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Fisiologa renal

La funcin tubular
proximal y Respuesta a la
acidosis
Norman P. Curthoys * y Orson W. Moe

Cuenta
Los riones humanos producen aproximadamente 160 a 170 L de ultrafiltrado por da. El tbulo proximal
contribuye a fluidos, electrolitos, y la homeostasis de nutrientes por la reabsorcin de aproximadamente 60%
-70% del agua y NaCl, una mayor proporcin de la NaHCO 3, y casi todos los nutrientes en el ultrafiltrado.El
tbulo proximal es tambin el sitio de secrecin activa soluto, la produccin de hormonas, y muchas de las
funciones metablicas del rin. Esta revisin describe el transporte de NaCl, NaHCO 3, glucosa,
aminocidos, y dos aniones clnicamente importantes, citrato y fosfato.NaCl y el agua adjunto se reabsorben
de forma isotnica. La energa que impulsa este proceso se genera en gran medida por el basolateral Na 1 / K
ATPasa 1, lo que crea una membrana nega-tiva hacia adentro potencial y Na 1 -gradiente.Varios Na 1
countertransporters dependientes y cotransportadores utilizan la energa de este gradiente para promover la
absorcin de HCO 2 3 y varios solutos, respectivamente.Una Na 1 -dependiente cotransportador media en la
circulacin de HCO 2 3 travs de la membrana basolateral, mientras que varios transportadores de Na 1
-independiente pasivos lograr la exportacin de varios otros solutos.Para ilustrar su hazaa homeosttico, el
tbulo proximal altera sus propiedades de transporte y metabolismo en respuesta a la acidosis metablica. La
absorcin y el catabolismo de la glutamina y el citrato se incrementan durante la acidosis, mientras que la
recuperacin de fosfato desde el ultrafiltrado se reduce. El aumento del catabolismo de los resultados de
glutamina en el aumento de la amoniognesis y gluco-neognesis. La excrecin de los iones de amonio
resultante facilita la excrecin de cido, mientras que las vas combinados lograr la produccin neta de HCO 2
3 iones que se aaden al plasma para restaurar parcialmente el equilibrio cido-base.
Clin J Am Soc Nephrol 9: 1627-1638, 2014. doi: 10.2215 / CJN.10391012

* Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular de la Universidad del Estado de Colorado, Fort Collins, Colorado; y

Departamentos de Medicina Interna y Fisiologa de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas

Correspondencia
El Dr. Norman
P. Curthoys,
Departamento de
bioqumica y
Biologa Molecular,
Estado de Colorado
Campus universitario.
Entrega 1870, Fort

Introduccin
El espacio extracelular fluido (ECF) proporciona un ambiente constante de las clulas de un organismo multicelular y
evita las fluctuaciones de ancho en el ambiente environ-ment.Esto permite a las clulas para dedicar su gen de pro-ductos
a las funciones ms productivas. El rin es el rgano principal que mantiene la cantidad y la com-posicin de la ECF
mediante la ejecucin de las funciones de excrecin, el metabolismo, y el suministro de sustancias endocrinas. La mayora
de estas funciones renales ocurren en el tbulo proximal, que es un segmento antiguo en la evolucin nefrona mamfero.
En trminos de excrecin, el tbulo proximal mantiene una serie de mecanismos de secrecin heredados de las nefronas
secretoras ms arcaicas, que son ancestros de los mamferos nefronas. El tbulo proximal es tambin un tour de force de la
reabsorcin del filtrado glomerular.El sistema de filtracin-reabsorcin es crtica porque, como las tasas metablicas se
intensificaron durante los mamferos evo-lucin, la TFG tuvo que aumentar en consecuencia.La alta tasa de filtracin
glomerular exige un aumento correspondiente en reabsorp-cin para evitar la prdida de solutos y agua valiosas. El tbulo
proximal fi ful LLS la mayor parte de la funcin de reabsorcin de NaCl y NaHCO 3, dejando el fi ne-sintonizacin para
la nefrona distal.El tbulo proximal tambin completa la reabsorcin de glucosa, aminocidos, y aniones impor-tante,
incluyendo fosfato y citrato, porque es el nico sitio de transporte de estos solutos se filtr.
Adems de la reabsorcin de soluto y la secrecin, el tbulo proximal es tambin un rgano metablico. Por ejem-plo,
dentro del tbulo proximal, 25-hidroxi-vitamina D se convierte en 1,25-dihidroxi-vitamina D, una hor-dinero de C que
aumenta la sangre Ca 2 niveles 1.El tbulo proximal es tambin el sitio de la 24-hidroxilasa reac-cin que convierte 25hidroxi-vitamina D y la 1,25-dihidroxi-vitamina D a sus formas inactivas (1). Adems, el tbulo proximal es un sitio
importante de la gluconeognesis que es paralela a la del hgado (2). Como rgano en-endocrino, el rin tambin libera
erythropoie-estao, renina, y Klotho en la circulacin sistmica y produce una gran cantidad de hormonas paracrina /
autocrina y intracrina localmente activos, tales como la dopamina, la endotelina, PGs, renina, angiotensina II, y as
sucesivamente (1,3 - 5).

Las limitaciones de espacio no permiten una relacin completa de la funcin del tbulo proximal en este artculo. Por lo
tanto, vamos a destacar NaCl y NaHCO3 manejo como ejemplos de recuperacin de infiltrado que son fundamentales en la
prevencin del shock y la acidosis grave y donde el tbulo proximal lleva a cabo la captacin mayor, leav-cin de la
finalizacin de la nefrona distal.Tambin vamos a fl brie y cubrir la reabsorcin de glucosa, aminocidos, fosfato, y un
anin orgnico, citrato, donde la totalidad de func-cin reguladora y de absorcin es confinado al tbulo
proximal.Considerando que la glucosa y el fosfato son devueltos principalmente a la
Collins, CO 80523-1870; o el Dr. Orson W. Moe, Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Texas Southwestern
Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390. E-mail: Norman. Curthoys @ Colostate. edu o orson.moe @
utsouthwestern.edu

www.cjasn.org Vol 9 de 2014

Copyright 2014 por la Sociedad Americana de Nefrologa

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circulacin, citrato representa un sustrato que es par-cialmente metaboliza en el tbulo proximal.Otro sustrato orgnico
que se absorbe y se metaboliza es el aminocido glutamina. Este proceso proporciona el esqueleto nitrgeno y el carbono
necesario para apoyar renal gluconeogen-sis y amoniognesis. Por ltimo, el tbulo proximal ajusta constantemente sus
funciones en respuesta a las necesidades, que es el sello de un sistema homeosttico estricto
(6). La acidosis metablica representa un estado donde hay adaptaciones con-concertada en el transporte tbulo proximal
mltiple y las funciones metablicas dirigidas a la reduccin al mnimo de la e-fect del exceso de cido en el organismo y
recti fi cacin de la perturbacin.

NaCl y NaHCO

Transporte

Na 1 es el catin principal que mantiene la ECF vol-ume (ECFV).Debido Cl 2 es cuatro veces ms abundante que el
2
HCO 3 como un anin ECFV, el equilibrio de NaCl se ha convertido en sinnimo de regulacin ECFV.NaHCO3 es
tambin un soluto ECFV ma-jor, slo superada por NaCl, pero es el princi-pal intracelular y extracelular tampn para H
1.Por lo tanto, NaHCO3 es mejor conocida por su papel en el equilibrio cido-base de mantenimiento ECFV.Existe escasa
regulacin de productos gastrointestinales Na 1, Cl 2, o HCO 2 3 absorcin por lo que el nio-ney es el principal rgano
que regula el equilibrio de electrolitos externa.La alta tasa de filtracin glomerular en los seres humanos (160 - 170 l / d)
1
obliga a la reabsorcin de los solutos valiosa filtr.De lo contrario, aproximadamente 24,000 mmol de Na filtr y
2
aproxi madamente-4000 mmol de filtra HCO 3 se perdera por da

con consecuencias desastrosas. El tbulo proximal es el segmento de la nefrona primera despus del glomrulo, donde
reab-sorcin comienza.Es importante sealar que soluto proximal y la reabsorcin de agua procede principalmente de
forma isotnica con cambios muy pequeos en luminal osmo-laridad. La Figura 1A muestra la pro fi le de los cambios en
solutos seleccionados a lo largo de la longitud del tbulo proximal.Figura 1B muestra un modelo de clula general de
cmo se logra transepitelial trans-puerto. Transportadores en lneas generales se pueden ver desde un punto de vista
termodinmico como siendo conducido primar-AIA por los cambios de entalpa o entropa. Entalpa-basan o
transportadores activos estn acoplados directamente a la hidrlisis de ATP. Utilizan la energa liberada por la hidrlisis de
enlaces Phos-phoanhydride para mover solutos cuesta arriba; Por lo tanto, este tipo de transportadores son por ATPasas de
la naturaleza. basado en la entropa o transportadores activos sec-secun- disipan gradientes Electrochem-ical existente
para mover un soluto en contra de un gradiente de concentracin. Por lo tanto, utilizan el cambio de energa libre de
descenso de un soluto para energizar el movimiento hacia arriba de otro soluto.

transporte transepitelial se puede producir a travs de la ruta paracelular o transcelular, ambos de los cuales son
impulsados por fuerzas electro-qumicos. La energa para el movimiento de solutos es de-Rived en ltima instancia, de los
bonos de alta energa en sustratos orgnicos tomado de la sangre cuya catabolismo con-convierte la energa en ATP
(Figura 1B). Aunque hay varios sistemas de transporte activo directamente acoplados a la hidrlisis de ATP, la basolateral
1
1
1]
Na -K -ATPasa es el principal consumidor de ATP en el tbulo proximal.Se crea una baja tensin celular [Na y
negativa, que proporciona la

Figura 1. | Consideraciones generales de transporte tbulo proximal. (A) Perfil del lquido tubular al plasma ultrafiltrado relacin (TF /
PUF). solutos seleccionados se muestran a lo largo de la longitud del tbulo proximal. PUF es un sustituto para el proto-orina en el
espacio de Bowman. La inulina representa una molcula filtrada que ni se secreta ni se reabsorbe y el aumento de su TF / PUF
refleja nicamente la reabsorcin de agua, que se concentra inulina luminal. la reabsorcin de sodio est cerca isotnica con agua,
2
lo que resulta en un aumento muy pequeo en TF / PUF para el final del tbulo proximal. HCO 3 absorcin en el tbulo proximal
2
contorneado temprana es particularmente vido que conduce a una rpida cada en la TF / PUF. La cada en luminal [HCO 3] se
2]
acompaa de un aumento recproco en luminal [Cl como la reabsorcin se mantiene por y a gran isotnica.fosfato (Pi) reabsorcin
inorgnico es ms vido en las partes anteriores del tbulo proximal. (B) Esquema genrico de la clula tbulo proximal. La moneda
de energa primaria es sustratos metablicos orgnicos que entran en el tbulo proximal y son catabolizados para producir ATP, que
sirve como la moneda de energa secundaria. Algunos transportadores estn acoplados directamente a la hidrlisis de ATP
1
1
1
(transporte entlpico), tales como el H -ATPasa y Na / K -ATPasa.La ltima representa el caballo de batalla principal del tbulo
1
1
proximal responsable de la mayora de la consumo de ATP celular. El Na / K -ATPasa convierte la energa almacenada en el ATP
1]
La presencia de K 1
1]
en baja celular [Na y de alta celular [K 1].
conductancia permite que el [K gradiente para aumentar el potencial
1]
interior negativo.La baja cantidad de glbulos [Na
y el voltaje negativo sirven como las monedas de energa terciarias que
impulsan varios transportadores apicales secundarias activas para lograr el movimiento ascendente de solutos, junto con el
1
movimiento de descenso de Na (transporte entrpico).Los solutos transportados mueven en la misma (o symport cotransporte) u

opuesta direccin (antiport, intercambiador, o contratransporte) como Na 1.


paracelulares impulsados por fuerzas electroqumicas.

Movimiento de soluto tambin puede proceder a travs de vas

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energa final para el transporte de una multitud de solutos a travs de el tbulo proximal (Figura 1B). Entrada soluto
1
activo secundario apical puede proceder a travs de Na
dependientes de COTRANS-porteros (symporters),
1
intercambiadores (antiporters), sistemas de transporte paralelas, o de otro tipo
-independiente Na transportadores
facilitados (6).

Transporte de NaCl
Aproximadamente el 60% - 70% del NaCl se filtr y el agua suministrada son reabsorbidas por el proximal tu-bule de
forma isotnica prximo.Este proceso es vital para la preservacin de ECFV en la cara de una alta tasa de filtracin
1
1
glomerular. La fuerza de proa ms conduccin es proporcionada por el basolateral Na -K -ATPasa, que establece el
1 2
gradiente electroqumico para conducir un nmero de transportadores apicales que median Na y Cl de entrada (Figura
2) como bipartito acoplado intercambiadores paralelos o tripartita acoplado intercambiadores paralelos que todos eventan
2
2
en la entrada neta de NaCl en la clula.Basolateral Cl de salida es me-diated por Cl -Sacar intercambiadores y
1
cotransportadores (Figura 2) (7 - 9).Na -junto transporte es un meca-nismo general en la membrana apical lo que no
1
todos los iones Na que entran en la clula se dedican al transporte de NaCl (6).Por ejemplo, una cantidad significativa
de la glucosa entra en la apical

Figura 2. | tbulo proximal NaCl reabsorcin. A diferencia de la rama gruesa como cending-o tbulo contorneado distal, no hay
transportadores dedicados "NaCl" en el tbulo proximal. El tbulo proximal utiliza matrices paralelas de symporters y antiporters que
1
1
2
2
afectan a la entrada de NaCl. (A) paralelo Na / intercambio H (NHE3) y Cl / intercambio de base (CFEX, SLC26A6) con el
reciclaje del cido HX conjugado resultante en la entrada neta de NaCl.(B) Un mecanismo de acoplamiento de triple donde Nasulfato de co-transporte (NAS-1) se ejecuta en paralelo con dos intercambiadores de aniones para lograr NaCl cotransporte. (C) Na
1
2
-junto con el transporte de solutos orgnicos paracelular concurrente Cl de transporte impulsados por el gradiente de descenso
Basolateral Na 1
1
1
1
espacio qumico-lumen a intersticial de [Cl 2].
salida est mediada por la AN / K -ATPasa pero algunos Na tambin
2
2
salida con HCO 3 (ver Figura 3).Cl de salida est menos definido que utiliza una va-riedad de los transportistas y, posiblemente,
un canal de Cl 2.

a travs de la membrana de Na
cotransporte-glucosa (10).Este proceso de electro-gnica (carga positiva neta en
movimiento dentro de la clula) contribuye a un ligero potencial luminal negativa. En addi-cin, la absorcin vida de
HCO 2 3 en el tbulo proximal temprana y la naturaleza isotnica del transporte elevan el luminal [Cl 2] para encima de la
de plasma (11).Este motor electroqumico combinado en coalicin con los resultados de permeabilidad Cl 2 paracellular en Cl 2 movimiento de la orina de la sangre, que es tanto como esencialmente "Na-glucosa 1-Cl 2 absorcin" (Figura
2).Alternativamente, Na 1 puede escaparse de vuelta desde el espacio paracelular en el lumen, proporcionando un sistema
1
de reciclaje de Na -junto transporte de glucosa.
La regulacin de tbulo proximal NaCl reabsorcin facilita el mantenimiento de ECFV. Las hormonas que el principal
Tain-ECFV y la integridad de la circulacin a travs de la antinatriuresis estimulan la absorcin de NaCl proximal. Estos
incluyen la angiotensina II (12), la endotelina (13), y un estmulos adrenrgicos (14).Por el contrario, las hormonas
natriurticos, tales como la dopamina, inhiben la reabsorcin tubular proximal NaCl (15). Los factores hormonales
regulan en gran medida transcelular NaCl reflujo a travs de la modulacin de los transportadores de Na 1 (16).
1
1
intercambiador,
Debido a NHE3, el apical Na / H sirve
tanto NaCl y NaHCO3 reabsorcin, no es del todo claro cmo la modulacin de estos dos modos de transporte puede
disociarse cuando NHE3 es el principal objetivo de la reg-mento (17).En el tbulo proximal, tambin hay un conjunto
nico de los reguladores que son en gran medida de naturaleza fsica y coordinar implican el acoplamiento a la regulacin
de la tasa de filtracin glomerular. Estos reguladores son poco probables para operar en otras nefrona SEG-mentos.
Cuando se reduce el volumen arterial efectivo, tasa de filtracin glomerular se mantiene por los cambios en las
resistencias arteriolares que aumentan la fraccin de filtracin a pesar plasmtico renal menor flujo.Esto aumenta la
concentracin de protena y onctica la presin en la sangre postglomerular, que junto con la presin hidrosttica
inferior promover conjuntamente fluido proximal al moverse en el capilar peritubular.

NaHCO

Transporte

Mientras que NaHCO3 contribuye al mantenimiento de la ECFV, HCO 2 3 es uno de los principales amortiguadores que
1]
protegen a un organismo a partir constante y omnipresente fi cacin acidificacin.A 70-kg humano contiene un libre [H
de 40 nM en aproximadamente 42 l de agua.El consumo de un alto contenido de protenas resultados de la dieta occidental
en una produccin neta de 50 - 70 mEq de H 1 por da.Por lo tanto, en ausencia de un tampn apropiado, la produccin
diaria de H 1 disminuir el pH del cuerpo a, 3 dentro de una hora, lo que claramente no es compatible con la vida.HCO 2
3 iones pro-vide el sistema de amortiguacin importante que impide que el cido-i rpida fi cacin de la ECF. El rin es
2
el rgano principal que controla plasma [HCO 3].La carga de transporte renal es de excretar una cantidad equivalente de cido a la neta diaria de
1
produccin de H ms la cantidad de filtra HCO 2 3, que es equivalente a la adicin de cido si no recuperada.HCO 2 3
2
1
recuperacin se logra no tanto por HCO 3 reabsorcin, sino ms bien por H secrecin.El aproxi-madamente 4000 mEq
2
/ d de HCO 3 recuperada es mucho mayor que cualquier cido o base carga diettica diaria.Si el organismo est
1
consumiendo una dieta cido neta de 50 mEq H equivalente por da en comparacin con una dieta alcalina neta de 50
2
1
mEq OH equivalente por da, el H que necesita ser secretada en el lumen es 4,050 mEq / d frente a 3950 mEq / d, retivamente.Por lo tanto, el epitelio tubular proximal es

perpetuamente comprometido en un modo secretoras H

independientemente de la carga diettica.

El tbulo proximal desempea un papel fundamental en muchos aspectos de la homeostasis cido-base, que se extiende
ms all de HCO 2 3 recuperacin y H 1 excrecin (18).Debido a que la orina puede no-posiblemente mantener un pH
bajo lo suficiente para mantener 50 - 70 mEq de H libre 1, tampones urinarios llevan la mayor parte de la H 1.El tbulo
proximal sintetiza el tampn abierto ms importante (NH
1
2
3 / NH 4) y regula la memoria intermedia ms abundante cerrado (HPO
2 2),
que se discute con ms detalle a continuacin.Por ltimo, el ms abundante equivalente de base en la
4 / H 2 PO 4
2,
orina es el citrato de 2 2/3 cuya excrecin urinaria tambin est regulada exclusivamente por el tbulo proximal (19).

El tbulo proximal fi ful LLS las funciones de recuperacin de HCO 3 y la secrecin de H a travs del transporte
cuesta arriba de H 1 en el lumen, un proceso que se refiere colectivamente como renal fi cacin acidi.Experimentos de pH
de desequilibrio clsica han detectado muy poco HCO directa 2 3 reabsorcin (20).En el tbulo proximal, H 1 se secreta
en el lumen
1
1
Intercambio El activo
principalmente por electroneutral Na / H
transporte de H 1 por el H 1 -ATPasa (V-ATPasa) tambin con-tributos, pero en menor medida (Figura 3) (21,22).La
principal Na 1 / H 1 intercambiador de isoforma es NHE3 pero NHE8 tambin el par-ticipa, en particular en el neonato
donde NHE3 no se expresa totalmente (23,24).Adems de H 1, NHE3 tambin me-diates la secrecin de NH 1 4 formado
en la clula por titulacin

Figura 3. | Proximal HCO tbulo 3 reabsorcin y H secrecin.A diferencia de la reabsorcin de NaCl, la acidificacin luminal est
1
mediada por transportadores de cido-base reservados. (A) luminal H secrecin est mediada por el acoplamiento directo de la
1,
1
hidrlisis de ATP a travs de la ATPasa H pero una mayor proporcin de luminal H secrecin se produce por el intercambiador
1
1
de Na / H NHE3.En el recin nacido antes de la expresin de maduracin de NHE3, NHE8 es la isoforma de NHE ms
1,
1
1
1
importante. Adems de H NHE3 tambin transporta directamente NH 4 formado en la celda de NH 3 y H en el lumen.El H
secretada en el lumen tiene varios destinos.Recuperacin de base de filtrado se muestra en la parte superior izquierda. La titulacin
2
de HCO filtrada 3 conduce a la formacin de CO 2 bajo la influencia de la anhidrasa carbnica (CA).El CO 2 entra en la clula y es
2
equivalente a HCO 3 reabsorcin.La titulacin de citrato trivalente en su forma bivalente que facilita la reabsorcin de citrato. El
citrato es el equivalente de base urinaria orgnico ms importante y abundante. La parte inferior izquierda representa la secrecin
1
1
1
1
de cido. Adems de dirigir Na / NH 4 intercambio por NHE3, luminal H se puede combinar con NH 3 para formar de novo NH
4 en el lumen.La titulacin de divalente a fosfato monovalente reduce la absorcin de fosfato y permite que el fosfato titulada para
1
12
funcionar como un portador H en la orina.CO 2 en la celda se hidrata a H 2 CO 3, que se disocia para formar una H
3 y HCO.El
22/32
1
2
metabolismo del citrato de
tambin consume H en la clula, una reaccin equivalente a la generacin de HCO 3.Los generados
2
1
HCO 3 salidas de la clula a travs de Na -junto transporte.Existen tres mecanismos genricos por que los cambios en luminal y
pH celular puede alterar transportadores apicales. (B y C) la estimulacin se muestra en B y la inhibicin se muestra en C. (1)
luminal pH puede alterar la concentracin de sustrato por titulacin y regular el transporte cinticamente. (2) gating de regulacin
directa de los transportadores por el pH. (3) Los cambios en el nmero de transportadores en la membrana apical por los cambios
en el trfico, la sntesis de protenas, y los niveles de transcripcin. Sub, substrato.

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de NH3, lo que equivale a H neta de secrecin (25).El H exportados en el lumen tiene varios destinos (Figura 3A).Se
2
combina con la filtra HCO 3 y, bajo la accin de la anhidrasa carbnica luminal (CA-IV), genera CO 2, que se difunde
1
2
2
en la clula y reconstituye H y HCO 3.La reaccin combinada lleva a cabo la RECLAMA-cin de filtra HCO 3 (Figura 3A).El H
1
secretada tambin titula citrato de su forma trivalente en su forma divalente, que es el sustrato preferido para la
absorcin por el dicarboxilato de cotransportador de Na 1, NADC-1 (Figura 3B) (26).La reabsorcin de citrato de 2 2/3 2 es
equivalente a reabsorp-cin de lcali (27).Por ltimo, H 1 secrecin tambin titula diva-prestado HPO 4 2 2 para
monovalente H 2 PO 2 4 que no se transporta por NaPi-2a y NaPi-2c (Figura 3B), que conduce a fosfa-Turia y el aumento
de cido valorable o urinaria nonammonia tampn que posea H 1 iones en la orina.El HCO 2 3 generado intracelularmente
por apical H 1 secrecin o amoniognesis sale de la membrana basolateral a travs de la familia de Na 1 -bicarbonate
cotransportadores (28).Cabe destacar que el NBCe1A altamente electrognica (NBC1, SLC4A4), que es una variante de
empalme de la familia electrognico de NBCe1, es responsable de HCO basolateral 2 3 de salida (29).
2

Aproximadamente el 70% - 90% de la filtr HCO 3 es reab-sorbido por el tbulo proximal.Por lo tanto, este
segmento desempea un papel fundamental en la recuperacin de HCO 2 3.En trminos de red H 1 excrecin, todo el NH 3 /
1
NH 4 en la orina final se sintetiza en el tbulo proximal.El pH luminal en el extremo del tbulo proximal recta es de
aproximadamente 6.7 a 6.8, lo que significa prcticamente todo el NH 3 se titula para NH 1 4 (pK 5 9.3).Del mismo
modo, la mitad del fosfato ya est en su forma monovalente. Por lo tanto, el tbulo proximal desempea un papel esencial
en la excrecin de cido neto porque una gran fraccin de los buffers urinario ya se titula mediante el final del tbulo
proximal.

Otro de transporte de solutos


Otra funcin principal del tbulo proximal es la recuperacin de los metabolitos del filtrado glomerular.Ap-madamente
180 g de glucosa (1,000 mEq) y 50 g de aminocidos (400 mEq) se filtra por el rin humano por da.El proceso del
transporte transepitelial normalmente acom-plishes la recuperacin del 99,8% de estos metabolitos del fluido luminal fl
del tbulo proximal.Como se ha mencionado pre-viamente, este proceso requiere la asociacin asimtrica de
transportadores distintos en el MEM-branas apical y basolateral. Normalmente, un activo de Na 1 -dependiente
transportador secundario en la membrana del borde en cepillo utiliza el gradiente de Na para llevar a cabo la
captacin inicial de solutos.Por con-contraste, el transporte posterior de los solutos a travs de la membrana basolateral
con frecuencia utiliza un transportador de Na 1 -independiente pasiva.Ejemplos importantes de transporte transepitelial
son los que participan en la recuperacin de la glucosa, glutamina, citrato y fosfato.
1

el transporte de glucosa
1

Dos distintas Na transportadores dependientes de mediar en la absorcin de la glucosa de la luz del tbulo proximal
(30).SGLT2 (SLC5A2) es un trans-porter moderada de glucosa fi nidad que media la cotransporte de
glucosa y otra de Na 1 de iones.El transportador SGLT2 se localiza en la membrana del borde en cepillo de los
segmentos S1 y S2 del

tbulo proximal donde se extrae la mayor parte de la glucosa filtrada.Por el contrario, SGLT1 (SLC5A1) tiene una
1
ligeramente mayor afinidad, cotransports dos Na iones por glucosa, y se expresa preferentemente en la membrana
apical del segmento S3.El cotransporte de dos Na 1 iones hace que la absorcin de la glucosa energticamente ms
favorable y por lo tanto aumenta el poder de concentracin del SGLT1.Por lo tanto, la colocacin secuencial de los dos
transportadores que favorecen la capacidad y afinidad en el tbulo temprana y tarda, respectivamente, crea un

mecanismo eficaz para garantizar que, al 1% de la glucosa filtrada sale del tbulo proximal.knockout estudios se-lectivas
indican que SGLT2 normalmente ac-cuenta para el 97% de la reabsorcin neta de glucosa, mientras que SGLT1 elimina la
glucosa residual y proporciona la capacidad de reserva (31). La inhibicin selectiva de SGLT2 se ha pro-planteado como
una terapia potencial para el tratamiento de la diabetes que pueden mejorar la glucemia y reducir la filtracin hiper fi
asociada (32,33).Las membranas basolateral de los segmentos tempranos y tardos del tbulo proximal contienen los
1,
transportadores de glucosa -independiente Na GLUT2 y GLUT1, respectivamente.Ambos transportadores facilitan el
movimiento unificacin pasivo de glucosa a partir de las clulas de los tbulos proximales al espacio intersticial en. El
tbulo proximal metaboliza poco o nada de glucosa, que es compatible con la muy baja hexo-quinasa en este segmento
(34). En el equilibrio cido-base normal, la diferencia arterio-venosa de glucosa a travs de la nio-ney es cero o
ligeramente positivo, lo que re fl eje sustancial gluconeognesis tbulo proximal contrarrestado por el consumo de glucosa
por parte del resto de los segmentos de la nefrona (35).

El transporte de aminocidos
El transporte renal de los aminocidos es un proceso complejo, debido a la gama de estructuras y propiedades inicas
de los aminocidos libres en el plasma (36,37). Sin embargo,. El 80% de los aminocidos se filtra son aminocidos
neutros, todos los cuales son recuperados por el apical B o AT1 (SLC6A19) trans-porter.B o AT1 es una amplia
1
especificidad de Na dependiente de co-transportador que se expresa en la primera parte del tbulo proximal y que se
une a varios aminocidos neutros, incluyendo glutamina, con afinidades relativamente bajas (38).Estudios previos han
establecido micropuntura que la glutamina se filtr est casi cuantitativamente reabsorbe el lumen del tbulo proximal
temprano (39).Las mutaciones en el resultado AT1 transportador B o en el trastorno de Hartnup, que se caracteriza por una
prdida urinaria pronunciada de aminocidos neutros (40,41).A Na 1 y H 1 cotransportador dependiente separado
(SLC1A1) recupera los aminocidos cidos (42), mientras que un antiporter (SLC7A9) media la captacin de aminocidos
bsicos y cistena a cambio de un aminocido neutro (37).Los transportadores que median la exportacin de aminocidos
a travs de la membrana basolateral estn menos bien caracterizados. Sin embargo, se piensa que en el equilibrio cidobase normal LAT2-4F2hc (SLC7A8), un intercambiador de aminocido neutro obligatorio heterodimrica, media la
esfuerzo de reflujo de la glutamina de la tbulo proximal (36,43).Una re-RELAClONADAS intercambiador
heterodimrica, y 1 LAT1-4F2hc (SLC7A7), promueve la exportacin de aminocidos bsicos, a cambio de un
aminocido neutro (44).Los dos antiporters contribuyen al mantenimiento de los niveles intracelulares normales de
aminocidos. Sin embargo, ef neta de reflujo requiere la participacin de un uniporter que facilita la exportacin pasiva
de neutro

Aminocidos El transportador TAT1 (SLC16A10) puede ac-complish este ltimo proceso (37).
Catin orgnico y el anin Transporte
El tbulo proximal maneja una gama muy amplia de cationes o aniones-inorg- y que utiliza una variedad de transcargadores que operan en absorcin y modos de secrecin (45); sin embargo, debido a limitaciones de espacio, nos
centraremos nuestra dis-cusin en citrato. La reabsorcin de citrato filtr OC-curs en la membrana apical del tbulo
1
proximal mediante NADC-1 (SLC13A2), un
Na dependientes de cidos dicarboxlicos Cotrans-porter (46).Los
sustratos preferidos son dicarboxilatos, tales como citrato, succincate, fumarato, y un cetoglutarato.En el lumen del tbulo
2
proximal, existe citrato en equilib-brio entre sus formas divalentes y trivalentes, pero citrato 2
es la especie
transportada.Una vez que se absorbe en el lumen, citrato puede ser metabolizado por citoplasmtica ATP citrato liasa en
oxalacetato y acetil-CoA reductasa o transport a la mitocondria donde entra en el ciclo del cido ctrico (47). Cuando el
citrato de 2 2/3 2 se convierte en CO 2 y H 2 O, 2 o 3 H 1 iones se consumen.Por lo tanto, cada miliequivalentes de citrato
2
en la orina excretada es equivalente a 2 o 3 OH perdidos.En el ajuste normal del da a da en un ser humano en una dieta
2
occidental, hay una cantidad despreciable de HCO 3 en la orina.El citrato es el nico anin orgnico en cantidades
milimolar en la orina y representa el principal modo de excrecin de base en circunstancias normales. A la vista de las
grandes cargas alcalinos, bicarbonaturia se convierte en el principal mecanismo de excrecin de base.
Citrato sirve un doble propsito en la orina. Como se indic anteriormente, es una base urinaria. Adems de la
excrecin de base, el 1: 1 Ca 2 1: 3 2 citrato complejo tiene una asociacin muy alto

constante y solubilidad. Estas propiedades hacen que el citrato el quelante ms eficaz de calcio en la orina, lo que impide
su precipitacin con fosfato y oxalato de (48,49). Hipocitraturia es una causa subyacente importante de hu-hombre
clculos renales y, por lo tanto, el citrato es el anin urinaria ms importante para los mdicos de entender (49).
transporte de fosfato
Homeostasis del fosfato a nivel de todo el organismo implica fl ujos coordinadas en el intestino, hueso y rin, y
endocrino diafona que constituyen una red compleja de mltiples rganos (50).A pesar de que tanto en el intestino y el
hueso son rganos crticos para la homeostasis del fosfato, este manuscrito slo se discutir el componente renal. Es
importante sealar que la absorcin intestinal de fosfato en-Volves absorcin paracelular significativo que se
RELAClONADAS regu-mal (51).Por lo tanto, el rin es el regulador primordial de la balanza externa. A diferencia de

Na 1 reabsorcin de manera que las n-Ishing fi no afinaciones fi se consiguen mediante segmentos ms distales, la
reabsorcin de fosfato se lleva a cabo casi en su totalidad por el tbulo proximal (52).Una pequea contribucin del tbulo
distal ha sido propuesta, pero todava est en disputa (53). Los niveles plasmticos de estado re fl ejar el fosfato total del
cuerpo, pero son muy insensibles; contado concentraciones urinarias son confundidos por la tasa de excrecin de agua; y
las tasas de excrecin de fosfato se ven afectadas por la ingestin.Por lo tanto, todos estos parmetros son menos que
ideales para evaluar el manejo de fosfato tubular renal. Los parmetros que se muestran en la Figura 4A son ms
adecuados para investigar el manejo tubular proximal independiente de la carga excreta o se filtra.

El modelo celular para el fosfato de tbulo proximal trans-puerto se muestra en la Figura 4B. La principal fuerza
impulsora es la

Figura 4. | transporte de fosfato tbulo proximal. Conceptos (A) de fosfato inorgnico renal (P i) homeostasis por el tbulo
proximal.El flujo de i P filtrada y reabsorbida se representa frente a la concentracin de fosfato en plasma; la diferencia entre
los dos se obtiene la tasa de excrecin de P i.Hay una serie de trminos que se utilizan para cuantificar P del tbulo proximal i reabsorcin en todo el
nivel de organismo.La excrecin fraccional de Pi (FEP) y la reabsorcin tubular del Pi (PRT) suman la unidad (FEP = 12TRP).La
capacidad de reabsorcin tubular mxima de P i (TMP en unidades de masa / tiempo) se refiere al flujo de saturacin transepitelial
de P i que el tbulo puede montar y es igual a la diferencia entre filtr y se absorbe de fosfato cuando la carga filtrada es superior a
TMP . El umbral de concentracin plasmtica en el que P i empieza a aparecer en la orina es TMP / TFG (en unidades de masa /
volumen).(B) Modelo de la clula del tbulo proximal del transporte Pi.Tres transportadores apicales mediar en la entrada P i
1,
1
con diferente valencia preferida de i P, estequiometra de Na electrogenicity, y conmutacin de pH.Las afinidades de Na son
aproximadamente 30-50 mm, pero son mucho ms altos de fosfato (0,1, 0,07 y 0,025 mM de NaP i -Ila, siesta i -Ilc, y PIT-2,
respectivamente).La distribucin en los segmentos del tbulo proximal (S1, S2, S3). Basolateral salida P i ocurre a travs de
mecanismos desconocidos.Transporte i P acoplado a Na Apical se inhibe en la acidosis por la alteracin en el sustrato luminal,
gating directamente del transportador por el pH, y la disminucin de NaP apical i transportadores tal como se describe en la Figura
3B.

1633

Na -K -ATPasa generar un gradiente electroqumico para la entrada de fosfato apical.El actual modelo predice tres
transportadores de entrada apical; NaPi-2a (Npt2a, SLC34A1), NaPi-2c (Npt2c, Slc34a2), y Pit-2 (NPT3, SLC20A2,
Ram-1). Las propiedades dispares de los tres transportadores fueron revisados con gran detalle por Virkki y sus
colaboradores (54). En la actualidad, el mecanismo basolateral de salida fosfato sigue siendo enigmtica. Es posible que
uno o ms de la pltora de mecanismos de intercambio de aniones puede mediar la salida de fosfato. Hasta el momento,
hay poca evi-dencia para la regulacin de la salida de fosfato basolateral.
La regulacin del transporte de fosfato en la membrana apical del tbulo proximal es preciso porque esta es la nica y fi
sitio nal de la determinacin del equilibrio de fosfato extracelular por el rin.La incorporacin de fosfato se ve afectado
por las seales de entrada, como la hormona paratiroidea (55), dopamina (56), que el transporte de fosfato fi crecimiento
broblastos factor de 23 (57), y Klotho (58), en HiBit e inducir fosfaturia.Uno de los ms potentes reguladores de fosfaturia
es la dieta la ingesta de Phos-fosfato en s, lo que puede implicar una variedad de hor-monas, incluyendo enterokines
intestinales desconocidos (59), y la deteccin directa por el tbulo proximal (60). Esta es una de las reas ms
importantes, sin embargo menos conocidas, en la homeostasis Phos-fosfato. La modulacin del transporte de fosfato
proximal se logra en gran medida por la trata de los transportes-res dentro y fuera de la membrana apical (52) con la
excep-cin de Klotho, que puede afectar directamente la actividad de transporte de fosfato (58).

Respuesta a la acidosis
El catabolismo de los aminocidos cidos y que contienen azufre como resultado la produccin neta de cidos. Como
resultado, una dieta alta en protenas conduce a una acidosis metablica crnica leve que est por lo general bien
compensada. La condicin clnica comn de la acidosis metablica se caracteriza por una disminucin fi no puede ms
signi en pH y bicarbonato de plasma con-centrado.Esta alteracin en el equilibrio cido-base puede ser causada por
alteraciones genticas o adquiridas en el metabolismo, en el manejo renal de bicarbonato, y en la excrecin de cido.
Adems, los pacientes con caquexia, el trauma, la uremia, enfermedad renal terminal, y la infeccin por el VIH con
frecuencia desarrollan acidosis como una complicacin secundaria que afecta negativamente a su resultado. La acidosis
crnica tambin causa problemas de crecimiento, prdida de masa sea, prdida de masa muscular, nefrocalcinosis, y
urolitiasis. En situaciones agudas con la produccin de cido masiva que sobrepasa la capacidad renal, la respuesta de los
riones 's no es relevante; Sin embargo, en condiciones ms crnicas, la compensacin renal es crucial.
Una respuesta compensatoria renal esencial para la acidosis metablica es iniciada por el aumento de la extraccin y el
catabolismo de glutamina en plasma que ocurren predominantemente en el tbulo contorneado prox-tremo. Como
consecuencia de estas amoniognesis renal y el transporte en la orina lograr la excrecin de cido, mientras que el
aumento de la sntesis de bicarbonato y el transporte en la sangre parcialmente correcta la acidosis sistmica. Estas
adaptaciones se producen con rapidez despus de la aparicin aguda de acidosis y se mantienen posteriormente por los
cambios ms graduales en la expresin gnica.
Durante el equilibrio cido-base de lo normal, los riones extraen y metabolizan muy poco de la glutamina en plasma.
Al-aunque aproximadamente el 20% de la glutamina en plasma se filtran, la diferencia arterio-venosa renal de rata medido
es

, 3% de la concentracin arterial de glutamina (61), y slo el 7% de la glutamina en plasma se extrae por los riones human, incluso despus de una noche de ayuno (62).Por lo tanto, la utilizacin renal es significativamente menor que la
fraccin de glutamina en plasma se filtra por los glomrulos.Para dar cuenta de la reabsorcin eficaz de glutamina, ya sea
el AC-actividad del transportador mitocondrial glutamina o la glutaminasa debe ser inhibido en gran medida o inactivado
in vivo durante equilibrio cido-base normal.

La aparicin aguda de acidosis metablica produce rpidos cambios en el metabolismo de la glutamina interorgan (63)
que soportan un aumento rpido y pronunciado en ca-renal metabo- de glutamina. Dentro de 1 - 3 horas, la concentracin
de glutamina en plasma arterial se incrementa 2 veces (64), debido principalmente a un aumento de la liberacin de
glutamina a partir de msculo (65).Signi fi extraccin renal no puede ser de glutamina-viene evidente a medida que la
concentracin plasmtica arterial es en-arrugado.Extraccin de Net por el rin alcanza 35% de la glutamina plasma, un
nivel que supera el fi proporcin (20%) se filtra por los glomrulos.Por lo tanto, la direccin normal del transportador de
intercambio glutamina basolateral, LAT2-4F2hc, se invierte a fin de que las clulas de tbulo proximal para extraer
glutamina tanto del filtrado glomerular y la sangre venosa (Figura 5).adems, el transporte de glutamina en la
mitocondria puede ser activada de forma aguda (66).Respuestas adicionales incluyen un indicador de fi cacin
acidificacin de la orina que resulta de trans-localizacin, como se evidencia en las clulas OKP (67), y por la aguda activacin de NHE3 (68).Este proceso facilita la rpida eliminacin de los iones de amonio celulares (69) y asegura que la
mayor parte de los iones de amonio generados a partir de los nitrgenos de amida y amina de glutamina se excretan en la
orina. Por ltimo, las concentraciones celulares de glutamato y un cetoglutarato son significativamente disminuido
dentro de la rata corteza renal (70).Los ltimos compuestos son productos e inhibidores de las reacciones dehydroge-nase
glutaminasa y glutamato, respectivamente. La disminucin de las concentraciones de los dos metabolitos de regulacin
puede resultar de una activacin inducida por pH de una deshidrogenasa-cetoglutarato (69).Por lo tanto, el aumento
agudo en amoniognesis renal puede re-sultado de una rpida activacin de los procesos de transporte clave, un aumento
de la disponibilidad de glutamina, y una disminucin en la inhibicin prod-UCT de las enzimas de amoniognesis.

Durante acidosis crnica, muchas de las respuestas agudas se invierten y la concentracin en plasma arterial se
disminuye a un nuevo estado de equilibrio que es 70% de lo normal. Sin embargo, ms de un tercio de la glutamina del
plasma se extrae todava en una sola pasada a travs de los riones. El catabolismo renal aumento de la glutamina en el
tbulo contorneado proximal est ahora sostenida por el aumento de expresin de genes que codifican transportadores de
clave y enzimas de glutamina me-metabo- (Figura 5). Un estudio exhaustivo de la respuesta ADAP-tivo de
transportadores de aminocidos conocidos en rin de ratn demostr que slo el SNAT3 basolateral (SLC38A3)
transportador presenta un aumento rpido y pronunciado durante la aparicin de acidosis (71). El SNAT3 trans-porter
tiene una alta afinidad para la glutamina (72).En condiciones phys-IOLogic, que cataliza una
reversible Na 1 absorcin dependiente de la glutamina que est acoplado a los e fl ux de H 1 iones (73).SNAT3 se
localiza normalmente nicamente a la membrana baso-lateral del segmento S3 del tbulo proximal (74). Este segmento
expresa altos niveles de glutamina

Figura 5. | Renal catabolismo tubular proximal de la glutamina. (A) Durante el equilibrio cido-base normal, la glutamina filtrada por
los glomrulos est casi cuantitativamente extrae del lumen del tbulo contorneado proximal y en gran medida regres a la sangre.
o
1
El transporte transepitelial utiliza B AT1, un Na dependiente de amino neutral cotransportador de cido en la membrana apical, y
LAT2, un antiporter aminocido neutro en la membrana basolateral.Para llevar a cabo este movimiento, ya sea el transportador de
1
1
glutamina mitocondrial o la glutaminasa mitocondrial (GA) debe ser inhibida (rojo X). Las funciones de Na / H de intercambiador
2
de apicales para acidificar ligeramente el lumen para facilitar la recuperacin de HCO 3 iones.(B) durante la acidosis crnica,
o
aproximadamente un tercio de la glutamina del plasma se extrae y se cataboliza dentro de la primera parte del tbulo proximal. B
AT1 contina para mediar la extraccin de glutamina del lumen.La captacin de glutamina a travs de la membrana basolateral se
produce por la inversin del intercambiador de aminocido neutro, LAT2, y a travs de una mayor expresin de SNAT3. El aumento
de catabolismo renal de la glutamina es facilitado por aumento de la expresin (flechas rojas) de los genes que codifican la
glutaminasa (GA), glutamato deshidrogenasa (GDH), carboxiquinasa fosfo-enolpiruvato (PEPCK), el mitocondrial acuaporina-8
1/1
(AQP8), el apical Na
H intercambiador (NHE3) y el transportador de glutamina basolateral (SNAT3).Adems, se aumentan las
1
2
actividades de la glutamina transportador mitocondrial y la basolateral Na
/ 3HCO 3 (1).El aumento de expresin de NHE3
contribuye al transporte de iones de amonio y la acidificacin del fluido luminal. Los aumentos combinados en la excrecin renal y
2
ion amonio resultado gluconeognesis en una sntesis neta de HCO 3 iones que son transportados a travs de la membrana
1/2
basolateral por el Na
3 3HCO cotransportador (NBC1).CA, anhidrasa carbnica; aKG, a-cetoglutarato; Mal, malato; OAA,
oxaloacetato; PEP, fosfoenolpiruvato.

sintetasa (75). Por lo tanto, el transportador puede SNAT3 nor-malmente facilitar la liberacin dependiente del pH de la
glutamina. Sin embargo, durante la acidosis crnica, aumento de la expresin del transportador de SNAT3 se produce
principalmente en las membranas basolat-eral de los segmentos S1 y S2 de tbulo proximal, el sitio de aumento del
1
catabolismo glutamina (76). Dado el aumento sostenido de H concentracin de iones dentro de estas clulas, el aumento
de la expresin del transportador de SNAT3 puede facilitar ahora la captacin basolateral de la glutamina y contribuir a su
extraccin sostenida durante acidosis crnica.Dentro de 8 - 24 horas despus del inicio de la acidosis, un aumento
pronunciado en carboxiquinasa fosfoenolpiruvato (77) tambin se produce slo en el tbulo proximal con-volutas.Ms
aumentos graduales en los niveles de la glutaminasa mito-mitocon- (78,79) y la glutamato deshidrogenasa (80) que
requieren 4 - 7 das tambin se producen nicamente en el tbulo contorneado prox-tremo.Adems, se aumenta el nivel de
acuaporina-8, un potencial transportador de amonaco mitocondrial, (81).

la captacin de glutamina en las mitocondrias de ratas normales es mediada a travs de dos antiporters glutamina,
mientras que una
altamente uniporter glutamina activo es evidente slo en las mitocondrias preparadas a partir de ratas acidticos (82). Por
lo tanto, la acidosis conduce a una mayor expresin o activacin de un nico, pero no identi fi cada, glutamina
mitocondrial trans-porter.La activacin aguda y posterior aumento de la ex-presin de NHE3 (83 - 85) acidificado es el
fluido en la luz tubular y contribuye al transporte activo de iones de amonio como sustrato directa de NHE3 (69).La
adaptacin en NHE3 probable que re fl eja la creciente demanda de la secrecin de iones de amonio aunque esto es difcil
2
de probar.El HCO filtran 3 carga es sin duda una disminucin en la acidosis metablica, por lo que el aumento de HCO
2
no se requiere 3 capacidad de absorcin.Como resultado, el aumento renal ammoniagen-nesis contina para proporcionar
un catin de fungibles que FACILI-Tates excrecin de cidos fuertes, mientras que la conservacin de los iones de sodio y
de potasio. En ratas (86,87) y seres humanos (35), el a-cetoglutarato generada a partir de catabolismo renal de glutamina se convierte principalmente a la glucosa.Este proceso requiere carboxiquinasa fosfoenolpiruvato para desviar
oxaloace-Tate, derivado a partir de intermedios del ciclo del cido tricarboxlico, en la va de la gluconeognesis. el
combinado

1635

vas de amoniognesis y el resultado de la gluconeognesis en una produccin neta de 2 NH


glutamato
1

y 2 HCO

iones por

solo la mia. La activacin de NBCe1A (83), el basolateral Na / 3HCO 3 cotransportador, facilita la translocacin de
2
reab-sorbida y de novo - HCO sintetizado 3 iones en la sangre venosa renal.Por lo tanto, las adaptaciones combinados
tambin crean una
2
la liberacin renal neto de HCO 3 iones que restaura parcialmente el equilibrio cido-base.
El incremento adaptativo en el transportador NADC-1 contribuye al aumento de la reabsorcin y el metabolismo del
citrato dentro del tbulo proximal. Esto reduce la excrecin de una base valiosa en la orina. Esta adaptacin se produce en
mltiples niveles. Acidificacin del pH luminal titula citrato 3 2 2 2 al citrato, que es el sub-trar preferido, y un pH bajo
2]
tambin activa directamente NaDC1 en el pliegue de transporte independiente de [citrato 2 (Figura 3B) (26,88 ).Adems
del transporte, el aumento celular Metab-metabo- tambin impulsa la reabsorcin de citrato. Despus celular efectos de
adopcin, el citrato se metaboliza a travs de una de dos vas: una va que implica citoplasmtica citrato liasa o una va
mitochon-drial que involucra el ciclo del cido ctrico (47). Durante la acidosis, tambin se incrementan las actividades de
la citrato liasa citoplsmica y aconitasa mito-mitocon- (89). Debido a que ambas vas generan HCO 2 3, el aumento de la
reabsorcin de citrato es equivalente a una disminucin de la excrecin de base (90).catabolismo mejorado de citrato
tambin produce sustratos que apoyan el aumento de la gluconeognesis.
alteraciones cido-base son un importante regulador de la manipulacin de fosfato tbulo proximal. Metablico y
aumento acidosis respiratoria excrecin de fosfato y metablicas y alcalosis respiratoria excrecin disminucin de fosfato.
El mecanismo de fosfaturia en la acidosis es compleja y mediada por muchos factores, incluyendo el aumento de la
liberacin de fosfato de los huesos (91), la titulacin del fosfato de luminal a monovalente forma, inyeccin directa de
NaPi-IIa y NaPi-IIc por el pH (54), disminucin en protenas apical de la membrana (92), y las transcripciones (93) de los
transportadores, aunque dispares re-sultados en los niveles de protena se han descrito (Figura 3B) (94). El fosfaturia
1,
inducida por el cido sirve para aumentar uri-nario tampn H sino tambin acomoda el fosfato de re-alquilado a partir
de hueso asociada con la carga cida.
Los aumentos graduales en la glutaminasa (95 - 97) y gluta compaero deshidrogenasa (98) son el resultado de la
estabilizacin selectiva de sus ARNm.Por el contrario, el rpido aumento de phos-phoenolpyruvate carboxiquinasa
resultados de una mayor transcripcin del gen de PCK-1 (99), mientras que el ARNm sta-bilizacin contribuye al aumento
sostenido (100101). La presencia de un elemento de pH-respuesta (pH-RE) que reg-ulates la facturacin de la glutaminasa
mRNA se demostr inicialmente por la expresin estable de un ARNm reportero quimrico b-globina, que incluye un
segmento de 956 pb de la 3 9 - regin no traducida del mRNA glutaminasa (95).Gel de cambio de ARN anlisis de
diversas construcciones de delecin mapeado el pH-RE a dos 8-nt AU-secuencias dentro de la regin no traducida 3 9.La
mutacin del pH-RE dentro de la b-globina ARNm reportero bloque la estabilizacin sensible al pH.En addi-cin, la
insercin de slo un segmento de 29 pb que contiene el pH-RE fue su fi ciente para producir tanto una rpida degradacin
y la estabilizacin del pH de respuesta (102).Por lo tanto, la iden-ti fi cada pH-RE contribuye a la rpida rotacin del
ARNm glu-taminase y es a la vez necesario y fi ciente suf para mediar su estabilizacin sensible al pH.

El anlisis protemico de rata aislados tbulos proximales convo-cementada renales identi fi c un adicional de 60
protenas que se incrementan durante la acidosis aguda y crnica (103 - 105).Ms de 50% de los ARNm que codifican las
protenas inducidas contiene una AU-secuencia que tiene. Identidad 85% con el elemento de pH-respuesta se encuentra
en el mRNA glutaminasa. Este hallazgo sugiere fuertemente que el ARNm stabi-lizacin es un mecanismo principal por
el cual la protena expre-sin se incrementa en respuesta a la aparicin de acidosis metablica.
El mantenimiento de la composicin y el contenido del volumen de fluido extracelular es fundamental para la salud,
como evi-denced por el fallo multiorgnico visto en la enfermedad renal.El tbulo proximal mamferos utiliza una matriz
de transportadores de membrana polarizada para llevar a cabo el transporte de solutos vectorial. Por disminucin del
contenido luminal de muchos solutos abundantes a un nivel que est dentro de la capacidad de reabsorcin inferior de los
segmentos de nefrona distal, permite la absorcin de estos solutos para ser fi ne-afinado aguas abajo.Sin la gran capacidad

de reabsorcin proximal, sera imposible que el rin para mantener un elevado nivel de GFR que es necesario para
sostener los altos ndices metablicos caractersticos de los vertebrados terrestres. Para muchos solutos con
concentraciones plasmticas ms bajas y, por tanto, una menor carga filtrada, la reabsorcin proximal es el rbitro final de
excrecin urinaria.El rin tiene una enorme capacidad de hacer frente a una amplia gama de desafos fisiolgicos.
Mientras que los cidos voltiles pueden ser excretados en una fase gaseosa en el pulmn, el rin es el nico rgano en el
que los cidos no voltiles pueden ser excretados y donde buffers cuerpo descompuesto, tales como bicarbonato, pueden
ser regeneradas. carga de cido metablica y acidosis metablica tienen consecuencias indeseables agudos y crnicos y
desencadenan una red coordinada de mltiples rganos de respuestas de adaptacin que rectifican parcialmente la
perturbacin. Aunque intuitiva, en principio, los mecanismos reales son en realidad extremadamente compleja y el tbulo
prox-tremo se encuentra en el centro de atencin el centro del escenario. Con un built-in elenco de jugadores inherentes a
este epitelio, el tbulo proximal provoca un complejo conjunto de mecanismos que incluye sensor de pH intrnseco y
adaptaciones en la membrana trans-porteros y las enzimas metablicas para tomar una molcula neutra, particionar en un
cido y una base, y transferir el cido en la orina y la base en la sangre. Aunque la cuenta corta en este artculo se resumen
los avances signi fi cativas hechas en las ltimas dcadas, la comprensin de este sistema es slo ser-desmotado.Con el
actual aumento de potentes mtodos de Investiga-cin, la delimitacin de los mecanismos de adaptacin a la acidosis
emerger con mayor rapidez y claridad.

Reconocimientos
Este estudio fue apoyado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (DK037124 a APN y AI041612, DK078596,
y DK091392 a OWM). OWM tambin recibi el apoyo de la O 'Brien Centro de Investigacin Renal (DK-079328) y Genzyme.
Declaracin
NPC es un consultor para Calithera y OWM ha recibido apoyo para investigacin de Genzyme.
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Publicado en lnea antes de imprimir. Fecha de publicacin disponible en www. cjasn.org.