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30/11/2016

2me Anne de Rsidanat de Mdecine Interne

COMPLEXE MAJEUR
DHISTOCOMPATIBILITE
( CMH )
Pr Yanis MEDDOUR
Service dImmunologie
Hpital Central de lArme

Plan du cour
I- INTRODUCTION
II- ORGANISATION ET CARACTERISTIQUES DES GENES HLA
III- MOLECULES HLA
IV- DISTRIBUTION CELLULAIRE
V- FONCTION DES MOLECULES HLA
VI- ETUDE DU POLYMORPHYSME
VII. EXPLORATION DU SYSTME HLA

30/11/2016

I- INTRODUCTION
Toute tentative de greffe entre individus gntiquement diffrents
(hors jumeaux monozygotes) entrane une raction de rejet.
Le rejet du greffon est li la rponse immunitaire du receveur des
antignes exprims la surface des membranes des cellules du
donneur qui sont diffrents de ceux exprims par celles du receveur.
Ces antignes sont dnomms : Antignes de transplantation ou
dhistocompatibilit.
Cods par une srie de gnes troitement lis rpartis sur diffrents
loci sur une rgion chromosomique (6p21.31) dfinissant:
CMH : Complexe Majeur dHistocompatibilit
HLA: Human Leucocyte Antigen
Molcules HLA ou Antignes HLA:
Des glycoprotines membranaires.
La cible des anticorps et des cellules T cytotoxiques au cours du rejet.
Polymorphes : ce polymorphisme rgit les lois de la transplantation.

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II- ORGANISATION GENETIQUE


GENES CMH : Srie de gnes situs sur le bras court du chromosome 6
(partie distale bande: 6p 21..31)

CMH CLASSE I

CMH CLASSE II

HLA A,
HLA B,
HLA C.
HLA E,
HLA F,
HLA G.

HLA DR
HLA DQ
HLA DP

CMH CLASSE III


C2,
Bf,
C4,
TNF ,
TNF

II- ORGANISATION GENETIQUE

1000 Kb

1000 Kb

2000 Kb

C4B
C4A

MICB
MICA
HLA-B
HLA-C

DPB2DP
B1
DPA

BF
C2

HSP

DQB1
DQA1
DRB1
DRB2
DRB3

LTB
TNF
LTA

HLA-E

HLA-A
HLA-G
HLA-F

DRA

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II- ORGANISATION GENETIQUE

Les gnes de classe III nont aucun rle dans la prsentation dantignes
Seuls les gnes de classe I et classe II ( HLA A, B, C, DR, DQ, DP) codent
pour les antignes dhistocompatibilit

Caractristiques du systme HLA

- Polymorphisme extrme
- Codominance
- La liaison troite
- Le dsquilibre de liaison

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Polymorphisme extrme

100 Antignes
Plus de 1700
allles

19

46

10

21

111

59

463

617

179

388

B38(16)

B16

B*38 01

splits srologiques
B39(16)

B*38 15

splits allliques
B*39 01

B*39 041

En terme de transplantation ce polymorphisme se traduit par la difficult apparier deux


individus HLA compatibles en dehors de la fratrie

HLA : nomenclature

Srologie et gnotypage

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Polymorphisme HLA
A
A1
A2
A3
A23(9)
A9
A10
A11
A19
A24(9)
A25(10)
A26(10)
A28
A29
A30
A31
A32
A33
A34(10)
A36
A43
A66(10)
A68(28)
A69(28)
A74
A80

B
B5
B7
B8
B16
B12
B13
B14
B15
B17
B18
B21
B22
B27
B35
B37
B38(16)
B39(16)
B40
B41
B42
B44(12)
B45(12)
B46
B47
B48
B49(21)

DR
B50(21)
B51(5)
B52(5)
B53
B54(22)
B55(22)
B56(22)
B56(17)
B58(17)
B59
B60(40)
B61(40)
B62(15)
B63(15)
B63(15)
B64(14)
B65(14)
B67
B70
B72(70)
B73
B75(15)
B76(15)
B77(15)
B78
B81
B82
B83

DR1
DR2
DR7
DR3
DR4
DR5
DR6
DR8
DR9
DR10
DR11(5)
DR12(5)
DR13(6)
DR14(6)
DR17(3)
DR18(3)
DR15(2)
DR16(2)

DQ
DQ1
DQ2
DQ7(3)
DQ3
DQ4
DQ5(1)
DQ6(1)
DQ8(3)
DQ9(3)

Les gnes HLA sont les gnes les plus polymorphes connu.
Si on prend en compte les loci HLA A, B, C, DR, DQ, DP, toutes les spcificits et tous les allles
dcrits, le nombre thorique des phnotypes est suprieur 4x1030.
Ce polymorphisme explique galement la difficult apparier deux individus compatibles HLA
en dehors de la fratrie lorsquune greffe est envisage !!!

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Liaison troite
Transmission des gnes HLA en bloc des parents aux enfants (sauf rares recombinaisons 0,8 1%)
Pre

Mre

A1 B8 DR3 a
A3 B7 DR4 b

A29 B44 DR2 c


A2 B51 DR5 d

A1 B8 DR3
a
A29 B44 DR2 c

A1 B8 DR3 a
A2 B51 DR5 d

E1
E5

A3 B7 DR4 b
A29 B44 DR2 c

E2

A3 B7 DR4 b
A2 B51 DR5 d

E3

E4

La probabilit pour deux enfants dune mme fratrie de :


- partager deux haplotypes en commun est de 25%

HLA gnoidentique

E1 et E5

- partager 1 haplotype en commun est de 50 %

HLA haploidentique

E2 et E3

- ne partager aucun haplotype est de 25%

HLA diffrent E4

Expression Codominante
Chaque enfant hrite des deux haplotypes parentaux dont lexpression est codominante.
DR4

DR5

B8

DQ2

DP1

A2

A3 B7 DR 4 DQ2 DP1

A2 B8 DR5 DQ3 DP2


DQ3

B7

A3
DP2

chaque individu exprime 2 molcules A, 2B, 2C, 2 4 DR, 2DQ 2DP

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* Haplotype: ensemble gnes de chaque locus ports par un mme chromosome.


Ex:

A1, B8, DR3.

* Gnotype: somme des deux haplotype.


Ex:

A1, B8, DR3.


A3, B7, DR4.

* Phnotype: la numration des antignes HLA dun individu.


Ex:

A1, A3, B8, B7, DR3, DR4.

Dsquilibre de liaison:
En thorie tout allle dun locus HLA peut tre associ nimporte quel allle
dun autre locus, mais:
Certains allles dun locus sont associs prfrentiellement avec des allles dun
autre locus
Cette association est plus frquente que ne le voudrait le hasard.
On parle de dsquilibre de liaison.

Ces dsquilibres de liaison existent entre les allles HLA de classe I et II et sont :
Gnralement particuliers une population
Ex :
A3, B7, DR2: Nord de l Europe.
A1, B8, DR3: Caucasodes.
A33, B14: Le sud de lEurope ; Maghreb.
Des marqueurs utiles pour lanthropologie.

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STRUCTURE DES MOLECULES HLA classe I


- Les molcules CMH I sont des glycoprotines htrodimriques composes de 2 chanes :
- une chane polypeptidique lourde (chane )
- une chane polypeptidique lgre (2 microglobuline = 2m)
- La chane , protine glycosyle, polymorphe, de 44 kDa
(environ 345 rsidus) possde trois rgions:
- une extracellulaire,
- une transmembranaire (une trentaine de rsidus) et
- une cytoplasmique (une trentaine de rsidus).
La rgion extracellulaire est form de trois sous domaines: 1, 2 et 3.
Chacun comporte environ 90 acides amins et cod par un exon distinct.

- La 2 microglobuline (11,5 kDa, 99 rsidus) est une protine


non-glycosyle, monomorphe, soluble, associe la chane de faon
non covalente.
Code par un gne localis sur le chromosome 15.
Scrte en excs par rapport la chane .
Existe sous forme libre dans le srum
Ncessaire lexpression des molcules HLA de classe I

La rgion extra cellulaire hydrophile organise en 3 domaines 1, 2 et


3 denviron 90 aa chacun.
Les domaines 1 et 2 forment entre eux une cavit de liaisons de
peptides antigniques.
Le polymorphisme est essentiellement localis dans les rgions
hypervariables des domaines extra cellulaires 1 et 2
Le peptide immunogne de 8 9 acides amins est retenu
par des rsidus dancrage et prsent par les molcules HLA I
au TCR des lymphocytes T CDT8+.
Les autres rsidus interagissent avec le TCR.
Le rcepteur T reconnat le peptide nich dans la cavit 1 et
2 et une partie de la molcule HLA

NB : La molcule CD8 se lie au


domaine 3

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1 gne HLA I:
8 Exons:
Chr 6

Cavit du peptide

2
Chr 15
3

2m
6
7

STRUCTURE DES MOLECULES HLA classe II


Les molcules HLA II ont comme les molcules HLA II une structure globulaire
compacte appartenant la superfamille des immunoglobulines.
Ce sont des Glycoprotines transmembranaires composes :
- d'une chane de 35 KDa
- d'une chane de 26-29 KDa
Associes de faon non covalente la membrane cellulaire.
Chaque chane est constitue de :
1- Deux domaines extracellulaires N-terminaux denviron 90 aa :
1 et 2 pour la chane ,
1 et 2 pour la chane
2- Une rgion trans-membranaire hydrophobe,
3- Une rgion intra-cytoplasmique C-terminale hydrophile.

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La molcule HLA de classe II prsente une symtrie des


domaines 1 et 1 dune part et 2 et 2 dautre part.
Les domaines 1 et 1 forment entre eux la cavit
peptidique.
le polymorphisme est essentiellement localis dans les
rgions hypervariables des domaines extra cellulaires 1
et/ou 1*
Le peptide immunogne denviron 12 35 aa est retenu par
des rsidus dancrage est prsent par les molcules HLA de
classe II au TCR des lymphocytes T CD4+.

* La chaine de la molcule DR est monomorphe.

RELATION GENE STRUCTURE


HLA II/
Chr 6

1 gne DRA, DPA, DQA:


5 Exons:

1 gne DRB, DPB:


6 Exons:

HLAII/
Chr 6

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RELATION GENE STRUCTURE


Glycoprotines membranaires : superfamille des immunoglobulines.
Gnes

Molcule Classe I

Molcule Classe II

Gnes

E2

E2

E3
E3
3

2m

E4

membrane cytoplasmique

Gne B Gne A
6 exons 5exons

Gne A, B, C
8 exons

Polymorphisme chaine Bta ++


DRA monomorphe

IV- DISTRIBUTION CELLULAIRE


HLA classe I
Les molcules HLA A, B et C
prsentent une distribution quasiubiquitaire.
Elles sont expmes sur la majorit
des cellules nucles de
lorganisme.
Non dtectes au niveau de los, du
cartilage, des neurones, et des
globules rouges.

HLA classe II
Les molcules HLA de classe II ont
une expression restreinte.
Exprimes principalement la
surface des cellules prsentatrices de
lantigne (CPA): cellules
dendritiques (les cellules de
Langerhans de la peau, cellules
dendritiques des tissus, cellules
interdigites des ganglions), les
lymphocytes B et les macrophages.
Elles sont galement prsentes la
surface des lymphocytes T activs et
des prcurseurs rythrocytaires,
granulocytaires et monocytaires.

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Protines
cellulaires

Protines
cellulaires

Protines
Extra-cellulaires

Protines
Extra-cellulaires

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V- FONCTION DES MOLECULES HLA


Prsentation des antignes

Fonction des molcules HLA


Contribution la rponse immunitaire par la slection, le transport et la prsentation de peptides
immunognes au TCR trio molculaire (TCR-Peptide-CMH) impliqu dans la rponse immunitaire

Ly TCD 4

Ly TCD 8

Peptide du soi

Peptide
endogne
(viral, tumoral)

2m
2

3
2

2m

Toutes cellules

Tolrance
Le TCR reconnait lensemble CMH-Peptide

RI : CTL

Peptide
xogne

CPA

RI T helper
Ctk + Ac

restriction par CMH

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02 classes de molcules HLA 02 populations de lymphocytes T:


Lymphocyte CD4

Lymphocyte CD8

CD8+

CD4+

HLA I

HLA II

Cellule
s

CPA

Tableau rcapitulatif et comparatif


Classe I

Classe II

Locus gntique

HLA A, HLA B et HLA C (Classiques)


HLA DP, HLA DQ et HLA DR
HLA E, HLA F et HLA G (Non classiques)

Structure

Chane + 2 microglobuline

Chane + chane

Expression cellulaire

Pratiquement toutes les


cellules nucles de lorganisme.

Cellules prsentatrices de
lantigne ,
Macrophages ,
Lymphocytes B.

Impliqu dans la
Lymphocytes T CD8+ (cytotoxiques)
Lymphocytes T CD4+ (auxiliaires)
prsentation de
lantigne aux :
Origine du peptide
Protines produites dans le cytosol +++ Protines extracellulaires +++
prsent
Domaines polymorphes
1 + 2
1 + 1

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Exploration du systme HLA


Applications
HLA en transplantation dorganes
Typage des spcificits HLA srologiques
Gnotypage des spcificits HLA alllique
Recherche des anticorps anti-HLA
HLA et greffe de MO
Association HLA et maladies

Techniques de typage HLA

DR4

DR5

Srologique spcificits
Microlymphocytotoxicit (LCT)

B8

DQ
2

DP1

A3 B7 DR 4 DQ2 DP1

A2 B8 DR5 DQ3 DP2

A2

DQ3

A3

Biologie molculaire : ADN allles


DP
2

- PCR-SSO (PCR-sequence specific probes)


- PCR-SSP (PCR-sequence specific primers)
- PCR- SBT (Sequence Based Typing)

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TYPAGE HLA PAR SEROLOGIE

La technique de rfrence : Microlymphocytotoxicit = LCT (Terasaki et Mac Clelland 1964).


Dtecte des Ac IgG et IgM.
trouve son application :

Typage HLA de classe I

Typage HLA de classe II

Recherche danticorps anti-HLA de classe I

Recherche danticorps anti-HLA de classe II

Cross Match anti-classe I

Cross Match anti-classe II

Cellules mononuclaires: CMN


Lymphocytes T

Lymphocytes B

Typage HLA: Ag inconnu,


Cross Match: Ac inconnus
Les plaquettes, peuvent tre utilises pour ladsorption des anticorps anti-HLA de classe I.

LE TYPAGE HLA PAR SEROLOGIE


Principe:
Cellule vivante
=
Raction ngative

+ colorant
Batterie dAnticorps
anti-HLA (I, II)
connus

Cellules a typer

Complment
de lapin
Cellule morte
=
Raction positive

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TYPAGE HLA PAR SEROLOGIE


Rsultat : Score selon lchelle standard ASHI

1 Reaction
010% Cells

6 Reaction
5180% Dead Cells

2 Reaction
1120% Dead Cells

8 Reaction
81100% Dead Cells

4 Reaction
2150% Dead Cells

Linterprtation du phnotype HLA se


fait grce aux plans de batteries
indiquant la localisation et la spcificit
des srums.
Le gnotype est dtermin travers
ltude de la famille.

TYPAGE HLA PAR SEROLOGIE


Inconvnients:
Non expression des antignes HLA dans certaines prolifrations malignes
Antisrums utiliss reconnaissent des pitopes essentiellement conformationnels privs
ou publics
Ractivits croises sur de nombreuses molcules HLA(CREG) rendent ncessaire
lutilisation de plusieurs srums monospcifiques
Difficult dobtenir des srums monospcifiques
Raret de certaines spcificits Un seul antigne dtect

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Typage HLA par biologie molculaire


Deux niveaux de rsolution:

Typage HLA : niveau gnrique ou basse rsolution (2 digits)


Donne lquivalent du rsultat obtenu par srologie.

Typage HLA de niveau alllique ou de haute rsolution ( 4 digits)


dtermine les sous variants allliques
HLA B* 27 05

Motif alllique (BM)


Motif gnrique (Srologie ou BM)
Gne tudi
Le typage de niveau gnrique des gnes HLA A, B et DRB1 : Suffisant en transplantations
dorganes

TYPAGE HLA PAR BIOLOGIE MOLECULAIRE

La connaissance des squences spcifiques des allles HLA permet le gnotypage directement au niveau de
lADN aprs son amplification par PCR (Polymerase Chain Reaction)
La mise en vidence du polymorphisme peut se faire par deux techniques principales :
PCR-SSP (Sequence Specific Primer)

: TYPAGE HLA gnrique et alllique classe I et II

PCR-SSO/SSO reverse (PCR Sequence specific Oligoprobe)

: TYPAGE HLA gnrique classe I et II

PCR SSO/SSO REVERSE

Techniques bases sur lanalyse du profil dhybridation de sondes oligogonuclotidiques


spcifiques complmentaires certains motifs polymorphiques ports par un produit PCR contenant par le ou
les exons polymorphique du gne :
-exon 2 + 3 typage HLA I
-exon 2 typage HLA I
Les sondes peuvent tre libres dans un tampon dhybridation et le produit PCR fix: PCR-SSO
Le produit PCR est libre dans le tampon dhybridation et les sondes fixs sur un support bandelettes de
nitrocellulose/ Billes :PCR SSO reverse

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Technique PCR - SSO reverse


Base sur lhybridation de sondes spcifiques fixes sur un support solide avec le produit
damplification marqu
Avantages : systme automatisable rapide

ADN
100ng/ml
Squences amplifies et
marques au cours de la
PCR par incorporation de
nuclotides biotinyls.

Produit de
PCR marqu

Lecture au scanner
Numrisation des rsultats
Interprtation

Squences complmentaires
fixes sur des Bandelettes
(strip) de Nitrocellulose

Streptavidine marque la
Phosphatase Alcaline
permet la dtection
colorimtrique (LIPA)

Luminex:
Nouvelle technologie de cytomtrie de flux = PCR SSO Rverse en milieu liquide
Sur chaque type de microsphre est fix une sonde unique( jusqu 100 types de microsphres par
puits)

Une amplification ralise


laide damorces spcifiques
biotinyles

Marquage des fragments fixs sur les billes


par la SAPE puis analyse de la
fluorescence
mise par la phycorythrine exite au
cytomtre de flux

le produit damplification est


dnatur pendant 10 minutes
temprature ambiante

Le produit damplification dnatur est mis en


contact avec le mlange de billes contenant les
sondes fixes. Aprs lavage , seul persistent les
fragment hybrids sur leur sonde spcifique

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Etapes:
La lecture en tubes ou en microplaques de 96 puits
La positivit des ractions gradue de 1 8 correspond une fluorescence plus ou moins
importante

Avantages :
Lecture automatise et adapte aux grandes sries comme au typage ponctuel
Un seul tube ou puits ractionnel par locus
On peut tester en mme temps dans une seule plaque de 96 puits 32 typages A+ B
ou 24 typages A+B+DR+DQ

Technique PCR - SSP

Technique non base sur lhybridation doligosondes

Amorces spcifiques dun Allle ou dun groupe dAllles tudier

Discrimination entre les diffrents allles pendant la PCR

Le typage est dtermin par la prsence ou labsence du produit de PCR visualis sur gel
dagarose avec Ethidium bromide sous UV

ADN pure
100ng/ml

Photo darchivage
Et Interprtation

Placer dans le
thermocycleur et
couvrir pour viter
lvaporation

Prparation des mlanges:


ADN + amorces + dNTP + Taq polymrase+ Mg
Cl2

Lecture sous lampe UV

Amplification
1h40mn

Mthode -simple rapide adapte lurgence


-ne dtecte pas de nouveaux allles
- inadapte aux typages en sries

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HLA en transplantation rnale


Les Anticorps anti-donneurs
Ac non HLA:

Ac anti-cellules endothliales et monocytes du donneur

Lis un rejet hyperaigu chez un individu avec crossmatch ngatif (Paul et col. 1979).
Lis un rejet aigu chez un patient ayant un rein apparent HLA compatible (Brasile 1996).
Ac anti HLA:
-Les plus frquents
-Dirigs contre les molcules I et II
- apparaissent aprs sensibilisation du R aux Ag HLA suite:
Transfusions
Immunognicit attribue aux leucocytes
Date apparition des AC: J15- J21

Grossesse
Ac anti molcule(s) HLA dorigine paternelle
Disparaissent aprs laccouchement
Rapparaissent si grossesse ou transfusion de sang mme dleucocyt
Date apparition : 3mois

Transplantations antrieures
Si incompatibilit pour les antignes HLA ports par le(s) premier (s) greffon
Ac dtects aprs transplantectomie

Consquence de lalloimmunisation anti HLA

Ac anti HLA non spcifiques des Ag du greffon sont des marqueurs dalloimmunisation
Les Ac anti HLA spcifiques des Ag HLA de classe I du greffon sont responsables des lsions
observes au cours du RHA (Kiss Meyer Nelson 1966)
- survient dans les quelques minutes ou heures qui suivent le rtablissement de la continuit
vasculaire aboutissant la perte du transplant.

-Seule mesure thrapeutique est la prvention par :


-La recherche et identification des Ac anti-HLA particulirement aprs un pisodes
immunisant
-Le test de CXM Pr TR

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Techniques de recherche et didentification des Ac HLA

Dans srum des patients principalement par:


LCT : screening sur un panel de cellules types en HLA
- CMN congeles ou cellules T pour les anticorps anti HLA de classe I
- cellules B pour les Acs anti HLA de classe II.
Techniques sensibilises:
utilisation d Ag HLA de classe I ou de classe II purifis fixs sur un support.
ELISA: support plastique en microplaque
Cytomtrie de flux (Flow PRA ; Luminex): support =billes .

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HLA et maladies

Fond gntique et prdisposition aux maladies


Maladies monogniques :
mutation trs rare (absente) dans la population normale
mutation prsente chez les malades
transmission Mendlienne (AR, AD), de-novo.
Ex: dficit enzymatique, trisomie, myopathie,

Maladies multifactorielles :
facteurs gntiques de susceptibilit non rares dans la population
facteurs gntiques significativement augments chez les malades
transmission alatoire
Ex: totalit des maladies auto-immunes

Atteinte non systmatique


Possibilit de plusieurs types de MAI dans
une mme famille.

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Facteurs favorisants les maladies autoimmunes


Facteurs gntiques
Facteurs immunologiques (tolrance,)
Facteurs extrinsques (environnement): infections, UV, pollution,
mdicaments,
Facteurs hormonaux (sexe ratio,)
Facteurs psychologiques (stress, deuil, grossesse,)

Moyens dvaluation de la susceptibilit gntique aux MAI

ETUDES D'ASSOCIATION (cas / tmoins)


Diffrence de distribution du marqueur gntique entre le groupe de patients
non apparents et un groupe tmoin de mme origine
Test d'association = information populationnelle

ANALYSE DE SEGREGATION
Transmission gntique non indpendante du marqueur et de la maladie dans
la famille des patients
Analyse de sgrgation = information familiale

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Stratgies danalyse gntique des maladies complexes

Slection du
gne
dintrt ?

Slection du gne dintrt dans le cas des maladies auto-immunes


Limmunogntique

HLA: la majorit des MAI


Ag : PR, Cliaque, Crohn

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Le systme HLA en physiologie


(Human leukocyte antigen)
Typage gnrique (FR)
J. Dausset (1958)
Complexe majeur
dhistocompatibilit
(CMH)
Biologie
molculaire
Associations HLA-maladies (1972)
Structure en 1987
Rle central
la prsentation
de lantigne
HLAdans
A* 02,
38
HLA maladie
Greffe rnale
Greffe moelle intrafamiliale

HLA B* 27, 51
HLA C* 02, 07
Typage alllique (HD)
HLA A* 0201, 3806
HLA B* 2703, 5101
Gnes HLA (Chromosome 6p)
HLA C* 0202, 0705

HLA maladie (phnotype clinique)


Greffe rnale (mort encphalique)
Greffe moelle (fichier)

Le systme HLA en physiologie


(Human leukocyte antigen)

Densit dexpression
entre 50.000 et 500.000 molcules/cellule

HLA classe I : totalit des


cellules mononucles
HLA classe II: les cellules
prsentatrices dantignes
(CD, Macrophages)

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Le systme HLA en physiologie


Prsentation des Ag

Bactries
LT CD4
LT helper

Cellule prsentatrice
dantigne

Virus

Dbris de tissu

Prsentation dun antigne :


- antigne exogne (environnement, mdt,)
- auto-antigne (le plus frquents)
- antigne infectieux (mimtisme)

Le systme HLA en physiologie


Relation gne structure

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Le systme HLA en physiologie


Polymorphismes

Rle de la diversit :
dfense anti-infectieuse

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Le systme HLA en pathologie


Exemples dassociation HLA et maladie

Maladie dAddison

B8

(glande surrnale)

DR3

B8

Diabte insulino dpendant


(type I ou juvnile)

DR3
DR4

25

DR3/4

B8

Polyarthrite rhumatode

DR4

Spondylarthrite ankylosante

14

90-100

HLA-B27
Risque relatif

30

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Le systme HLA en pathologie


Mcanisme 1 : Le Mimtisme molculaire

Gliadine et HLA DQ*02, 08

Antignes fortement reprsents


dveloppement dune rponse auto-immune

Le systme HLA en pathologie


Mcanisme 2 : Sgrgation avec un gne causal X (indtermin)

Dsquilibre de liaison entre certains allles HLA I ou II et


certains gne de prdispositions connus ou inconnus.
Transmission des gne en block

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Le systme HLA en pathologie


Polyarthrite rhumatode

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Le systme HLA en pathologie


Maladie Cliaque

DQ*02
DQ*08

Le systme HLA en pathologie


Spondylarthropathies

HLA B27 : outil diagnostic ? Probablement NON


HLA B27 marqueur pronostic : Oui

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Le systme HLA en pathologie


Maladie de Behet

HLA B*51
HLA B*52
(HLA B5)

Le systme HLA en pathologie


Autres association importantes
HLA B*29 : Birdshot
HLA B*5701 et B*5702 et allergie lAbbacavir

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Le systme HLA en pathologie


Dficit en molcule HLA

Dltion de 14pb sur le gne codant les molcules HLA-II


: dficit immunitaire grave
- Hypogamma
- lymphocytose T
- infection rptition
- eczma
Localisation : pays du Maghreb.

Conclusion
- Le systme HLA est un lment central dans lactivation du systme immunitaire.
- Rle central dans la prsentation des Antignes
- Diversit la base de limmunit anti-infectieuse MAIS source dautoimmunisation.
- Association allles HLA avec certaines maladies auto-immunes : intrt
diagnostique
- Association de certains allles HLA avec certains phnotypes : intrt pronostique

- Ncessit dune prescription rflchis : Tests gntique oblige

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