Vol. 3, Nr.

3, 4
2003

JURNALUL ROMN DE
PSIHOFARMACOLOGIE
ROMANIAN JOURNAL OF
PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medical Universitar Craiova

2003

CONFERINA NAIONAL DE PSIHIATRIE

Craiova, 30 Septembrie 03 Octombrie 2004
Deadline pentru rezumate: 01 Iunie 2004
Deadline pentru lucrri:

01 Iulie 2004

SIMPOZIOANE NAIONALE
Trgu-Mure, Mai 2004
Miercurea Ciuc, Iunie 2004

Asociaia Romn de Psihofarmacologie

Romanian Association for Psychopharmacology
www.arpf.ro

AR
P

Clinica de Psihiatrie
Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova
Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584
E-mail: psy@umfcv.ro
M. D. Gheorghe preedinte / president
T. Udritoiu vicepreedinte / vice-president
D. Marinescu secretar / secretary
Partener Principal ELI LILLY S.A.

EVALUATION DES MEDICAMENTS

DANS LE TRAITEMENT DE LA MANIE AIGUE
M. Bourin
Neurobiologie de lanxit et de la dpression, Facult de Mdecine de Nantes, France

Rsume
Lvaluation des mdicaments dans la manie aigu est mal codifie du fait de la
difficult de dfinir ce quest un pisode maniaque ou hypomaniaque.
Une proposition est donc faite de critres diagnostiques et dvaluation dans le but
dtudier de nouveaux mdicaments. Une revue dtaille et critique des chelles de
manie doit permettre daider les promoteurs et les investigateurs dans le but
dvaluer les molcules qui potentiellement peuvent prsenter une activit antimaniaque.
La difficult est de comparer les antipsychotiques essentiellement utiliss dans la
phase maniaque et certains normothymiques comme le lithium actif aussi bien en
phase aigu quen prvention des accs et ainsi de proposer un ou des mdicaments
de rfrence.
Mots cls: Manie aigu, essai thrapeutique, critres dvaluation, normothymiques,
antipsychotiques.

Le trouble bipolaire (ex psychose maniaco-dpressive) est constitu dune alternance

dpisodes maniaques et dpisodes dpressifs. Les essais cliniques valuant les mdicaments dans
le traitement de la manie aigu sont peu nombreux si on les compare ceux qui ont t raliss pour
lvaluation des mdicaments dans le traitement de la dpression. Il est vrai quil ny a pas de
consensus pour dfinir ce qui est souvent dnomm le noyau symptomatique cardinal de la manie
(tableau 1), ainsi que les symptmes considrs comme les plus sensibles un changement de
traitement [1].
En revanche il semble se dgager un consensus pour ne pas considrer leuphorie comme
symptme cardinal de laccs maniaque [2]. Ce consensus explique sans doute le fait que dans
llaboration des chelles de manie, une dimension telle que lhyperactivit ait t privilgie.
La richesse symptomatologique de lpisode maniaque se prte pourtant priori une
valuation, dans la mesure o cette symptomatologie est extrmement fluctuante tant en intensit
des manifestations que dans leur nature.
Ceci peut conduire des valuations multiples: valuation mdicale, valuation infirmire,
auto valuation, qui sont lorigine dinformations complmentaires, dcoulant soit directement de
lexamen clinique, soit fournies par lentourage ou par le personnel soignant, mais ceci complique
singulirement le problme de lvaluation et ainsi la dfinition d'un critre principal d'valuation.
1

Critres diagnostiques
Lpisode maniaque selon les critres diagnostiques du DSM IV [3] couvre une priode
dlimite dans le temps dau moins une semaine pendant laquelle lhumeur est leve de faon
anormale et persistante, ou dune autre dure si une hospitalisation est ncessaire. Au cours de cette
priode de perturbation de lhumeur 3 des 7 symptmes suivants doivent persister avec une intensit
suffisante:
-

augmentation de lestime de soi ou ides de grandeur

rduction du besoin de sommeil

plus grande communicabilit que dhabitude ou dsir de parler constamment

fuite des ides ou sensation subjective que les penses dfilent

distractibilit par des stimuli extrieurs sans importance ou insignifiants

augmentation de lactivit oriente vers un but social, professionnel, scolaire ou sexuel

engagement excessif dans des activits agrables mais potentiel lev de consquences
dommageables.

La notion de dure devient floue si une hospitalisation est ncessaire et vient compliquer
singulirement le diagnostic de manie. Ainsi des malades qui ont des symptmes dintensit
identique, vont tre hospitaliss, ou non, ce qui attnuera la diffrence entre le diagnostic de manie
et celui dhypomanie.
On peut par ailleurs considrer lhypomanie, forme clinique attnue de la manie. Dans ce
cas la priode est-elle aussi nettement dlimite, lhumeur est leve de faon persistante, expansive
ou irritable, clairement diffrente de lhumeur non dpressive habituelle et ce, tous les jours,
pendant au moins 4 jours. Au cours de cette priode de perturbation de lhumeur qui est seulement
irritable, au moins trois des symptmes vus prcdemment dans le cadre des critres diagnostiques
de lpisode maniaque ont persist avec une intensit significative; il sagit alors des mmes
symptmes que pour laccs maniaque [7].
Par ailleurs lpisode maniaque peut survenir dans le cadre des diffrents aspects que
prsente le trouble bipolaire :
-

dans le type I, le sujet a prsent soit des pisodes maniaques, soit des pisodes
dpressifs majeurs[5].

dans le type II, le malade a prsent des pisodes dpressifs majeurs rcurrents et au
moins un ou plusieurs pisodes hypomaniaques[6].

dans le type III, le malade a prsent des pisodes dpressifs majeurs rcurrents avec un
ou plusieurs pisodes hypomaniaques induits pharmacologiquement.

Il existe une forme particulire de l'pisode maniaque qui est la manie dlirante qui
comporte la fois les caractristiques de laccs maniaque auxquelles sajoutent des troubles
psychotiques congruents lhumeur.
2

Enfin dans le cadre de lpisode mixte, les critres dun pisode maniaque ou dun pisode
dpressif majeur sont runis, lexception du critre de dure, et cela presque tous les jours pendant
au moins une semaine[8]. La perturbation de lhumeur est suffisamment svre pour entraner une
altration marque du fonctionnement professionnel ou des activits sociales ou des relations
interpersonnelles, ou pour ncessiter lhospitalisation afin de prvenir des consquences
dommageables pour le sujet ou pour autrui, ou il existe des caractristiques psychotiques.

Critres dinclusion
A priori, ne devraient tre inclus que des malades prsentant uniquement un trouble
bipolaire de type I. Cependant, il peut tre discut de la possibilit dinclure des malades prsentant
des troubles de type hypomaniaque dans le cadre dune bipolarit de type II ou dune bipolarit de
type III (tableau II). Il reste cependant la question de linclusion dans un essai clinique des malades
prsentant un premier accs maniaque, cette inclusion serait thoriquement possible mais ils sont
peu nombreux. Par ailleurs ces malades posent le problme du diagnostic diffrentiel avec les
troubles schizo-affectifs. Leur inclusion obligerait alourdir considrablement les tudes, puisque
quil faudrait associer deux outils dvaluation: Y-MRS [9] et SADS-C[10] (tableau III).
Linclusion des malades prsentant un premier pisode na dintrt que dans le cadre des
tudes courtes valuant le traitement de laccs maniaque (tude sur 6 semaines).
Un autre problme est celui pos par la comorbidit, en effet 17 35% des malades bipolaires
prsentent une comorbidit avec le trouble anxit gnralise (TAG), 19 % avec les attaques de
panique, 9 % avec le trouble obsessionnel compulsif (TOC), 20 % avec lanxit sociale.
Ces comorbidits peuvent-elles influencer la rponse la thrapeutique ?
Dans la pratique il est difficile dinclure ou dexclure ces malades dans la mesure o
lobservateur ne connat pas forcment les antcdents psychiatriques de ceux ci. Le MINI mental
test en pr-screening pourrait tre utilis permettant ainsi la distinction entre les troubles
comorbides pr-existant laccs maniaque et les troubles associs existant pendant laccs
maniaque. Cependant, lutilisation du MINI mental test [11] ne se prte pas lvaluation des
comorbidits dans la manie dlirante. Dans ce cas le MINI mental test pourrait tre utilis ds la
disparition de la symptomatologie dlirante.
Quelle dure envisager pour lpisode aigu ?
La plupart des tudes sont effectues pendant une dure de 4 semaines que les malades
soient hospitaliss ou non. Bien que les troubles maniaques samliorent en gnral assez
rapidement pour un trs grand nombre d entre eux, dune part il peut sagir dune simple rmission,
dautre part il est difficile de savoir lavance sil sagit dun malade cycleur lent ou rapide (plus de
4 cycles par an), ce dernier ayant une humeur particulirement labile. Par ailleurs il est
3

indispensable lors de lvaluation des molcules tudier pendant la phase aigue de vrifier sil
nexiste pas de glissement de la manie vers la dpression.
Enfin, quelques malades savrent rpondeurs au-del de 28 jours, comme cela a t montr
par ltude de Frank et collgues [12]. Dans ces conditions, retenir une priode de 6 semaines pour
lvaluation des mdicaments dans lpisode maniaque aigu peut tre une stratgie pour rpondre
aux problmes prcdemment poss. Cette priode devrait tre suivie dune phase de maintenance
pendant une dure de 6 semaines qui permet dvaluer les rechutes potentielles au dcours du
traitement de la phase aigu.
Il est donc ncessaire pour ce type de protocole de retenir une dure globale de 12 semaines
(6 semaines pour le traitement de la phase aigu et 6 semaines pour la phase de maintenance).

Critres dexclusion
Il convient:
-

dexclure les malades prsentant un risque suicidaire

dexclure les malades prsentant un premier pisode maniaque

dexclure les malades prsentant un trouble bipolaire I cycle rapide (plus de 4 cycles
par an)

dexclure les malades dont lpisode maniaque a dbut depuis plus de 4 semaines et les
patients prsentant des symptmes psychotiques dorigine mdicamenteuse ou mdicale

dexclure aussi les malades prsentant des troubles selon le DSM IV imputables
lutilisation de toute substance psychotrope, y compris les benzodiazpines dans les 3
mois qui prcdent.

dexclure les malades prsentant des antcdents, selon le DSM IV, de dlire, de
dmence ou de troubles de type schizophrnique ou de troubles schizo-affectifs ou de
troubles de la personnalit antisociale.

Les traitements associs utiliss devront tre parfaitement dfinis. Il semble raisonnable
dexclure les patients traits rcemment par des antidpresseurs demi-vie longue telle que la
fluoxtine voire la sertraline et des patients pour lesquels les concentrations plasmatiques de lithium,
de carbamazpine ou de valproate sont gales ou suprieures aux concentrations rputes efficaces.
En revanche il est possible, voire ncessaire dautoriser lutilisation de benzodiazpines rputes pour
ne pas avoir daction sur lhumeur telles que le lorazpam et loxazpam afin dattnuer les troubles
du sommeil par exemple lorsque la dure de sommeil est infrieure 3 ou 4 heures.
Dautres critres de non inclusion peuvent tre sans doute retenus en fonction de ltude
ralise, comme lexclusion ou non de patients prsentant des troubles thyrodiens stabiliss depuis
une dure de 6 mois, les malades ayant prsent un syndrome malin d aux antipsychotiques dans le
4

glissement thymique de la manie vers la dpression. Reprer la dimension dpressive associe la

manie pourra aussi seffectuer partir dune liste de symptmes dpressifs. Les malades prsentant
une manie mixte pourraient tre inclus, la condition quils prsentent un score la Y-MRS
suprieur 24.
Enfin, la PANNS peut tre utilise pour valuer les symptmes positifs et ngatifs associs
une manie dlirante notamment lors de l'valuation d'antipsychotiques dans l'pisode maniaque aigu.
INVENTAIRE DES ECHELLES DE MANIE:
Echelles inspires de la MSRS de Beigel-Murphy
1973
1975-78
1977
1978

Echelle de Petersong "Longitudinal Rating for Mania Scale" ou "LRMS".

Echelle de manie de Beck et Rafalsen "Mania Scale" ou "MAS" [16].
Echelle de Blackburn "Modified Manic State Rating Scale" ou "MMS" [17].
Echelle de Young "Young Mania Rating Scale" ou "Y-MRS" [9].
Les chelles drives de la SADS

1985
1986
1994
1994

Echelle de Seucunda et coll. "Mania Diagnostic and Severity Scale" ou "MADS" [18].
Echelle de Hardy et coll. "Echelle biaxiale dvaluation des tats maniaques" ou "EIM".
Echelle de Bowden "Maniac Rating Scale" ou "MRS" [19].
Echelle de Atman "Clinical Administered Rating Scale for Mania" ou "CARS-M".

Azorin et al, 2000

ECHELLE DE MANIE Y-MRS (Young Mania Rating Scale) Young 1978.
Noyau Dur
du syndrome maniaque
Humeur euphorique

Agressivit-irritabilit
Acclration psychomotrice
Ides de grandeur

Y-MRS
Elvation de lhumeur
Augmentation de lactivit motrice
Sexualit
Sommeil
Irritabilit
Discours (dbit et qualit)
Troubles de la pense
Contenu du discours
Comportement agressif
Apparence
Prise de conscience de la maladie

ECHELLE DE MANIE MRS (Mania Rating Scale) Bowden 1994.

MRS = MSS + Bis issue de la SADS-C.
Noyau Dur
du syndrome maniaque

Syndrome maniaque
(MSS)

Syndrome comp283.ortemental

glissement thymique de la manie vers la dpression. Reprer la dimension dpressive associe la

manie pourra aussi seffectuer partir dune liste de symptmes dpressifs. Les malades prsentant
une manie mixte pourraient tre inclus, la condition quils prsentent un score la Y-MRS
suprieur 24.
Enfin, la PANNS peut tre utilise pour valuer les symptmes positifs et ngatifs associs
une manie dlirante notamment lors de l'valuation d'antipsychotiques dans l'pisode maniaque aigu.
INVENTAIRE DES ECHELLES DE MANIE:
Echelles inspires de la MSRS de Beigel-Murphy
1973
1975-78
1977
1978

Echelle de Petersong "Longitudinal Rating for Mania Scale" ou "LRMS".

Echelle de manie de Beck et Rafalsen "Mania Scale" ou "MAS" [16].
Echelle de Blackburn "Modified Manic State Rating Scale" ou "MMS" [17].
Echelle de Young "Young Mania Rating Scale" ou "Y-MRS" [9].
Les chelles drives de la SADS

1985
1986
1994
1994

Echelle de Seucunda et coll. "Mania Diagnostic and Severity Scale" ou "MADS" [18].
Echelle de Hardy et coll. "Echelle biaxiale dvaluation des tats maniaques" ou "EIM".
Echelle de Bowden "Maniac Rating Scale" ou "MRS" [19].
Echelle de Atman "Clinical Administered Rating Scale for Mania" ou "CARS-M".

Azorin et al, 2000

ECHELLE DE MANIE Y-MRS (Young Mania Rating Scale) Young 1978.
Noyau Dur
du syndrome maniaque
Humeur euphorique

Agressivit-irritabilit
Acclration psychomotrice
Ides de grandeur

Y-MRS
Elvation de lhumeur
Augmentation de lactivit motrice
Sexualit
Sommeil
Irritabilit
Discours (dbit et qualit)
Troubles de la pense
Contenu du discours
Comportement agressif
Apparence
Prise de conscience de la maladie

ECHELLE DE MANIE MRS (Mania Rating Scale) Bowden 1994.

MRS = MSS + Bis issue de la SADS-C.
Noyau Dur
du syndrome maniaque

Syndrome maniaque
(MSS)

Syndrome comp283.ortemental

Conclusion
Lenjeu actuel est le traitement au long cours des pisodes maniaques aigus soit par des
thymorgulateurs, soit par des antipsychotiques (des tudes comparant les thymorgulateurs et les
antipsychotiques y compris dans laccs maniaque aigu avec troubles psychotiques ne permettent
pas de conclure).
Reste aussi pose la question de la prvention des rechutes maniaques ou dpressives o
seules des tudes longues (minimum 1 an) pourraient apporter un dbut de rponse.

Bibliographie
1. Azorin JM, Hantouche EG, Akiskal HS et al., 2000 Structure factorielle du syndrome
maniaque: revue de la littrature et rsultats de ltude franaise Epiman. Ann. Med.
Psychol., 89, 279-289.
2. Angst J., 1998 The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect.
Disord., 50, 143-151.
3. American Psychiatric Association, 1994 MINI DSM-IV. Critres diagnostiques
(Washington DC). Traduction franaise par J.-D. Guelfi et al., Masson, Paris, 1996.
4. Guelfi JD, Verdoux H., 1995 Psychopathologie quantitative: les chelles de manie et
dhypomanie. In: Bourgeois ML, Verdoux H, Eds. Les troubles bipolaires de lhumeur.
Paris: Masson, 121-33.
5. Ahearn EP, Caroll BJ., 1996 Short-term variability of mood ratings in unipolar and
bipolar depressed patients. J. Affect. Disord., 36, 107-15.
6. Hantouche EG, Akiskal HS, Lancrenon S et al., 1998 Systematic clinical methodology for
validating bipolar-II disorder: Data in mid-stream from a french national multi-site study
(EPIDEP). J. Affect. Disord., 50, 163-73.
7. Cassidy F, Forest K, Murry E et al., 1998 A factor analysis of the signs and symptoms of
mania. Arch. Gen. Psy., 55, 27-32.
8. Cassidy F, Ahearn E, Murry E et al., 2000 Diagnostic Depressive symptoms of the mixed
bipolar episode. Psychol. Med., 30, 403-11.
9. Young RC., Biggs JT, Ziegler VE et al., 1978 A rating scale for mania: Reliability,
validity and sensitivity. Br. J. Psy., 133, 429-435.
10. Endicott J, Spitzer RL., 1978 A Diagnostic Interview: The schedule for affective disorder
and schizophrenia. Arch. Gen. Psy., 35, 837-844.
11. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH et al.,

1998 The Mini International

Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I): The development and validation of a structured

diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and IC-10. J. Clin. Psy., 59(supp20), 22-33.
8

12. Frank E, Kupfer DJ, Gerebtzoff A et al., 2001 The development of study exit criteria for
evaluating antimanic compounds. J. Clin. Psy., 62, 421-425.
13. Beigel A, Murphy DL, Bunney WE., 1971 The manic-state rating scale: Scale
construction, reliability and validity. Arch. Gen. Psy., 25, 256-62.
14. Bauer MS, Crits-Christoph P, Ball WA et al., 1991 Independent assessment of manic and
depressive symptoms by self-rating. Scales characteristics and implications for the study of
mania. Arch. Gen. Psy., 48, 807-12.
15. Montgormery SA, Asberg M., 1979 A new depression scale designed to be sensitive to
change. Br. J. Psy., 134, 322-389.
16. Bech P, Bolwig TG, Kramp P et al., 1979 The Bech-Rafaelsen Mania Scale and the
Hamilton Depression Scale. Acta. Psy. Scand., 59, 420-30.
17. Blackburn IM, Loudon JB, Ashworth CM., 1977 A new scale for mesuring mania.
Psychol. Med., 7, 453-8.
18. Secunda SK, Katz MM, Swann A et al., 1985 Mania. Diagnosis, state measurment and
prediction of treatment response. J. Affect. Disord.; 8: 113-21.
19. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC et al., 1994 Efficacy of divalproex vs lithium and
placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA; 271, 918-24.
20. Angst J., 1998 The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J.
Affect. Disord., 50, 143-51.
21. Wong G, Lam D., 1999 The development and validation of the coping inventory for
prodromes of mania. J. Affect. Disord., 53, 57-65.
22. Mac Elroy SL, Keck PE Jr., 2000 Pharmalogical agents for the treatment of acute bipolar
mania. Biol. Psy., 48, 539-557.
23. Keck PE Jr, Mc Elroy SL, Strakowski SM., 1998 Anticonvulsivants and antipsychotics in
the treatment of bipolar disorder. J. Clin. Psy., 59(suppl 6), 74-81. Discussion 82.

EVALUATION DES MEDICAMENTS DANS L'AUTISME

M. Bourin
Neurobiologie de l'anxit et de la dpression, Facult de Mdecine, Nantes, France

Introduction
L'autisme est une maladie psychiatrique lourde qui dbute ds la petite enfance. Il n'existe pas,
l'heure actuelle, de mdicaments ayant fait leur preuve d'efficacit dans cette pathologie dans la
mesure notamment o la pathologie est mal dfinie. Il semble, cependant, qu'il s'agisse d'un trouble du
dveloppement crbral comme la schizophrnie mais touchant d'autres zones. Il s'avre que l'on
observe une augmentation de la densit de cellules au niveau de l'hippocampe et de l'amygdale avec
une diminution des connections dendritiques et de la taille des cellules. Par ailleurs, il existe aussi des
anomalies du systme limbique avec des anormalits crbelleuses sans troubles moteurs.

Critres d'inclusion
Il n'existe pas de dfinition prcise de l'autisme, une constellation de comportements sont
observs. Les critres du DSM IV (voir ci-dessous) ne sont pas reconnus par l'Autism Society of
America. L'htrognit de la psychopathologie et des symptmes cibles rend l'tude de tout
traitement difficile. Il convient donc de se focaliser sur quelques caractristiques de l'autisme.
-

Dveloppement anormal ou altr des interactions sociales ainsi que de la communication

Activits strotypes

Anomalies de postures

Q.I. bas (35-50) avec des troubles cognitifs difficilement mesurables.

L'htrognit des symptmes induit donc l'htrognit des cibles pharmacologiques

d'autant que les deux attitudes peuvent tre envisages:
-

amlioration d'un ou plusieurs symptmes

ralentissement de l'volution du processus morbide.

A l'heure actuelle, les cibles thrapeutiques les plus couramment vises sont :
-

le comportement agressif (acide valproique, carbamazpine, propranolol)

le dficit de l'attention avec hyperkinsie (clonidine, d-amphtamine)

l'amlioration du Q.I. (secrtine (1) chez les patients prsentant des troubles gastrointestinaux).

L'ensemble des mdicaments utiliss n'a jamais t valid par des essais cliniques rigoureux,
il s'agit plus de mdicaments palliatifs.
10

ESTE JUSTIFICAT INTERVENIA

TERAPEUTIC PRECOCE N SCHIZOFRENIE?
M. D. Gheorghe
Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Bucureti

Rezumat
Utilizarea manifestrilor premorbide i prodromale pentru identificarea subiecilor
aflai n risc de a dezvolta schizofrenia i adoptarea unor strategii de intervenie
terapeutic anterior debutului primului episod psihotic, este de mare actualitate.
Numeroase simptome ale schizofreniei apar ntr-o perioad de timp cuprins de la
cteva luni la civa ani, anterior diagnosticului clinic de certitudine. O problem n
discuie, este dac substanele antipsihotice care i-au dovedit eficacitatea n
reducerea simptomatologiei din schizofrenie sunt efective i n amnarea debutului
psihozei.
Cuvinte cheie: premorbid, prodromal, schizofrenie
IS EARLY THERAPEUTICAL INTERVENTION
IN SCHIZOPHRENIA JUSTIFIED?
Abstract
One of the latest methods in detecting the patients with high risk of schizophrenic
onsets and is using specific strategies of therapeutic intervention prior to the first
episode onset. Prior to the establishment of the certain clinical diagnostic a large
number of schizophrenic symptoms appear in a period from some months to some
years. A problem is if antipsychotics, which proved their efficacy in reducing
schizophrenic symptomatology, are efficacy in delaying psychotic onset.
Key words: premorbid, prodromal, schizophrenia.

Schizofrenia este o condiie psihiatric major caracterizat prin simptome pozitive,

negative i modificri cognitive care cel mai adesea are o evoluie cronic. O problem important,
frecvent abordat n prezent, este cea a interveniei terapeutice timpurii, anterior declanrii n sine
a bolii i n acest context, evaluarea consecinelor pe termen lung a evoluiei clinice. n general, se
estimeaz c att diagnosticul ct i intervenia terapeutic precoce sunt decisive pentru c acestea
s-ar corela ulterior cu nivelul de remisiune, prevenia recderilor i meninerea nivelului de
integrare psihosocial. Aceast nou abordare nu este ntmpltoare i este motivat c60011.y

13

Si l'on prend l'exemple de l'agressivit rencontre chez l'animal (souris 5-HT1B) il est
possible de penser que les agonistes 5-HT1B pourraient diminuer l'agressivit des autistes.
Il convient donc d'apparier les symptmes cibles et un ou plusieurs sous-types de rcepteurs
pour permettre une meilleure comprhension de l'efficacit des mdicaments dans l'autisme.
Dans toutes les tudes, le produit de rfrence doit tre le placebo dans la mesure ou aucun
traitement n'a dmontr sa validit (3).
Un problme plus compliqu est celui du trouble du dveloppement crbral qu'il faudrait
traiter trs en amont (4).

Rfrences
1. McQueen, J.M., Heck, A.M., 2002 Secretin for the treatment of autism. Ann.
Pharmcother., 36, 305.
2. McDougle, C.J., Scahill, L., McCracken, J.T. et al., 2000 Research units on pediaric
psychopharmacology (RUPP) autism network. Background and rationale for an initial
controlled study of risperidone. Child Adoles. Psychiat. Clin. N. Am., 9, 201-224.
3. Scahill, L., McCracken, J., McDougle, C.J. et al., 2001 Methodological issues in
designing a multisite trial of risperidone in children and adolescents with autism. J. Child
Adolesc. Psychopharmacol., 11, 377-388.
4. Gabriels, R.L., Hill, D.E., Pierce, R.A. et al., 2001 Predictors of treatment outcome ion
young children with autism: a retrospective study. Autism, 5, 407-29.

12

ESTE JUSTIFICAT INTERVENIA

TERAPEUTIC PRECOCE N SCHIZOFRENIE?
M. D. Gheorghe
Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Bucureti

Rezumat
Utilizarea manifestrilor premorbide i prodromale pentru identificarea subiecilor
aflai n risc de a dezvolta schizofrenia i adoptarea unor strategii de intervenie
terapeutic anterior debutului primului episod psihotic, este de mare actualitate.
Numeroase simptome ale schizofreniei apar ntr-o perioad de timp cuprins de la
cteva luni la civa ani, anterior diagnosticului clinic de certitudine. O problem n
discuie, este dac substanele antipsihotice care i-au dovedit eficacitatea n
reducerea simptomatologiei din schizofrenie sunt efective i n amnarea debutului
psihozei.
Cuvinte cheie: premorbid, prodromal, schizofrenie
IS EARLY THERAPEUTICAL INTERVENTION
IN SCHIZOPHRENIA JUSTIFIED?
Abstract
One of the latest methods in detecting the patients with high risk of schizophrenic
onsets and is using specific strategies of therapeutic intervention prior to the first
episode onset. Prior to the establishment of the certain clinical diagnostic a large
number of schizophrenic symptoms appear in a period from some months to some
years. A problem is if antipsychotics, which proved their efficacy in reducing
schizophrenic symptomatology, are efficacy in delaying psychotic onset.
Key words: premorbid, prodromal, schizophrenia.

Schizofrenia este o condiie psihiatric major caracterizat prin simptome pozitive,

negative i modificri cognitive care cel mai adesea are o evoluie cronic. O problem important,
frecvent abordat n prezent, este cea a interveniei terapeutice timpurii, anterior declanrii n sine
a bolii i n acest context, evaluarea consecinelor pe termen lung a evoluiei clinice. n general, se
estimeaz c att diagnosticul ct i intervenia terapeutic precoce sunt decisive pentru c acestea
s-ar corela ulterior cu nivelul de remisiune, prevenia recderilor i meninerea nivelului de
integrare psihosocial. Aceast nou abordare nu este ntmpltoare i este motivat c60011.y

13

n mod oarecum particular, sunt evideniate apariia unor simptome psihotice atenuate n
intervalul de la cteva luni la civa ani, anterior confirmrii diagnosticului de boal i implicit a
interveniei terapeutice. Observaia anterioara a lui Bleuler, conform creia un procent semnificativ
de pacieni cu schizofrenie prezint manifestri premorbide, a fost reconfirmat, n sensul c sunt
frecvente cazurile n care numeroase simptome de schizofrenie apar cu mult timp naintea primului
episod psihotic diagnosticat. Perioada imediat precedent debutului psihozei i n care
comportamentul si funcionalitatea se modific de la un nivel premorbid aparent stabil, constituie
prodromul, ns, trebuie specificat c manifestrile premorbide, debutul prodromului i apariia
explicit a simptomelor care definesc boala, nu sunt mereu momente distincte n timp (Maurer K. i
colab., 1995). Manifestrile premorbide ale bolii sunt cel mai adesea variate, iar un prodrom tipic
nu a fost nc identificat. Astfel, spre exemplu, premorbidul se poate manifesta printr-o timiditate
excesiv n copilrie sau interesant prin scoruri QI inferioare celor scontate n adolescen. n
acelai sens, prodromul se poate exprima sub forma unei deteriorri progresive i continue sau a
unui deficit cognitiv. Secvenierea temporal a acestor modificri rmne dificil de realizat chiar
dac, unele dintre acestea cum ar fi timiditatea excesiv, restrngerea relaiilor interpersonale,
gndire bizar sau afectul depresiv au fost considerate manifestri premorbide, particulare, care
merit a fi cuantificate (Cannon M. i colab., 1999; Cuesta M.J. i colab., 1999), existnd chiar
tentaia corelrii acestora cu un anumit subtip de schizofrenie (Cuesta M.J. i colab., 1999).
Dificultile de apreciere vin chiar din nsi nucleul fiziopatologic al bolii care implic participarea
unor factori multipli cum ar fi cei genetici, imunologici, ambiani, anomalii premorbide (teoria
atingerii multiple). In aceste condiii, utilizarea manifestrilor premorbide i prodromale cu
scopul depistrii subiecilor aflai n risc potenial de a dezvolta boala cu scopul unei intervenii
terapeutice precoce anterioare debutului primului episod psihotic, apare ca plauzibil i interesant
(Yung A.R. i colab., 1998; Falloon I.R. i colab., 1998). Aceasta atitudine ar fi motivat de faptul
c schizofrenia recunoate, dup McGlashan, cele mai active faze n stadiul timpuriu, ceea ce ar
justifica intervenia psihofarmacologic precoce. Aceast strategie ar avea rolul de a reduce
progresia tulburrii prin atenuarea simptomatologiei, prevenia recidivelor psihotice i meninerea
unui nivel de funcionare cognitiv i implicit socio-profesional adecvat. Acest tip de intervenie
(psihofarmacologic i psihosocial) precoce ar avea rolul, pe de o parte de a proteja pacientul de
experienele negative rezultate din percepia deteriorrii cognitive, iar pe de alt parte, de a stimula
nivelul de acceptan terapeutic. Aceasta ar presupune c o astfel de intervenie de la care se
ateapt fie amnarea sau mcar atenuarea primului episod psihotic, ar trebui s influeneze
semnificativ evoluia bolii pe termen lung. De altfel, exist ideea conform creia, intervenia
terapeutic precoce este un factor de predicie favorabil pentru evoluia clinic pe termen lung i
exist deja unele studii (Wyatt R.J., 1991; Loebel A.D., i colab., 1992) care au evideniat c
14

pacienii care au avut o durat mai scurt a psihozei netratate au avut i remisiuni mai rapide i un
nivel de deteriorare semnificativ mai mic. Totui, substanele antipsihotice care i-au dovedit
eficacitatea att n reducerea intensitii simptomelor clinice ct i n prevenia exacerbrilor
psihotice, pot sau nu s determine i amnarea debutului psihozei. nc din anul 1993, Lieberman
J.A. aducea n discuie ipoteza c schizofrenia, trebuie analizat ca o afeciune de tipul
encefalopatiei progresive. Aceast ipotez, care corela efectul toxic cerebral cu durata prelungit a
psihozei netratate i cu severitatea bolii, a suferit recent modificri semnificative (Ho B.C. i colab.,
2000; Craig T.J. i colab., 2000) i anume:
-

durata psihozei netratate este dificil de determinat;

durata psihozei netratate i persistena psihozei sub tratament, reflect ambele,

15

majoritatea cazurilor cu prim episod psihotic, totui, marea majoritate a pacienilor prezint nc de
la primul episod o persistent deteriorare socio-profesional. n acest situaie, observaia conform
creia nivelul funcionrii sociale este agravat de ctre primul episod psihotic mult mai semnificativ
dect deficiul cognitiv, apare ca plauzibil. De aceea, studiul fazei premorbide i a primului episod
psihotic este att de important. Astfel, s-a observat c unele dintre manifestrile schizofreniei sunt
prezente cu cteva luni pn la civa ani, anterior diagnosticului clinic, iar la un procent important
de pacieni apare o ameliorare evident a simptomelor pozitive sub tratament. Deficitul cognitiv i
cel socio-profesional apar oarecum disproporionate n comparaie cu severitatea simptomelor
psihotice. Probabil, de aceea, constatarea unui deficit de funcionare social i agravarea deteriorrii
nivelului socio-profesional prin apariia primului episod de boal, a determinat un interes special
pentru analiza factorilor i evenimentelor care conduc ctre primul episod psihotic. n acest context,
diagnosticul i tratamentul precoce al schizofreniei ar putea contribui la influenarea evoluiei
clinice ulterioare a bolii i mai ales, a calitii vieii i nivelului de funcionare a pacientului
respectiv. n aceste condiii, necesitatea interveniei terapeutice precoce n absena unor rezultate
congruente, rmne cel puin retoric, mai ales din punct de vedere etic, de aceea fiind necesare
evaluri ulterioare n acest domeniu.

Bibliografae

16

7. Loebel A.D., Lieberman J.A, Alvir J.M., Mayerhoff D.I., Geisler S.H., Szymanski S.R.,
1992 Duration of Psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry,
149(9): 1183-1188.
8. Maurer K. and Hafner H., 1995 Methodological aspects of onset assessment in
schizophrenia. Schizophr Res, 15(3): 265-76.
9. Mayerhoff D.I., Loebel A.D., Alvir J.M., Szymanski S.R., Greisler S.H., Borenstein M.,
Lieberman J.A., 1994 The deficit state in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry,
151(10), 1417-1422.
10. McGlashan T.H. Duration of untreated psychosis in first episode schizophrenia: marker
or determinant of course. Biol Psychiatry 46: 899-907.
11. McGlashan T.H. and Hoffman R.E., 2000 Schizofrenia as a disorder of developmentally
reduced synaptic connectivity. Arch Gen Psychiatry, 57(7): 637-48.
12. Robinson D.G., Werner M.G., Alvir J.M. et al., 1999 Predictors of treatment response from
a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry, 156: 544-549.
13. Vazquez-Barquero J.L., Cuesta M.J., Herrera Castanedo S., Lastra I., Herran A., Dunn G.,
2000 Cantabria first-episode schizophrenia (letter). Arch Gen Psychiatry, 57(6): 618-9.
14. Wyatt R.J., 1991 Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull,
17: 325-351.
15. Zung A.R., Phillips L.J., McGorry P.D., McFarlane C.A., Francey S., Harrigan S., Patton
G.C., Jackson H.J., 1998 Prediction of psychosis. A step towards indicated prevention of
schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl, 172(33): 14-20.

17

ANTIDEPRESIVELE I FIZIOPATOLOGIA DEPRESIEI

Ana-Maria Grigorescu, P. Boiteanu
U.M.F. Gr. T. Popa Iai

Rezumat
Complexitatea mecanismelor biologice ce stau la baza tulburrilor afective
constituie o provocare pentru crearea de noi molecule n domeniul psihiatriei.
Antidepresivele existente n prezent (att cele vechi, ct i cele noi) determin o
cretere a concentraiei sinaptice de amine neurotransmitoare fie prin inhibarea
metabolizrii lor, fie prin inhibarea recaptrii neuronale sau acionnd la nivelul
receptorilor presinaptici. Dei sistemul monoaminergic rmne unul din
mecanismele de baz implicat n fiziopatologia depresiei, interaciunile multiple cu
alte sisteme cerebrale i cu sistemele de reglare de la nivelul sistemului nervos
central trebuiesc luate n considerare. Acest articol este o trecere n revist a
conceptelor actuale asupra fiziopatologiei depresiei i asupra aciunii farmacologice
a diferitelor clase de antidepresive.
ANTIDEPRESSANTS AND THE PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION
Abstract
The complexity of biological mechanism underlying affective disorders represent a
challenge for the development of new drugs in the field of psychiatry. The actual
antidepressants (both older and newer one) produce an increase in the synaptic
concentration of the neurotransmitter amine, either by inhibiting metabolism, by
blocking neuronal reuptake, or by acting at presynaptic autoreceptors. Although the
monoaminergic system is one of the cornerstones of the mechanism of depression,
the multiple interactions with other brain system and the regulation of central
nervous system function must be taken into account. This paper reviews the current
understandings of the pharmacologic action of various classes of antidepressants
with respect to the pathophysiology of depression.

Descoperirea medicamentelor antidepresive i investigarea mecanismelor lor de aciune au

revoluionat conceptele asupra modificrilor neurofiziologice ce stau la baza tulburrilor depresive.
Prima ipotez major asupra fiziopatologiei depresiei, emis n urm cu aproximativ 30 de
ani, presupunea c principalele simptome ale depresiei sunt determinate de deficiene funcionale ale
neurotransmitorilor monoaminergici noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) i/sau dopamina
(DA). n favoarea acestei ipoteze au pledat rezultatele obinute din observaia clinic i experimentele
efectuate pe animale dup administrarea de rezerpin, un medicament antihipertensiv ce determin
depleie presinaptic de NA, 5-HT i DA, care a indus un sindrom clinic asemntor depresiei. Spre
deosebire de rezerpin, iproniazida, un medicament sintetizat pentru terapia tuberculozei, care
18

special de disfuncia noradrenergic. n ce msur un inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei este

mai util n anumite tipuri de depresie rmne nc de studiat.
Mirtazapine are un mecanism de aciune diferit fa de al antidepresivelor existente prin
antagonizarea receptorilor presinaptici alfa2 adrenergici centrali. Efectul antagonizrii acestora
determin creterea nivelului noradrenalinei i prin stimularea consecutiv a receptorilor alfa1 de la
nivelul celulelor serotoninergice apare creterea eliberrii de 5-HT. De asemenea are i un efect de
blocare a receptorilor 5-HT2 i 5-HT3 ceea ce i confer o mai bun tolerabilitate.
Bupropion este un antidepresiv cu un mecanism de aciune mai puin elucidat.

S-a emis

ipoteza c ar aciona prin blocarea recaptrii dopaminei, n acest sens plednd i faptul c nivelul
plasmatic al acidului homovanilic (metabolitul principal al dopaminei) scade la pacienii care
rspund la bupropion dar nu i la cei care nu rspund (Golden et al., 1988). n ultimii ani s-au adus
dovezi i n ceea ce privete efectul noradrenergic al bupropionului, o dovad indirect a acestui
fapt fiind i faptul c acesta determin scderea excreiei metaboliilor noradrenalinei pe 24 de ore.
Tianeptine este un antidepresiv cu un mecanism de aciune atipic i anume creterea
recaptrii serotoninei. Studiile mai recente au artat c aceast substan acioneaz predominant
prin contracararea efectelor stresului la nivelul hipocampului (plasticitatea neuronal).
Avnd n vedere mecanismele de aciune ale antidepresivelor existente nu exist nici o
ndoial asupra importanei sistemelor noradrenergic i serotoninergic n fiziopatologia depresiei.
Totui, n ultimii ani, noile direcii de cercetare asupra substratului fiziopatologic al depresiei
constituie o provocare pentru crearea de noi molecule antidepresive, cu un mecanism de aciune
diferit de cele existente n prezent.
Diferitele modificri endocrine, cum sunt cele ale cortizolemiei, hormonului de cretere
(GH) sau hormonilor tiroidieni indic existena unor modificri la nivelul axei hipotalamo-hipofizosuprarenaliene i/sau ale funciei tiroidiene n depresie. Nivelul crescut al cortizolemiei la un numr
semnificativ de pacieni depresivi a determinat lrgirea investigaiilor asupra sistemului hipotalamosuprarenalian n depresie. S-a constatat astfel o hipersecreie a CRH, niveluri crescute ale
cortizolului i o supresie inadecvat a axei ca rspuns la administratrea de glucocorticoizi exogeni.
n prezent sunt investigai o serie de compui anticortizolici dintre care agenii antagoniti ai CRH
i antagonitii receptorilor pentru glucocorticoizi au dovedit proprieti antidepresive dar sunt nc
n primele faze ale cercetrii.
O alt direcie a cercetrii n prezent este dat de utilizarea antagonitilor hormonilor
peptidici, inclusiv a antagonitilor substanei P ca antidepresive. Un studiu dublu-orb efectuat cu un
antagonist al substanei P a artat c acesta era superior placebo i similar ca efect paroxetinei
(Kramer et.al 1998). Alte peptide investigate n vederea dezvoltrii de molecule cu efecte
antidepresive sunt somatostatina i cholecistokinina.
21

Alt ipotez privind fiziopatologia i tratamentul depresiei implic adaptarea i plasticitatea

neuronal. Depresia ar putea astfel rezulta din incapacitatea de a elabora un rspuns adaptativ
adecvat la stres sau ali stimuli nocivi iar antidepresivele ar putea aciona fie direct prin corectarea
acestei disfuncii, fie prin inducerea rspunsului adaptativ adecvat. n acest sens s-a dovedit c
administrarea cronic de tianeptin determin blocarea remodelrii dendritice induse de stres la
nivelul neuronilor piramidali din hipocampus.
Dei noile clase de antidepresive utilizate n prezent au un profil mai favorabil de efecte
secundare i o mai bun tolerabilitate dect vechea generaie totui nu s-au dovedit mai eficiente
dect acestea i nici latena de instalare a rspunsului clinic nu a fost rezolvat. n continuare
rmne un procent semnificativ de pacieni care nu rspund la nici un trial cu antidepresive i sunt
n continuare necesare n medie trei sptmni pentru instalarea rspunsului terapeutic. Din acest
motiv reducerea latenei de instalare a efectului antidepresiv i mbuntirea eficacitii rmn
obiective principale ale cercetrii ulterioare.

Bibliografie
1. Briggita Bondy, 2002 Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment.
Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1.
2. N. Brunello, S.Y. Langer, J. Perez, G. Racagni, 1995 Current understanding of the
mechanism of action of classic and newer antidepressant drugs. Depression 2:119-126.
3. Jorge A. Quiroz, Husseini K. Manji, 2002 Enhancing synaptic plasticity and cellular
resilience to develop novel, improved treatments for mood disorders. Dialogues in clinical
neuroscience, vol.4, No.1.
4. Johannes M.H.M. Reul, Florian Holsboer, 2002 On the role of corticotropin-releasing
hormone receptors in anxiety and depression .Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1.
5. A.F. Schatzberg, J.O.Cole, Ch. DeBattista, 2003 Manual of Clinical Psychopharmacology,
ed. IV, American Psychiatric Publishing, Inc.
6. Herman G. M. Westenberg, 1999 Pharmacology of Antidepressants: Selectivity or
Multiplicity? J. Clin. Psychiatry, 60 (suppl 17).

22

PSIHOFARMACOLOGIA CLINIC A TERAPIEI ANTIDEPRESIVE

C. Friedmann
Universitatea Ovidius Constana, Facultatea de Medicin

Rezumat
Noile antidepresive au o bun eficien terapeutic, dar nu cu mult fa de cele din
generaiile mai vechi, cele de acum 40-50 de ani. Noile antidepresive au un profil
mai bun de efecte secundare, mbuntind n mod prognostic compliana pacienilor
depresivi de astzi.
De asemenea, graie progreselor n studiul actual al circuitelor cerebrale i al
neurotiinelor, o multitudine de tulburri anxioase au profitat de un beneficiu real,
cum e cazul cu tulburarea de panic anxioas prin observaiile de mare
perspicacitate clinic, fcute n urm cu mai bine de 30 de ani de Donald F. Klein.
i acesta este doar unul din exemplele noilor orientri i piste ce se deschid n noile
abordri, n descoperirea noilor inte, a noilor aciuni farmacologice a
antidepresivelor conducnd la modificri n mesagerii secundari, la expresia
genelor precocissime, a sintezei proteinelor, a modificrilor n sinaptogenez,
neurogenez, a secreiei hormonului de stress, etc.
ntrebri provocatoare ateapt noi rspunsuri care urmeaz s ne fie oferite n
viitorul foarte apropiat.
Cuvinte cheie: depresie, antidepresive vechi i noi, efecte secundare, neurohormoni,
noi molecule antidepresive.
CLINIC PSYCHOPHARMACOLOGY OF ANTIDEPRESSANT THERAPY

Abstract
The new antidepressants have good efficacy, but no better than the old ones,
discovered most of them in the last 40-50 years. The new antidepressants have a
better profile of side effects, improving more pragmatically the compliance of today
depressive patients. Also thanks to the advances in the study of brain circuitry and
neurosciences, several anxiety disorders are benefiting really, as is the case with
panic disorders by the astute observations made more than 30 years ago by Donald
F. Klein.
And this 15 only one example of the new trends and new directions in the
development of new approaches, discovery of new targets, new pharmacological
actions of antidepressants leading to changes in secondary messengers, in the
expression of early genes, synthesis of proteins, changes in synaptogenesis and
neurogenesis, secretion of stress hormone, etc.
Challenging questions are awaiting new replies witch are due to come in the very
near future.
Key words: depression, old and new antidepressants, side effects, neurohormones,
new antidepressant molecules.

23

Evoluia naturalistic de lung durat prin toate studiile care s-au ntreprins asupra depresiei
au schimbat optica prin care noi vizualizm, nelegem i reconsiderm depresia din punct de vedere
clinic n momentul actual. n timp ce anterior, foarte frecvent ea a fost considerat ca o boal
episodic, ultimele dou decenii de cercetare au subliniat importana nelegerii depresiei ca o boal
de lung durat, o boal pe toat viaa, chiar cu o multitudine de evoluii posibile i implicit un
prognostic tributar acestor avataruri.
O evaluare a acestei aprecieri longitudinale este crucial pentru nelegerea tuturor
aspectelor depresiei; ca de pild nelegerea secvenial i limitativ a severitii simptomatice
asigur o informaie prognostic limitat. O nelegere comprehensibil a prognosticului pacientului
sau rspunsul terapeutic probabil, de asemenea necesit o perspectiv longitudinal:
-

care dintre pacieni este n postura de a se remite total?

care va suferi o evoluie de tip cronic?

care este durata eficient a tratamentului pentru a-l ajuta pe un pacient s depeasc
episodul de decompensare?

care va fi durata tratamentului pentru a restabili o homeostazie timic de lung durat?,

etc, etc.

La toate aceste ntrebri clinicianul care are de tratat chiar i un episod depresiv izolat,
trebuie s rspund cu foarte mare acuratee. De maniera n care el va rspunde la aceste ntrebri i
la o multitudine de alte ntrebri, depinde evaluarea corect a strii clinice a pacientului su, precum
i prognosticul bolii sale ntr-o perspectiv comprehensibil i evident holistic.
O confuzie nc neprecizat complet rezult din folosirea diferiilor termeni cu semantici
diferite i referiri diverse n decursul evoluiei depresiei. Termeni similari cum ar fi recdere i
decompensare au fost folosii n mod interarjabil i inconsistent n diferite studii. Ca o rezultant
un sistem de urmrire longitudinal a pacienilor McArthur Foundations Research Network on the
Psychobiology of Depression a recomandat folosirea urmtorilor termeni (Frank E, 1991):
-

episod definete un anumit numr de simptome pentru o anumit perioad de timp;

remisia definete o perioad de timp n care individul nu mai ntrunete criteriile

necesare pentru ncadrarea bolii respective. n remisia parial individul nc mai are un
minimum de simptome. Remisia total, deplin a bolii este definit ca punctul n care
individul nu mai ntrunete nici un criteriu al tulburrii i nu mai are nici mcar
simptome minimale, reziduale;

restituirea complet (recovery) definete o stare de remisiune total care dureaz

pentru o perioad definit de timp, n mod conceptual ea implic sfritul unui episod al
bolii i nu boala n sine;

decompensarea (relapse = reut, recdere) definete o reapariie a simptomelor n

suficient msur ca s ndeplineasc toate criteriile caracteristice termenului de episod. Ea
24

apare la un interval de timp bine definit, nainte de remisiune. Conceptual aceasta se refer la
o reapariie a unui episod i nu la apariia unor simptome insuficient remise (rebound);
-

recurena este definit ca o revenire a totalitii simptomatologiei aprnd dup

nceputul perioadei de remisiune. Conceptual aceasta reprezint nceputul unui nou
episod al bolii (Frank E., Prien R. F., et al., 1991).

Un clinician experimentat cum e Martin B. Keller, profesor la Brown Afiliatted Hospitals

Providence Rhode Island a recurs la metodologia urmririi longitudinale n studii reprezentative
pentru a putea concluziona asupra evoluiei bolii depresive la subiecii tratai de diferii psihiatri n
diverse episoade ale evoluiei bolii. Studiile la care a fcut recurs sunt:
1. Studiul colaborativ al bolii depresive un studiu prospectiv pe termen lung naturalistic
asupra evoluiei naturale a depresiei - n care subiecii au fost recrutai din rndul pacienilor
suferind de depresie i solicitnd ajutor psihiatric terapeutic la unul din urmtoarele Spitale
Universitare sau cu competene de nvmnt superior din SUA: Boston, Chicago, Iowa, New York
i St. Louis.
n aceste studii au fost urmrii un total de 555 de subieci inclui n diferite programe n
care episodul index al depresiei majore unipolare a fost urmrit pe un total de 18 ani, cu o
metodologie care vizeaz examinarea la intervale de 6 luni, pentru o perioad de cel puin 5 ani
dup episodul index i apoi anual pentru o perioad de minim 18 ani.
Recent Institutul Naional de Sntate Mintal de la Bethesda a finanat un program care
extinde acest studiu follow-up pe o perioad de cel puin 23 de ani asupra tuturor subiecilor luai n
studiu.
2. Studiul Zrich efectuat de Angst i care a fost unicul studiu prospectiv de lung durat al
tulburrilor afective n Europa. n acest studiu 173 de pacieni spitalizai cu depresie unipolar au
fost identificai ntre anii 1959-1963. Acest grup a fost apoi evaluat la fiecare 5 ani pn la un total
de 21 de ani de urmrire clinic.
3. Metodologia longitudinal M.O.S. (Medical Outcomes Study) care examineaz evoluia
mai multor maladii (infarctul de miocard, insuficiena cardiac congestiv, hipertensiunea arterial,
diabetul i depresia) ntr-o varietate de structuri i faciliti medicale incluznd complexele
medicale de gabarit mare, micile structuri de praxis medical ct i cabinetele medicale individuale
n 3 orae principale: Los Angeles, Boston i Chicago. A fost ales un eantion reprezentativ al
diferitelor specialiti medicale, inclusiv psihiatria, i toi pacienii au fost urmrii n intervalul de
timp februarie octombrie 1986, fiind solicitai ca s participe voluntari la acest studiu. n total au
participat 20.000 de pacieni care au fost evaluai la intervale de 3 ani.
Vom urmri pe scurt i foarte succint evoluia depresiei n funcie de momentele de
schimbare a evoluiei bolii n momentul de remisie, n momentul de recidiv i n momentul de
recuren.
25

a) n studiul prospectiv iniiat de nsui Keller, episodul index al tulburrii majore depresive
s-a remis la 70 % din pacieni n chiar primul an de la mbolnvire. Totui, dintre pacienii care nu
s-au remis n primul an, muli au pstrat aceeai condiie de neremisiune i n urmtorii 5 ani.
Durata lung a evoluiei bolii i-a determinat pe investigatori s observe desfurarea episoadelor
consecutive de tulburare major care au jalonat evoluia pacienilor depresivi n cursul diferitelor
studii ntreprinse de diveri autori. S-a observat c pentru fiecare nou episod de depresie rata de
remisie era similar cu cea din decursul episodului index. Astfel, n cazul unui al doilea episod,
aproximativ 8 % din subieci nu s-au remis nici dup 5 ani. Analiza consecutiv a episoadelor
secund, ter i al patrulea urmrite prospectiv, au dovedit cifre i constatri similare. La al cincilea
episod, rata pare s descreasc, dar nu n mod semnificativ, astfel c la fiecare episod de depresie,
aproximativ 10 % din indivizi, vor rmne bolnavi pentru cel puin o perioad de 5 ani.
Aceast aparent rat foarte crescut de cronicizare este surprinztoare pentru cercettori
cum ar fi Keller. Un motiv de justificat ngrijorare n legtur cu acest rezultat, a fost acela c
populaia de pacieni studiat nu avea forme neobinuite de rezisten la tratament. Studiul a folosit
eantioane de pacieni cu forme obinuite de boal, att n condiii de spitalizare, ct i de
ambulatoriu. n toate cele 5 centre cea mai mare parte a pacienilor studiai au primit fie tratamentul
prescris de medici cu o bun competen profesional sau, n multe situaii, au primit doze
subterapeutice pentru perioade mai scurte de timp dect necesita episodul respectiv de depresie.
Mai mult, alte studii au artat date comparative: n studiul Zrich ca de pild Angst i
colaboratorii si au raportat faptul c n timpul evalurii acestui follow-up, aproximativ 13 % din
pacieni nu s-au remis din episodul de depresie major pentru care s-a fcut tratament. n studiul
M.O.S. pacienii au fost mprii dup gradul de severitate; dintre cei care au suferit depresii mai
uoare, aproximativ 65 % s-au remis ntr-un interval de 2 ani, pstrnd riscul de recidiv, n timp ce
54 % din lotul pacienilor cu forme mai severe de boal nu s-au remis nici dup 5 ani de terapie
corect aplicat.
b) Al doilea element de schimbare n decursul evoluiei bolii este recderea.
Factorii predictivi de reut (recdere) au inclus:
-

episoade multiple de boal depresiv major

vrsta avansat

antecedente de boal psihic de natur non-afectiv.

Factorii predictivi de remisiune ntrziat sunt:

-

o perioad mai lung de evoluie a episodului index

vrsta avansat

venituri familiale modice.

26

c) Studiul Zrich (Jules Angst, 1992) a raportat pe un follow-up de pacieni depresivi,

existena unui procentaj de 25% dintre acetia ca avnd numai un singur episod de depresie. n
schimb 3/4 din eantionul luat n studiul de la Zrich au avut depresie recurent, cu una sau mai
multe recurene. Angst examinnd un numr de variabile socio-demografice nu a putut gsi nici un
factor predictiv de natur semnificativ care s se coreleze cu probabilitatea apariiei unei recurene
n viitorul apropiat sau ndeprtat.
De asemenea i alte studii pe termen lung au oferit date similare constnd n rate ridicate de
recuren care au fost gsite i confirmate i de ali cercettori.
Unica concluzie care se desprinde din analiza evoluiei bolii n cele 3 ipostaze (remisia,
recderea, recurena) este c boala depresiv e o boal cronic impunnd un tratament de lung
durat, chiar i n formele aparent curabile.

Factorii de particularizare a evoluiei depresiei

Aceste constatri paradoxale a evoluiei depresiei i discrepanele existente n studierea
diferiilor factori explicativi ai acestui fenomen n diferite epoci istorice, n diferite contexte i din
incidena studierii mai multor variabile au condus toate la o singur concluzie cea expus n fraza
anterioar. Boala depresiv este o boal care are o evoluie de lung durat, cu o multitudine de
accidente i de distorsiuni evolutive i prognostice care trebuiesc cunoscute pentru a putea aplica
cele mai adecvate msuri terapeutice. Vom ncerca s trecem n revist foarte sumar, dar ntr-un
mod comprehensibil i util nelegerii de ctre terapeut a particularitilor acestor factori.
1. Comorbiditatea
Bolile medicale ntunec prognosticul depresiei cu care se pot afla ntr-o ecuaie de
condiionare comorbid. Studiile existente sugereaz faptul c boala somatofizic comorbid ar
predispune indivizii la o nrutire a prognosticului depresiei.
Dintre bolile psihice, un exemplu este depresia dubl care se refer la prezena distimiei i a
tulburrii depresive majore. n aceast tulburare episoadele depresive majore sunt suprapuse pe o
tulburare depresiv cu caracter cronic tulburarea distimic. O suit de studii concepute cu mare
meticulozitate arat mai mult dect convingtor c ntre 1/4 i 2/3 a totalului pacienilor cu tulburare
depresiv major exist o asociere comorbid cu distimia. Prezena comorbid a distimiei poate
avea un important efect asupra cursului i evoluiei depresiei. n studiul colaborativ s-a constatat c
pacienii cu depresie dubl se remiteau mult mai rapid din episodul de depresie major dect aceia
care aveau n exclusivitate doar o tulburare major depresiv. Autorii acestui studiu au constatat c
remiterea fenomenelor se rezuma n fond doar la o normalizare a fondului timic generat de
tulburarea suprapus peste fondul distimic care continua s persiste i dup remiterea episodului
depresiv major.
27

Recidiva este cel puin de dou ori mai frecvent n depresia dubl dect n depresia major
manifestat n exclusivitate ca atare.
Dintre celelalte tulburri psihice abuzul de substan comorbid are un efect detrimental
asupra evoluiei depresiei. Subiecii care erau n mod curent i alcoolici au fost pe jumtate capabili,
n comparaie cu subiecii non-alcoolici depresivi de a se remite din episodul de depresie major.
Tulburrile anxioase sunt n mod frecvent comorbide cu depresia. Prezena unei asemenea
tulburri comorbide pare s exercite un efect negativ asupra evoluiei depresiei. Coryell (1992) a
constatat c pacienii depresivi care sufer concomitent i de tulburare de panic anxioas au o
perioad mai lent de timp pentru a se remite de pe urma unui episod depresiv concomitent
manifestat, dect cei care nu prezint aceast tulburare comorbid.
2. Antecedentele familiale
Antecedentele familiale de depresie par s predispun un individ mai frecvent dect ceilali
subieci la depresie i la forme de depresie trenant rebel, recidivant sau rezistent la tratament.
Studii epidemiologice au relevat existena unei corelaii ntre antecedentele parentale,
ncrcate, de tip depresiv i evoluia depresiei la copiii acestora.
3. Variabilele terapeutice
n mod clar una dintre problemele de cel mai mare interes practic este dac tratamentul
farmacologic este capabil s modifice n mod semnificativ evoluia depresiei. Antidepresivele sunt
n general folosite n toate stadiile evolutive ale depresiei: pentru a accelera remisia, pentru a cupa
evoluia n faza acut, pentru a preveni recderile i recurenele depresive. Totui, cu ct ncercm
s studiem n mai mare amnunime evoluia depresiei cu att vom constata n mai mare msur
incapacitatea tratamentului, fie farmacologic, fie cu mijloace non-farmacologice de a modifica n
mod hotrtor evoluia depresiei pe termen lung, la mare distan n timp dup rezolvarea chiar cu
succes al unui episod acut depresiv.
Pe msur ce ne ndeprtm de la studierea efectelor tratamentului antidepresiv asupra
fazelor acute ale bolii i ncercm s aprofundm studiul evoluiilor ulterioare ale depresiei i mai
cu seam ale cursului acesteia n stadiile ulterioare i mai ndeprtate n timp, cu att datele care se
ofer cercettorului pledeaz convingtor, n mai mic msur, asupra curabilitii depresiei fr
consecine i fr necesitatea de a trata att profilactic ct i cu mijloace curative care implic
schimbri de strategii, noile episoade depresive care pot aprea imprevizibil la persoanele care au
avut cndva un episod depresiv major.
4.Alte subtipuri de depresie
Din aceast categorie fac parte depresiile cronice. Studiile fazei acute i al tratamentelor pe
termen lung pentru acest subtip de depresie (depresia cronic) sunt de mare importan. n mod
particular lipsesc studiile viznd efectele formelor mai complexe de psihoterapie la aceti pacieni i
28

mai cu seam a terapiilor combinate farmacologico-psihoterapice. Recent, Keller i colaboratorii

(Keller et. al, 2000) au comparat efectul tratamentului antidepresiv i terapia cognitiv-behavioral att
fiecare luat separat, ct i asociate sub forma terapiei integrate. Astfel, acest studiu ofer elemente
convingtoare de suport nelepciunii clinice de combinare a acestor dou tratamente plednd pentru
superioritatea acestei asociaii fa de folosirea fiecrui tip de medicaie n mod singular.
ntr-un alt studiu condus tot de Martin B. Keller secondat de echipa sa, pacienii care au
primit placebo n timpul perioadei de ntreinere a bolii, au fost expui riscului de recuren de 4 ori
mai frecvent dect cei care primeau tratamentul cu Sertralin. A fost evident faptul c perioada de
recuren a fost amnat cu mult pentru pacienii tratai cu Sertralin n comparaie cu cei tratai
placebo. Reemergena simptomelor depresive a fost constatat la un procentaj mai mic de 26 % din
totalul pacienilor tratai cu Sertralin un SSRI potent, cu bun toleran biologic i bucurndu-se
de compliana pacienilor comparat cu o cifr de peste 50 % de recderi a celor pui pe tratament
cu placebo.
Forma subsindromal de tulburare depresiv - o atenie deosebit a fost acordat n anii
receni unei aa numite forme minore sau subsindromale de boal depresiv, un sindrom definit
de simptome care sunt aparent mai puin severe dect cele ale tulburrii depresive majore i de mai
scurt durat dect cele generate de tulburarea distimic. Frecvena tulburrii depresive forma
minor a fost estimat la 4 % ntr-un studiu epidemiologic (Epidemological Catchment Area).
Depresiile minore, n general, au putut fi divizate n dou categorii distincte: episoade mai
puin severe care apar n asociere cu tulburri depresive majore i simptome care apar n mod
spontan. Persoanele identificate n studiile comunitare ca parcurgnd experienial tulburri
depresive minore, s-au dovedit, n decursul studiilor prospective, de a fi expuse unui risc mai mare
pentru absenteism i pentru o cretere a nevoilor de asisten medical dect persoanele fr
simptome depresive de acest fel. Mai mult, profilul factorilor de risc care le amenin echilibrul
timic este similar cu cel caracteristic pentru tulburarea depresiv major.
Odat cu apariia unei entiti subtipologice a depresiei denumit sindromul depresiei
vitale termen conceput de Weithbrecht n jurul anilor 50, reluat de H.M. van Praag, cunoscut i
ilustru cercettor la Spitalul Universitar din Maastricht (Olanda), modalitile de particularizare a
evoluiei depresiei ncep s mbrace alte aspecte. Astfel, sindromul depresiei vitale se detaeaz net
de celelalte tipuri de sindroame depresive prin particulariti de responsivitate la primele terapii
farmacologice iniiate nc de la nceputul psihofarmacologiei depresiilor, i mai cu seam printr-o
sczut responsivitate la efectul placebo. Poate c acest din urm caracter o deosebete net de multe
alte forme de depresie.
Un alt tip de depresie bazat pe conceperea unui construct nosologic care a fost introdus n
1959 de ctre West i Dally modificat ulterior de Sargand este tipul de depresie caracterizat printr-o
29

formele aa-zis endoreactive precum i n formele mixte de depresie, dect n depresia vital. Cele
dou tipuri de depresie, cea endoreactiv i cea mixt, afirm van Praag ar fi mult mai frecvente dect
depresia vital. Dac aceste 3 tipuri de depresie sindromal ar fi grupate mpreun efectul placebo ar
fi dominant fa

32

prurigo, etc) interpretate diagnostic ca aparinnd unui tablou clinic heteroclit depresia mascat -,
deoarece n ciuda unei diversiti de cauze aparente i localizri foarte diverse, au bun
responsivitate terapeutic la triciclice.
Dei constatat des, entitatea clinic de depresie mascat, n cazurile rebele euate cu
terapiile prescrise pentru afeciunile presupus rspunztoare de acuzele respective, nu ntotdeauna
este cauza producerii acelor simptome, pentru c n replic spun specialitii n materie
tulburrile aritmice rspund deseori la triciclicele antidepresive, hipersecreia gastric rspunde bine
la efectul histaminergic H2 al triciclicelor, iar hipertensiunea moderat rspunde bine la efectul
adrenolitic 2 al acestor antidepresive.
Aminele teriare ale triciclicelor (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina,
trimipramina) sunt demetilate n amine secundare (desipramina, nortriptilina,protriptilina).
Aminele secundare ce rezult din demetilarea celor teriare, sunt mai puin sedative, induc mai
puine efecte colinergice, consevndu-i n schimb toate proprietile terapeutice.
Dei metaforic considerate antidepresive de domeniul trecutului, ele continu a fi folosite,
uneori cu rezultate excelente n cazurile bine selectate. n schimb precursorii catecolaminelor: Lfenilalanina i L-tirozina sau indolaminele (5-hidroxi-L-triptofanul i L-triptofanul) nu se mai
prescriu.
IMAO i-au fcut debutul n 1951 odat cu sintetizarea tuberculostaticului izoniazid din
care provine primul reprezentant folosit n terapia depresiilor iproniazidul.
Kline, Crane i Scherbel au observat efectele psihostimulante ale IMAO introducndu-le cu
bune rezultate n terapie, dar i cu riscurile care le-au limitat mult utilizarea.
2. Antidepresivele prezentului
Apariia antidepresivelor non-triciclice i non-IMAO (fluvoxamina primul ISRS,
mianserina un tetraciclic, moclobemida un IMAO reversibil i tianeptina un activator al
recaptrii selective a serotoninei) a schimbat n oarecare msur compliana terapeutic, dar nu i
prognosticul i frecvena recidivelor. Aceste antidepresive nu au adus revirimentul ateptat de
specialiti i de ctre pacieni.

antidepresivele de prim generaie sunt triciclicele i IMAO;

antidepresivele de genera

35

Actiunile farmacologice ale antidepresivelor vor produce modificri i schimbri

semnificative n mesagerii secundari, n expresia genelor precoce i precocissime, n sinteza
proteinelor, n modificrile de sinaptogenez i neurogenez, de metabolisme cerebrale, activitate
celular glial, de secreie a hormonului de stress, de echilibru ntre factorii neuroendocrini i
factorii neuroimunologici i expresia genelor neuropeptidice.
Un efect comun mai multor tipuri de terapie asociat ca aplicarea deprivrii de somn,

terapie electroconvulsivant, a medicaiei psihotopep antidep2 Tresive,6(e im)8.8(plic)]TJ/TT3 1 Tf14.75 0

38

Bibliografie
1. Frank E, Prien RF, Jarrett RB et al, 1991 Conceptualization and rationale for consensus
definitions of terms in major depressive disorder: remission, recovery, relapse and
recurrence. Arch. Gen. Psychiatry, 48, 851-855.
2. Keller MB, Shapiro R, Lavori PW, et al, 1982 Recovery in major depressione disorder:
analysis with the life table and regression models. Arch. Gen. Psychiatry, 39, 905-910.
3. Angst J, 1992 How reccurent and predictible is depressive illness? In: Montgomery
S,Rouillon F. ed. Long-term treatment of depression. New York. Wiley.
4. Coryell W, Endicott J, Andreasen NC et. al, 1998 Depression and panic attacks: the
significance of overlap as reflected in follow-up and family study data. Am. J. Psychiatry,;
145, 293-300.
5. Keller MB, Mc Cullough JP, Klein DN et al., 2000 A comparison of nefazodone, the
cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the
treatment of chronic depression. N. Engl. J. Med., 342, 1462-1480.
6. Pierre Schultz, 1999 Are all antidepressants alike. Dialogues Clin. Scien., 1, 632-635.
7. Donald F. Klein, 1993 False suffocation alarms, spontaneous panics, and related
conditions. An integrative hypotesis. Arch. Gen. Psychiatry, 50, 306-317.
8. Kuhn Roland, 1957 ber die Behandlung depressiver Zustnde mit einem
iminodibenzylderivat (G22355). Schweiz Med. Wohenschr., 87, 1135-1140.
9. Kendler KS, Karkowschi Shuman L, 1997 Stressful life events and generic liability to
major depression: genetic control of exposure to the environment? Psychol. Med., 27, 359.
10. Kendler KS, 1997 Social support: A genetic epidemiological analysis. Am. J.
Psychiatry, 154, 1398.
11. Akiskal HS, 1995 Toward a temperament-based approach to depression: implications for
neurobiologic research. Adv. Biochem. Psychopharmacol., 49, 99.
12. Klein Donald F, Fink Max, 1962 Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am. J.
Psychiatry, 119, 432-438.
13. Bigger JTR, Giardina EG, Perel JM et. al, 1977 Cardiac antiarrhytmic effect of
imipramine hidrocloride. N. Engl. J. Med., 296, 206-208.
14. Post Robert, Weiss SRB, 1995 The neurobiology of treatment resistent mood disorders. In
Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. FE Bloom, DJ Kupfer editors,
Raven, New York.
15. Favis W A, 1958 The history of Marsilid. J. clin .Exp. Psychopatol. Q.Rev. Psychiatry
Neurol., 6, 1-10.

39

16. Steimer W, Muller B, Leucht S , Kissling W., 2001 Pharmacogenetics: a new diagnostic
tool in the management of antideprssive drog therapy. Clin. Chim. Acta, 308, 33-41.
17. Smeraldi E, Zanardi R, Benetti F et al., 1998 Polymorphism within the promtorer of the
serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol. Psychiatry, 3,
508-511.
18. Zanardi R, Benedetti F, Di Bella D, et al., 2000 Efficacy of paroxetine in depression is
influenced by a functional polymorphism within the promoter of the serotonin transporter
gene. J. Clin. Psychopharmacol., 20, 105-106.

40

TERAPIA BIOLOGIC A DEPRESIILOR

I. Grecu Gabo, Marieta Grecu-Gabos, Mihaela Pop
Clinica Universitar Psihiatrie Nr. I Tg-Mure

Rezumat
Terapia strilor depresive a constituit i constituie preocuparea permanent a
medicilor i a psihiatrilor tuturor timpurilor, fiind conceput ca un tratament global
individualizat.
O alt problem important care a aprut de-a lungul timpurilor este diferenierea
tratamentului biologic de cel nonbiologic, constatndu-se c pacienii depresivi
reacioneaz mai bine la tratamentul medicamentos dac acesta se aplic mpreun
cu psihoterapia. n terapia biologic intervin antidepresivele innd cont de
caracteristicile psihofarmacologice ale acestora, alturi de privarea de somn,
fototerapia i ECT.
Cuvinte cheie: depresie, terapie biologic, antidepresive-fototerapie.
THE BIOLOGICAL THERAPY OF DEPRESSIONS
Abstract
The therapy of depressions has constantly been the doctors and the psychiatrists
concern at all times. It is conceived as a global individualized treatment. An
important issue that appeared in time is the difference between biological and nonbiological treatment (therapy). It has been proved that depressive patients respond
much better to the drug therapy if it is associated with psychotherapy. In the
biological therapy antidepressants are implied due to their psychopharmacological
characteristics. Provoking sleeplessness, phototherapy and ECT are implied as well.
Key words: depression, biological therapy, antidepressives- phototherapy, ECT.

Depresia este considerat una dintre cele mai frecvente i mai grave tulburri psihice
reprezentnd chiar o problem multidisciplinar i dei examinrile pe populaii arat progrese n
diagnosticul i tratamentul acesteia, totui este nc subdiagnosticat i subtratat (5).
De la mijlocul anilor 1960 apar din ce n ce mai multe antidepresive. Astfel, dintre
inhibitorii de recaptare amintim: triciclicele ca Imipramina, Amitriptilina, Clomipramina;
tetraciclicele ca: Maprotilina, i Mianserina din grupa IMAO: Nialamida, care dei erau considerate
preparate eficiente s-a constat c, i dac dozele sunt crescute n mod treptat acestea pot totui s
produc efecte secundare (6).
Preparatele triciclice i tetraciclice sunt denumite preparate clasice deoarece au intrat n
uzul terapeutic de mai mult de 40 de ani.

41

Astfel se cunosc bine efectele secundare anticolinergice pe lng care prezint i un

potenial pericol prin efectul lor antiadrenergic (hipotensiunea ortostatic, colaps, precum i
anorgasmia, tulburri de porten, cretere n greutate).
Preparatele nonselective din grupa IMAO prin nerespectarea dietei pot s conduc la crize
hipertensive, motiv pentru care utilizarea lor este ntr-un spectru mai restrns (13).
Contrar efectelor secundare acestea nu pot fi excluse definitiv din tratamentul depresiei (4, 10).
Inhibitorii ireversibili i non-selectivi de monoaminoxidoz (RIMA): Nialamid, Phenelzin,
Tranylcipromin sunt antidepresive foarte eficiente mai ales n cazul bolnavilor depresivi care nu au
reacionat la preparatele din grupa inhibitorilor recaptrii. O dezvoltare semnificativ a adus i
apariia inhibitorilor MAO-A selectivi de tipul Moclobemidei deoarece administrarea acesteia nu mai
necesit dieta, neproducnd criza hipertensiv, iar n prezent acest preparat este n evidena grupei
RIMA (14).
Medicamentele din grupa SSRI (Fluvoxamin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Citalopram)
sunt n circulaie de aproximativ 10 ani i au revoluionat tratamentul depresiei i a unor tulburri
anxioase. Proprietile comune sunt: inhib selectiv ntr-un grad nalt recaptarea serotoninei 5-HT
la nivelul celulelor presinaptice i crete prin aceasta concentraia 5-HT n fanta sinaptic (7).
SNRI, n mod selectiv inhib recaptarea noradrenalinei, neacionnd asupra celorlali
neurotransmitori.
Reboxetina este lipsit de efect anticolinergic, efectul antidepresiv apare n general rapid i
n depresiile severe corectnd disfuncia social, anergia.
Esena mecanismului de aciune al antidepresivelor duale e inhibarea recaptrii serotoninei
i noradrenalinei sau creterea eliberrii celor doi neurotransmitori. Mirtazapina inhib receptorii
5-HT2 i 5-HT3 fa de Nefazodon care acioneaz la nivelul postsinaptic 5-HT2. Mirtazapina are
efect antidepresiv i anxiolitic, fr efecte secundare gastrointestinale i sexuale.
Venlafaxina, n doz mic-75 mg are efect n special serotoninergic, iar n doze peste 200
mg efect noradrenergic. Dintre efectele secundare n doze mari se pot constata creteri tensionale
Alte antidepresive i preparate cu aciune antidepresiv utilizate in tratamentul depresiilor:
Coaxil (Tianeptina) are efect antistress, adic inhib creterea ACTH-ului i a cortizolului,
crete recaptarea serotoninei i scade concentraia plasmatic a acesteia fiind indicat n depresii cu
anxietate.
Alprazolamul dei are indicaia major n tulburrile anxioase, n dozele mici de 1-3 mg/zi
este un adjuvant foarte util antidepersivelor, mai ales n depresiile cu forme anxioase i agitate. n
dozele mari de 4-8 mg/zi au chiar aciune antidepresiv.
Buspirona este agonistul selectiv al receptorilor postsinaptici 5-HT1A care n doze de 5-30
mg are n primul rnd efect anxiolitic avnd indicaie primordial n tulburrile anxioase, iar n doze
mai mari de 30-90 mg/zi are efect antidepresiv (12)
42

Indicaia primar a Carbamazepinei n psihiatrie este mania i tratamentul profilactic al

depresiei bipolare. Are i efect antidepresiv la 600-1200 mg/zi (8).
Litiul pe lng efectul antimaniacal prezint i efect antidepresiv, fiind folosit mai ales n
tulburrile bipolare. Se presupune c eficiena terapeutic a litiului se realizeaz prin controlarea i
readucerea la normal a ritmului ceasului biologic.
Acidul valproic este indicat ntr-o doz de 1500-2000 mg/zi fiind indicat n tulburri afective
cu cicluri rapide sau la cei rezisteni la tratamentul cu litiu. (2)
Precursorii serotoninei i noradrenalinei
Foarte multe examinri au demonstrat c administrarea de 1-4 mg de Ltriptofan (precursor
al serotoninei) este foarte eficace n tratamentul depresiei, chiar n cazurile cu rezisten terapeutic,
dar datorit efectului secundar alergic cunoscut sub forma sindromului mialgic-eozinofilic, multe
ri au exclus acest preparat din terapie (8).
Mecanismele de aciune ale antidepresivelor sunt:
1. inhibarea recaptrii serotoninei i/sau a noradrenalinei;
2. inhibitori de MAO;
3. creterea sintezei cu ajutorul precursorilor;
4. creterea aciunii receptorilor postsinaptici;
5. antagonizarea autoreceptorilor inhibitori presinaptici;
6. creterea recaptrii serotoninei.
Indicaia terapeutic a antidepresivelor i a timostabilizatorilor nu este localizat numai n
sfera de tratament a depresivilor ci i n alte tulburri afective cum ar fi tulburarea de panic,
agorafobia,

tulburarea

obsesiv-compulsiv,

tulburarea

anxioas

generalizat,

sindromul

premenstrual, bulimia precum i tulburarea schizoafectiv de tip depresiv. Scopul urmrit este
vindecarea i prevenirea recderii.
Antidepresivele sunt indicate n variatele forme clinice de depresie: episod depresiv major
recurent, tulburarea afectiv bipolar cu episod depresiv, tulburarea distimic. (1).
Timostabilizatoarele (Litiul, Carbamazepina, Acidul valproic, Clonazepamul) sunt indicate
n tratamentul profilactic al bolii bipolare.
Tratamentul episodului depresiv are trei faze:
I.

faza acut n care farmacoterapia ine pn la remisia simptomatologiei depresive, n

cazurile ideale 3-4 sptmni.

II.

faza de ntreinere. Dac n aceast faz bolnavul ntrerupe tratamentul, posibilitatea

recderii este foarte mare, motiv pentru care terapia trebuie continuat i dup
disiparea simptomatologiei depresive nc 6-8 luni n doz terapeutic neschimbat.
Aceast faz e cunoscut sub numele de terapie de ntreinere.

III.

terapia profilactic cu profilaxie prelungit sau episodic.

43

Privarea de somn. Perturbarea ciclului somn-veghe din depresiile endogen face parte din
desincronizarea ritmurilor circadiene i se manifest printr-un somn prescurtat i superficial cu
diminuarea stadiilor 3 i 4 i perturbarea duratei i frecvenei obinuite a diferitelor faze i treziri
foarte matinale. Se presupune c privarea de somn constituie o metod terapeutic introdus de
Pflug n 1972 i Vogel n 1973 cu efecte antidepresive satisfctoare. Metoda se poate rezuma la
meninerea treaz timp de 36 ore a pacienilor depresivi, n special a celor cu depresii endogene
monopolare.
n clinica noastr prin privare de somn timp de 36 de ore bisptmnal am tratat (ntre anii
1984-1992) un numr de 67 bolnavi cu depresii monopolare la care antidepresivele nu au dus la
ameliorri bune iar convulsioterapia nu se putea aplica, eficiena terapeutic aprnd dup a doua i
a treia edin (9).
Examinrile noi au artat c privarea parial a somnului aduce aceleai efecte benefice ca i
privarea total (11).
Dei mecanismul de aciune al privrii de somn nu este nc complet elucidat, totui ca i
ipotez se consider rolul noradrenalinei i serotoninei n mecanismul somnului.
La fototerapia (Light-terapy) aplicat n 2-3 reprize de 1-2 ore dimineaa, la prnz i
eventual n jurul orelor 16-17 rspund foarte bine depresiile sezoniere (15). Aceasta constituie o
metod terapeutic non-farmacologic dar biologic activ cu ameliorri rapide, ieftin i fr efecte
indezirabile, suprtoare.
Cu toate c electorconvulsioterapia constituie un mijloc terapeutic controversat ea rmne o
metod folosit cu eficien n clinica psihiatric avnd indicaii precise n: depresia stuporoas, n
stri extreme cu pericol suicidar n care tratamentul sedativ nu aduce ameliorare, n depresiile
psihotice cu rspuns tardiv la tratament sau refractare. (3).
n concluzie, recunoaterea depresiei i instituirea unui tratament corect este unul dintre
obiectivele cele mai importante ale managementului depresiei.
O depresie nerecunoscut i netratat aduce prejudicii foarte mari.
Cu toate achiziiile de numeroase antidepresive i preparate timostabilizatoare, totui mai
avem nc multe dificulti n tratamentul strilor depresive.

Bibliografie
1. American Psychiatric Association, 1993 Practice Guidline for major depressiv disorder in
adults. Amer. J. Psychiat. 150-April. Suppl.
2. American Psychiatric Association, 1994 Practice Guidline for the treatment of patients
with bipolar disorder. Amer. J. Psychiat. 151-December Suppl.
44

3. Currier, B. M., Murray, G. & Welch, Ch., 1992 ECT for post-stroke depressed patient J.
Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 4, 140-144.
4. Dean, C., Surtees, P G., Sashidharan, S. F, 1983 Comparison of research diagnostic
systems in an Edinburgh community sample. Br. I Psychiatry, 142, 247-256.
5. Druss, B.G., Hoff, R.A., Rosenheck, R.A., 2000 Underuse of antidepressants in major
depression: prevalence and correlates in a national sample of young adults. J. Clin. Psychiat,
61, 234-237.
6. Gabos Grecu, I., 1995 Aspecte clinico-statistice i terapeutico-profilactice n tulburrile
depresive de tip reactiv. Tez de doctorat, UMF. Iai, 289-343.
7. Gabos Grecu, I. Gabos Grecu, M., Pop, M., Sava C., 2002 Tratamentul

tulburrilor de

dispoziie de tip depresiv n ambulator n volumul Tulburri afective. Comportament

autolitic editat cu ocazia Consftuirii Naionale de Psihiatrie, Editura Status, Miercurea
Ciuc, 104-112.
8. Goodwin, F.K., Jamison, K.R., 1990 Manic Depressive Illness. Oxford University Press,
New York.
9. Grecu, Gh., Gabos-Grecu, I., Gabos Grecu, M., 2000 Depresia: aspecte istorice,
etiopatogenetice, clinice i terapeutico-profilactice, Ed. Ardealul, Tg-Mure, 335-456.
10. Hallstrom, T., Samuelsson, S, 1985 Mental health in the climacteric. The longitudinal
study of women in Gothenberg. Acta Obstetrica and Gynecologica Scandinavica, (suppl
l30), 1318.
11. Kuhs, H., Tolle, R., 1997 Clinical applicability of therapeutic sleep depreivation. Int. J.
Psychiat. Clin. Pract., 1, 101-105.
12. Leonard, B., 1992 The basis of psychopharmacology. John Wiley and Sons, Chicester.
13. Murphy, J. M., Laird, N. M., Monson, R. R., Sobol, A. M., Leighton, A.H., 2000 A 40Year Perspective on the Prevalence of Depression. The Stirling County Study. Arch Gen
Psychiatry, 57, 209215.
14. Silverstone, T., 1993 Moclobemideplacebo controlled trials. Int. Clin. Psychopharmacol.,
7,133-136
15. Zerssen, D., 1987 Die Klassifikation affektiver Strungen nach ihren verlauf. In:
Klassifikations probleme in der Psychiatrie (Simhandl, C., Berner, P., Luccioni, H. & Alf,
C., Hrgs). Medizinisch pharmazeutische Verlag-Gesellschaft. Purkersdorf, Wien, 203-215.

45

SINDROMUL DE DISCONTINUITATE
N TRATAMENTUL CU ISRS
G. Talu, L. C. Duic, R. D. Talu, M. D. Nicoar
Facultatea de Medicina Victor Papilian Sibiu, Universitatea Lucian Blaga

Rezumat
ntreruperea tratamentului cu SSRI d natere la o serie de efecte adverse (simptome
somatice, psihice, neurologice) ce constituie sindromul de discontinuitate.
Studiul de fa aplicat unui numr de 75 de pacieni aflai n tratament cu SSRI
(sertralin/fluoxetin) pe o perioad cuprins ntre 4-24 luni pentru o tulburare
depresiv, are drept scop urmrirea reaciilor adverse ce apar n urma ntreruperii
tratamentului, efecte monitorizate prin intermediul scalelor de evaluare DESS,
MADRS, HAM-D.
ntreruperea medicaiei cu sertralin i fluoxetin timp de o sptmn a condus la
apariia unui numr mai mare de simptome somatice i psihice i la o cretere a
scorurilor scalelor de evaluare a simptomelor depresive n cazul ntreruperii
tratamentului cu sertralin, fa de ntreruperea tratamentului cu fluoxetin. O
posibila explicaie a acestui fapt este timpul de njumtire mai scurt al sertralinei
fa de cel al fluoxetinei.
Cuvinte cheie: SSRI, fluoxetin, sertralin, sindrom de discontinuitate.
DISCONTINUATION SYNDROME IN THE TREATMENT WITH SSRIs
Abstract
Abrupt interruption of the SSRI treatment generates a series of side effects (somatic,
psychic and neurologic symptoms) that constitute the discontinuation syndrome.
Present study is applied to 75 patients in treatment with SSRI (sertraline/fluoxetine)
for a depressive disorder, a period of 4-24 months. Thereby the study follow up the
side effects appeared at the cessation of treatment and these effects are quantized by
Rating Scales (DESS, MADRS, HAM-D).
Following interruption of sertraline/fluoxetine therapy on a week led to the
emergence of some somatic and psychic symptoms and the increase of the Rating
Scale scores in the case of sertraline treatment than fluoxetine treatment.
A plausible explanation for this results stand for the fluoxetine's longer half-life.
Key words: SSRI, fluoxetine, sertraline, discontinuation syndrome.

Introducere
Tulburarea depresiv major este o tulburare recurent care necesit tratament antidepresiv
pe o perioad de timp relativ ndelungat, in funcie de severitatea simptomelor, de numrul de
episoade nregistrate in cursul evoluiei bolii, de tipologia clinic si de terenul genetic pe care
survine tulburarea.
46

n cursul tratamentului pot interveni unele sincope de administrare a medicaiei

antidepresive din diferite motive, de cele mai multe ori incriminndu-se apariia unor efecte adverse
cu un impact profund negativ asupra bolnavului.
n prezent SSRI reprezint medicamente de prim linie in tratarea depresiei, dat fiind
eficiena lor asupra simptomatologiei depresive, dar mai ales sigurana in ceea ce privete dozarea
lor si o tolerabilitate mai bun a pacienilor la aceste substane fa de alte medicamente
antidepresive (de exemplu, antidepresivele triciclice).
Studiile randomizate au raportat apariia sindromului de discontinuitate la ntreruperea
brusc a administrrii SSRI, sindrom caracterizat prin:
-

simptome gastrointestinale (greuri, vrsturi, diaree);

ameeal, vertij, tulburri de echilibru;

fatigabilitate, letargie;

simptome psihice (iritabilitate, anxietate, nelinite psihomotorie, insomnie);

tulburri senzoriale (parestezii, senzaia de curent electric);

convulsii.

Obiective
Scopul acestui studiu l reprezint cercetarea efectelor ntreruperii tratamentului cu unele
medicamente antidepresive de tip SSRI, presupunndu-se faptul c acestea sunt cu att mai intense
cu ct semiviaa lor este mai scurt (sertralin vs. fluoxetin).

Material i metod
Studiul a fost efectuat in ambulatorul de psihiatrie, asupra unui numr de 75 de pacieni,
mprii in dou loturi. Primul lot (N = 40) a fost constituit din pacienii la care s-a dispus
ntreruperea tratamentului cu sertralin, in al doilea lot (N = 35) aflndu-se pacienii la care s-a
ntrerupt tratamentul cu fluoxetin.
Modalitatea de efectuare a studiului a fost cea de randomizare dublu orb, placebo
substituit in perioada de ntrerupere a medicaiei anterioare.
Pacienii se aflau in perioada de meninere a terapiei antidepresive, iar studiul a fost
ntreprins pe durata a 7 zile.
Pacienii selecionai au ndeplinit urmtoarele criterii:
-

in antecedente a existat diagnosticul de depresie unipolara pentru care primeau

sertralin/fluoxetin;

terapia de meninere a fost administrat pe o perioad de minim 4 luni si maxim 2 ani;

dozele de sertralin au fost cuprinse de 50-100 mg/zi, iar cele de fluoxetin de 20-60 mg/zi;

scala MADRS avea un scor minim de 25.

47

Nu au fost admii pacienii care prezentau:

-

risc de suicid moderat/crescut;

afeciuni medicale comorbide severe;

tulburri psihice comorbide: schizofrenia, tulburarea bipolar, tulburarea de personalitate

antisocial, tulburri organice mentale, tulburri in legtur cu o substan;

administrarea concomitent de alte medicamente: alte antidepresive, anxiolitice,

antipsihotice etc.

Pentru a cuantifica simptomele somatice si psihiatrice ce apar odat cu ntreruperea

tratamentului cu SSRI, s-au utilizat unele scale de evaluare aplicate la nceputul si la sfritul
studiului. Aceste scale au fost:
-

scala DESS (Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms Checklist) ce evalueaz

semnele si simptomele asociate sindromului de discontinuitate;

scala MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) si scala HAM-D
(Hamilton Depression rating Scale) apreciaz stabilitatea tratamentului antidepresiv in
ciuda ntreruperii lui (nivelul depresiei).

Rezultate
n urma evalurii simptomelor sindromului de discontinuitate apreciate la cele doua loturi
prin intermediul scalei DESS, s-a constatat:
Simptom
Iritabilitate
Agitaie
Ameeal
Insomnie
Cefalee
Confuzie
Grea
Anxietate
Diaree
Tremor
Oboseal

Sertralin
(N = 40)
40 %
38 %
27 %
20 %
31 %
15 %
16 %
15 %
6%
10 %
23 %

Fluoxetin
(N = 35)
22 %
18 %
5%
9%
14 %
15 %
8%
4%
6%
3%
17 %

Aadar, in primul lot s-a observat c exist un numr de 10 simptome care apar la mai mult
de 10 % din pacieni, in timp ce, in lotul al doilea exist un numr de 5 simptome prezente la mai
mult de 10 % din pacieni.
Din punct de vedere al scorului DESS, s-a constatat la pacienii din primul lot o medie a
scorului de 6,8, pacienii din cel de-al doilea lot avnd o medie a scorului de 1,3.

48

Aplicnd scala MADRS la pacienii celor doua loturi s-au gsit valori medii al scorului de
9,8 la primul lot si valori de 7 la pacienii din cel de-al doilea lot, fa de valori de 7,2 respectiv 6,7
ale mediei scorului nregistrat la nceputul studiului (naintea ntreruperii tratamentului).
Evaluarea pacienilor prin scala HAM-D a relevant faptul c in primul lot media scorului
HAM-D a fost de 11,9, in timp ce in lotul al doilea media a fost de 7,8, in condiiile in care valorile
iniiale ale mediei scorului au fost de 8,4, respectiv 7,6.

Concluzii
1. Pacienii din primul lot care au ntrerupt tratamentul cu sertralin au raportat prezena
unui numr mai mare de efecte adverse dect pacienii din cel de-al doilea lot care au
ntrerupt tratamentul cu fluoxetin, aa cum reiese din aplicarea scalei DESS.
2. Rezultatele obinute prin evaluarea pacienilor celor dou loturi prin MADRS si HAM-D
sunt concordante si ele exprima faptul ca ntreruperea tratamentului cu sertralin
conduce la reapariia unor simptome depresive sau creterea severitii celor mai vechi,
in opoziie cu efectele ntreruperii tratamentului cu fluoxetin.
3. O concluzie posibil se poate explica prin timpul de njumtire diferit al celor dou
medicamente (T1/2 sertralin este de 26 ore, T1/2 fluoxetin este de 2-6 zile).

Bibliografie selectiv
1. Coupland NJ, Bell CJ, Potokar JP, 1996 Serotonin reuptake inhibitor withdrawal. J Clin
Psychopharmacol.
2. Einbinder E, 1998 Fluoxetine withdrawal. Am J Psychiatry.
3. Hamilton M, 1977 A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
4. Lazowick AL, Levin GM, 1995 Potential withdrawal syndrome associated with SSRI
discontinuation. Ann Pharmacother.
5. Leiter FL, Nierenberg AA, Sanders KM, Stern TA, 1995 Discontinuation reactions
following sertaline. Biol Psychiatry.
6. Montgomery SA, Asberg M, 1979 A new depression scale designed to be sensitive to
change. BR J Psychiatry.
7. Zajecka J, Amsterdam J, Quitkin F, Reimherr F, Rosenbaum et al, 1998 Safety of abrupt
discontinuation

of

fluoxetine:

randomized,

Psychopharmacol.

49

placebo-controlled

study.

Clin

ANTIDEPRESIVELE N ALERGOLOGIE
1

F.D. Popescu1, I. Udritoiu2, G. Bdescu2

Catedra de Alergologie, U.M.F. Carol Davila Bucureti; 2U.M.F. Craiova

Rezumat
Proprietile antihistaminice i anticolinergice ale medicamentelor antidepresive
triciclice sunt utile n tratamentul unor afeciuni cutanate alergice. Aceste efecte
farmacologice adiionale nu sunt legate de activitatea lor antidepresiv. Dozele zilnice
n alergologie sunt de obicei mai mici dect cele utilizate n tratamentul depresiei, iar
efectele adverse i interaciunile medicamentoase farmacocinetice pot limita folosirea
lor n famacoterapia bolilor cutanate pruriginoase. Doxepinul administrat oral a fost
utilizat la pacieni cu urticarie cronic idiopatic cu control suboptim la
antihistaminice H1 convenionale. Efectul su antihistaminic H1 este de 750 de ori mai
mare dect cel al difenhidraminei i de 50 de ori mai mare dect cel al hidroxizinului.
Are de asemenea proprieti antimuscarinice, antiserotoninergice i antiadrenergice,
i activitate inhibitorie asupra eliberrii factorului activator plachetar. Tratamentul
topic de scurt durat cu doxepin poate fi utilizat n sindromul dermatita/eczem
atopic i dermatita de contact alergic. Mirtazapina, antidepresiv tetraciclic, cu
efecte antihistaminice H1 potente i de antagonist al receptorilor 5HT2 i 5HT3 este
eficient la pacienii cu urticarie controlat deficitar. Mai mult, depresia este corelat
cu severitatea pruritului n urticaria cronic idiopatic i dermatita atopic.
Cuvinte cheie: antidepresive, antihistaminice H1, urticarie, dermatit, depresie.
ANTIDEPRESSANTS IN ALLERGOLOGY
Abstract
Antihistaminic and anticholinergic properties of tricyclic antidepressant drugs are
useful in the treatment of some allergic cutaneous disorders. These additional
pharmacological effects are not related to their antidepressant activity. Daily doses
in allergology are usually lower than those used for the treatment of depression, and
adverse effects and pharmacokinetic drug interactions may limit their use in the
pharmacotherapy of cutaneous pruritic diseases. Oral doxepin has been used in
patients with chronic idiopathic urticaria poorly controlled by conventional H1antihistamines. Its H1-antihistaminic effect is 750 times greater than
diphenhydramine and 50 times greater than hydroxyzine. It also possesses
antimuscarinic, antiserotoninergic and antiadrenergic properties and inhibitory
activity on the release of platelet-activating factor. Short-term topical doxepin
treatment is may be used in atopic eczema/dermatitis syndrome and allergic contact
dermatitis. Mirtazapine, a tetracyclic antidepressant, with 5HT2- and 5HT3-receptor
antagonist and potent H1-antihistamine effects is effective in patients with difficultto-treat urticaria. Furthermore, depression is correlated with pruritus severity in
chronic idiopathic urticaria and atopic dermatitis.
Key words: antidepressant, H1 antihistamines, urticaria, dermatitis, depression.

50

Proprietile antihistaminice H1 i H2 ale medicamentelor antidepresive triciclice le fac

utile n tratamentul unor afeciuni cutanate alergice, cum ar fi urticaria, dermatita atopic i
dermatita de contact alergic. Alte antidepresive atipice sunt discutate recent pentru tratamentul
urticariei cronice idiopatice rebele la tratamentul antihistaminic H1 convenional.
Bazele farmacologice ale utilizrii antidepresivelor cu efecte antihistaminice H1
adiionale n urticarie sunt reprezentate n principal de modificrile patologice care explic
manifestrile clinice i mediatorii implicai n acestea, n special histamina.
Receptorii H1 sunt implicai n creterea permeabilitii vasculare (papule) i stimularea
terminaiilor nervoase senzitive (prurit), i mpreun cu receptorii H2 n vasodilataie (eritem).
Aproximativ 15 % din receptorii histaminergici la nivel tegumentar sunt de tip H2 (Kaplan, 2002).
Mastocitele cutanate sunt principalele surse celulare cutanate de histamin, dar s-a observat c i
keratinocitele conin cantiti semnificative de histamin, eliberate ca rspuns la anumii stimuli
(Malaviya et al, 1996).
Papula reprezint un rspuns cutanat la stimularea receptorilor histaminergici H1, n timp ce
eritemul este rezultatul eliberrii secundare de substane vasoactive din axonii colaterali, n special
peptidul corelat genei calcitoninei (CGRP) i, mai puin, substana P. Receptorii H1 i H2 sunt
responsabili pentru vasodilataie i creterea permeabilitii vasculare induse de histamin.
Rspunsul cutanat papul cu eritem este specific pruritului mediat de histamin. n patogenia
urticariei cronice idiopatice, par a fi implicate ns i o serie de citokine i chemokine. Dei
histamina nu este singurul mediator implicat n patogenia acestei afeciuni cutanate, ea are o
contribuie major, din care deriv i importana terapeutic a antihistaminicelor. Histamina este
mediatorul pruritului nu numai n majoritatea formelor de urticarie, dar i n reaciile la
nepturi/mucturi de insecte, mastocitoza cutanat i n unele reacii adverse cutanate
medicamentoase (Twycross et al, 2003).
Sindromul dermatit/eczem atopic are ca simptom frecvent, i deseori dificil tolerat,
pruritul, de aceea controlul lui reprezint unul din principalele obiective terapeutice.
Antidepresivele cu efect antihistaminic H1 potent acioneaz n principal prin blocarea receptorilor
H1 cutanai, i prin efectul sedativ, astfel ameliornd pruritul. Totui, histamina este numai unul
dintre mediatorii care induc prurit i are un rol limitat n patogenia dermatitei atopice. Ali mediatori
importani sunt citokinele proinflamatoare i neuropeptidele din fibrele nervoase senzitive (Stander
i Luger, 2003).
n dermatita (eczema) de contact alergic, afeciune cutanat inflamatorie pruriginoas,
caracterizat printr-o reacie de hipersensibilitate ntrziat de tip IV, doxepinul poate fi administrat
oral ca medicaie adjuvant, datorit efectelor sale antihistaminice i sedative. El poate fi utilizat i
ca medicaie topic de scurt durat, att la pacienii cu dermatit atopic, ct i la cei cu dermatit
de contact alergic (Popescu, 2003).
51

Pruritul de origine cutanat este pruritoceptiv, fiind indus de stimularea terminaiilor

nervoase libere ale fibrelor nervoase C nemielinizate de ctre una sau mai multe substane
pruritogene. Un subset de fibre C specializate, de la nivel cutanat superficial, conduc impulsurile n
coarnele laterale ale mduvei spinrii i apoi prin fasciculele spinotalamice contralaterale la nucleul
talamic ventral postero-lateral i de aici la neuronii corticali somatosenzoriali (girusul cingulat postcentral). Aceste fibre C sunt identice din punct de vedere anatomic cu cele asociate cu medierea
durerii, dar sunt distincte din punct de vedere funcional. Fibrele C care mediaz pruritul reprezint
5 % din fibrele C aferente din nervii cutanai umani, ele rspund la histamin i alte substane
pruritogene, dar sunt insensibile la stimuli mecanici (Schmelz et al, 2000). Fibrele C care mediaz
pruritul au viteze de conducere de aproximativ 0,5 m/s, iar cmpurile receptorilor sunt mari, pn la
85 mm diametru (Twycross et al, 2003). Pruritul indus de histamin este deci transmis printr-o
subpopulaie de fibre nemielinizate C selective, cu conducere lent. Studii experimentale recente au
demonstrat c i ali mediatori chimici ai pruritului, de tipul neuropeptidelor, prostaglandinelor,
serotoninei, acetilcolinei sau bradikininei, acioneaz pruritogenic asupra fibrelor C. Noi sisteme de
receptori vaniloizi, opioizi i canabinoizi de pe fibrele nervoase senzitive cutanate par a modula
pruritul, reprezentnd noi inte pentru tratamentul antipruriginos (Stander et al, 2003).
n tratamentul urticariei se prefer antihistaminice H1 de a doua generaie, nesedative i
fr potenial cardiotoxic, eficacitatea lor datorndu-se n special aciunii pe receptorii
histaminergici H1, dar i efectelor antialergice asupra eliberrii mediatorilor mastocitari, care pot
avea, n anumite situaii, semnificaie clinic. Antihistaminicele H1 se administreaz n general la
toi pacienii cu urticarie acut, cronic i urticarii fizicale. Antihistaminicele H1 de generaie nou,
cum ar fi loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina, mizolastina, ebastina sau levocetirizina,
reprezint tratamentul de baz la toi pacienii cu urticarie cronic (Tedeschi et al, 2003).
Antihistaminicele H1 orale nesedative sunt de obicei administrate n monoterapie n
urticaria cronic. Bolnavii controlai suboptim pot beneficia de diverse asocieri medicamentoase sau
de creterea dozelor antihistaminicelor H1 din a doua generaie.
Asocierile medicamentoase posibile la pacienii cu urticarie cronic idiopatic care nu
rspund la monoterapia cu antihistaminic H1 nesedativ fr potenial cardiotoxic sunt reprezentate
de adugarea la acesta a unui alt antihistaminic H1 de a doua generaie, a unui antihistaminic H1
sedativ de prim generaie, a unui antihistaminic H2, a unui antidepresiv cu efecte antihistaminice
sau a unei antileucotriene (Mateus, 2003). Medicul trebuie s evalueze ntotdeauna n aceste situaii
potenialul efectelor adverse al asocierii terapeutice i posibilele interaciuni medicamentoase.
Antihistaminicele sedative sunt indicate de noile recomandri internaionale pentru
tratamentul dermatitei atopice (Ellis et al, International Consensus Conference on Atopic
Dermatitis II, 2003) ca tratament adjuvant al pruritului intens care afecteaz calitatea somnului.
52

Utilizarea antihistaminicelor H1 nesedative cu proprieti antiinflamatoare a fost privit iniial cu

entuziasm. Din aceast clas au fost mai bine evaluate, ca terapie adjuvant de reducere a pruritului
n dermatita atopic, loratadina i cetirizina (Slater et al, 1999). Exist ns puine dovezi tiinifice
care s susin faptul c antihistaminicele H1 sedative sau nesedative ar avea eficien evident n
tratamentul dermatitei atopice. Efectul important al antihistaminicelor de prim generaie asupra
pruritului din dermatita atopic este de fapt cel sedativ (Kraus i Shuster, 1983). n acest context,
este dificil diferenierea dintre beneficiile efectului antipruriginos i cele ale efectului sedativ.
Antidepresivele cu efecte antihistaminice potente i sedative pot produce ameliorare simptomatic
la unii aduli cu dermatit atopic.
Antihistaminicele H1, eficiente n tratamentul urticariei de contact, nu au efect n tratarea
dermatitei de contact alergice n afara posibilei ameliorri a pruritului. Se pot utiliza antidepresive
cu efecte antihistaminice i sedative de tipul doxepinului. Nu se recomand antihistaminice topice
datorit riscului de sensibilizare.
Dintre medicamentele antidepresive cu efecte antihistaminice H1 foarte potente care pot fi
utilizate n alergologie trebuie menionate cele cu structur triciclic, cum ar fi amitriptilina,
doxepinul i trimipramina, i unele antidepresive atipice, cu aciune pe receptori multipli, precum
nefazodona i mirtazapina (Feighner, 1999; Gupta i Gupta, 2001). Dintre antidepresivele triciclice,
clomipramina i imipramina au poten antihistaminic H1 moderat. Clomipramina, amitriptilina,
doxepinul i trimipramina au poten anticolinergic crescut, iar imipramina, moderat. Potena
antiadrenergic relativ este nalt pentru doxepin i imipramin, moderat-nalt pentru
amitriptilin, i moderat pentru clomipramin i trimipramin (Gupta i Gupta, 2001).
Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (fluoxetina, sertalina, paroxetina, fluvoxamina i
citalopramul) au efecte reduse/absente antihistaminice H1, anticolinergice i alfa1-adrenoblocante.
Dintre antidepresivele atipice, nefazadona are efect antihistaminic H1 potent, iar cele
anticolinergice i antiadrenergice sunt reduse/absente, venlafaxina are efecte reduse antihistaminice
H1, anticolinergice i antiadrenergice, n timp ce bupropionul nu are efecte antihistaminice H1 i
antiadrenergice, iar cele anticolinergice sunt reduse/absente (Gupta i Gupta, 2001).
Efectul antihistaminic H1 al antidepresivelor triciclice nu este legat de activitatea
antidepresiv i determin eficiena lor terapeutic. Doxepinul i amitriptilina au proprieti
antihistaminice H1 i H2 i efecte sedative, administrarea preferat n afeciunile cutanate alergice
pruriginoase fiind oral seara la culcare, ameliornd calitatea somnului la pacienii cu prurit suprtor.
Doxepinul,

antidepresiv

triciclic

cu

spectru

larg

de

activiti

farmacologice,

antimuscarinice, antiserotoninice i antiadrenergice, are potente aciuni antihistaminice H1 i H2.

Efectul farmacodinamic antihistaminic H1 este de aproximativ 750 de ori mai puternic dect cel al
difenhidraminei i de 50 de ori mai mare dect cel al hidroxizinului (Sim i Grant, 1996), ceea ce
53

explic beneficiile terapeutice n tratamentul urticariei. n plus, efectele benefice n urticaria la frig
pot fi explicate i prin inhibiia specific a eliberrii factorului activator plachetar (Grandel et al,
1985). Eficiena doxepinului n urticarie (n doze mai mici dect cele antidepresive) se datoreaz
proprietilor antihistaminice H1 potente, dar i proprietilor antihistaminice H2 i anticolinergice
(Gupta i Gupta, 2001).
Exist studii care au evaluat beneficiile tratamentului cu doxepin n urticaria cronic
(Greene et al, 1985; Harto et al, 1985), urticaria colinergic i n urticaria la frig idiopatic
(Neittaanmaki et al, 1984). Eficiena terapeutic a doxepinului a fost stabilit mai ales n cazurile de
urticarie refractar (Goldsobel et al, 1986). Trebuie ns s se in cont de potenialul efectelor
adverse ale acestui antidepresiv triciclic i de posibilele interaciuni medicamentoase.
Doxepinul se administreaz n urticarie iniial n doze mici, de obicei seara (10-25 mg/zi).
Ele pot fi crescute mai ales cnd urticaria sever este asociat cu anxietate i depresie. Posologia
eficient n urticarie variaz ntre 25-50 mg de 1-3 ori pe zi, dozele fiind mai mici dect cele
folosite pentru obinerea efectului antidepresiv, care pot ajunge la 250-500 mg/zi (Sim i Grant,
1996). La adult sunt utilizate doze de 10-150 mg doxepin pe zi, seara sau fracionat n 2-3 prize. La
copiii peste 12 ani se pot administra 25-50 mg/zi, seara sau n doze fracionate de dou ori pe zi sau
de trei ori pe zi, crescute gradat pn la 100 mg/zi. Nu este recomandat sub vrsta de 12 ani.
Contraindicaiile doxepinului sunt: hipersensibilitatea cunoscut la medicament, retenia de
urin, infarctul miocardic recent, glaucomul, afeciunile hepatice grave. Sunt necesare precauii la
pacienii cu boli cardiovasculare, hipertiroidism i n cazul multiplelor interaciuni medicamentoase.

Ca efecte adverse alergice sunt posibile irup ii cutanate, angioedeTD v1( 1 otosea)]TJ11.28 0 TD.0006 Tc1 T46

54

Conference nn Atopic Dermatitis II (ICCAD II):

58

DEPRESIA I EPILEPSIA
G. Bdescu, D. Marinescu, I. Udritoiu
Clinica Universitar de Psihiatrie Craiova

61

62

Rolul GABA n depresie un deficit GABA-ergic existent n depresie este demonstrat la

victimele suicidare. Folosirea medicaiei de tip SSRI (inhibitori ai recaptrii serotoninei), n
epilepsia cu depresie a artat scderea frecvenei crizelor (trazodone, desipramine). Transmisia
GABA-ergic implicat cel mai adesea n tulburrile neurologice este o veritabil plac turnant a
neuromedicaiei cerebrale.
Receptorii GABA-ergici situai att pre- ct i postsinaptic (GABA-A postsinaptic i
GABA-B presinaptic) prin blocare acioneaz n sensul scderii eliberrii GABA. Concentrarea
zonelor GABA-ergice este predominent la nivelul substanei negre i nucleilor cerebeloi profunzi.
Principalele ci GABA-ergice ar fi:
-

calea strio-nigral, cu punct de plecare n nucleul caudat i putamen;

calea cerebeloas cortico-nuclear;

cile interneuronale striato-corticale.

GABA exercit un control asupra structurilor DA nigro-striate, determinnd inhibiia

neuronilor dopaminergici. Hiperdopaminergia poate fi controlat prin creterea activitii GABA
care scade activitatea neuronilor dopaminergici i eliberarea dopaminei la nivel sinaptic.
Deci, se evideniaz chiar o tripl jonciune DA/NA/GABA n care acesta din urm are rol
de reglaj. Sistemul GABA-ergic este o veritabil rspntie biochimic ce intervine prin mecanisme
directe sau secundare att n etiopatogenia depresiei, n epilepsie, ct i n relaia terapeutic.

Factori de risc pentru depresie i epilepsie

Predispoziia genetic
Peste 50 % din pacienii cu epilepsie i depresie au avut o istorie a unor tulburri psihiatrice,
tulburarea afectiv fiind cea mai important. La pacienii cu epilepsie i tulburare afectiv exist o
predispoziie genetic comparabil cu tulburarea afectiv primar (Indaco, 1992).
Localizarea crizelor n structurile limbice
Depresia a fost identificat cel mai frecvent la pacienii cu crize de lob temporal, lob frontal
sau circuitul limbic, ratele fiind ntre 19-65 % (Blumer, 1991). Aceste procente sunt mai crescute
dect cele la pacienii cu epilepsie generalizat. De pild Perini i colab 1996, au artat c
pacienii cu TRE au inciden crescut a tulburrilor depresive i de personalitate fa de pacienii
cu crize mioclonice de epilepsie.
Lateralitatea emisferic
Unele studii arat c emisfera stng este mai predispus la asocierea depresie epilepsie,
studiile PET i SPECT au artat un metabolism sczut n emisfera stng fa de emisfera dreapt la
pacienii cu epilepsie (Septien, 1993; Kanner, 2000).

63

Disfuncionalitatea lobului frontal

Depresia la pacienii cu TLE apare fiind asociat cu o reducere bilateral a metabolismului
lobului frontal. Cortexul frontal inferior, nucleul rafeului dorsal prezint deficite serotoninergice n
transmisie ceea ce predispune la depresie (Herman, 1987).
Disfuncia lobului temporal
Studiile Gillham i colab 1990, au artat c exist relaii ntre severitatea depresiei i
disfuncia de lob temporal; epilepsia de lob temporal (TLE) este asociat adesea cu depresia
rezistent terapeutic (Menzel, 1998).
Factori iatrogeni
Datorit folosirii unor medicaii antiepileptice, exist riscul de producere a unei
simptomatologii de tip depresiv. Astfel, fenobarbitalul poate cauza depresie (Ferrari, 1983),
primidona (PRM), tiagabina (TGB) i topiramat (TPM) sunt alte antidepresive cunoscute care pot
cauza episoade depresive.
Depresia dup intervenii chirurgicale: s-au raportat depresii n epilepsie dup lobectomiile
antero-temporale efectuate n epilepsiile rezistente (30 % din pacieni n primele 6 luni).
Depresia iatrogen prezint caractere de severitate, cel mai adesea existnd risc suicidar.
Factori psihosociali
Epilepsia duce la un status al discriminrii, avnd un impact social defavorabil pentru
pacient. Diminuarea relaionrii favorizeaz tendinele depresive. Un studiu (Schmitz, 1999) privind
factorii de risc pentru depresie i psihoze arat c exist diferene n ceea ce privete forma de
epilepsie, vrsta i modul de relaionare socio-familial (Tabel 1).
Tabel 1 Factori de risc pentru depresie i psihoze
(modificat dup Schmitz, 1999)
Pacieni cu psihoze Pacieni cu depresie Lot de control
N = 25
N = 25
N = 50
36 ani
29 ani
Vrsta debutului tulburrii psihotice
18 ani
18 ani
11 ani*
Vrsta debutului epilepsiei
34 %
60 %*
40 %
Epilepsie de lob temporal
17
22
34 *
Severitatea epilepsiei*
44 %
40 %
28 %*
Calificare profesional
62 %
84 %
56 %*
Independen
60 %
80 %
36 %*
Cstorie / relaii de durat
87 / 87
96 / 96
92 / 91
QI (verbal / performan)
* Diferen semnificativ fa de lotul de control (p<0,05).

Particulariti clinice
Depresia la pacienii epileptici este de obicei diferit de pacienii non-epileptici (118).
Simptomele depresive trebuie recunoscute dup perioadele de apariie: preictal, interictal, postictal.
Preictal, depresia are trsturile unei stri disforice cu anxietate, iritabilitate care preced
crizele. Mai apar tolerana sczut la frustrare i agresivitate (124). n depresia ictal se
64

menioneaz 25 % simptome psihiatrice aparinnd aurei: anxietate, iritabilitate, sentiment de

vinovie, ideaie suicidar. Frecvent simptomele ictale ale depresiei sunt urmate de tulburarea
contiinei.
Depresia postictal prezint cel mai frecvent: anhedonie, iritabilitate, scderea toleranei la
frustrare, ideaie suicidar i de depreciere, modificri instinctuale ale somnului, apetitului sexual.
Depresia postictal este adesea asociat cu tulburri ale cogniiei (127), fiind semnalate:
dificulti prosexice, menzice, bradipsihie, operaii, procese psihice, raionamente diminuate.
Depresia interictal este recunoscut la pacienii cu epilepsie avnd o prezentare sub forma
depresiei majore, distimice sau bipolare. Se mai ntlnesc scurte stri euforice de iritabilitate
exploziv, anxietate, simptome somatoforme (dureri atipice, anergie) insomnie, care au fost
considerate ca echivalente depresive.
Varietatea simptomelor de la tulburarea distimic la depresia major, precum i inseria
cronologic legat de elementul crizei (pre-, inter-, postictal), asocierea unor simptome ale
tulburrii de personalitate, sunt alte elemente de dificultate n abordarea precoce a depresiei din
epilepsie. Elementele de standardizare Hamilton Scale for Depression, Scala Beck pentru
Depresie, au unele limitri privind simptomele din depresia epileptic, nefiind incluse unele precum
iritabilitatea, adezivitatea, strile disforice. Acestea sunt proprii n asocierea celor dou afeciuni.

Principii terapeutice
Fenomenul de kindling la nivelul sistemelor hipocampo-amigdaliene, duce la activri i
dup ncetarea lui, implicnd sistemul dopaminic mezolimbic. Astfel, att agonismul dopaminic, ct
i kindling-ul duc la creterea activitii dopaminice, cu ridicarea pragului critic.
Activarea structurilor hipocampo-amigdaliene se realizeaz i prin folosirea unei medicaii
neadecvate, care modific podul dopaminic.
Agonitii dopaminici cresc pragul convulsivant, astfel c medicaia antie75 0 4 167 m

65

n alegerea antidepresivului SSRI-urile sunt de preferat la pacienii cu epilepsie datorit

efectului protectiv asupra pragului convulsivant, profilului favorabil n ce privete lipsa efectelor
secundare. De asemenea sunt eficace n strile distimice, iritabilitatea interaccesual, rezistena
sczut la frustraie ntlnit adesea la epileptici. Eficacitatea este crescut i prin efectele minime
farmacocinetice de interaciune cu antiepilepticele, neavnd efecte inhibitorii asupra citocromului
P-450. Astfel s-au folosit Sertralina, Paroxetina cu efecte favorabile i Citalopramul (Kanner, 2000).
Studii efectuate la pacienii epileptici au artat c folosirea Venlafaxinei (Effecsor) au dus la
remiteri simptomatice la doze de 75-225 mg/zi, incluznd i pacieni care nu au rspuns la SSRI
(151). La acetia s-au observat o scdere a crizelor.
Antidepresivele de nou generaie se folosesc i n depresia dup intervenia chirurgical
fiind meninute Sertralina n doze de 25-50 mg/zi i Venlafaxina (Effecsor) n doze 37,5-75 mg/zi
scznd riscul suicidar la pacieni dup lobectomie temporal (Gillham, 1990).

Bibliografie
1. Barabas, G., Matthews, W., 1988 Barbiturate anticonvulsants as a cause of severe
depression. Pediatrics; 82, 284-285.
2. Blumer, D., 1991 Epilepsy and disorders of mood. In: Smith D, Treiman D, Trimble M,
eds. Neurobehavioral problems in epilepsy. New York, Raven Press, 185-196.
3. Ferrari, N., Barabas, G., Matthews, W., 1983 Psychological and behavioral disturbance
among epileptic children treated with barbiturate anticonvulsants. Am. J. Psychiat., 140,
112-113.
4. Gillham, R.A., 1990 Refractory epilepsy: an evaluation of psychological methods in
outpatient management. Epilepsia, 31, 427-432.
5. Hauser, W.A. et al, 2000 Psychosis, depression and epilepsy: epidemiologic
considerations. In: Ettinger, A.B., Kanno, A.M. eds., Psychiatric Issues in Epilepsy: a
practical guide to diagnosis and treatment. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins, 7-17.
6. Hermann, B.P., Wyler, A.R., Richey, E.T., 1987 Epilepsy, frontal lobe, and personality.
Biol. Psychiat., 22, 1055-1057.
7. Indaco, A., Carrieri, P., Nappi, C., 1992 Interictal depression in epilepsy. Epilepsy Res.,
12, 45-50.
8. Jobe, P.C., Dailey, J.W., Wernicke, J.F., 1999 A noradrenergic and serotonergic
hypothesis of the linkage between epilepsy and affective disorders. Crit. Rev. Neurobiol.,
13, 317-356.
9. Kanner, A.M., Kozak, A.M., Frey, M., 2000 The use of sertraline in patients with
epilepsy: is it safe? Epilepsy Behav., 1, 100-105.
66

10. Kanner, A.M., Palac, S., 2000 Depression in epilepsy: a common but often unrecognized
maladie. Epilepsy Behav., 1, 37-51.
11. Mendez, M.F., Cummings, J.L., Benson, D.F. at al, 1986 Depression in epilepsy.
Significance and phenomenology. Arch. Neurol., 43, 766-770.
12. Menzel, C., Grunwald, F. at al, 1998 Inhibitory effects of mesial temporal partial seizures
onto frontal neocortical structures. Acta Neurol. Belg., 98, 327-331.
13. Miller, H.L. et al, 1996 Effects of alpha-methyl-paratyrosine (AMPT) in drug-free
depressed patients. Neuropsychopharmacol., 14, 151-157.
14. Noce, R.H., Williams, D.B., Rapaport, W., 1955 Reserpine (Serpasil) in management of
the mentally ill. JAMA, 158, 11.
15. Perini, G.I., Tosiu, C., Carraro, C. at al, 1996 Interictal mood and personality disorders in
temporal lobe epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.,
61, 601-605.
16. Septien, L., Giroud, M., Didi-Roy, R., 1993 Depression and partial epilepsy: relevance of
laterality of the epileptic focus. Neurol. Res., 15, 136-138.
17. Viikinsalo. M., Sawrie, S. et al, 2000 Depression and medication toxicity, but not seizure
frequency or severity, predict health outcomes in refractory epilepsy. Epilepsia, 41(suppl7), 175.

67

SUBSTANA P N PATOLOGIA DEPRESIV I ANXIOAS

PERSPECTIVE TERAPEUTICE
C. Friedmann
Clinica de Psihiatrie, Universitatea Ovidius Constana

Rezumat
Studiile preclinice au sugerat potenialul terapeutic al antagonitilor neurokininici
ntr-o multitudine de condiii psihiatrice: sindroame algice, schizofrenie, sindroame
migrenoide, tulburri anxioase i depresive, etc. Dintre acestea antagonitii
receptorilor neurokininelor tip 1 (NK1) sunt cei mai atractivi agoniti terapeutici
pentru c ei reprezint o expresie predominant n creierul uman.
Produsul MK-869, un antagonist selectiv NK1 ce blocheaz aciunea SP a
demonstrat o eficien semnificativ fa de placebo i mai puine efecte secundare
de ordin sexual dect paroxetina n lotul de pacieni ambulatori cu tulburare
depresiv major.
Substana P care este metabolizat de enzima de conversie a angiotensinei poate
modula i influena evoluia terapeutic a tulburrilor afective aflate n tratament,
dechiznd noi perspective de interacionare cu substratul altor boli psihice i
psihosomatice.
Prezena alelelor D la subiecii cu tulburare depresiv major poate mbunti
prognosticul evolutiv, dovedind calitile unui marker de prognostic al bolii i de
calitate al rspunsului terapeutic la tratamentul cu antagoniti de receptori NK1.
Cuvinte cheie: substana P, receptorii NK1, antagonitii NK1, gena ACE, alele D.
SUBSTANCE P IN DEPRESSIVE AND ANXIOUS PATHOLOGY
THERAPEUTICAL PERSPECTIVES
Abstract
Preclinical studies have suggested therapeutic potential of neurokinin antagonists in
certain psychiatric disorders: pain, schizophrenia, anxiety and depression, etc.
Among these, antagonists of tachykinin NK1 receptors are the most attractive agents
because they represent a predominant expression in the human brain.
MK-869 compound a selective NK1 receptor antagonist that blocks the action of
SP showed significant efficacy versus placebo and fewer sexual side effects than
paroxetine in outpatients with major depression.
Substance P which is degraded by the angiotensin-converting enzyme (ACE) may
modulate and influence the therapeutic outcome of affective disorders, opening
unexpected new vistas of interactions with the substratum of other medical
conditions.
A D-allele presence in the major depression subjects may lower the depression
scores and improve its outcome, showing marker qualities in the benefit of a better
response to NK1 receptor antagonist antidepressant therapy.
Key words: substance P, NK1 receptors, NK1 antagonist, ACE gene, D-allele.

68

De la descoperirea primului antidepresiv n 1958 de ctre Roland Kuhn preparatul G22355

imipramina hidrocloric (publicat n premier n American Journal of Psychiatry 115/1958) i
pn n momentul actual, nici un antidepresiv acionnd fie pe catecolamine, serotonin sau pe
sistemul cAMP care prin activare ar stimula creterea nivelelor cerebrale de factori neurotrofici, nu
s-a reuit sintetizarea unei molecule antidepresive ce ar scdea cohorta cazurilor de depresii
refractare tot mai frecvente n practica clinic actual. Se ateapt noi inte neurobiochimice, a cror
modulare ar putea duce la obinerea unor efecte antidepresive eficiente.
Conceptele psihopatologice bazate pe profilul de aciune antidepresiv de blocare a
recaptrii monoaminelor (serotonina, noradrenalina, etc.) nu au produs rezultatele mult ateptate,
atenia cercetrilor fiind ndreptat i spre alte inte neurobiochimice.
Descoperirea lui Kramer i colab. (1998) c o molecul cu efect antagonic asupra
receptorilor substanei P i care nu interacioneaz cu sistemele monoaminergice este la fel de
eficient ca agentul terapeutic antidepresiv de tip ISRS paroxetina (Paxil, Seroxat, Deroxat) a atras
de data aceasta atenia asupra tachikininelor, din grupul crora substana P face parte.
Substana P ca atare are efecte de tip excitator, n condiii de blocare a receptorilor ar
produce stimulare noradrenergic i serotoninergic printr-un proces de dezinhibiie multisinaptic.
n studii preclinice administrarea unui antagonizant sistemic sau central de substan P ar produce
atenuarea comportamentelor anxioase i la modelele animale experimentale chiar atenuarea
depresiei, efecte obinute n condiii clinice doar cu medicaie anxiolitic.
Substana P este o neuropeptid, cunoscut nc din 1931 cnd a fost izolat din extractele
intestinale i creierul bovinelor avnd aspect de pulbere, de unde i vine numele, de ctre von Euler
i Gaddum (1931) ca fiind un puternic stimulator al contraciilor intestinului subire de iepure. n
1953 i se recunosc efecte de neurotransmitor senzorial de ctre Lembeck.
Izolarea din hipotalamusul bovinelor i secvenializarea substanei P este realizat de ctre
Susan Leeman (1971). Acest scurt istoric al carierei substanei P evolueaz n spiral ascendent cu
descoperirea a nc dou tachikinine caracteristice mamiferelor deci i omului:
-

neuropeptida cationic neurokinina A (NKA sau substana K)

neuropeptida anionic neurokinina B (NKB).

Tachikininele sunt cunoscute ca avnd multiple funcii fiziologice, att periferice (reglatori
ai fluxului sangvin, ai permeabilitii vasculare, ai motilitii gastro-intestinale, activitii
leucocitare, dar mai ales n transmiterea percepiilor dureroase) ct i central nervoase
(neurotransmisie, neuromodulare).

69

Geneza tachikininelor
Cele 3 tachikinine existente n sistemul nervos, substana P, neurokinina A i neurokinina B,
respectiv SP, NKA i NKB sunt realizate prin programul genetic transmis prin intermediul a dou
gene, dup cum urmeaz: pentru producerea substanei P i a neurokininei A gena pre-protachikininei 1 (PPT1), n timp ce pentru sinteza neurokininei B (NKB) contribuia la aceast sintez
este realizat de gena pre-pro-tachininei 2. Prin mbinri alternative gena pre-pro-tachikininei 1
poate ca s exprime 4 forme diferite , , i a mesagerului acidului ribonucleic (mARN). Toate
aceste forme sunt precursoare ale substanei P, dar numai formele i encodeaz programul
genetic pentru sinteza neurokininei A i a formelor sale elongate neuropeptida K i neuropeptida .
(Krause J.E. et. al, 1987, Fiskerstrand C. et al., 1996, Hokfelt T. et. al.,2001).
Translaia mesagerului RNA genereaz aa-numit peptid bunic (grandfather peptide)
pre-pro-peptida. Clivajul enzimatic al pro-peptidei paternale este fcut n interiorul reticulului
endoplasmic. Ultimul pas n geneza peptidei active este efectuat prin contribuia enzimelor de
conversie n citoplasma veziculelor. Odat ce neuropeptidele au fost eliberate n aceast citoplasm
ele sunt inactivate de cataboliii peptidazelor.
Tachikininele sunt degradate de multiple peptidaze n esutul nervos incluznd enzima de
conversie a angiotensinei (ACE) (Wang et. al, Csuhai et. al, 1991).
De menionat c nu exist mecanisme de recaptare aa cum ele sunt cunoscute pentru
neurotransmitorii de natur monoaminic (Stahl S. M. et. al,1999).

Distribuia anatomic a tachikininelor i colocalizarea substanei P

cu ceilali neurotransmitori n creierul uman
Substana P este n mod copios distribuit de-a lungul ntregului sistem nervos central i n
plexurile nervoase mienterice i submucoase ale intestinului subire. n creier substana P este
situat n special n materia cenuie periapeductal a trunchiului cerebral, n rafeul nucleic magnus
i n nucleul reticularis gigantocelularis pars , care constituie structuri importante n sistemul de
control endogen al percepiei dureroase (Li Y. Q. et al, 1996).
Un numr mare de neuroni coninnd SP au fost decelai n poriunea posterioar a
hipotalamusului uman i la baza creierului anterior, indicnd evident o implicare a substanei P n
funciile hipotalamice cum ar fi comportamentul sexual sau secretarea i excreia hormonilor
pituitari (Chawla M.K. et. al, 1997).
Substana P de asemenea se poate evidenia i n nucleii bazali, nucleul accumbens i la
nivelele mai inferioare n cortexul cerebral. Mai mult, este evident c substana P interacioneaz cu
neuronii dopaminergici nigrostriatali ai sistemului limbic i ai creierului anterior (Hokfelt et al, 1991).
Neuronii NKB sunt prezeni n hipotalamusul anterior i n nucleii bazali indicnd o
distribuie complementar de neuroni coninnd SP. Toate 3 tachikininele sunt reprezentate n
corpul striat (Lucas L.R. et. al, 1995).
70

Tratamentul de lung durat cu amfetamine s-a dovedit a fi fr nici un efect asupra

nivelelor receptorilor dopaminici din striat, dar influennd n mod semnificativ nivelele de mesager
al acidului ribonucleic ai substanei P (Jaber et. al, 1995).
Unele studii au sugerat c sistemul de suprimare a durerii implicnd activarea neuronilor
dopaminergici cu localizare mezolimbic este n mod natural declanat prin expunerea la stress prin
secretarea opioizilor endogeni i a substanei P n trunchiul cerebral. Aciunile biologice ale celor 3
tachikinine frecvent ntlnite n sistemul nervos att central, ct i periferic substana P, neurokinina
A (NKA) i neurokinina B (NKB) sunt mediate prin intermediul unor receptori situai la suprafaa
celulelor denumii NK1, NK2 i NK3 cu evidenta preferenialitate dovedit n cazul substanei P
prin efectul agonist asupra receptorilor NK1, n timp ce NKA dovedete preferenialitate pentru
NK2, iar NKB pentru receptorul NK3.
Recent a fost descris un al 4-lea receptor de tip neurokininic - NK4 care iniial a fost
considerat a fi un receptor opioidic atipic i care s-a dovedit ulterior s rspund n mod potent la
neurokinina B n creierul obolanilor, dar descoperirea sa n esuturile umane nu a fost nc posibil
pn la data actual (Sarau H.M. et. al, 2000).
Se impune subliniat c toate tachikininele mamiferelor au selectivitate limitat pentru un
anumit receptor neurokininic i aceasta este datorat unei anumite secvenialiti a aminoacizilor la
nivelul ramurii C-terminale a structurii biochimice a acestora care este esenial pentru activitatea
biologic a tachikininelor (Gerard N.P. et. al, 1991).
Receptorii neurokininici sunt receptori cuplai cu proteina G i prezint particulariti de
penetrare a zonelor polimembranare. Substana P este distribuit n mod abundent n sistemul nervos
central i cu predilecie n neuronii sensitivi primari. Demonstrarea imunoreactivitii substanei P n
celulele rdcinilor ganglionului dorsal i n fibrele senzitive nervoase din cornul dorsal al mduvei
spinrii au condus la speculaii de mult vehiculate n legtur cu rolul substanei P n percepia
algoestezic. Substana P i receptorii NK1 au o distribuie rspndit n creier i se gsesc n diverse
regiuni care regleaz emoia cum ar fi amigdala, materia cenuie periapeductal, hipotalamusul.
De asemenea, att substana P, ct i receptorii NK1 prezint asociaii foarte strnse cu
nucleii coninnd catecolamine majore inclusiv cu substantia nigra i cu nucleul tractusului solitar,
precum i cu 5-hidroxitriptamina i neuronii coninnd norepinefrin care sunt inta curent a
antidepresivelor folosite n practic.
O mare varietate a regiunilor cerebrale exprim existena receptorilor NK1, n mod special
nucleii rafeului, locus coeruleus, nucleul striat, nucleul accumbens, hipocampul i nucleii laterali ai
hipotalamusului, habenula, nucleul interpeduncular, nucleul tractusului solitar i substantia nigra,
toate fiind bogate n receptori NK1.

71

Tachikininele produc fenomenul de binding (cuplare) cu excrescenele exterioare ale

receptorului NK1, n timp ce antagonitii non-peptidici fac binding-ul, mai profund, n
segmentele transmembranare ale moleculei receptorale.

Studii farmacologice fundamentale asupra antagonitilor receptorilor

neurokinici cu aplicabilitate clinic
1. Percepia nociceptiv i antagonitii receptorilor NK
Distribuia neurokininelor n sistemul nervos central i periferic a generat multe speculaii
privind rolul terapeutic potenial ce l-ar putea avea antagonitii selectivi ai receptorilor tachikininici
n modularea percepiei nociceptive (algice). Majoritatea ipotezelor susinute cu date preclinice au
fost investigate i n trialuri clinice, n care tolerana i lipsa de efecte secundare au ieit clar n
eviden, cu accentul pe antagonitii receptorului NK1 i mai puin pe antagonitii receptorilor NK2
i NK3 despre care nu exist nc date relevante, dup studiile citate de Nadia Rupniak i Mark
Kramer (1999). n contrast cu concluziile referitoare la receptorii NK3 citate mai sus, vin date
recente s demonstreze efectul unui agonist de receptor NK3 aminosenktida asupra
comportamentului de tip depression-like ntr-un studiu recent, cu folosirea testului de nnot forat
n modelul experimental de depresie la oarecii de laborator. Stimularea receptorului NK3 a scurtat
timpul de laten al imobilitii n aceeiai msur ca i antidepresivul prototipal desipramina - n
2 din 3 studii investigatorii la acelai tip de animal de laborator (Panocka I., Massi M., 2001).
Efectul anxiolitic al agonitilor receptorului NK3 au fost deja demonstrate n testul
labirintului.
Potenele anxiolitice i antidepresive ale agonitilor receptorului NK3 sunt explicite prin
activarea sistemului de gratificaie de tip opioidic endogen, generat de stimularea receptorului
NK3 (Ribeiro S.J., 1998).
Studiile cu radioliganzi cuplai la siturile de binding, confirm expresia receptorilor NK1 i
NK3, dar nu i NK2, n modularea percepiei nociceptive la nivelul receptorilor specializai din
coarnele posterioare ale mduvei spinrii (Humpel S., 1993).
n formele de durere acut, n care antagonitii receptorilor NK1 au acionat sinergic pentru
a inhiba receptorii NMDA de pe neuronii senzoriali din coarnele posterioare ale mduvei spinrii,
efectele de atenuare nociceptiv au fost de o poten sczut fa de eficiena dovedit de
antagonitii de substan P n tratamenul unei afeciuni cu algii multiple i persistente i fenomene
de tip depresiv (psihice i somatalgice) cum e cazul sindromului fibromialgic (FM). Efectul
antinociceptiv nu a mai putut fi demonstrat i n alte sindroame algice cronice, cum ar fi
neuropatiile periferice, osteoartritele i migrena. Profilul de activitate al antagonitilor receptorului
NK1 n trialurile clinice omologate pn n momentul de fa este comparabil ca eficacitate
analgezic cu ibuprofenul i indometacinul.
73

Pe de alt parte trialuri clinice mai recente n-ar confirma nc eficacitatea analgezic a
folosirii unor antagoniti de receptori de NK1 n tratamentul neuropatiei periferice, la care
preparatul CP-99,994 nu a produs efectele scontate, iar nevralgia postherpetic nu a fost influenat
terapeutic de compusul MK-869, medicaie de tip antagonic a NK1. Oricum studiile rmn deschise
cercetrilor care vor aduce clarificrile att de necesare pentru stabilirea rolului antagonitilor de
NK1 i a altor receptori specializai n influenarea percepiilor nociceptive ntr-o ntreag gam de
boli cu component hiperalgezic.
2. Migrena
Vascularizaia structurilor meningeale cum ar fi dura mater este n mod preponderent
inervat de aferenele senzitive nociceptive (algice) ce converg spre nervul trigeminal i conin
substana P i alte neuropeptide. Eliberarea acestor neuropeptide din fibrele nervoase senzitive n
timpul atacului de migren este presupus a fi cauza unei inflamaii neurogenice la nivelul
meningelui i ar sta la baza activrii unor aferene nociceptive ce converg ctre nucleul caudat al
nervului trigeminal. Stimularea nervului trigeminal crete permeabilitatea vascular i inflamaia
meningeal, ceea ce poate fi inhibat de antagonitii receptorului NK1 (Shpeard S.L., 1995).
Aceste constatri sugereaz un rol important al acestor factori n patogeneza migrenei i
implicit un efect antimigrenos antagonitilor de receptori NK1.
3. Vrsturile
Substana P este prezent i n nucleul tractusului solitarius i n aria postrema regiuni
implicate n controlul vrsturilor. Aplicarea SP n aceste zone provoac fenomene vegetative
sugestive ca precednd vrsturile, ceea ce pledeaz pentru efectul antiemetic al antagonitilor
receptorului NK1. Antagonistul de receptor NK1 CP-99,994 abolete complet vrsturile i celelalte
forme vegetative de acompaniament induse de cisplatin un chimioterapic cu abiliti
antioncogene i acioneaz n acelai mod blocnd vrsturile fa de alte substane emetogene
att cu aciune central nervoas ct i periferic (Watson J.W. et. al, 1995).
4. Schizofrenia
Substana P ar modula activitatea sistemului dopaminergic din zona mezolimbic, prin care
se presupune c antipsihoticele clasice i-ar exercita efectele antipsihotice. Filetele nervoase ce
conin substane P au fost dovedite a realiza contact sinaptic activ cu neuronii coninnd tirozinhidroxilaza din zona ventral-tegmental. Infuzia de agoniti ai SP n zona ventral-tegmental a dus
la stimularea activitii locomotorii la oarecii experimentali, efect atribuit activrii neuronilor
dopaminergici, deoarece acest fenomen este acompaniat de o cretere a turnover-ului dopaminic
n nucleul accumbens.
74

Hiperactivitatea locomotorie i modificrile n firing-ul celular al neuronilor din nucleul

accumbens induse de perfuzarea zonei ventro-tegmentale cu substana P, au putut fi blocate de
antagonistul receptorilor dopaminergici haloperidolul o butirofenon antipsihotic.
Capacitatea unui antigen monoclonal al SP, injectat n nucleul accumbens pentru atenuarea
rspunsului locomotor la amfetamine (Elliott P.J., Nemeroff C.B., 1986) a corespuns presupunerii
c SP endogen moduleaz eliberarea dopaminei n sistemul mezolimbic. Lipsa de efect a
antagonitilor de receptori NK1 n diverse studii ce au folosit fr succes o substan antagonic a
receptorului NK1 cu mare specificitate: CP-99,994 se datorete faptului c n toate aceste cazuri,
medierea stimulatorie a receptorului NK viza receptorul NK3 i nu NK1. Aplicarea intra-ventrotegmental a unui agonist cunoscut al receptorului NK3 senktida s-a dovedit a stimula
concentraia de dopamin extracelular n nucleul accumbens i n cortexul prefrontal la cobaii
anesteziai, efect care a putut fi blocat de antagonistul selectiv al receptorului NK3 = SR 42801
(Marco N., 1998), SR 142801, dar nu i de antagonistul receptorului NK1 = GR 205171 sau de
antagonistul receptorului NK2 = SR 144190.
Datele preliminare dintr-un trial explorator folosind antagonistul specific al

NK1 = MK

869, au indicat la pacienii schizofrenici, c acest compus nu amelioreaz n nici un fel simptomele
de nucleu, ale psihozei acute de natur schizofrenic.
5. Tulburrile anxioase i depresia
Substana P i receptorul de elecie al acesteia NK1 sunt exprimai ntr-o manier
semnificativ n anumite zone cerebrale care sunt critice ca importan n reglarea emoiei i a
rspunsurilor neurobiochimice la stress (Mantyh P.W., 1984). Injectarea direct a agonitilor de SP
produce o gam larg de comportamente nrudite cu teama, precum i modificri cardiovasculare de
natur defensiv pe modelele animale n condiii experimentale de laborator.
Dintre cele 3 tipuri de receptori NK receptorul dovedit a avea cea mai convingtoare
participare la modularea semnificativ a depresiei i a fluctuaiilor de tip anxios, este receptorul
NK1 care prin antagonitii si specifici (CP-96,345, CP-99,994) fie inhib facilitarea amigdaloid a
reaciei de mnie defensiv, fie blocheaz potenierea reaciei acustice asociat administrrii de
ocuri electrice n membrele oarecilor de experiment. i ntr-un caz i n cellalt datele de mai sus
concord cu efectele experimentale de tip depresiv i anxios obinute prin administrarea central
(direct n nucleul ventro-tegmental) a SP i suprimate pe modelul animal prin administrarea de
antagoniti specifici ai receptorului NK1 cu efecte similare celor obinute n condiii clinice prin
folosirea antidepresivelor (fenelzin, imipramin, fluoxetin) sau anxiolitice (diazepam i nonbenzodiazepinice: buspirona).
Amigdala este site-ul potenial de aciune al antagonitilor receptorului NK1, efect validat i
prin injectarea direct a unui asemenea antagonist foarte eficient (L-760.735) n nucleul amigdalian.
75

Receptorul NK2 dei mai puin rspndit n SNC are o contribuie mai pertinent prin
efectul su anxiolitic, n studiile preclinice efectuate cu antagonitii specifici ai acestui receptor SR
48968, GR 100679 i GR 159897.
Receptorul NK3 pare a juca un rol mai difereniat n comportamentele de tip depresiv prin
capacitatea sa de a modula neurotransmisia monoaminergic. Capacitatea unei perfuzii controlate
de senktid de a stimula sistemul 5-HT i de a mobiliza eliberarea norepinefrinei n creier, indic
clar c sistemul monoaminergic poate fi activat prin agonitii receptorului NK3 (aminosenktida).
Toate aceste efecte agoniste pot fi blocate de antagonistul selectiv al receptorului NK3 SR
142.801.
Paucitatea receptorilor NK3 n SNC determin o scdere a atractivitii antagonitilor de
receptori NK3 pentru o candidatur ferm n dezvoltrile neurobiochimice implicate n terapia
depresiei, fa de ubicuitatea reprezentrii receptorilor NK1 n SNC i a uurinei antagonitilor
acestui receptor de a-i valida efectele terapeutice antidepresive i anxiolitice.
n 1998 Mark Kramer i colectivul su, public primul raport omologabil al unui studiu clinic
de testare a eficacitii antidepresive a antagonitilor NK1, de tip randomizat, dublu-orb, placebo
controlat i activ (comparativ cu paroxetina) folosind produsul MK 869 un antagonist selectiv de
receptor NK1 (Kramer, 1998). Studiul a cuprins pacieni ambulatorii cu tulburare depresiv major cu
componenta anxioas moderat, ce au primit o singur doz de 300 mg de MK 869, 20 mg paroxetin
sau placebo pe o durat de 6 sptmni, n 4 centre diferite de studiu cazuistic.
Cuantificrile au fost fcute la intervale de 1, 2, 4 i 6 sptmni cu HAM-D 21 i Clinical
Global Impression Severity Scale (CGI-S-Scale). MK869 s-a dovedit a fi un antidepresiv i un
anxiolitic potent mai ales n formele anxiodepresive de boal afectiv.
Tolerana produsului a fost excelent, incidena disfunciilor sexuale cu 23 % mai diminuate
ca la pacienii primind paroxetin.
Conceptul antagonismului receptorului NK1 ca strategie terapeutic n depresia major a
continuat cu promovarea unui studiu clinic cu un antagonist mai potent de receptor NK1 denumit
compusul A. Pacienii cu depresie major i particulariti clinice melancoliforme au fost supui
unui trial terapeutic de 6 sptmni ntr-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat.
Rezulatele acestui studiu au fost prezentate la mitingul anual al Colegiului American de
Neuropsihofarmacologie (ACNP) din anul 2001 (Kramer M.S., 2001).
Descreterea n medie n scorurile HAM-D 17 itemi de 10,7 puncte n grupul tratat cu
substan activ, n timp ce n grupul placebo ameliorarea a fost de numai 7,8 %. Analiza statistic a
demonstrat c aceast diferen de 2,9 puncte a reflectat n mod semnificativ o ameliorare la
pacienii care au primit compusul A. Scorul mediu pe CGI-I a demonstrat o mbuntire sigur a
tabloului clinic al compusului A. Compusul A se dovedete a fi un compus cu o marj de
siguran satisfctoare i cu o excelent toleran biologic.
76

sistemului neuroendocrin ca rspuns la fluctuaiile hormonilor sexuali. Este un mare risc pentru
femei de a dezvolta o recuren a unei episod depresiv major dup orice schimbare n statusul
estrogenic de-a lungul vieii, fenomen denumit kindling. De exemplu, riscul ca femeia s aib
depresie postpartum crete dac ea a avut un episod depresiv dup o sarcin anterioar. n ceea ce
privete hormonii sexuali, numeroase evidene sugereaz c 17--estradiol joac un rol important n
apariia depresiei la femei.
Estrogenul i progesteronul se pare c interacioneaz cu sistemul nervos central la nivelul
neurotransmitorilor, n particular cu serotonina. Exist probe ce sugereaz c inhibitorii selectivi
ai recaptrii serotoninei (SSRIs) sunt eficace n atenuarea simptomelor dispoziionale din sindromul
premenstrual sau din tulburarea disforic premenstrual (Dimmock, 2000).
n ceea ce privete depresia postpartum, s-a dovedit c psihoterapia, venlafaxina, fluoxetina
i sertralina dau rezultate bune (Soares, 2003). De asemenea, exist argumente pentru folosirea

84

14. McEwen, B.S., 1999 Stress and hippocampal plasticity. Ann. Rev. Neurosci., 22, 105-122.
15. O'Toole, J.M., Sekula, L.K., Rubin, R.T., 1997 Pituitary-adrenal cortical axis measures as
predictors of sustained remission in major depression. Biol. Psychiat., 42, 85-89.
16. Owens, M.J., Nemeroff, C.B., 1991 Physiology and pharmacology of corticotropinreleasing factor. Pharmacol. Rev., 43, 425-473.
17. Raadsheer, F.C., Hoogendijk, W.J., Stam, F.C. et al., 1994 Increased numbers of CRH
expressing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus of depressed patients.
Neuroendocrinology, 60, 436-444.
18. Raadsheer, F.C., Van Heerikhuize, J.J., Lucassen, P.J. et al., 1995 Corticotropin-releasing
hormone mRNA levels in the paraventricular nucleus of patients with Alzheimer's disease
and depression. Am. J. Psychiat., 152, 1372-1376.
19. Sadock, B., Sadock, V., 2000 Comprehensive text-book of psychiatry, seventh edition.
Lippincott Williams & Wilkins, vol. 1, 104-112.
20. Soares, C.N., 2003 Sex, hormones, and depression: the impact of sex steroids on mood
across the reproductive life cycle. Women and psychiatric disorders: does gender matter for
treatment? Program and abstracts of the American Psychiatric Association 156th Annual
Meeting; May 17-22, San Francisco, California. Abstract IS41B.
21. Stahl, S.M., 2000 Essential Psychopharmacology:neuroscientific Basis and practical
application, Cambridge University Press.

86

TRATAMENTUL CU SERTRALIN N
TULBURAREA DISFORIC PREMENSTRUAL
G. Talu, L. C. Duic, R. D. Talu, M. D. Nicoar
Facultatea de Medicin Victor Papilian Sibiu, Universitatea Lucian Blaga

Rezumat
Acest studiu are in vedere tratamentul cu SSRI (sertralina) n cazul tulburrii
disforice premenstruale prin compararea rezultatelor obinute n urma tratamentului
continuu, timp de 3 luni consecutive, sau intermitent, numai n faza luteal a ciclului
menstrual la dou loturi a cte 20 de paciente.
Studiul a demonstrat c procentul de vindecri n cazul celui de-al doilea lot a fost
mai mare dect n cazul primului lot, fapt ce pledeaz pentru un tratament
intermitent al acestei tulburri.
Cuvinte cheie: SSRI, sertralin, disforie premenstrual, tratament continuu/intermitent.
TREATMENT WITH SERTRALINE IN PREMENSTRUAL
DYSFORIC DISORDER
Abstract
This study provide for the treatment with SSRI (sertraline) in premenstrual dysforia
disorder through the comparison of the results acquired at two groups with 20
patients, results due to the continuous medication, for three consecutive months, or
the intermittent treatment, only in lutheal phase of the menstrual cycle.
The study demonstrated that the recoveries percentage in the second group was
better than the first group, and this fact pleaded for the intermittent treatment of this
disorder.
Key words: SSRI, sertraline, premenstrual dysforia, continuous/intermittent treatment.
Tulburarea disforic premenstrual este reprezentat de o suit de simptome psihice i fizice
care intervin n faza luteal a ciclului menstrual (ultimele 7-10 zile) i, spre deosebire de
simptomele premenstruale uoare care au o frecven ridicat la sexul feminin, acest sindrom
include n mod obligatoriu simptome afective i, n plus, cauzeaz o deteriorare semnificativ n
diferite domenii de activitate.
Un element caracteristic al tulburrii const n recurena simptomelor n fiecare lun
(stabilirea diagnosticului necesit prezena simptomelor ce phu

87

fatigabilitate marcat, letargie;

dificulti de concentrare;

creterea globala a apetitului sau numai pentru unele alimente;

hipersomnie sau insomnie;

senzaie de a fi scapt situaia de sub control;

simptome fizice: durere la nivelul sanilor, cefalee, balonare, etc.

Se estimeaz c tulburarea se gsete ntr-un procent de 5-10 % n rndul populaiei de sex

feminin i, datorit faptului c nu apare la pubertate, la menopauz sau dup ovarectomie, s-a
presupus c etiopatogenia sa deriv dintr-o anumit constelaie hormonal: deficiena absolut sau
relativ de progesteron, creterea prolactinei, etc.
Studiile recente au relaionat aceast tulburare cu un nivel sczut de serotonina, fapt
demonstrat prin recaptarea plachetar sczut a serotoninei n faza luteal a ciclului menstrual.
Tratamentul hormonal cu progestative de sintez, contraceptive orale, inhibitori ai secreiei
de prolactin s-a dovedit eficace asupra simptomelor fizice, constituente obinuite ale sindromului
premenstrual, dar nu au efect asupra simptomelor afective.
n lumina ultimelor descoperiri, s-a impus tratamentul antidepresiv cu clomipramin, SSRI
(fluoxetin, paroxetin, sertralin), fenfluramin, venlafaxin, buproprion etc.

Obiective
n acest studiu ne propunem s artam rezultatele unui studiu ce reflect cea mai indicat
modalitate de administrare a sertralinei (intermitent sau continu) n vederea amendrii
simptomelor tulburrii disforice premenstruale.

Material i metod
Studiul a urmrit rezultatele tratamentului cu sertralin la dou loturi constituite fiecare din
20 de paciente, timp de trei luni consecutive.
Primul lot este constituit din 20 de paciente crora li s-a administrat sertralin n doz de 50
mg/zi, n mod continuu, iar al doilea lot este format din 20 de paciente crora li s-a administrat
sertralin tot n doz de 50 mg/zi, dar, n mod intermitent, adic numai n zilele ce compun faza
luteal a ciclului menstrual (zilele 15-28).
n primul lot au existat diferite simptome psihice (depresie, anxietate, iritabilitate) i fizice la
un numr variat de paciente, simptome care au disprut sau nu n urma tratamentului, aa cum este
ilustrat n tabelul urmtor:
Simptome
Depresie
Anxietate
Iritabilitate
Labilitate afectiv
Simptome fizice

Lot I (N = 20)
nainte de tratament
10
7
9
5
12

88

Lot I (N = 20)
Dup 3 luni de tratament
4 (40 %)
4 (57,14 %)
3 (33,33 %)
3 (60 %)
4 (33,33 %)

n cel de-al doilea lot, a existat o reprezentare diferit a simptomelor la cele 20 de paciente,
nregistrndu-se urmtoarele rezultate:
Simptome
Depresie
Anxietate
Iritabilitate
Labilitate afectiv
Simptome fizice

Lot II (N = 20)
nainte de
tratament
9
8
11
8
14

Lot II (N = 20)
Dup 3 luni de
tratament
2(22,22 %)
3 (37,5 %)
3 (27,27 %)
2 (25 %)
4 (28,57 %)

Rezultate
n primul lot, se observ c din numrul total de paciente care prezentau un anumit simptom,
a rezultat urmtorul spectru:
-

40 % au prezentat n continuare depresie;

57,14 % - anxietate;

33,33 % - iritabilitate;

60 % - labilitate afectiv;

33,33 % - simptome fizice.

n al doilea lot, a rezultat urmtoarea situaie:

-

22,22 % nc mai prezint depresie;

37,5 % - anxietate;

27,27 % - iritabilitate;

25 % - labilitate afectiv;

28,57 % - simptome fizice.

Concluzii
1. Comparnd rezultatele cele dou loturi, se poate exprima faptul c, n cazul celui de-al
doilea lot procentele reprezentnd pacientele care, la sfritul celor 3 luni de tratament
mai prezentau o anumit simptomatologie, sunt mai mari dect n cazul primului lot. De
aici se poate concluziona faptul c un numr mai mare de paciente din al doilea lot au
avut rezultate mai bune.
2. Tratamentul intermitent cu sertralin a fost superior celui continuu. Acest lucru poate fi
consecina dezvoltrii toleranei, fenomen ce poate fi mpiedicat prin crearea unui
interval liber ntre administrri.

89

Bibliografie selectiv
1. American Psychiatric Association, 1994 Diagnostic and statistical manual of mental
disorders. 4 th edition, Washington DC, American Psychiatric Association.
2. Halbreich U, Smoller JW, 1997 Intermittent luteal phase sertraline treatment of dysphoric
premenstrual syndrome. J Clin Psychiatry.
3. Halbreich U, Tworek H, 1993 Altered serotonergic activity in women with dysphoric
premenstrual syndromes. Int. J. Psychiatry Med.
4. Hurt SW, Schnurr PP, Severino SK, Freeman EW, Gise LH, Rivera-Tovar A, Steege JF,
1992 Late luteal phase dysphoric disorder in 670 women evaluated for premenstrual
complaints. Am J Psychiatry.
5. Rivera-Tovar AD, Frank E, 1990 Late luteal phase dysphoric disorder in young women.
Am J Psychiatry.
6. Yonkers KA, 1997 Treatment of premenstrual dysphoric disorder. Curr Rev Mood
Anxiety Disord.
7. Yonkers KA, Halbreich U, Freeman E, Brown C, Endicott J, Frank E, Parry B, Pearlstein T,
Severino S, Stout A, Stone A, Harrison W, 1997 The Sertraline Premenstrual Dysphoric
Collaborative Study Group: Symptomatic improvement of premenstrual dysphoric disorder
with sertraline treatment. JAMA.

90

EFECTUL SEDATIV I ALTERAREA PERFORMANELOR

COGNITIVE I PSIHOMOTORII DATORATE
ANTIHISTAMINICELOR H1
F.D. Popescu1, I. Udritoiu2
1
Catedra de Alergologie, U.M.F. Carol Davila Bucureti; 2U.M.F. Craiova

Rezumat
Antihistaminicele H1 orale sunt frecvent utilizate n tratamentul variatelor afeciuni
alergice, incluznd rinita alergic intermitent i persistent, urticaria i dermatita
atopic. Antihistaminicele H1 din prima generaie traverseaz bariera hematoencefalic, producnd semnificativ sedare, somnolen, i alterarea performanelor
cognitive i psihomotorii. Proprietile sedative ale antihistaminicelor H1 din prima
generaie au implicaii legale. Accidentele de automobil sunt o cauz important de
deces n multe ri. Folosirea antihistaminicelor sedative crete riscul de accident de
ase ori. Tratamentul cu doze terapeutice de antihistaminice H1 din a doua generaie
fr potenial cardiotoxic (loratadina, desloratadina, fexofenadina) nu este asociat
cu dovezi de sedare sau somnolen, de aceea sunt considerate antihistaminice H1
nesedative. Loratadina nu are efecte asupra indicilor fiziologici ai funcionrii SNC,
cum ar fi potenialele evocate auditive i vizuale, i testele de laten a somnului.
Antihistaminicele H1 orale nesedative nu sunt asociate cu deficite ale
performanelor cognitive i psihomotorii.
Cuvinte cheie: antihistaminic H1, sedare, performane cognitive i psihomotorii
SEDATION EFFECT AND IMPAIRMENT OF COGNITIVE AND
PSYCHOMOTOR PERFORMANCES DUE TO H1-ANTIHISTAMINES
Abstract
Oral H1 antihistamines are frequently used in the treatment of various allergic
disorders, including intermittent and persistent rhinitis, urticaria and atopic
dermatitis. First-generation H1 antihistamines cross the blood-brain barrier leading
to significant sedation, somnolence, and impaired cognitive and psychomotor
performances. Sedating properties of H1 antihistamines of first generation have
legal implications. Motor vehicle accidents are an important cause of death in many
countries. The use of sedating antihistamines increases the risk of accident by a
factor of six. Treatment with therapeutically doses of second generation H1
antihistamines without cardiotoxic potential (loratadine, desloratadine and
fexofenadine) is not associated with evidence of sedation or somnolence, that is why
are considered nonsedating H1 antihistamines. Loratadine has no effects on
physiological indices of CNS functioning, such as auditory or visual evoked
potentials and sleep latency tests. Nonsedating oral H1 antihistamines are not
associated with deficits in cognitive or psychomotor performances.
Key words: H1- antihistamine, sedation, cognitive and psychomotor performances.

91

Receptorii histaminergici H1 de la nivelul sistemului nervos central nu difer de cei

periferici. Distribuia antihistaminicelor la nivel cerebral este strict controlat de bariera hematoencefalic, care are o structur unic a celulelor endoteliale capilare cerebrale, cu jonciuni
intercelulare strnse sau de ocluzie (tight jonctions), fr pori sau fenestraii, dar cu asocieri cu
procesele podocitare ale astrocitelor. Capilarele cerebrale sunt aproximativ de 50-100 de ori mai
mici comparativ cu microvascularizaia periferic, datorit jonciunilor strnse, penetrarea barierei
endoteliale fiind astfel limitat la transportul transcelular. Sistemele de transport la nivelul barierei
hemato-encefalice includ transportori pentru aminoacizi, acizi monocarboxilici, cationi organici,
hexoze, nucleotide i peptide. Majoritatea acestor transportori funcioneaz n direcia influxului
dinspre snge spre SNC. Exist transportori specifici pentru glucoz (GLUT1), pentru amonoacizi
neutri cu molecul mare de tipul leucinei (sistemul transportor L1). Moleculele lipofile mici
difuzeaz liber prin membranele lipidice endoteliale. Endoteliul cerebral prezint niveluri sczute
de endocitoz/transcitoz, comparativ cu capilarele periferice, dar prezint sisteme specifice de
endocitoz adsorbtiv i receptor-mediat, care poate transfera anumite peptide i lipoproteine spre
esutul cerebral. S-a dovedit i prezena transportorilor de eflux, dinspre SNC spre snge, care
includ glicoproteina P i proteina corelat cu rezistena medicamentoas multipl (MRP1) (Tamai i
Tsuji, 2000; Abbott, 2002).
Antihistaminicele H1 din prima generaie au molecule lipofile de dimensiuni mici i
penetreaz rapid bariera hemato-encefalic. Chiar la doze mici, ineficiente n producerea blocrii
receptorilor H1 periferici, ele ocup 70 % din receptorii H1 la nivelul cortexului frontal, temporal,
hipocampului i punii, iar la doze mari p.o. sau la administrare parenteral ocuparea acestor
receptori este de 100 % (Simons, 1999).
Antihistaminicele H1 din prima generaie, liposolubile, de tipul difenhidraminei,
hidroxizinului i triprolidinei, nu sunt substrat pentru glicoproteina P, ceea ce ar putea fi o explicaie
a gradului nalt de penetrare a barierei hemato-encefalice (Chen et al, 2003).
Antihistaminicele H1 sedative, neselective, la doze uzuale, ncetinesc neurotransmisia prin
blocarea receptorilor histaminergici H1 din ariile cerebrale implicate n activarea cortical i trezire,
de la nivelul neuronilor releelor talamice, neuronilor piramidali din neocortex i neuronilor
colinergici ascendeni, i astfel produc sedare, somnolen i alte efecte deprimante asupra
sistemului nervos central. Prin blocarea receptorilor H1 din cortexul prefrontal, cingulat sau
hipocamp, antihistaminicele H1 din prima generaie influeneaz negativ i performanele
psihomotorii i cognitive, n special procesele de atenie, nvare sau memorie (Schwartz i Arrang,
2002). Astfel pot fi afectate conducerea autovehiculelor sau a altor mijloace de transport terestru,
pilotajul avioanelor i capacitatea de a efectua manevre complexe n situaii particulare.

92

La doze terapeutice, clorfeniramina ocup aproximativ 77 % din receptorii histaminergici

H1 de la nivelul lobului frontal, fapt constatat printr-un studiu tomografic cu emisie de pozitroni
(PET) (Yanai et al, 1995). Gradul de ocupare al acestor receptori n cortexul frontal uman se
coreleaz semnificativ cu incidena somnolenei i afectarea performanelor cognitive (Yanai et al,
1999). Utiliznd PET, s-a observat c administrarea dexclorfeniraminei altereaz discriminarea
spaial oculomotorie, afecteaz activitatea cortexului parietal drept (BA 40) asociat cu funciile
cognitive spaiale oculomotorii i a cortexului cingulat posterior care constituie o component
important n mecanismele ateniei. Activitatea BA 40 a fost corelat negativ sau pozitiv cu cea din
nucleii caudai i cortexul prefrontal dorsolateral (Mochizuki et al, 2002).
Antihistaminicele H1 cu structur etanolaminic i fenotiazinic au efecte sedative marcate.
Etilediaminele produc sedare moderat, iar alchilaminele au efect mai atenuat. Unele
antihistaminice H1, cum ar fi hidroxizinul, triprolidina, difenhidramina i prometazina, sunt
considerate cu potenial crescut de a afecta funciile SNC la majoritatea pacienilor. Altele, ca
bromfeniramina sau clorfeniramina, sunt considerate mai puin sedative, dar testele subiective i
obiective evideniaz contrariul la aproximativ 40 % din pacieni (Simons, 1999).
O serie de factori pot influena susceptibilitatea individual la efectele adverse ale
antihistaminicelor H1 la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi vrsta, ritmul circadian,
calitatea somnului nocturn, boala alergic, consumul concomitent de alcool sau alte medicamente
cu efecte sedative (Meltzer i Welch, 1996). Trebuie menionat c efectele adverse ale
antihistaminicelor sedative nu sunt ntotdeauna percepute de pacient i c efectele deprimante
centrale sunt potenate de alcool, i medicamente anxiolitice, hipnotice sau antidepresive. Din
aceste motive nu mai sunt larg utilizate n tratamentul bolilor alergice, fiind nlocuite n mare parte
de antihistaminicele H1 moderne, nesedative i fr potenial cardiotoxic.
Sedarea nu nseamn numai somnolen, ci i afectarea strii de vigilen i a funciilor
cognitive i psihomotorii (Kay, 2000). Antihistaminicele sedative afecteaz pe lng starea de
vigilen, i parametri ai ateniei i memoriei, iar efectele sedative se menin i n ziua urmtoare,
chiar dac au fost administrate seara la culcare.
Antihistaminicele H1 din prima generaie induc sedare la 10-50 % din pacieni. Efectele
sedative ale acestora au fost studiate i evaluate extensiv. Datele subiective obinute din studii
randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, pe mii de subieci cu rint alergic sau urticarie, au
evideniat somnolen i alterarea performanelor, utiliznd scal analog vizual, scoruri autoevaluate sau teste standardizate, cum ar fi Scala de Somnolen Stanford sau chestionare de profil a
dispoziiei (Simons, 1999). Sunt afectate n sens negativ i multiple teste obiective de evaluare a
funciilor cognitive (Nolen, 1997). De exemplu, difenhidramina afecteaz funcii importante ca
viteza de percepie, atenia distributiv, memoria de lucru i vigilena, chiar din prima zi de
93

barierei hematoencefalice de ctre boala alergic, prin faptul c histamina crete permeabilitatea
acesteia printr-un efect mediat de receptorii histaminergici H2 (blocat de antihistaminicele H2),
ceea ce crete posibilitatea ca unele antihistaminice H1 s realizeze concentraii mai crescute la
nivelul SNC n timpul unui episod alergic, comparativ cu indivizii sntoi (Timmerman, 2000).
ntr-un model de predicie a capacitii antihistaminicelor H1 de a strbate bariera
hematoencefalic trebuie discutai mai nti parametri legai de lipofilie/solubilitate i ionizare.
Log Doct, 7,4 reprezint logaritmul coeficientului de distribuie n octanol/ap la pH de 7,4, ce
ia n consideraie i gradul de ionizare. Dac acest indicator al lipofiliei unui medicament la pH-ul
plasmei are valori peste 3, penetrarea acestuia prin bariera hematoencefalic este mpiedicat.
Log P este logaritmul negativ al coeficientului de partiie a compusului ca molecul neutr
ntr-un solvent organic, n-octanol, i ap. log Poct-alc (octanol-alcan) msoar diferena dintre log
Poct-H2O i log Pciclohexan-H2O. Dac acest parametru are valoare mai mare sau egal cu 4 penetrarea
barierei hematoencefalice este mpiedicat, dar dac valorile sunt sub 2, penetrarea la nivelul SNC
este important. Pentru o predicie ct mai bun, valorile log Poct-alc trebuie corelate cu cele ale log
Doct

7,4

. Analiznd parametrii de lipofilie a antihistaminicului H1 nesedativ, loratadina, se poate

constata c valoarea log Doct,

7,4

este de 4,4, ceea ce sugereaz c penetrarea barierei hemato-

encefalice este mpiedicat. Analogul su structural sedativ, azatadina, are log Doct, 7,4 de 1,68, care
corelat cu log Poct-alc de 1,77 sugereaz bun penetrare la nivel cerebral.
n plus, capacitatea crescut a antihistaminicelor H1 de a realiza puni de hidrogen este
asociat cu o legare mai important de proteinele serice, ceea ce determin o penetrare mai redus
la nivelul barierei hematoencefalice. Legarea de proteinele plasmatice a antihistaminicelor H1 din a
doua generaie este, la marea majoritate, mai mare de 90 %. Aceasta nu nseamn c sunt afectate
efectele farmacodinamice periferice, ci este redus numai penetrarea la nivel cerebral, deoarece
strbaterea barierei hematoencefalice este de tipul difuziunii controlate, iar la nivel periferic,
perfuzia este factorul determinant major (Timmerman, 2000).
Glicoproteina P este o protein transmembranal, care transport molecule de medicamente
n afara celulelor (transportor de eflux, ATP-dependent), codificat de gena MDR-1 i exprimat la
nivelul barierei hematoencefalice. Loratadina i desloratadina sunt substraturi pentru glicoproteina
P, iar afinitatea pentru aceasta poate explica absena efectelor adverse la nivelul sistemului nervos
central (Chen et al, 2003).
Dup ce strbat bariera hematoencefalic, antihistaminicele H1 ocup receptorii
histaminergici H1 la nivel cerebral. Receptorii H1 din sistemul nervos central la om au fost
vizualizai in vivo prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [11C]-doxepin. Regiunile
cerebrale bogate n astfel de receptori histaminergici sunt cortexul frontal, temporal, occipital,
girusul cinguli i talamusul (Tagawa et al, 2001).
95

Utiliznd PET s-a constatat c la administrarea de doze terapeutice, terfenadina ocup

aproximativ 17 % din receptorii H1 de la nivelul lobului frontal (Yanai et al, 1995). Un alt studiu
care a utilizat PET cu analiz grafic urmat de mapping parametric statistic a evideniat c ebastina
20 mg p.o. ocup aproximativ 10 % din zonele corticale care prezint astfel de receptori, n timp ce
clorfeniramina ocup aproximativ 50 % din acetia, chiar la o doz mic de 2 mg (Tagawa et al,
2001). Un studiu interesant realizat recent tot cu PET cu [11C]-doxepin, a relevat faptul c
fexofenadina nu ocup receptorii histaminergici H1 n cortexul cerebral, pe cnd cetirizina ocup
aproximativ 30 % din acetia (Tashiro et al, 2002). Toate aceste constatri experimentale in vivo la
om sunt importante pentru a susine efectele adverse nesemnificative ale antihistaminicelor H1 de
generaia a doua, nesedative. Cetirizina este ns considerat ca antihistaminic H1 sedativ de ctre
FDA deoarece riscul relativ de sedare este dublu fa de placebo (Slater et al, 1999).
Faptul c receptorii histaminergici H1 de la nivelul neuronilor releelor talamice, neuronilor
piramidali din neocortex i neuronilor colinergici ascendeni sunt implicai n mecanismele de
activare cortical, trezire i ciclul somn-veghe, iar cei din cortexul prefrontal, girusul cinguli sau
hipocamp, n funciile psihomotorii i cognitive, n special procesele de atenie, nvare, memorie,
determin discutarea ntr-o etap urmtoare a unor studii de evaluare a lipsei efectelor sedative i
asupra funciilor cognitive ale antihistaminicelor H1 de generaia a doua (Schwartz i Arrang, 2002;
Hindmarch, 2002).
Testele subiective care pot fi utilizate pentru evaluarea sedrii i somnolenei sunt: fie de
monitorizare zilnic a somnolenei diurne, cu scal analog vizual sau scale numerice, Scala
Stanford pentru Somnolen (Stanford Sleepiness Scale, SSS) care cuantific trepte progresive n
somnolen, pe apte niveluri, i alte scale de evaluare a somnolenei (Meltzer et Welch, 1996).
Dintre testele obiective de evaluare a somnolenei merit amintit testul de laten a somnului
(Multiple Sleep Latency Test, MSLT), care determin timpul necesar inducerii de semne
electroencefalografice a stadiului 1 de somn. Un studiu MSLT a evideniat c latena medie a
somnului este redus semnificativ de difenhidramin 50 mg de trei ori pe zi comparativ cu placebo,
n timp ce loratadina n doze de 10-40 mg nu influeneaz latena somnului (Roth et al, 1987).
Un studiu asupra somnolenei auto-raportate i a dispoziiei, care a utilizat scala analog
vizual, Scala Stanford pentru Somnolen (SSS) i scala de dispoziie ANAM (Automated
Neuropsychological Assessment Metrics) a evideniat c tratamentul cu loratadina 10 mg o dat pe
zi, spre deosebire de cel cu difenhidramin, nu difer fa de placebo n ceea ce privete nivelul
motivaiei, dispoziia depresiv sau calitatea auto-apreciat a performanelor (Kay et al, 1997).
Un studiu recent de farmacovigilen asupra loratadinei, cetirizinei i fexofenadinei, efectuat
pentru evaluarea frecvenei raportrii efectului sedativ (rapoarte subiective) n peste 43000 de
cazuri, a indicat c probabilitatea de a produce sedare este pentru cetirizin de 3,5 ori mai mare
96

dect pentru loratadin, fr diferene semnificative ntre loratadin i fexofenadin (Shamsi i

Hindmarch, 2000). Date adiionale de la productor pe 3307 pacieni tratai cu desloratadin, a
evideniat c frecvena sedrii este asemntoare cu placebo (Murdoch et al, 2003).
Meta-analiza studiilor publicate ntr-o perioad de peste 20 de ani a evideniat un raport
risc/beneficiu I/NI (impairment/non-impairment ratio) zero (fr efect sedativ) pentru fexofenadin
(80-240 mg) i ebastin (10-30 mg) i cu valoare sub 0,3 pentru loratadin i cetirizin, n timp ce
antihistaminicele H1 sedative de prim generaie au avut valori ale raportului I/NI cuprinse ntre 7
i 60 (Hindmarch i Shamsi, 1999). Raportul PIR (proportional impairment ratio), care evalueaz
tendina unui anumit antihistaminic H1 de a produce alterarea funciilor cognitive comparat cu cea
a tuturor celorlalte antihistaminice H1 studiate, a confirmat absena efectelor sedative pentru
fexofenadin (Hindmarch, 2002).
Potenialele evocate (rspunsurile evocate) pot fi o metod sensibil de evaluare obiectiv a
efectelor antihistaminicelor H1 asupra anumitor funcii ale sistemului nervos central. Avantajul
determinrilor electroencefalografice este legat de faptul c nu depind de inteligena, motivaia,
pregtirea practic sau dispoziia subiecilor (Simons, 1999). Un studiu comparativ, n care funcia
cognitiv a fost evaluat prin poteniale evocate cu stimuli acustici oddball nainte i la 2-2,5 ore
post-medicaie, a relevat c latena P300 a fost crescut vs placebo de difenhidramin, nu i de
loratadin (Simons et al, 1996).
Printr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, ncruciat, placebo-controlat, la care
potenialele evocate vizual au fost nregistrate nainte de administrarea p.o. a unui comprimat de
placebo sau de Symphoral i la 180 de minute post-administrare, la dou vizite succesive, prin
tehnica de inversare a modelului pattern reversal, s-a constatat c valorile medii ale parametrilor
undei P, analizat n derivaii diferite, nu au fost modificate de 10 mg loratadin comparativ cu
placebo, iar latena medie a undelor N75 si N135 nu a suferit schimbri statistic semnificative.
Lipsa efectelor statistic semnificative ale dozelor terapeutice asupra potenialelor evocate vizual, a
condus la ideea c loratadina absorbit n circulaia sistemic nu influeneaz conducerea
impulsurilor nervoase n calea optic, probabil datorit faptului c strbate nesemnificativ bariera
hematoencefalic la doza studiat (Popescu F.D., Iancu M., Popescu F., Georgescu A., 2003).
Pot fi utilizate i alte teste obiective pentru evaluarea performanelor psihomotorii i
cognitive, dar cele mai sensibile pentru cuantificarea profilului de siguran la nivelul SNC al
antihistaminicelor H1 sunt: testul de fuziune a semnalelor luminoase intermitente (Critical Flicker
Fusion, CFF), timpul de reacie la alegere (Choice Reaction Time, CRT), testul de substituie al
simbolului digital (Digital Symbol Substitution Test, DSST) i testele complexe de conducere a
autovehiculelor, simulate sau reale (Holgate et al, 2003). Toate aceste teste obiective standardizate
pot fi ns influenate de nivelul de motivaie a subiectului, strategia de performan, familiaritatea
testului, dispoziie, capacitatea de memorie i practic (Simons, 1999).
97

CFF evalueaz efectele antihistaminicelor H1 asupra capacitii de procesare a informaiei

vizuale prin msurarea abilitii pacientului de a distinge date senzoriale discrete (apecierea
frecvenei la care semnalele luminoase fuzioneaz). CRT este un indicator al rapiditii rspunsului
motor (acionarea unei manete ctre dreapta sau stnga) la stimul vizual (semnal luminos neateptat
venit din lateral) i evalueaz mecanismele de rspuns i atenie n procesarea informaiei. DSST
este un test de recunoatere a unor simboluri digitale de litere prezentate n ordine aleatorie.
Deoarece testele obiective au sensibilitate variabil, se apeleaz la control pozitiv medicamentos, un
antihistaminic H1 sedativ de prim generaie, i control negativ, placebo.
O analiz a studiilor privind efectele antihistaminicelor H1 asupra funciilor psihomotorii i
cognitive a evideniat faptul c loratadina n doz de 10 mg o dat pe zi nu a fost asociat cu
alterarea acestora n nici unul din studii (Rombaut i Hindmarch, 1994). ntr-un studiu cu DSST,
loratadina n doze de 10-40 mg p.o. nu a afectat testul de recunotere, spre deosebire de
difenhidramin (Roth et al, 1987). O evaluare mai recent a demonstrat performane psihomotorii i
cognitive comparabile la pacienii tratai cu loratadin 10 mg o dat pe zi i placebo (Kay et al,
1997). Subiecii acestui studiu au fost evaluai i cu CogScreen, set de teste computerizate
neuropsihologice, sensibil la modificrile de funcionare cerebral i predictiv pentru performana
de zbor a piloilor de avioane comerciale. Comparativ cu difenhidramina care afecteaz funcii
cognitive ca: viteza de percepie, atenia distributiv, memoria de lucru i vigilena, loratadina n
doze terapeutice nu afecteaz aceti parametri (Kay i Harris, 1999). Meta-analiza a 55 de studii
dublu-orb, placebo-controlate, discutat recent, a confirmat c antihistaminicele H1 de generaie
nou au profil favorabil de siguran asupra funciilor psihomotorii i cognitive, comparativ cu
antihistaminicele H1 din prima generaie (Mohler et al, 2002).
Studiile pe simulator i pe teren pot asigura mai multe informaii directe ale efectelor
antihistaminicelor H1 asupra activitilor zilnice i a performanelor profesionale (Kay i Harris,
1999). Evaluarea efectelor antihistaminicelor H1 asupra conducerii autovehiculelor, reale sau
simulate, implic de obicei abilitatea oferului de a menine controlul autovehiculului prin testul
deviaiei standard a poziiei laterale (standard deviation of lateral position, SDLP), dar i o serie de
timpi de reacie. Dezavantajul acestor teste este c nu pot fi aplicate la copii i aduli fr permis de
conducere (Hindmarch, 2002).
Performanele n testele de conducere a autovehiculelor depind de eficiena funciilor
cognitive, psihomotorii i de percepie. Testul de conducere real se realizeaz ntr-un circuit de 100
km pe autostrad, n trafic normal, pe un autovehicul dotat special pentru nregistrarea continu a
poziiei fa o linie de trafic lateral, cu prelucrarea digital a datelor, i cu instructor de conducere
liceniat avnd acces permanent la controlul dual al vehiculului. Deviaia standard fa de poziia
lateral (SDLP), exprimat n cm, indice al erorii de meninere a poziiei constant n trafic la o
98

vitez de 95 km/h, reprezint o caracteristic a performanelor individuale de conducere. Analiza

SDLP a evideniat c triprolidina 10 mg p.o., antihistaminic H1 sedativ, afecteaz performanele
conducerii timp de 4 ore, asemntor unei alcoolemii de 0,05 mg/dL, n timp ce loratadina nu are
efecte negative (O'Hanlon, 1988; O'Hanlon i Ramaekers, 1995).
Utiliznd acelai test de conducere, s-au comparat ntr-un studiu dublu-orb, ncruciat,
efectele dozelor unice de cetirizin 10 mg p.o., loratadin 10 mg p.o. i placebo, cu sau fr alcool
(0,72 g/kg), cu nregistrare electroencefalografic. Alcoolemia de 0,2-0,37 mg/mL a afectat
semnificativ performana conducerii, iar efectele cetirizinei au fost asemntoare. Valorile SDLP au
crescut semnificativ n cazul administrrii cetirizinei, comparativ cu placebo, i n cazul asocierii
cetirizinei cu alcoolul, comparativ cu placebo i alcoolul singure. Loratadina nu a avut efecte
semnificative asupra nici unui parametru de performan (Ramaekers et al, 1992). Un studiu
randomizat, dublu-orb, ncruciat (Ridout et al, 2003), care a utilizat o baterie de teste incluznd
CFF, CRT, timpul reaciei de frnare (brake reaction time, BRT), timpul de reacie la motor (motor
reaction time, MRT) i timpul de reacie total (total reaction time, TRT), a evideniat c hidroxizinul
50 mg p.o. produce alterarea semnificativ a CFF, RRT i TRT, comparativ cu placebo, n schimb
fexofenadina 180 mg p.o. nu are efecte defavorabile asupra determinrilor obiective legate de
conducerea autovehiculului, chiar la asocierea cu alcoolul 0,3 g/kg (alcoolemie de 0,43-0,5 g/L).
La pacienii care nu conduc autovehicule, majoritatea antihistaminicelor H1 nesedative pot
fi administrate n siguran cu alcoolul, sedativele, hipnoticele, antidepresivele sau alte substane
active pe sistemul nervos central. La asocierea cu decongestionantele pot apare efectele adverse
legate de stimularea sistemului nervos central ale acestora, n special insomnie (Simons, 1999).
Loratadina, desloratadina i fexofenadina pot fi utilizate la pacienii cu profesii cu risc
crescut, ce necesit aptitudini performante. Loratadina 10 mg o dat pe zi i fexofenadina 120-180
mg o dat pe zi sunt n general acceptate de ctre grupul RTO (Research and Technology
Organization) al NATO ca tratament antihistaminic H1 la piloi de avioane civile i militare n
S.U.A., pe baza unor considerabile dovezi tiinifice (Report of the Human Factors and Medicine
Panel Working Group 26, RTO/NATO, citat de Mohler et al, 2002). Cetirizina nu este aprobat
datorit potenialului ei sedativ. Loratadina este aprobat de Administraia Aviaiei Federale (FAA)
din S.U.A. nc din 1996 (Nolen, 1997). Acest antihistaminic H1 nu a cauzat sedare sau afectare
negativ a performanelor de zbor comparativ cu placebo, la piloi de avioane civile i militare din
Brazilian Airlines i Forele Aeriene Braziliene, ntr-un studiu dublu-orb, cu teste complexe de
simulare computerizat a zborului (Neves-Pinto et al, 1992). Un alt studiu randomizat, dublu-orb,
placebo-controlat, a evaluat prin teste subiective i obiective (vigilen, sarcini complexe) efectele
loratadinei 10 mg p.o. n condiii de cabin presurizat. Comparativ cu triprolidina care a avut
efecte defavorabile pe parametri subiectivi i obiectivi, loratadina nu a afectat performanele de zbor
99

(Valk et al, 1997). Utilizarea fexofenadinei este de asemenea permis, n condiiile n care ntr-un
studiu la personal de zbor nu a afectat performanele psihomotorii i cognitive, utiliznd teste
complexe AVT i CogScreen-AE cu evaluare neuropsihologic (Bower et al, 2001). n plus,
fexofenadina nu are efecte sedative nici la doze supraterapeutice (Hindmarch et al, 2002). Cetirizina
nu este ns permis datorit potenialului de efecte sedative, chiar la doze terapeutice.
Loratadina, desloratadina i cetirizina au risc redus de sedare la copil, la dozele terapeutice
recomandate. Sedarea poate apare mai frecvent la cetirizin, ocazional i rar la loratadin i
fexofenadin. Loratadina nu afecteaz negativ abilitile de nvare ale copiilor. Un studiu
randomizat, placebo-controlat, a fost realizat la elevi olandezi de coal primar suferind de rinit
alergic sezonier. Ei au fost instruii s utilizeze o simulare computerizat didactic, ntr-o situaie
real n sala de clas. Performanele de nvare au fost evaluate cu un joc simulat de computer
(ngrijirea unei ferme n condiii de factori variabili, cum ar fi vremea). Copiii au fost tratai cu un
antihistaminic H1 nesedativ, loratadina 10 mg o dat pe zi, i un antihistaminic H1 sedativ,
difenhidramina 25 mg de dou ori pe zi, timp de 2 sptmni, cu evaluare ulterioar a cunotinelor
teoretice i practice i aplicarea strategiei nvate. Grupul tratat cu loratadin a avut performane de
nvare superioare att grupului tratat cu difenhidramin, ct i a celui tratat cu placebo, ultimele
dou grupuri avnd performane inferioare grupului control. Concluzia a fost c loratadina
contribuie la contracararea efectelor bolii alergice asupra performanelor de nvare, iar
difenhidramina agraveaz situaia (Vuurman et al, 1993). Dei nu sunt att de extensiv studiate la
pacienii cu vrste naintate, antihistaminicele H1 de generaia a doua induc mai puine efecte
adverse la nivelul SNC, comparativ cu cele de prim generaie.

Bibliografie
1. Abbott, N.J., 2002 - Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability.
J. Anatomy, 200(6), 629-638.
2. Bower, E., Moore, J., Moss, M., et al., 2001 - Effects of single-dose fexofenadine 180 mg,
diphenhydramine 50 mg, and placebo on cognitive and psychomotor performance in naval
flight personnel in a double-blind, crossover, randomized study. Aviat. Space Environ.
Med., 72(3), 289.
3. Chen, C., Hanson, E., Watson, J.W., Lee, J.S., 2003 - P-glycoprotein limits the brain
penetration of nonsedating but not sedating H1-antagonists, Drug Metab. Dispos., 31(3),
312-318.
4. Gilmore, T.M., Alexander, B.H., Mueller, B.A., Rivara, F.P., 1996 - Occupational injuries
and medication use. Am. J. Industr. Med., 30, 234-239.
5. Hindmarch, I., 2002 - CNS effects of antihistamines: is there a third generation of nonsedative drugs? Clin. Exp. Allergy Rev., 2(1), 26.
100

6. Hindmarch, I., Shamsi, Z., 1999 - Antihistamines: models to assess sedative properties,
assessment of sedation, safety and other side-effects. Clin. Exp. Allergy, 29(S3), 133-142.
7. Hindmarch, I., Shamsi, Z., Kimber, S., 2002 - Evaluation of the CNS effects of high dose
fexofenadine: a double-blind and placebo controlled study in healthy volunteers. Clin. Exp.
Allergy, 32(1), 133-139.
8. Holgate, S.T., Canonica, G.W., Simons, F.E.R., et al, 2003 - Consensus group on newgeneration antihistamines (CONGA): present status and recommendations. Clin. Exp.
Allergy, 33(9), 1305.
9. Kay, G.G., 2000 - The effects of antihistamines on cognition and performance. J. Allergy
Clin. Immunol., 57: S622-S627.
10. Kay, G.G., Harris, A., 1999 - Loratadine: a non-sedating antihistamine, review of its effects
on cognition, psychomotor performance, mood and sedation. Clin. Exp. Allergy, 29(S3):
147-150.
11. Kay, G.G., Plotkin, K.E., Quig, M.B., et al, 1997 - Sedating effects of AM/PM
antihistamine dosing with evening chlorpheniramine and morning terfenadine. Am. J. Man
Care, 3: 1843-1848.
12. McCue, J.D., 1996 - Safety of antihistamines in the treatment of allergic rhinitis in elderly
patients. Arch. Fam. Med., 5(8), 464-468.
13. Meltzer, E.O., Welch, M.J., 1996 - Adverse effects of H1-receptor anrtagonists in the
central nervous system. In: Simons F.E. (ed.), Histamine and H1-receptor antagonists in
allergic disease, Clinical Allergy and Immunology. M. Dekker Inc, New York, 357-381.
14. Mochizuki, H., Tashiro, M., Tagawa, M., et al, 2002 - The effects of a sedative
antihistamine, d-chlorpheniramine, on visuomotor spatial discrimination and regional brain
activity as measured by positron emission tomography (PET). Hum. Psychopharmacol.,
17(8), 413-418.
15. Mohler, S.R., Nicholson, A., Harvey, P., Miura, Y., Meeves, S.G., 2002 - The use of
antihistamines in safety-critical jobs. Curr. Med. Res. Opin., 18(6), 332-537.
16. Murdoch, D., Hoa, K., Keam, S., 2003 - Deslrece2mun s

101

35. Tashiro, M., Mochizuki, H., Iwa

103

substrate eseniale ale ciclului Krebs. Deci, amoniacul scade activitatea cerebral a
ciclului Krebs. In acest sens, la PET (tomografia cu emisie de pozitroni), s-a evideniat
o cretere a metabolizrii cerebrale a amoniacului. Aceasta se coreleaz cu creterea
amoniacului i glutaminei din LCR (Buligescu,1999).
-

excesul de amoniac deprima fluxul sanguin cerebral i consumul cerebral de glucoz

n cadrul ciclului Krebs, fenomen care agraveaz disfuncionalitatea ciclului Krebs.

hiperamoniemia determina alterarea permeabilitii mitocondriale a astrocitelor. Aceast

alterare de permeabilitate mitocondrial este un proces dependent de Ca2+ i const n
deschiderea unui pore din membrana intern mitocondrial, care conduce la colapsul
gradientului ionic dintre mitocondrii i citosol i, n final, la disfuncia mitocondrial
(Rama Rao i colab., 2003).
Muli dintre factorii care favorizeaz alterarea permeabilitii mitocondriale sunt
cunoscui a fi implicai n producerea EH : speciile reactive de oxigen (ROS), Ca2+,
oxidul nitric, pH-ul alcalin- gno. diu

106

n hiperamoniemia moderat cronic, factorul cheie este creterea fluxului prin calea
serotoninergic, determinat de creterea transportului aminoacizilor neutri voluminoi (de tip
triptofan) prin bariera hematoencefalic, accentuat de dezechilibrul aminoacizilor plasmatici din
EH. (vezi conceptele serotoninergic i conceptul sinergic). Transportul este stimulat de glutamin,
aflat n exces, prin detoxifierea amoniacului.
n hiperamoniemia acut se adaug implicarea receptorilor NMDA, glutamatului, oxidului
nitric i GMPc.
Date recente indic faptul c dezvoltarea axonal este afectat de amoniac i poate fi
normalizat n vitro, prin suplimentarea aportului de creatin n culturile de celule cerebrale. Acest
aspect reconfirm valabilitatea ipotezei mai vechi, potrivit creia hiperamoniemia exercit un efect
negativ asupra metabolismului energetic al creierului, inclusiv n perioada de dezvoltare, ceea ce
poate determina retardare mental (Bachmann, 2002).
Concluzii: hiperamoniemia i exercit efectele neurotoxice n primul rnd la nivelul
astrocitelor. Se tie c aceste componente ale tesutului glial participa intens la fluxul electroliilor,
apei i substanelor nutritive ntre neuroni i mediul extracelular i, n acelai timp, regleaz
structura matrixului extracelular, ca rspuns la activitatea neuronal. n plus, intervin i n scderea
vitezei de transmitere sinaptic i n fagocitoz. Prin detoxifierea amoniacului, astrocitele se ncarc
cu glutamin, compus osmotic activ, explicndu-se astfel, parial, instalarea edemului cerebral din
EH. Efect convergent, n acest sens au i:
-

injuriile primare ale astrocitelor, ca urmare a acumulrii de toxine, imposibil de

detoxificat la nivel hepatic;

alterarea permeabilitii barierei hematoencefalice;

inhibarea ATPazei Na+/K+ prin deficit de ATP i acumularea unor toxice cu aciune
digoxin-like (Buligescu).

Exist ns i preri potrivit crora volumul esutului glial crete datorit hiperplaziei
astrocitelor care ncearc s menin homeostazia neuronal n condiii de agresiune.

3. Conceptul sinergic (ZIEVE)

Se consider c la aciunea toxic a amoniacului se adaug i aciunea toxic a acizilor grai
cu lanuri scurte, mercaptanilor, aminelor i fenolilor.
-

acizii grai cu lanuri scurte sunt sintetizai de bacteriile colonului, se absorb n circulaia
portal i apoi sunt metabolizai n ficat. S-a demonstrat creterea concentraiei lor n
serul bolnavilor cu ciroza hepatic, fr a se putea demonstra o corelaie semnificativ
ntre severitatea EH i concentraia lor plasmatic. Toxicitatea cerebral a fost dovedit
dup injectarea lor intravenoas sau intraperitoneal.
107

mercaptanii (metanetiolul i dimetildisulfida) sunt tiol-alcooli cu aciune toxic, rezultai

prin catabolizarea n colon a aminoacizilor sulfurai. Aciuni patologice: blocarea
enzimelor din ciclul ureogenetic, cu acumulare secundar de amoniac i/sau interferarea
activittii ATPazei Na+/K+.

fenolii rezult din catabolismul tirozinei i fenilalaninei, alturi de aminele neurotoxice

(tiramina, octopamina i feniletanolamina ), care vor aciona ca neurotransmitori fali.

4. Conceptul falilor neurotransmitori (FISCHER-BALDESSARINI)

Alturi de conceptul intoxicaiei amoniacale, reprezint o teorie dominant n explicarea
producerii EH.
n EH, se instaleaz, iniial, un dezechilibru ntre neurotransmitorii adevrai: scade foarte
mult concentraia de dopamin i cresc concentraiile de noradrenalin, substan P i GABA.
Ulterior, se sintetizeaz neurotransmitori fali.
a. Insuficiena dopaminergic poate fi explicat pornind de la dezechilibrul ntre aminoacizii
cu caten lateral i cei aromatici, observat la pacienii cu insuficien hepatic cronic. Se
acumuleaz aminoacizii aromatici (fenilalanin, triptofan, tirozin) prin creterea catabolismului
hepatic indus de glucagon. n paralel, scade concentraia aminoacizilor cu lanuri laterale (leucin,
izoleucin, valin), prin metabolizarea periferic indus de insulin. Prin dezechilibrul dintre cele
dou tipuri de aminoacizi, se ajunge la o cretere a concentraiei de fenilalanin n creier, care
inhib tirozin 3 hidroxilaza, enzim cheie din lanul de sintez a catecolaminelor scade
concentraia de dopamin cresc eliberrile de prolactin (normal, dopamina inhib descrcarea
de prolactin).
Tot din tirozin, prin ci biochimice anormale, se sintetizeaz tiramin, octopamin,
feniletanolamina i ali compui care intr n competiie cu catecolaminele, la nivelul receptorilor.
Exist i contraargumente pentru aceast teorie:
-

la necropsia decedailor prin EH nu s-a decelat reducerea catecolaminelor cerebrale;

injectarea de octopamin la animalele de laborator determin scderea sever a

catecolaminelor cerebrale, dar nu apar tulburri de vigilen;

la pacienii cu EH tratai cu aminoacizi cu caten lateral (ramificat) nu apare un efect

benefic semnificativ (Als-Nielsen i colab., 2003).

b. Noradrenalina (NA) se gsete n concentraii crescute la bolnavii cu insuficien

hepatic. Totui, cre

108

c. GABA (acid gamma aminobutiric) este principalul inhibitor al neurotransmiterii crebrale.

Fiziologic, GABA este sintetizat de flora intestinal i detoxificat la nivel hepatic:
amoniacul n exces se combin cu alfa cetoglutaratul, pe care l fur din ciclul Krebs, cu formare
de glutamat. O parte din glutamat se transform n GABA, la nivel mitocondrial. Restul
glutamatului este convertit, n prezenta glutamat dehidrogenazei, n glutamin. Separat, GABA
poate reintra n ciclul Krebs, prin intermediul unui shunt mitocondrial. Aceste procese au loc la
nivel hepatic i neuronal. Sinteza excesiv hepatic indus de surplusul de amoniac, face ca GABA
excedentar s traverseze bariera hemato-meningeal i s se fixeze pe receptorii postsinaptici.
Receptorii GABA postsinaptici prezint densitate crescut n EH, fapt care explic, parial,
fenomenele neuroinhibitorii din EH.

5. Conceptul benzodiazepinelor
Studiat ntotdeauna n conexiune cu aciunea GABA, pentru c pe receptorii GABA exist
un situs pentru benzodiazepine. La cirotici, a fost observat o mare sensibilitate fat de aciunea
central a benzodiazepinelor, dar tratamentul cu antagoniti ai benzodiazepinelor nu a determinat o
ameliorare a dezordinilor neurologice din EH. Aceasta s-ar putea explica prin existenta unui ligand
benzodiazepin-like, prezent numai n EH, care poate s deplaseze benzodiazepinele administrate de
pe situsul receptorial.
O observaie foarte interesant tine de metaboliii hemoglobinei: hemina i protoporfirina
IX. S-a demonstrat c acetia interacioneaz cu situsul benzodiazepinelor de pe receptorii GABA i
accentueaz trana sinapn

inhibitorie, ntr-o mnier similar cu diazep

109

110

110

Iat deci cum factori diferii, cum ar fi: amoniacul, benzodiazepinele, alterrile
neurotransmitorilor, SRO, NO pot s induc sau s agraveze edemul astrocitelor, fapt care s
conduc la activarea unei cascade de semnalizare osmotic, modificri proteice, alterri ale
expresiei genice i ale neurotransmisiei.
Printre modificrile proteice cele mai importante se numr nitrarea resturilor de tirozin din
structura proteinelor gliale. n acest sens, au fost identificate nitrri ale tirozinei din structura
glutamin-sintazei i a receptorului periferic pentru bendodiazepine, ca rspuns la hiperamoniemie,
tratament cu benzodiazepine, edem astrocitar, citokine proinflamatorii (Haussinger i colab., 2002).
Dac primele apte concepte erau cunoscute n literatura de specialitate, i au fost doar
actualizate, autorii i permit s introduc conceptul stresului oxidai i nitrosativ, ca verig
fiziopatologic de maxim i dovedit important n producerea encefalopatiei hepatice. Oricum,
ipotezele nu se exclud, ci se completeaz reciproc, contraargumentele existente pentru fiecare dintre
ele, lsnd loc unor interpretri i reevaluri ulterioare.

Bibliografie
1. Als-Nielsen, 2003 Brain-chain amino acids for hepatic encephalopathy. Cochrane
databese Sys Rev: CD001939.
2. Avshalumov, M.V., Rice, M.E., 2002 NMDAR activation mediates hydrogen peroxideinduced pathophysiology n rat hippocampal slices. J. Neurophysiol., 87(6), 2896-903.
3. Bachmann, C., 2002 Mechanisms of hyperammonemia. Clin. Chem. Lab. Med., 40(7),
653-62.
4. Buligescu, L., 1999 Tratat de hepatogastroenterologie. Ed. Med. Amalteea, 489-494.
5. Haussinger, D., 2002 Pathogenesis of hepatic encephalopathy. J. Gastroenerol. Hepatol.
6. Jones, E.A., 2002 Ammonia, the GABA neurotransmitter system and hepatic
encephalopathy. Metab. Brain Dis. 17(4), 275-81.
7. Kramer, L., 2000 Partial pressure of ammonia versus ammonia n hepatic encephalopathy.
Hepatology, 31(1), 30-4.
8. Rama Rao, K.V., 2003 Ammonia neurotoxicity. Metab. Brain Dis., 18(2), 113-27.
9. Rao, V.L., 2002 Nitric oxide n hepatic encephalopathy and hyperammonemia.
Neurochem. Int., 41(2-3), 161-70.
10. Ruscito, B.J., Harrison, N.L., 2003 Hemoglobin metabolites as possible mediators of
hepatic encephalopathy. Blood.

111

AGRESIVITATEA. PENTRU UN MODEL NEUROBIOLOGIC

T. Udritoiu, D. Marinescu, G. Bdescu, A. Miloescu
Clinica Universitar de Psihiatrie Craiova

Rezumat
Agresivitatea pacienilor cu tulburri psihice implic att modele psihosociale, ct i
biologice.
Cercetrile din ultimele decenii au demonstrat relaia agresivitate - factori
constituionali i de mediu, utilizndu-se observaia comportamentului, studii n
cmp, metode experimentale i scale de evaluare.
n neuro-anatomia agresivitii a fost demonstrat intervenia hipotalamusului,
amigdalei i cortexului prefrontal. A fost demonstrat corelaia ntre agresivitate i
impulsivitate, principala cauz a tulburrilor de control a pulsiunilor fiind
considerat alterarea transmisiei serotoninergice. n comportamentul hetero-agresiv
par a fi implicai toi neuromediatorii, alturi de sistemul endocrin.
Cuvinte cheie: agresivitate, neuroanatomie, nerurochimiei.

AGGRESSIVENESS. A NEUROBIOLOGICAL MODEL

Abstract
The aggressiveness of the patients with psychiatric disorders involves both
psychosocial and biological models.
During the last decades, the research has proven the relation between
aggressiveness on one hand and the constitutional and environmental factors on the
other hand. For that, the observation of behaviour, in-field studies, experimental
methods and evaluation scales have been used.
In the neuro-anatomy of aggressiveness are involved the hypothalamus, the amigdala
and the prefrontal cortex. The correlation between aggressiveness and impulsiveness
has been also proven, the dysfunction of the serotoninic transmission being
considered the main cause for the alteration of the impulse control. Beside the
endocrine system, every neurotransmission pathway is involved in the heteroaggressive behaviour.
Key words: aggressiveness, neuroanatomy, neurochemistry.

n perspectiva psihopatologiei clasice i a cercetrilor actuale neurobiologice, agresivitatea

pacienilor cu tulburri psihice se situeaz pe o poziie dual implicnd modele psihosociale de
inspiraie comportamental i modele biologice susinute de posibilitatea controlului agresivitii
prin medicaie psihotrop.

112

Perspectiva psihosocial
Buss 1961, a definit actul agresiv drept un rspuns ce furnizeaz stimuli nocivi unui alt
organism. Dei rata global a comportamentului agresiv a rmas constant n ultimele decenii,
incidena violenei la tineri a crescut semnificativ (Potter i Mercy, 1997). Costurile acestui
comportament pentru individ, familie i societate pot fi severe i pot include perturbarea grav a
relaiilor sociale, prejudicii fizice pentru persoana agresat i probleme judiciare.
n acest context, identificarea factorilor constituionali i de mediu care influeneaz
rspunsul agresiv, rmne o int important pentru cercettori i clinicieni. Observaia direct,
evaluarea-msurarea n condiii experimentale, precum i studiile epidemiologice, constituie
principalele mijloace de descifrare a comportamentului agresiv.
Studiile n cmp (field studies) sunt diverse, de exemplu urmrirea copiilor pe terenul de
joac sau a bolnavilor psihici n spital. Observarea se poate face prin sisteme dezvoltate individual
de ctre fiecare cercettor sau cu ajutorul unor scale standardizate, cum ar fi Overt Aggression
Scale. Dat fiind frecvena mic a agresivitii la pacienii internai, s-au dezvoltat scale i
chestionare ce exploreaz antecedentele i tendinele agresive actuale (Campbell, 1999; Lane i
Cherek, 2000).
Procedurile de laborator s-au conturat nc din anii 60. Prima dintre ele a fost denumit
paradigma profesor-elev i msura agresivitatea prin intensitatea ocului pe care subiectul (ce
ndeplinea rolul profesorului) l aplica elevului care ddea rspuns greit (Buss, 1961). A doua
procedur a fost dezvoltat de Taylor 1967 (Taylor Competitive Reaction Time Task) i analizeaz
agresivitatea tot n funcie de intensitatea ocului, aplicat de subiect unui competitor.
n anul 1981, Cherek a imaginat o nou procedur de evaluare n laborator a agresivitii,
denumit Point Subtraction Aggression Paradigm (PSAP), care evalueaz rspunsul subiectului n
situaii frustrante. Procedura permite n plus msurarea efectelor medicamentelor i substanelor
asupra agresivitii. Astfel, s-a observat c nicotina, amfetaminele, cafeina cresc rspunsul agresiv,
pe cnd alcoolul, benzodiazepinele i barbituricele l scad (Cherek, 1981,1990). n prezent, PSAP
este cea mai folosit metod de evaluare a agresivitii.

Relaia agresivitate-impulsivitate
Numeroase studii (Logue, 1988; Cherek, 1997; Allen, 1998) au demonstrat c agresivitatea
se coreleaz foarte bine cu impulsivitatea. Ca i n cazul agresivitii, sistemul serotoninergic a fost
principalul implicat n tulburrile de control al impulsurilor (Mehlman, 1994).
S-a demonstrat c primatele cu nivel sczut 5-HIAA n LCR se angajeaz n comportamente
riscante i impulsive (Mehlman, 1994). Administrarea de inhibitori ai recaptrii serotoninei
(Richards, 1993), de agoniti serotoninergici (Poulos, 1996) sau de ageni eliberatori ai serotoninei
113

(Poulos, 1996), duce la o scdere a rspunsului impulsiv. n schimb, lezarea cilor serotoninergice
se nsoete de incapacitatea de a controla impulsurile (Ho, 1998).
Studiile de neuroendocrinologie au artat un rspuns slab la serotonin al copiilor cu
tulburri de comportament (Stoff, 1992), al adulilor cu tulburare de personalitate cu nivele nalte de
violen, agresiune i impulsivitate (OKeane, 1992; Cherek, 1999), precum i al subiecilor cu abuz
de substane i impulsivitate (Fishbein, 1989). Lane i Cherek 2000, au demonstrat c
administrarea de d,l-fenfluramin scade rspunsul impulsiv la subiecii cu istoric de tulburri de
comportament n copilrie.
Faptul c datele tiinifice demonstreaz c reducerea transmisiei serotoninergice este
implicat n comportamentele agresive i impulsive, sugereaz c serotonina are o funcie
inhibitorie nespecific pentru un anumit tip de comportament.
n prezent se face distincie ntre agresivitatea premeditat i agresivitatea impulsiv
(Barratt, 2000). Agresivitatea premeditat presupune o planificare i un beneficiu pentru agresor.
Prin contrast, agresivitatea impulsiv este o reacie brusc la diferite nivele de provocare,
consecinele fiind ignorate de ctre subiect.
Deoarece aceste consecine, tardive sau imediate, au influen slab asupra persoanei n cauz,
aceasta se poate angaja i n alte tipuri de comportamente impulsive, cum ar fi jocurile de noroc,
abuzul de substane, comportamentele sexuale cu risc. Agresivitatea poate fi deci privit i ca o form
de impulsivitate, poate forma sa extrem din cauza consecinelor potenial severe. Astfel, termenul de
impulsivitate agresiv pare a descrie mai bine relaia dintre comportamentul agresiv i cel impulsiv.

Neuroanatomia agresivitii
Hipotalamus
Stimularea electric sau biochimic (cu acetilcolin) a hipotalamusului postero-lateral
induce comportament agresiv la animale, pe cnd instilarea antagonitilor colinergici n aceeai
regiune cupeaz tendinele agresive. Prin contrast, stimularea hipotalamusului ventro-medial inhib
agresiunea, putnd induce chiar atitudinea defensiv.
Unele cazuri clinice par a confirma rolul hipotalamusului n agresiunea uman (neoplasme ale
zonei ventro-mediale a hipotalamusului s-au nsoit de comportamente agresive).
Amigdala i cortexul temporo-limbic
Amigdala pare s reprezinte o legtur crucial ntre aferenele senzoriale procesate de
scoara cerebral, hipotalamus i centrii somato-motori evocnd durerea, frica i alte emoii bazale.
Multiple observaii pe oameni i animale sugereaz c funcia fundamental a complexului
amigdalian i a cortexului temporo-limbic const n corelarea obiectelor percepute cu valenele
emoionale potrivite.
114

n sindromul Kluver-Bucy (ablaia bilateral a amigdalei i, uneori, i a cortexului temporolimbic) animalele nu mai pot identifica obiectele ca fiind potrivite sau nepotrivite pentru a satisface
pulsiunile hipotalamice. Obiectele ce evoc frica sau atacul i pierd semnificaia, animalele
devenind placide i supuse. Surprinztor, ablaia bilateral a amigdalei la maimue blnde, bine
dresate, a condus la creterea agresivitii. Efectul amigdalectomiei asupra agresivitii ar determina
modificarea patternurilor achiziiilor anterioare care leag stimulii cu rspunsul agresiv; astfel,
agresiunea nu mai este declanat sau supresat adecvat experienei.
Cortexul prefrontal
Cortexul prefrontal integreaz aferenele din lumea exterioar, statusul mediului intern i
recunoaterea obiectelor relevante pentru pulsiuni, cu regulile sociale i experienele anterioare
privind recompensa i pedeapsa.
Leziunile cortexului prefrontal, mai ales orbito-medial, se asociaz cu rspunsuri emoionale
reflexe, superficiale, cu impulsivitate i iritabilitate. La multe cazuri de criminali s-au raportat
anomalii ale structurilor frontale, la explorrile imagistice structurale i funcionale. Tot la
criminali, studiile psiho-fiziologice au relevat o disfuncie predominant la nivelul emisferei stngi
(o cretere a activitii cu unde lente n band delta pe derivaiile stngi temporo-frontale, asimetrii
ale conductanei pielii, cmpuri vizuale divizate).
Pacienii cu episoade violente repetate prezint reducerea metabolismului n cortexul
temporal i prefrontal (Volkow, 1995), girusul parietal superior, girusul angular stng i corpul
calos i o cantitate mai mic de substan cenuie prefrontal (Raine, 2000).

Neurochimia agresivitii
Serotonina
Investigaiile recente asupra relaiei serotoninei cu agresiunea s-au concentrat pe agenii ce
acioneaz specific pe subtipurile de receptori serotoninici. Buspirona (agonist 5-HT1A) produce o
eliberare crescut a prolactinei atunci cnd este administrat intravenos voluntarilor sntoi. Acest
efect este blocat de antagonitii neselectivi ai receptorilor 5-HT ntr-o manier proporional cu doza.
Rspunsul prolactinei la buspiron este invers proporional cu nivelul de iritabilitate la pacienii cu
tulburri de personalitate. Aceste constatri sugereaz c sensibilitatea sczut a receptorilor 5-HT1A
poate fi legat de anumite aspecte ale comportamentului agresiv.
Delincvenii juvenili prezint o scdere a legrii plachetare de serotonin (Blumensohn,
1995). Criminalii i sinucigaii au nivele LCR sczute de acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) un
metabolit al serotoninei, acesta reprezentnd un marker att pentru riscul suicidar, ct i pentru
comportamentul agresiv.

115

Acetilcolina
Aplicarea carbacolului (agonist colinergic) la nivelul hipotalamusului lateral induce
comportament agresiv ce poate fi cupat de atropin sau facilitat de acetilcolinesteraze; aceast
reacie este dirijat numai spre prada obinuit a animalului respectiv. Aciunea acetilcolinei asupra
amigdalei poate induce o cretere general a agresivitii (Smith, 1988).
Catecolaminele
Administrarea periferic de norefipefrin sau de agoniti 2, induce comportament agresiv
la roztoare, atenuat de clonidin sau blocani periferici adrenergici (propranolol). Propranololul
reduce tendinele agresive i la oameni.
L-dopa sau apomorfina (agonist dopaminergic) declaneaz de asemenea reacii agresive la
roztoare, n timp ce antagonitii dopaminergici reduc agresivitatea, dar la doze care influeneaz
negativ activitatea motorie i cognitiv.
GABA
GABA injectat n bulbul olfactiv al obolanilor inhib omorrea oarecilor de ctre acetia,
pe cnd antagonitii GABA induc uciderea oarecilor. Benzodiazepinele i alte medicamente ce
poteneaz transmisia GABA atenueaz agresivitatea produs de leziunile limbice. La oameni, n
ciuda efectului tranchilizant i antiagresiv la majoritatea pacienilor, benzodiazepinele pot produce
rar o cretere tranzitorie a comportamentului agresiv (furie paradoxal).
Glutamatul
Studii recente au sugerat c receptorii aminoacizilor excitatorii, cum ar fi clasa NMDA, ar
putea fi implicai n procesul asociativ al potenrii pe termen lung la nivelul hipocampului i
amigdalei. Agenii care moduleaz acest rspuns, cum ar fi blocanii selectivi ai receptorului
NMDA sau inhibitorii sintetazei de oxid nitric ar putea avea proprieti antiagresive semnificative la
pacienii cu epilepsie temporo-limbic.
Testosteronul
La obolani, masculii dominani au nivele mai mari ale testosteronului, care stimuleaz
urmtoarele forme de agresivitate: ntre masculi, iritabil, sexual, indus de fric, maternal.
Rspunsul agresiv pare a fi dominat de interaciunea androgenilor cu sistemele
monoaminice de neurotransmisie (dominana indus de testosteron scade dup tratamentul cu
agoniti 5-HT1A,B i 5-HT2A,C).
Studiile la oameni sugereaz o legtur semnificativ ntre nivelele circulante de androgeni
i comportamentul agresiv. Nivelele crescute de testosteron la adolesceni se coreleaz cu toleran
sczut la frustrare i rspuns agresiv la contrarieti. De asemenea, criminalii violeni au
testosteron liber crescut n saliv, iar subiecii sub tratament cu androgeni n cadrul programelor de
body-building prezint frecvent comportamente agresive. Inhibiia funciei gonadale cu antagoniti
GRH reduc agresivitatea (Loosen, 1994).
116

Bibliografie selectiv
1. Allen, T.J., Moeller, F.G. et al, 1998 Impulsivity and history of drug dependence. Drug
Alcohol Depend., 50, 137-145.
2. Barratt, E.S. et al, 2000 Criterion measures of aggression impulsive versus premeditated
aggression. In: The Science, Treatment and Prevention of Antisocial Behavior

(D.H.

Fishbein ed.), Kingston NJ, 4-18.

3. Buss, A.H., 1961 The psychology of aggression. New York: John Wiley & Sons.
4. Campbell, M. et al, 1999 Pharmacotherapy of impulsive-aggressive behavior. In:
Personality and Psychopathology (C.R. Cloninger ed.), Washington D.C.: American
Psychiatric Press, 431-455.
5. Cherek, D.R. et al, 1990 Effect of acute administration of diazepam and d-amphetamine on
aggresive and escape responding of normal male subjects. Psychopharmacol., 100, 173-181.
6. Cherek, D.R. et al, 1997 Studies of violent and non-violent male parolees. Biol. Psych.,
41, 523-529.
7. Cherek, D.R., 1981 Effects of smoking different doses of nicotine on human aggressive
behavior. Psychopharmacol., 75, 339-345.
8. Fishbein, D.H. et al, 1989 Impulsivity, aggression and neuroendocrin responses to
serotonergic stimulation in substance abusers. Biol. Psychiat., 25, 1049-1066.
9. Ho, M.Y. et al, 1998 5-hydroxytryptamine and impulse control: prospects for a behavioral
analysis. J. Psychopharmacol., 12, 68-78.
10. Lane, S.D., Cherek, D.R., 2000 Biological and behavioral investigation of aggression and
impulsivity. In: The Science, Treatment and Prevention of Antisocial Behaviors, ed. D.H.
Fishbein, Kingston NJ: Civil Research Institute, 5-21.
11. Logue, A.W., 1988 Research on self-control: an integrated framework. Behav. Brain Sci.,
11, 665-709.
12. Loosen, P.T. et al, 1994 Effects on behavior on modulation of gonadal function in men
with GRH antagonists. Am. J. Psychiat., 151(2), 271-273.
13. Mehlman, P.T. et al, 1994 Low CSF 5-HIAA concentrations and severe aggression and
impaired impulse control in non-human primates. Am. J. Psychiat., 151, 1485-1491.
14. OKeane, V. et al, 1992 Blunted prolactin response to d-fenfluramine in sociopathy. Brit.
J. Psychiat., 160, 643-646.
15. Potter, L.B., Mecy, J.A., 1997 Public health perspective on interpersonal violence among
youths in the United States. In: Handbook of Antisocial Behavior, ed. D.M. Stoff, New
York: John Wiley & Sons, 3-11.
16. Poulos, C.X. et al, 1996 Dexfenfluramine and 8-OH-DPAT modulate impulsivity in a
delay-of-reward paradigm. Behav. Pharmacol., 7, 395-399.
117

17. Raine, A. et al, 2000 Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic
activity in antisocial personality disorder. Arch. Gen. Psychiat., 57, 119-127.
18. Richards, J.B., Sabol, K.E., Seiden, L.S., 1993 Fluoxetine prevents the disruptive effects
of fenfluramine. J. Pharmacol. Exp. Therap., 267, 1256-1263.
19. Smith, G., 1988 Animal models of Alzheimers disease experimental cholinergic
denervation. Brain Res., 472, 103-118.
20. Stoff, D.M. et al, 1992 Neuroendocrine responses to challenge with d,l-fenfluramine and
aggression in disruptive behavior disorders of children and adolescents. Psychiat. Res., 43,
263-276.
21. Taylor, S.P., 1967 Aggressive behavior and physiological arousal of function of
provocation and the tendency to inhibit aggression. J. Pers., 35, 297-310.
22. Volkow, N.D., Tancredi, L.R., Grant, C. et al, 1995 Brain glucose metabolism in violent
psychiatric patients: a preliminary study. Psychiat. Res., 61, 243-253.

118

International Journal for Postgraduate Training in Medicine

No. 7 / May 2002

Program for the Improvement of Care

for People with Mental Illness
Vienna, 2001/2002

The Role of Second Generation Antipsychotics

in the Management of Acute Psychotic Disorders
&
Ways to Facilitate the Application
of New Knowledge about Them

UPDATE EUROPE

ROLUL ANTIPSIHOTICELOR DIN A DOUA GENERAIE N

MANAGEMENTUL TULBURRILOR PSIHOTICE ACUTE

I. Informaii de fond
Obiectivele acestui document sunt de a pune la dispoziia medicilor i profesionitilor din
sntatea mintal recomandri bazate pe dovezi cu privire la tratamentul episoadelor psihotice.
Accentul principal se pune asupra tratamentului farmacologic i n special asupra antipsihoticelor
din a doua generaie.
Principiile evideniate n acest document cu privire la faza acut a tulburrilor psihotice au fost
discutate de Update Europe Working Group n cursul ctorva ntlniri de lucru. Ne ateptm ca acest
document s fie actualizat la intervale regulate, astfel nct s rmn o surs fiabil pentru medicii
practicieni. n acest document i n actualizrile sale, termenii antipsihotic i medicaie antipsihotic
vor fi folosii n loc de neuroleptic, care nu mai poate fi considerat astzi un termen corect.
Introducerea medicaiei antipsihotice n anii '50 a reprezentat un progres semnificativ n
managementul tulburrilor psihotice severe. Cu toate c farmacoterapia nu este dect o parte a unei
abordri terapeutice comprehensive, intervenia farmacologic poate s aduc o ameliorare rapid a
pacientului, s controleze simptomele acute i s mbunteasc cooperarea dintre pacieni i
personalul care lucreaz n sntatea mintal. Faptul c a fost ales acest punct de maxim interes nu
nseamn c cei care au redactat documentul sau Grupul de Lucru consider c alte forme de
tratament sunt de mai mic importan. Dimpotriv, grupul consider c noile medicaii ofer o
ocazie pentru utilizarea mai bun a interveniilor psihologice i psihosociale.
n anii din urm au fost elaborate o serie de ghiduri (guidelines) pentru tratamentul
schizofreniei i au fost propui algoritmi terapeutici (28). n acestea exist un pattern emergent
comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaie, printre opiunile pentru tratamentul de
prima linie, fapt pe care Grupul de Lucru la luat n considerare n alctuirea acestui document.
Documentul se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, din
cauz c, tratamentul acestei faze prezint numeroase oportuniti de evitare a stigmatizrii i de
meninere a pacienilor n comunitile lor. Scopul principal al tratamentului n faza acut [derivat
n form modificat din Ghidul Tearpeutic pentru Tratamentul Pacienilor cu Schizofrenie al
Asociaiei Psihiatrice Americane (APA) (5)] este prevenirea agravrii strii pacientului, ct i
controlul tulburrilor de comportament, suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la
cel mai bun nivel de funcionare, dezvoltarea unei aliane cu pacientul i a colaborrii strnse cu
119

familia pacientului, formularea planurilor de tratament pe termen scurt i lung, asigurarea asistenei
adecvate de meninere i urmrire a pacientului n comunitate i adaptarea scopurilor tratamentului
n contextul comunitii n care are loc tratamentul.

II. Tulburrile psihotice acute

Cu toate c, n termeni generali, ne referim la tulburri psihotice acute, care includ orice
1

condiie cu elemente psihotice , lucrarea nostr este axat, n primul rnd, asupra managementului
schizofreniei acute sau al tulburrii schizoafective, deoarece acestea sunt condiii n care
antipsihoticele din a doua generaie au fost studiate cel mai intensiv. Ori de cte ori este aplicabil,
ne referim, de asemenea, i la rezultatele trialurilor farmaco-clinice controlate n alte tulburri
psihotice acute, cum ar fi tulburrile comportamentale i psihotice din demen, tulburrile
dispoziiei, tulburrile pervazive ale dezvoltrii i comportamentul disruptiv al copiilor, i psihozele
din evoluia altor boli cum ar fi boala Parkinson i tulburarea Gilles de la Tourette.
Exist, cu toate acestea, puine trialuri dubluorb, studii deschise i raportri de cazuri n
ceea ce privete eficacitatea i sigurana tratamentului antipsihotic n tulburrile simptomatice i
organice, deliriumul, tulburrile psihotice induse de substane i tulburrile delirante.

III. Managementul strilor psihotice acute

Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit a
pacientului. Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului comportamentului potenial violent
sau suicidar i consecinele previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu exist teste
definitive pentru evaluarea tulburrilor psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe
evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor clinice.
Dat fiind c intervalul de timp dintre debutul simptomelor psihotice i primul tratament
(=durata psihozei netratate) este invers proporional cu rapiditatea rspunsului terapeutic iniial, cu
calitatea rspunsului terapeutic i cu severitatea simptomelor negative, este justificat ca n unele
cazuri s se nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost realizat un diagnostic categorial
specific. Aceast decizie ajut de obicei, de asemenea, s se fac fa i simptomelor asociate care
se ntlnesc n psihoza acut, ca de ex., anxietatea.
Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul la
sinucidere sau la violen, de a evita consecinele sociale devastatoare ale schizofreniei n termenii
rejeciei de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar n comunitate.
1
Simptomele psihotice int din cursul fazei acute a tratamentului sunt, tipic, simptome pozitive (deliruri, halucinaii,
gndire dezorganizat, excitaie, agitaie, agresivitate, tulburri comportamentale), simptome negative (afect aplatizat,
retragere emoional sau social, apatie, avoliie, alogie) i simptome afective (anxietate, depresie). Aceste simptome nu
se limiteaz numai la schizofrenie, ele sunt comune, de asemenea, i n alte tulburri i condiii psihiatrice (9).

120

Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu propunerile de a

introduce tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor
psihotice (10), cu alte cuvinte nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul tiinific n
favoarea acestei proceduri rmne echivoc; n consecin, n opinia noastr, tratamentul antipsihotic
nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice.
Managementul strii psihotice acute constituie o intervenie terapeutic complex. El
implic un numr de cteva abordri de obicei inseparabil legate ntre ele, care trebuie s fie
utilizate simultan.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntrun spital de zi, un centru de
criz, o locuin comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de severitatea
simptomelor, de impactul acestora asupra situaiei i suportului social al pacientului, de nevoia de
terapie specific, de disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice n diferite medii, de cooperarea i
preferinele pacientului i de caracteristicile sistemului de asisten a sntii. n timp ce suportul
comunitar poate s ajute pacientul s se stea n afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit
spitalizarea. De regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient i pentru alii i cel
mai puin restrictiv cu putin.
n managementul pacienilor acui, agitai sau violeni acui, securitatea pacientului i a
personalului trebuie s fie asigurat n primul rnd. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente
ajutoare pentru a evita orice confruntare (11). n astfel de situaii pacientul trebuie plasat ntrun
cadru sigur, folosind restrngeri fizice sau izolarea atunci cnd este necesar (12). Pentru
managementul pacientului violent sau agitat se folosesc antipsihoticele (preferabil administrate
intramuscular). Medicaia antipsihotica trebuie folosit cu pruden la pacienii care au suferit un
traumatism cranian.
n alte situaii i ori de cte ori este posibil, administrarea oral trebuie preferat celei
parenterale. Administrrile parenterale pot, totui, s fie necesare atunci cnd pacienii refuz
medicaia oral.
n faza acut, intervenia psihoterapeutic trebuie s inteasc reducerea situaiilor, mediilor
sau evenimentelor de via suprastimulante i stresante. Psihiatrul i ceilali membri ai echipei
trebuie s furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul i precizarea expectaiilor trebuie s fie
simple, clare i coerente. n psihoterapie, strategiile orientate ctre realitate par superioare
psihoterapiilor dinamice, orientate spre contientizare (13). Strategiile suportive, de rezolvare a
problemelor, sau terapia cognitivcomportamental au fost utilizate i au fost gsite utile. Scopurile
acestor terapii sunt s reduc severitatea simptomelor i a comorbiditilor asociate (de ex., abuzul
de substane) i s faciliteze managementul bolii. Terapia n medii de grup este focalizat asupra
psihoeducaiei, ameliorrii capacitii de rezolvare a problemelor, planificrii scopurilor,
interaciunilor sociale i managementului medicaiei i efectelor ei secundare.
121

Participarea familiei trebuie s includ psihoeducaie, ameliorarea strategiilor de a face fa

i de a rezolva probleme, mbuntirea comunicaiei, reducerea stresului i suportul familial.
Programele de intervenie precoce sunt concepute pentru a educa pacienii i familiile n legtur cu
simptomele prodromale i ai ncuraja s solicite intervenia precoce, n special n cazul recderii
iminente a bolii. Pacienilor i membrilor de familie trebuie s li se pun la dispoziie informaii cu
privire la natura i managementul bolii i trebuie s fie ncurajai s colaboreze la planificarea i
implementarea tratamentului.
Principalele scopuri ale interveniilor psihosociale n managementul tulburrilor psihotice
sunt creterea, meninerea sau introducerea funcionrii mai bune n sfera interpersonal i n cea
social i promovarea vieii independente. Abordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a
numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea vocaional,
intervenia familial, antrenarea abilitilor i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv,
precum i tratamentul integrat al diagnosticului dual (14) Ghidul APA (5) ncurajeaz dezvoltarea
unui plan de intervenii sociale specifice. Acest plan trebuie s implice n realizarea, implementarea
i evaluarea lui, pacientul, familia i ali furnizori de asisten.
Asistena medical general trebuie furnizat pentru toi pacienii care sufer de boli
mintale. Pacienii psihiatrici sufer adesea de diferite condiii medicale care merit ntreaga noastr
atenie i care pot, de asemenea, s fie implicate n determinismul strilor psihotice acute.

IV. Farmacoterapia: Alegerea medicamentului

Odat ce s-a stabilit necesitatea instituirii tratamentului medicamentos pentru controlul unei
tulburri psihotice acute, selecionarea medicaiei potrivite pentru un pacient dat (de ex., cu boala
Parkinson sau cu diskinezie tardiv) este o sarcin de importan esenial. n prezent este
disponibil o larg gam de antipsihotice. Pe lng agenii convenionali, antidopaminergici, au
aprut n ultimii civa ani numeroase antipsihotice noi, de generaia a doua (1). Medicul trebuie s
fie atent, pentru a alege un medicament care are ansa cea mai bun de a fi util pentru boala unui
pacient dat; aceasta nseamn o medicaie care s atrag remisiunea rapid fr stigmatizarea
pacientului, care s fie uor de administrat i bine tolerat. La alegerea cii de administrare (oral
vs. injecia parenteral), trebuie luate n considerare dorina i abilitatea de a coopera ale
pacientului, precum i nevoia de sedare rapid. Cu toate c exist medicamente cu eficacitate
demonstrat mpotriva unor simptome int specifice, agenii mai sedativi vor fi folosii la pacienii
cu agitaie acut, n timp ce antipsihoticele mai puin sedative din generaia a doua vor fi preferate
n prezena simptomelor predominant negative. Sigurana i posibilele efecte secundare trebuie luate
i ele n considerare, pentru c afecteaz starea pacienilor, cooperarea i atitudinea lor fa de
terapie. n prezena complianei pariale (de ex., pacientul ia medicaie oral, dar nu o nghite), pot
fi luate n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide.
122

Experiena subiectiv i rspunsul la tratamentele anterioare, relevate de o revizuire atent a

istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selecie i pot s
rezulte ntro acceptare mai bun a medicaiei.
Un element major al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de
asisten a sntii i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la
diferitele niveluri ale asistenei de sntate; regulile nvechite sau lipsa fondurilor pentru asistena
de sntate pot s mpiedice pacientul s primeasc tratamentul cunoscut ca acionnd cel mai bine
pentru el.

V. Rspunsul terapeutic insuficient i terapia de ntreinere

Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacieni a
cror boal nu rspunde suficient de bine la tratamentul antipsihotic ([rezistena la tratament
(15)]. Recomandrile cu privire la durata administrrii unui anumit tratament se ntind de la 24
sptmni la cteva luni (16) Unii sugereaz c absena oricrei reduceri a severitii simptomelor
n primele dou sptmni de tratament indic faptul c pacientul nu se va ameliora de loc (16). Un
rspuns ntrziat se poate expecta n recderile bolii la pacienii cu evoluie cronic a schizofreniei
sau atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament n trecut (17). Antipsihoticele
din generaia a doua trebuie luate n considerare n cazurile de rezisten terapeutic la alte
medicamente. Schimbarea tratamentului nu este necesar doar n cazurile n care exist control
insuficient al simptomelor: pacienii care gsesc c le este greu s tolereze efectele secundare ale
unui anumit medicament trebuie de asemenea inclui printre aceia la care trebuie aplicate
tratamente diferite (16).
Tratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, n fazele de stabilizare i de
meninere (ntreinere). Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura c nivelul de funcionare
i calitatea vieii pacientului se menin sau se amelioreaz, n timp ce simptomele sunt controlate iar
efectele secundare sunt evitate (5).
n cazul apariiei unor simptome noi, de ex., simptome negative sau depresive, poate fi luat
n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie adjuvant. n urma primului episod de
boal, de obicei se recomand o perioad de un an de tratament de continuare. La pacienii cu
episoade multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel de cazuri se recomand s se
continue utilizarea tratamentului antipsihotic timp de cinci ani dup dispariia simptomelor
psihotice (3).

123

VI. Antipsihoticele convenionale: Eficacitate, efecte secundare

Antipsihoticele

antidopaminergice

reprezint

opiunea

tradiional

tratamentul

tulburrilor psihotice acute. La administrarea acestor medicamente rspunsul terapeutic este, n

general, bun la majoritatea pacienilor. Se produce o reducere a simptomelor pozitive n faza acut a
bolii, durata episoadelor se scurteaz iar numrul de recderi scade. Antipsihoticele cu poten
nalt sau cu poten sczut nu sunt numai blocante stereoneselective ale receptorilor
dopaminergici D2, dar pot avea afinitate i pentru receptorii muscarinici, histaminici, alfa
adrenergici i alte sisteme de receptori.
Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenionale se datoreaz
blocadei sistemului dopaminergic, n special a receptorilor D2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor
asupra simptomelor pozitive (delir, halucinaii, tulburri de gndire, perturbri comportamentale)
deriv din trialurile controlate care au debutat n anii 1950 ct i din experiena clinic extensiv de
pn acum (de ex., 1933).
Efectele secundare cele mai tipice asociate cu antipsihoticele convenionale sunt simptomele
neurologice (34). Datorit blocrii neselective a receptorilor dopaminergici din calea dopaminergic
nigrostriatal, pacienii au frecvent efecte secundare extrapiramidale (EPS): parkinsonism, distonie,
akatizie i diskinezie. Administrarea prelungit poate s conduc la EPS cronice, cum ar fi
diskinezia tardiv. Condiia cea mai sever, cu risc vital, care poate s survin n cursul
tratamentului este sindromul neuroleptic malign. Blocada cii dopaminergice tuberoinfundibulare
determin creterea nivelurilor prolactinei cu galactoree ulterioar, perturbri ale ciclului menstrual
i disfuncii sexuale. Alte efecte secundare frecvente includ simptomele antihistaminice (sedare,
cretere n greutate), efectele anticolinergice (blocada receptorilor muscarinici detrmin uscciunea
gurii, vedere neclar, constipaie, tahicardie, retenie urinar; efectele centrale pot s induc deficit
cognitiv, confuzie, delirium) i efecte antiadrenergice (hipotensiune ortostatic). Antipsihoticele
convenionale pot, de asemenea, s determine alergie i fotosensibilizare, afectri hepatice
(creterea enzimelor hepatice, icter), retinopatii pigmentare i opacifiere cornean, leucopenie i
agranulocitoz., embolii pulmonare, prelungirea intrvalului QT, moarte subit i crize epileptice
datorate scderii pragului convulsivant. Sindromul deficitar cu simptome negative marcate i
depresia indus de neuroleptice rmn un subiect de discuie (253, 254).
Dei antipsihoticele convenionale scurteaz durata episoadelor psihotice, totui, eficacitatea
lor poate fi mai redus n prevenia recderilor, din cauza problemelor de complian. Chiar dac
administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenionale sunt considerate
mai puin eficiente n tratamentul simptomelor negative, afective i al deficitului cognitiv (35). n
fapt, ele pot chiar s induc sau s agraveze simptomele negative. n pofida administrrii lor,
aproximativ 3050 % din pacieni sufer de simptome reziduale (256258); conform rezultatelor
124

anumitor studii, cifra ar putea fi mult mai mare (259). Prevalena ridicat a efectelor secundare
poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor i, s determine, n cele din urm, noncompliana.
Numrul pacienilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au
sugerat c aproximativ 30 % din pacieni nu prezint un rspuns terapeutic suficient la
antipsihoticele convenionale (260). Cu toate acestea, un raport mai recent arat c numrul de
nonrespondenri este probabil i mai mare (15).
ntro metaanaliz a literaturii internaionale, Hogarty et al. (15) au evaluat literatura din
secolul al XXlea cu privire la evoluia schizofreniei din punctul de vedere al tendinelor istorice
care ar putea s fie asociat cu modificrile practicii diagnostice i terapeutice. Ei au identificat 821
de studii (publicate ntre 1895 i 1992) asupra evoluiei n schizofrenie; 320 dintre acestea, cu
51.800 de subieci n 368 de cohorte, au ndeplinit criteriile de includere n studiu. Numai 40,2 %
din pacieni au fost considerai ameliorai dup evaluri care, n medie, au durat 5,6 ani
(extreme=140). Evoluia a fost semnficativ mai bun atunci cnd pacienii au fost diagnosticai pe
baza unor criterii largi (46,5 % ameliorai) sau nedefinite (41,0 % ameliorai) dect cu criterii stricte
(27,3 % ameliorai). Proporia de pacieni care sa ameliorat a crescut semnificativ dup mijlocul
secolului (pentru 19561985 versus 18951955, 48,5 % versus 35,4 %), reflectnd probabil
tratamentul mbuntit precum i un concept lrgit cu privire la schizofrenie. Totui, n cursul
ultimului deceniu rata medie a evoluiei favorabile a diminuat la 36,4 %, reflectnd poate o
reorientare a conceptelor diagnostice. Datorit eterogenitii studiilor, autorii au concluzionat c
evoluia n schizofrenie este influenat puternic de tratament,

de modificrile criteriilor de

diagnostic ct i de mbuntirea asistenei de sntate.

VII. Antipsihoticele din generaia a doua

Antipsihoticele din generaia a doua constituie un grup eterogen de medicamente (1). O
definiie scurt le descrie ca fiind antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mai bine tolerate
dect antipsihoticele convenionale n msura n care este vorba despre EPS. Clozapina a fost
primul antipsihotic atipic, introdus n anii 1960 i 1970. Proprietile clinice unice, att n
termenii eficacitii ct i n cei ai tolerabilitii, au delimitat clar aceast clas de antipsihoticele
convenionale, tipice. n urma dovezilor evidente asupra eficienei clozapinei n schizofrenia
refractar la tratament (36), cutrile de noi medicamente cu aciune antipsihotic similar dar cu
efecte secundare minime sau absente au fost intensificate. O serie de noi substane, care fie imitau
profilul receptoral al clozapinei, fie utilizau alte ci, au aprut n cursul anilor 1980 i 1990. Civa
compui noi se gsesc n prezent n diferite faze de dezvoltare i de testare clinic.

125

rezisteni la tratament (19, 35, 36, 8492) iar eficacitatea ei la nonresponderii pariali a fost
comparabil cu aceea a altor antipsihotice din a doua generaie risperidona i olanzapina (85, 93
98). Sa constatat, de asemenea, c clozapina este ef

128

Ib. Iloperidona
Iloperidona este un derivat de piperidinil benzizoxazol, cu afinitate preferenial pentru
receotprii 5HT2A, alfa1,

2c

adrenergici, D2, D3 i 5HT1A (225227), aparinnd grupului SDA.

Testrile preclinice au artat c

132

Dei costurilor lor de achiziie sunt mai ridicate dect cele ale altor medicamente,
antipsihoticele din a doua generaie ajut la reducerea ratelor de recdere i de respitalizare. Ele
sunt, de asemenea, bine primite de pacieni, care raporteaz ameliorarea calitii vieii atunci cnd
sunt tratai cu aceste medicamente. n acest fel, antipsihoticele din generaia a doua au potenialul
de a fi costeficiente n perspectiva pe termen scurt i lung. Aceast afirmaie este sprijinit de
rezultatele diferitelor studii farmacoeconomice (230251). Datorit profilului lor favorabil de
siguran, utilizarea noilor antipsihotice este bine justificat, n special ca o opiune de prim linie
preferabil n tratamentul pacienilor cu prim episod.
n acelai timp, este important s notm c exist un mare grad de variabilitate
interindividual n termenii rspunsului la medicamente. Unii pacien

133

9. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4th
Ed (DSM-IV). Washington DC, APA 1994.
10. McGorry PD. The detection and optimal management of early psychosis. In:
Comprehensive care of schizophrenia, Eds. Lieberman JJA, Murray RM, Martin Dunitz,
London 2001; 153-166.
11. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Kaplan and Sadocks Synopsis of Psychiatry, 7th Ed
Williams & Wilkins, Baltimore 1994; 1257pp.
12. Tardiff K. Assessment and Management of Violent Patients, 2nd Ed. American Psychiatric
Press, Washington-London 1996; 166pp.
13. Scott JE, Dixon LB. Psychological interventions for schizophrenia. Schizophr Bull 1995;
21:621-630.
14. Mueser KT, Bond GR. Psychosocial treatment approaches for schizophrenia. Curr Op
Psych 2000; 13:27-35.
15. Hogarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, Waternaux C, Oepen G. One hundred years of
schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 1994; 151:1409-16.
16. Fleischhacker WW. Drug treatment of patients with schizophrenia. Contemporary
Psychiatry 1999; 3:141-150.
17. Meltzer HY. Duration of a clozapine trial in neuroleptic-resistant schizophrenia. Arch Gen
Psychiatry 1989; 46:672.

134

25. Vaughan GF, Leiberman DM, Cook LC. Chlorpromazine in psychiatry. Lancet 1955;
6874:1083-7.
26. Bennet JS, Kooi KA. Five phenotiazine derivatives. Arch Gen Psychiatry 1961; 4:413-8.
27. Casey JF, Lasky JJ, Klett CJ, Hollister LE. Treatment of schizophrenic reactions with
phenotiazine derivatives. Am J Psychiatry 1960: 117:97-105.
28. Fox W, Gobble IF, Clos M. A clinical comparison of trifluperidol, haloperidol and
chlorpromazine. Curr Ther Res 1964; 6:409-15.
29. Goldstein BJ, Clyde DJ. Haloperidol in controlling the symptoms of acute psychoses, part II: a
double-blind evaluation of haloperidol and trifluoperazine. Curr Ther Res 1966; 8:236-241.
30. Hanlon TE, Michaux MH, Ota KY, Shaffer JW, Kurland AA. The comparative
effectiveness of eight phenothiazines. Psychopharmacologia 1965; 7:89-106.
31. Leitch A, Seager CP. A clinical trial of four tranquilizing drugs. J Ment Sci 1960;
106:1093-1098.
32. NIMH Psychopharmacology Research Branch Collaborative Study Group. Differences in
clinical effects of three phenothiazines in acute schizophrenia. Dis Nerv Syst 1967; 28:369-383.
33. Pratt JP, Bishop MP, Gallant DM. Comparison of haloperidol, trifluperidol and
chlorpromazine in acute schizophrenic patients. Curr Ther Res 1964; 6:562-594.
34. Casey DE. Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia.
Schizophr Res 1991; 4:109-120.
35. Claghorn J, Honigfeld G, Abuzzahab Sr FS, Wang R, Steinbook R, Tuason V, Klerman G.
The risks and benefits of clozapine vs. chlorpromazine. J Clin Psychopharmacol 1987;
7:377-384.
36. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H, the Clozaril Collaborative Study Group.
Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789-796
37. Leysen JE. Receptor profile of antipsychotics. In: Atypical Antipsychotics (eds: Ellenbrock
BA, Cools AR), Bikhauser Verlag, Basel 2000:57-81.
38. Kinon BJ, Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: a critical
analysis. Psychopharmacology 1996; 124:2-34.
39. Meltzer HY, Bastani B, Ramirez L, Matsubara S. Clozapine: new research on efficacy and
mechanism of action. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1989; 238:332-339.
40. Kapur S, Remington G. Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic
action: still necessary and may even be sufficient. Biol Psychiatry 2001; 50:873-883.
41. Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects. J Clin
Psychiatry 1999; 60(Suppl. 10):5-14.
135

42. Casey DE. Side effects profiles of new antipsychotic agents. J Clin Psychiatry 1996;
57(Suppl. 11):40-45, Discussion 46-52.
43. Delcker A, Schoon ML, Oczkovsky B, Gaertner HJ. Amisulpride versus haloperidol in
treatment

of

schizophrenic

patients:

results

of

double-blind

study.

Pharmacopsychopsychiatry 1990; 23:125-130.

44. Peuch A, Fleurot O, Rein W. Amisulpride, an atypical antipsychotic, in the treatment of
acute episodes of schizophrenia: a dose-ranging study vs. haloperidol. Acta Psychiatr Scand
1998; 98:65-72.
45. Moeller HJ, Boyer P, Fleurot O, Rein W. Improvement of acute exacerbations of
schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol. Psychopharmacology
1997; 132:396-401.
46. Carriere P, Bonhomme D, Lemperiere T. Amisulpride has a superior benefit/risk profile to
haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride
Study Group). Eur Psychiatry 2000; 15:321-329.
47. Wetzel H, Grunder G, Hillert A, Philipp M, Gattaz WF, Sauer H, Adier G, Shroder J, Rein
W, Benkert O. Amisulpride versus flupenthixol in schizophrenia with predominantly
positive symptomatology: a double-blind controlled study comparing a selective D2-like
antagonist to a mixed D1/D2-like antagonist. Psychopharmacology 1998; 137:223-232.
48. Pichot P, Boyer P. A double-blind, controlled, multicenter trial of low dose amisulpride
(Solian 50) versus low dose fluphenazine in the treatment of negative symptoms in chronic
schizophrenia. Ann Psychiatr 1988; 3:312-320.
49. Peuskens J, Bech P, Moeller HJ, Bale R, Fleurot O, Rein W. Amisulpride vs risperidone in
the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Amisulpride Study Group.
Psychiatry Res 1999; 88:107-117.
50. Speller JC, Barnes TR, Curson DA, Pantelis C, Alberts JL. One-year, low-dose neuroleptic
study of in-patients with chronic schizophrenia characterized by persistant negative
symptoms. Amisulpride vs haloperidol. Br J Psychiatry 1997; 171:564-568.
51. Saletu B, Kufferle B, Grundberger J, Foldes P, Topitz A, Anderer P. Clincal, EEG mapping
and psychometric studies in negative schizophrenia: comparative trial with amisulpride and
fluphenazine. Neuropsychobiology 1994; 29:125-130.
52. Lecrubier Y, Boyer P, Turjanski S, Rein W. Amisulpride versus imipramine and placebo in
dysthymia and major depression. Amisulpride Study Group. J Affect Disord 1997; 43:95-103.
53. Ravizza L. Amisulpride in medium-term treatment of dysthymia: a six-month, double-blind
safety study versus amitriptyline. AMILONG Investigators. Psychopharmacology 1999;
13:248-254.
136

54. Smeraldy E. Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia or major depression
in partial remission: a double-blind, comparative study. J Affect Disord 1998; 48:47-56.
55. Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptine and
placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsychobiology 1999; 39:25-32.
56. Amore M, Jori MC. Faster response on amisulpride 50 mg versus sertraline 50-100 mg in
patients with dysthymia or double depression: a randomized, double-blind, parallel group
study. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16:317-324.
57. Cassano GB, Jori MC. Efficacy and safety of amisulpride 50 mg versus paroxetine 20 mg
in major depression: a randomized, double-blind parallel group study. Int Clin
Psychopharmacol 2002; 17:27-32.
58. Dollfus S, Petit M, Menard JF, Lesieur P. Amisulpride versus bromocriptine in infantile
autism: a controlled crossover comparative study of two drugs with opposite effects on
dopaminergic function. J Autism Def Desord 1992; 22:47-60.
59. Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like
receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr
Res 1994; 28:461-673.
60. Gruender G, Wetzel H, Schloser R, Anghelescu I, Hillert A, Lange K, Hiemke C, Benkert
O. Neuroendocrine response to antipsychotics: effect of drug type and gender. Biol
Psychiatry 1999; 45:89-97.
61. Coulovrat C, Dondey-Nouvel L, Blanchet S. Safety of amisulpride (solian). A review of 11
clinical studies. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14:209-218.
62. Lambert M, Naber N. Amisulprid ein atypisches Antipsychotikom in der Behandlung
schizophrener Erkrankungen. Fundamenta Psychiatrica 1999; 13:43-61.
63. Scatton B, Claustre Y, Cudennec A, Oblin A, Perrault G, Sanger DJ, Schoemaker H.
Amisulpride: from animal pharmacology to therapeutic action. Int Clin Psychopharmacol
1997; 12(suppl. 2):29-36.
64. Coukell AJ, Spencer CM, Benfield P. Amisulpride. A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia.
CNS Drugs 1996; 6:237-256.
65. Wagstaff AJ, Bryson HM. Clozapine. A review of its pharmacological properties and
therapeutic use in patients with schizophrenia who are unresponsive to or intolerant of
classical antipsychotic agents. CNS Drugs 1995; 4:370-400.
66. Ashby TR Jr, Wang RY. Pharmacological actions of the atypical antipsychotic drug
clozapine: a review. Syinapse 1996; 24:349-394.
137

93. Klieser E, Lehmann E, Kinzler E, Wurthmann C, Heinrich K. Randomized, double-blind,

controlled trial of risperidone versus clozapine in patients with chronic schizophrenia. J
Clin Psychopharmacol 1995; 15(Suppl. 1):45-51.
94. Klieser E, Strauss WH, Lemmer W. The tolerability and efficacy of the atypical neuroleptic
remoxipride compared with clozapine and haloperidol in acute schizophrenia. Acta
Psychiatr Scand 1994; 380(Suppl.):68-73.
95. Meyer-Lindenbereg A, Gruppe H, Bauer U, Lis S, Krieger S, Gallhofer B. improvement of
cognitive function in schizophrenic patients receiving clozapine or zotepine: Results of a
double-blind study. Pharmacopsychiatry 1997; 30:35-42.
96. Bondolfi G, Dufour H, Patris M, May JP, Billeter U, Erp LB, Baumann P. Risperidone
versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: A randomized double-blind
study. Am J Psychiatry 1998; 155:499-504.
97. Azorin JM, Spiegel R, Remington G, Vanelle JM, Pere JJ, Giguere M, Bourdeix I. A
double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe
chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158:1305-1313.
98. Tollefson GD, Birkett MA, Kiesler GM, Wood AJ and Lilly Resistant Schizophrenia Study
Group. Double-blind comparison of olanzapine versus clozapine in schizophrenic patients
clinically eligible for treatment with clozapine. Biol Psychiatry 2001; 49:52-63.
99. Henrich K, Klieser E, Lehman E, Kinzler E, Hruschka H. Risperidone versus clozapine in
the treatment of schizophrenic patients with acute symptoms: A double-blind randomized
trial. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18:129-137.
100. Kane JM, Safferman AZ, Pollack S, Johns, C, Szymanski S, Kronig M, Lieberman JA.
Clozapine, negative symptoms and extrapyramidal side effects. J Clin Psychiatry 1994;
55(Suppl. 9B):74-77.
101. McGurk SR. The effects of clozapine on cognitive functioning in schizophrenia. J Clin
Psychiatry 1999; 60(Suppl. 12):24-29.
102. Umbricht DSG, Lieberman JA, Kane JM. The clinical efficacy of clozapine in the treatment
of schizophrenia. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6:165-186.
103. Potkin SG, Fleming K, Jin Y, Gulasekaram B. Clozapine enhances neurocognition and
clinical symptomatology more than standard neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 2001;
21:479-483.
104. Meltzer HY, McGurk SR. The effect of clozapine, risperidone and olanzapine on cognitive
function in schizophrenia. Schizophrenia Bull 1999; 25:233-255.
105. Meltzer HY, Okyli G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neurolepticresistant schizophrenia: impact of risk benefit assessment. Am J Psychiatry 1995; 152:183-190.
140

106. Caine ED, Polinsky RJ, Kartzinel R, Ebert, MH. The trial use of clozapine for abnormal
involuntary movement disorder. Am J Psychiatry 1979; 136:317-320.
107. Van Vugt JP, Siesling S, Vergeer M, van der Velde EA, Roos RA. Clozapine versus
placebo in Huntingtons disease: A double-blind randomized comparative study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1997; 63:35-59.
108. The French Clozapine Parkinson Study Group. Clozapine in drug-induced psychosis in
Parkinsons disease. Lancet 1999; 353:2041-2042.
109. The Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced
psychosis in Parkinsons disease. N Eng J Med 1999; 340:787-793.
110. Goetz CG, Blasucci LM, Leurgans S, Pappert GJ. Olanzapine and clozapine: comparative
effects on motor function in hallucinating PD patients. Neurology 26 2000; 55:789-794.
111. Ellis T, Cudokowicz ME, Sexton PM, Growden JH. Clozapine and risperidone treatment of
psychosis in Parkinsons disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12:364-369.
112. Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-induced
agranulocytosis: incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med 1993;
329:162-167.
113. Idanpaan-Heikkila J, Alhava E, Olkinoura M, Polva IP. Agranulocytosis during treatment
with clozapine. Eur J Clin Pharmacol 1977; 11:193-198.
114. Hummer M, Kurz M, Barnas C, Aria A, Fleischhacker WW. Clozapine-induced transient
white blood count disorders. J Clin Psychiatry 1994; 55:429-432.
115. Wilson WH, Claussen AM. Seizures associated with clozapine treatment in a state hospital.
J Clin Psychiatry 1994; 55:184-188.
116. Dev F, Krupp P. The side-effects and safety of clozapine. Rev Contemp Pharmacother
1995; 6:197-208.
117. Young CR, Bowers MD, Mazure CM. Management of the adverse effects of clozapine.
Schizophr Bull 1998; 24:381-390.
118. Miller DD. Review and management of clozapine side-effects. J Clin Psychiatry 2000;
61(suppl. 8):14-17.
119. Beasley Jr CM, Sanger TM, Satterlee W, Tollefson, G, Tran P, Hamilton S, Olanzapine
HGAD Study Group. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose
olanzapine trial. Psychopharmacology 1996; 124:159-160.
120. Beasley Jr CM, Tollefson G, Tran PV, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S, Olanzapine
HGAD Study Group. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the
North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacol 1996; 14:11-23.
141

121. Beasley Jr CM, Hamilton SH, Crawford AM, Dellva MA, Tollefson DD, Tran PV, Blin O,
Beuzen JN. Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international doubleblind olanzapine trial. Eur Neuropsychopharm 1997; 7:125-137.
122. Tollefson GD, Beasley Jr CM, Tran PV, Street JS, Krueger JA, Tamura RR, Graffeo KA,
Thieme ME. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and
schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative
trial. Am J psychiatry 1997; 154:457-465.
123. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz, AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley CM, Tollefson GD.
Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of
schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:407-418.
124. Berk M, Ichim L, Brook S. Olanzapine compared to lithium in mania: a double-blind
randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14:339-343.
125. Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, Tollefson GD, Chengappa KNR, Daniel DG, Petty F,
Centorrino F, Wang R, Grundy SL, Grearly MG, Jacobs TG, David TG, Toma V.
Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania: olanzapine HGEH Study
Group. Am J Psychiatry 1999; 156:702-709.
126. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL, Banov MC, Janicak PG, Sanger TM, Risser
R, Zhane F, Toma V, Francis J, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in acute
bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzapine HGGW Study
Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:841-849.
127. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA, Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS,
Kupfer DS, Baker RW, Risser RC, Keeter EL, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A.
Efficacy of olanzapine in combination with valproate or litium in the treatment of mania in
patients partially nonresponsive to valproate or litium monotherapy. Arch Gen Psyciatry
2002; 59:62-69.
128. Svetska J, Synek O. Does olanzapine have antidepressant effect? A double-blind
amitriptyline-controlled study. Int J Neuropsychopharmacology 2000; 3(Suppl. 1):251-252.
129. Berk M, Brook S, Trandafir AI. A comparison of olanzapine with haloperidol in cannabisinduced psychotic disorder: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin
Psychopharmacol 1999; 14:177-180.
130. Street JS, Clark WS, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, Tamura RN, Mitan SJ,
Caddam KL, Sanger TM, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A. Olanzapine treatment of
psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimers disease in nursing home
facilities: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2000;
57:968-976.
142

131. Onofrj M, Paci C, DAndreamatteo G, Toma L. Olanzapine in severe Gilles de la Tourette

syndrome: a 52-week double-blind cross-over study vs. low-dose pimozide. J Neurol 2000;
247:443-446.
132. Goetz CG, Blasucci LM, Leurgans S, Pappert EJ. Olanzapine and clozapine: comparative
effects on motor function in hallucinating PD patients. Neurology 2000; 55:789-794.
133. Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, The US Seroquel Study Group. ICI 204, 636, an
atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in
patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:158-169.
134. Fabre LF, Arvanitis L, Pultz J, Jones VM, Malick JB, Slotnick BB. ICI 204,636, a novel,
atypical antipsychotic: early indication of safety and efficacy in patients with chronic and
subchronic shizophrenia. Clin Therapeutics 1995; 17:366-378.
135. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CGG, The Seroquel Study Group.
Quetiapine in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:549-557.
136. Arvanitis LA, Miller DG, The Seroquel Trial 13 Study Group. Multiple fixed doses of
Seroquel (Quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison
with haloperidol and placebo. Biol Psych 1997; 42:233-246.
137. Copolov DL, Link CG, Kowalczyk B. A multicentre, double-blind, randomized comparison
of quetiapine (ICI 204,636, Seroquel) and haloperidol in schizophrenia. Psychological
Medicine 2000; 30:95-105.
138. Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM. A comparison of the effects of quetiapine
(Seroquel) and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a
demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatment. Int Clin
Psychopharmacol 2000; 15:121-131.
139. Peuskens J, Link, CG. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of
schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997; 96:265-273.
140. Meats P. Quetiapine (Seroquel). An effective and well-tollerated atypical antipsychotic. Int
J Psychiat Clin Practice 1997; 1:231-239.
141. Nasrallah HA, Dev V, Rak I, Raniwalla J. Safety update with quetiapine and lenticular
examinations. Experience with 300,000 patients. ACNP Annual Meeting, Acapulco,
Abstracts 1999, 279.
142. Svetska J, Ceskova E, Rysanek R, Obrovska V. Double-blind clinical comparison f
risperidon and haloperidol in acute schizophrenic and schizoaffective psychoses. Activ
Nerv Super 1990; 32:237-238.
143. Tatossian A. Comparative double-blind trial of the efficacy of risperidone, haloperidol and
levomepromazine (methotrimeprazine) in patients with an acute exacerbation of
143

schizophrenia presenting psychotic anxiety symptoms. Clinical Research Report, RISFRA9003, Janssen Research Foundation 1992.
144. Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M, Peuskens J, Heyler S.
Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: a
multicentre double-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand 1992; 85:295-305.
145. Borison RL, Pathiraja AP, Diamond BI, Meibach RC. Risperidone: clinical safety and
efficacy in schizophrenia. Psychopharm Bull 1992; 28:213-218.
146. Ceskova E, Svetska J. Double-blind comparison of risperidone and haloperidol in
schizophrenic and schizoaffective psychoses. Pharmacopsych 1993; 26:121-124.
147. Min SK, Rhee CS, Kim CE, Wang DY. Risperidone versus haloperidol in the treatment of
chronic schizophrenic patients: a parallel group double-blind comparative trial. Yonssei
Med J 1993; 34:179-190.
148. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, McEwan W, Labelle A,
Beauclair L, Arnott W. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of
risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin
Psychopharmacol 1993; 12:25-40.
149. Ceskova, E, Svetska J. Risperidone vs. Perphenazine a double-blind comparison and
prolactin plasma levels. Psychiatry Danubina 1994; 6:151-155.
150. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a
multinational, multicentre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol.
Risperidone Study Group Br J Psychiatry 1995; 166:712-726.
151. Wirshing DA, Marshall BD Jr, Green MF, Mintz J, Marder SR, Wirshing WC. Risperidone
in treatment-refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:1374-1379.
152. Emsley RA. Risperidone in the treatment of first-episode psychotic patients: a double-blind
multicenter study. Risperidone Working Group. Schizophr Bull 1999; 24:721-729.
153. Rabinowitz J, Hornik P, Davidson M. Rapid onset of therapeutic effect of risperidone
versus haloperidol in a double-blind randomized trial. J Clin Psychiatry 2001; 62:343-346.
154. Blin O, Azorin JM, Bouhours P. Antipsychotic and anxiolytic properties of risperidone,
haloperidol and methotrimeprazine in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol
1996; 16:38-44.
155. Marder RS, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry
1994; 151:825-835.
156. Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, Lingjaerde O, Sloth-Nielsen M, Salvesen, I. Risperidone
versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic patients with acute
exacerbations. Acta Psychiatr Scand 1993; 88:395-402.
144

157. Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H, Larmo I, Nyholm R, Raitasuo R. Risperidone

versus zuclopenthixol in the treatment of acute schizophrenic episodes: a double-blind
parallel group trial. Acta Psychiatr Scand 1995; 271-277.
158. Conley RR, Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine
in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2001;
158:765-774.
159. Peuskens, J. Amisulpride versus risperidone in chronic schizophrenia: results of a 6months, double-blind study assessing efficacy and tolerability. Eur Neuropsychopharmacol
2001; 11(suppl):294.
160. Tollefson GD, Andersen SW, Tran PV. The course of depressive symptoms in predicting
relapse in schizophrenia: a double-blind, randomized comparison of olanzapine and
risperidone. Biol Psychiatry 1999; 46:365-373.
161. Glick ID, Lemmens P, Vester-Biokland E. Treatment of the symptoms of schizophrenia: a
combined analysis of double-blind studies comparing risperidone with haloperidol and
other antipsychotic agents. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16:265-274.
162. McGurk SR, Green MF, Wirshing WC, Ames D, Marshall BD Jr, Marder SR, Mintz J. The
effects of risperidone vs. haloperidol on cognitive functioning in treatment-resistant
schizophrenia: the trail making test. CNS Spectrum 1997; 2:60-64.
163. Green MF, Marshall BD Jr, Wirshing WC, Ames D, Marder SR, McGurk S, Kern RS,
Mintz J. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant
schizophrenia? Am J Psychiatry 1997; 154:799-804.
164. Kee KS, Kern RS, Marshall BD Jr, Green MF. Risperidone versus haloperidol for
perception of emotion in treatment-resistant schizophrenia: preliminary findings.
Schizophrenia Res 1998; 31:159-165.
165. Kern RS, Green MF, Marshall BD Jr, Wirshing WC, Wirshing D, McGurk SR, Marder SR,
Mintz J. Risperidone versus haloperidol on secondary memory: can newer medications aid
learning? Schizophr Bull 1999; 25:223-232.
166. Liu SK, Chen WJ, Chang CJ, Lin HN. Effects of atypical neuroleptics on sustained
attention

deficit

in

schizophrenia:

trial

of

risperidone

and

haloperidol.

Neuropsychopharmacology 2000; 22:311-319.

167. Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A, Addington D, David SR, Breier A, Tollefson GD.
Neuropsychological change in early faze schizophrenia during 12-months of treatment with
olanzapine, risperidone or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249-258.
145

168. Segal J, Berk M, Brook S. Risperidone compared with both lithium and haloperidol in
mania: a double-blind randomized controlled trial. Clin Neuropharmacol 1998; 21:176-180.
169. De Deyn PP, Rabhern K, Rasmussen A, Bocksberger JP, Dantzenberg, PLJ, Ericsson S,
Lawlor BA. A randomized trial of risperidone, placebo and haloperidol for behavioral
symptoms of dementia. Neurology 1999; 53:946-955.
170. Katz JR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M, for the Risperidone
Study Group. Comparison of Risperidone and placebo for psychosis and behavioral
disturbances associated with dementia. A randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry
1999; 60:107-115.
171. Van den Borre R, Vermote R, Buttiens M, Thing P, Dierick G, Gentjens J, Sieben G, Heylen
S. Risperidone as add-on therapy in behavioral disturbances in mental retardation: A doubleblind placebo-controlled cross-over study. Acta Psychiatr Scand 1993; 87 :167-171.
172. Van Bellingham M, De Troch C. Risperidone in the treatment of behavioral disturbances in
children and adolescent with borderline intellectual functioning: a double-blind placebocontrolled pilot study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001; 11:5-13.
173. Buitelaar JK, van der Gaag RJ, Cohen-Kettenis P, Melman CT. A randomized controlled
trial of risperidone in the treatment of aggression in hospitalized adolescent with
subaverage cognitive abilities. J Clin Psychiatry 2001; 62:239-248.
174. McDougle CJ, Holmes JP, Carlson DC, Pelton GH, Cohen DJ, Price LH. A double-blind,
placebo-controlled study of risperidone in adults with autistic disorder and other pervasive
developmental disorders. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:643-644.
175. Findling RL, McNamara NK, Branicky LA, Schluchter MD, Lemon E, Blumer JL. A
double-blind pilot study of risperidone in the treatment of conduct disorder. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:509-516.
176. Bruggeman R, van der Linden C, Buitelaar JK, Gericke GS, Hawkridge SM, Templett JA.
Risperidone versus pimozide in Tourettes disorder: a comparative double-blind parallelgroup study. J Clin Psychiatry 2001; 62:50-56.
177. Grabowski J, Rhoades H, Silverman P, Schmitz JM, Stotts A, Creson D, Bailey R.
Risperidone for the treatment of cocaine dependence: randomized, double-blind trial. J Clin
Psychopharmacol 2000; 20:305-310.
178. McDougle CJ, Epperson CN, Pelton GH, Wasylink S, Price LH. A double-blind, placebocontrolled study of risperidone addition in serotonin reuptake inhibitor refractory
obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:794-801.
179. Ellis T, Cudkowicz M, Sexton PM, Growdon JH. Clozapine and risperidone treatment of
psychosis in Parkinsons disease. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12:364-369.
146

192. Hale AS. A review of the safety and tolerability of sertindole. Int Clin Psychopharmacol
1998; 13(Suppl. 3):65-70.
193. Wright P, Birkett M, David SR, Meehan K, Ferchland I, Alaka NJ, Saunders JC, Krueger J,
Bradley P, San L, Bernardo M, Reinstein M, Breier A. A double-blind, placebo controlled

comparison of intramuscular olanzapine.022.Tw( )Tj(1g8(1a)1-loper)4S, Kru eh dWophrenia18m J re

148

203. Reeves KR, Harrigan EP. Efficacy and safety of ziprasidone: an update. ACNP Annual
Meeting, San Juan, Puerto Rico, Abstracts 1996; 268.
204. Keck PE Jr, Reeves KR, Harrigan EP and Ziprasidone Study Group. Ziprasidone in the
short-term treatment of patients with schizoaffective disorders-result from two doubleblind, placebo controlled, multicenter studies. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:27-35.
205. Petit M, Raniwalla J, Tweed J, Leutenegger E, Dollfus S, Kelly F. A comparison of an
atypical and typical antipsychotic, zotepine versus haloperidol, in patients with acute
exacerbation of schizophrenia: a parallel-group double blind trial. Psychopharmacology
Bull 1996; 32:81-87.
206. Fleischhacker WW, Barnas C, Stuppaeck CH, Unterveger B, Miller H, Hinterhuber H.
Zotepine

vs

haloperidol

in

paranoid

schizophrenia:

double-blind

trial.

Psychopharmacology Bulletin 1989; 25:97-100.

207. Klieser E, Lehmann E, Tegeler J. Double-blind comparison of 3x75 mg zotepine and 3x4
mg haloperidol in acute schizophrenics. Fortschrift Neurol Psychiatr 1991; 51:14-17.
208. Hwang TJ, Lin SK, Lin NH. Efficacy and safety of zotepine for the treatment of Taiwanese
schizophrenic patients: a double-blind comparison with haloperidol. J Formos Med Assoc
2001; 100:811-6.
209. Dieterle DM, Muller-Spahn F, Ackenheil M. Efficacy and tolerance of zotepine in a
double-blind comparison with perazine in schizophrenics. Fortschrift Neurol Psychiatr
1991; 51:18-22.
210. Wetzel H, von Bardeleben U, Holsboer F, Venkert O. Zotepine versus perazine in paranoid
schizophrenia: a double-blind controlled trial of antipsychotic efficacy. Fortschrift Neurol
Psychiatr 1991; 51:23-29.
211. Sarai K, Okada M. Comparison of efficacy of zotepine and thiothixene in schizophrenia in
double-blind study. Pharmacopsychiatry 1987; 20:38-46.
212. Butler A, Wighton A, Welch CP, Tweed JA, Byron BD, Reynolds C. The efficacy of
zotepine in schizophrenia: a meta-analysis of BPRS and improvement scale scores. Int J
Psychiatry Clin Practice 2000; 4:19-27.
213. Cooper SJ, Tweed J, Raniwalla J, Butler A, Welch C. A placebo-controlled comparison of
zotepine versus chlorpromazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia. Acta
Psychiatr Scand 2000; 101:218-225.
214. Pangren K, Wighton A, Reynolds CW, Butler A, Tweed JA, Raniwalla J, Welch CP, Bratty
JR. The safety and efficacy of zotepine in the treatment of schizophrenia. Results of a oneyear naturalistic trial. Int J Psychiat Clin Practice 2000; 4:299-306.
149

215. Hori M, Suzuki M, Shiraishu H, Kozumi J. Convulsive seizures in schizophrenic patients

induced by zotepine administration. Jpn Psychiat Neurol 1992; 46:161-167.
216. Prakash A, Lamb HN. Zotepine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia. CNS Drugs 1998;
9:153-175.
217. Petrie JL, Saha AR, McEvoy JP. Acute and long-term efficacy and safety of aripiprazole: a
new atypical antipsychotic. Schizophr Res 1998; 29:155.
218. Toru M, Miura S, Kudo Y. Clinical experiences of OPC-14597, a dopamine autoreceptor
agonist in schizophrenic patients. Neuropsychopharmacology 1994; 10:122S.
219. Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo, Y, Hirose T, Miwa T, Oshiro Y, Morita S. 7-(4-[4-(2,3Dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butyloxy)-3,4-dihydro-2(1-H)-quinolyne(OPC-14597),

new putative antipsychotic drug with both presynaptic dopamine autoreceptor agonistic
activity and postsynaptic D2 receptor antagonistic activity. J Pharmacol Exp Ther 1995;
274:329-336.
220. Semba J, Watanabe A, Kito S, Toru M. Behavioural and neurochemical effects of OPC14597, a novel antipsychotic drug, on dopaminergic mechanisms in rat brain.
Neuropharmacology 1995; 34:785-791.
221. Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, Mak C, Jiang D, Schetz JA, Gonzales AM, Sibl DR,
Mailman RB. Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with
dopamine and serotonin receptor subtypes. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-627.
222. Momiyama T, Amano T, Todo N, Sasa M. Inhibition by a putative antipsychotic
quinolinone derivative (OPC-14597) of dopaminergic neurons in the ventral tegmental
area. Eur J Pharmacol 1996; 310:1-8.
223. Inoue A, Seto M, Sugita S, Hide I, Hirose T, Koga N, Kikuchi T, Nakata Y. Differential
effects on D2 dopamine receptor and prolactin gene expression by haloperidol and
aripiprazole in the rat pituitary. Molecular Brain Res 1998; 55:285-292.
224. Oshiro Y, Sato S, Kurahashi N, Tanaka T, Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo Y, Nishi T.
Novel antipsychotic agent with dopamine autoreceptor agonist properties: synthesis and
pharmacology of 7-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H) quinolinone
derivatives. J med Chem 1998; 41:658-667.
225. Szewczak MR, Corbett R, Rush DK, Wilmot CA, Conway PG, Strupczewsky JT, Cornfeldt
M. The pharmacological profile of iloperidone, an novel atypical antipsychotic agent. J
Pharmacol Exp Ther 1995; 274:1404-1413.
226. Koncsamut S, Roehr JE, Cai J, Hartman HB, Weissensee P, Kerman LL, Tang L,
Sandrasatgra A. Iloperidone binding to human and rat dopamine and 5-HT receptors. Eur J
Pharmacol 1996; 317:417-423.
150

227. Kalkman HO, Subramanian N, Hoyer D. Extended radioligand binding profile of

iloperidone. A broad spectrum dopmine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for
the management of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology 2001; 25:904-914.
228. Sainati SM, Hubbard JW, Chi E, Grasing K, Brecher MB. Safety, tolerability and effect of
food on the pharmacokinetics of iloperidone (HP873), a potential atypical antipsychotic. J
Clin Pharmacol 1995; 35:713-720.
229. Jain KK. An assessment of iloperidone for the treatment of schizophrenia. Exp Opin Invest
Drugs 2000; 9:2935-2943.
230. Aitchison KJ, Kerwin RW. Cost-effectiveness of clozapine. Br J Psychiatry 1997; 171:125-130.
231. Albright PS, Livingstone S, Keegan DL, Ingham M, Shrikhand S, Le Lorier J. Reduction of
health care resource utilization and costs following the use of risperidone for patients with
schizophrenia previously treated with standard antipsychotic therapy: a retrospective
analysis using the Saskatchewan Health Linkable Data Bases. Clinical Drug Investigation
1996; 11:289-299.
232. Essock SM, Hargreaves WA, Dohm FA, Goethe J, Carver L, Hirshman L. Clozapines
effectiveness for patients in state hospitals: results from a randomized trial.
Psychopharmacology Bulletin 1996; 32:683-697.
233. Finley PR, Sommer BR, Corbitt JL, Brunson GH, Lum BL. Risperidone: clinical outcome
predictors and cost-effectiveness in a naturalistic setting. Psychopharmacology Bulletin
1998; 34:75-81.
234. Foster RH, Goa KL. Risperidone: a pharmacoeconomic review of its use in schizophrenia.
Pharmacoeconomics 1998; 14:97-133.
235. Foster RH, Goa KL. Olanzapine: a pharmacoeconomic review of its use in schizophrenia.
Pharmacoeconomics 1999; 15:611-640.
236. Guest JF, Hart WM, Cookson RF, Lindstrom E. Pharmacoeconomic evaluation of longterm treatment with risperidone for patients with chronic schizophrenia. Br J Med
Economics 1996; 10:59-67.
237. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, Breier A. Functional outcomes in schizophrenia: a
comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol
2000; 15:245-255.
238. Hamilton SH, Revicki DA, Edgell ET, Genduso L, Tollefson G. Clinical and economic
outcomes of olanzapine compared with haloperidol for schizophrenia: results from a
randomized trial. Pharmacoeconomics 1999; 15:469-480.
239. Hart WM, Lindstrom E, Guest JF. Economic impact of the use of risperidone for the
treatment of chronic schizophrenia in Ireland. Irish J Psychiatry 1997; 16:12-16.
151

240. Honigfeld G, Patin J. A two-year clinical and economic follow-up of patients on clozapine.
Hospital and Community Psychiatry 1990; 41:882-885.
241. Jonsson D, Walinder J. Cost-effectiveness of clozapine treatment in therapy-refractory
schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1995; 92:199-201.
242. Meltzer JY, Cola P, Way L, Thompson PA, Bastani B, Davies MA, Snitz B. Costeffectiveness of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 1993;
150:1630-1638.
243. Nightengale BS, Crumly JM, Liao J, Lawrence BJ, Jacobs EW. Current topics in clinical
psychopharmacology. Economic outcomes of antipsychotic agents in a Medicaid
population: traditional agents versus risperidone. Psychopharmacology Bulletin 1998a;
34:373-382.
244. Nightengale BS, Garrett L, Waugh S, Bryan RN, Lawrence J. Economic outcomes
associated with the use of risperidone in a naturalistic group practice setting. Am J
Managed Care 1998b; 4:360-366.
245. Obenchain RL, Johnstone BM. Mixed model imputation of cost data for early discontinuers
from a randomized clinical trial. Drug Information Journal 1999; 33:191-207.
246. Revicki DA. Pharmacoeconomic evaluation of treatments of refractory schizophrenia:
clozapine-related studies. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60(Suppl. 1):7-11,
discussion 28-30.
247. Revicki DA, Genduso L, Hamilton SH, Ganozcy D, Beasly CM. Olanzapine versus haloperidol
in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders: quality of life and clinical
outcomes of a randomized clinical trial. Quality of Life Research 1999; 8:417-426.
248. Rosenheck R, Cramer J, Allan E, Erdos J, Friesman LW, Xu W, Thomas J, Henderson W,
Charney D. Cost effectiveness of clozapine in patients with high and low levels of hospital
use. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:565-572.
249. Sacristan JA, Gomez JC, Martin J. Pharmacoeconomic assessment of olanzapine in the
treatment of refractory schizophrenia based on a pilot clinical study. Clinical Drug
Investiogations 1998; 15:29-35.
250. Schiller MJ, Shumway M, Hargreaves WA. Treatment costs and patient outcomes with use
of risperidone in a public mental health setting. Psychiatric Services 1999; 50:228-232.
251. Tunis SL, Johnstone BM, Gibson PJ, Loosbrock DL, Dulisse BK. Changes in perceived
health and functioning as a cost-effectiveness measure for olanzapine versus haloperidol
treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl. 19):38-45.
252. MedWatch 2002 Safety Information alert at: http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2002/
safety02.htm#clozar.
152

253. Siegfried SL, Fleischhacker WW, Lieberman J. Pharmacological treatment of

schizophrenia. In: Comprehensive care of schizophrenia, Eds Lieberman JJA, Murray RM,
Martin Dunitz 2001:59-94.
254. Kapur S, Zipursky R, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2
receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J
Psychiatry 1999; 156:2286-2293.
255. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbicton P. Atypical antipsychotics in the treatment
of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. Brit J Med 2000;
321:1371-1376.
256. Huber G, Gross G, Schuttler R, Linz M. Longitudinal studies of schizophrenic patients.
Schizophr Bull 1980; 6:4592-605.
257. Marneros A, Dreister A, Rohde A. Psychopathological and social status of patients with
affective, schizophrenic and schizoaffective disorders after long-term course. Acta
Psychiatr Scand 1990; 82:352-8.
258. Health Care Reform for Americans with Severe Mental Illness: Report of the National
Advisory mental Health Council. Am J Psychiatry 1993; 150:1447-1465.
259. Helgason L. Twenty years follow-up of first psychiatric presentation for schizophrenia:
what could have been prevented? Acta Psychiatr Scand 1990; 81:231-235.
260. Davis JM, Casper R. Antipsychotic drugs: clinical pharmacology and therapeutical use.
Drugs 1977; 14:260-282.
261. Yazici KM, Erbas T, Yazici AH. The effect of clozapine on glucose metabolism. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 1998; 106:475-477.
262. Ishigooka J, Inada T, Miura S. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of patients
with chronic schizophrenia: results of the Japan multicenter double blind olanzapine trial.
Psychiatr Clin Neurosci 2001; 55:403-414.
263. Breier A, Hamilton SH. Comparative efficacy of olanzapine and haloperidol for patients
with treatment-resistant schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 45:403-411.
264. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller AL. Does
cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res
2002; 53:239-248.
265. Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W. Neuropsychological change in patients with
schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001;
26:137-149.

153

266. Barnas C, Stuppaeck CH, Miller C, Haring C, Sperner-Unterweger B, Fleischhacker WW.

Zotepine in the treatment of schizophrenic patients with prevailing negative symptoms. A
double blind trial vs haloperidol. Int Clin Psychopharmacol 1992; 7:23-27.
267. Muller-Spahn F, Dieterle D, Ackerheil M. Clinical effectiveness of zotepine in treatment of
negative schizophrenic symptoms. Results of an open and double-blind controlled trial.
Fortschr Neurol Psychiatr 1991; 59(Suppl. 1):30-35.
268. Wighton A, Tweed JA, Butler A, Welch CP, Reynolds C, Bratty JR. The efficacy of
zotepine in treating negative symptoms of schizophrenia: the results of a meta-analysis. Int
J psychiatr Clin Practice 2000; 4:209-214.

154

MODALITI DE FACILITARE A APLICRII

NOILOR INFORMAII ASUPRA ANTIPSIHOTICELOR
DE A DOUA GENERAIE N MANAGEMENTUL
TULBURRILOR PSIHOTICE ACUTE

Introducere
Scopul acestui document este de a prezenta mesaje i recomandri care ar putea fi utile n
procesul mbuntirii asistenei persoanelor cu forme acute ale schizofreniei i a acelora cu alte
tulburri psihotice acute. Documentul este organizat pe subiecte int, care pot fi selecionate ca
vectori al eforturilor la nivel naional. Documentul se ncheie cu o scurt not asupra necesitii de a
se alctui sau sprijini programe naionale mpotriva stigmei.
Modul de prezentare nu trebuie s ascund necesitatea de a armoniza mesajele care vor
ajunge la cei implicai n asistena persoanelor cu boli mintale.
Acestea includ:
-

persoanele care sufer de boli mintale;

familiile i organizaiile pacienilor i ale familiilor;

organizaiile de asisten a sntii (serviciile de asisten primar, general i

specializat);

industria de sntate (spitale, industria farmaceutic, companiile de asigurri);

diferitele sectoare ale guvernrii (de ex., sntate, ocrotire social, educaie);

media i organizaiile comunitare.

Pentru ca programele de asisten de sntate mintal s aib succes, este important ca toate
prile de mai sus s ia parte la formularea politicilor i programelor, la implementarea acestora i la
evaluarea succesului lor.

155

I. Strategii de comunicare
1. COMUNICAREA CU AUTORITILE DE SNTATE, DECIDENII
POLITICI I ORDONATORII DE BUGET
1.1 Mesaj
Acestui grup trebuie s i fie adresate urmtoarele mesaje:

Schizofrenia este o boal

Psihozele acute sunt boli cu consecie potenial grave

Pacienii cu boli mintale au o probabilitate mai mare de a fi privai de tratamente de

nalt calitate dect persoanele care sufer de alte boli

Absena tratamentului are ca rezultat excesul de mortalitate

Sunt disponibile tratamente noi i eficiente

Banii cheltuii pentru administrarea tratamentelor corespunztoare pot fi recuperai

1.2 Recomandri
Aducerea la cunotina liderilor de opinie politic i de sntate public a progreselor din
tratamentul farmacologic i de alte tipuri al psihozelor are o importan primar pentru dezvoltarea
programelor de sntate mintal.
Urmtoarele recomandri confirm acest obiectiv:

Pentru ca decidenii s cunoasc faptul c schizofrenia este o boal care rspunde la

tratament i necesit un management corespunztor:

Trebuie furnizate informaii despre boal, n limbile naionale, formulate clar i simplu.

Transmiterea informaiei ctre politicieni necesit crearea interesului public pentru aceast
informaie. Schizofrenia trebuie s devin un subiect discutat public pentru a ncepe s prezinte
interes pentru autoritile politice i de asisten a sntii.

Pentru a ajuta politicienii i publicul general s neleag c lipsa tratamentului poate

s determine un exces de mortalitate la pacienii schizofreni cu o comorbiditate ridicat
etc., (acestea determin, la rndul lor, costuri crescute n sistem), trebuie evideniate
urmtoarelor fapte:

Una pn la dou

156

7. COMUNICAREA CU ALTE PERSOANE

CARE ACORD NGRIJIRI
Dat fiind c procesul final al deciziei asupra ghidurilor de tratament se bazeaz pe activitatea
medicilor, valoarea informaiilor de la alte persoane i organizaii care acord ngrijiri este adeseori
subestimat. Organizaiile statutare, cum ar fi asociaiile lucr

161

Trebuie elaborate

162

Evoluia schizofreniei mai este influenat i de orientarea i motivarea personal precum i

de sprijinul primit, sub forma asistenei pentru refacerea capacitilor i pentru recuperare. Un mic
procent (n jur de 10 %) dintre pacieni rmn sever bolnavi pe perioade ndelungate de timp. Cei
mai muli pacieni nu revin niciodat la starea lor anterioar de funcionare mintal. Cu toate
acestea, ntre o jumtate i dou treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau
recupereaz, unii dintre ei complet.
Pe scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. Ca i n cazul altor boli mintale i somatice,
cursul bolii i recuperarea din boal sunt determinate de o constela

165

sigurana i eficacitatea;

tolerabilitatea;

disfuncia cognitiv;

efectele asupra unor subgrupuri ale populaiei (de ex., grupuri culturale i genetice,
grupuri speciale de pacieni etc);

date farmaco-economice care s compare antipsihoticele din generaia a doua cu

antipsihoticele convenionale;

percepia subiectiv a beneficiilor tratamentului.

3. GHIDURI I ALGORITMI DE TRATAMENT

Pentru a veni n sprijinul psihiatrilor i pentru a furniza logica tiinific a deciziilor lor
terapeutice pe baza celor mai recente informaii tiinifice, societile profesionale naionale trebuie
s furnizeze continuu tuturor celor implicai ghiduri i algoritmi actualizai.
Aceasta ilustreaz, ns, cererea pentru cercetare i educaie continu a tuturor oamenilor de
tiin implicai.

Bibliografie
1. Knapp MRJ, Kavanagh S. Economic outcomes and costs in the treatment of schizophrenia.
Clin Ther 1997; 19:128-138; discussion 126-127.
2. Knapp MRJ. Making music out of noise the cost function approach to evaluation. Br J
Psychiatry 1998; 36(Suppl.):7-11.
3. Knapp MRJ. Schizophrenia costs and treatment cost-effectiveness. Acta psychiatr Scand
2000; 102(Suppl.):15-18.
4. Haro JM, Salvador-Carulla L, Cabases J, Madoz V, Vasquez-Barquero JL. Utilization of
mental health services and costs of patients with schizophrenia in three areas of Spain. Br J
Psychiatry 1998; 173:334-340.
5. Kissling W, Hoffler J, Seemann U, Muller P, Ruther E, Trenckmann U, Uber A, Graf von
der Schulenburg JM, Glaser P, Glaser T, Mast O, Schmidt D. [Direct and indirect cost of
schizophrenia]. Fortschr Neurol Psychiatr 1999; 67:29-36.
6. Lindstrom LH, Wieselgren IM. Schizophrenia and antipsychotic somatic treatment. Int J
Technol Asses Health Care 1996; 12:573-584.
7. Rice DP, Miller LS. Health economics and cost implications of anxiety and other mental
disorders in the United States. Br J Psychiatry 1998; 34(Suppl.):4-9.
8. Suleiman TG, Ohaeri JU, Lawal RA, Haruna AY, Orija OB. Financial cost of treating outpatients with schizophrenia in Nigeria. Br J Psychiatry 1997; 171:364-368.
167

9. Revicki DA. Pharmacoeconomic evaluation of treatments for refractory schizophrenia:

clozapine-related studies. J Clin Psychiatry 1999; 60(Supll. 1):7-11; discussion 28-30.
10. Palmer CS, Revicki DA, Genduso LA, Hamilton SH, Brown RE. A cost-effectiveness
clinical decision analysis model for schizophrenia. Am J Manag Care 1998; 4:345-355.
11. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, Breier A. Functional outcomes in schizophrenia: a
comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol
2000; 15:245-255.
12. Glazer WM. Formulary decisions and health economics. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl.
19):23-29.
13. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. Br J
Psychiatry 1980; 137:383-386.
14. Allebeck P. Schizophrenia: a life-shortening disease. Schizophr Bull 1989; 15:81-89.
15. Jablensky A, Sartorius N, Ernberg G, Anker M, Korten A, Cooper JE, Day R, Bertelsen A.
Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health
Organization ten-country study. Psychol Med Monogr Suppl 1992; 20:1-97.
16. Caldwell CB, Gottesman I. Schizophrenics kill themselves too: a review of risk factors for
suicide. Schizophr Bull 1990; 16:571-589.
17. Janca A, Hiller W. ICD-10 checklists a tool for clinicians use of the ICD-10
classification of mental and behavioral disorders. Compr Psychiatry 1996; 37:180-187.
18. Desjarlais R, Eisenberg L, Good B, Kleinman A. World Mental Health: Problems and
Priorities in Low-Income Countries. New York: Oxford University Press 1995.
19. Carling K, Jacobson T. Modeling unemployment duration in a dependent competing risks
framework: identification and estimation. Lifetime Data Annal 1995; 1:111-122.
20. Leete E. A patients perspective on schizophrenia. New Dir Ment Health Service 1987;
34:81-90.

168

Instructions to authors

The text must be edited in MS Word, at 1,5 lines spacing and 2 cm margins. The font used
will be Times New Roman from Windows. The text file will have the name of the author and a key
element from the title. (ex. Smith_Schizophrenia.doc). It is compulsory to send the materials on 3,5
floppy disks and two printed copies; please check the integrity of your disks and make more copies
of the file (files). You can use any usual compressing software (RAR, ZIP, ARJ).
Use as little as possible of the formatting commands:
- Enter to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc.
- Use only Tab key to indicate paragraph.
- For highlighting use only Bold and Italic.
Tables and figures will be edited in MS Word and will be numbered in the right order with
arabic numbers, followed by a minimum explanatory text. Please insert the tables and figures at the
end of the file or in a separate file. The scanned images will be saved as *.tif or *.jpg.
The articles will have maximum 15 pages (not including the bibliography and the abstracts).
Only the recognised abbreviations will be used (ex. CNS); other abbreviations will be fully written
at their first appearance in the text. Indicate in the text the location of the tables and figures,
mentioning their numbers.
The first page must include: the title of the article (maximum 80 characters), the name and
affiliation of the author (authors), the full address (phone/fax/e-mail) of one of the authors.
The second page will include: title and abstract in English + keywords.
The bibliography will be organised alphabetically.
Example of quoted article
Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular
calcium concentration in patients with bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638.
Example of quoted book
Torrey, E.F., 1995 - Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and
providers. New York, Harper Collins, 409.
Example of chapter quoted from a book
File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from,
benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of
anxiety. Oxford University Press, 28-51.
The articles and correspondence for the Journal will be send to the following address:
Romanian Association for Psychopharmacology Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae
Romanescu, 41 200317 Craiova.

170