Tecnologas de Secado de Prxima Generacin para Aplicaciones Farmacuticas

RESUMEN: El secado es una tcnica comnmente utilizada para mejorar la estabilidad

del producto de bioteraputicos. Tpicamente, el secado se logra mediante liofilizacin,
como se pone de manifiesto por la disponibilidad de varios productos liofilizados en el
mercado. Hay, sin embargo, una serie de inconvenientes para la liofilizacin,
incluyendo el largo tiempo de proceso requerido para el secado, la baja eficiencia
energtica, el alto costo de compra y mantenimiento del equipo y la sensibilidad del
producto a la congelacin y varios otros esfuerzos relacionados con el procesamiento.
Estas limitaciones han llevado a la bsqueda de mtodos de secado de prxima
generacin que pueden aplicarse a bioteraputicos. Se revisan aqu varios mtodos de
secado alternativos, con nfasis particular en mtodos que se emplean comnmente
fuera de la industria biofarmacutica incluyendo secado por pulverizacin, secado por
conveccin, secado al vaco, secado por microondas y combinaciones de los mismos.
Aunque algunas de las tecnologas ya han sido implementadas para el procesamiento
de bioteraputicos, otras estn todava en una etapa temprana de evaluacin de
factibilidad. Se presenta un resumen de cada mtodo, detallando la comparacin con la
liofilizacin, examinando las ventajas y desventajas de cada tecnologa y evaluando el
potencial de cada uno de ellos para ser utilizados en el secado de productos
bioteraputicos.
INTRODUCCIN
La mayora de los materiales biolgicos contienen un alto contenido de agua
(tpicamente 80%, p / p). La eliminacin del agua a travs del secado proporciona
numerosos beneficios, incluyendo la facilidad de manejo y almacenamiento, la
reduccin de los costos de transporte y la estabilidad mejorada, por nombrar algunos.
Aunque todas las tcnicas de secado comparten un objetivo comn (es decir,
deshidratacin), conceptualmente son diferentes y requieren modificacin / adaptacin
basada en las propiedades del compuesto. Antes de discutir las diversas tecnologas de
secado, el proceso de secado se describir en trminos generales. Con el fin de
convertir una solucin o suspensin en un polvo o una torta seca, se debe eliminar el
agua. La aplicacin de calor durante el secado por conduccin, conveccin y / o
radiacin son las tcnicas bsicas utilizadas para vaporizar el agua (Fig. 1). Adems, se
puede aplicar aire forzado o vaco para aumentar la velocidad de deshidratacin. La
eleccin del mtodo de secado depende de varios factores, incluyendo las propiedades
fsicas del producto, la aplicacin del producto, el tipo de fuente de energa disponible,
el sistema de cierre del envase y la escalabilidad del equipo. Para los productos de alto
valor, como suele ser el caso de los productos farmacuticos, el costo del ingrediente
bruto puede ser el principal impulsor que determina la seleccin del mtodo de
elaboracin, ya que el rendimiento bajo o la recuperacin del producto inferior al 100%
puede no ser aceptable. El consumo de energa, la calidad y la vida til del producto
seco tambin son parmetros crticos evaluados durante la evaluacin de una nueva
tecnologa de secado. Las diferentes tcnicas introducen tensiones variables, que
pueden comprometer la estabilidad. Adems, las tcnicas pueden producir materiales
secos que poseen caractersticas significativamente diferentes.1,2 La liofilizacin, o
liofilizacin, es la tcnica ms utilizada para mejorar la estabilidad de los compuestos
biofarmacuticos. En el libro de Rey y May, 3 se describe que una forma primitiva de
liofilizacin ha sido empleada hace siglos por el Inca para secar la carne congelada

mediante la aplicacin de calor (radiacin del sol) y baja presin (altitud del Altiplano) .
Para una descripcin detallada del proceso de liofilizacin, el lector se refiere a las
siguientes revisiones.4-6 Varios productos aprobados comercialmente se fabrican
mediante liofilizacin7. Como tal, la liofilizacin representa el patrn oro al que se
deben comparar los mtodos alternativos de secado. Sin embargo, la liofilizacin sufre
una serie de deficiencias que limitan su utilidad. Tales limitaciones pueden ser resueltas
mediante la modificacin del proceso o instalacin del equipo, como se discutir ms
adelante, o mediante el uso de mtodos de secado alternativos.
La mayora de los compuestos farmacuticos son susceptibles a tensiones que se
desarrollan durante la congelacin y el secado. Una combinacin de diseo de
formulacin racional y desarrollo de procesos puede reducir la degradacin durante la
liofilizacin.5,6 Incluso con un diseo adecuado, los tiempos de procesamiento por
liofilizacin pueden ser largos (del orden de los das) 5 y en el caso de formulaciones y
procesos mal diseados , Las duraciones del ciclo pueden ser inusualmente largas
(semanas). La formulacin racional y el diseo del ciclo, en lugar de enfoques
empricos tradicionalmente empleados, se pueden utilizar para disear un proceso de
liofilizacin de duracin adecuada. Sin embargo, la liofilizacin sigue siendo un
problema complejo de transferencia de calor y masa acoplada. Tpicamente, la etapa
de secado primario es la etapa ms larga de liofilizacin; Un anlisis del balance
energtico para la liofilizacin en viales demostr que la mayor parte de las prdidas
de energa estaban asociadas con la etapa de secado primario seguida de prdidas
asociadas con el condensador y el sistema de vaco.8 Finalmente, las prdidas de
energa reducen la eficiencia. Alexeenko9 determin que la eficiencia de los
liofilizadores de laboratorio y de la escala de produccin a plena carga oscilaba entre el
1,5% y el 2%, para lo cual la eficiencia se define como la relacin del producto de la
entalpa y velocidad de sublimacin a la entrada de potencia en un proceso de
liofilizacin. Adems, debe tenerse en cuenta que el diseo fundamental de un
liofilizador no ha evolucionado significativamente10, aunque ha habido varios avances
clave en el desarrollo de herramientas para monitorear el proceso de congelacin.11 El
diseo de la cmara de secado y la configuracin y La geometra del conducto, que
conecta la cmara de secado al condensador del liofilizador, influye en el flujo de vapor
durante el proceso de secado.10 Las formulaciones sometidas a liofilizacin pueden ser
sensibles a las desviaciones de temperatura y presin de la cmara que pueden
exacerbarse en un liofilizador Con una temperatura pobre y un control de la presin de
la cmara, lo que conduce a prdidas adicionales en la eficiencia del proceso, as como
a la apariencia pobre del producto y atributos de calidad. Adems, los elevados costes
de compra y mantenimiento de un equipo de congelacin directa contribuyen al coste
final de un producto liofilizado.
TECNOLOGAS DE SECADO DE PRXIMA GENERACIN
Los mtodos tradicionales de secado comercial estn limitados por sus altos costos de
produccin (por ejemplo, deshidratacin por sublimacin al vaco) o prdida de alta
calidad debido al largo tiempo de exposicin del producto a alta temperatura (por
ejemplo, secado solar o secado por aire caliente). La temperatura a la que se seca un
producto es uno de los parmetros clave que influyen en la calidad del producto seco.
Tpicamente, temperaturas ms altas tendrn un impacto negativo en la calidad del
producto mientras que disminuyen el tiempo de sequa. Las temperaturas de secado

ms bajas, por el contrario, mantienen la calidad del producto, pero requieren un

proceso de secado prolongado. Adems, cuanto mayor sea la desviacin de la
temperatura de procesamiento de la temperatura ambiente, mayor ser el consumo de
energa. Por lo tanto, encontrar la temperatura ptima de secado es el problema ms
comn encontrado en el desarrollo de un proceso de secado eficiente. Dependiendo de
la fuente de energa y de la configuracin del sistema de secado, los parmetros a
optimizar sern diferentes, como se describir a continuacin. El enfoque de la revisin
actual son los mtodos de secado que ofrecen una alternativa a la liofilizacin. En
primer lugar, se describirn modificaciones a un proceso tpico de liofilizacin (por
ejemplo, secado por congelacin a granel y secado de espuma). A continuacin, se
revisar el secado por aspersin, con la teora detrs del proceso, su aplicacin y
desarrollos recientes examinados en detalle. El secado por pulverizacin se utiliza
actualmente para la produccin de polvo seco en una amplia gama de aplicaciones en
las industrias alimentaria, qumica y farmacutica 12 y, como tal, representa la
tecnologa alternativa ms madura para la liofilizacin. Despus de la descripcin del
secado por aspersin, se revisarn las tecnologas de secado de fluidos supercrticos
(SCF), ya que estos mtodos de secado han sido probados con productos biolgicos.
Finalmente, se revisarn otros mtodos de secado, tales como vaco, osmtico, lecho
fluidizado, hmico, microondas y combinaciones de los mismos. Estos mtodos de
secado son comunes en otras industrias (Tabla 1), pero actualmente son de uso
limitado con productos biofarmacuticos. Se presentarn las ventajas y desventajas de
cada mtodo de secado, con nfasis en cmo las tcnicas se comparan con la
liofilizacin y las posibles barreras para su implementacin en la industria
farmacutica.
MODIFICACIONES AL SECADO CON GELO
Se ha hecho ms hincapi en la sustitucin de los enfoques tradicionales basados en el
ensayo y el error con la formulacin racional y el diseo de procesos para los productos
farmacuticos liofilizados4. Adems, las tecnologas para controlar y caracterizar el
proceso de liofilizacin han avanzado significativamente. Las caractersticas de la
matriz congelada (nmero y tamao de los cristales de hielo) dependen de la
temperatura de nucleacin del hielo o del grado de superenfriamiento, atributo que
hasta hace poco no poda ser controlado adecuadamente debido a la naturaleza
estocstica del proceso de congelacin.93 Dado que la nucleacin del hielo se produce
a diferentes temperaturas dentro de los viales sometidos a congelacin, la
heterogeneidad en el secado es inevitable. En un entorno de produccin de Buenas
Prcticas de Manufactura (GMP) Clase 100, el grado de sobreenfriamiento es mayor (es
decir, las temperaturas de nucleacin del hielo son ms bajas) en comparacin con el
congelamiento realizado a escala de laboratorio en un ambiente tpico no GMP. Los
cristales de hielo son ms pequeos, lo que conduce a mayores resistencias de
producto (es decir, torta) durante el secado y un proceso de secado primario ms largo
durante la fabricacin. La inclusin de un paso de recocido (post congelacin y antes
de iniciar el secado) promueve el crecimiento de cristales de hielo a travs de la
maduracin de Ostwald y podra reducir la heterogeneidad intervial durante el secado
primario.94 Desafortunadamente, el recocido tambin puede facilitar la cristalizacin
de componentes tampn y separacin de fases en soluciones polimricas O los
sistemas de protena-azcar, que pueden conducir a la inestabilidad durante la
liofilizacin. Una alternativa adecuada al recocido durante la liofilizacin es el uso de

enfoques basados en nucleacin controlada de hielo. Varios mtodos para inducir y

controlar la nucleacin del hielo se han desarrollado y refinado en la ltima dcada.
Estos incluyen el uso de agitacin, 95 corriente elctrica, 96 neblina de hielo, 97,98
presurizacin-despresurizacin, 99 ultrasonido, 100-102 y vaco.103,104 Los sistemas
de congelacin inducidos por la niebla de hielo y la presurizacin-despresurizacin
estn disponibles para su uso en laboratorio Y liofilizadores comerciales, y parecen ser
los mtodos ms prometedores en comparacin con los otros enfoques propuestos
para la nucleacin del hielo. Las ventajas claves de la nucleacin controlada del hielo
incluyen: la formacin de cristales de hielo ms grandes durante la congelacin que
facilitan una sublimacin ms rpida del hielo, poros ms grandes dentro de la torta, y
un comportamiento de sequa ms homogneo. Recientemente, Geidobler et al.105
observaron una reduccin en el tiempo de reconstitucin de 15 a 5 min de pasteles que
contenan un anticuerpo monoclonal altamente liofilizado altamente concentrado
(161,2 mg / mL) y trehalosa (10%, p / v). Ellos sugirieron que la causa principal era el
mojado y el desplazamiento mejorados del gas de los poros ms grandes en los
pasteles, generados usando la nucleacin controlada del hielo. Tambin se han
realizado esfuerzos para aumentar las tasas de sublimacin del hielo secando a
temperaturas ms altas, cerca o por encima de la temperatura de colapso (Tc) .106,
107 A temperaturas ligeramente por encima del Tc, la estructura de poros puede
permanecer intacta, Aparicin de pequeos agujeros en las paredes de los poros como
consecuencia de un flujo viscoso limitado de la formulacin. En este escenario, descrito
como microcollapse, la tortuosidad de la trayectoria disminuye, permitiendo un mayor
transporte de masa, y por lo tanto una sublimacin ms rpida. Varios informes
documentan la liofilizacin acompaada de micro-colapso a temperaturas de hasta
15C mayores que la Tg 'de formulaciones proteicas (> 20 mg / mL) .106,108-110 Se
propone que el congelado-concentrado de formulaciones proteicas es altamente
viscoso y Por lo tanto, slo tiene una movilidad limitada, lo que evita el colapso visible
incluso si el secado se realiza a temperaturas por encima de la Tg '. Tales ciclos de
secado agresivos se han empleado eficazmente para reducir el tiempo de secado en un
factor de dos en comparacin con el secado conservador llevado a cabo a
temperaturas por debajo de la Tc. 106,110 No pareca haber un impacto significativo en
la estabilidad de la protena, siempre y cuando el contenido de agua residual en el
producto se mantuvo baja, lo que demuestra la utilidad de esta estrategia. Varios
informes han descrito enfoques y tecnologas para mejorar la tasa de secado y la
calidad de produccin de la congelacin. Recientemente, Ganguly et al.10 presentaron
un marco de simulacin que permiti cuantificar el impacto del diseo del liofilizador a
escala comercial sobre las tasas de secado y la temperatura del producto. Al modificar
el diseo del secador para incluir un sistema combinado de vlvula-deflector (en lugar
de slo una vlvula como en un secador de diseo tradicional), se inform que el
caudal de vapor aumentaba en un factor de 2,2. Otras modificaciones menores,
incluyendo la reubicacin del deflector ms abajo en el condensador, aumentaron el
caudal de vapor en un 54%. El trabajo demostr que los cambios en el diseo del
secador podran aumentar las tasas de secado, disminuir la duracin del ciclo y
aumentar la eficiencia. Por otra parte, una combinacin de dinmica de fluidos
computacional con el nivel de sistema, el estado de no estado de calor y el modelo de
transferencia de masa permiti la prediccin de parmetros de proceso dinmico para
secadores de diferentes configurations.10 En otro informe, Xu et al.111 investig el
ultrasonido pretratamiento Sobre edamame antes de la liofilizacin y han informado la

formacin de cristales de hielo ms finos y la reduccin del tiempo de cristalizacin.

Woo y Mujumdar112 proporcionaron una revisin sobre la aplicacin de campo elctrico
o magntico para afectar las caractersticas de congelacin del agua; Se inform que la
aplicacin de campos DC y AC confiere efectos opuestos sobre la induccin de
nucleacin (mejora y retraso, respectivamente), mientras que la aplicacin de campo
magntico ha dado como resultado la generacin de una distribucin de tamao de
cristal de hielo ms pequea y una nucleacin retardada. Aunque la aplicacin de
campos ultrasnicos, elctricos y magnticos puede ser til para controlar el proceso
de congelacin, sus efectos sobre la estabilidad de los productos biolgicos lbiles an
no han sido examinados minuciosamente. Cui et al.113 informaron sobre la aplicacin
de microondas durante el proceso de liofilizacin de las patatas fritas de zanahoria y
manzana y demostraron una reduccin del tiempo de procesamiento de casi el 50% de
la requerida para la liofilizacin para producir muestras de calidad comparable y
contenido de agua residual. A continuacin se analizarn varias tcnicas de secado
combinadas con ejemplos de su aplicacin.
Liofilizacin a Granel
La liofilizacin farmacutica se realiza dentro de un recipiente confinado (cartucho,
jeringa o vial), que asegura la esterilidad del producto seco final, pero limita la cantidad
de material que se puede procesar. El secado por congelacin a granel se emplea
tpicamente cuando se necesitan grandes cantidades de material o el material seco se
somete a etapas de procesamiento adicionales despus de la terminacin del secado;
Por ejemplo, la produccin de productos intermedios de proceso que no requieren ser
estriles. El secado a granel puede realizarse en bandejas metlicas abiertas
(fabricadas de acero inoxidable, aluminio, aluminio anodizado o aleaciones), aunque
conlleva riesgos de contaminacin del equipo y desprendimiento del producto durante
el procesamiento, adems del aumento potencial en el tiempo de limpieza Despus del
secado.114 La bandeja LYOGUARD R FreezeDry es una alternativa al secado utilizando
bandejas metlicas abiertas. La bandeja comprende un bastidor de polipropileno
sellado en la parte inferior con una pelcula de polipropileno delgada, transparente y
flexible y cerrado en la parte superior con un laminado de politetrafluoroetileno
expandido expandido GORE-TEX R semipermeable desarrollado especficamente para
la liofilizacin. La parte superior de la bandeja est equipada con un orificio de llenado
y una tapa hermtica a los lquidos para permitir el llenado, el sellado y la descarga de
la bandeja. Aunque la absorcin de agua puede ser motivo de preocupacin para los
materiales secados en bandejas abiertas, la inclusin de una membrana
semipermeable y una tapa hermtica en LYOGUARD R presenta una barrera y
mantiene el material seco en un ambiente confinado. Varios informes describen la
combinacin de congelacin por aspersin con secado por congelacin a granel
dinmico a presin atmosfrica115 o presin reducida.116 Las gotitas de la
formulacin a secar se generan pulverizando o atomizando el lquido directamente en
un medio criognico (nitrgeno lquido) para congelar las gotitas . La congelacin en
nitrgeno lquido da lugar a un alto grado de sobreenfriamiento y formacin de cristales
de hielo ms pequeos. Los grnulos congelados se transfieren entonces a estantes
pre-refrigerados de un liofilizador (para secar en bandejas) o a un liofilizador giratorio
de vaco (proceso continuo). En este ltimo caso, la sublimacin del hielo se produce
mediante transferencia de calor a travs de superficies de radiacin y controladas por
temperatura. El movimiento de rotacin asegura una transferencia uniforme de calor y

masa, mejorando de este modo la homogeneidad del producto y aumentando las

velocidades de secado en comparacin con las alcanzables por liofilizacin
convencional. El acoplamiento entre atomizacin y congelacin rpida influye
significativamente en la morfologa del producto seco. Tpicamente, se generan
partculas esfricas no huecas con una alta porosidad interna117 y un alto rea
superficial especfica118 a partir de un proceso de liofilizacin por pulverizacin (SFD)
(ver ms en seccin Spray Freeze-Drying).
Secado de Espuma
El secado por espuma es un proceso de desecacin, por lo que la solucin se convierte
en una estructura de espuma seca en una sola etapa. El mtodo general implica la
ebullicin o espumacin de la solucin bajo presin de vapor reducida seguida de
evaporacin rpida, dejando una estructura de espuma solidificada (figura 2). La
temperatura se controla cuidadosamente para evitar la congelacin debido al
enfriamiento evaporativo. El procedimiento puede considerarse como un mtodo de
liofilizacin llevado a cabo bajo una condicin de colapso de la torta. Un control de
vaco excelente es crucial para el secado de espuma.16,17 Para los mtodos de
procesamiento en los que la presin del sistema disminuye demasiado rpido, la
solucin tiene una mayor tendencia a congelarse y no espumar eficazmente. Por el
contrario, la formacin de espuma se inhibir disminuyendo la presin demasiado
lentamente, ya que la concentracin y la viscosidad de la solucin restante
aumentarn. Al disminuir la presin de la cmara de manera escalonada, al tiempo que
permite un corto periodo de equilibrio, la prdida asociada al proceso puede
minimizarse significativamente.17 Adems de las variables de procesamiento, se ha
informado que la composicin de la formulacin afecta la eficiencia de formacin de
espuma y la subsiguiente estabilidad de almacenamiento de El lbil biolgico. La
composicin de formulacin eficaz es similar a la utilizada en la liofilizacin, incluyendo
azcares, polioles, polmeros y tensioactivos, como se deduce de las referencias
pertenecientes a los siguientes ejemplos. Para el virus parainfluenza almacenado a
25C durante 20 semanas, el secado por espuma dio lugar a secado por pulverizacin
y liofilizacin demostrando una prdida de 0,73 log / semana0,5 en el ttulo, mientras
que los otros dos demostraron una disminucin de ms de 1 log / .15 Se inform que la
Francisella tularensis seca con espuma demostr una disminucin de menos de 1 log10
en el ttulo despus de 12 semanas de almacenamiento a 25C, 16 y ninguna prdida
de actividad durante al menos 12 semanas bajo condiciones refrigeradas (2-8C). En
comparacin, el LVS de F. tularensis liofilizado demostr una disminucin de 3 log10 en
el ttulo despus de 12 semanas de almacenamiento bajo condiciones ambientales.119
Se demostr que la vacuna Ty21a seca por espuma demostr estabilidad durante ms
de 4 y 42 semanas a 37C y 25 C, respectivamente.17 En comparacin, VivotifTM
(freezedried, vacuna comercial) demostr estabilidad durante 12 h a 37C y 2 semanas
a 25C.120,121 La escalabilidad del proceso an no se ha demostrado, pero la
estabilidad informada de la espuma El material seco es notable. Los beneficios del
secado de espuma incluyen la capacidad de operar a temperatura ambiente (esto es,
15-25C) .1,15 Esto reduce el consumo de energa en comparacin con los procesos
que requieren una temperatura baja o alta para secar, lo que permite un proceso ms
econmico y Redujo la tensin sobre el material. Adems, el secado de espuma elimina
el agua a una velocidad moderada, ya que el proceso se completa en cuestin de horas
a das. El secado de espuma evita la formacin de hielo, lo que puede conducir a la

agregacin de protenas.16 Adems, los materiales secados con espuma tpicamente

poseen reas superficiales especficas ms bajas en comparacin con los materiales
liofilizados, lo que puede conducir a un mejoramiento de la estabilidad.16 Con respecto
al procesamiento asptico, En el secado de espuma son similares a los de la
liofilizacin. El secado de espuma introduce su propio conjunto nico de tensiones no
encontradas en la liofilizacin, es decir, el esfuerzo de tensin superficial asociado con
la cavitacin. Adems, se espera que la velocidad de desorcin del agua sea ms lenta
para el material secado con espuma, en comparacin con una formulacin similar
procesada por liofilizacin, debido a la menor rea de superficie especfica de la
primera 15. Por lo tanto, puede requerirse un proceso de secado secundario ms largo
Para reducir el contenido de agua residual a niveles similares a los obtenidos por
liofilizacin, lo que puede negar la energa y el ahorro de tiempo asociados con el
secado de espuma. Adems, los niveles de vaco deben ser optimizados para que la
formacin de espuma sea efectiva. La congelacin de la solucin o la ebullicin rpida,
que puede hacer que el material se escape del vial, debe evitarse mediante la eleccin
de condiciones de vaco apropiadas que puedan ser difciles a escala. El potencial de
hervir tambin podra afectar negativamente el cierre del contenedor, lo que conduce a
problemas de esterilidad. Aunque se han realizado muchas investigaciones recientes
sobre la comprensin de la naturaleza de los materiales espumantes, 122,123 an se
requiere un desarrollo de procesos significativo para asegurar un proceso robusto.
Adems, el aspecto de los materiales secados por espuma es intrnsecamente ms
heterogneo que el de los pasteles liofilizados (Fig. 2), lo que puede dificultar la
caracterizacin del producto y el control de calidad, y mucho menos la aceptacin por
los pacientes y los profesionales de la salud. Por lo tanto, el secado de espuma enfrenta
una serie de barreras significativas que pueden ser difciles de superar antes de su
implementacin para fabricar un producto farmacutico. Sin embargo, su utilizacin
para procesar y almacenar sustancias intermedias puede ser una posibilidad si se
puede demostrar la escalabilidad.
SECADO POR ASPERSIN
Introduccin
El secado por pulverizacin proporciona control de las propiedades de las partculas
tales como cristalinidad, tamao de partcula, contenido de agua residual, densidad
aparente y morfologa.124 En la industria farmacutica, el proceso se aplic primero
como una etapa de procesamiento intermedio para la produccin de formas de
dosificacin slidas. Exubera R (Nektar / Pfizer) es la primera terapia teraputica
inhalada que se ha fabricado con xito mediante secado por aspersin.125 El secado
por pulverizacin tambin se est evaluando como una alternativa a la liofilizacin para
la estabilizacin de bioteraputicos.126 Similar a la liofilizacin, Implica la exposicin
del material farmacutico a diversas tensiones, que se describirn con ms detalle a
continuacin. A pesar de estas tensiones, si se selecciona una formulacin apropiada y
se optimizan las condiciones de procesamiento, se puede producir un polvo
farmacutico estable.
Teora
El proceso de secado por aspersin es conceptualmente simple; Se alimenta una
solucin a travs de un atomizador para crear una pulverizacin, que se expone a una

corriente de gas adecuada para promover la evaporacin rpida. Cuando se ha

evaporado suficiente masa de lquido, el material slido restante en la gotita forma una
partcula individual, que se separa a continuacin de la corriente de gas utilizando un
filtro o un cicln. El tiempo de formacin de partcula es una funcin del tamao inicial
de la gotita de lquido, la composicin de la gotita y la velocidad de evaporacin. La
velocidad de evaporacin depende del calor y de la transferencia de masa del sistema.
La velocidad de formacin de partculas es un parmetro clave que determina el
tiempo de residencia requerido y, por lo tanto, la escala de equipo y parmetros de
procesamiento necesarios para producir el tamao de partcula deseado a la velocidad
de produccin objetivo. El concepto se ha implementado en una amplia gama de
balanzas de equipos, desde unidades de banco hasta torres comerciales de secado
mltiple. Las tasas de produccin de polvo para un secador de aspersin de banco
tpico son del orden de gramos / hora, mientras que los sistemas comerciales procesan
toneladas / ao. Independientemente del tamao del equipo, se producen tres
subprocesos fundamentales para una operacin de secado por pulverizacin: (1)
atomizacin, (2) secado de gotas / formacin de partculas, y (3) recoleccin de
partculas. Cada uno de estos se describir con ms detalle a continuacin.
Atomizacin
La etapa de atomizacin produce una pulverizacin de gotitas que poseen una elevada
relacin superficie-masa. La atomizacin es el resultado de una fuente de energa que
acta sobre el volumen de lquido, y la energa mnima para la atomizacin es la
requerida para crear una nueva superficie de lquido-aire. Las fuerzas resultantes se
acumulan hasta un punto en el que se produce el desprendimiento de lquido y se
crean gotitas de pulverizacin individuales. La insuficiencia de transferencia de energa
durante la atomizacin es un problema comn a todas las tcnicas de atomizacin. Un
parmetro de rendimiento clave para el diseo de la boquilla es la distribucin del
tamao de las gotitas lquidas resultante. Idealmente, se debera dirigir una
distribucin estrecha del tamao de las gotitas para permitir un evento de secado ms
uniforme y para evitar la prdida del producto en las paredes laterales de la cmara de
secado. Las gotitas de un aerosol se evaporan rpidamente, 129 y se mantienen
temperaturas de gotas bajas durante la fase de secado debido al enfriamiento
evaporativo. El tama~no de partcula del producto final se controla
predominantemente por el tama~no inicial de la gotita de lquido y en menor medida
por la concentracin de la materia prima y la relacin de densidad de la solucin a la
partcula. Para aplicaciones que requieren un control estricto de la distribucin final del
producto, este proceso debe comenzar con el diseo o seleccin apropiada de una
boquilla atomizadora. El impacto de la seleccin de la boquilla se propaga en el
ambiente de secado influyendo en el tamao inicial de la gotita y en la trayectoria.
Estas condiciones iniciales establecen el escenario para el proceso de evaporacin
dentro de la cmara de secado. Por lo tanto, el diseo del atomizador y los parmetros
de rendimiento deben ser considerados durante el desarrollo de un proceso de secado
por pulverizacin para asegurar el logro de las propiedades del polvo objetivo tales
como el tamao y la densidad, al tiempo que minimizan la exposicin trmica del
ingrediente activo. El rendimiento del atomizador, en funcin de las propiedades de la
solucin y de las condiciones de funcionamiento, se ha descrito en otra parte.12 De los
diversos tipos de atomizadores disponibles, 12 atomizadores rotativos y boquillas de
dos fluidos son las boquillas ms comnmente proporcionadas por los fabricantes

comerciales de secado por pulverizacin para aplicaciones farmacuticas. En la

atomizacin rotativa, la alimentacin de lquido se acelera de forma centrfuga a alta
velocidad antes de ser descargada en la cmara de secado. La energa de atomizacin
es proporcionada por la velocidad de rotacin de la rueda, y el tamao de la gotita
disminuye con la velocidad de rotacin creciente. Las boquillas de doble fluido utilizan
una corriente de gas de alta velocidad, tpicamente aire, para hacer estallar el lquido
en gotitas. Existe una variedad de diseos de dos fluidos, siendo la distincin la
geometra, que controla la interaccin gas y lquido, y la distribucin subsiguiente del
tamao de las gotitas. Los inyectores de doble fluido producen gotitas ms pequeas
con una distribucin ms amplia en comparacin con los atomizadores rotativos, y por
lo tanto se prefieren para aplicaciones dirigidas a un tamao de partcula ms pequeo.
Durante el proceso de seleccin de una boquilla de los diversos tipos de atomizadores
disponibles, se debe considerar el diseo que produce econmicamente las
caractersticas de pulverizacin ms favorables, as como el rendimiento para un
conjunto dado de condiciones de funcionamiento.
Formacin de Partculas
La evaporacin de los voltiles (normalmente agua) de un rociado implica transferencia
simultnea de calor y masa, cuya velocidad depende de la temperatura, humedad y
propiedades de transporte del gas que rodea cada gotita. Es tambin una funcin del
dimetro de la gotita y de la velocidad relativa entre la gotita y el gas. Para la
evaporacin de una sola gota, la tasa de evaporacin (k) puede aproximarse como:
K = 8 Dg (g / l) (Ys (Te) - Y)
Dg es el coeficiente de difusin de la fase gaseosa, Dg y Dl son la densidad de las fases
gaseosa y lquida, respectivamente, Ys es la fraccin en masa del disolvente en la
superficie de la gotita, que es una funcin de Te, la temperatura de equilibrio de La
gotita, y Y es la fraccin masiva del disolvente lejos de la superficie. Para una
descripcin ms detallada de la tasa de evaporacin, el lector se refiere a la obra de
Vehring.
El proceso de formacin de partculas implica la conversin de las gotitas pulverizadas
atomizadas en partculas slidas. Primero, las gotitas deben ajustarse a la temperatura
del ambiente cerca de la boquilla. El tipo de atomizador tendr un impacto sobre el
perfil de temperatura de la gotita, como se ha descrito anteriormente. La siguiente
etapa implica el periodo de secado a tasa constante del disolvente portador, durante el
cual la velocidad de evaporacin ser impulsada por el balance neto entre la
transferencia de calor a la gotita y la energa eliminada debido al enfriamiento
evaporativo.12 Durante el periodo de tasa constante, Gotita de lquido experimentar
una temperatura cercana al valor del bulbo hmedo termodinmico, que estar
significativamente por debajo de la temperatura local del gas de secado.130 La etapa
final de formacin de partculas se produce despus de la evaporacin de una porcin
del vehculo disolvente. El contenido de slidos dentro de la gotita influye en la
velocidad de evaporacin del disolvente en el medio de gas. Tpicamente, esto reduce
la velocidad de transferencia de masa para el disolvente restante y, por lo tanto, esta
etapa se denomina comnmente "perodo de velocidad de cada". 12 En este
momento, a medida que la concentracin de soluto alcanza su solubilidad, la superficie
de gotita comienza a solidificarse, resultando En formacin de conchas (Fig. 3). Esto

crea un proceso interno de transferencia de masa controlada por difusin de gotitas, lo

cual hace ms lenta la velocidad de escape del disolvente del ncleo interno a la
superficie antes de la evaporacin.131,132 Para productos en los que un bajo
contenido de agua residual es crtico, Determinar efectivamente la velocidad de
produccin de polvo para una temperatura de salida de secador dada. La forma en que
la pulverizacin se combina con el gas de secado determina la velocidad y la extensin
del secado. La cmara de secado y el diseo del dispersor de gas deben crear un
patrn de flujo que evite la deposicin de producto parcialmente secado en la pared. La
retencin del producto en la pared de la cmara es indeseable, ya que afecta a la
calidad del producto, reduce el rendimiento del producto y contribuye a la parada ms
frecuente de la secadora para su limpieza.
Coleccin de Partculas
La finalizacin del proceso de formacin de partculas en el secador por pulverizacin
crea un aerosol particulado disperso, del que el material slido necesita separarse de la
corriente de gas de proceso. Uno de los dos mtodos diferentes se usa tpicamente
para la captura del producto en un proceso de secado por pulverizacin farmacutica;
Separacin por ciclones o filtracin por baghouse. Cada enfoque ofrece ventajas
distintas para la recuperacin eficiente de productos farmacuticos de alto valor.El
cicln, o mtodo de separacin inercial, es el enfoque industrial ms utilizado para
separar una fase dispersa de un medio continuo. El director de la separacin se basa en
la diferencia de densidad entre las partculas y gas. eficiencia de separacin de cicln
depende del diseo del cicln, las condiciones de operacin, y la distribucin del
tamao de partculas del material entrante, para nombrar unos pocos. La naturaleza de
las tecnologas basadas en la separacin de inercia imponer las thatlarger limitacin y
ms partculas densas se separar fcilmente de la fase de gas, y por lo tanto obtener
rendimientos de recoleccin ms altas en comparacin con las partculas ms
pequeas y menos densas. Por lo tanto, este mtodo de recogida de partculas puede
alterar la distribucin de tamao de partcula resultante. filtracin cmara de filtros
utiliza filtros para recoger las partculas secas al tiempo que permite que el gas de
secado para pasar a travs. La seleccin de un filtro adecuado es crtico como filtracin
cmara de filtros tiene la capacidad de recoger las partculas muy finas que no pueden
ser recuperados usando un separador inercial. La composicin del filtro debe ser
compatible con la aplicacin y lo suficientemente robusto como para resistir las
temperaturas y niveles de humedad empleados en drying.133 pulverizacin Aunque
formacin de la torta en la superficie del filtro es beneficioso en muchas separaciones
la cmara de filtros, que no siempre tiene un impacto positivo en rociar aplicaciones de
secado. En caso de surgir un problema durante el procesamiento, las partculas
hmedas pueden aglomerarse en la torta en la superficie del filtro que causa el
aumento de la contrapresin y que requiere extensa cleaning.133 Adems, el contacto
prolongado con la superficie del filtro puede dar lugar a la exposicin prolongada del
producto a altas temperaturas, lo que podra negativamente la calidad del producto
impacto.
Aplicacin
La teora bsica de secado por pulverizacin se entiende bien y permite un excelente
control de los parmetros crticos que afectan a los atributos del producto. A juzgar por

el nmero de publicaciones, se puede concluir que el secado por atomizacin es un

proceso que responde a la demanda de los sistemas farmacuticos sofisticados a
travs de un proceso eficiente, de un solo paso que pueda permitir la fabricacin
continua. El secado por pulverizacin ha visto el aumento de la utilizacin como un
proceso para estabilizar biolgicos, como se describe a continuacin. Adems de su
capacidad de controlar las propiedades del polvo (por ejemplo, tamao de partcula, la
morfologa de las partculas, densidad del polvo, y la composicin de la superficie), las
ventajas clave de secado por pulverizacin en comparacin con la liofilizacin
convencional son: (1) tiempo de ciclo de proceso ms corto (es decir, , ms lotes por
unidad de tiempo), (2) capacidad de ampliacin (es decir, de gran tamao de lote por
unidad, que requieren un menor nmero de unidades de produccin), y (3) la
capacidad de procesar a la presin atmosfrica. Como se puede deducir a partir de los
siguientes ejemplos, se espera que la aplicacin de secado por aspersin a los diversos
aspectos de desarrollo de productos farmacuticos para continuar su crecimiento,
aunque hay ciertas reas que estn an por desarrollar. La Tabla 2 enumera las reas
de inters actual y nuevas aplicaciones.

Aplicaciones: vacunas, anticuerpos, teraputicos inhalatorios, ingeniera de partculas,

recubrimiento y encapsulacin.

Ingeniera de partculas
Muchos parmetros afectan a las partculas de dispersin del polvo; se menciona con
frecuencia son la distribucin del tamao, la densidad, la morfologa, la rugosidad de la
superficie, y la hidrofobicidad de la superficie. El enfoque tradicional para mejorar la
dispersabilidad de polvos cohesivos es mezclar con partculas de vehculo que
modifican las fuerzas entre partculas.Varios aminocidos y quitosano se han sugerido
para este purpose.177,178 Por ejemplo, se ha informado de secado por pulverizacin
leucina y tri-leucina para formar, particles163,164 baja densidad hueco (Fig. 4a). De
hecho, este concepto de diseo de partcula se ha utilizado para mejorar la
dispersabilidad de, o encapsular una variedad de, los ingredientes y las vacunas
farmacuticos activos, incluyendo cromoglycate165 disdico y bacilo se producir la
formacin de CalmetteGuerin vaccine.134 Shell si uno de los componentes de la
formulacin alcances su solubilidad y precipitados (Fig. 3). componentes baja
solubilidad acuosa tienen la tendencia a precipitar temprano en el proceso de secado
ya que su solubilidad se alcanza rpidamente, lo que resulta en la formacin de
partculas de cartn corrugado. En contraste, los componentes altamente solubles en
agua permanecen en solucin como se seca la gotita de lquido, que resulta en la
formacin de partculas lisas, esfricas. Adems, la actividad de la superficie puede
conducir a la adsorcin preferencial de los componentes en la superficie de las gotas,
causando un flujo de difusin hacia la superficie. Por otra parte, como la gotita de
evaporacin se contrae, su superficie retroceso de gota conduce a aumento de las
concentraciones de soluto en la superficie. Esto provoca un flujo de difusin lejos de la
superficie. Lentamente componentes de difusin pueden enriquecerse en la superficie
de la partcula si la recesin de la interfaz aire-lquido de la gota es ms rpida que la

difusin del componente de la superficie. El nmero de Peclet, Pe, proporciona una

medida de la velocidad de evaporacin relativa al movimiento difusivo. Se define como:
Pe = k / 8D
D es el coeficiente de difusin del soluto. Como cada componente soluto tiene un
coeficiente de difusin distinta, cada componente tiene un nmero de Peclet distinta
para una velocidad de evaporacin dada. Los grandes valores de Pe indican el
componente se difunde ms lentamente que la recesin de la superficie de las gotas,
mientras que los valores pequeos de Pe indican el componente difunde ms rpido
que la recesin de la superficie de la gotita (Fig. 3). Muy a menudo, la cscara es
probable que se deforme por el estrs debido a la diferencia de presin y los cambios
en las propiedades del material causado por la desecacin y / o fase
transformations.179 Este perodo del proceso de formacin de partculas determina si
una partcula seca sigue siendo una esfera hueca, formas hoyuelos o pliegues en s
mismo, y es un rea crtica del enfoque de ingeniera de partculas (Fig. 3). La clave
para la ingeniera de partculas exitoso es el control de los mecanismos que determinan
la distribucin radial de los componentes durante el proceso de secado. formacin de la
cscara temprano puede ser forzado intencionalmente mediante la seleccin de alta
saturacin inicial, alto nmero de Peclet, o una combinacin de ambos para el
componente que forma la cubierta (Fig. 4b). Qu cscara ex domina el proceso de
formacin de partculas depende de sus tiempos caractersticos para alcanzar una
concentracin superficial crtica y sus interacciones. Para un anlisis detallado del
nmero de Peclet en ingeniera de partculas, se remite al lector a la obra de Vehring.
Pulverizar polvos secos para inhalacin
La administracin sistmica de frmacos utilizando el enfoque pulmonar debe apuntar
la regin de pulmn profundo, que requiere el uso de partculas muy pequeas que
varan en tamao aerodinmico 1-3: m. Si las partculas son demasiado grandes, que
se depositan en las vas respiratorias superiores en la que la absorcin es pobre. Si son
demasiado pequeas, se van a quedar suspendidas en el aire y ser exhalado. Por lo
tanto, el control de la distribucin del tamao de partcula es crtica para lograr una
deposition.180 pulmonar eficiente y reproducible La primera producto farmacutico
focalizacin tratamiento sistmico a travs de la va pulmonar se inhal a la insulina,
Exubera R. 125 Contiene 60% de insulina humana recombinante formulado con
citrato de sodio, glicina, y mannitol.181 Este sistema de entrega utilizado secado por
pulverizacin a base de polvo seco para crear partculas homogneas que fueron
diseados para dispersar el uso de un dispositivo de suministro de mano. Numerosos
atributos fisicoqumicos fueron optimizados para la fabricacin del polvo para
inhalacin, incluyendo el tamao de partcula, estabilidad (fsica y qumica), y
dispersabilidad aerosol. En aplicaciones farmacuticas en polvo seco, la capacidad para
dispersar el polvo en partculas individuales es crtica. En general, como el tamao de
partcula se reduce, la dispersin se hace difcil como resultado de cambio en el
equilibrio entre las fuerzas de cohesin entre partculas y arrastre forces.182 contenido
de agua residual tambin puede afectar a las caractersticas de dispersin de polvo y
de fluidez del polvo, 183 destaca la importancia de lograr la dirigidos residual
contenido de agua, as como el uso de un sistema de cierre de envase eficaz para
eliminar la absorcin de agua.

La estabilizacin de productos biolgicos

Similar a la liofilizacin, la desnaturalizacin de protenas se ha observado durante el
secado por pulverizacin debido a la tensin dehydrationassociated, a menudo,
requiere el uso de excipientes para stabilization.184,185 A pesar de que la temperatura
del gas de secado puede ser superior 100C en condiciones normales de secado por
pulverizacin, la desnaturalizacin trmica de las protenas es tpicamente no se
observa, sobre todo porque la temperatura de la gota apenas supera la temperatura de
bulbo hmedo de agua (
40C). Adems, la temperatura de desnaturalizacin de la
protena es una funcin del contenido de agua, lo que aumenta drsticamente con la
disminucin del contenido de agua. Aunque hay que tener en cuenta el riesgo de
exposicin a las partculas prolongada a secar gas en el recipiente colector, 186
protenas secas son relativamente estables, lo que demuestra temperaturas de
desnaturalizacin tpicamente superiores a 100C.187 Los componentes de una
partcula pueden separar, debido a las diferencias en las velocidades de difusin y
solubilidad, y conducen a la distribucin heterognea dentro de la partcula. La
evaporacin de gotitas rpido tiende a producir partculas secas en el que la
composicin es una funcin del radio. Por lo tanto, tambin se espera que la
temperatura de transicin vtrea para ser diferente para el ncleo y la cscara de una
desnaturalizacin particle.188 capas puede producirse si los estabilizadores se separan
de la molcula que estn diseados para estabilizar. Adems del estrs causado por
deshidratacin trmica, la protena se somete a esfuerzo cortante y se expone a un
aumento de aire interfaz de lquido durante la atomizacin. Aunque las protenas han
sido reportados para soportar velocidades de cizallamiento en el orden de magnitud
encontrado durante la atomizacin, la inestabilidad significativa puede resultar si la
tensin de cizallamiento se combina con la rpida formacin de interface.189 airelquido para este fin, los agentes tensioactivos se incluyen tpicamente para estabilizar
y prevenir la formacin de agregados insolubles. El tipo y la cantidad de tensioactivo
deben ser seleccionados cuidadosamente, ya que puede producir sin querer una capa
en la superficie de las partculas con baja temperatura de transicin de vidrio. Una capa
tal puede provocar fuerzas de cohesin inaceptablemente altas entre la particles.1 la
actividad superficial de la protena es un determinante importante para la estabilidad
en la interfase airelquido. Las protenas pueden enriquecer la superficie de la partcula
como resultado de la difusividad lento si los otros componentes de la formulacin son
de bajo peso molecular compuestos (LMW) con alta solubilidad en agua.
Alternativamente, excipientes LMW con baja solubilidad acuosa (por ejemplo, leucina,
trileucina, etc.), o excipientes de peso molecular ms grandes, se pueden utilizar para
controlar la composicin de la superficie / enriquecimiento. El uso de este concepto, el
secado por pulverizacin se ha empleado para disear partculas que poseen
composicin radial variable para efectivamente "capa" partculas de protena y para
reducir o prevenir los cambios conformacionales inducidos por la superficie de la
protena durante la pulverizacin drying.164,171 varios ejemplos de aplicaciones de
secado por pulverizacin para mAbs estn reportado en la literatura. Costantino et
al.142 han producido una estable, polvo seco recombinante humano anti-IgE mAb
(rhuMAbE25) formulado utilizando manitol y varios niveles de fosfato de sodio. Kaye et
al.143,144 han demostrado la viabilidad de secado por pulverizacin de un anticuerpo
modelo destinado a la nasal y pulmonar. En un caso, 144 el anticuerpo se formula
usando lactosa, poli (lctico-co-cido gliclico) (PLGA), y dipalmitoilfosfatidilcolina

(DPPC), y luego se seca por pulverizacin, lo que resulta en nanopartculas que

mostraron una liberacin continua del anticuerpo encapsulado en un 35 -da periodo. El
anticuerpo liberado se demostr ser estable y activo. El secado por pulverizacin
tambin se puede utilizar para preparar una formulacin mAb de dosis alta por
reconstitucin con bajo volumen de diluyente. Dani et al.145 demostrado el uso de
secado por pulverizacin en la preparacin de una formulacin de IgG humana de alta
dosis destinado a la inyeccin subcutnea. Los anlisis demostraron el mantenimiento
de la estructura secundaria de post-procesamiento del mAb, y el mAb de polvo seco se
reconstituy con xito en 200 mg / ml sin prdida de contenido de monmero de
protena. Se inform de los polvos para reconstituir en unos pocos minutos. La mayora
de las vacunas disponibles en el mercado se almacenan en condiciones de
refrigeracin, si no congelado. Aunque se han realizado enfoque significativo y progreso
para desarrollar nuevas vacunas que demuestran una mayor seguridad y eficacia, el
progreso hacia el desarrollo de vacunas trmicamente estables aparece incrementales.
Por el contrario, una revisin de las publicaciones recientes revela una serie de
enfoques prometedores. El secado por pulverizacin se ha utilizado para preparar con
xito una serie de vacunas secos, incluyendo la vacuna contra el sarampin, vacuna
contra la tuberculosis 128, la vacuna contra la enfermedad de Newcastle en vivo 135,
136 y antgeno de la hepatitis B, 137 para nombrar unos pocos. Las vacunas de polvo
seco se pueden utilizar directamente para la administracin pulmonar o para la
produccin de masa para permitir el almacenamiento a granel. La complejidad de las
vacunas van de protenas, o sus fragmentos, para vivir los virus atenuados. Se espera
que una mayor exploracin de mtodos de secado por pulverizacin para preparar
vacunas estables.
Spray Freeze Drying
Aerosol de congelacin-secado (SFD) es un proceso de secado que consiste en
elementos de secado por pulverizacin y liofilizacin. Los pasos del proceso que
intervienen en SFD incluyen la atomizacin, la congelacin rpida, secado primario y
secado secundario. Al igual que en el secado por pulverizacin, atomizacin implica la
pulverizacin de una materia prima. En lugar de atomizacin en un medio gaseoso
calentado, la alimentacin lquida se atomiza directamente en un medio criognico, en
el que la congelacin rpida de las gotitas tiene lugar para formar partculas de hielo.
Las gotitas congeladas en suspensin son recogidos por tamices, o se recogen despus
de que el crigeno ha evaporado. Las partculas congeladas se transfirieron a
continuacin a previamente enfriado estantes (tpicamente -40C) de un liofilizador
para el secado subsiguiente. El principio de secado por sublimacin de hielo durante
esta fase del proceso de secado es idntica a la de secado primaria en un proceso de
liofilizacin convencional. Una ventaja de SFD es que la sublimacin y el secado
secundario de las partculas congeladas son ms rpidos que los que se encuentran en
la liofilizacin convencional debido a la mayor rea superficial del material de partida
congelado. Las principales reas de aplicacin de los materiales liofilizados de
pulverizacin en los productos biofarmacuticos incluyen la microencapsulacin en
polmeros biodegradables, la administracin pulmonar, y la entrega a la piel mediante
immunization.190 polvo epidrmica Adems, SFD se ha utilizado para producir varias
vacunas, incluyendo vaccine156 ntrax y toda la influenza vacuna inactivada de virus,
158, 155 microesferas dispersiones slidas, 157 y nanoparticles.159 Un rea particular
en la que SFD ha demostrado superioridad sobre el secado por atomizacin y

liofilizacin es en la preparacin de seco que contiene alumbre-vaccines.160 Maa et

al.118 observado la formacin de partculas ms grandes, porosos utilizando SFD en
comparacin con las partculas ms pequeas y ms densas producidos mediante
secado por pulverizacin. Costantino et al.191 investig el efecto de las variables de
atomizacin en el tamao y la estabilidad de las partculas de albmina de suero
bovino liofilizadas de pulverizacin. Un aumento de la relacin de flujo de masa (es
decir, la relacin de la masa del gas de atomizacin de nitrgeno a la masa de
alimentacin de lquido) result en la formacin de partculas ms friable (por ejemplo,
fcil de desintegrar). Adems de las tensiones habituales experimentados durante la
congelacin y el secado, SFD presenta tensiones adicionales a formulaciones que
contienen protenas. Estas tensiones resultan de las fuerzas de cizalla experimentadas
durante la atomizacin y de la exposicin a la interfaz aire-agua en la que la adsorcin
potencial, despliegue, y la agregacin de protenas puede occur.190 La inclusin de
tensioactivos y lioprotectores se ha demostrado para reducir el impacto del
procesamiento tensiones inducidas sobre la estabilidad de varias protenas liofilizadas
de pulverizacin teraputicas similares a la liofilizacin convencionales. Aunque la
inclusin de trehalosa (a una relacin protena: azcar de 60:40) se ha informado a
disminuir la agregacin durante la liofilizacin y SFD de la DNasa hr y rhMAb, la
inclusin de polisorbato 20 confiri una estabilizacin adicional en comparacin con los
polvos exento de tensioactivos .192,193 partculas Adems, el recocido de aerosol
congelado a -15C para 1 h antes de la iniciacin de secado se inform para disminuir
la superficie especfica y de la medida de la protena aggregation.192 Un aumento en
la temperatura de recocido de -15C a -5 C tambin se inform de reducir al mnimo
el rea de la superficie y reducir la agregacin de protenas. Webb et al.194 determina
el exceso de molculas de protena en la superficie de pulverizacin liofilizada de
interfern gamma humano recombinante (rhIFN- () y polvos de trehalosa usando
espectroscopia de fotoelectrones de rayos X. La inclusin de 0,12% de polisorbato 20
se inform para reducir el cantidad de exceso de molculas de protenas sobre la
superficie a 3,4%, en comparacin con 34% de exceso observada en ausencia de
tensioactivo. Como el uso de SFD resulta en la formacin de polvos prossessing alta
superficie especfica, la tecnologa tambin se ha utilizado para promover rpida
humectacin y disolucin ms rpida de los frmacos poco solubles en agua
formulados con alcohol polivinlico, polivinilpirrolidona, poloxmero, y otros polmeros.
Hu et al.198 observado mejora en la humectacin (a partir de mediciones de ngulo de
contacto) y velocidades de disolucin de las partculas de lauril sulfato de pulverizacin
liofilizado danazolpoloxmero 407 y la carbamazepina en sodio en comparacin con las
muestras liofilizadas o sus mezclas fsicas. Pulverizacin liofilizados descremada leche
en polvo fueron reportados a ser altamente porosa y humedecen tres veces ms rpido
que su aerosol counterparts.199 Tiempo fotografa de lapso de secado demostraron
que la disolucin de las partculas de aerosol liofilizado fue acompaada por una rpida
distintegration en partculas ms pequeas, con la entrada de agua en los poros. En
contraste, Webb et al.200 observ un aumento de 55 veces en las velocidades de
disolucin de rhIFN- (, sacarosa, almidn hidroxietilo y pasteles liofilizadas y no
recocido en comparacin con el aerosol liofilizado y partculas no recocido. El impacto
de recocido en el comportamiento reconsititution tambin se investig. Mientras que
las tortas liofilizadas recocidas exhiben disolucin ms lenta en comparacin con las
tartas no recocido, las muestras liofilizadas de pulverizacin recocido mostraron un

aumento de 1,7 veces en la velocidad de disolucin en comparacin con el material sin

recocer correspondiente. los autores proponen un mecanismo que opera a travs de
una reduccin en el rea de superficie de las tortas liofilizadas recocidas para explicar
la disminucin de 18 veces en la velocidad de disolucin en comparacin con el
material sin recocer. en el caso de las muestras liofilizadas de pulverizacin, los autores
propusieron que una disminucin de recocido-inducida en el interior rea de superficie
de las partculas porosas condujo a un aumento de su densidad, acelerando as la
inmersin en polvo y disolucin. Adems, los autores sugirieron que los diferentes
mecanismos pueden ser que se rige la reconstitucin de las tortas liofilizadas recocidas
y sin recocer en comparacin con las partculas liofilizadas de pulverizacin. Debido al
requisito de congelar el material, la degradacin de protenas provocado por la
exposicin a superficies de hielo es una posibilidad durante SFD. Cantidades
significativas de nitrgeno lquido pueden ser necesarios para el proceso si se utiliza
para congelar las muestras. Adems, el procesamiento asptico de material puede ser
un reto. En general, SFD ofrece algunas ventajas sobre la liofilizacin incluyendo veces
ms rpido secado, menor consumo de energa durante el secado y la flexibilidad
durante el raspado. Sin embargo, algunas de estas ventajas parecen estar compensado
por el consumo de energa durante la congelacin y las dificultades inherentes a los
procesos basados en aerosol a.
El secado por pulverizacin Resumen
El secado por aspersin representa la tecnologa de secado alternativa ms madura de
la liofilizacin. El proceso proporciona una oportunidad para disear el tamao de
partcula y la forma (incluyendo la morfologa, rea superficial, y composicin de la
superficie), que puede permitir mtodos de entrega que son no factible el uso de otras
tcnicas de secado. El secado por pulverizacin tambin se puede lograr ms
rpidamente que la liofilizacin en la mayora de los casos. Se permite el
procesamiento de material a presin atmosfrica, ofreciendo ahorros de energa. El
secado por pulverizacin viene con algunas advertencias nicas. procesamiento
asptico para el secado por pulverizacin es ms difcil de lo que es para la liofilizacin.
El material es expuesto a una tensin de cizallamiento no puede durante la
atomizacin, y la gran superficie a masa de las gotitas en los resultados en las
interfaces significativas aire-agua en la que las protenas puede desnaturalizar. Aunque
la temperatura en la gota de evaporacin apenas supera la temperatura de bulbo
hmedo, el material seco puede ser expuesto a altas temperaturas durante perodos
prolongados de tiempo en el recipiente de recogida. Adems, un mtodo de secado
secundario puede ser necesario si se necesita muy bajo contenido de agua residual en
el producto final, lo que puede reducir el ahorro de tiempo y energa para el secado por
pulverizacin en comparacin con la liofilizacin. Adems, puede haber dificultades
asociadas con la manipulacin de polvos higroscpicos y / o cargadas
electrostticamente. El hecho de que la recuperacin del material es <100% es
tambin un problema al considerar su aplicacin para la teraputica de alto costo. Sin
embargo, un diseo adecuado proceso puede superar muchas de estas limitaciones,
destacando el gran potencial de secado por pulverizacin como una alternativa a la
liofilizacin que puede permitir la fabricacin continua.
SECADO SUPERCRTICO

La tecnologa de fluidos supercrticos (SCF) ha sido investigada con el foco en la

produccin de alta pureza, partculas de tamao micromtrico con morfologa
controlada y propiedades adaptadas. El CO2 supercrtico es el SCF ms ampliamente
usado en el procesamiento farmacutico debido a su baja temperatura crtica (Tc =
31.1C) y el respeto al medio ambiente. Varias tcnicas que emplean
SCF han sido investigados. En el secado de nebulizacin SCF asistida, la formulacin de
la protena se pulveriza en SCF.24 La configuracin es similar a la empleada para un
proceso tpico de secado por pulverizacin, con SCF se utiliza en lugar de un gas de
secado. La desecacin es impulsado por la precipitacin de soluto en la gota, que
posteriormente se pierde poder disolvente. La solucin de protena sobresaturada
precipita como el agua se extrae a la SCF y la protena es entonces vitrificados en una
matriz amorfa. En otro proceso, antidisolvente supercrtico (SAS) del proceso, la
solucin de protena se mezcla con el SCF antes de la atomizacin y despus pulveriza
bajo condition.201 atmosfrica Aqu, SCF se utiliza como un antidisolvente que provoca
la precipitacin de la protena. Se han descrito varios ejemplos de nano- y micropartculas, incluyendo insulin20 y "quimotripsina, 21 aunque variando grados de
estabilidad han sido reportados. procesos SAS tambin se han considerado para la
produccin de micropartculas de protenas cargadas por coprecipitacin de la polmero
biodegradable y la protena a partir de una cosolvent.22 orgnica En este estudio, la
protena de carga reportado fue ms bien baja. En nebulizacin CO2 asistida, el
proceso implica la mezcla y la disolucin de CO2 dentro de la solucin de protena
acuosa bajo presin y temperatura supercrtica (tpicamente 8-10 MPa y 20-50C) .
202,203 la solucin se pulveriza entonces y expandido a travs de un limitador de flujo
a la presin atmosfrica, lo que resulta en la generacin de aerosoles densos. Cuando
el CO2 se expande durante la pulverizacin, gotas se descomponen en gotas ms finas,
que se secan rpidamente por el flujo de gas para producir partculas de tamao
micromtrico. en este proceso, el CO2 no se utiliza como un antidisolvente para
precipitar la protena, sino ms bien como una ayuda de aerosolizacin (agente
dispersante) que permite el secado de gotas a una temperatura ms baja que la
utilizada en el secado por pulverizacin convencional. Por lo tanto, esta tcnica puede
ser til para el procesamiento de materials.204 trmicamente inestable Otros procesos,
aprovechando las propiedades nicas de SCF, incluir dispersin fluido supercrtico
solucin mejorada, 205 expansin rpida de soluciones supercrticas, 206 de partculas
a partir de soluciones de gas saturado, 207 y recubrimiento. 208 Estos procesos no
sern descritos aqu, por tanto, el lector interesado puede consultar las referencias
proporcionadas. secado de fluidos supercrticos ofrece muchas ventajas, incluyendo la
seguridad y el bajo costo de los materiales. El uso de CO2 en el secado SCF permite el
funcionamiento a temperaturas moderadas y no deja residuos txicos, ya que vuelve a
la fase gaseosa cuando se expone a condiciones ambientales. La formacin de hielo se
evita, al igual que la exposicin del material a temperaturas extremas.Adems, la
esterilizacin de microorganismos y de inactivacin viral se puede lograr durante el
proceso de secado SCF, 209 aliviar algunas preocupaciones sobre el procesamiento
asptico.A medida que el proceso de atomizacin es similar al secado por
pulverizacin, los esfuerzos de ingeniera de partculas para los mtodos de entrega
alternativos son tambin achievable.210 Sin embargo, slo un nmero limitado de
estudios han abordado el efecto de secado SCF en estructura de la protena y la
estabilidad. Adems de las tensiones nicas de secado SCF, otras tensiones comn a
liofilizacin y secado por pulverizacin tambin existen (por ejemplo, la adsorcin y la

desnaturalizacin en la interfase lquido-lquido). El requisito de alta presin para la SCF

puede afectar la estructura de protenas / estabilidad y la disolucin de CO2 puede
resultar en la disminucin del pH si la solucin no est tamponada adecuadamente.
Adems, el uso de disolventes orgnicos en solucin de protena (para mejorar la
solubilidad de la protena en SCF) puede resultar en aggregation211 y la inestabilidad
causada por disolvente o impurezas introducidas por el disolvente padre residual.
Escalado del proceso puede ser un problema con varios de los procesos descritos
anteriormente SCF;especializado y equipo costoso, capaz de soportar presiones
elevadas, se requiere y costes de compresin pueden ser significant.212 Para una
revisin minuciosa de las tecnologas basadas en SCF, se remite al lector a la obra de
Sheth et al.213 secado a base de SCF En general, mtodos ofrecen una serie de
ventajas sobre otros mtodos de secado; Sin embargo, la tecnologa es menos maduro
que el secado por pulverizacin y requiere el uso de alta presin que pueda afectar la
estabilidad de protenas, lo que podra dificultar su uso para la produccin de frmacos.
El secado convectivo
El secado convectivo es quizs la ms simple de todas las tcnicas de secado. La
solucin / suspensin se sec por exposicin al aire (que puede ser calentado o a
temperatura ambiente), mientras que el control de la humedad relativa del medio
ambiente. Una amplia gama de productos biolgicos ha sido procesado por secado por
conveccin, incluyendo la levadura, 29, 30 probiticos plaquetas humanas, 35
anticuerpos, enzimas de restriccin 33, 34 y fish.36 De los diversos parmetros de
proceso que pueden ser controlados, la velocidad de secado ha sido reportado para
impactar significativamente recovery.214 Lemetais et al.215 investigado la estabilidad
de la levadura de panadero, Saccharomyces cerevisiae, al estrs secado al aire y
reportado una tasa de supervivencia del 40%. La prdida de viabilidad fue atribuido a
la reorganizacin membrana plasmtica (PM), que fue confirmado por la tasa de
supervivencia inferior de una cepa mutante con un PM osmticamente frgiles.
Brinkhous y Read35 informaron el secado con xito de plaquetas humanas mediante la
exposicin de las muestras a una corriente de aire a 23-25C; integridad de la
agregacin de plaquetas receptor de plaquetas factor de factor de / von Willebrand
(PAF / vWF) se mantuvo despus del secado. Adems, se inform de la velocidad de
agregacin con PAF / vWF a ser rpida y esencialmente sin cambios de la observada
con la preparacin de control de plaquetas. Estos resultados son comparables a los
reportados para las plaquetas conservados por congelacin o liofilizacin. Fellowes33
compar la estabilidad de almacenamiento del anticuerpo neutralizante de virus de la
fiebre aftosa que se haba secado al aire en papel o liofilizado en frascos. El secado al
aire se llev a cabo mediante la exposicin del antisuero a 23C y 30% de HR durante
18 h. Sorprendentemente, el antisuero se mantuvo estable durante hasta 28 semanas
tras el almacenamiento a 37C, y se encontr que era ms estable que la preparacin
liofilizada. Champagne et al30 examinaron la estabilidad de diversos cultivos
probiticos, incluyendo Lactobacillus rhamnosus (L. rhamnosus) y Lactobacillus
plantarum (L. plantarum) tras el secado de aire. Las muestras se expusieron a aire
deshumidificado (<5% HR) en 90 L / h y se secaron durante 24 h a temperatura
ambiente en presencia de una solucin sobresaturada de cloruro de litio para controlar
la actividad de agua. la supervivencia ptima de L. plantarum y L. rhamnosus se
inform de que el 78% y 70%, respectivamente, que son a la vez dentro de la gama de
niveles de supervivencia observados con congelacin-drying.216 El principal beneficio

de secado convectivo es su simplicidad, sobre todo en comparacin con la liofilizacin.

Sin embargo, una serie de problemas hacen difcil su uso para el secado de productos
biolgicos. secado por conveccin requiere tiempos de secado excesivamente largos a
la temperatura ambiente o la exposicin de material a temperaturas elevadas, lo que
puede degradar la calidad del producto. Adems, la escalabilidad del proceso es pobre,
como el secado por conveccin requiere volmenes pequeos que se distribuyen en
grandes reas de superficie. La escasez de datos en relacin con el contenido final de
agua residual alcanzable es tambin una preocupacin. Dado el alto contenido inicial
de agua en muchos productos biolgicos, el secado convectivo por s sola no puede ser
una opcin viable o econmico para el procesamiento de productos de frmacos.
El secado al vaco
El secado al vaco utiliza la aplicacin de baja presin para mejorar la tasa de
deshidratacin. El secado al vaco se diferencia de secado de la espuma ya que este
ltimo se basa en la creacin intencional de una estructura de espuma durante el
secado de vaco no lo hace. En la actualidad, el secado al vaco se ha aplicado a
diversos materiales de alimentos como una alternativa al secado por congelacin, con
el objetivo de disminuir la cost.38,41,42 fabricacin Foerst et al.39 examin la
estabilidad de almacenamiento de secado probitico, Lactobacillus paracasei (L .
paracasei) F19, producido por secado al vaco. El secado se llev a cabo durante 22
horas a 15C y presin de la cmara 15 mbar. Secado al vaco L. paracasei se inform a
ser muy estable durante el almacenamiento a 4 C, y ninguna inactivacin significativa
se inform despus de 3 meses de almacenamiento. Este resultado est de acuerdo
con estudios sobre el almacenamiento de bacteria.217,218 de cido lctico liofilizadas
Comparativamente, las constantes de velocidad de inactivacin de clulas secas por
secado al vaco fueron inferiores a los de la misma cepa se sec por liofilizacin.
Conrad et al.219 examin el efecto de secado al vaco sobre la estabilidad de
Lactobacillus acidophilus (L. acidophilus). El secado se lleva a cabo a temperatura
ambiente a 85 mTorr durante 4 das. L. acidophilus en su propia recuperacin demostr
19%, mientras que la adicin de trehalosa mejor la recuperacin de 38%. Rossi et
al.45 inform la estabilizacin de una enzima de restriccin, EcoRI, mediante secado a
vaco en varias formulaciones. En trehalosa, no se observ ninguna prdida durante el
almacenamiento a 6C para un mximo de 35 das, y hasta 12 das en 45C. Del
mismo modo, Uritani et al.46 inform la capacidad de estabilizar las endonucleasas de
restriccin, incluyendo HindIII, EcoRI, BamHI y, utilizando secado a vaco en presencia
de trehalosa. El secado al vaco posee caractersticas distintas, incluyendo alta
velocidad de secado y la baja temperatura de secado, lo que puede conducir a una
mejor calidad de los productos secos. La reduccin de la presin (50-100 mbar) causa
la expansin de las molculas de agua a la fase vapor. Baja temperatura se puede
utilizar bajo vaco, lo que es ideal para el material sensible al calor. Adems, la falta de
formacin de hielo en el secado al vaco elimina el potencial de desnaturalizacin de la
protena que puede ocurrir en la interfase agua-hielo. Se requiere un control /
monitorizacin de la temperatura para evitar la congelacin causada por el
enfriamiento por evaporacin, y la presin debe ser ajustada cuidadosamente para
evitar que se desborde por el material con bajo contenido de slidos. alimentos y
materiales de clulas son capaces de ser secado como el alto contenido de slidos (y la
presencia de la membrana) de vaco proporciona estructura al producto. Por otra parte,
el secado al vaco de productos bioteraputicos, que contienen alto contenido de agua,

se espera que la transicin en el secado de la espuma a las presiones utilizadas para el

procesamiento. Por lo tanto, puede ser ms apropiado considerar el secado de la
espuma, se discuti anteriormente, para el procesamiento de frmacos.
El secado por microondas
El secado con microondas es diferente de secado convencional. Cuando el uso de
secadores convencionales con aire caliente o de vaco, la velocidad de secado est
limitada por la velocidad a la que el agua o se difunde de disolvente desde el interior
del material a su superficie, a la que se produce la evaporacin. La velocidad de secado
se aumenta elevando la temperatura (o la aplicacin de vaco), que aumenta la
velocidad de evaporacin de agua de la superficie. Sin embargo, el secado puede estar
limitado por la velocidad a la que el agua interior se difunde a la superficie. Por
ejemplo, el secado rpido puede resultar en la overdyring de la superficie, lo que
dificulta el transporte de agua hacia y lejos de la superficie. Tambin, como el secado
progresa, la ruta de difusin del agua interior se hace ms largo y ms culto cil,
resultando en la reduccin de la velocidad de secado (como se observa para la
liofilizacin). Los hornos de microondas no generan calor, sino ms bien la energa
absorbida se convierte en calor dentro del producto; calentamiento por energa de
microondas se lleva a cabo por la absorcin de la energa de microondas por molculas
de agua dipolares y componentes inicos, si est presente. El portador o sustrato, se
calienta lentamente y principalmente por conduccin. Las microondas son parte del
espectro electromagntico, y se encuentran entre 300 MHz y 300 GHz. La frecuencia
preferida para procesos de secado se inform a ser de 2,45 GHz. En este nivel, las
microondas hacen que las molculas de los materiales / tamao adecuado a vibrar, y
esta vibracin genera calor intermolecular que se traduce en la evaporacin. Ejemplos
de secadores de microondas industrial incluyen: Linn alta Therm GmbH, 220 Thermex
Thermatron, 221 Enwave, 222 y de microondas industrial Systems.223 los productos
que se procesan utilizando diversas tecnologas de secado asistidas por microondas
incluyen pasta, leche en polvo, granos, frutas, caf, y se han reportado resultados
prometedores para el secado de shrimp.224 pieces48 pollo y patatas slices47 por una
combinacin de microondas y aire fresco de baja potencia; la calidad y la capacidad
para reconstituir se han reportado para ser comparables a los de los alimentos
liofilizados. Adems, el secado por microondas se ha utilizado para procesar de
levadura, 53 enzimas, 52 pequeos productos farmacuticos de molcula, 55.225 y
varios biopharmaceuticals.57 La principal ventaja de secado por microondas es el
acortamiento del tiempo de secado. Es posible llevar a cabo en segundos-tominutes lo
que podra tener minutos-a-horas usando mtodos convencionales de calefaccin (Fig.
5). No es, sin embargo, econmico utilizar calentamiento por microondas para el
secado completo de los alimentos altamente hidratados. Ms bien, se debe utilizar
como un complemento de calentamiento convencional para mejorar el secado en las
etapas posteriores del proceso (vase la seccin de secado hbrido a continuacin). La
naturaleza de encendido y apagado de la aplicacin de microondas y la capacidad de
cambiar el grado de calentamiento (mediante el control de la potencia de salida del
generador) permite un control rpido, eficiente y preciso del proceso. Aunque el
calentamiento uniforme se puede realizar en teora, el problema clave reside en la
distribucin no uniforme inherente del campo de microondas, que puede conducir a la
distribucin irregular de la temperatura dentro del secado material.226 La utilizacin
de determinados excipientes tambin pueden ser excluidos debido a su polar /

naturaleza inica, lo que podra hacer que la temperatura de la solucin para aumentar
excesivamente sin un control cuidadoso de la condicin de microondas. Esto ser un
problema si la reformulacin no es una opcin, aunque este reto puede ser evitado con
un mayor avance en la tecnologa de microondas. Adems, un anlisis exhaustivo del
efecto de la aplicacin de microondas sobre la movilidad de la protena, la estructura y
la estabilidad an no se ha reportado. Por lo tanto, la utilidad de secado por microondas
puede ser restringido para bioteraputicos; sin embargo, su acoplamiento a otra
tecnologa de secado puede ser una posibilidad, como se describir a continuacin.

SECADO HYBRID
Introduccin
Las tcnicas de secado hbridos son cada vez ms comn, ya que reciben una
combinacin de los beneficios de processes.227 individuo Como se mencion en
Introduccin, hay muchas tecnologas de secado disponibles, por lo tanto un gran
nmero de combinaciones posibles. aplicacin adecuada (o compatibilidad) de los
mtodos de secado individuales y de particin adecuado de las fuentes de energa son
necesarias. Por ejemplo, conveccin, microondas, y el secado de infrarrojos difieren
unos de otros en el suministro de energa y la zona de impacto.En el secado por
conveccin, la energa se suministra a travs de la superficie del material usando aire.
En el secado por microondas, el calor se suministra volumtricamente por alta
polarizacin de frecuencia de las molculas dipolares. En el secado por infrarrojos, la
energa es suministrada al cuerpo a travs de la radiacin de la superficie, que puede
ser absorbida, reflejada o permeado a travs del cuerpo. La Figura 6 compara el tiempo
de secado de varias combinaciones de estas tcnicas de secado en kaolin.227
granulada se logr el mayor reduccin en el tiempo de secado mediante el uso de
secado por conveccin mejorada con microondas y la radiacin infrarroja. En
comparacin, se alcanz el contenido de agua residual similar (base 0,06 kg / kgdry, o
6%) en 5 h utilizando secado por conveccin pura (3,8 veces ms). La ventaja de la
aplicacin de calentamiento por microondas en la primera etapa de secado es que una
cantidad significativa de agua se empuja hacia fuera a la superficie del material
rpidamente a travs de aumento de la presin de poros, termo-difusin, la reduccin
de la viscosidad del lquido a temperatura ms alta, etc. En otros ejemplos, Garca y
Bueno228 examinaron la eficacia de secado convectivo-microondas combinado en gel
de agar y algas Gelidium bajo varias condiciones de operacin. Goluannec et al.229 y
Salagnac et al.230 presentan la cintica de secado, logradas por la combinacin de
conveccin con la radiacin de microondas e infrarrojos. Varios casos de xito de
tecnologas de secado hbrido se describirn a continuacin.
El secado al vaco, asistida por microondas
En los ltimos aos, el secado al vaco de microondas (MVD) se ha investigado para
obtener productos de calidad aceptable, incluyendo alimentos y farmacutica
products.54,231 asistida por microondas de secado al vaco es una tecnologa que no
slo posee las ventajas de calentamiento por microondas (es decir, calentamiento
rpido, alta eficiencia, buen control, etc.) sino que tambin mejora la eficiencia
energtica del proceso mediante la reduccin del punto de ebullicin del agua a travs

de la aplicacin de vacuum.232 por ejemplo, MVD de Fingerroot (Boesenbergia

pandurata) se compar con aire caliente el secado a 60-70C, y una reduccin del 90%
en el tiempo de secado fue MVD reported.233 se ha utilizado en el tratamiento de
diversos alimentos, incluyendo han demostrado que el secado bajo un vaco de
microondas pulstil es slices231 pltano y la papa slices.234 Estudios adecuado para el
secado de productos sensibles a la temperatura, tales como enzimas y
proteins.235,236 en otro ejemplo, el secado de frijoles de soya utilizando diversas
tcnicas era compared.237 Figura 7 ilustra las curvas de agua residual contenido con
respecto al tiempo de frijoles de soya secos por: (1 ) liofilizacin, (2) de secado por aire,
(3) MVD, y (4) de aire combinado y MVD.238 MVD fue ms eficiente en la reduccin del
contenido de agua de secado al aire o secado por congelacin en cualquier punto.
Aunque MVD requiere 40 minutos para llegar al contenido de agua objetivo ( ~
3%),secado al aire requiere 9 h. El tiempo de secado para la liofilizacin era 18 h,
mucho ms largo que los otros mtodos examinados. MVD tambin fue utilizado en el
secado de "enzyme.52 bacteriana amilasa Para todas las condiciones examinadas, a
200 s fue necesario reducir el contenido de agua residual a casi cero valor, excepto a
alta potencia, para lo cual se complet el secado dentro de 120 s. la aplicacin de un
gradiente de presin ms alta ayud a bajar la temperatura de evaporacin y mejorar
el proceso de secado. se obtuvieron los mejores resultados para los procesos que
utilizan potencias inferiores (200 y 300 W). a pesar de alto vaco normalmente produce
una mejor calidad, aumentan los equipos y los costos de operacin y esto puede ser
prohibitivo para beneficio bajo margen de los procesos de secado al vaco products .239
Microondas conservan los beneficios de secado al vaco mientras que disminuye an
ms el tiempo de secado y el aumento de la eficiencia energtica mediante el uso de
microondas como fuente de energa adicional. el empleo de microondas para procesos
de secado resultados en la transferencia de energa a travs del volumen de secado,
pero dentro de la profundidad de penetracin de la microwaves.240 Esto resulta en la
formacin de estructuras porosas que pueden mantener baja resistencia durante el
proceso de secado y permitir que para la rehidratacin rpida de los materiales
secados al vaco de microondas en comparacin con materiales secos usando otra
methods.233 el control estricto sobre los niveles de vaco todava es necesario para
evitar la congelacin no deseada del producto. Adems, MVD se ha reportado que
causa cambios de color en algunos productos, tales como Saskatoon berries241 y
Fingerroot, 233 con el grado de cambio de color dependiente de nivel de vaco,
potencia de microondas, y la composicin del material que se secan. Como se seal
anteriormente, se espera que el secado al vaco de productos biolgicos en los niveles
de presin deben ser empleadas para la transicin en el mbito de secado de espuma.
Aplicacin de MVD a un proceso de este tipo para productos biolgicos de alto valor
requerira una amplia optimizacin de variables de proceso a travs de un experimento
racionalmente diseado para eliminar, o al menos reducir, el impacto de la radiacin de
microondas en la calidad del producto.
Asistida por microondas, secado por congelacin
En microondas liofilizacin (MFD), el campo de microondas se utiliza como la fuente de
calor para permitir la sublimacin en el process.242 liofilizacin MFD requiere mucho
menos tiempo de secado y el consumo de energa en comparacin con un mtodo de
liofilizacin convencional. MFD se ha aplicado a una variedad de productos, incluyendo
frutas, verduras, y el material sensible a la temperatura soup.50,243,244 slida slo

debe ser expuesto a la radiacin de microondas por un tiempo limitado. Duan et al.245
demostr que el tiempo de proceso para la liofilizacin de la col puede reducirse a la
mitad a travs de la aplicacin de microondas, sin afectar la calidad del producto
significativamente. En otro ejemplo, Duan et al.244 examin MFD de pepino de mar y
report una reduccin del tiempo de secado en aproximadamente la mitad de la
requerida para la liofilizacin convencional, mientras que proporciona la calidad del
producto similar. Wang et al.246 estudiaron los efectos de MFD en la microestructura y
la calidad de rodajas de patata y inform mtodos para evitar cambios en la forma
durante el procesamiento. Adems, el efecto de la esterilizacin mediante el uso de
microondas ha sido reported.247 microondas se puede aplicar a convectivo de secado,
248 por lo tanto su aplicacin a la atmsfera de secado por congelacin (AFD) parece
lgico. AFD se basa en la sublimacin del hielo impulsado por el gradiente de presin
(secado por conveccin) 0,249 La aplicacin ms importante de AFD es secado
convectivo a cabo a temperaturas inferiores al punto de congelacin del producto. En
comparacin con la liofilizacin, la temperatura es ms alta, tpicamente en el intervalo
de -3 a C -10C. Esto es debido a las propiedades fsicas del aire hmedo, como una
menor temperatura del aire reduce la capacidad para eliminar la humedad. El secado a
temperaturas de alrededor de -10C ha demostrado ser un equilibrio viable entre
calidad y costes cuando se requiere un proceso rpido. AFD es controlada por la
resistencia interna de calor y transferencia de masa (debido a la difusividad de vapor
inferior a la presin atmosfrica), que por desgracia aumenta el tiempo de secado.
Debido a que el proceso es lento en general, la radiacin de microondas se puede
aplicar con el fin de aumentar la sublimacin en ambas condiciones de lecho fluido y
fijas. Por ejemplo, con la aplicacin de microondas, el tiempo de secado de guisantes
verdes se redujo en aproximadamente 50% 0,49 El primer sistema AFD industrial para
las verduras, sobre la base de una bomba de calor para acondicionar y circular el aire
de secado, fue construido en Hungra en 2005.250 varias unidades MFD industriales
estn actualmente disponibles para procesar varios products.222,251 las ventajas de
los procesos de MFD incluyen ms corto el tiempo de secado en comparacin con la
liofilizacin, el ahorro de energa, mejora de la calidad del producto, y la flexibilidad en
la produccin de una amplia gama de sublimacin products.240 secado puede ocurrir
durante todo el volumen del material de secado que se encuentra dentro de la
profundidad de penetracin de las microondas, y profundidades de penetracin se
incrementan si el agua se congela por debajo de -5 C, 252 aumentando an ms la
eficiencia de los procesos de MFD.Material secado por MFD puede ser susceptible a la
degradacin y el cambio de color como se ha sealado para el material secado por
MVD. Los cambios de color se pueden producir debido al desarrollo de los puntos
calientes causados por la fusin localizada de cristales de hielo, 253 o en casos ms
extremos, debido a la formacin de plasma en el secado chamber.254 El grado en que
la eficiencia energtica se puede mejorar mediante la aplicacin de microondas para
un ciclo de liofilizacin an no se ha determinado, como es el efecto de la cintica de
secado modificados en la estabilidad de los productos biofarmacuticos. Adems, la
escalabilidad es desconocido. Se espera que el contenido de agua residual de ser lo
ms baja o ms baja que la que puede conseguirse mediante liofilizacin, dada la
capacidad de aplicar el secado secundario a material procesado-MFD. En ltima
instancia, MFD puede ser adecuado para la produccin de productos bioteraputicos si
se puede demostrar que la aplicacin de microondas no afecta negativamente a la
calidad del producto.

El secado asistida por energa acstica

La utilizacin de ondas acsticas en la industria alimentaria se est volviendo cada vez
ms widespread.59 El primer intento de utilizar ondas sonoras para intensificar el
proceso de secado a baja temperatura se remonta a la dcada de 1970. La expresin
"secado acstica" normalmente indica la eliminacin de agua del material bajo la
influencia combinada de ondas ultrasnicas de aire caliente y de alta intensidad que se
propagan en air.59 Patist y Bates60 inform un mejor rendimiento de secado acstica
en comparacin con el proceso de conveccin en la eliminacin de agua de diversas
productos alimenticios. Por ejemplo, se inform de ultrasonido para mejorar la
velocidad de secado de las muestras de zanahoria cilndricos, en comparacin con la
seca usando una process.61 convectivo tradicional Adems, el secado acstico hace
uso de temperaturas ms bajas que la empleada en los procesos tpicos de secado por
conveccin. secado acstica tambin se ha utilizado para la madera de procesamiento,
63 de carbn, 64 y en los residuos treatment.65 El mecanismo de secado convectivoacstico asistida an no ha sido completamente explicado; que se atribuye tanto a una
combinacin de diferentes efectos que afectan a ambos fenmenos de transporte
internos y externos. Varios autores informaron que la agitacin acstica reduce la
resistencia a la transferencia de masa y calor en desarrollo en el aire, cerca de la
superficie de material.59,255 hmedo Por otra parte, las ondas sonoras se plantearon
la hiptesis para producir una serie de compresiones y expansiones rpidas del
material. Por ltimo, el mejor rendimiento de secado-acstico asistida se atribuy a la
cavitacin, que promueve el crecimiento de las pequeas bubbles.59 La aplicacin de
un ultrasonido de potencia eficiente se ha informado para producir efectos mecnicos
en la interfaz de gassolid y el material que se secan; ultrasonido puede intensificar la
eliminacin de agua sin introducir una gran cantidad de energa trmica durante
drying.256 Por lo tanto, el uso de ultrasonidos, ya sea para secar materiales sensibles
al calor o para la aplicacin en el secado de baja temperatura parece poseer un gran
potencial. Adems, Moy y DiMarco257,258 probados de aplicacin de ultrasonidos,
tanto en vaco y no vaco de liofilizacin. Cuando se utiliza el ultrasonido para secar las
zanahorias, el coeficiente de transferencia de calor y el coeficiente de transferencia de
masa correspondiente eran superiores a las de secado convectivo (tabla 3) .61 Los
datos mostrados en la Tabla 3 confirman la correlacin entre la velocidad del aire, el
dimetro de la muestra, y la transferencia de calor, como se predijo por las
correlaciones semi-emprica disponible en la mejora literature.259 secado producido
principalmente en el inicio del proceso, es decir, cuando la transferencia externa fue la
etapa de control, lo que indica que el ultrasonido es responsable de un aumento
significativo de calor externo y los coeficientes de transferencia de masa. Como
hiptesis por Garcia-Perez et al., 260 este efecto se atribuye a la reduccin, promovido
por las ondas de sonido, del espesor de la capa lmite en la interfase airematerial. En
otro ejemplo, se encontr que el efecto de la aplicacin de ultrasonido para ser similar
para bajos (zanahoria), mediano (manzana), y alta (berenjena) los productos de
porosidad, 261 con el tiempo de secado de ser acortado por medio de un 65-70% .62
Las ventajas de aplicar ultrasonidos en procesos de secado incluyen el tiempo de
secado y el consumo de energa reducido. El ultrasonido puede permitir el uso de
temperaturas ms bajas en los procesos de secado, disminuyendo el riesgo de
degradacin del producto. Los inconvenientes de la utilizacin de ultrasonidos para
mejorar los procesos de secado incluyen el requisito de la compra de equipo

especializado y la posibilidad de golpe de cavitacin. La sonicacin de las protenas se

ha informado que produce-amiloide como agregados, 262 o ms bien para inducir la
agregacin, 263 por lo que sera necesario evaluar an ms el impacto de ultrasonidos
de alta potencia en la estructura de la protena y la estabilidad. El bajo contenido de
agua residual alcanzable, la eficiencia energtica y la escalabilidad son tambin
desconocidos. En este momento, no se espera que el uso de ultrasonido para ser de
beneficio para el secado de muestras que contienen alto contenido de agua. Podra, sin
embargo, ser empleada como complemento de secado secundario durante la
liofilizacin una vez que una estructura slida que se ha formado.
Tecnologas adicionales
Adems de las descritas anteriormente, hay varias otras tcnicas de secado que se
utilizan en diversas industrias fuera de la industria farmacutica. Estos incluyen el
secado osmtica, secado por infrarrojos 71-75, 66-68,70 calentamiento hmico, 76-79
en surtidor secado en lecho, 80-85,116 secado de lecho fluidizado, secado 8689,91,116 centrfuga, 264 y secado chorro de choque, 265 a nombre de unos pocos
(Tabla 1). En el caso de secado chorro de choque, las bacterias probiticas estables (L.
acidophilus) han sido produced266; se obtuvo el contenido de agua residual de 10%
despus de 3 h de funcionamiento, en comparacin con 13% despus de 19 h de
secado por congelacin. Lin et al.267 examin el efecto de la radiacin de infrarrojo
lejano en la liofilizacin de la batata. Como radiacin de infrarrojo lejano crea
calentamiento interno, se selecciona como una tecnologa complementaria para acortar
el tiempo de procesamiento de la liofilizacin. Para un cubo de patata dulce con una
longitud de 10 mm, el tiempo de secado se redujo de> 12 a 5 h, tras la aplicacin de
200 W de potencia con una longitud de onda en el intervalo de 4 a 50: m. En otro
ejemplo, Pham268 examin el uso de un secador de lecho en surtidor para la
produccin de sangre bovina seca, mientras que Feng y Tang81 examinaron la
aplicacin de calentamiento por microondas durante el secado en lecho con pitorro de
manzanas en cubitos. secado electrohidrodinmico (EHD) se utiliz por Hashinaga et
al.269 para secar las rodajas de manzana para que se inform mejora 4,5 veces en la
velocidad de secado a la que se consigue por secado al aire ambiente. Esta tcnica
utiliza un viento elctrico (viento de corona) para mejorar la transferencia de masa
entre el material y el aire ambiente. EHD fue reportado por primera vez por Asakawa,
270 que demostraron una mejora de la tasa de evaporacin del agua hasta en un 4050 veces a 12C. A pesar de la abundancia de tecnologas de secado disponibles, en su
estado actual, la gran mayora de estas tcnicas no son directamente aplicables para el
procesamiento de materiales biofarmacuticos por muchas razones, incluyendo (1)
efecto desconocido de la fuente de energa en la estructura / estabilidad de la
biofarmacutica, (2) la eficiencia energtica, (3) la escalabilidad, y (4) la incapacidad
de lograr bajo contenido de agua residual. Estos pueden ser una consecuencia del
hecho de que los procesos anteriormente descritos se han optimizado para el secado
de productos que poseen una estructura slida y que contiene mucho menor contenido
de agua que las que se encuentran tpicamente en los productos farmacuticos
lquidos. Sin embargo, cabe sealar que las tecnologas de secado emplean
actualmente en la industria farmacutica (es decir, lyophilization271 y rocan drying12)
primero se inici en la industria alimentaria y se adopt slo despus de muchos aos
de desarrollo y demostr el xito.Esto bien puede ser el caso de secado por microondas
y otras tecnologas de secado hbridos descritos en esta revisin. Un resumen de los

desafos que actualmente enfrentan estas tecnologas, as como las escalas de los
equipos disponibles se proporcionan en la Tabla 4.
RESUMEN
Los mtodos tradicionales de secado comercial se limitan ya sea por sus altos costos
de produccin (por ejemplo, liofilizacin) o prdida significativa de calidad debido a su
exposicin a diferentes tipos de estrs relacionados con el proceso. Aunque la
liofilizacin sigue siendo el estndar de oro para la tecnologa de secado utilizado en la
industria farmacutica, se estn evaluando continuamente nuevas tecnologas. Algunas
de las tcnicas notables que han sido examinados incluyen secado por pulverizacin,
SFD, y el secado de la espuma. Por otra parte, hay un gran nmero de tecnologas de
secado que estn disponibles, si no est ya en uso, en las industrias de alimentos,
agricultura y textiles. Estos emplean fuentes de energa alternativas, tales como
microondas, ondas ultrasnicas, radiacin infrarroja, etc. Como la sensibilidad de los
productos farmacuticos es nica para el compuesto dado, la tcnica de secado
seleccionado no puede ser de aplicacin universal. Al entender el mecanismo de
secado y expuesto, las tcnicas de secado se pueden adaptar para su uso (por ejemplo,
secado hbrido).Adems, para la comparacin de diferentes tecnologas, es importante
tener en consideracin el contenido de agua final y el material utilizado; Si los valores
de H2O% y propiedades de los materiales difieren significativamente, la comparacin
se hace difcil. Para la implementacin, evaluacin tcnica debe incluir la escalabilidad
de la eficiencia de los procesos, la energa, as como la capacidad para implementar la
tcnica en un entorno GMP. Por otra parte, la evaluacin financiera, incluyendo el valor
actual neto (VAN) debe llevarse a cabo para investigar plenamente el beneficio de la
implementacin de la tecnologa. Como se ha discutido a lo largo de la revisin, hay
muchas reas no exploradas para futuras investigaciones, que si tratado
apropiadamente, puede dictar el enfoque y la estrategia de inversin para la tecnologa
de secado de prxima generacin adecuado para la industria farmacutica.