UNIVERSIDAD CEU-SAN PABLO

FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGA

FISIOLOGA Y FISIOPATOLOGA DE LA
HEMOCROMATOSIS

JOSE RAMOS ASENSIO

TRABAJO FIN DE GRADO
MADRID, JUNIO DE 2016
Tutora: Dra. Luca Guerra Menndez

NDICE
1. RESUMEN................................................................................................................................... 4
2. OBJETIVO DEL TRABAJO ............................................................................................................ 4
3. MATERIAL Y MTODOS ............................................................................................................. 4
4. INTRODUCCIN HISTRICA ....................................................................................................... 4
5. METABOLISMO DEL HIERRO ...................................................................................................... 5
6. EPIDEMIOLOGA ........................................................................................................................ 8
7. ETIOLOGA ............................................................................................................................... 10
8. FISIOPATOLOGA Y CURSO CLNICO DE LA ENFERMEDAD ...................................................... 12
9. SIGNOS Y SNTOMAS ............................................................................................................... 14
10. DIAGNSTICO ........................................................................................................................ 15
11. TRATAMIENTO ....................................................................................................................... 17
12. CONCLUSIONES ..................................................................................................................... 18
BIBLIOGRAFA .............................................................................................................................. 20

NDICE DE FIGURAS
Figura 1. Ciclo corporal del hierro5
Figura 2. Enterocito duodenal...6
Figura 3. Absorcin normal de hierro..7
Figura 4. Frecuencia de la mutacin C282Y en diferentes regiones europeas9
Figura 5. Representacin esquemtica de la protena HFE..11
Figura 6. Absorcin del hierro alterada.12

ABREVIATURAS
HH: Hemocromatosis hereditaria
FPN: Ferroportina
IST: ndice de saturacin de transferrina
Tf: Tansferrina
HFE: Hereditary Hemochromatosis gene
TFR1: Transferrin receptor 1
TFR2: Transferrin receptor 2
TFR: Transferrin receptor
Dcyt B: Duodenal cytochrom B
DMT-1: Divalent metal transporter
2M: 2microglobulin
PCR: Polymerase Chain Reaction (Reaccin en cadena de la polimerasa)
HCP1: Protena transportadora de hemo 1.

1. RESUMEN
La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad metablica causada por un desorden autosmico
recesivo que desajusta el metabolismo del hierro provocando un acmulo daino del mismo en sangre,
hgado, corazn y otros rganos. El 80% de los pacientes afectados clnicamente presentan la mutacin
homocigota C282Y. Es la enfermedad gentica ms comn en personas de raza caucasiana. Aunque la
penetrancia clnica es baja, el 10% de los portadores de la mutacin C282Y/C282Y presentan sintomatologa.
Se manifiesta alrededor de la quinta dcada, afectando con mayor frecuencia a varones. El despistaje se
realiza analizando el IST, y se confirma con el diagnstico molecular. A pesar de este avance el tratamiento
ms beneficio-coste se realiza desde hace ms de 3000 aos. Las flebotomas permiten una expectativa de
vida similar a la poblacin sana.

2. OBJETIVO DEL TRABAJO

El objetivo de este trabajo es proporcionar una revisin bibliogrfica actualizada de la hemocromatosis,
dado que es una enfermedad que an no cuenta con nuevos tratamientos, especialmente farmacolgicos,
que puedan curar la enfermedad sino paliar sntomas, y para ello nos adentramos en el metabolismo del
hierro, as como investigamos la epidemiologa, la etiologa, curso clnico de la enfermedad Y finalmente
abordamos los sntomas, diagnstico y tratamiento de esta patologa.

3. MATERIAL Y MTODOS
La bsqueda se realiz con el trmino hemocromatosis, incluyendo meta-anlisis, ensayos aleatorios
controlados, ensayos clnicos, guas de prctica, revisiones bibliogrficas, tesis doctorales.
Hemos realizado una revisin bibliogrfica de 49 publicaciones cientficas, utilizando los siguientes
motores de bsqueda: PubMed, Medline, clinicaltrials.gov, Google Scholar, http://www.hemocromatosis.es/
http://www.diabetes.org/ http://www.elsevier.es/ (Junio 2016).

4. INTRODUCCIN
La primera vez que se acu el trmino hemocromatosis fue en 1889, por von Recklinghausen, mdico
alemn, que lo utiliz para designar un sndrome clnico consistente en cirrosis heptica, diabetes e
hiperpigmentacin cutnea. Caractersticas clnicas ya descritas por Armand Trousseau, mdico francs en
1865 denominndolo diabetes bronceada.
Recklinghausen adems de descubrir que era el hierro el que se acumulaba en los tejidos, observ una
agregacin familiar en sus casos. Estos estudios los confirm el Dr. Joseph H. Sheldon al revisar los trabajos

sobre la agregacin familiar de la hemocromatosis, as, en 1935 concluy que se trataba de una enfermedad
gentica que alteraba el metabolismo del hierro.
La naturaleza gentica de la enfermedad se demostr en 1975 por Simon et al, cuando publicaron su
investigacin sobre la asociacin con el alelo HLA-A3 del complejo mayor de histocompatibilidad en el
cromosoma 6, posteriormente se ha descubierto que el gen implicado carece de funciones de presentacin
antignica (Bacon et al, 2011).
En 1996, Feder et al, identificaron el gen responsable y las dos mutaciones principales asociadas a esta
entidad, lo que fue crucial para el entendimiento y el manejo de la enfermedad, as como del metabolismo del
hierro. Denominaron al gen HLA,

precisamente por su similitud con el complejo mayor de

histocompatibilidad, ms tarde pas a denominarse gen HFE (Arams, 2012; Snchez-Fernndez , 2002).

5. METABOLISMO DEL HIERRO

En el organismo encontramos 3-4 g de hierro, ms de la mitad forma parte de la hemoglobina. Lo
podemos encontrar tambin en la protena muscular mioglobina o almacenada en rganos como el hgado. El
hierro circulante es transportado por la transferrina y se almacena en forma de ferritina.
La ingesta habitual de hierro en la dieta occidental es de 10-30 mg diarios, las personas normales absorben 1
mg por da. El hierro se recicla continuamente mediante la destruccin de los glbulos rojos en los
macrfagos, seguido de una incorporacin a la transferrina srica para que se deposite en la mdula sea y
se reincorpore a los glbulos rojos. La masa total de clulas eritropoyticas, denominada eritrn, requiere
unos 20 mg de hierro al da, se introducen de 1.2 mg y se reciclan unos 20-25 mg (Jimnez et al, 2005; Alts,
Vives, 2008; Baeza-Richer, 2016).

Figura 1. Ciclo corporal del

hierro. Se absorbe y se pierde12mg hierro/da. Alrededor del 6070% se encuentra en el grupo
hemo de eritrocitos circulantes, el
10% en forma de mioglobina,
citocromos y otras enzimas que
contienen hierro y el restante 2030% almacenado como ferritina y
hemosiderina en hepatocitos y en
el

sistema

retculo

endotelial.

Alts, Vives, 2008. (Adaptado de

la Biblioteca John Hopkins, USA).

El hierro al ser un metal hidroflico es incapaz de atravesar las membranas celulares, requiriendo de
sistemas especializados de trasporte tanto para mantenerlo en un estado soluble apto y poder circular en la
corriente sangunea como para poder atravesar las membranas celulares. (Prez Aguilar, 2006, Alts, Vives,
2008; Baeza Richer, 2016).
El hierro se absorbe a partir de la dieta de dos formas:
a) Hierro hemo: es ms escaso en la dieta pero con la ventaja de que se absorbe ms fcilmente.
Aunque su mecanismo de accin est an por aclarar puede que se trate de un receptor hemo en el reborde
en cepillo de las vellosidades, cuyo receptor es HCP1 (protena transportadora de hemo 1). Una vez en el
interior del enterocito es liberado del hemo mediante una hemoxigenasa y almacenado posteriormente o
2+

transferido fuera del enterocito por un mecanismo similar al del Fe .

b) Hierro no hemo: ms biodisponible que la forma hemo. El hierro en forma de Fe

3+

es reducido por

la ferrirreductasa del reborde en cepillo de los enterocitos, denominada Dcytb o citocromo b9, siendo
posteriormente bombeado al interior del enterocito por los DMT1 (transportador de metales divalentes 1),
localizados en la membrana apical de las vellosidades. En el citosol de los enterocitos el hierro se puede
almacenar unindose a Ferritina (Ft) o atravesar la membrana basolateral para ser transportado al resto del
organismo. En esta membrana basolateral nos encontramos con la ferroportina (FPN), que junto con la
2+

3+

hephaestina (ferroxidasa Fe ->Fe ) media la salida del Fe

2+

desde el citoplasma a la sangre para que la

transferrina (Tf) haga circular este mineral por todo el organismo en funcin de los requerimientos
fisiolgicos.

Figura 2. Enterocito duodenal. Los iones de hierro

penetran en el enterocito a travs del transportador de
membrana DMT-1 una vez reducidos por el citocromo
Dcytb. (Alteraciones del metabolismo del hierro:
homocigosis H63D. Martn Mateos, 2015. Adaptado
de Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl
J Med. 1999).

Se conocen dos tipos de receptores para la transferrina (Tf): TfR1 y TfR2

a) El receptor de transferrina 1 TfR1, localizado en la membrana de la mayora de los tipos celulares,
es el encargado de captar la Tf e introducir el hierro en el interior citoplasmtico. Su produccin se regula
mediante las denominadas protenas reguladoras del hierro o iron regulatory proteins IRP, dependientes de la
2+

concentracin de Fe .
b) La distribucin de los receptores de transferrina 2 TfR2 es diferente, se expresan principalmente
en hepatocitos, tambin en las criptas duodenales aunque en muy bajos valores y en las clulas eritroides.
Presenta unas 25-30 veces menor capacidad para acoplar hierro que los receptores de transferrina 1 (TfR1).
El hgado es el rgano ms importante en la regulacin de la homeostasis del hierro, en donde se
encuentra una tercera parte del hierro almacenado, en forma de ferritina. En el hgado se secreta la
hepcidina, protena antimicrobiana mediadora de los procesos inmunitarios, acta como regulador negativo
de la absorcin del hierro (Alts y Fort, 2009; Perez-Aguilar, 2006; Baeza Richer, 2016). En condiciones de
hierro elevado la hepcidina se une a la FPN y produce su endocitosis y posterior degradacin, lo que provoca
que el hierro no pueda exportarse del interior celular. Esto hace que se impida su absorcin a nivel de los
enterocitos, el reciclaje en los macrfagos y la liberacin de hierro almacenado en la ferritina (Baeza Richer,
2016).
Cuando hay bajos niveles de hierro se inhibe la expresin de la hepcidina, la FPN se encuentra activa por
lo que se absorbe hierro, los macrfagos liberan el hierro captado de los glbulos rojos senescentes y se
libera el almacenado. Una sobreexpresin de hepcidina conducira a una anemia, y su ausencia a una
sobrecarga de hierro. Al controlar los niveles de hepcidina conseguimos regular el hierro sistmico. En el
hgado se halla un complejo entramado de protenas que se encargan de regular su expresin: HFE,
Citokinas, BMPs, protenas morfogenticas seas, hemojuvelina (HJV), Matriptasa 2 entre otras (Baeza
Richer, 2016)

Figura 3. Absorcin normal de hierro. En

condiciones fisiolgicas, la hepcidina se une a la
ferroportina impidiendo la exportacin del hierro
absorbido por los enterocitos, y su paso a la
circulacin.

Alteraciones

del

metabolismo

del

hierro: homocigosis H63D. Martn Mateos, 2004.

(Adaptado

de

Pietrangelo

A.

Hereditary

Hemocromatosis, a new look at an old disease. N

Engl J Med 2004).

HFE es una protena transmembrana del complejo mayor de histocompatibilidad. Localizada en la

superficie de los hepatocitos, tambin funciona a modo de sensor de los niveles de hierro e interacciona con
la transferrina y sus receptores (TfR1 y TfR2).
En condiciones de hierro elevado la protena HFE forma un complejo con el TfR2 que emite una seal de
transduccin para que se exprese la hepcidina. Tambin estimula la expresin del mismo TfR2 lo que
refuerza su papel regulador.
La protena HFE es abundante en el hgado, sobre todo en los hepatocitos (con una concentracin 10
veces menor en las clulas de Kupffer), detectndose en el intestino delgado en las clulas de las criptas,
pero no en los enterocitos maduros de las vellosidades. Se postula que la funcin normal del gen HFE es
promover la captacin del hierro mediado por los TfR1 en las clulas de las criptas del intestino delgado. El
TfR1 no participa en la captacin del hierro luminal intestinal, sino que, situado en la membrana basolateral,
est ms implicado en la transferencia de hierro del enterocito de la cripta al plasma y viceversa (Baeza
Richer, 2016).
El hierro favorece el crecimiento de microorganismos por lo que su control es importante para mantener la
inmunidad del husped frente a las infecciones bacterianas. (Del Castillo Rueda, Shahi Khosra, 2010).

6. EPIDEMIOLOGA
La hemocromatosis hereditaria se ha identificado como el trastorno gentico ms comn en la raza
caucasiana y afecta a una de cada 200-400 personas. Se da de forma ms frecuente en hombres que en
mujeres (Allen et al, 2008; Arams, 2012; Arams et al, 2013. Espins Prez D., 2000; Martnez-Vzquez et al,
2000; De Portugal lvarez J., 2002)
En esta patologa la presencia de polimorfismos del gen HFE son frecuentes en la poblacin, por lo que la
prevalencia de la enfermedad es elevada. La Asociacin Europea para el estudio del hgado (EASL) estima
una prevalencia para la mutacin C282Y del 6.2% en un metanlisis de 127613 individuos participantes en
32 estudios; la frecuencia genotpica reportada para individuos homocigotos de esta mutacin fue del o,41%
(1 de cada 244 individuos) (EASL, 2010).
Otro polimorfismo asociado que tambin se ha encontrado con mayor frecuencia en pacientes de
hemocromatosis que en la poblacin control es el H63D, cuya frecuencia allica es de un 14% (EASL, 2010).
La prevalencia de la homocigosis C282Y clnicamente reconocida se concluy del 80,6%, mientras que la
doble heterocigosis C282Y/H63D se encontr en el 5,3% de los pacientes (grupos control homocigosis 0,6%
y heterocigosis 1,3%). El 19,4% de los pacientes presenta la enfermedad en ausencia de homocigosis
(EASL, 2010). Slo el 70% de homocigotos presenta expresin fenotpica y menos del 10% desarrollar
sobrecarga de hierro grave (Bacon et al, 2011; Brian, Carlton, 2013).

A pesar de que su distribucin geogrfica es mundial, se observa con mayor frecuencia en poblaciones de
origen del norte de Europa. En 1987, Simon et al, postularon que la distribucin geogrfica es similar al
patrn de migracin de los pueblos celtas. Ms tarde, en 1995, Smith et al, concluyeron que haba una mayor
prevalencia en estadounidenses de descendencia britnica o irlandesa que en estadounidenses que
provenan de otras ascendencias caucsicas (Alison T Merryweather-Clarke et al, 1997; Smith et al, 1995).
Encontramos variaciones significativas en las frecuencias del alelo C282Y entre las diferentes regiones
geogrficas de toda Europa, que van desde el 12,5% en Irlanda al 0% en pases del sureste europeo (EASL,
2010).

Figura 4. Frecuencia de la mutacin C282Y en diferentes regiones europeas. (EASL, 2010).

Aunque ambos sexos pueden heredar los polimorfismos descritos la frecuencia con la que se dan los
sntomas de la enfermedad es mucho mayor en hombres que en mujeres (Alts, Vives, 2008; EASL, 2010).
En Espaa se han realizado diversos estudios con resultados semejantes a los publicados por la EASL.
Alts et al, 2004, establece que uno de cada mil neonatos es homocigoto para la mutacin C282Y, mientras
que uno de cada 100 es doble heterocigoto para las mutaciones C282Y y H63D. La prevalencia de la
homocigosis H63D es una de las ms elevadas de Europa. Tambin determinan con un dato similar a
estudios realizados en otras partes del mundo, que el 80% de pacientes afectados de hemocromatosis
hereditaria son homocigotos para la mutacin C282Y, y casi un 10% dobles heterocigotos C282Y/H63D del
gen HFE (Alts, 2005; Alts, Vives, 2008; Alts et al, 2004; Vzquez Romero et al, 2005).

7. ETIOLOGA
La hemocromatosis hereditaria consiste en un trastorno heredado del metabolismo del hierro por el que
se aumenta la absorcin y el depsito de hierro en clulas parenquimatosas, provocando un deterioro
estructural y funcional. Diferenciamos entre la hemocromatosis hereditaria, enfermedad ligada al gen HFE,
heredada, y otros desrdenes de sobrecarga de hierro sin esta condicin gentica, como la hemocromatosis
secundaria (De Portugal lvarez J., 2002).
Los pacientes con hemocromatosis pueden absorber 3-6 mg de hierro al da, se acumula en el
organismo a razn de 0,5 g por ao. El metal alcanza niveles txicos en el organismo aproximadamente con
5 g de hierro y llega en estadios avanzados a sobrecargas superiores a los 20 g de hierro (Alts, Vives,
2008).
La hemocromatosis al ser una enfermedad hereditaria autosmica recesiva implica que la transmisin
de los caracteres heredados se da al recibir un gen mutado procedente del padre y otro tambin mutado de
la madre, residentes en dos cromosomas homlogos (cromosomas que portan los mismos genes). Sin
embargo, esto no es as en todos los casos de hemocromatosis hereditaria (Alts, Vives, 2008).
En base a los diferentes polimorfismos genticos, se han identificado cuatro tipos de hemocromatosis
hereditarias:
1) Hemocromatosis ligada al gen HFE o tipo I: mutacin C282Y/C282Y, C282Y/H63D, C282Y/S65C. Se
dan otros factores tanto genticos (otras alteraciones adems de las mencionadas), como factores clnicos
(edad, gnero, hbitos alimentarios, presencia de otras enfermedades, otras mutaciones genticas) que
influyen en la presentacin de la enfermedad (Alts, Vives 2008).
Actualmente se considera que el genotipo homocigoto C282Y es el que ms predispone a sufrir
hemocromatosis. Los heterocigotos dobles tienen un ligero incremento de riesgo de sufrir la enfermedad
frente a la poblacin general. Se ha descartado que el resto de genotipos, homocigotos H63D incluidos,
presenten algn tipo de predisposicin a sufrir hemocromatosis (Alts, Vives 2008; Martn Mateos, 2015).
El gen HFE se localiza en el brazo corto del cromosoma 6, en el locus 2p21.3, organizado en 7 exones. Su
ARNm, de cerca de 2700 pb de longitud, codifica la protena HFE, glicoprotena de 343 aminocidos, muy
similar en estructura tridimensional a la de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I.
Esta protena tiene seis dominios diferentes:
Una cadena peptdica de 22 residuos
Tres dominios extracelulares alfa en forma de bucle
Una regin transmembranosa
Un residuo corto C terminal intracelular que le sirve a la protena de anclaje en la membrana celular

10

Figura 5. Representacin esquemtica de la protena HFE, en su mayora extracelular. Hay una

pequea parte citoplasmtica y tres loops alfa extracelulares. Se representan las tres principales
mutaciones identificadas. Bacon et al, 2011.
Entre los bucles alfa1 y alfa2 queda un espacio por el que interacta con los receptores de la transferrina.
El bucle alfa 3 formado mediante un puente tiol entre dos molculas de cistena es fundamental para la unin
no covalente a la beta 2 microglobulina, y para la expresin de la protena en la superficie de las clulas. La
estructura terciaria de esta protena se mantiene gracias a puentes disulfuro.
Los autores del descubrimiento, Feder et al, 1996, identificaron dos mutaciones sin sentido, C282Y debida a
la sustitucin del aminocido cistena por tirosina en la posicin 282, y la mutacin H63D debida a la
sustitucin del aminocido histidina por asprtico en la posicin 63 del gen HFE. En la mutacin S65C,
posteriormente descubierta, se sustituye una cistena por una serina en la posicin 65 (Snchez Fernndez,
2002; Arams 2012; Alts, Vives, 2008; Arams et al, 2012; Bacon et al, 2011; EASL, 2010; MC et al, 2000;
Ernest et al, 2003).
2) Hemocromatosis juvenil o tipo 2: es una forma ms grave de enfermedad, ms agresiva. Muy poco
frecuente, de carcter autosmico recesiva, que afecta por igual a varones y mujeres, y se suele manifestar
clnicamente antes de los 30 aos de edad; hay dos subtipos:
Subtipo A: se debe a mutaciones en el gen HJV, localizado en el cromosoma 1q21, que
produce la hemojuvelina, y suelen ser menos graves que las debidas a mutaciones del HAMP.
Subtipo B: corresponde a mutaciones en el gen HAMP, localizado en el cromosoma
19q13.1, que codifica la hepcidina, la cual desempea un papel clave en el metabolismo del hierro y en la
actividad antimicrobiana.
La hemocromatosis juvenil no es una entidad monognica invariablemente debida a mutaciones del HJV o
del HAMP (Prez Aguilar, 2005; W. Swuinkels et al, 2006).

11

3) Hemocromatosis relacionadas con el TfR2 o tipo 3: se debe a mutaciones del gen TfR2 localizado en
el cromosoma 7q22, que tambin est implicado en la captacin de hierro por los hepatocitos. Es una
enfermedad como las dos primeras, autosmica recesiva (Prez Aguilar, 2005).
4) Hemocromatosis relacionada con la ferroportina o tipo 4: est en relacin con mutaciones del gen
SLC11A3, localizado en el cromosoma 2q32, que codifica la ferroportina 1. En este caso la enfermedad es
autosmica dominante (Prez Aguilar, 2005).
En la hemocromatosis neonatal hay una combinacin de sobrecarga masiva de hierro heptica y una
insuficiencia heptica perinatal. Su origen hereditario es incierto, an se desconoce la localizacin del gen
mutado y la protena involucrada. Existe una hiptesis aloinmune, donde se plantea que la exposicin
materna a un antgeno soluble heptico fetal genera anticuerpos maternos IgG, que evitan la funcin de la
ferroportina placentaria. (Prez Aguilar, 2005; Blasco Alonso et al, 2010. Cruceyra et al, 2010; Apellaniz
Badiola et al, 2014. Molera et al, 2015).

8. FISIOPATOLOGA Y CURSO CLNICO DE LA ENFERMEDAD

Nos encontramos con diferentes mecanismos fisiopatolgicos producidos por la enfermedad gentica que
como consecuencia aumentan la absorcin de hierro intestinal dando lugar a las lesiones de tejidos y
fibrognesis inducida por este acmulo de hierro.
En primer lugar se pens que en las criptas duodenales poda encontrarse el fallo entre la interaccin de la
protena HFE con la beta2microglobulina al no poder unirse de forma correcta y representar el primer
contacto entre la protena HFE y el metabolismo celular del hierro. Esta hiptesis ha pasado a segundo plano
al descubrirse que la hepcidina juega un papel central en la regulacin del mineral.

Figura

6.

Absorcin

del

hierro alterada. No hay limitacin en la

absorcin del hierro procedente de la dieta,
se transporta al compartimento intravascular
para

su

distribucin

almacenamiento

posterior. (Alteraciones del metabolismo del

hierro: homocigosis H63D. Martn Mateos,
2015. Adaptado de Pietrangelo A. Hereditary
Hemocromatosis, a new look at an old
disease. N Engl J Med 2004).

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Un fallo en la regulacin de la expresin de la hepcidina

repercute en la fisiopatologa de la

hemocromatosis. Si la expresin de la hepcidina no se produce correctamente no se puede reducir la salida

de hierro de enterocitos y macrfagos, provocando el aumento del hierro caracterstico de esta patologa.
Adems se postula que el complejo HFE-TfR2 puede participar en la sealizacin durante la ruta metablica
del hierro de protenas responsables de la expresin de hepcidina.
Si no se diagnostica ni se trata de forma precoz, la hemocromatosis hereditaria puede provocar
complicaciones relacionadas con la afeccin de rganos vitales, tales como:
- Dao heptico: la fibrosis heptica y la cirrosis son los principales hallazgos patolgicos debidos a la
sobrecarga de hierro en hgado, en pacientes con hemocromatosis hereditaria avanzada. Se ha identificado
dao oxidativo causado por el hierro y asociado a una discapacidad de las funciones de la membrana
dependientes de mitocondrias, microsomas y lisosomas. Una hiptesis es que la peroxidacin lipdica
inducida por el hierro ocurre en el hepatocito y esto causa dao o muerte hepatocelular. Las clulas de
Kuppfer se activan por los productos que liberan los hepatocitos daados por la sobrecarga de hierro y
produce citoquinas profibrognicas, las cuales estimulan las clulas estrelladas del hgado para sintetizar una
mayor cantidad de colgeno, y dar lugar de este modo a la patologa de fibrosis (Bacon et al, 2011; Baeza
Richer, 2016).
- Diabetes mellitus: una de las alteraciones ms comunes en los pacientes con hemocromatosis hereditaria.
Puede ser causada por acumulacin de hierro en las clulas pancreticas que regulan la produccin de
insulina o por una alteracin en la sensibilidad a la insulina por el exceso de hierro. Aparece
aproximadamente en el 25% de los pacientes que presentan la enfermedad, y se desarrollar ms en
aquellos pacientes con historia familiar de diabetes. Quiz est ms ligada a la presentacin de hepatopata
que a la propia sobrecarga de hierro (Alts, Vives, 2008; Guerra et al, 2014).
- Hipogonadismo: segunda alteracin endocrina ms frecuente en los pacientes con hemocromatosis
hereditaria. En los varones afecta a los testculos, conlleva sntomas como cada del pelo, disminucin masa
muscular, ginecomastia. En las mujeres afecta a los ovarios, causa una disminucin anormal de los niveles
de estrgenos, y se manifiesta sintomatolgicamente como alteraciones en la menstruacin, menopausia
precoz, disminucin del apetito sexual, sofocos y osteoporosis. Normalmente est causada por el acmulo de
hierro en la glndula pituitaria (Alts, Vives, 2008).
- Enfermedad cardaca: es ms frecuente y tiene mayor gravedad en los pacientes con hemocromatosis
secundaria. Ocurre en un tercio de los pacientes con hemocromatosis y se produce como consecuencia de
la acumulacin de ferritina en el msculo cardaco que induce por un lado una alteracin en la funcin
ventricular sistlica y diastlica y por otro un sustrato arritmognico. Pueden incluir entre otras
complicaciones, arritmias, hipertrofia cardaca o insuficiencia cardaca congestiva (Morigo et al, 2001.;
Alts, Vives, 2008; Len Gonzlez et al, 2001).
- Enfermedad en las articulaciones: se da en ms del 50% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria
y aparece fundamentalmente en hombros, muecas, caderas y rodillas, y sobre todo, en las articulaciones de

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los dedos de las manos, concretamente en las metacarpofalngicas de los dedos ndices y corazn. (Alts,
Vives, 2008)
- Alteracin de la piel: oscurecimiento anormal de la piel causado por el depsito de un pigmento llamado
melanina, que suele aparecer en forma de bronceado de la piel. En pacientes con hemocromatosis
hereditaria los cambios en la pigmentacin de la piel estn en relacin con el incremento de los depsitos de
hierro en las glndulas sudorparas. Adems, los pacientes pueden presentar signos de debilidad en las
uas, reduccin o prdida del pelo corporal y descamacin de la piel (Alts, Vives, 2008; Bacon et al, 2011).
En cuanto a la hemocromatosis secundaria se mencionan algunas enfermedades que se asocian a
ella con mayor frecuencia:
1.

Enfermedades

heredadas:

talasemia

mayor,

anemias

diseritropoyticas

congnitas,

anemia

sideroblstica hereditaria, dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogrenasa, dficit de piruvato kinasa, y porfirias
cutneas.
2. Enfermedades adquiridas: aplasia medular, sndromes mielodisplsicos, hepatopata, sndrome
iatrognico, y/o tras tratamiento intensivo con transfusiones (Alts, Vives, 2008).
El exceso de hierro adems puede predisponer a infecciones o favorecer su gravedad ya que participa en
respuesta a la infeccin, siendo esencial para el crecimiento, supervivencia y virulencia de microorganismos
(del Castillo Rueda, Khosravi-Shali, 2010).

9. SIGNOS Y SNTOMAS
En un individuo asintomtico nos encontramos con anormalidades en los estudios sricos del hierro y
hepticos.
- Sntomas inespecficos que se presentan: sntomas sistmicos, debilidad, fatiga, letargia, apata,
prdida de peso.
- Sntomas especficos: sntomas orgnicos, dolor abdominal (hepatomegalia), artralgia (artritis),
diabetes (pncreas), amenorrea (cirrosis), prdida de lbido, impotencia (cirrosis, pituitaria), congestin
cardaca, arritmias (corazn)
Como ya hemos mencionado se producen manifestaciones clnicas completas en menos del 10% de los
individuos que presentan la mutacin C282Y homocigota.
Las manifestaciones clnicas narradas en las dcadas 50 hasta 80 muestran que la mayora de los pacientes
padecan sntomas (debilidad, letargo, dolor abdominal, artralgias, prdida de lbido, impotencia, sntomas de
fallo cardaco) y hallazgos fsicos (cirrosis, hepatomegalia, esplenomegalia, prdida de
ginecomastia, atrofia testicular, pigmentacin cutnea, diabetes)

14

pelo corporal,

En los 90 fue aumentado los pacientes diagnosticados con anormalidades en los estudios del hierro, o
qumicas rutinarias, o pacientes identificados por cribado familiar (Bacon et al, 2011; Fernndez Delgado et
al, 2014).

10. DIAGNSTICO
La hemocromatosis hereditaria es una patologa de difcil diagnstico, cada vez ms reconocida por los
mdicos, era considerada un desorden raro. Presenta hallazgos visibles clnicamente con la enfermedad
plenamente establecida que son cirrosis, diabetes y pigmentacin cutnea (conocido como diabetes
bronceada). El diagnstico precoz es importante para la supervivencia del paciente y consigue evitar lesiones
orgnicas (Alts, Vives, 2008; De Caso Mndez, 2000).
A pesar de tratarse de una enfermedad gentica, la edad de diagnstico para los varones se encuentra entre
los 50-60 aos y en las mujeres es tras la menopausia cuando se suele producir el diagnstico.
El diagnstico en fases avanzadas de la enfermedad se produce en pocos casos. La mayora permanece
asintomtico en dicho momento, siendo fundamentalmente analtico y no clnico. Se basa en una batera de
pruebas relativas al metabolismo frrico:
1. Hierro srico (sideremia): mide la cantidad de hierro circulante en el torrente circulatorio que
est ligado a la transferrina. Es muy cambiante, se mide en combinacin con otras
determinaciones para conocer detalladamente la presencia de sobrecarga de hierro. 50-150 g/dl
(De caso Mndez, 2000).
2. Transferrina e ndice de saturacin de transferrina: capacidad de la sangre de transportar
hierro. En el diagnstico que nos ocupa es ms interesante medir el ndice de saturacin de
transferrina, que nos dice qu porcentaje de transferrina srica est cargada de hierro. Es la
prueba principal de escrutinio o despistaje en el diagnstico de la hemocromatosis hereditaria. No
se conocen valores exactos con los que se produce dao, se utiliza un ndice mayor del 45%
como seal de despistaje, y mayor al 50-60% indica sobrecarga clnicamente peligrosa. (Espins
Perez D., 2000; Jimnez et al, 2005; Arams, 2012)
3. Ferritina srica: 15-300g/L. Mide la cantidad de hierro depositado en el hgado. Un valor
elevado de ferritina srica plantea la posibilidad de presentar una hemocromatosis y requiere
seguimiento posterior con pruebas genticas que descarten una hemocromatosis hereditaria. No
es especfica de la hemocromatosis y tambin puede estar alterada en enfermedades
inflamatorias; se utiliza conjuntamente con el IST (ndice de Saturacin de Transferrina) (Bacon
et al, 2011; Arams, 2013).
- Marcadores genticos: se realizan pruebas genticas para determinar si una persona es portadora de
ciertas mutaciones genticas que incrementan el riesgo de presentar una alteracin en el metabolismo del
hierro. Se considera como la prueba diagnstica definitiva de hemocromatosis hereditaria en un paciente con
sobrecarga frrica. Se realiza en una muestra de sangre usando una PCR, con el objetivo de detectar

15

mutaciones C282Y y H63D en el gen HFE. Su presencia no es indicativa de que vaya a presentar la
enfermedad. Indicado en los familiares de un enfermo que es positivo para dichas mutaciones. Se puede
calcular fcilmente el riesgo dependiendo del status gentico de sus progenitores. (Arams, 2013)
- Biopsia heptica: no se considera esencial para el diagnstico y se suele reservar para los pacientes en
los que se sospecha de una enfermedad heptica grave o en aquellos en que la gentica no es diagnstico
de hemocromatosis a pesar de presentar signos y sntomas claros de la enfermedad. Permite una
cuantificacin precisa de la concentracin del hierro en hgado mediante mtodo bioqumico, expresado
como ndice de hierro heptico ( >1,9) adems de valorar el dao heptico o descartar lesiones debidas a
otras causas. Se debe aconsejar esta prueba en las siguientes circunstancias: (Martnez-Vzquez et al, 2000.
Bacon et al, 2011).
a. Valor de ferritina srica igual o superior a 1000 g/L.
b. Niveles elevados de AST o GOT.
c.

Aumento del tamao del hgado (hepatomegalia).

d. Razones de sospecha de cirrosis heptica.

- Flebotomas cuantitativas: consiste en extraer un volumen fijo de sangre (450ml) lo que supone una
prdida de hierro cuantificable (0,2g). Dado el nmero de sangras realizadas hasta presentar anemia
ferropnica o ferritina < 50 g/l es posible calcular la cantidad de hierro corporal presente. Un paciente con
hemocromatosis necesitar 20 o ms sesiones, mientras que un paciente normal con 3-4 sangras puede
presentar anemia. Es un mtodo indirecto para diagnosticar la sobrecarga grave de hierro y la
hemocromatosis. Adems tiene un valor teraputico inicial. (Alts, Vives, 2008)
- Resonancia magntica nuclear: mtodo mediante el que es posible cuantificar de hierro almacenado en
el hgado. Basado en la aplicacin de un campo magntico muy potente, que en tejidos con mucho hierro
permite demostrar una demora en la ejecucin de los cambios producidos por los tomos de hidrgeno y la
liberacin de energa. Este fenmeno es mayor cuanto mayor es la cantidad de hierro en el rgano. Se
traduce en una falta de informacin sobre los tomos de hidrgeno en esa zona, el hgado aparece ms
oscuro de lo habitual. El clculo de estos datos mediante complejos algoritmos da como resultado una
evaluacin del hierro heptico tan precisa como la cuantificacin bioqumica de la propia biopsia (Spina et al,
2013).
Se debe realizar un diagnstico diferencial de hemocromatosis hereditaria, descartando enfermedades
hematolgicas, hepticas o causadas a transfusiones de glbulos rojos, en la hemocromatosis secundaria
diagnstico diferencial con la hereditaria (Alts, Vives, 2008).
Los grupos en los que se debera evaluar la enfermedad:
1. Individuos con historia familiar de hemocromatosis hereditaria
2. Individuos en los que se han detectado cambios bioqumicos y/o anormalidades radiolgicas que
sugieran la posibilidad de una sobrecarga frrica

16

La Asociacin Americana para el Estudio del Hgado (AASL, 2011), recomienda, en primer lugar realizar
anlisis de saturacin de transferrina y ferritina. Si el IST es menor del 45% y la ferritina es normal no se
precisarn ms anlisis. Si por el contrario IST>45% y ferritina elevada, se proceder a determinar el
genotipo HFE. Si el resultado es presencia de heterocigosis C282Y/H63D C282Y/S65C, se procede a
diferenciar otra enfermedad heptica o hematolgica y se valora hacer biopsia heptica.
Si se da homocigosis C282Y, con valor de ferritina menor de mil g/L y enzimas hepticas normales se
hace flebotoma teraputica. Si mayor de mil g/L o enzimas hepticas elevadas se hace biopsia heptica.

11. TRATAMIENTO
Las sangras o flebotomas son el tratamiento de eleccin en los trastornos por sobrecarga primaria de
hierro en general, y en la hemocromatosis hereditaria en particular, a pesar de que no hay estudios
controlados y aleatorizados que avalen desde la evidencia dicho tratamiento (Alts y Ruiz, 2014)
Flebotomas: Consiste en la extraccin peridica de sangre, unos 4000-5000 ml de sangre que
equivalen a 200-250 mg de hierro. No se conoce en qu nivel de sobrecarga frrica hay que comenzar el
tratamiento. Es un tratamiento sencillo, seguro y barato. Cuando se practican al inicio de la enfermedad,
antes de producirse dao visceral, la supervivencia de los enfermos es similar a la de la poblacin normal.
Previene el depsito de hierro en rganos vitales, las complicaciones de la enfermedad, y las
manifestaciones clnicas.
La extraccin se realiza semanalmente hasta que se alcancen valores de ferritina <30mg/l y saturacin de
transferrina <20%. Posteriormente las sangras se ajustan respecto a estos parmetros. La fase inicial o de
induccin consiste en realizar 1-2 flebotomas por semana hasta que los valores de ferritina srica
descienden por debajo de 50 g/l o la saturacin de transferrina a valores inferiores al 50%. Posteriormente,
en la fase de mantenimiento, se realizarn flebotomas cada 1-3 meses con el objetivo de mantener los
valores de ferritina srica por debajo de 50 g/l (De Caso Mndez et al, 2000; Alts, Vives, 2008; Arams,
2012; Bacon et al, 2011).
Quelantes del hierro: este tratamiento no es tan efectivo como las flebotomas, se reserva adems a
pacientes que no las toleran bien. Desferoxamina (va parenteral), desferrioxamina (va oral) o ILC 670 (va
oral) son ejemplos de frmacos (Alts et al, 2006; Alts y Ruiz, 2013; Beutler et al., 2003)
Eritroafresis isovolmica: mtodo seguro y rpido para retirar el exceso de hierro, sin prdida
asociada de volumen, plasma ni plaquetas. Los procedimientos de eritrocitafresis (EA) isovolmica de
grandes volmenes, realizada mediante separadores celulares, se han convertido en una alternativa til que
permite la retirada de mayores volmenes de eritrocitos al tiempo que se preservan los factores de
coagulacin y protenas (Martn Mateos, 2015).

17

La eritroafresis es una tcnica efectiva y segura para la deplecin frrica en pacientes con sobrecarga de
hierro, especialmente en los casos de hemocromatosis hereditaria de alto riesgo o que no responden a las
flebotomas (Parra et al.,2013; Fernndez-Mosteirn et al., 2006).
Dieta pobre en hierro: Es importante una modificacin en la dieta para optimizar el tratamiento
aunque ello no haga disminuir los depsitos de hierro y en ningn caso sustituir a las flebotomas. En
general, los pacientes con hemocromatosis hereditaria pueden seguir regularmente dietas, pero tambin
deben aprender a evitar ciertos tipos de alimentos que incrementan los niveles de hierro. Algunas
recomendaciones dietticas son:
Evitar la ingesta de suplementos y limitar o reducir la ingesta de alimentos que son ricos en hierro.
Adems de la sangre las principales fuentes de hierro son las vsceras (hgado, rin, corazn) y las carnes
rojas (Moreiras et al, 1995).
La vitamina C favorece la absorcin de hierro, se debe anular o limitar el consumo de suplementos
a menos de 500 mg por da. Sin embargo, el consumo de frutas y verduras no aumenta la absorcin de hierro
y deberan consumirse. El alcohol que tambin incrementa la cantidad de hierro absorbido se debe evitar,
especialmente en su totalidad en pacientes con enfermedad heptica (Alts, Vives, 2008).
Trasplante heptico: se realiza en pacientes cuidadosamente seleccionados con hemocromatosis
hereditaria. El trasplante heptico es el nico tratamiento efectivo para los pacientes con estado avanzado de
hepatopata debido a cirrosis heptica o con carcinoma hepatocelular extrable quirrgicamente (Alts, Vives,
2008).
Inmunoglobulinas: diversos estudios muestran resultados satisfactorios en el tratamiento de
neonatos con inmunoglobulinas IgIV. (Betriu et al, 2010; Badiola et al, 2014; Molera et al, 2015; Coeto et al,
2014).
Terapias futuras: Con los avances producidos en los ltimos aos en el campo de la biologa
molecular se plantean nuevas posibilidades de tratamiento para pacientes con sobrecarga frrica. Como el
caso de las minihepcidinas, que son molculas compuestas por cadenas cortas de aminocidos, capaces de
mimetizar la accin de la hepcidina. Se ha comprobado la disminucin de las concentraciones de hierro
srico y parenquimatoso en modelos animales. (Martn Mateos, 2015; Preza et al., 2011; Ramos et al., 2012).

12. CONCLUSIONES
Se ha progresado mucho en los ltimos aos en el conocimiento del metabolismo del hierro, conociendo
genes implicados en su compleja regulacin. Al conocer el papel central de la hepcidina, pptido que regula
la homeostasis del hierro y presenta actividad antimicrobiana, la lnea de investigacin actual (terapias
futuras) se dirige a actuar de manera que se recuperen los valores de hepcidina evitando situaciones de
exceso de hierro y el consecuente dao orgnico.

18

Al diagnosticar la enfermedad y tratarla en estadios preclnicos conseguimos una calidad y esperanza de

vida para los pacientes con hemocromatosis similar a la poblacin normal. De ah que sea fundamental
realizar un diagnstico gentico para confirmar la enfermedad y as poder disponer de un diagnstico
temprano. Sin embargo,

si utilizamos los marcadores genticos como tcnica de cribado poblacional

corremos el riesgo de llegar a un sobre-diagnstico de la patologa cuando realmente la mayora de

individuos portadores de algunas de las mutaciones (incluyendo homocigosis C282Y) no llegarn a padecer
la enfermedad propiamente dicha. Por ello, la prueba diagnstica utilizada en el despistaje de la enfermedad
es el IST, realizada en controles rutinarios
Tal y como hemos podido investigar, la hemocromatosis es una enfermedad en la que los ltimos 20 aos
han sido cruciales para el mayor conocimiento de la misma, sin embargo nos puede sorprender que el
tratamiento de eleccin sigan siendo las sangras, mtodo utilizado desde hace ms de 3000 aos. Las
flebotomas son tan eficaces como la eritroafresis, aunque s menos eficiente, y no requiere tanta
especializacin tcnica ni de personal.
Debemos mencionar que nos puede llamar la atencin que al tratarse de una enfermedad gentica,
transmisible nicamente de forma autosmica recesiva, y que precisa de las ya comentadas sangras
peridicas para el correcto mantenimiento de la homeostasis del hierro, esta sangre no sea aprovechada
ante la demanda transfusional por motivos ticos o morales, al considerar que los pacientes no mantendran
el carcter altruista de la donacin al obtener un beneficio en su salud (adems del econmico si le supone
un coste el tratamiento), obviando el beneficio en el sistema de salud de las flebotomas como fuente de
donacin de sangre (Villafruela, et al 2007; Gervs et al, 2003).
Finalmente, es importante resaltar que la utilizacin de minihepcidinas en humanos podra constituir en un
futuro una alternativa prometedora, tanto para el tratamiento como para la prevencin de los trastornos
asociados a sobrecarga frrica ya que son capaces de mimetizar la accin de la hepcidina, dado que tal y
como hemos comentado anteriormente, se ha comprobado la deplecin de hierro srico y parenquimatoso en
modelos animales (Martn Mateos, 2015; Preza et al., 2011; Ramos et al., 2012). Aun as queda mucho por
investigar en el metabolismo del hierro y como consecuencia en la etiologa, fisiopatologa y tratamiento de
esta enfermedad.

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BIBLIOGRAFA
1. Alison T Merryweather-Clarke, Jennifer J Pointon, Jeremy D Shearman, Kathryn J H
Robson. Global prevalence ofputative haemochromatosis mutations. JtMed Genet. 1997, 34;
275-278.
2. Allen J. Katrina, M.D., Ph.D., C. Gurrin Lyle, Ph.D., C. Constantine Clare, Ph.D., J. Osborne
Nicholas, Ph.D.,B. Delatycki, M.D., Ph.D., J. Nicoll Amanda, M.D., PhD., E. McLaren
Christine, Ph.D., Ph.D., Melanie Ph.D. E. Nisselle, Amy B.Sc., D. Vulpe Chris M.D., Ph.D., J.
Anderson, Gregory Ph.D C. Southey Melissa Ph.D G. Giles, Graham Ph.D., R. English Dallas
Ph.D., L. Hopper, John Ph.D., K. Olynyk John M.D., W. Powell Lawrie M.D., Ph.D and M.
Gertig Dorota M.D., D.Sc Iron-OverloadRelated Disease in HFE Hereditary Hemochromatosis.
The new england journal of medicine. 2008, 358; 221-230.
3. Alts Albert, Angels M. Alternativas al tratamiento habitual de la hemocromatosis hereditaria.
Med Clin. 2014, 142 (5); 205 207.
4. Alts Albert, Angels M., Remacha Angel, Sarda Pilar. Tratamiento de la hemocromatosis
hereditaria. Tipo 1 con magnesio oral. Med Clin. 2006, 126; 611 613.
5. Alts Albert, Aranalde Joan. Papel de la hepcidina en la patogenia de la hemocromatosis.
Gastroenterol. Hepatol. 2009, 32 (9); 622 626.
6. Alts Albert, Ruiz M., Castell Conxa, Roure Eullia. Dficit y sobrecarga de hierro en la
poblacin adulta de Catalua. Med. Clin. 2004, 123; 131 133.
7. Alts Albert. Cribado gentico de la hemocromatosis hereditaria en Espaa. Situacin
actual.Med. Clin. 2005, 125 (3); 184 186.
8. Alts Albert, Vives Susana. Manual para pacientes con Hemocromatosis 1 edicin. 2008.
9. Apellaniz Oihana, Seoane Marta, Cabanas Lara, Maca Manuel, Garcia-Caballero Toms.
Hemocromatosis neonatal: resultado satisfactorio de la terapia con inmunoglobulinas por va
intravenosa a partir de la semana 14 de gestacin. Progresos de la obstetricia y ginecologa.
2014, 57; 255 258.
10. Aramis Cervera Ismael. Hematocromatosis tipo I. Patogena y diagnstco. 2012, 10; 128 134.
11. Arams-Cervera Ismael, Garca-Heredia Marilevis, Mesa-Collazo Teresa. Introduccin del
diagnostico molculas de la hemocromatosis. Revista Finalay. 2013, 3; 98 104.
12. Bacon R., Adams Paul, Kowdley Kris, Powell Lawrie, Tavill Anthony. Diagnosis and
management of Hemachromatosis. Practice Guideline by the American Association for the study
of liver diseases. Hepatology. 2011,54; 328 343.
13. Baeza Richer. Estudio de asociacin entre marcadores genticos y alteraciones del metabolismo
del hierro en poblacin espaola. 2016.
14. Beutler Ernest, Hoffbrand A. Victor, and D. Cook James. Iron deficiency and overload.
American Society of Hematology. 2003
15. Blasco Alonso J, Gonzlez Gmez J.M., Blasco Alonso M., Gil Gmez R., Navas Lpez V.M.,
Sierra Salinas C., Gonzlez Escauela E., Herrera Peral J. Hemocromatosis neonatal: un
nuevo y esperanzador horizonte. An Pedi. 2010. 10; 139-140.

20

16. Brian K., Carlton J. Hereditary Hemachromatosis. American Family Physician. 2013. 87;
184 190.
17. Coeto-Barona Georgina C., Rosenfeld-Mann Fany, Trueba-Gmez Roco, Bouchn-Valencia
Patricia, Baptista-Gonzlez Hector A. Evaluacin del estado en la reserva neonatal de hierro y
las mutaciones del gen HFE. Bol Med Hosp Infant Mex. 2014, 71; 148-153.
18. Cruceyra-Betriu Mireia, Martnez-Snchez Nuria, Gonzlez-Arlanzn M del Mar, De la Calle
Fernndez-Miranda Mara, Viejo-Llorente Aurora, Frauca-Remacha Esteban, Jara-Vera
Paloma,

Gonzlez-Gonzlez

Antonio.

Hemocromatosis

neonatal:

tratamiento

con

inmunoglobulinas en la gestacin. Prog Obstet Ginecol. 2010, 53 (9); 377-379.

19. De Caso Mndez-Alonso, Lopez-Huerta M., Terrazo R., Mndez C. Gen de la hemocromatosis
primaria: implicaciones diagnsticas y teraputicas. Medicina General. 2000, 29; 970 975.
20. De Portugal J. Hemocromatosis: del fenotipo al genotipo. An Med. Interna (Madrid). 2002, 19;
163 - 165.
21. Del Castillo-Rueda Alejandro, Khosravi-Shashi Parham. Papel del hierro en la interaccin
entre el husped y el patgeno. Med. Clin. 2010, 134; 452- 456.
22. Ernest A., Hoffbrand Victor, Cook J. Iron Deficiency and Overload. American Society of
Hematology. 2003; 41 60.
23. Espinos Prez D. Algunos comentario sobre la hemocromatosis. An Med Interna (Madrid). 2000,
17; 625 627.
24. European Association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines for HFE
hemochromatosis. J Hepatol. 2010.
25. Feder

JN, Gnirke

A, Thomas

W, Tsuchihashi

Z, Ruddy

DA, Basava

A, Dormishian

F, Domingo R Jr, Ellis MC, Fullan A, Hinton LM, Jones NL, Kimmel BE,Kronmal GS, Lauer
P, Lee VK, Loeb DB, Mapa FA, McClelland E, Meyer NC, Mintier GA, Moeller N, Moore
T, Morikang E, Prass CE, Quintana L, Starnes SM,Schatzman RC, Brunke KJ, Drayna
DT, Risch NJ, Bacon BR, Wolff RK. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with
hereditary haemochromatosis. Nat Genet. 1999.13; 399-408.
26. Fernndez-Delgado Norma, Forrelllat-Barrios Mariela, Valledor-Trist Roberto, Lavaut
Snchez Kalia, Cervera-Garca Ismael. Hemocromatosis tipo I: a propsito de cuatro casos
confirmados. Revista cubana de hematol, inmunol y hemoter. 2014 (1); 59-57.
27. Fernndez-Mosteirn Nuria, Salvador-Osuna Carlos, Garca-Erce Jos Antonio, Orna Elisa,
Prez-Lungmus Gonzalo y Giralt Manuel. Comparacin de la flebotoma con eritrocitafresis en
la sobrecarga de hierro en portador de las mutaciones del gen HFE. Med Clin (Barc). 2005
28. Gervs J., Prez M. Gnetica y prevencin cuaternaria. El ejemplo de la hemocromatosis.
Atencin primaria. 2003, 32(4); 158 162.
29. Guerra Foris, Aldana Ivn, Yanet Alfonso, Barrera Carlos. Hemocromatosis pancretica
adquirida. Biociencias. 2014,9; 65 70.
30. Jimnez Rafael, Martos Esther, Daz Mara. Metabolismo del hierro. An Pediatr Contin. 2005, 3;
352 356.

21

31. Len Gonzlez Guadalupe, Zrate-Sanchez Toms, Vargas-Trujillo Elvira, Aguilar Elvira,
Martinez-Bistrain

Alejandrina,

Palacios-Lopez

Carolina,

Guiterrez-Romero

Mario.

Hemocromatosis. Caso ilustrativo. 2001,64; 246 250.

32. Martinez-Velazquez

C., Martinez-Cardilla J.,

Mndez J., Seijas M.

Prevalencia de

hemocromatosis en trabajadores sanos. Impotencia de aadir en la analtica de perfil bioqumico

una saturacin de tranferrina. An. Med. Interna (Madrid). 2000,17; 628 631.
33. MC. Mariela Forrellat Barrios, Dra. Hortensia Gautier du Dfaix Gmez y Dra. Norma
Fernndez Delgado. Metabolismo del hierro. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000; 16
(3); 149-60.
34. Molera C., Quintero J, Martin J. Hemocromatosis neonatal: otra entidad que dejda de ser
hurfana. Avances en el diagnstico y manejo de la principal causa de fallo heptico agudo
neonatal. An Pediatr. 2015, 83; 218 220.
35. Moreiras Olga, Carbajal ngeles, Cabrera Luisa, Cuadrado Carmen. Tablas de composicin
de alimentos. 2010, 14; 27-28.
36. Morigo Jos Luis, Martn Luengo Cndido, Ledesma Claudio, Arribas Antonio, Nieto Flix,
Rodrguez Javier. Taquicardia ventricular y hemocromatosis cardaca. Rev Esp Cardiol 2011; 54:
1328-1331.
37. Parra Salinas Ingrid, Montes Limon Angel, Recasens Flores Valle, Fernndez-Mosteirine
Nuria y Jose Antonio Garcia-Ercec. Factores predictores de respuesta a las eritroaferesis
teraputicas en pacientes con sobrecarga frrica bioqumica con y sin hemocromatosis hereditaria
tipo 1. MEDCLI- 2013; 2671.
38. Perez-Aguilar Fernando. Nuevos conceptos patognicos sobre la hemocromatosis hereditaria.
Gastroenterol. Hepatol. 2006, 29; 358 365.
39. Preza GC, Ruchala P, Pinon R, Ramos E, Qiao B, Peralta MA, Sharma S, Waring A, Ganz T,
Nemeth E. Minihepcidins are rationally designed small peptides that mimic hepcidin activity in
mice and may be useful for the treatment of iron overload. J Clin Invest. 2011.
40. Ramos E, Ruchala P, Goodnough JB, Kautz L, Preza GC, Nemeth E, Ganz T. Minihepcidins
prevent iron overload in a hepcidin-deficient mouse model of severe hemochromatosis. Blood.
2012. 3; 171 173.
41. Martn Mateos Rosa. Alteraciones del metabolismo del hierro: homocigosis H63D. 2015
42. Snchez Fernndez MC. La Hemocromatosis Hereditaria: estudio del gen HFE y de sus
mutaciones en la poblacin espaola. 2002.
43. Shahi Khosra P., Horteneda Cao M., Del Castillo A., De Portugal J. Bsqueda activa de
casos de sobrecarga de hierro en un hospital universitario. An Med. Interna (Madrid). 2003, 20;
67 69.
44. Simon M, Pawlotsky Y, Bourel M, Fauchet R, Genetet B. Hemochromatose idiopathique.
Maladie associe a l'antigene tissulaire HL-A3? NouvPresse Med 1975, 4; 1432.
45. Smith BN, Kantrowitz W, Grace ND, et al. Is British-Irish ancestry a risk factor for genetic
hemochromatosis? International association for the study of disorders of iron metabolism. 1995,
33; 75 -77.

22

46. Spina J.C., lvarez M.A., Kidd C., Pietrani M., Garcia R.D. Valoracin no invasiva sobre la
sobrecarga heptica de hierro en pacientes con hemocromatosis. Argent Radiol. 2014, 78;
22 29
47. Vzquez-Romero Manuel, Boixeda-de Miquela Daniel, Vallcorba-Gmez del Valleb Isabel,
Foruny-Olcinaa Jos Ramn, Martn de Argila Carlos y San Romn-Cos-Gaynb Carlos.
Hemocromatosis hereditaria: Estudio enotpico de una poblacin espaola. Med Clin (Barc). 2005,
125 (19); 721 726.
48. Villafruela Mnica, Vzquez Manuel, Foruny Jose Ramn, Boixeda de Miquel Daniel. La
hemocromatosis como plemica fuente de donacin de sangre. Med.Clin (Barc). 2015, 128;
515519.
49. W. Swuinkels Dorine, C.H. Janssen Mirian, Bergmans Jrgen, J.M. Marx Joannes.
Hereditary Hemochromatosis: Genetic complexity and new dianostic approaches. Clinical
Chemistry. 2006, 52; 950-968.

23