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Ezetrol

compendium.ch/mpro/mnr/22485/html/fr

Information professionnelle du Compendium Suisse des Mdicaments


MSD Merck Sharp & Dohme AG

OEMd
Composition
Principe actif: ztimibe 10 mg.
Excipients: croscarmellose de sodium, monohydrate de lactose, starate de magnsium, cellulose microcristalline,
povidone, laurylsulfate de sodium.

Forme galnique et quantit de principe actif par unit


Comprims 10 mg dztimibe.

Indications/Possibilits demploi
Hypercholestrolmie primaire
Ezetrol en association avec un inhibiteur de lHMG-CoA-Rductase (statine) ou en monothrapie diminue, en
accompagnement dun rgime, les valeurs trop leves de cholestrol total, de cholestrol LDL, dapolipoprotine B,
de triglycrides ainsi que de cholestrol non HDL et augmente le taux de cholestrol HDL chez les patients atteints
dhypercholestrolmie primaire (familiale htrozygote et non familiale).
EZETROL en association avec du fnofibrate diminue, ct d'un rgime, les valeurs leves de cholestrol total, de
cholestrol LDL et dapo-lipoprotine B et de cholestrol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidmie mixte.
Hypercholestrolmie familiale homozygote
Ezetrol, en association avec une statine, diminue les valeurs trop leves de cholestrol total et de cholestrol LDL
chez les patients atteints dhypercholestrolmie familiale homozygote. Les patients peuvent bnficier dautres
traitements concomitants (comme une aphrse LDL).
Sitostrolmie homozygote (phytostrolmie)
Ezetrol diminue les valeurs trop leves de sitostrol et de campestrol chez les patients atteints de sitostrolmie
homozygote.
Aucun effet bnfique d'Ezetrol sur la morbidit et la mortalit cardiovasculaires n'a encore t dmontr.

Posologie/Mode demploi
Le patient devrait suivre un rgime hypolipmiant appropri, quil devra maintenir pendant le traitement par Ezetrol.
La posologie recommande dEzetrol est de 10 mg dztimibe une fois par jour, utilis soit seul soit en association
avec une statine ou du fnofibrate. Ezetrol peut tre pris tout moment, indpendamment des repas. Dans le cas
d'une utilisation concomitante d'Ezetrol et d'une statine, veuillez consulter galement l'information professionnelle du
mdicament en question. L'association dztimibe avec une statine et un fnofibrate n'est pas permise.

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Emploi chez des patients gs


Aucune adaptation posologique nest ncessaire chez les patients gs (voir galement sous Mises en garde et
prcautions et Pharmacocintique).
Emploi chez des patients pdiatriques
Enfants et adolescents partir de 10 ans: aucune adaptation posologique nest ncessaire (voir sous
Pharmacocintique).
Enfants de moins de 10 ans: un traitement lztimibe nest pas recommand.
Emploi en cas dinsuffisance hpatique
Chez les patients atteints dinsuffisance hpatique lgre (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique
nest normalement ncessaire.
Chez les patients atteints dinsuffisance hpatique modre (score de Child Pugh 7-9) ou svre (score de Child Pugh
>9), le traitement lztimibe nest pas recommand (voir galement sous Mises en garde et prcautions et
Pharmacocintique).
Emploi en cas de troubles de la fonction rnale
Chez les patients prsentant des troubles de la fonction rnale, aucune adaptation posologique nest normalement
ncessaire (voir galement sous Pharmacocintique).

Contre-indications
Hypersensibilit vis--vis du principe actif ou de lun des excipients.
Lors de l'utilisation simultane dEzetrol et dune statine ou de fnofibrate, il convient de prendre en compte
l'information professionnelle du mdicament en question.
Le traitement par Ezetrol en association avec une statine est contre-indiqu pendant la grossesse ou lallaitement.
Ezetrol en association avec une statine est contre-indiqu chez les patients prsentant une affection hpatique
volutive ou des lvations persistantes et inexpliques des transaminases sriques.

Mises en garde et prcautions


Si lztimibe doit tre utilis en mme temps quune statine ou du fnofibrate, veuillez vous rfrer linformation
professionnelle du mdicament en question.
Enzymes hpatiques
Des augmentations des transaminases ( trois fois la limite suprieure de la norme [LSN]) ont t observes lors
dtudes contrles sur lassociation de lztimibe et dune statine. Lorsque Ezetrol est administr en mme temps
quune statine, la fonction hpatique devrait tre vrifie au dbut du traitement ainsi que selon les instructions de
linformation professionnelle de la statine en question (voir sous Effets indsirables).
Dans une tude clinique randomise et contrle, avec une dure d'observation mdiane de 4,9 ans, plus de 9000
patients souffrant d'une affection rnale chronique ont reu soit Ezetrol 10 mg en association avec de la simvastatine
dose 20 mg par jour (n = 4650,) soit un placebo (n = 4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentes
de faon rpte ( >3 x la LSN) a t de 0,7% sous l'association Ezetrol/simvastatine et de 0,6% sous placebo.

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Insuffisance hpatique
En raison de labsence de donnes sur les effets dune exposition plus intense lztimibe chez des patients atteints
dinsuffisance hpatique modre svre, Ezetrol nest pas recommand chez ces patients (voir sous
Pharmacocintique).
Systme musculaire squelettique
Des rapports de post-marketing sur Ezetrol ont fait tat de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de
lien de causalit. La plupart des patients ayant dvelopp une rhabdomyolyse taient dj traits aux statines avant
le dbut du traitement Ezetrol. Il existe de trs rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothrapie Ezetrol, et
trs rarement sur des cas dans lesquels Ezetrol a t administr en mme temps que des mdicaments qui sont un
facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au dbut du traitement Ezetrol, il faut signaler tous les patients quil
existe un risque de myopathie. Les patients devraient tre instruits de la ncessit de communiquer au mdecin les
myalgies inexpliques, une sensibilit musculaire ou une faiblesse musculaire. Lemploi dEzetrol et de la statine prise
en mme temps devrait tre arrt immdiatement si une myopathie est diagnostique ou suspecte. Les indices
laissant supposer la prsence d'une myopathie sont les symptmes mentionns et un taux de cratine phosphokinase
(CPK) >10x LSN.
Dans une tude clinique randomise et contrle, avec une dure d'observation mdiane de 4,9 ans, plus de 9000
patients souffrant d'une affection rnale chronique ont reu soit Ezetrol 10 mg en association avec de la simvastatine
dose 20 mg par jour (n = 4650), soit un placebo (n = 4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a t de 0,2%
sous l'association Ezetrol/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
Fibrates
L'administration simultane avec d'autres fibrates, l'exception du fnofibrate, n'a pas t examine. C'est pourquoi
l'administration dEzetrol avec d'autres fibrates ( l'exception du fnofibrate) nest pas recommande (voir sous
Interactions).
Fnofibrate
Lorsque l'on suspecte une chollithiase chez un patient qui prend Ezetrol et du fnofibrate, des examens de la vsicule
biliaire sont indiqus, et un autre traitement hypolipmiant doit tre envisag (voir sous Effets indsirables et la
notice d'emballage du fnofibrate).
L'association dztimibe avec une statine et le fnofibrate n'est pas recommande aussi longtemps que son emploi
n'a pas t tudi.
Ciclosporine
La prudence est de mise lors de l'emploi simultan d'ztimibe et de ciclosporine. La concentration de ciclosporine doit
tre surveille chez les patients prenant en mme temps Ezetrol et de la ciclosporine (voir sous Interactions).
Anticoagulants
Lors d'un traitement simultan la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K (p. ex. Marcoumar, Sintrom),
le temps de Quick ainsi que lINR devraient tre dtermins intervalles rapprochs (voir sous Interactions).

Interactions
Des tudes prcliniques ont montr que lztimibe ninduit pas les enzymes du mtabolisme contrl par le
cytochrome P450. Lors des tudes cliniques de pharmacocintique, lztimibe na influenc ni lactivit mtabolique
du cytochrome P450-1A2, -2D6, -2C8/9 et -3A4 ni lactivit de la N-actyltransfrase.

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Lztimibe utilis en mme temps que la dapsone, le dextromthorphane, la digoxine, des contraceptifs oraux
(thinylestradiol et lvonorgestrel), le glipizide ou le midazolam IV na eu aucune influence sur la pharmacocintique
de ces derniers. La cimtidine utilise en mme temps que lztimibe na eu aucune influence sur la biodisponibilit
de ce dernier.
Antacides:
Lutilisation simultane dantacides a diminu le taux dabsorption de lztimibe, sans toutefois modifier la
biodisponibilit de ce dernier. Aucune signification clinique nest accorde cette diminution du taux dabsorption.
Cholestyramine:
Lutilisation simultane de cholestyramine a diminu la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en
fonction du temps (AUC) de lztimibe total (ztimibe et glucuronide d'ztimibe) denviron 55%. La prise dEzetrol
devrait se faire au moins 2 heures avant ou 4 heures aprs l'utilisation de cholestyramine.
Ciclosporine:
Lors d'un traitement simultan la ciclosporine et l'ztimibe, des augmentations des taux dztimibe (en moyenne
d'un facteur 3,4, chez un patient atteint d'insuffisance rnale svre d'un facteur 12) ont t observes chez des
patients ayant subi une transplantation rnale, et des lvations des taux de ciclosporine ont t observes chez des
volontaires sains (+15%, aprs des doses rptes de 20 mg d'ztimibe).
Fibrates:
La scurit et l'efficacit de l'utilisation simultane dztimibe en association avec du fnofibrate a t examine dans
le cadre d'une tude clinique (voir sous Effets indsirables et Proprits/Effets). L'administration simultane
d'ztimibe en association avec dautres fibrates n'a pas t examine. Lassociation dztimibe et d'autres fibrates (
l'exception du fnofibrate) nest pas recommande.
Fnofibrate:
Au cours d'une tude pharmacocintique, l'utilisation simultane dztimibe en association avec le fnofibrate a
augment la concentration de lztimibe total de prs de 1,5 fois.
Gemfibrozil:
Au cours d'une tude pharmacocintique, l'utilisation simultane dztimibe en association avec le gemfibrozil a
augment la concentration de lztimibe total de prs de 1,7 fois.
Statines:
Aucune interaction pharmacocintique cliniquement significative na t observe lors de lutilisation simultane
dztimibe et datorvastatine, de simvastatine, de pravastatine, de lovastatine, de fluvastatine ou de rosuvastatine.
Warfarine:
L'emploi simultan dztimibe (10 mg par jour) au cours d'une tude ayant fait appel 12 volontaires du sexe
masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilit de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe
toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris Ezetrol en plus d'un traitement la warfarine, cest
pourquoi lINR devrait tre dtermin intervalles rapprochs (voir sous Mises en garde et prcautions).

Grossesse/Allaitement
Grossesse:

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Il nexiste pas de donne clinique concernant lutilisation en cas de grossesse. Les tudes de monothrapie avec
lztimibe menes sur des animaux nont pas mis en vidence, directement ou indirectement, deffet nocif sur la
grossesse, le dveloppement embryonnaire/foetal, la naissance ou le dveloppement post-natal (voir sous Donnes
prcliniques). Toutefois, la prudence est de rigueur en cas de prescription dztimibe des femmes enceintes.
Lutilisation simultane dztimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou datorvastatine dans le cadre
dtudes sur le dveloppement embryonnaire/foetal chez des rates gravides na pas mis en vidence deffet
tratogne. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a t observ (voir sous
Donnes prcliniques). Lors de l'utilisation simultane dztimibe et de fnofibrate, aucun effet tratogne na t
observ chez les rats et les lapins.
Si lztimibe doit tre administr en mme temps quune statine, veuillez vous rfrer aux instructions sy rapportant
dans linformation professionnelle de la statine en question.
Priode dallaitement:
Des tudes chez des rates ont montr que lztimibe passe dans le lait maternel. On ignore si lztimibe passe
galement dans le lait maternel humain. Cest pourquoi lutilisation dztimibe chez des femmes qui allaitent nest pas
recommande, sauf si lavantage attendu justifie le risque potentiel pour lenfant.

Effet sur laptitude la conduite et lutilisation de machines


Des tudes concernant les effets sur laptitude conduire et utiliser des machines nont pas t menes. En raison
des effets indsirables possibles, la capacit de raction, l'aptitude conduire et utiliser des outils et des machines
peuvent tre altres.

Effets indsirables
Des tudes cliniques dune dure allant jusqu' 112 semaines, au cours desquelles l'ztimibe 10 mg a t administr
seul (N=2396), en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fnofibrate (N=185), ont montr: Ezetrol tait
gnralement bien tolr. Chez 1691 patients traits en monothrapie, lincidence totale des effets indsirables de
lztimibe par comparaison avec le placebo tait de 13,9% par rapport 15,5% et le taux dabandons thrapeutiques
en raison deffets indsirables dus au traitement tait de 2,3% sous ztimibe et de 2,1% sous placebo.
Les effets indsirables ci-aprs ont t rapports comme frquents (1/100; <1/10) ou occasionnels (1/1000; <1/100)
chez les patients traits par l'ztimibe (N=2396) en monothrapie, et avec une plus grande incidence qu'avec le
placebo (N=1159) ou chez les patients traits par l'ztimibe co-administr avec une statine (N=11'308) et avec une
plus grande incidence qu'avec une statine administre seule (N=9361):
Monothrapie lztimibe
Investigations
Occasionnels: augmentation d'ALAT et/ou ASAT, de CPK, de -GT ou des tests fonctionnels hpatiques.
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et mdiastinaux)
Occasionnels: toux.
Troubles gastro-intestinaux
Frquents: douleurs abdominales, diarrhes, flatulence.
Occasionnels: dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, nauses.

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Troubles du systme immunitaire


Des allergies (1,7% sous ztimibe par rapport 0,8% sous placebo) ont t observes lors des tudes cliniques.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnels: arthralgie, crampes musculaires, douleurs cervicales.
Troubles du mtabolisme et de la nutrition
Occasionnels: perte de l'apptit.
Troubles vasculaires
Occasionnels: bouffes vasomotrices, hypertension.
Troubles gnraux et anomalies au site d'administration
Frquents: fatigue.
Occasionnels: douleur la poitrine, douleurs.
Autres effets sous traitement associant l'ztimibe et une statine
Investigations
Frquents: augmentation d'ALAT et/ou ASAT.
Troubles du systme nerveux
Frquents: maux de tte.
Occasionnels: paresthsie.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnels: scheresse buccale, gastrite.
Troubles cutans et des tissus sous-cutans
Occasionnels: prurit, rash, urticaire.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Frquents: myalgie.
Occasionnels: douleur dorsale, faiblesse musculaire, douleurs des extrmits.
Troubles gnraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: asthnie, dme priphrique.
Traitement associant lztimibe et le fnofibrate
Troubles gastro-intestinaux
Frquents: douleurs abdominales.
Au cours d'une tude clinique multicentrique, mene en double-aveugle, contrle par placebo, chez des patients

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atteints d'hyperlipidmie mixte, 625 patients ont t traits durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une anne
au maximum. La frquence (intervalle de confiance de 95%) daugmentations cliniquement significatives (>3x LSN
successives) des transaminases sriques tait de 4,5% (1,9; 8,8) pour la monothrapie au fnofibrate et de 2,7% (1,2;
5,4) pour lztimibe en association avec le fnofibrate, adapt la dure du traitement. Les frquences
correspondantes de cholcystectomies taient de 0,6% (0,0; 3,1) pour la monothrapie au fnofibrate et de 1,7% (0,6;
4,0) pour lztimibe en association avec le fnofibrate (voir sous Mises en garde et prcautions).
Valeurs de laboratoire
Lors des tudes cliniques contrles sur la monothrapie, lincidence des augmentations cliniquement significatives
des transaminases sriques (augmentations dALAT et/ou ASAT trois fois la limite suprieure de la norme) tait
similaire sous ztimibe (0,5%) et sous placebo (0,3%). Lors des tudes cliniques contrles sur des associations,
cette incidence tait de 1,3% chez les patients qui recevaient lztimibe en mme temps quune statine et de 0,4%
chez les patients traits par une statine seule. Ces augmentations taient en gnral asymptomatiques, ntaient pas
en rapport avec une cholestase et revenaient aux valeurs davant traitement soit la fin du traitement, soit au cours de
celui-ci (voir sous Mises en garde et prcautions).
Les augmentations cliniquement significatives de CPK ( dix fois la limite suprieure de la norme) chez les patients
sous ztimibe en monothrapie ou sous traitement associant lztimibe et une statine taient similaires aux
augmentations observes sous placebo ou sous monothrapie avec une statine.
Expriences de post-marketing
Les autres vnements indsirables rapports depuis la mise sur le march du mdicament sont les suivants. Ces
vnements indsirables ayant t rapports de faon spontane, leur frquence relle n'est pas connue et ne peut
donc pas tre estime.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Thrombocytopnie.
Troubles du systme immunitaire
Ractions dhypersensibilit, y compris anaphylaxie, angio-dme, ruptions cutanes et urticaire.
Troubles du systme nerveux
Vertiges, particulirement en association une statine, paresthsie.
Troubles gastro-intestinaux
Pancratite, constipation.
Troubles hpato-biliaires
Hpatite, ictre, chollithiase, cholcystite.
Troubles cutans et des tissus sous-cutans
Erythme polymorphe.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Myalgie, myosite, myopathie/rhabdomyolyse (voir sous Mises en garde et prcautions).
Investigations

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Augmentation des transaminases, augmentation des taux de CPK.


Troubles gnraux et anomalies au site d'administration
Asthnie.
Troubles psychiatriques
Dpression.
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et mdiastinaux)
Dyspne.

Surdosage
Au cours dtudes cliniques, lutilisation de 50 mg/jour dztimibe chez 15 volontaires sains pendant une priode
pouvant aller jusqu 14 jours, de 40 mg/jour jusqu' 56 jours chez 18 patients atteints dhypercholestrolmie primaire
et 40 mg/jour jusqu' 26 semaines chez 27 patients atteints de sitostrolmie homozygote a t en gnral bien
tolre. Chez les animaux, aucun effet toxique na t observ lors de ladministration de doses uniques de 5000
mg/kg dztimibe des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg dztimibe des chiens.
De rares cas de surdosage lztimibe ont t rapports, et la plupart dentre eux nont pas t associs un effet
indsirable. Les effets indsirables rapports ntaient pas svres. En cas de surdosage, des mesures
symptomatiques et de soutien devraient tre prises.
Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezetrol et d'une statine, veuillez consulter galement l'information
professionnelle du mdicament en question.

Proprits/Effets
Code ATC: C10AX09
Mcanisme daction
Ezetrol appartient une nouvelle classe de substances hypolipmiantes. Il a t dmontr chez lhomme quEzetrol
inhibe labsorption intestinale du cholestrol et des phytostrols apparents. Ezetrol est efficace aprs prise orale,
alors que son mcanisme daction se diffrencie de celui dautres classes de mdicaments qui diminuent le cholestrol
(p.ex. statines, changeurs anioniques [rsines], drivs de lacide fibrique et phytostrols). Lztimibe se lie la
protine de transport des strols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestrol et de
phytostrols dans lintestin grle.
Dans des tudes prcliniques, lztimibe se dposait sur la bordure en brosse de lintestin grle et inhibait
labsorption de cholestrol, ce qui conduisait une diminution du transport depuis lintestin vers le foie. Moins de
cholestrol est ainsi stock dans le foie et la clairance du cholestrol partir du sang est augmente. Lztimibe
naugmente pas llimination par voie biliaire (comme les changeurs danions), ni ninhibe la synthse du cholestrol
dans le foie (comme les statines).
Pharmacodynamie
Au cours dune tude clinique dune dure de deux semaines chez 18 patients atteints dhypercholestrolmie,
lztimibe a inhib labsorption intestinale denviron 54% en comparaison avec le placebo. Lztimibe diminue le
passage du cholestrol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthse de
cholestrol dans le foie. Ces mcanismes se conjuguent pour permettre une diminution complmentaire du
cholestrol. En association avec une statine, lztimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestrol

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total, de cholestrol LDL, dapolipoprotine B, de cholestrol non HDL et de triglycrides, mais a de surcrot entran
une augmentation du taux de cholestrol HDL allant au-del des rsultats obtenus par monothrapie. Lztimibe en
association avec le fnofibrate amliore les taux levs de cholestrol total, de cholestrol LDL, dapo-lipoprotine B,
de triglycrides, de cholestrol HDL et de cholestrol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidmie mixte.
Des tudes cliniques montrent que des taux trop levs de cholestrol total, de cholestrol LDL et dapolipoprotine B,
la composante protinique principale du cholestrol LDL, favorisent le dveloppement de lathrosclrose chez
lhomme. De surcrot, des valeurs basses de cholestrol HDL participent au dveloppement de lathrosclrose. Des
tudes pidmiologiques ont montr lexistence dune corrlation directe entre les taux de mortalit et de morbidit
cardiovasculaires et les taux de cholestrol total et LDL ainsi quune corrlation inverse avec le taux de cholestrol
HDL. Tout comme le cholestrol LDL, les lipoprotines, qui sont riches en cholestrol et en triglycrides, parmi elles
galement les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants,
peuvent favoriser une athrosclrose. Il nexiste ce jour aucune tude clinique long terme sur leffet de lztimibe
sur la mortalit et la morbidit.
La slectivit de lztimibe pour linhibition de labsorption du cholestrol a t tudie dans une srie dtudes
prcliniques. Lztimibe inhibe labsorption du [14C]-cholestrol sans agir sur labsorption des triglycrides, des acides
gras, des acides biliaires, de la progestrone, de lthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
Efficacit clinique
Hypercholestrolmie primaire
Monothrapie
Lztimibe a t tudi chez 1719 patients atteints dhypercholestrolmie primaire dans le cadre de deux tudes
multicentriques, menes en double-aveugle, contrles par placebo, dune dure de douze semaines. En
comparaison avec le placebo, lztimibe 10 mg a diminu significativement les taux de cholestrol total, de
cholestrol LDL, dapolipoprotine B, de cholestrol non HDL et de triglycrides et a augment le taux de cholestrol
HDL (voir le Tableau 1). La diminution du cholestrol LDL tait indpendante de lge, du sexe, de lappartenance
ethnique et du taux initial de cholestrol LDL. De plus, lztimibe na eu aucune influence sur les concentrations
plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et na pas inhib la synthse des
corticostrodes par les glandes surrnales.
Tableau 1:
Changement moyen sous lztimibe chez des patients atteints dhypercholestrolmie primaire

tude 1

tude 2

Groupe
de
traitement

Cholestrol
total

Cholestrol
LDL

Apo B

Cholestrol
non HDL

Triglycridesa

Cholestrol
HDL

Placebo

205

+1

+1

-1

+1

-1

-1

ztimibe

622

-12

-18

-15

-16

-7

+1

Placebo

226

+1

+1

-1

+2

+2

-2

ztimibe

666

-12

-18

-16

-16

-9

+1

9/17

Donnes
groupes
(t. 1 &
2)

Groupe
de
traitement

Cholestrol
total

Cholestrol
LDL

Apo B

Cholestrol
non HDL

Triglycridesa

Cholestrol
HDL

Placebo

431

+1

-2

+1

-2

ztimibe

1288

-13

-18

-16

-16

-8

+1

a Valeur mdiane du changement en pour cent par rapport la valeur initiale

Traitement combin avec une statine


Instauration du traitement par l'ztimibe simultanment avec une statine
Un total de 1187 patients atteints dhypercholestrolmie ont t examins au cours de 4 tudes multicentriques
ralises en double-aveugle, contrles par placebo, dune dure de douze semaines. Lztimibe 10 mg a t utilis
soit en monothrapie, soit en association avec latorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine
diffrents dosages. La diminution du taux de cholestrol LDL obtenue par lassociation de lztimibe avec le dosage
correspondant le plus faible (10 mg) de toutes les statines tait similaire ou suprieure la diminution du cholestrol
LDL obtenue avec la dose la plus leve de chacune de ces statines en monothrapie (voir Tableau 2).
Tableau 2:
Changement moyen de la concentration plasmatique du cholestrol LDL, calcul aprs adjonction dztimibe aux
statines, en pour cent par rapport la valeur initiale
tude
atorvastatine

tude
simvastatine

tude
pravastatine

tude
lovastatine

Placebo

+4

-1

-1

ztimibe

-20

-19

-20

-19

Statine 10 mg

-37

-27

-21

-20

ztimibe + statine 10 mg

-53

-46

-34

-34

Statine 20 mg

-42

-36

-23

-26

ztimibe + statine 20 mg

-54

-46

-40

-41

Statine 40 mg

-45

-38

-31

-30

ztimibe + statine 40 mg

-56

-56

-42

-46

Statine 80 mg

-54

-45

ztimibe + statine 80 mg

-61

-58

Donnes groupes: tous les dosages de


statines

-44

-36

-25

-25

10/17

Donnes groupes: tous les dosages


dztimibe + statines

tude
atorvastatine

tude
simvastatine

tude
pravastatine

tude
lovastatine

-56

-51

-39

-40

Dans une analyse groupe de tous les dosages de lassociation ztimibe-statine, lztimibe avait un effet positif sur
les taux de cholestrol total, dapolipoprotine B, de cholestrol non HDL, de triglycrides et de cholestrol HDL (voir
Tableau 3).
Tableau 3:
Analyse groupe du changement moyen en pour cent par rapport aux taux initiaux de cholestrol total,
dapolipoprotine B, de cholestrol non HDL, de triglycrides et de cholestrol HDL
Cholestrol total

Apo B

Cholestrol non HDL

Triglycridesa

Cholestrol HDL

ztimibe +
atorvastatine

-41

-45

-52

-33

+7

Atorvastatine seule

-32

-36

-41

-24

+4

ztimibe + simvastatine

-37

-41

-47

-29

+9

Simvastatine seule

-26

-30

-34

-20

+7

ztimibe + pravastatine

-27

-30

-36

-21

+8

Pravastatine seule

-17

-20

-23

-14

+7

ztimibe + lovastatine

-29

-33

-38

-25

+9

Lovastatine seule

-18

-21

-23

-12

+4

a Valeur mdiane du changement en pour cent

Lztimibe ajout un traitement par statine prexistant


Un total de 769 patients atteints dhypercholestrolmie ont t examins dans le cadre dune tude multicentrique,
mene en double-aveugle, contrle par placebo, dune dure de huit semaines. Ces patients taient dj traits avec
une statine, sans avoir atteint la valeur cible en termes de cholestrol LDL fixe par le National Cholesterol Education
Program (NCEP) (100-160 mg/dl selon la situation de dpart). Ils ont t randomiss et traits soit par lztimibe 10
mg, soit par le placebo, en plus de leur traitement par statine en cours.
Parmi les patients dont le taux initial au moment de linclusion navait pas atteint la valeur cible en termes de
cholestrol LDL sous traitement par statine (environ 82%), une proportion de 72% sous ztimibe et de 19% sous
placebo a atteint le taux cible de cholestrol LDL la fin de ltude.
Lztimibe associ un traitement par statine en cours a diminu significativement les taux de cholestrol total, de
cholestrol LDL, dapolipoprotine B, de cholestrol non HDL et de triglycrides et a augment le taux de cholestrol
HDL en comparaison avec le placebo (voir Tableau 4). Les diminutions des taux de cholestrol LDL taient similaires
pour toutes les statines.

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Tableau 4:
Changement moyen sous lztimibe associ un traitement en cours par statine a chez des patients atteints
dhypercholestrolmie primaire (changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)
Traitement (dose
journalire)

Cholestrol
total

Cholestrol
LDL

Apo B

Cholestrol
non HDL

Triglycridesb

Cholestrol
HDL

Traitement par
statine en cours
+ placebo

390

-2

-4 (-6 mg/dl
c)

-3

-3

-3

+1

Traitement par
statine en cours
+ ztimibe

379

-17

-25 (-36
mg/dlc)

-19

-23

-14

+3

a Pourcentage de patients par statine: 40% atorvastatine , 31% simvastatine, 29% autres (pravastatine, fluvastatine,

crivastatine, lovastatine)
b Valeur mdiane du changement en pour cent par rapport la valeur initiale
c Changement du cholestrol LDL par rapport la valeur initiale (138 mg/dl resp. 139 mg/dl pour statine + ztimibe

resp. statine + placebo)


Lztimibe ajout un traitement par statine a diminu le taux mdian de protines C ractives de 10%, et le placebo
de 0% par rapport la valeur initiale.
Une tude multicentrique, mene en double-aveugle, dune dure de 14 semaines, a examin 621 patients atteints
dhypercholestrolmie, prsentant un taux de cholestrol LDL suprieur 130 mg/dl malgr un traitement par
latorvastatine 10 mg par jour. Les patients ont t randomiss et ont reu soit lztimibe 10 mg en association avec
soit l'atorvastatine 10 mg, soit l'atorvastatine 20 mg. La posologie de latorvastatine pouvait tre augmente jusqu 80
mg dans le bras atorvastatine et jusqu 40 mg dans le bras avec association lztimibe dans le cas o les patients
natteignaient pas la valeur cible de cholestrol LDL (<100 mg/dl). Le taux moyen initial pour le cholestrol LDL tait de
187 mg/dl; environ 60% des patients prsentaient une hypercholestrolmie familiale htrozygote. la fin de ltude,
la diffrence entre les deux bras de ltude tait significative en ce qui concerne l'obtention de la valeur cible de
cholestrol LDL; 22% des patients dans le bras associant lztimibe ont atteint le taux de cholestrol LDL vis en
comparaison avec 7% des patients sous monothrapie latorvastatine. La diffrence entre les deux bras en ce qui
concerne la diminution du taux de cholestrol LDL tait significative aprs 4 semaines; chez les patients sous
association (ztimibe + atorvastatine 10 mg), cette valeur avait diminu de 24%, chez les patients sous monothrapie
(atorvastatine 20 mg) par contre de 9%. Des rsultats similaires du taux de cholestrol LDL vis et de la diminution des
taux de cholestrol LDL ont t obtenus dans le sous-groupe des patients atteints dhypercholestrolmie familiale
htrozygote.
Dans le cadre dune tude au design similaire, 100 patients atteints dhypercholestrolmie qui navaient pas atteint la
valeur cible en termes de taux de cholestrol LDL sous simvastatine 20 mg ont t examins. Ladjonction dztimibe
10 mg a apport des avantages similaires par rapport la titration de la dose de simvastatine seule, tels quils sont
dcrits plus haut pour latorvastatine. Cest ainsi que des diffrences significatives ont t obtenues quant lobtention
de la valeur cible de cholestrol LDL (27% pour lztimibe + simvastatine contre 3% pour la monothrapie avec
simvastatine) et la diminution du taux de cholestrol LDL (24% pour lztimibe + simvastatine par rapport 11%
pour la monothrapie la simvastatine).
Lztimibe en association avec un fnofibrate

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Au cours d'une tude clinique multicentrique, mene en double aveugle, contrle par placebo, 625 patients atteints
d'hyperlipidmie mixte ont t traits durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une anne au maximum. Les
patients ont t randomiss et ont reu soit du placebo, soit de lztimibe seul, soit 160 mg de fnofibrate seul soit de
lztimibe en association avec 160 mg de fnofibrate.
Lztimibe en association avec le fnofibrate a diminu de manire significative les taux levs de cholestrol total,
de cholestrol LDL et dapo-lipoprotine B et de cholestrol non HDL par rapport au fnofibrate seul. La diminution en
pour cent des taux de triglycrides et l'augmentation du taux de cholestrol HDL sous le traitement lztimibe en
association avec le fnofibrate tait comparable celle observe sous le traitement au fnofibrate seul (voir le Tableau
5).
Tableau 5:
Modification moyenne sous lztimibe en association avec le fnofibrate chez des patients atteints d'hyperlipidmie
mixte (modification moyennea en pour cent par rapport la valeur initiale b aprs 12 semaines)
Traitement (dose
journalire)

Cholestrol
total

Cholestrol
LDL

Apo B

Triglycridesa

Cholestrol
HDL

Cholestrol
non HDL

Placebo

63

-1

-9

+3

ztimibe

185

-12

-13

-11

-11

+4

-15

Fnofibrate 160 mg

188

-11

-6

-15

-43

+19

-16

Eztimibe +
fnofibrate 160 mg

183

-22

-20

-26

-44

+19

-30

a Valeur mdiane du changement en pour cent par rapport la valeur initiale des triglycrides
b Valeur initiale - sans traitement hypolipmiant
Les amliorations au niveau des valeurs lipidiques aprs une anne de traitement taient en accord avec les valeurs
aprs 12 semaines.
Hypercholesterolmie familiale homozygote
Une tude en double aveugle, randomise, dune dure de 12 semaines, a t ralise pour documenter lefficacit
de lztimibe dans le traitement de lhypercholestrolmie familiale homozygote. 50 patients diagnostiqus
cliniquement et/ou gntiquement comme ayant une hypercholestrolmie familiale homozygote, dj sous traitement
latorvastatine ou la simvastatine 40 mg avec ou sans aphrse daccompagnement, ont t inclus. Ces patients
ont t randomiss en trois groupes de traitement: latorvastatine ou la simvastatine (80 mg), lztimibe 10 mg avec
latorvastatine ou la simvastatine (40 mg), lztimibe 10 mg avec latorvastatine ou la simvastatine (80 mg). Les
rsultats sont prsents dans le Tableau 6. Lztimibe en association avec latorvastatine (40 ou 80 mg) ou la
simvastatine (40 ou 80 mg) a diminu significativement les taux de cholestrol LDL par comparaison avec une
augmentation de la posologie de la monothrapie la simvastatine ou latorvastatine de 40 mg 80 mg.
Tableau 6:
Changement moyen sous lztimibe chez des patients atteints dhypercholestrolmie familiale homozygote
(changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)

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Traitement (dose journalire)

Cholestrol LDL

Atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg)

17

-7

ztimibe + atorvastatine (40, 80 mg) ou simvastatine (40, 80 mg)

33

-21

Analyse des sous-groupes: ztimibe + atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg)

17

-27

Sitostrolmie homozygote (phytostrolmie)


Une tude multicentrique, randomise, dune dure de huit semaines, ralise en double aveugle, a t mene afin
dtudier lefficacit de lztimibe dans le traitement de la sitostrolmie homozygote. Au total, 37 patients atteints de
sitostrolmie homozygote ont t randomiss et ont reu lztimibe 10 mg (n = 30) ou le placebo (n = 7). Lztimibe
a diminu significativement les taux des deux plus importants phytostrols, le sitostrol de 21% et le campstrol de
24% en comparaison avec les valeurs initiales. Chez les patients sous placebo, par contre, les taux ont augment par
rapport aux valeurs initiales, le sitostrol de 4% et la campstrine de 3%. La diminution des taux de phytostrols sest
maintenue pendant toute la dure de ltude chez les patients sous lztimibe.
Les diminutions des taux de sitostrol et de campstrol chez les patients sous lztimibe en association avec des
changeurs anioniques (n = 8) taient similaires celles observes chez des patients sans traitement supplmentaire
par changeurs anioniques (n = 21).

Pharmacocintique
Absorption:
Aprs administration orale, lztimibe est rapidement absorb et principalement conjugu en un phnyl-glucuronide
(glucuronide d'ztimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est
atteinte en 1-2 heures pour le glucuronide d'ztimibe et aprs 4-12 heures pour lztimibe. La biodisponibilit
absolue de lztimibe ne peut pas tre dtermine, car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions
aqueuses convenant aux injections.
Une prise simultane de nourriture (repas haute teneur en graisses ou repas sans graisses) navait aucune influence
sur la biodisponibilit orale de lztimibe, utilis sous forme de comprims d Ezetrol 10 mg. Ezetrol peut tre pris
indpendamment des repas.
Distribution:
Chez lhomme, lztimibe est li hauteur de 99,7% aux protines plasmatiques, le glucuronide dztimibe
hauteur de 88-92%.
Mtabolisme:
Lztimibe est principalement mtabolis dans lintestin grle et au niveau du foie par glucuronyl-conjugaison (une
raction de phase II) puis limin par la bile. Dans toutes les espces tudies, un mtabolisme oxydatif minime a t
observ (une raction de phase I). Lztimibe et le glucuronide d'ztimibe sont les deux substances principales
identifies dans le plasma, lztimibe reprsentant env. 10-20% et le glucuronide dztimibe env. 80-90% de la
concentration plasmatique totale. Lztimibe et le glucuronide d'ztimibe sont limins lentement du plasma, ce qui
est un signe laissant clairement supposer lexistence dun cycle entro-hpatique. Le temps de demie-vie de
lztimibe et du glucuronide d'ztimibe est denv. 22 heures.
limination:

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Aprs administration orale dune dose marque radioactivement de 20 mg de [ 14C]-ztimibe des volontaires sains,
env. 93% de la radioactivit totale plasmatique tait mettre sur le compte de lztimibe total. Sur une priode
dobservation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administre a t retrouve dans les fces et 11% dans
lurine. Aprs 48 heures, la radioactivit avait disparu du plasma.
Cintique pour certains groupes de patients:
Patients pdiatriques
Labsorption et le mtabolisme de lztimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires ceux
chez ladulte. Il nexiste pas de diffrence entre la pharmacocintique de lztimibe total chez les adolescents et celle
chez les adultes. A ce jour, on ne dispose daucune donne concernant la pharmacocintique chez les enfants de
moins de 10 ans. Lexprience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9-17 ans) se limite
aux cas de patients atteints dhypercholestrolmie familiale homozygote ou de sitostrolmie.
Patients gs
Les concentrations plasmatiques de lztimibe total sont environ deux fois plus levs chez les patients gs (plus de
65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestrol LDL et le profil de scurit
de lztimibe sont toutefois similaires chez les volontaires gs ou plus jeunes. Cest pourquoi aucune adaptation
posologique nest ncessaire chez les patients plus gs, mais aucune tude clinique spcifique na t ralise chez
des patients plus gs atteints dinsuffisance hpatique ou rnale.
Insuffisance rnale
Aprs administration dune dose unique de 10 mg dztimibe des patients (n = 8) atteints dinsuffisance rnale
svre (clairance moyenne de la cratinine 30 ml/min), lAUC moyenne pour lztimibe total tait augmente
denviron 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).
Un patient (aprs transplantation rnale, sous traitements mdicamenteux multiples dont la ciclosporine) a prsent
une exposition 12 fois suprieure lztimibe total.
Insuffisance hpatique
Aprs administration dune dose unique de 10 mg dztimibe des patients atteints dinsuffisance hpatique lgre
(score de Child Pugh 5 ou 6), lAUC pour lztimibe total tait environ 1,7 fois plus leve que chez les volontaires
sains. Dans une tude dune dure de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients
atteints dune insuffisance hpatique modre (score de Child Pugh 7-9), lAUC moyenne pour lztimibe total au
premier et au quatorzime jour tait environ 4 fois plus leve que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints
dinsuffisance hpatique lgre, aucune adaptation posologique nest normalement ncessaire. tant donn que les
suites dune exposition accrue lztimibe total des patients prsentant une insuffisance hpatique modre ou
svre (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, lztimibe nest pas recommand chez ces patients (voir sous
Mises en garde et prcautions).
Sexe
La concentration plasmatique de lztimibe total est lgrement plus leve chez les femmes que chez les hommes
(<20%). La diminution du taux de cholestrol LDL et le profil de scurit de lztimibe sont similaires chez les hommes
et les femmes. Cest pourquoi aucune adaptation posologique nest ncessaire en fonction du sexe.
Race
La mta-analyse des tudes de pharmacocintique na pas montr de diffrence en termes de pharmacocintique
entre les sujets noirs et les Caucasiens.

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Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezetrol et d'une statine, veuillez consulter galement l'information
professionnelle du mdicament en question.

Donnes prcliniques
Lztimibe a t bien tolr par les souris, les rats et les chiens. Au cours dtudes long terme avec des posologies
pouvant aller jusqu 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu 500 mg/kg chez les souris et
jusqu 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicit spcifique na t retrouve. Chez des chiens traits par
lztimibe (0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestrol dans le liquide biliaire tait environ 2 3 fois plus
leve. Toutefois, ladministration de 300 mg/kg/jour pendant plus dun an des chiens na pas entran de lithiase
biliaire ni dautres effets hpato-biliaires. Chez des souris traites par lztimibe (0,3 5 mg/kg/jour) et nourries avec
un rgime normal ou riche en cholestrol, la concentration de cholestrol dans la vsicule biliaire tait soit inchange
soit diminue dans les limites de la normale. La signification de ces donnes prcliniques pour lhomme nest pas
connue.
Lztimibe na eu aucune influence sur la fertilit des rats ou rates, na pas eu deffet tratogne chez les rates ou les
lapines et na pas influenc le dveloppement pr- ou post-natal. Lztimibe na montr aucun potentiel de
gnotoxicit dans une srie dtudes menes in vivo et in vitro. Lztimibe ne sest pas avr tre cancrigne dans
des tudes de deux ans menes chez des souris et des rats.
Linnocuit de l'association d'ztimibe et de statines ainsi que dztimibe et de fnofibrate a t tudie chez des
rats et des chiens. Lors d'associations d'ztimibe avec latorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine
ou le fnofibrate sur trois mois, les donnes toxicologiques correspondaient aux donnes observes sous des
monothrapies de statines ou de fnofibrate. Dans une srie d'essais in vivo et in vitro, l'ztimibe en association avec
latorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou de fnofibrate n'a pas montr de potentiel
gnotoxique.
Ladministration simultane dztimibe et de statines nest pas tratogne chez les rats. Chez des lapines gravides,
un faible nombre de malformations squelettiques (vertbres soudes au niveau thoracique et caudal, diminution du
nombre de vertbres caudales) a t observ. Ces lapines ont t traites lztimibe (1000 mg/kg; 146 fois
lexposition humaine thrapeutique avec 10 mg/jour sur la base de lAUC0-24 h pour lztimibe total) et la lovastatine
(2,5 mg/kg et 25 mg/kg), la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou
latorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). Lexposition la forme pharmacologiquement active des statines
une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) tait
quivalente 1,4 fois (atorvastatine) jusqu 547 fois (lovastatine) lexposition thrapeutique humaine sur la base de
lAUC0-24 h.
L'administration simultane dztimibe (1000 mg/kg) et de fnofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez
des lapins) ne s'est pas avre tratogne. L'exposition totale dztimibe correspondait 5 fois (rats) ou 91 fois
(lapins) l'exposition chez l'tre humain sous la dose journalire de 10 mg, mesure sur la base de lAUC0-24 h.
L'exposition au fnofibrate correspondait 38 fois (rats) et 32 fois (lapins) lexposition chez ltre humain mesure
sur la base de l AUC0-24 h.

Remarques particulires
Incompatibilits
Ne sapplique pas.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 C.

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Tenir dans lemballage dorigine.


Le mdicament doit tre conserv hors de la porte des enfants.

Numro dautorisation
56195 (Swissmedic)

Titulaire de lautorisation
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise jour de linformation


Dcembre 2012.
WPC-EZE-T-112011/0653-CHE-2012-005413

Prsentation
Quantit
EZETROL cpr 10 mg

CHF

Cat. de remise

Cat. de remboursement

28 pce

64.35

LS

98 pce

184.00

LS

Publi le 31.08.2013

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