Bases moleculares de la Adiccion (Loreto Veliz)

1.
min
0:00:00 - 0:09:00
HISTORIA: Esto es una escultura maya o Inca que tiene relacin con un individuo
que puede ser un sacerdote de la poca y que consume algn tipo de sustancia,
probablemente cocana que es lo que mas usaban los Incas y esto demuestra que
en realidad las sustancias adictivas han sido usadas por mucho tiempo en la
historia, en esa poca estaba totalmente orientada a las personas que tenan
algn tipo de relacin sacerdotal o gente con clase social muy alta en la escala de
ellos, sin embargo cuando llegaron los espaoles se dieron cuenta que el consumo
era bastante masificado y normalmente la cocana se consuma para poder aliviar
algunos sntomas por ejemplo de hambre o cansancio, entonces ellos consuman
estas sustancias para poder aliviar estos sntomas, sin embargo obviamente el
hecho de consumirla de esa forma era menos adictivo probablemente que la forma
como se consume habitualmente la cocana, entonces probablemente por esa
razn no eran todos adictos a la droga. Otra cosa en relacin a la historia, esto
que esta ac es un manuscrito, si se fijan arriba esta escrito por Freud que es el
padre del psicoanlisis y el escribi un manuscrito con respecto a la cocana en
esa poca se consuma y se utilizaba en clnica ya que la cocana era una sustancia
que produca analgesia, escribi un manuscrito y bastante favorable en relacin al
uso de la cocana y mucho tiempo se uso como analgsico sin considerar que en
realidad tambin produca efectos a nivel del sistema nervioso que hoy se tienen
bastante claros sobre todo en relacin al uso de la cocana ya que es una sustancia
bastante adictiva, entonces podrn darse cuenta que a lo largo de la historia se ha
usado de algunas drogas sin conocer los reales efectos que pueden llegar a causar
a nivel del sistema nervioso central y otras se siguen usando sin tener todava
claro que consecuencias pueden traer a futuro, si incluso hay drogas a las que se
les llama drogas blandas que en realidad se piensa que no tienen ningn efecto,
puede que no lo tengan pero tambin puede que no se ha descubierto el real
efecto que tienen a nivel del sistema nervioso y el dao que pueden causar.
Entonces la idea de esta clase es que ms o menos Uds. conozcan algunos de los
blancos que tienen las sustancias adictivas y en realidad por que son tan adictivas
en el ser humano.
Aqu tenemos algunos ejemplos de drogas de abuso, Uds. pueden ver frmacos,
algunos cigarrillos, tambin tenemos el alcohol como una droga de abuso, otras
drogas mas fuertes de inyeccin pueden ser anfetaminas por ejemplo, herona y
tambin algunas situaciones que pueden ser adictivas ah ven un texto de adiccin
al amor, hay gente que es adicta al sexo por ejemplo y tambin hay personas que
son adictas al fuego hay situaciones que tambin pueden ser muy adictivas al
igual que sustancias, esto ocurre porque tienen un efecto en comn sobre el
circuito que vamos a ver a continuacin y es el CIRCUITO DE RECOMPENSA y
entonces las drogas adictivas o situaciones como el fuego estimulan este circuito
generando en el individuo sensaciones de placer y ese derivado en comn tienen
todas estas sustancias. Hay que tener una clara distincin si en lo que es una
sustancia que genera dependencia y una sustancia que genera realmente adiccin
y eso lo vamos a planificar porque por ejemplo hay sustancias como el caf, la
cafena que genera cierto grado de dependencia o la coca cola por ejemplo, hay
gente que todos los das consume coca cola, sin embargo, el hecho de generar la
tendencia no significa que sea sustancias adictivas , porque una de las
caractersticas que tienen las drogas que generan adiccin en el individuo es que
modifican de alguna manera el circuito cerebral que yo les mencione. Entonces
hay cambios a nivel neurolgico van a ver que incluso morfologa neuronal que
entonces generan las sustancias que son realmente adictivas por lo tanto ah hay

una distincin entre aquellas sustancias que generan una dependencia que a uno
de una u otra forma le produce placer las consume y otras sustancias que
realmente estn generando un cambio, una plasticidad neuronal que lleva a una
modificacin de sinapsis incluso las mismas neuronas, entonces eso es lo que
vamos a estudiar hoy, que hacen este tipo de sustancias que generan este tipo de
cambios.
Aqu tenemos una clasificacin segn la OMS que se genero una explicacin de
cmo estn de acuerdo a su grado de dependencia se clasificaron distintos grupos
de droga; entonces en el grupo 1: Opio y derivados, serian las sustancias mas
adictivas; Grupo 2: tenemos barbitricos y alcohol; en el Grupo 3:
Psicoestimulantes entre ellos la cocana y la anfetamina
2.
min
0:09:01 - 0:18:00
En el grupo 3 tenemos los psicoestimulantes entre ellos la cocana y la anfetamina
y en el grupo 4 tenemos los menos adictivos que son la cannabis y sus derivados,
LCD, nicotina.
Y para empezar a entender como se ha estudiado esto, veremos algunos
paradigmas o modelos animales de estudios para la evaluar la adiccin. Y es
importante porque los animales se hacen adictos a las mismas sustancias que
nosotros. Y si uno expone a una rata al consumo de cocana, la rata se vuelve tan
adicta como un humano., y es posible evidenciar las mismas etapas en el
desarrollo de la adiccin en estos animales as como en los humanos. Por lo tanto
ha sido un buen modelo de estudio para evaluar las regiones cerebrales
involucradas en la adiccin.
Modelos de estudio clsico para evaluar conductas adictivas
Caja de skinner, caja donde se ubica el animal y se le condiciona a presionar una
palanca, entonces el animal por un tiempo es capaz de presionar esta palanca
para obtener algn beneficio como por ejemplo agua o comida, entonces l sabe
que presionando la palanca obtiene comida. Ahora que esta condicionado, a travs
de una va endovenosa provocar una infusin de solucin salina (al grupo control)
o una solucin de cocana. Entonces estos animales que ya saban ocupar esta
palanca para obtener alimento ahora tienen la opcin de presionar la palanca y
suministrarse droga. Y lo que se ha visto que los animales al poco tiempo del
suministro de la droga empiezan a presionar de forma reiterativa la palanca para
suministrarse droga cada vez mas y entonces empiezan en un proceso de adiccin
tal que pueden estar todo el da presionando la palanca o dejan de dormir por
obtener la droga. Y esta es una conducta clara en personas que se encuentran en
etapas mas avanzadas de la adiccin, hay una compulsin por la bsqueda de la
droga.
Tambin hay otra condicin en donde hay una auto administracin de impulsos
elctricos. Se pone un electrodo en el circuito de recompensa del animal
(neuronas involucradas en el proceso de adiccin) y se ha visto que cuando la rata
se estimula presionando la palanca y se ve que se vuelve adicta a esta auto
administracin de impulso elctrico y lo que hace ese impulso elctrico es generar
la misma sensacin de placer que provocan las drogas.
Y esto es un test de preferencia de lugar, dos tonalidades que generalmente se
usan dos compartimientos uno color negro y otro blanco. Y este test se realiza
porque normalmente una rata va a preferir el compartimiento oscuro (negro) y
entonces para evaluar la adiccin se administra droga en el compartimiento blanco
y entonces la rata ahora cambia y prefiere el compartimiento blanco o sea cuando
la rata se hace adicta prefiere el compartimiento donde asocia el suministro de la

droga. Este test se realiza para ver como el individuo prefiere estar en el lugar que
le recuerda el consumo.
Paradigma de estimulacin elctrica cerebral
Veremos como las drogas de abuso influencian en este sistema de auto
estimulacin elctrica. Esta grafica muestra la frecuencia de estimulacin ya sea
baja frecuencia y aumenta hasta 100 Hz de frecuencia de estimulacin. Y ac
tenemos la proporcin de uso de esta frecuencia. Y lo que podemos ver que una
rata normal que es la lnea basal que esta en color negro prefiere frecuencias de
30 o 35 Hz, esa es la frecuencia de auto estimulacin que utiliza esta rata normal
y que pasa ahora cuando se le suministra 15 mg de cocana, esta rata necesita
ahora menos frecuencia de auto estimulacin 12.5 Hz para poder sentir
probablemente la misma sensacin que inicialmente le provocaban los 30 Hz.
Entonces esto nos dice de alguna forma que la droga..
3.
min
0:18:01 - 0:27:00
La droga predispone o hace q baje el umbral de estimulacin en estos individuos q
no consumen drogas, provoca lo q se llama una sensibilizacin de circuito, el
circuito de recompensa queda mas sensibles, por esta razn frente al consumo de
droga se requiere menor frecuencia de estimulacin para provocar la misma
sensacin de placer. Fjense q lo mismo ocurre frente a una inyeccin subcutnea
de nicotina, aqu tenemos q tb disminuye el umbral de frecuencia de estimulacin,
por lo tanto estamos viendo 2 sustancia adictivas distintas q genera el mismo
efecto a nivel de circuito de recompensa y en general esa sensibilizacin de
circuito.
Estructuras cerebrales involucradas en el circuito de recompensa: el circuito de
recompensa esta dado principalmente por esta via de la Dopamina
(en color rojo), de hecho este circuito le vamos a llamar circuito
mesocorticolinbico de la Dopamina, pq justamente el NT principalmente
involucrado en los procesos adictivos es la Dopamina y esta via q esta en color
rojo es la via mas relevantes q es la via ATV-Acumben. Entonces se fijan q desde
esta estructura a esta, esta estructura q esta aca se conoce como Area Tegmental
Ventral o ATV y las neuronas ATV proyectan sus axones a esa estructura q se
conoce como ncleo Acumben. Entonces un denominador comn q tiene las
sustancias adictivas es q estimulan esta vias ATV-Acumben. Ahora fjense q las
neuronas ATV tb proyectan a la corteza prefrontal, a la amigdala y las neuronas de
Acumben tb tiene conexiones con estructuras como el hipocampo, vamos a ver la
funcion q cumplen esto circuito neuronal, sin embargo la via mas relevante es la
ATV-Acumben. De hecho las ratas q se hacen adicto al consumo de las cocanas
generndose paradigma de la autoestimulacion de la droga, cuando se le daa
esta estructura ATV, pierden inters por la cocana, por eso q se ha visto q esta
regin es la mayor involucrada en el consumo de la droga.

Ahora ustedes se preguntara para q es esto, q nos lleva a ser adicto a las
drogas? Para q existe este circuito? Respuesta de un alumno: bsqueda de
estmulos q nos provoca como por ejemplo en alimentos. Profe: Si,
justamente eso. Justamente ese circuito de recompensa, se llama as pq es
un circuito q nos produce con lo q se conoce como Valor hednico de las
cosas y el Valor hednico no es otra cosa q la sensacin placentera q produce
cierta cosa por ejemplo el comer, hay personas q tiene mucho mas placer q
otras. Sin embargo el placer q puede producir al comer viene tb generado por
la estimulacin de ese circuito ATV-Acumben, no solo comer, tb esta el placer
sexual q tb se relaciona con esto y aqu tenemos una consecuencia relevante

como deca en termino fisiolgico pq la generacin de placer sexual nos lleva

al apareamiento y pareamiento es clave para mantener la descendencia.
Entonces en general este circuito tiene en termino evolutivo una ventaja y en
general este valor hednico a cierta cosa por la comida, por el sexo y entre
otras. Sin embargo algo q es distinto en relacin las droga de abuso, es esa
conducta q le acabo de mencionar el comer o el placer de comer o el placer
sexual no genera esa adiccin, pq en realidad el circuito se estimula, pero
decae el efecto en el circuito, en el fondo el circuito es estimulado pero no se
produce la modificacin, pero q si provoca la droga de adiccin. Producto de
esas modificaciones, de esa plasticidad en las neuronas relacionadas con el
circuito de recompensa y con algunos
cambios morfologicos q tb se
producen en las neuronas, es q las drogas adictivas llegan a producir en un
individuo tal valor hednico q la persona es capaz de preferir la droga en
desmedro de aquella situaciones q anteriormente le provocaba placer.
Entonces ustedes deben conocer q una persona adicta a la droga
independiente de q la droga anteriores le provocaba placer de estar con su
familia, el deseo sexual, el hecho de consumir draoga de alguna u otra forma
apaga esta otra sensacin placentera y evoca al consumo de droga, la
redirige al consumo de droga. Esta es una consecuencia clave q tiene las
sustancias adictivas, q llevan a individuos es mas incluso frente a situaciones
daidas en su vida, de todas maneras prefieren el consumo de drogas, o sea
puede haber perdido la familia, puede haber quedado en la calle, etc, frente a
todo negativo q lo pueden llevar al consumo de droga, hay algo q hace q ese
individuo aun permanezca y reinicia el consumo de droga y probablemente
ese algo lo vamos a entender a final de la clase y relacionado con las
modificaciones q sufre este circuito neuronal.
No solamente el ATV-Acumben esta involucrado en este circuito, lo q se piensa q el
ATV, la relacin q existe entre las neuronas de rea tegmental ventral y las
neuronas de ncleo Acumben probable lo q gatilla es la sensacin placentera q
produce la droga. Sin embargo este sensacin placentera se asocia con otra
estructura, pq tenemos esta q es la Amgdala y la Amigdala es una estructura
cerebral q se relaciona las emociones, por lo tanto el hecho de q exista una
conexin neuronal entre el circuito de recompensa y la Amgdala, eso tb lleva a q
el individuo recuerde lo placentero q genero el consumo de esa droga. Y el
Hipocampo q esta un poco mas atrs q tb recibe conexin de ese circuito, el
Hipocampo esta involucrado con el recuerdo, por lo tanto la Amgdala le da la
sensacin de motilidad de asociar ese droga con la sensacin placentera, de
asociar con todo lo bueno q rodea al consumo de la droga y al Hipocampo registra
ese recuerdo. Y la Corteza Prefrontal q tb recibe aferencia desde ATV, fjense q la
Corteza Prefrontal es la q nos lleva a la toma de decisiones. Entonces tenemos por
un lado un grupo d neuronas q nos dice en nuestro cerebro q esa sustancia nos
genero placer, por otro lado tenemos un registro de el motivo de esa generacin
de placer.
4.
min
0:27:01 - 0:36:00
De esa situacin de placer, tenemos un registro a nivel hipocampal del lugar donde
se consumi, de con quien se consumi, de cmo fue la sensacin con quien
consum y finalmente tenemos la corteza prefrontal que induce que ese individuo
reiterativamente tome la decisin de consumir la droga.
Y esto que esta ac son las vas dopaminrgicas mesocorticolimbicas,
estn en color rojo y es mas o menos lo que les contaba, las neuronas
dopaminrgicas, que son las que van a proyectar hacia el ncleo acumbens son las

neuronas derivadas del rea segmental ventral. Estas neuronas son las neuronas
que liberan dopamina y esta dopamina es liberada tanto en el ncleo acumbens
como en la corteza prefrontal y alguna otras estructuras del cerebro. Existe una
relacin tambin en esta va mesocorticolimbica de los pptidos opioide, los
opioide endgenos, que aqu se ve en color verde que tambin frente a
estimulacin por ejemplo, el ncleo acumbens tiene va de pptidos opioide
relacionada, receptores de gaba tambin estn involucrados y tenemos receptores
de nicotina que tambin tendran cierta participacin en este proceso. Sin embargo
dentro de los neurotransmisores que se asocian al consumo, el mas importante es
la dopamina.
Hay algn tipo de va de inhibicin o de regulacin de los receptores de
dopamina, porque por ejemplo cuando se estimulan demasiado debido a la droga
hay algn tipo de feedback negativo?
Esta es una buena pregunta porque lo que hacen las drogas es todo lo
contrario, aumentar la recepcin de dopamina, en trminos moleculares lo que
hace la droga es potenciar la recepcin de dopamina en el ncleo acumbens.
Entonces no existira este feedback negativo, que si existe frente a otras
situaciones placenteras como por ejemplo el placer que te produce comer.
Entonces vamos a partir con los mecanismos de accin de
psicoestimulantes. Y entonces dentro de los psicoestimulantes tenemos
anfetaminas, sus anlogos y la cocana. Ac tenemos entonces una sinapsis
dopaminrgicas que viene dada entonces entre la neurona de el ATV rea
tecmental ventral y la neurona del ncleo acumbens y si ustedes se fijan
entonces una de las cosas que se genera en la sinapsis es la liberacin del
neurotransmisor, en este caso la dopamina, hacia el espacio sinptico, y una vez
que llega a la neurona postsinptica, se produce estimulacin de los receptores
asociados al neurotransmisor, y en este caso existen receptores dopamina d1 y d2
entonces la dopamina estimula a estos receptores. Esto significa que frente a una
situacin placentera, entonces la neurona ATV libera dopamina, se estimulan estos
receptores y se genera activacin del circuito de recompensa. Ahora fjense lo que
hace una sustancia adictiva como la metanfetamina, ustedes bien saben que
cuando se produce una sinapsis se libera el neurotransmisor, existen mecanismos
que se encargan de eliminar el exceso de neurotransmisores del espacio sinptico,
y uno de esos mecanismos es un transportador de ese neurotransmisor, ese
transportador se encuentra ubicado en la misma neurona que libera el
neurotransmisor, entonces en este caso la neurona ATV presinptica, y este
transportador de dopamina fjense que lo que hace es recapturar la dopamina y
llevarla de vuelta a la neurona ATV. De esa manera eliminamos el exceso de
dopamina que existe aqu en el espacio sinptico y frenamos la respuesta que
tiene el neurotransmisor. Ahora que es lo que hace la anfetamina, la anfetamina
acta de dos maneras aumentando la dopamina en el espacio sinptico, que es lo
que finalmente hacen todas las drogas de abuso, entonces el (31:36).. Es
incrementar los niveles de dopamina en el espacio sinptico, como lo hace la
anfetamina, aumentando la exocitosis de dopamina. Entonces se ha visto que
frente al consumo de anfetamina una de las cosas que pasa es que aumenta la
liberacin de dopamina por exocitosis. Pero otra cosa que hace la anfetamina es
invertir la accin de este transportador. sea en vez de recapturar dopamina, saca
dopamina. Entonces finalmente la anfetamina lleva a un exceso de dopamina en el
espacio sinptico por estas dos vas. Que es lo que hace la cocana, que se ha
estudiado aun mas y vamos a ver en detalle ahora a nivel neuronal, fjense que la
cocana se una al transportador de dopamina y produce el efecto de bloquear la
accin de ese transportador, por tanto cuando la cocana se una al transportador,
este transportador deja de actuar y vamos a ver acumulacin de la dopamina en el

espacio sinptico porque el transportador no la esta recapturando. Aqu entonces

se esta mostrando esquemticamente la accin de la cocana en el circuito de
recompensa, como dice ac entonces la accin de cocana es en la sinapsis
dopaminrgicas en la neurona del ATV y del acumbens y bsicamente la accin
que tiene es inhibir la recapturacin de dopamina por lo tanto la eleva en la
hendidura sinptica. Aqu se ve esquemticamente que este es el transportador
que recaptura la dopamina y cuando se le una la cocana este se bloquea. Por lo
tanto deja de recapturar la dopamina y se comienza a acumular en el espacio
sinptico. Que se ha visto entonces en relacin al consumo de cocana?
Obviamente que lo que yo les he mostrado a sido estudiado en animales porque
para poder evaluar que en espacio sinptico se acumulan niveles de dopamina, se
tiene que usar micro cnulas ah donde ocurre la sinapsis ATV acumbens y
comenzar a medir que cantidad de dopamina se esta liberando. Por lo tanto se
hace en ratas y se ha logrado evaluar que efectivamente existe esta acumulacin
de dopamina utilizando estas cnulas. Sin embargo en humanos, ahora con esto
de las resonancias magnticas y tomografas de emisin de positrones, tambin se
ha logrado evaluar que pasa en ciertas regiones del cerebro y se ha visto que en
humano frente al consumo de cocana se estimulan las mismas regiones que en el
la rata. Y esto que esta ac es un estudio que se realizo en humanos que haban
sido adictos a la cocana, entonces una persona que es adicta a alguna droga se le
produce esta condicin que en ingles se denomina crabing (creibing)y la
traduccin que se le dio es el deseo compulsivo de consumir la droga, es una
condicin que describe el individuo y que le da entonces un deseo o una ansiedad
por conseguir la droga, a eso se le llama crabing. Por lo tanto a los individuos se
les hace una crabing score una especie de puntaje en el cual refiere que tantas
ganas tiene de consumir cocana. Y fjense que ac lo que hicieron con estos
individuos que haban sido adictos a la droga es someterlos a dos estmulos, por
un lado se les someti a estmulos neutrales, a que me refiero con esto, tenan
una sala y se les comenz a mostrar videos, de naturaleza, de animales, de ros
etc. y se preguntaban frente a este estimulo cual es el score de crabing, que
tantas ganas tiene usted de consumir cocana, y el decida un punto y este es el
promedio, alrededor de 2, que se midi en estos individuos. Fjense que es lo que
pasa cuando a estos individuos se le comenzaban a mostrar situaciones asociadas
al consumo de cocana
5.
min
0:36:01 - 0:45:00
Si a este individuo le empiezan a pasar situaciones asociadas al consumo de
cocana, para que el score en Craig, basta que una persona que alguna vez fue
adicta observe situaciones relacionadas con el consumo de drogas para que
aumente su deseo compulsivo de adquirir la droga, esta es otra condicin de las
personas adictas, que pese a que en un tiempo dejan de ser adictos, tb tienen una
alta probabilidad de reincidencia, por el circuito de recompensa que lleva a
modificaciones, en donde el indiv solo recuerda y puede recaer.
Otro estudio que muestra que regiones cerebral se activan o aumenta el flujo
cerebral que fueron adictos a la cocana cuando se les somete a situaciones que
les recuerda el consumo de drogas, demostrndose que cuando se estimula se
observa alta actividad neuronal en ciertas regiones neuronales, por ejemplo: la
amgdala, esto tiene una correlacin directa con el score de Craig.
Procesos frente a la adiccin: las drogas, en relacin al circuito de recompenso,
logran un aumento de liberacin de dopamina entre la sinpasis ATV- acumbens,
esto esta graficado ac, la cocana genera un aumento en la liberacin de

dopamina, que lleva a que la persona se haga adicto?, hay dos procesos claves en
la adiccin; 1)tolerancia y 2) sensibilizacin
La tolerancia: se refiere a la etapa en el proceso adictivo, donde el adicto
necesita elevar las dosis de droga para tener la misma sensacin de placer en un
inicio, y lleva a la dependencia, esta principalmente relacionado con un factor de
transcripcin llamado crebs, y tenemos otro factor de transcripcin que es el
delta fosb, se encarga de sensibilizacin-.
El consumo de drogas genera aumento de la dopamina en el espacio sinptico, y
se ha visto que el aumento de la dopamina genera en la neurona del ncleo
acumbens (es la que recibe la dopamina, post-sinptica); genera como seal
intracelular el aumento de AMPc, 2do msjero, esto lleva a que se activa el CREBS,
es un elemento de respuesta a AMPC, de hecho lo une, y este CREBS aumenta la
transcripcin gnica de genes relacionados a la tolerancia de la droga, uno de ellos
es la protena dinorfina es un opiode endgeno, es liberada por la neurona del
ncleo acumbens y se dirige retrgradamente hacia la neurona ATV, es un NT
retrograda, va desde la post sinptica a la pre sinptica, lo que hace la dinorfina
cuando lleva a la neurona ATV suprime la liberacin de dopamina, por tanto hay
menos dopamina disponible, por tanto el organismo requiere de mas droga para
lograr el mismo efecto-.
Pregunta: es un proceso lento: depende de lo que se considere lento, ya que
requiere transcripcin gnica, y esto dura horas..
6.
min
0:45:01 - 0:54:00
Pregunta: Cmo se genera la dependencia? va a necesitar mas droga por que se
genera mas dopamina?
Claro, tenemos un freno que me va por la dinorfina que antes no estaba, como la
dinorfina se esta generando en grandes cantidades pone ese freno, necesita un
mayor consumo para genera la cantidad de dopamina necesaria para producir el
placer y esto el exceso de consumo que a la larga aumenta mas , lleva a la
dependencia.
Pregunta: Qu es lo que hace que aumente la concentracin de AMPc? La unin
de la dopamina a su receptor. En el caso de la adiccin a drogas la dopamina
como esta mas aumentada, lleva a mayor concentracin de AMPc y esto llevar a
mayores ciclos de krebs
SENSIBILIZACIN
En un proceso adictivo generalmente pasa un proceso que es la tolerancia,
entonces el individuo necesita cada vez mas dosis. Sin embargo cuando la persona
es adicta, mucha veces dice yo dejo la drogar cuando quiera , yo no soy adicto
porque dejo la droga cuando quiera , entonces en general esto puede pasar, la
persona va a dejar la droga de que manera uno reconoce que la persona es
adicta? En una persona adicta se genera lo que se conoce como sndrome de
abstinencia. Entonces el sndrome de abstinencia lleva a que el individuo como
empieza a sentir ahora manifestaciones fisiolgicas que le generan malestar,
entonces ahora la droga en vez de generan placer el individuo lo asocia a algo que
le alivia ese malestar que le genera el haber dejado la droga y esto entonces a la
larga es una consecuencia y explica claramente lo que es un proceso adictivo, por
lo tanto es una caracterstica en la cual uno se da cuenta que la persona es adicto,
que realmente tiene el sndrome de abstinencia cuando deja el consumo.
Sin embargo ustedes saben que las personas adictas si se pueden rehabilitar,
entonces en un periodo largo que puede durar 1 2 aos en que normalmente la

persona debe de ser aislada por que cualquier recuerdo que lleguen al sitio donde
consuman drogas, que se junten con los amigos que consuman los va a llevar a
decaer, probablemente por esta razn las persona que se someten a este
tratamiento de adiccin tengan que aislarse ( en una casa les comienzan a hacer
terapia para que dejen la droga). Si una persona puede llegar a este proceso de
rehabilitacin donde deja de consumir por un periodo prolongado de tiempo, sin
embargo, algo que se sabe y algo que es comn entre esas personas adictas, es
que estas personas pueden reincidir fcilmente en el consumo de la droga Cmo?
Porque se produce en ellos un proceso que se llama sensibilizacin, fjense que
esto es un poco contradictorio porque resulta que habamos dicho inicialmente que
el consumo de drogas lleva a un aumento en la dopamina Qu es lo que es la
sensibilizacin? Quiere decir que basta con que el individuo aumente un poco la
concentracin de dopamina para que vuelva a recaer en la adiccin, entocnes
ahora no necesita grandes dosis de dopamina sino que basta con un pequeo
aumento de la dopamina aca para que se reincie todo este proceso y la persona
vuelva a ser adicta ; eso quiere decir que de alguno u otra forma sus receptores
de dopamina se encuentran mas sensibles a el neurotransmisor que es la
dopamina y esto se piensa fundamentalmente porque a travs de este factor de
transcripcin de delta FosB se produce se producen cambios uno de ellos puede
ser aumentos del numero de receptores de dopamina en la neurona del ncleo
acumben por lo tanto es mas sensible a la dopamina y vamos a ver despus que
tambin se producen alteraciones morfolgicas en estas neuronas , entonces el
proceso de sensibilizacin lleva a que el individuo a que vuelva a caer en el
consumo.
Pregunta: el sndrome de abstinencia tiene una nocion a una cada de los niveles
de dopamina? Claramente cuando una persona deja de consumir tanto CREBS
como FosB baja (es probable que esto cree el sndrome de abstinencia).
Pregunta: entonces la sensibilacion se puede manifestar luego de un sndrome de
abstinencia? La verdad es la que sensibilizacin se manifiesta harto tiempo
despus, la persona esta totalmente reabilitada piensa que no va a recaer y por
una situacin ya sea por stres en la vida o por haberse encontrado con amigos con
quienes consuma puede recaer no es como antes del proceso que lo haya hecho?
No la sensibilizacin es en realidad esta serie de cambios que sufre el individuo
que profesa y que permanece en el tiempo pero se manifiesta mucho tiempo
despus que el periodo de abstinencia, mucho tiempo cuando la persona ya esta
rehabilitada
Pregunta: Qu es lo que activa a este delta FosB? La misma dopamina lo que
pasa es que lo hace por otra via , la dopamina tanto activa la sntesis de AMPc
estimulando CREB asi como tambin aumenta los niveles de este delta FosB que
va llevar entonces a la produccin (porque es un factor de trascripcin tambin)
entonces lleva a la trascripcin de otras protenas y estas van a incidir sobre el
proceso de sensibilizacin
Pregunta: entonces la tolerancia es cuando esta uno consumiendo mucha droga
y la sensibilizacin es mucho despus? No es que sea mucho despus, se
manifiesta mucho despus, el proceso de sensibilizacin parte con el proceso de
tolerancia porque parte con el aumento de dopamina, las neuronas se estn
ramificando durante el proceso adictivo pero se va a manifestar la sensibilizacin
despus que el adicto dejo de consumir, mucho tiempo.
Pregunta: usted dijo que aumentaba la sensibilizacin de los receptores de los
dominios, ahora la persona que come o tiene sexo cae los niveles de dopamina
tambin puede caer en niveles de adiccin? La verdad es que como se supone que
esta va esta funcionando permanente en la persona probablemente el hecho que

se aumente esta va por otros estmulos placenteros (recuerden que esta va

siempre esta funcionando para personas normales que no son adictas)
probablemente lleve solo a una sensacin de placer pero que ahora en esas
personas que son mas sensibles al sitio de dopamina a menor estimulo llegue
mayor placer , no tengo antecedentes.

En el proceso normal de el circuito de recompenza no se producen las alteraciones

frente a la adiccin asi que aumentar dramticamente los niveles de crebs y delta
fosb y ponerlos elevados por un periodo elevado de tiempo no se da en un proceso
normal
pero porque? Cual es la diferencia?

7.

min

0 :54:01 - 1:00:55 + (audio 2: 0:00:00 - 0:02:00)

El sistema gavillado por CREBs seria una especie de inhibicin del sistema de la
dopamina bajando las concentraciones y asi el sistema FosB seria una proteccin
contra la falta de estimulo placentero?

Resp: no se sabe, probablemente sea de que las drogas incrementan la dopamina

dramticamente no asi el consumir alguna cosa placentera.
pero el otro tambin incrementa la dopamina?

Resp: mirado desde ese punto de vista, es as, ya que uno es consecuencia de lo
otro. Pero probablemente la liberacin de endorfina se este utilizando como deca
anteriormente como mecanismo de feedback negativo para que se deje de liberar
dopamina y probablemente tambin esa baja en la liberacin de dopamina activa
FosB, pero estas cosas aun no estan completamente de claras de porque una cosa
lleva a la otra.

Resp: pero por un periodo corto, que se va a frenar, entonces esto va a estar
incrementado por un periodo corto de tiempo, luego el circuito vuelve a estar en
sus periodos normales, en cambio en el caso del consumo de drogas se aumenta
mucho la dopamina, se aumenta mucho crebs y se aumenta mucho fosb.

Veamos lo siguiente ahora:

Resp: si, delta fosb decae crebs en semanas en ratas y en humanos

probablemente decae en un mes.

Lo que esta aqu es un experimento en que le dan una dosis a una rata, y le
pusieron la dosis en das, el da 1 la expusieron la droga 3 veces; el da 2 la
expusieron a la droga 3 veces mas; y al da 3 solamente la expusieron una vez de
droga y el dia 4 y 5 ya no la expusieron a la droga. En le fondo se genero adiccin
en estos das y en estos otros das se dejo de estimular el circuito de recompensa.
Fijence que la actividad de crebs ocurre muy rpidamente en el tiempo osea basta
con que se exponga una vez a acada droga para que ya empiecen a aumentar los
niveles de crebs y claramente con el consumo los niveles de crebs permanecen
elevados.
Ahora cuando se deja de suministrar la droga, tenemos los ultimas exposiciones a
la droga, los niveles de crebs caen, ya el dia 5 tenemos en cero los niveles de
crebs en las neuronas de acumbens, entonces estos niveles incrementados de
crebs fueron los que nos llevaron al proceso de tolerancia, de que el individuo
necesitara mas droga para poder obtener la misma sensacin placentera, sin
embargo el aumento de crebs no explicara la reincidencia, porque como uds ven
crebs cae rpidamente. En cambio con fosb no aumenta de manera dramtica en
sus inicios sin embargo lo va haciendo de manera progresiva frente al consumo,
por lo tanto en la medida en que la persona consume mas veces los niveles de
delta-fosb van aumentando de manera progresiva alcanzando un maximo y
cuando la persona deja de consumir, delta fosb se mantiene elevado y delta fosb
se mantiene elevado en ratas por un periodo de semanas, por lo tanto en
humanos podra mantenerse elevado por un periodo de meses, por lo tanto esto
nos lleva a pensar que delta-fosb es el factor de trascripcin encargado del
proceso de sensibilizacin, porque estos indibiduos cuando quedan con delta fosb
elevado pese a que dejaron de consumir, entonces reinciden en el consumo de
drogas frente a ver droga o que le ofrezcan droga, o a lo que se vuelvan al lugar
donde ellos inicialmente consuman la droga.
en el funcionamiento de la va normal, como acta?

deslta fosb en algn minuto decae?

pero si es responsable de la sensibilidad quiere decir que en humanos que suelen

ser adictos se mantiene constante?
Resp: lo que se piensa de que el responsable de la elevacin de delta fosb es que
en las personas adictas (lo mismo esta evaluado en ratas), lo que ocurre es que
aumentan las espinas dendrticas, en las neuronas del acumbens, entonces hay un
cambio morfolgico en las neuronas y probablemente, este cambio de aumento de
las espinas dendrticas que ya lleva a un cambio morfolgico en estas neuronas es
lo que lleva a que la persona pueda recibir la dopamina, y pese a que los niveles
de delta fosb bajaron la persona ahora queda mas sensibles a los sitios donde
recibir la dopamina.
Entonces ya terminamos con las etapas del proceso adictivo y nos esta quedando
pendiente el proceso del sndrome de abstinencia, hay algunas publicaciones que
indican que regiones del cerebro podran estar involucradas en el sndrome de
abstinencia.
Lo que se piensa es que el aumento de crebs y de dinorfina que es lo que lleva a
producir tolerancia es lo que genera a la larga se genere la dependencia del
individuo y cuando este deje de consumir la droga, entonces como este circuito se
acalla se producen todos los cambios fisiologicos y en el fondo malestares
fisiolgicos que tiene el individuo con sndrome de abstinencia, y que lleva a la
persona a buscar la droga para calmar todo este malestar fisiolgico.
El fin ultimo de todas las drogas es aumentar la dopamina a nivel del ncleo
acumben y justamente lo que muestra esta diapo como lo hacen las distintas
drogas, habamos visto que la cocana acta sobre el transportador que recaptura
dopamina, y de esta manera la dopamina se acumula, y los opiceos actan
directamente sobre un receptor que hay en la membrana del ncleo acumbens
generando seales

8.
min
0:02:01 - 0:11:00
Que hay en la membrana de las celulas del nucleo acumbens, generando seales
bastante similares a las que genera la dopamina. En el caso del alcohol y tambien
los oplacidos, tambien silencian neuronas que inhiben a la neurona ATB, entonces
normalmente tenemos una neurona inhibitoria del ATB que impide que se libere
dopamina y si el alcohol y los opiacidos inhiben esta neurona inhibitoria, la
neurona ATB se desinhibe y libera mas dopamina. Repito, tenemos esta neurona
inhibidora del ATB en forma normal actuando, este es el mecanismo de
retroalimentacin normal, para que esta neurona se apague o deje de liberar
dopamina, si el alcohol y los opiacidos bloquean esta neurona inhibitoria, entonces
esta va a seguir estimulada y va seguir liberando dopamina y hay otras drogas
que actuan a nivel de otros neurotransmisores, como por ejemplo glutamato y
vamos a ver que funcin cumple el glutamato en este circuito. Habamos dicho que
las drogas producan cambios a nivel cerebral y aqu se esta mostrando imgenes
del cerebro de un adicto y es justamente las regiones que se encienden, los que
estn demostrando que hay un mayor consumo de glucosa en esas neuronas, por
lo tanto, en esas neuronas se encuentran activas, frente al consumo de la droga,
entonces ustedes ven que en el cerebro de un adicto se encienden las zonas del
nucleo acumbens, amgdala y area tecmental ventral, que habamos que eran las
regiones involucradas de acuerdo a . y en humanos pasa exactamente lo mismo
y lo que yo les habia menciondo, que se piensa, que es causa, de los aumentos de
los niveles de delta fos b, es que hay una plasticidad neuronal, en la neurona de
este circuito recompensa, por lo tanto se produce un cambio morfolgico en estas
neuronas y uno de los cambios morfologicos que se a podido evidenciar, es que
aumenta el numero de espinas dendrticas, en las neuronas del acumbens,
entonces tenemos mayor cantidad de espinas dendriticas, tambien tenemos mayor
numero de receptores de dopamina y esto lleva a la tranquilizacion y a la
posibilidad de recaer rapidamente en el consumo.el aumento de delta fosb lleva
al aumento de espinas dendriticas? resp: el aumento de Delta fosb es lo que se
piensa, por que delta fosb la verdad es que esta estudiado recientemente y aun no
se sabe bien claro, que proteinas son las que aumenta delta fosb(este factor de
transcripcin), pero si se piensa que como delta fosb como permanece por mas
tiempo activo a nivel de estas estructuras, se piensa que es delta fosb, el que lleva
a este cambio en las neurona (o plasticidad sinaptica)y
Cundo bajan las unidades de delta fosb es es lo que forma espinas dendriticas
que impiden la sencibilizacion ?lo que pasa es que inicialmente, si tenemos delta
fosb elevado, entonces el echo que este delta fosb elevado, produce
sensibilizacion, pero a la larga, cuando los niveles de delta fosb caen, porque con
los meses va a decaer de todas maneras, se piensa que la sensibilizacion viene
dada por esos cambios morfologicos en las neuronas.
Pasemos ahora a las drogas, ya vimos la accion de la cocaina que es una de las
drogas, que produce adiccin, ahora vamos a mostrar, una que en el grupo
internacional de la salud, que ustedes vieron, es bastante menos adictiva, que es
la canavis. Entonces aca tenemos el compuesto activo de la marihuana que es el 9
tetrahidrocanavidol, este es el componente activo que tiene la marihuana y va a
llevar a las acciones que tiene la marihuana en el sistema nervioso central, fijense
aqu en este esquema que se esta mostrando,la estructura de esta 9
tetrahidrocanavidol, sin embargo aqu tenemos la estructura quimica de otros dos
compuestos que son la anandamida y el 2 aracnodil glicerol, si uno mira estos 3
compuestos,uno se fija que la arandamida y este el 2 ag, son bastante similares
en su estructura, pero sin embargo compararlo con la estructura quimica, del

compuesto activo de la marihuana, uno se da cuenta que no tienen mucho en

comun, en terminos estructurales, sin embargo fijense que el THC que es el
compuesto acitvo de la marihuana, actua sobre los receptores de estos
neurotransmisores que se conocen como canavinoides endogenos o
endocanavinoides. En terminos de historia hace mucho tiempo se sabia que la
marihuana, tenia algun efecto en el sistema nervioso central, pero se quera saber
si que la marihuana actuaba en alguna parte especifica del cerebro o en algn
receptor especifico, entonces se marco el THC y se marco, para evaluar en que
regiones del cerebro se una y cuando se realizo este estudio, se descubri, que el
THC se una a un receptor especifico, en la membrana de ciertas neuronas y se vio
que a las neuronas, que se una este THC, eran neuronas principalmente
gabanergicas(neuronas que liberan gaba) y a ese receptor que tenia esa neurona
gabanergica, se le denomino CB o receptor de canavinoide, porque se le una al
THC y entre la familia de canavinoides existe el CB1 y el CB2. Entonces justo se
vio que este receptor, se encontraba distribuido ampliamente en distintas regiones
del cerebro y ac estamos viendo algunas, por ejemplo que tenemos en el
hipotlamo, ganglios basales, amgdala, tronco cerebral, medula espinal, corteza
cerebral y cerebelo, sea en muchas estructuras del sistema nervioso central
existe este receptor, de echo es el receptor metabotropico mas ampliamente
distribuido en el cerebro, entonces fijense que a nivel de hipotalamo esto serian
los centros de accin de la marihuana, puesto que ah tenemos la ubicacin de
este receptor, fijense que a nivel del hipotalamo, estaria controlando el apetito y
los niveles hormonales de la conducta sexual, a nivel de los ganglios basales
participaria en el control de los movimientos, a nivel de la amgdala actuaria, en lo
que es la ansiedad y las emociones, en el tronco enceflico, intervendra en lo que
es el reflejo del vomito y en la sensacin de dolor, corteza seria responsable de
funciones cognitivas superiores, en el hipocampo intervendria en el recuerdo y en
el aprendisaje y en el cerebelo controlaria la coordinacin de los movimientos, por
lo tanto la marihuana tendria accion sobre todos estos niveles. Vamos a ver como
actuaria esta sealizacin, fijense que yo les habia dicho que se habian
descubierto dos receptores para canavinoides, que son el CB1 y CB2, el cd1 es el
que esta ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y el cd2 solo se
encuentra a nivel perifrico, se ha visto que el cb2 tiene una funcin en el sistema
inmune, pero es el cd1 el que esta a cargo de la funcin que vamos a ver a
continuacin. Claramente si tenemos un receptor de canavinoide en el cerebro, es
porque hay algo que lo esta estimulando en forma natural y que es lo que es el
endocanavinoide, entonces la arandamida y el 2 ag, son los endocanavinoides o
canavinoides endogenos que nosotros tenemos y estan ah para estimular este
receptor CB1 que esta distribuido ampliamente en la estructura cerebrales, fijense
que primero se descubri el receptor de canavinoides y despus se descubrieron
los canavinoides endogenos, porque primero se pens donde actuaba la
marihuana, nunca se pens que habian endocanavinoides. Entonces lo que hace
finalmente el componente activo de la marihuana, es actuar con el mismo
receptor, que actuan los endocanavinoides. Como actan? Fjense que es muy
curiosa la accin que tienen estos endocanavinoides.
9.

min

0:11:01 - 0:20:00

La accin que tienen estos endocanabinoides. Vamos a definir que es lo que hace
el endocanabinoides y uds van a deducir que lo mismo hace la marihuana,
entonces aca tenemos una neurona postsinptica que recibe seales de dos
neuronas que estan aca mandandole entonces NT, esta neurona presinaptica

fjense uds es una neurona glutamatergina que libera glutamato para estimular a
esta neurona postsinptica, entonces aqyi tenemos una seal excitatoria que va a
estimular un potencial de accion, probablemente en esta neurona postsinptica,
pero fijense que son embargo justo cuando esta recibiendo este NT exitatorio esta
neurona tambin esta recibiendo una seal inibitoria que es la liberacion de este
NT que es el GABA, supongo que uds vieron que el NT GABA es un NT inhibitorio a
nives del SNC, entonces fijense que recibe GABA por lo tanto por un lado la
estamos inhibiendo y por otro la estamos activando, o sea hay una especie de
mecanismo de control Cundo esta neurona se va a activar? Cuando haya mayor
liberacion de NT exitatorio que la active y minoritariamente el inhibitorio. Pero
fijense lo que pasa a esta neurona cuando tenemos elevada la accion conjunta del
Glutamato con el GABA , tenemos por un lado una seal excitatoria y por otro una
anhibitoria, normalmente esta pasando esto y fijense uds que los canales de calcio
que tenemos en la membrana de la neurona postsinptica se encuentran cerrados,
entonces como estos canales de calcio estan cerrados el estimulo positivo no es lo
suficientemente fuerte para abrirlos la seal inhibitoria predomina sobre la
neurona postsinptica, por lo tanto la neurona esta inactivada. Fijense en lo que
pasa ahora cuando la seal es lo suficientemente fuerte como para abrir estos
canales de calcio, entonces que es lo que ocurre, se libera el glutamato y se
genera una despolarizacion pequea de esta membrana, lo que hace que se
habran estos canales de calcio, entonces el calcio entra y fijense que cuando este
calcio entra la neurona postsinptica libera el endocanabinoide que es el 2 AG y
entonces este endocanabinoides viaja de manera retrograda a unirse a su receptor
CB1 que tiene esta neurona GABANERGICA y cuando el endocanabinoide actua
sobre su receptor fijense que la neurona gabaergica deja de liberar GABA por lo
tanto se suprime la seal inhibitoria entonces a este mecanismo se la llama
SUPRESION DE LA INHIBICION INDUCIDA POR DESPOLARIZACION por que razon?
Porque fue la pequea despolarizacion que se genero en esta celula la que genero
que se libere el endocanabinoides y por lo tanto el endocanabinoides actua sobre
su receptor entonces inhibimos la seal del inhibidor GABA. Por lo tanto que es lo
que hace ahora el TH6 que es el compuesto activo de la marihuana, se une
directamente a este receptor CB1 ocurriendo o no ocurriendo este proceso que les
mencione, se une directamente impidiendo la liberacion de GABA por lo tanto se
produce una activacion de la neurona postsinptica. Entonces esa seria la accion
de la marihuana que es bastante distinta a la que habiamos visto anteriormente y
de hecho tambien es mucho mas amplia la accion que tiene a nivel del SNC.
Que caracteristicas tienen estos endocanabinoides, fijense uds que son bastante
especiales, primero que nada son NT retrogrados por que van de la hormona
postsinptica a la presinaptica, a diferencia de los NT normales estos NT no se
almacenan en vesiculas sinapticas, sino que se van a sintetizar a partir de lipidos
de membrana y se sintetizan cuando entra calcio, entonces como vimos aca a la
neurona postsinptica se sintetizan rapidamente y son liberados para que acten
sobre la neurona presinaptica, son de origen lipidico porque se sintetizan a partir
de fosfolpidos de membrana, por lo que no tienen un sitio de liberacion especifico,
se liberan de varios sitios a la vez a diferencia de los otros NT que uds ya vieron
que se liberan del boton sinaptico. Entonces esa seria el mecanismo de accion de
la marihuana que seria a traves de sealizacin, similar a la sealizacion
retrograda del endocanabinoides.
Pregunta profe si la accion de la marihuana es como mas generalizada por que
produce menos adiccion? Yo no tengo claro por que la marihuana es menos
adictiva, lo que si sabemos es que todas estasacciones que tiene en las distintas

estructuras a nivel del sistema nervioso son los efectos que produce la marihuena
cuando se consume osea si una persona consume marihuana se le van a ver
estimuladas todas las regiones que vimos anteriormente y por eso genera todos
los defectos fisiologicos que produce la marihuana, sin embargo la adiccion a la
marihuana se genera porque tambien estimula al circuito de recompensa,
entonces este mecanismo que vemos aca es el que va a llevar a las consecuencias
de el consumo de marihuana, pero el efecto que tiene a nivel de adiccion es el
mismo que cualquier otra droga adictiva, porque activa el circuito de recompensa
Lo que pasa es que como la marihuana produce sensaciones placenteras, activa
este circuito. Siempre las acciones son por circuito por la via dopaminergica.
El profe de via dice que tal vez uno de los factores que puede influir en que sean
mas o menos adictivas es que, el tiempo de accion, de la vida media de la droga,
del endocanabinoides o herona o lo que sea, probablemente tengan diferencias en
la vida media y por lo tanto los efectos sean mas prolongados o menos
prolongados lo que puede llevar a mayor o menos compulsin por la busqueda de
droga.
La profe dice: claro la forma que tu me dices tambien tiene relacion con el proceso
adictivo, pero eso a la larga tambien tiene relacion con el suministro del farmaco o
la sustancia activa en el momento, pero los efectos a largo plazo vienen
estructurados a nivel general mas que nada.
Pregunta: En que situaciones estaria actuando la endocanabinosides? La verdad es
que como tu te diste cuanta lo comente en un principio, lo primero que se supo es
que existian dos para el compuesto activo de la marihuana y recien por ah por el
ao 2002 se descubrieron los famosos endocanabinoides, entonces la funsion
fisiologica que tienen estos endocanabinoides, todava no se tiene lo
suficientemente claras, loq que si se piensa es que, si tu te fijas, al producirse este
mecanismo de resealizacion retrograda, estamos suprimiendo una anhibicion
normal que ocurre, ciento, entonces finalmente a lo que llegamos es que se
provoca una activacion de la neurona postsinptica, entonces lo que se piensa es
que este mecanismo actua para potenciar la exitacion de la neurona postsinptica,
es un mecanismo de potenciacion para potenciar la actividad de la neurona
postsinptica y eso es muy importante por ejemplo y lo vamos a ver cuando
veamos memoria y es un proceso que ocurre de manera normal en el hipocampo,
para registrar el recuerdo a nivel hipocampal ocurren procesos similares a estos
que llevan una potenciacion de la respuesta en la neurona postsinptica. O sea sin
la marihuana entonces los endocanabinoides actuan ,,.? Actuan de la misma
manera lo que se cree que la funcion que se piensa que tiene es potenciar la
accion de esta neurona. Pregunta: Entonces no seria tan malo el consumo de la
marihuana? resp: el consumo de la marihuana, lo que pasa es que en este
proceso..
10.
min
0:20:01 - 0:29:00
Lo que pasa es que en este proceso. Vuelvo a insistir, lo que estoy describiendo es
cmo acta la marihuana a nivel de las estructuras ya mencionadas y eso lo
efecta un receptor endgeno, pero no hay que olvidar que tambin hay
participacin del circuito de recompensa, asi que probablemente la sensacin
placentera del consumo de marihuana, con el consumo excesivo, puede generar
tolerancia y eso llevar al consumo de sustancias ms fuertes, para generar la
misma sensacin placentera, ese es el riesgo en el consumo de marihuana. La
marihuana se considera una droga menos adictiva (hay personas en que no
genera adiccin), pero no se puede saber a priori si se est predispuesto a hacer
adiccin (habra que hacerse un test gentico, ya que se sabe que hay

participacin de componentes genticos. Hijos de padres alcohlicos son ms

propensos a ser alcohlicos). El mtodo de consumo no es relevante, sino que la
droga llegue a las estructuras involucradas. De todas formas hay mtodos ms
eficientes que otros por ejemplo la cocana es ms eficiente al inyectarla, pero al
esnifar cocana, la accin es ms prolongada. La marihuana acta a muchos
niveles. Se piensa que el componente gentico est dado por la cantidad de
receptores de dopamina que se expresan. Al terminarse el efecto de la marihuana,
como con cualquier otro neurotransmisor, el receptor se libera. Se sabe que la
accin de la marihuana es una sobreestimulacin, pero su efecto es enlentecer. La
marihuana puede calmar el dolor debido a su accin sobre algunas estructuras
cerebrales.
ACCION DEL ALCOHOLISMO EN EL SISTEMA NERVIOSO
Se supone que el alcohol es una droga que no genera dependencia, pero como
habitualmente se consume en grandes cantidades es capaz de actuar gravemente
a nivel del SNC, deprimindolo. En el mapa de consumo por litros per cpita de
etanol puro (que depende del grado alcohlico de la bebida). Hay pases europeos
que tienen un consumo superior a los 13 litros. En Chile, el consumo es de 5 a 9
litros, pero aun as es dramtico ya que el mayor consumo es por parte de
adolescentes. Existen criterios de dependencia de alcohol, un dependiente tiene
tres o ms de los siguientes por ms de 12 meses: tolerancia, sndrome de
abstinencia, consumo de alcohol en grandes cantidades, deseo persistente, gasto
de mucho tiempo en el consumo de alcohol, reduccin de actividades familiares o
laborales debido al consumo, consumo recurrente, pese a los problemas
sicolgicos o fsicos.
11.
min
0:29:01 - 0:38:00
A pesar de las alteraciones fsicas o problemas psicolgicos que le pueden producir
por consumo de alcohol. Cualquiera de estos sntomas que pueda adquirir la
persona, se dice que la persona es un alcohlico. Ah est, por si acaso, la
referencia de esta fisiolgica (que fue recin publicado, si alguien quiere leerlo
tiene como 50 pag.). Esto que est, seran entonces, los efectos agudos y crnicos
del alcohol. Entonces el alcohol nos habla mucho de la farmacocintica del alcohol,
pero si se refiere bastante este review a la accin a nivel de receptores que tiene
el alcohol, tambin se refiere bastante las redes neuronales en las cuales trabaja y
las sinapsis que se ven involucradas por producto del consumo del alcohol, y
tambin obviamente una completa regresin sobre la interaccin que existe entre
el ambiente, la gentica, etc.
Me interesa que sepan, entonces, que el alcohol acta a nivel externo del Sistema
nervioso central sobre este tipo de receptores, que son los receptores de GABA.
Fjense que estos receptores de GABA A tambin son los receptores donde actan
las benzodiazepinas, pero como ustedes saben si hay dolor se usan bsicamente
para dormir, por lo tanto, el alcohol bsicamente tiene un efecto inhibitorio sobre
el SNC. Por esta razn la inhibicin que tienen por el SNC, en general, cuando el
consumo alcohlico es excesivo, entonces la persona puede llegar a caer en un
coma etlico y se le apaga la tele, se borra por reaccin absolutamente inhibitoria
de las estructuras del SNC.
Y aqu tenemos la accion que tienen a nivel del circuito de la corteza, que se los
mencionaba anteriormente, el etanol acta de manera similar a como lo hacen los
opioides inhibiendo estas neuronas que bloquean la neurona dopaminrgica del
ATP. Como producto de esta inhibicin de esta neurona, por lo tanto se producen

sobrestimulacin de la neurona del ATV aumentando los niveles de dopamina en el

ncleo Acumbens.
Esto es un dato bastante importante, en relacin a una molcula que con su
profesor tuvieron que haber visto, que es el xido ntrico (NO). El NO van a ver
que cumple una funcin bastante importante, a nivel perifrico, sobre todo
cardiovascular y tambin cumple una funcin importante a nivel del SNC. Se ha
visto una relevancia del NO sobre todo en los procesos de memoria, que lo vamos
a ver en la clase de memoria que tengamos, y fjense ustedes que a nivel del
alcoholismo se ha visto que cuando uno hace una deleccin de esta enzima, uno
elimina esta enzima en la rata, que es la nNOS que es la oxido-nitrico-sintasaneuronal, si uno bloquea esta enzima, fjense que las personas aumentan el
consumo de alcohol y lo aumentan de manera severa, o sea, ratones que no
tienen la NO sintetiza neuronal aumentan mucho el consumo de alcohol en
relacin a ratones normales y la va del oxido nitrico, la repito es un gas, que se
difunde y llega actuar con una neurona activando la liberacin, la sntesis de GMP
cclico que es un mensajero y este GMP cclico activa kinasa dependiente de GMP
cclico.
Entonces se han visto dos cosas:
12-

Ratones que no tienen la NO, son ratones que aumentan el consumo

excesivo de alcohol.
Ratones que tienen mutada esta enzima, que en el fondo es lo mismo, ya
que es parte de la vida.

Otra cosa importante y que tiene relacin con lo humano, es que estos ratones
presentan una gran agresividad, la funcin de esta enzima y la del NO podra estar
involucrada en las conductas agresivas que se ve en las personas con alcohol.
Esto sera la pequea participacin de los receptores endgenos de opioides en el
craving, ahora en relacin al alcohol, acurdense que el craving es el tercero
conjuntivo en consumir la droga, y en este caso alcohol. S los pacientes
alcohlicos que tienen un alto craving o que perciben un gran deseo de consumir
alcohol presentan una mayor cantidad de receptores en ciertas estructuras del
cerebro, sobre todo aquellas estructuras involucradas en este circuito de
recompensa. Existe una relacin de tipo directa entre la disponibilidad de los
receptores de opioides y entonces el deseo del drug craving, ah est mostrando
que a mayor craving, mayor disponibilidad estos receptores de opiodes. Por lo
tanto tambin haba una participacin del receptor de opioides en el riesgo del
alcoholismo y ah esto puede estar causado por un componente gentico, personas
que genticamente tengan expresada mayor cantidad de estos factores podran
tener mayor predisposicin a volverse alcoholico.
Bsicamente lo que se est mostrando ac es lo eficiencia que tienen algunos
farmacos para tratar el alcoholismo, y en este caso estos son algunos frmacos
descritos que putativamente se han llamado un-craving (ancreiving)), que en el
fondo frenan. en la persona, el deseo compulsivo por el alcohol o antireincidencia,
que llevan a la persona a que se rehabilite.
Y finalmente tenemos algunos antagonistas de receptor de NMDA. El receptor de
NMDA es un receptor de glutamato y un frmaco antagonista de receptor de
NMDA, se ha visto que a mayores dosis, de este antagonista, la persona tiene

menores deseos de consumo de alcohol, y lo mismo se ha visto que estas

personas que consumen este antagonista, tienen mayores posibilidades de
rehabilitacin que personas que no lo han consumido.
Aqu les voy a mostrar una serie de frmacos que han usado, este es un
antagonista de receptor de NMDA, ac tenemos un antagonista competitivo del
mismo receptor, ac tenemos un antagonista no competitivo del glutamato y en la
grfica muestra exactamente lo mismo.
Ac tenemos antagonistas de receptor de GABA, diasepan, tenemos otro
antagonista de receptor de GABA A, agonista de GABA B, etc.
Y finalmente todo lo que hemos discutido en esta clase pudimos rescatar que este
que est ac se conoce como espiral de la de la droga, del procesos adictivos en
general, fjense ustedes que finalmente este espiral, a lo que nos lleva, va con
procesos de adiccin y tenemos algunas cosas que son positivas que lo inicial que
genera la droga. Inicialmente cuando parte el consumo de droga, tenemos
entonces que aumenta la dopamina, que habamos visto, y todo esto sera un
refuerzo positivo a nivel del sistema de compensa, sin embargo, a medida que
vamos aumentando el consumo a la tolerancia, entonces ya llegamos a un punto
en que serian los efectos negativos que serian los que se pronuncian, como el
sndrome de abstinencia, osea esa persona que ya no puede comprarse la cocaina
cae en lo que se llama sndrome de abstinencia y ah disminuye la dopamina y
otros peptidos
12.min
0:38:01 - 0:47:00
Hay una disminucin de la dopamina y otros pptidos, esto tiene un efecto
negativo y va a llevar a que la persona se sienta mal fsicamente y aumente el
consumo lo que lo llevar a un proceso adictivo, ah tenemos los transportadores
positivos versus los transportadores negativos y fjense que el estrs es un
componente importante. Cuando una persona que ha dejado de consumir drogas
vuelve a recaer, el estrs es un factor importante en esta recada.
Fjense que la euforia por el consumo de droga viene a ser concretado por los
transportadores positivos lo cual llega que el individuo produzca una adaptacin en
el circuito de recompensa y se genera un circuito de tolerancia y dependencia, y
cuando se genera la tolerancia y dependencia fjense que desregula el valor
hednico, eso quiere decir que al mirar a esta condicin de neuro adaptacin,
cuando se cambio el sujeto de recompensa la persona ya no le produce el mismo
placer el consumo de droga, por lo cual va a consumir mas por lo que tendr
mayor deseo y compulsin por la bsqueda de la droga. Esto desencadena un
circulo vicioso en donde la persona necesita ms droga para evitar las respuestas
negativas de el dejar de consumir. Ya y vamos a terminar con esto que es bastante
interesante y reciente y que tiene relacin con ahora con algo que se descubri
hace muy poco y es un trabajo que vamos a discutir ac creado por chilenos y que
fue publicado en Science. Esto que est ac se conoce como organizacin
neuroanatmica de la va interoceptiva ascendente, esta via es bsicamente a una
va que existira a nivel del sistema nervioso que es una via que nos lleva a
percibir cambios que se producen en el medio interno, por eso seria una va
interoceptiva. Son seales que vienen de la periferia, suben al sistema nervioso
central y de alguna u otra forma informan al cerebro de lo que est ocurriendo en
la periferia por lo que, por ejemplo, informarn si hubo un cambio en los niveles
de oxigeno en sangre. De esta manera si se detecta hipoxia, la va interoceptiva
lleva informacin al sistema nervioso, tambin se puede informar si hubo algn

cambio en el consumo de alimentos (glicemia). Es por tanto un mecanismo que

mantiene informado al sistema nervioso central de lo que ocurre en el organismo.
Esta va va a por la mdula espinal y llega al tlamo y finalmente llegan a la
corteza insular (insula), Se ha visto que es la corteza insular la que recibe estos
inputs o informacin que vienen de la periferia y de esta manera la corteza insular
informa a regiones superiores del sistema nervioso como la corteza orbitofrontal
(o LA SIMULADA? ) para que tome elecciones en relacin a algo por ejemplo si hay
baja concentracin de comida, la nsula informa para que la corteza tome la
decisin de que el individuo vaya a buscar alimento. Se piensa que esta corteza
insular podra tener alguna relacin con la droga porque las personas que
consumen drogas es tanto el tema de consumir que deja de comer, entonces qu
es lo que pasa en esta via si la persona es capaz de dejar de comer, es capaz de
dejar de tener sexo, capaz de dejar todo, incluso en trminos emotivos se ha visto
que la nsula anterior podra tener relacin con emociones, estaria al tanto de lo
que es positivo para el individuo incluso las relaciones familiares quedaran
destruidas producto de consumo, entonces se pensaba que esta nsula podra
tener alguna relacin con el consumo de la droga, y de ah pasa, entonces al
estado siguiente, cual es la idea? Que las claves que condicionan al consumo (es
decir el lugar donde habitualmente se consume por ejemplo) entonces estas
claves condicionadas llevara la seal interoceptiva a la nsula, y le informara a la
corteza prefrontal para que tome decisiones de conducta y consumos de droga y
eso llevara a la persona a reincidir en el consumo, Y veamos entonces el trabajo
fjense que aca est el titulo lo que ellos hicieron fue una inactivacin de esta via
interoceptiva de la insula para ver qu pasaba con el craving a la droga. Esto se
hizo con en el paradigama de preferencia de lugar. Aca tenemos la cajita con la
caja blanca la caja negra y como yo les mencionaba la rata normal siempre va a a
preferir la caja negra. sin embargo fjense que ac est el protocolo de estudio:
aca tenemos en rojo el suministro de anfetamina y en blanco el suministro de
solucin salina, 1ro tenemos una ciruga en la persona para depositarle la cnula
que va a registrar y entonces fjense que se le toma el test de preferencia de lugar
antes de iniciar el consumo de anfetamina y en este momento el PPT1
corresponde la preferencia de lugar en el inicio antes de que empiece el consumo
en este minuto todas las ratas debieran preferir el lugar oscuro, cierto? fjense que
en los das posteriores se la da anfetamina un da, luego salino, despus
anfetamina salino, en el fondo todo este periodo la rata se hace adicta a la
anfetamina (la anfetamina se suministraba en la caja blanca). Entonces ahora que
es lo que debera pasar cuando se le hace el 2do test de preferencia de lugar? Las
adictas preferirn innatamente la caja blanca. Fjense en la maniobra que hacen
aqui el mismo da que se hace el test de preferencia lugar a la rata una vez que ya
se hizo adicta, le inyectan lidocana en la corteza insular. La lidocana inhibe los
canales de sodio y por lo tanto la lidocaina es normalmente utilizada como un
anestesico local, cuando les inyectaron lidocana se hizo otro test de preferencia de
lugar. Ahora veremos lo que ocurre: aqu tenemos los tres grupitos de ratas. En
blanco estn las que fueron inyectadas con salino, en verde las que les inyectaron
lidocana en la insula y en azul las ratas que fueron inyectadas con lidocana en
otra regin del cerebro (corteza somato sensorial), este es el grupo control.
Fjense que en el test de preferencia 1, todas las ratas prefirieron la caja blanca.
En el test de preferencia 2 (una vez que las ratas ya son adictas), los tres grupos
prefieren mayoritariamente la caja blanca porque fueron hechas adictas en esa
caja por lo que prefieren ese compartimento. Fjense lo que pasa despus de las
inyecciones que les ponen en la insula

13.min
0:47:01 - 0:55:03
nsula de salino o lidocana. Qu le pasa al grupo que le inyectaron salino?
Contina prefiriendo la caja blanca. Pero fjense lo que le pasa al grupo que le
inyectaron la lidocana en la nsula, vuelve a preferir la caja negra, eso quiere decir
que ste grupito que le inyectaron lidocana en la nsula, por lo tanto le inhibieron
esta region ahora dej de preferir la caja blanca, y por lo tanto ahora es como que
pierde el inters por la anfetamina. Fjense lo que paso en aquellas que le
inyectaron en la corteza somatosensorial, siguen prefiriendo al igual que el primer
grupo, la caja blanca. Qu es lo que es esto un PPT4 este es un nuevo lugar de
preferencia que hacen, al da siguiente de este de ac, fjense que ah vuelven el
grupo de ratas, a preferir la caja blanca Por qu razn, porque el efecto de la
lidocana solamente dura unos minutos, alrededor de 30 minutos, entones las
ratas al da siguiente nuevamente volvieron a ser adictas.
Esto es bastante interesante, porque aqu fijense que otra cosa que ellos
encontraron era que las neuronas, en ste caso son neuronas que se encuentran
en la nsula, se hacan ms positivas a ste factor que demuestra actividad
neuronal, y stas neuronas son ms positivas en aquellas ratas que fueron
posicionadas por anfetamina. Por lo tanto, aqu tenemos una funcin clara que
tiene la anfetamina a nivel de la nsula, y es que activa a neuronas que tienen sta
regin. Por lo tanto podramos pensar que la activacin de la nsula por el
consumo de drogas, llevara a que stas personas prefirieran la droga en vez de
otras cosas.
Y entonces, ahora Cul es el paradigma? Si estamos pensamos que la nsula tiene
relacin con informar al cerebro de cun bien o cun mal se siente ste individuo,
entonces es muy probable que el sndrome de abstinencia tenga relacin con la
nsula, porque yo les describ que justamente una de las cosas que pasa en el
sndrome de abstinencia es que estas personas comienzan a sentir malestar fsico.
Entonces ese malestar fsico, nauseas, ansiedad, debera llegar de alguna forma a
estimular la nsula para que el cerebro se de cuenta de lo que est pasando.
Ahora lo que se hizo en este estudio para probar esto, fue inducir malestar en la
rata, le inyectaron a sta rata en la cavidad intraperitoneal sta sustancia que se
llama cloruro de litio. Y cuando se inyecta, esto se saba de antes, cuando se
inyecta a una rata cloruro de litio, esta rata se comienza a sentir mal fsicamente,
y eso se ve en la rata porque la rata comienza a demostrarlo, porque se hecha, no
se para, se hecha de guata en el suelo porque se siente tan mal, y aunque uno la
mueva contina por un perodo de tiempo en el suelo porque la rata est en
latencia. Y fjense ustedes, que las ratas que fueron inyectadas con salino en la
nsula rpidamente, una vez que le inyectaron cloruro de litio, rpidamente
comenzaron a presentar esta condicin, es decir, rpidamente se comenzaron a
sentir mal. Sin embargo las ratas que le inyectaron cloruro de litio y tenan la
nsula con lidocana, fjense que se demoraron mucho ms en experimentar sta
sensacin de malestar producto del cloruro de litio.

Y esto, vendra a ser un antecedente que podra demostrar de que es muy

probable que todos los sntomas negativos que genera el sndrome de abstinencia
vienen generados por la activacin de la nsula. Y esto es relevante, porque si a
una persona la queremos rehabilitar de la droga sera muy buen blanco
farmacolgico actuar a nivel de la nsula. Entonces le damos una droga que acte
especficamente inhibiendo las neuronas de la nsula, entonces esa persona no se
sentira mal y frenara el deseo de consumir la droga.
Y este estudio fue, en el fondo, estimulado por ste otro estudio que sali fijense:
dao en la nsula destruye la regin de las pirmides. ste fue un estudio que fue
comunicado un poquito antes y que apoya de manera muy importante el estudio.
Y esto fue hecho en pacientes, haba un total de 69 personas, 32 tenan un dao a
nivel de la nsula, y el resto tena dao en otras regiones. Fijense que ste grupo
de aqu, despus de tener dao en la nsula, dejaron el cigarrillo, dejaron de
fumar, perdieron el inters por el cigarro. Algunos de ellos no se consigui librar de
la adiccin porque volvieron a fumar, pero el otro grupo si. Fijense que al hacer un
anlisis ahora, las personas que absolutamente dejaron el cigarrillo fueron
personas que tenan lesin justamente en sta regin que es la nsula. Aqu
tenemos dao total, del lado derecho, y del lado izquierdo. Y justamente las
personas que presentaron un dao total de la nsula fueron las que
voluntariamente perdieron el inters por el cigarrillo.
Y ste es un anlisis del cerebro que hicieron, donde a travs de una escala de
colores ellos graficaron cual sera la regin que es estadsticamente significativa,
que fue significativamente daada, en estos pacientes que dejaron de fumar.
Justamente llegaron a ste sector, la nsula. A travs de anlisis llegaron a la
conclusin de que solamente aquellos pacientes que haban tenido dao en sta
regin fueron los que perdieron todo el inters por el cigarrillo. Entonces stos son
los indicios de que sta regin puede ser la que est involucrada en la adiccin de
algunas drogas.
Pregunta: Cmo provocar un dao en la nsula si al mismo tiempo daa en otros
rectos?
Respuesta: esa es una gran pregunta. Ese es uno de los temas que discute ste
trabajo, es que justamente que ste sistema est para informar lo que est
pasando a nivel perifrico, entonces Cmo bloqueamos ste sistema? Y ah
tendramos que buscar un blanco farmacolgico que solamente acte en el sentido
que se requiere y que la persona aprenda del error, sera un buen blanco
farmacolgico en ste perodo, que despus pudiramos dejar su uso, y ah,
probablemente como la persona ya se limpi de la droga le sera mucho ms fcil
dejarla. Pero no sera un blanco farmacolgico que volviera a lo que era, porque si
no se perdera la accin fisiolgica del frmaco.

Y lo mismo con el tiempo que permanecan echadas, fjense que las ratas que
tenan salino permanecan alrededor de 8 a 10 minutos echadas sin moverse
producto del malestar que sentan, sin embargo, las ratas que tenan lidocana en
las nsulas permaneces mucho menos tiempo porque, probablemente, el malestar
que sienten es menor.

10