Neurobiologa y Plasticidad neuronal.

Bases neurocientficas para comprender cmo la

informacin queda depositada en nuestra memoria.

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Neuroplasticidad

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NEUROPLASTICIDAD

Clsicamente, las neurociencias consideraron al cerebro como una estructura

rgida: un sistema formado por partes o subsistemas, cada cual con una funcin
particular y prcticamente inmodificable. El nico cambio que se admita era la
prdida neuronal debida a la muerte fisiolgica mediante apoptosis (muerte celular
programa), o ante alguna patologa como, por ejemplo, el Alzheimer. Es sabido
que todos perdemos neuronas con la edad. De hecho las neuronas son clulas
altamente diferenciadas que no cumplen con todas las etapas del ciclo de vida
celular sino que se detienen en G1 (etapa previa a la duplicacin del ADN) lo que
pone en evidencia que no se van a dividir generando clulas hijas.
Los neurocientficos a partir de:
Los conocimientos ms acabados sobre la sinapsis.
El hallazgo de los factores de crecimiento neuronal (NGF) en el
cerebro adulto.
El establecimiento de brotes axonales nuevos sprouting, colaterizacin y
regeneracin axonal.
El concepto de potenciacin a largo plazo.
Neurognesis y sinaptognesis.

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Los fenmenos de neuromodulacin.

Han podido desarrollar la idea de neuroplasticidad por la cual el cerebro adulto de

los mamferos puede reorganizarse para: adaptarse para compensar lesiones,
cambios del medio o para explicar cmo aprendemos y recordamos durante todas
las etapas de la vida.
La experiencia deja una huella en la red neuronal. Todas las manifestaciones de
nuestro cerebro, en ltima instancia, son el resultado del establecimiento de redes
o circuitos funcionalmente activos que han sido generados con base a un
programa gentico influenciado en su expresin por el medio. El cerebro es
ambiente-dependiente: habita en un continuo devenir de relaciones estmulorespuesta, que se repasan, se refuerzan, se memorizan o se pierden.
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Como objetivo final siempre va a estar la supervivencia y el aprendizaje el mejor

uso de nuestros recursos. El cerebro entonces puede modelarse a s mismo a
travs de los pensamientos tambin siendo stos productos cerebrales. Las
relaciones interpersonales, la educacin, la tecnologa, la alimentacin, la cultura
de la cual formamos parte son los factores de nuestro medio ambiente humano
que en conjuncin con la emocin y la cognicin pueden cambiar el sustrato
biolgico sobre el que subyacen.

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Para estudiar la plasticidad como proceso es conveniente comenzar por el nivel

sinptico (plasticidad sinptica), marcando en qu aspectos de la estructura se
pueden ejercen las modificaciones. Podemos definir en este contexto a la
plasticidad como los cambios en la estructura (en los componentes presinpticos y
postsinpticos) o en la bioqumica de las sinapsis que alteran sus efectos sobre la
neurona postsinptica.

La plasticidad sinptica se puede dividir en tres grandes categoras:

1. Plasticidad a largo plazo: implica cambios que implican una duracin de horas,
das, meses o aos. Se piensa que este tipo de plasticidad juega un papel
importante en los procesos de aprendizaje y memoria.
2. Plasticidad homeosttica: esta plasticidad, que se da a ambos lados de la
sinapsis, permite a los circuitos neuronales mantener unos niveles apropiados de
excitabilidad y conectividad.
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3. Plasticidad a corto plazo: dura unos milisegundos, segundos o minutos y

permite a las sinapsis realizar funciones computacionales crticas en los circuitos
neuronales.
Los cambios a largo plazo en las propiedades de transmisin de las sinapsis son
importantes para el aprendizaje y la memoria; involucran el procesamiento de ADN
y la sntesis de protenas. Por su parte, los cambios a corto plazo permiten al
sistema nervioso procesar e integrar temporalmente la informacin, ya sea
amplificando o disminuyendo la capacidad de transmisin de los circuitos
sinpticos.
Cada neurona puede generar diferentes patrones de liberacin del neurotransmisor
en cada una de sus de terminales presinpticas. Por tanto, no transmite solamente
una seal, sino un gran nmero de seales diferentes al circuito neuronal que
integra.
Se pueden identificar tres clases de induccin sinptica dependiendo de la
direccin del flujo de la informacin a travs de la sinapsis:
Feedforward: su induccin slo depende de la actividad presinptica.
Feedback: la induccin depende de la actividad de la neurona postsinptica.
Asociativa: la induccin depende tanto de la actividad presinptica como de la
postsinptica. Sera el tipo de induccin que promueve la potenciacin a largo
plazo.

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Vemos que las conexiones sinpticas no son fijas, sino que pueden cambiar
dependiendo de la actividad neuronal (sinapsis dinmicas).

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Estructura de la sinapsis qumica

1.- Cambios en el componente presinptico:

Cantidad de neurotransmisor liberado.
Puede ser una de las modificaciones, tanto el incremento como la disminucin del
mismo, como resultado de una actividad previa en la terminal axnica, y ha sido
llamada plasticidad homosinptica.

Este tipo de plasticidad puede ser de dos tipos:

Facilitacin.

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Potenciacin.
Depresin.

La potenciacin y la facilitacin implican un incremento de la eficacia sinptica

(fortalecimiento o enhancement), mientras que la depresin implica una
disminucin (debilitamiento).
La facilitacin es el incremento progresivo en la cantidad de neurotransmisor
liberado durante un tren de estmulos.

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Una hiptesis para explicar la facilitacin seala que este incremento se debe al
calcio residual que permanece en el citoplasma despus de ingresar a travs de un
canal inico a la neurona en cada potencial de accin. Puesto que este calcio
residual no tiene el tiempo suficiente para ser eliminado (ya que el mecanismo de
salida es activo y requiere de una bomba que consuma ATP), queda siempre una
pequea cantidad que aumenta a medida que los potenciales del tren de estmulos
recorren la clula.
La Potenciacin se explica mediante la funcin de las mitocondrias en la terminal
axnica: adems de proveer la energa necesaria para las funciones celulares, la
mitocondria desempea un importante papel en la homeostasis del calcio, ya que
como se mencion en el prrafo anterior la salida del catin para mantener su alta
concentracin extracelular es con gasto de energa (contragradiente). Record que
la concentracin citoslica debe ser baja y controlada, de lo contrario resulta txico
y altera numerosos procesos fisiolgicos.
Cuando el Ca++ penetra en la clula, sta tiende a estabilizar el aumento de su
concentracin mediante captura y almacenaje del catin en depsitos
intracelulares tales como el retculo endoplasmtico (RE), utilizando para ello
bombas (protenas de la membrana que intervienen en el transporte y que
presentan un dominio ATPasa). La mitocondria tambin almacena calcio, mediante
un transportador de tipo uniporte dependiente de voltaje presente en su
membrana. Entonces la potenciacin dependera doblemente de las mitocondrias
respecto al calcio: por el aporte de energa para su salida de la clula y por la
capacidad de captarlo del citosol y almacenarlo en la matriz.

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Como la funcin del Ca++ en la sinapsis es estimular a las vesculas sinpticas a

que se fusionen con la membrana presinptica para la liberacin del
neurotransmisor por exocitosis, su incremento llevar a una mayor liberacin de
neurotransmisor.
Esta potenciacin no debe confundirse con la potenciacin a largo plazo (PLP),
puesto que sta ltima permanece despus del tren de estmulos durante ms
tiempo (minutos, horas, das, o ser permanente) y al parecer, tiene como base
mecanismos moleculares muy diferentes que seran la base neuroqumica para la
memoria y el aprendizaje.
La depresin sinptica se refiere al progresivo decremento en la cantidad de
neurotransmisor liberado durante un tren de potenciales de accin. Este fenmeno
es observado con frecuencia despus de un largo e intenso tren de estmulos, y
muchas veces se debe a la deplecin de las vesculas del repositorio liberable de la
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neurona. A la proporcin de vesculas que son liberadas por un solo potencial de

accin en condiciones normales se le conoce como probabilidad de liberacin, y
vara enormemente a lo largo del sistema nervioso.
Existe una clara relacin entre la probabilidad de liberacin y la presencia de
depresin sinptica. Esto es debido a que las terminales con una alta probabilidad
de liberacin tienden a sufrir depresin despus de una estimulacin tetnica,
mientras que las terminales con baja probabilidad deliberacin presentan, ante la
misma estimulacin, facilitacin y potenciacin.

2.- Cambios en el componente postsinptico

Se relaciona con el incremento de la densidad de receptores sobre todo de los
metabotrpicos y de la accin de segundos mensajeros asociados a estos que
amplifican el efecto del neurotransmisor en la clula postsinptica.
La comunicacin neuronal y su modulacin no slo afectan a las funciones
fisiolgicas bsicas como las del sistema vegetativo, sino tambin a funciones
psicolgicas superiores como el lenguaje, las gnosias y las praxias. Esto es debido
a que el sistema nervioso puede modificar continuamente su estructura y su
dinmica para adaptarse a las necesidades del medio ambiente.
La sinapsis no es un proceso rgido, sino que puede variar a causa de los patrones
de actividad del organismo. En muchas sinapsis, una actividad repetitiva puede
conducir no slo a una alteracin de corto plazo, sino tambin a modificaciones
que pueden durar horas o das, e incluso volverse permanentes.

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Los dos fenmenos asociados a estos cambios son conocidos como potenciacin a
largo plazo (PLP) y depresin a largo plazo (DLP).
La PLP se debe a un incremento en la concentracin de calcio tanto en la clula
presinptica como en la postsinptica. En esta ltima, el incremento en la
concentracin de Ca++ conlleva una modificacin en el sistema de segundos
mensajeros, lo cual genera receptores adicionales en la membrana postsinptica
con el consecuente incremento de sensibilidad al neurotransmisor.
La DLP parece presentarse en respuesta a un incremento ms pequeo de calcio
en la clula postsinptica, lo que viene acompaado por una sensibilidad menor en
los receptores de la membrana.

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Como hemos dicho anteriormente, tanto la PLP como la DLP han sido postulados
como los substratos del aprendizaje y la memoria. Ciertamente, la actividad
repetitiva en el sistema nervioso central puede producir cambios en la eficacia
sinptica mucho ms prolongados que aqullos que se ven en el sistema perifrico.
Tales cambios se presentan en un gran nmero de zonas del cerebro.
La PLP fue descripta, por primera vez, al inicio de la dcada de los 70, cuando los
investigadores Bliss y Lomo la observaron en las sinapsis glutamargicas dentro de
la formacin del hipocampo (Bliss y Lomo, 1973). Esta estructura, localizada en el
lbulo temporal, consiste en dos secciones conocidas como hipocampo y giro
dentado. Bliss y Lomo demostraron que la estimulacin de alta frecuencia en
clulas del giro dentado produce un incremento en la amplitud de sus potenciales
de accin excitadores, y que sta se prolonga incluso durante das.
Aunque la PLP ha sido registrada en otras regiones, incluyendo zonas
neocorticales, este proceso ha sido estudiado ms extensamente en tejidos del
hipocampo con tcnicas in vitro.
Hebb hace ms de 40 aos propuso una regla que podra explicar como la neurona
cambia con la experiencia de un modo que puede luego traducirse en cambios en
la conducta.
El principio de Hebb dice que si una sinapsis se activa repetidamente al mismo
tiempo que la neurona postsinptica emite un potencial de accin tendr lugar una
serie de cambios en la estructura o en la neuroqumica de la sinapsis que resultar
reforzada.

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Ahora este principio se ve demostrada por los progresos en las tcnicas de

laboratorio capaces de estimar la fuerza de las sinapsis individuales.

Potenciacin a largo plazo

Otra manera de definirla es entendiendo la misma como el incremento a largo
plazo de la excitabilidad de una neurona ante un determinado input sinptico
causado por la repetida actividad de alta frecuencia de ese input.
Experimentos han demostrado que la potenciacin a largo plazo en la formacin
hipocampal sigue el principio de Hebb, cuando sinapsis dbiles y fuertes de una
misma neurona son estimuladas casi simultneamente la dbil se fortalece, a lo

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que se denomina potenciacin a largo plazo asociativa, asociacin en el tiempo

entre conjuntos de sinapsis.
Los PEP (potenciales excitatorios postsinpticos) se suman debido a la
estimulacin, ya que uno se produce antes que el potencial previo se haya
disipado, adems la PLP requiere de dos eventos:
Activacin de la sinapsis.
despolarizacin de la neurona postsinptica.

Si ambos no se dan casi en forma simultnea los cambios necesarios para la PLP
no se observan.
La explicacin radica, al menos varias partes del cerebro, en los receptores para el
cido glutmico (ya nombramos en la clase de neurotransmisores que este
neurotransmisor es el ms importante como mensajero excitatorio).
Los receptores NMDA (N-metil D-aspartato) para el cido glutmico son crticos
para la PLP.
Estos receptores tienen propiedades que son particulares:
Se hallan presentes en el hipocampo (formacin del sistema lmbico
implicada en la consolidacin de la memoria).

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Inciden sobre protenas transmembrana que actan como canales

de calcio.

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Normalmente estos canales estn bloqueados por Mg ++ otro catin con dos cargas
positivas que impide el ingreso de Ca++. Pero si la membrana postsinptica est
despolarizada el canal transporta el Ca++ hacia el citosol. Los iones ingresan por
estos canales controlados por NMDA slo cuando el glutamato est presente y la
membrana postsinptica est despolarizada.
Por lo tanto son canales de Ca++ controlados por voltaje y glutamato.
A qu nos referimos cuando decimos que en la PLP la sinapsis se fortalece?
Cuando ocurre dicho fortalecimiento se producen cambios:

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En el nmero de receptores AMPA (receptores para glutamato noNMDA).

Alteraciones de la estructura sinptica que se observan en las espinas
dendrticas que forman sinapsis perforadas donde la espina desarrolla una
prolongacin en forma de dedo que se proyecta en el botn terminal dividiendo
la zona activa en dos partes. Luego cada zona resultante crece y all surgiran
nuevas sinapsis.
El fortalecimiento sinptico implica formacin de nuevas sinapsis y la introduccin
de receptores AMPA en sinapsis ya existentes. Estos cambios se inician por el
ingreso de Ca++ en las espinas dendrticas fundamentalmente por actividad de
receptores NMDA.

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Receptores para glutamato

Botn terminal.

Vescula
sinptica.
Zona activa.

Dendrita
espinal.

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Aqu vemos cmo se forma una sinapsis perforada a partir de la divisin de una
sinapsis simple.
Botn
terminal
Densidad
postsinptica.
Espina.

Densidad
postsinptica
perforada.

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No solamente la espina dendrtica se bifurca, el botn terminal tambin resulta

escindido en dos partes.

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Como muestran las flechas en esta microfotografa (microscopio electrnico) las

sinapsis perforadas pueden ser observadas. De este modo, tenemos la posibilidad
de ver la plasticidad.
Cmo provoca el Ca++ estas modificaciones?

1-NMDA.
Apertura
del
receptor.

2. El ion de Calcio
entra y activa el
CaM-KII

3. Las protenas
vinculantes se
fijan al Cam-KII

5.Receptores adicionales
AMPA se insertan en la
membrana.

Fuera

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Dentro

4. Los receptores AMPA se

distribuyen en la membrana
de las vesculas (VER)

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La CAM K II, o Calcio calmodulina quinasa tipo II, al ser activada por el Ca++
provoca el aumento de receptores AMPA en la membrana postsinptica. La
particularidad que presenta es que no solo acta sobre otras molculas sino que
tambin lo hace sobre s misma "autofosforilacin y en ese punto ya no requiere
la presencia de Ca++.
Por lo que lo que los efectos del calcio en la espina persisten luego de que el in
sea removido ya que es importante para la homeostasis ce la clula.
La CAM fosforila receptores AMPA hacindolos ms sensibles al glutamato y
fortaleciendo de esta manera la sinapsis.
La PLP tambin provoca cambios presinpticos como el aumento de glutamato
liberado por el botn. El NO (xido ntrico) podra ser considerado un mensajero
retrgrado (su movimiento es hacia el soma). Su sntesis se produce en presencia
de la enzima xido ntrico sintetasa.
La activacin de los receptores NMDA estimula la sntesis de NO en la espina y
ste difunde hacia el botn provocando la sntesis de GMPcclico que a su vez
facilita la liberacin de glutamato.

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La PLP duradera requiere de la sntesis proteica en la dendrita adyacente a la

espina. Para ello las dendritas cuentan con la maquinaria necesaria para la sntesis
proteica de la enzima xido ntrico sintetasa, componentes del citoesqueleto,
proteinquinasas y receptores.

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Se entiende que la PLP no es un proceso nico sino que consta de diferentes

etapas y que implica la transcripcin del ADN y su traduccin a protenas
especficas. Finalmente, estos cambios bioqumicos sern cambios estructurales y
funcionales, las sinapsis se vern reforzadas.
LA PLP ha sido demostrada en el hipocampo pero tambin en la corteza prefrontal,
motora y visual, tlamo y la amgdala, no siempre asociada a los receptores NMDA.

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Depresin a largo plazo

Tambin interviene en el aprendizaje y, como ya vimos, se produce cuando la
estimulacin es de las aferencias sinpticas es de baja frecuencia y determina la
reduccin de la fuerza sinptica. La depresin a largo plazo se produce cuando un
input dbil y uno fuerte se estimulan en tiempos diferentes., o cuando los inputs
sinpticos se producen mientras la membrana postsinptica se halla dbilmente
despolarizada o hiperpolarizada. Al igual que la PLP depende de la activacin de
receptores NMDA, pero seran subtipos de NMDA diferentes. El efecto sera una
disminucin de los receptores AMPA en la membrana postsinptica a nivel de las
espinas; supone la defosforilacin de estos receptores hacindolos menos
suceptibles al cido glutmico. Este mecanismo podra revertir los cambios
sinpticos previamente establecidos cuando las condiciones del ambiente cambian.

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