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Ciruelos)
Prevalencia:
Debido a que la incidencia aumenta y la mortalidad disminuye, la prevalencia cada vez es mayor,
creciente (67.600 casos en Espaa diagnosticados en los ltimos 5 aos).
La supervivencia a los 5 aos es: 80% en Europa, 90% en US, y 85% en Espaa pacientes libres
de recadas a los 5 aos gracias al tratamiento adyuvante y al diagnstico precoz.
Mortalidad: es la causa ms frecuente de muerte en las mujeres por cncer. Ha habido una
reduccin de la mortalidad del 2,3% al ao > estable en global. 16/100.000 mujeres/ao. Todo
esto es gracias al diagnstico precoz y por los avances en los tratamientos.
Evaluacin de la
supervivencia en
distintos tumores en
Europa.
Nos puso la tabla de TNM de Ca de mama, pero dijo que NO hay que sabrsela, que NO la iban a
preguntar, de todas maneras la pongo.
FACTORES PRONSTICOS:
Hay criterios de riesgo clnico importantes para indicacin o no de un tto adyuvante. Son
diferentes riesgos: alto, intermedio y bajo riesgo, cada uno con unas caractersticas determinadas.
Saint Gallen es una ciudad de Suiza en la que se renen expertos en este cncer para ponerse de
acuerdo en criterios.
A) Criterios de riesgo clnico de Saint Gallen:
o BAJO RIESGO: Ganglios negativos y todo lo siguiente:
pT< 2cms y
Grado I y
RIESGO INTERMEDIO:
RIESGO ALTO:
Hay una pgina (adjuvant online) que incluso nos calcula qu probabilidad tiene el paciente tiene
de morir o recaer al cabo de 10 aos, por ejemplo.
FACTORES PREDICTIVOS:
Nos indican la sensibilidad de un tumor a un tipo de tratamiento concreto, segn caractersticas del
tumor o del paciente, por tanto nos dice COMO tratarlos.
Tenemos estos 2 factores predictivos que son a su vez factores pronsticos:
o Sobreexpresin del gen HER-2/neu: Tambin conocido como ErbB2, es un
oncogn de proliferacin epitelial ubicado en el cromosoma 17 que se encuentra
amplificado en el 20% de los cnceres de mama. El gen codifica para el receptor de
membrana ErbB2, con un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa que
cuando dimeriza con otros receptores de la familia Erb (B3 sobre todo, tambin B1 y
Es un cncer muy heterogneo. Los 4 o 5 grandes grupos de pacientes que hay en cncer de
mama son los de la tabla de arriba y es lo bsico para poder tratar a una paciente.
1- Tumores luminales: expresan receptor estrognico. Suponen el 65% de todos los cnceres
de mama y dentro de ellos hay 2 subtipos:
o Luminal A: Tambin expresa el RP y no tiene sobreexpresin de HER-2. Si MIB es
14%. Es el de mejor pronstico. Mantiene una sensibilidad al tratamiento hormonal.
Baja proliferacin.
o Luminal B: tiene receptor de estrgenos pero puede no tener RP o sobreexpresar
HER-2, pero lo ms importante para diferenciar entre luminal A y luminal B es el
ndice de proliferacin (MIB1): si tiene ms de 13-14% es luminal B. Tendr que
tener una de las tres caractersticas anteriores para ser luminal B. Su pronstico es,
por tanto, peor que el del luminal A. Es un 60-70% de los pacientes. Tiene alta
proliferacin: perfiles genticos de proliferacin (CCNB1, MKI67, MYBL2) y grado
histolgico Ki 67.
o Dentro de los tumores RE+, existe una heterogeneidad clnica no predicha por la
cuantificacin de RE. Tendremos pues, diferentes factores que nos indican buen o
mal pronstico a nivel de progresin clnica:
Mal pronstico:
Evolucin desfavorable con HT sola.
Mayor sensibilidad a QT (pCR = 20%).
Alto grado.
Alta actividad proliferativa.
Pacientes que van mal.
Buen pronstico:
Evolucin favorable con HT.
Baja sensibilidad a la QT (pCR = 5%).
Grado intermedio o bajo.
Baja actividad proliferativa.
Pacientes que van bien.
2- Tumores que sobreexpresan HER2: Suponen un 20-30% del total y como dijimos antes la
sobreexpresin de este gen es un factor pronstico negativo (pronstico intermedio entre
luminales y basales), pero predictivo positivo. Este subtipo no expresar RE ni RP.
3- Tumores triple negativo o basales: no expresan ninguno de los 3 anteriores. Son los que
tienen peor pronstico y responden muy mal al tratamiento, ya que no tienen los receptores
sobre lo que puede actuar la hormonoterapia y la inmunoterapia. Esto es un cajn de sastre
porque tienen en comn que no expresan estos 3 marcadores, pero cada uno expresa
marcadores diferentes entre si. Tienen peor pronstico porque no hay recetores hormonales
predictivos de respuesta a tratamiento. Por lo que se tratan con Qt y sta es inespecfica y
por esto, en parte, van peor.
4. HISTOGNESIS
En principio se admite que todos los
tumores de mama proceden de la
clula madre del epitelio mamario.
En sus distintas fases de
maduracin, dicha clula va
adquiriendo distintos receptores. El
momento en que la clula madre
muta ser ser diferente en cada
tumores. Segn donde muten, se
parecer ms a la clula mamaria
diferenciada. As, el triple negativo
es el ms indiferenciado, luego
podran sobreexpresar HER-2, y posteriormente adquiriran los RE y RP.
Tiene ms que ver el comportamiento de un triple negativo con el cncer de pulmn que con otro
cncer de mama.
Segn el momento en el que se crea la clula tumoral derivar en un tipo de tumor u otro. Cuanto
antes se cree, es decir, ms cerca de la stem cell, menos diferenciada ser y producir un triple
negativo. Sin embargo, cuanto ms adelante se cree, ms diferenciada y ser probablemente un
luminal A.
ADYIVANCIA (pacientes sin metx).
A + b 65% de todos los que vemos. La mitad de los her2 positivos tienene strogenos positivo y la
otra mitad tienen estrogeno negativo.
Her 2 15-20% de los que vemos
Triple negativo 15%.
TABLA: a mayor probabilidad de tener una recada ms justifiado est el dar qt y sufrir su toxicidad.
Para los her2 siempre hay un tto antiher2.
Opara los triple negativo no hay nada
LUMINALES:
Tratamientos hormonales:
5. GENOTIPO HER-2
Tienen muy mal pronstico pero un gran valor predictivo. En las clulas epiteliales se encuentran
familias de 4 tipos de receptores transmembrana importantes para el desarrollo DE LA CLULA.
1. HER-1
2. HER-2: en un 20% de los pacientes con Ca de mama el gen que lo codifica esta amplificado
lo hace que se cree mucha ms protena de la normal. Por lo que habr muchos Rc HER-2
en la membrana de la clula. este receptor tiende a hacer dmeros con el HER-1, HER-2
Her-3 y HER-4, lo que produce un crecimiento clulas ms exagerado. Es mucho ms
comn el heterodimero HER2-HER3
POR LO TANTO SE DEDUCE QUE CON ACTUAR SOBRE HER-2 SERA SUFICIENTE PARA
EVITAR EL CRECIMIENTO CELULAR.
3. HER-3
4. HER-4
Cuando el gen que codifica para HER-2 est amplificado produce ms protena, ms receptores y
ese sobreexpresa el receptor en la membrana. Se mide esto por IHQ, tiindolo. Tambin
podemos medir la amplificacin del gen mediante tcnica del FISH, que consiste en poner sondas
gnicas fluorescentes. El nmero de copias que tiene cada gen en una clula (lo normal es que
tuviera 2 copias, 1 por centrmero, pero puede haber ms en estos casos) nos lo indica si est
sobreexpresado o no. Si el nmero de copias tiene ms de un 2.2 de ratio (copias entre el nmero
de centrmeros) es que se considera el gen sobreexpresado. Como las clulas tumorales van a su
rollo pueden tener ms de 2 centrmeros.
6. TRATAMIENTOS DISPONIBLES
Esto se aplica tanto en adyuvancia como en neoadyuvancia o cncer avanzado. Lo siguiente en los
3 casos.
HORMONOTERAPIA: Inhibicin de la accin estrognica, que se utilizar en los tipo
luminal:
o Bloqueo de receptor estrognico: son los SERM (moduladores selectivos del
receptor estrognico). El ms importante es el TAMOXIFENO. Modula la
funcionalidad del receptor estrognico en presencia de estrgenos.
o Reduccin de sntesis de estrgenos:
podemos indentifca? La duda de si dar QT adyuvante o no est en los cnceres luminales (A y B).
Con los otros tipos no hay duda porque es totalmente necesaria sin la cual la supervivencia se
reduce mucho.
PODEMOS PREDECIR LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA?
Podemos identificar pacientes de bajo riesgo que no se beneficien de QT? En los tumores
luminales, que son el 65% del total, se hicieron una serie de perfiles genticos con el objetivo de
distinguir qu pacientes sacan ms beneficio de la QT, dando informacin gentica ms detallada
que las que obtenemos con las tcnicas de rutina. La expresin del RE predice la respuesra a
terapia endocrina (tamoxifeno e inhibidores de aromatasa). La quimioterapia puede prevenir una
tasa significativa de recadas en pacientes hormono-dependientes de alto riesgo, pero muchas
pacientes de bajo riesgo se someteran a efectos adversos sin obtener ningn beneficio, as
que no compensa. Los test de los que disponemos son:
a) Genomic Grade (2 genes).
Por otro lado, en tumores HER-2 estara indicado el tratamiento con QT (antraciclinas + taxanos)
junto con el trastuzumab, y en el caso del tipo basal estara indicada QT como nico tratamiento
(con antraciclinas + taxanos + ciclofosfamida).
En caso de los luminales B, tambin se dara quimioterapia adyuvante asociada a tratamiento
hormonal y trastuzumab si tiene HER2+ (no viene claro en los apuntes, pero en los del ao pasado
s que lo dice, y yo rotando por onco, TODAS las luminal B que he visto en adyuvancia, estaban
con quimio. Por tanto, quedaos con que estos test tan chulos son para los LUMINALES A EN LOS
QUE TEMEMOS PODER QUEDARNOS CORTOS CON HORMONA SLO, ya que los luminales
B se consideran de inicio ms agresivo y s se suelen beneficiar de quimio adyuvante >
Comentario del ao pasado!).
Diferentes diapositivas con estudios. Si a alguna le hace ilusin mirrselas quedan en las diapos,
porque el documento ya es bastante largo.
Webs: www.nccn.org ; www.seom.org ; www.esmo.com
Ejemplos de QT adyuvante:
3- Por tanto, daremos este tratamiento durante 5 aos tras la quimioterapia adyuvante, con
la posibilidad de alternar distintos frmacos (por ejemplo, 2 aos de tamoxifeno y 3 de
exemestano, en una mujer que haya pasado de ser premenopusica a menopusica).
4- En los estudios ATOM y ATLAS, se ha visto que el tratamiento con estos frmacos durante
10 aos tambin reduce el riesgo de recada, as que puede que el estndar de los 5 aos
vaya a cambiar (pero hoy por hoy son 5).
5- Se cree que hasta un 70% no cumple correctamente el tto con estos frmacos, por los
efectos adversos que causan y porque no le duele ni les molesta con el tiempo le restan
importancia a tomarlo y dejan de hacerlo correctamente.
6- Recordad que a este tratamiento podramos asociar la QT si realizamos un oncotype y nos
sale un perfil gentico de alto riesgo.
8. PREGUNTAS
dejo)
A. Qu tratamiento adyuvante se debera ofrecer a una paciente postmenopasica con
CM precoz hormonosensible?
a. Inhibidor de aromatasa (IA), bien de inicio, bien tras 2-3 aos iniciales con
tamoxifeno. Duracin de 5 aos en total.
B. Cul es la duracin adecuada del tratamiento hormonal adyuvante?
a. Un inhibidor de aromatasa no debera administrarse durante ms de 5 aos como
terapia de inicio o de extensin, salvo en estudio clnico.
b. Como terapia secuencial tras 2-3 aos de tamoxifeno, completar con IA un total de 5
aos.
c. Pacientes con IA de inicio que lo suspenden antes del 5 ao, completar 5 aos con
tamoxifeno.
d. En resumen, 5 aos xD
C. Si se administra tamoxifeno al principio, durante cunto tiempo antes de la
secuencia a IA?
a. No se conoce el momento ptimo de la secuencia. Se recomienda el cambio a los 23 aos. Vlido el cambio al 5 ao (extensin).
D. Hay subgrupos de pacientes que obtengan mayor beneficio del IA frente a
tamoxifeno?
a. No identificado ningn marcador ni subgrupo clnico, aunque el tamoxifeno es el
estndar en varones.
b. Cuidado con interacciones medicamentosas de tamoxifeno e inhibidores del
CYP2D6 (bonito recuerdo de Farma clnica)
E. Cules son los riesgos del tratamiento hormonal adyuvante?
a. Considerar preferencias y comorbilidades del paciente.
b. Considerar cambio de tratamiento si mal cumplimiento o toxicidad intolerable.
F. Son los IA eficaces en el tratamiento adyuvante de las pacientes premenopasicas
al diagnstico?
a. Las pacientes pre- o perimenopasicas al diagnstico debern tratarse con
TAMOXIFENO durante 5 aos. (Los IA inducen menopausia precoz por inhibicin
del ciclo).
G. Se pueden emplear los IA de tercera generacin de igual modo?
a. No se han demostrado diferencias clnicas relevantes entre los diferentes IA.
b. Las pacientes que no toleren un IA pueden cambiarse a tamoxifeno o a cualquier
otro IA.
Subtipo
Luminal A
Luminal B
QT + Hormonoterapia.
HER2
Tipo basal
QT
(Antraciclinas
Taxanos
Alquilante,
que
suele
ser
CICLOFOSFAMIDA)
11.
TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
Se aplica el tratamiento antes de la ciruga para que esta sea menos invasiva, limitando su
extensin tanto en mama como en axila. Se har slo si la enfermedad no est avanzada y
puede ser cualquiera de las modalidades vistas anteriormente (quimio, radio, inmuno,
hormono), en funcin del tipo de tumor. Convierte la mastectoma en ciruga ocnservadora
en el 40% de los casos.
A. Nos permite relacionar la respuesta tumoral y evolucin, por tanto es un factor pronstico
(si el tumor responde bien, mejor pronstico).
B. Capacidad para relacionar expresin de biomarcadores con la respuesta tumoral y la
evolucin: por tanto, factor predictivo (si responde bien, responder mejor al tratamiento
adyuvante posterior).
C. Capacidad para seleccionar tratamientos alternativos en pacientes no respondedoras.
D. Favorece el desarrolllo de nuevos frmacos. Permite obtener marcadores
farmacodinmicos.
E. La supervivencia a largo plazo y tasa de recadas van a ser igual al dar estos
frmacos en neoadyuvancia que en adyuvancia, pero se tiene que hacer bien (Unidades
Multidisciplinares). Su utilidad fundamental es permitir cirugas ms conservadoras
(podemos conseguir que un carcinoma infiltrante vuelva a ser in situ tras la neoadyuvancia,
y as hacer una tumorectoma).
F. Se emplean los mismos frmacos que en adyuvancia.
12.
De inicio en el 8-10% de los casos hay metstasis inicial cuando se diagnostica y viene a consulta.
20-30% de casos precoces desarrollarn metstasis, aunque existe ms riesgo segn el fenotipo.
Igualmente vara el riesgo de recurrencia segn fenotipo:
a. En fenotipo luminal, a pesar de tener menos probabilidad de recada, es muy
traicionero, puede recidivar pasados los 5 aos
b. En los triple negativos el riesgo de recurrencia es mucho mayor, pero una vez
pasados los 5 aos ya no suele recidivar.
c. En pacientes con fenotipo triple negativo cuando recaen suelen hacerlo en los 5
primeros aos, cuando tiene un tumor luminal es ms traicionero el riesgo de
recada, es ms bajo pero ms mantenido en el tiempo.
TRATAMIENTO
1- Establecer el diagnstico: hay que biopsiar las masas sospechosas siempre que se pueda
por si es otro tumor primario, y tambin para confirmar de nuevo el fenotipo, ya que puede
haber hasta un 20% en el que el fenotipo cambia, y por tanto el tratamiento tambin.
2- Establecer la urgencia del paciente:
a. Intervalo previo libre de enfermedad y progresin.
b. Nmero de lesiones metastsicas.
c. Afectacin visceral (hgado, linfangitis, SNC).
3- Establecer factores pronsticos y predictivos:
a. Edad < 35 aos.
b. Estado de los receptores hormonales.
c. Sobreexpresin de HER2 (mal pronstico).
d. Tratamientos previos recibidos..
Hay que encontrar un tratamiento que alivie sntomas y mejore calidad de vida sin aumentar
en exceso los efectos secundarios: tratamiento paliativo, ya que el cncer de mama
metasttico no se cura por definicin.
Slo tenemos estimaciones indirectas de la eficacia del tratamiento, ya que no hay estudios
randomizados en los que se compare la QT con no hacer nada.
MODALIDADES DE TRATAMIENTO
Riesgo de fractura.
Compresin medular.
Tratamiento sistmico:
o Enfermedad multifocal.
o Crisis visceral.
o Seleccin del tratamiento sistmica:
Hormonoterapia:
RE+ y/o RP+.
ILE prolongado.
Respuesta previa a HT en enfermedad avanzada.
Quimioterapia:
RE- y RP-.
ILR corto.
Enfermedad visceral rpidamente progresiva.
Resistente a HT previa en enfermedad avanzada.
13. QUIMIOTERAPIA
EN ENFERMEDAD METASTSICA
Se da en pacientes con:
RE- y RP-
Podramos dar:
o Monoterapia secuencial: en general se prefiere.
o Mejores resultados con poliquimioterapia, pero tambin mayor toxicidad: valorar
beneficio/riesgo. Se usa si se precisa mayor urgencia en la respuesta.
14.
Se da en pacientes con:
Mismos tratamientos que para la adyuvancia. (Ver arriba los frmacos para la inhibicin de
la accin estrognica: tamoxifeno, anastrazol, fulvestrant).
POSTmenopusicas:
Nuevo frmaco: EVEROLIMUS (Afinitor), (inhibidor oral Ser/Thr kinasa) bloquea el crecimiento y
metabolismo de las clulas y la angiognesis, inhibiendo el complejo enzimtico mTOR, implicado
en muchos tumores. En relacin con estos tumores, se sabe que MTOR produce una activacin del
receptor estrognico independientemente de si hay estrgenos circulantes.
Amplio perfil de actividad en distintos tumores: buena tolerancia y posible tratamiento prolongado.
Se us a dosis bajas como inmunosupresor, pero se ha visto que en combinacin con un tto
hormonal mejora los resultados en pacientes con metstasis y tumor luminal. Se vio que
reduca en un 65% el riesgo de progresin de la enfermedad.
Se pueden usar el inbidor de aromatasa en premenopausicas si se bloquea el ovario.
15.
Si en onco hay estudios, en este apartado hay millones! Os pongo las conclusiones, que es lo que
hay que estudiar, y luego el estudio de cada lnea de tratamiento y la tabla comparativa entre ellos.
Se utilizara trastuzumab en combinacin con QT.
Si el paciente es HER2 positivo, y se da una primera lnea de tratamiento de trastuzumab junto
con QT (generalmente docetaxel) y progresa, hay que usar otros tratamientos diferentes, como el
lapatinib. Se vio que en la segunda linea si progresa, es mejor la QT (capecitabina en este caso)
con lapatinib, ya que aumenta el periodo libre de enfermedad y la supervivencia.
Los resultados en primera lnea con HER2 positivo han mejorado, y esto se ha hecho aadiendo al
trastuzumab otro frmaco llamado PERTUZUMAB (tambin bloquea HER2), mejorando la
supervivencia global y el riesgo de progresin, por tanto es el mejor tratamiento.
Tambin se intenta llevar la quimioterapia a las clulas que expresan HER2: esto se hace mediante
anticuerpos conjugados. Se une al trastuzumab un agente quimioterpico llamado emtansina, y
esto hace que la quimioterapia vaya a las clulas en cuestin. Esto se empezar a aplicar en 2014,
an no est aprobado. Este frmaco se llama T-DM1. Dirige el agente quimioterpico (DM1)
directamente hasta el interior de las clulas neoplsicas. Mantiene los distintos mecanismos de
accin:
Activacin de ADCC.
El cncer de mama con HER2 positivo con metstasis tiene una mediana de supervivencia de 56.5
meses (4.8 aos), es decir, que el 50% de pacientes vive ms y el 50% menos.
Tabla - Resumen: