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Point de vue

Rev Neuropsychol

Centre de rfrence Alzheimer Jeunes, CMRR,


Inserm U1079, CHU Rouen 76031, France
<didier.hannequin@chu-rouen.fr>

Alzheimer prclinique :
les enseignements des personnes
porteuses de mutations

Pour citer cet article : Hannequin D.


Alzheimer prclinique : les enseignements
des personnes porteuses de mutations.
Rev Neuropsychol 2012 ; 4 (3) : 149-50
doi:10.1684/nrp.2012.0226

Preclinical Alzheimer disease:


lessons from mutated gene carriers

2012 ; 4 (3) : 149-50


Didier Hannequin

doi: 10.1684/nrp.2012.0226

n article rcent du New England Journal of Medicine [1] mrite dtre lu, car il propose une
synthse de rsultats dcisifs pour notre comprhension de la maladie dAlzheimer (MA). Ces travaux
reposent sur plusieurs principes. Le premier est que les
formes autosomiques dominantes de la MA, bien que minoritaires (1 %), sont pour lessentiel, mais un ge beaucoup
plus prcoce, un modle physiopathologique valide pour
la majorit des cas de MA. Les personnes incluses dans
ces tudes sont des apparents de patients chez lesquels
une mutation pathogne a t identie dans lun des trois
gnes en cause (APP, PSEN1 et PSEN2). Ces personnes
risque, dont la grande majorit ne savent pas si elles
sont porteuses ou non de lanomalie gntique, ont donc
t volontaires pour des tudes cliniques, neuropsychologiques, biologiques et dimagerie structurale, mtabolique
et molculaire. Le second principe est quen comparant les
donnes de ces personnes porteuses celles de sujets non
porteurs plusieurs annes avant la survenue des premiers
symptmes, il est possible de dcrire lhistoire naturelle,
prclinique, de la maladie. Ces personnes sont informes
que, dans le cadre de ce projet, elles nont accs ni leur statut gntique ni aux rsultats de ces investigations, et que les
personnes (mdecins, neuropsychologues, biologistes) avec
lesquelles elles sont en relation nont aucun accs aux donnes gntiques. Cent dix-huit personnes ont t incluses,
un ge moyen de 39 ans, dont 84 taient totalement asymptomatiques (CDR = 0), rparties en 45 porteurs de mutations
et 39 non porteurs. Lobjectif principal tait de comparer
ces deux groupes en considrant le dlai entre lge des
personnes au moment des valuations et lge moyen des
premiers symptmes chez les patients de leur famille ( titre
dexemple : un dlai de -15 et -10 annes pour des personnes ges respectivement de 30 et 35 ans, pour un ge de
dbut des symptmes de 45 ans). Les principales diffrences
signicatives entre porteurs et non-porteurs, en fonction des
dlais, sont les suivantes. Les scores en mmoire pisodique
verbale (subtest de mmoire logique du WM-R) distin-

guaient les deux groupes partir de -10 annes, alors que les
valeurs de CDR (sum of boxes) et de MMS ntaient signicatives qu partir de -5 annes. Les mesures volumtriques
de lhippocampe (IRM 3T, protocole ADNI) montraient une
rduction signicative partir de -15 annes. La mesure
de consommation de glucose (TEP-FDG) effectue dans la
rgion du prcunus montrait un hypomtabolisme dans
un dlai de -10 annes. En revanche, la mesure de xation des dpts amylodes (TEP-PIB) dans cette rgion tait
augmente ds le dlai de -15 annes. Les biomarqueurs du
LCR montraient que le dosage de Tau tait signicativement
lev ds -15 annes et celui de AB42 signicativement
abaiss ds -10 annes. Les analyses de rgressions permettaient de modliser une chronologie dbutant dans un dlai
de -25 annes par une rduction du dosage dAB42 dans
le LCR, suivie dune augmentation de la xation amylode
au TEP-PIB, dune augmentation du dosage de Tau dans le
LCR, puis dune rduction du volume hippocampique et du
mtabolisme.
Lensemble de ces donnes, malgr leur nature videmment transversale, attestent donc de manire tout fait
convaincante de lhistoire naturelle de la MA. Les donnes
neuropsychologiques dans cet article sont rudimentaires,
mais, le protocole neuropsychologique tant beaucoup plus
complet, les prochaines publications de ce consortium
devront tre lues attentivement, au mme titre que les premires donnes longitudinales dimagerie et de biologie. Il
faut signaler que le protocole IMAP+, pilot par lquipe de
Caen et auquel participent de nombreux centres francais,
propose galement des telles personnes haut risque une
valuation neuropsychologique innovante, laquelle, couple limagerie molculaire, devrait illustrer ce nouvel
ge de la neuropsychologie de la MA. Parmi les nouveaux
enjeux, citons les deux principaux :
physiopathologique : comment comprendre lorganisation dun cerveau dans lequel dbute la maladie ?
Comment seffectuent le recrutement et loptimisation
des rseaux existants qui permettent encore et pendant

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quelle dure ? un maintien apparent des performances
notamment mnsiques ?
thrapeutique : quels indicateurs neuropsychologiques
seraient les plus sensibles linstauration dun traitement
prcoce prclinique ?

Ces questions sont dactualit pour les neuropsychologues, car de tels protocoles thrapeutiques vont
prochainement dbuter dans ces populations risque et
les questions neuropsychologiques et thiques poses vont
probablement renouveler nos pratiques.

Rfrence
1. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, et al. Clinical and Biomarker
Changes in Dominantly Inherited Alzheimers Disease. New Engl J Med
2012 Jul 11 [epub ahead of print].

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