Med Clin (Barc).

2015;145(6):269272

www.elsevier.es/medicinaclinica

Preguntas y respuestas en farmacologa clnica

Tratamiento actual de la diabetes gestacional

Current treatment for gestational diabetes
David Salat y Cristina Aguilera
Servicio de Farmacologa Clnica, Hospital Universitari Vall dHebron, Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Espa
na

informacin del artculo

Historia del artculo:
Recibido el 9 de marzo de 2015
Aceptado el 23 de abril de 2015
On-line el 4 de junio de 2015

Pregunta
Cul debera ser el tratamiento de eleccin de la diabetes gestacional (DG)?

Respuesta
La DG es un trastorno del metabolismo que se diagnostica por la
documentacin, por primera vez, de hiperglucemia (sea basal o en
la prueba de sobrecarga oral de glucosa) durante la gestacin1 . Se
ha estimado que a nivel mundial podra observarse en un 12% de
gestaciones, aunque su prevalencia, o su diagnstico, en diferentes
pases es muy variable (las cifras oscilan entre < 1% y el 28%)2 . En
Europa, en una revisin narrativa de las publicaciones producidas
de 2000 a 2009, se observ una prevalencia de un 2%-6%3 . En un
publicado en 2003 fue del 4,67%, cifra que estuvo
estudio espanol
en consonancia con la de otros estudios anteriores, realizados tam
bin en poblacin espanola
autctona (2-5%)4 . Por otro lado, cabe
destacar que el diagnstico de DG ha aumentado progresivamente

en los ltimos anos.

En un estudio realizado en EE. UU.5 , por ejemplo, se observ que entre 1993 y 2009 la prevalencia ajustada por
la edad creci de 3,09 a 5,57 casos/100 partos (p < 0,001). Entre las
causas que podran explicar este hecho se destaca el cambio en los
criterios diagnsticos de DG que se propusieron a partir del resultado del estudio HAPO6 . En un estudio retrospectivo, por ejemplo,
se observ que si se hubieran aplicado estos criterios a una cohorte
histrica la prevalencia de DG hubiera pasado del 4,6% al 12,4%7 .
De todas formas, dado que el uso de estos ltimos se empez a
generalizar en 2010, posiblemente esta evolucin se deba tambin

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: cam@icf.uab.cat (C. Aguilera).
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.04.014
S.L.U. Todos los derechos reservados.
0025-7753/ 2015 Elsevier Espana,

a otros factores (por ejemplo, al aumento en la edad materna o la

prevalencia de la obesidad)8 .
Actualmente, en los pases desarrollados el diagnstico se suele
hacer mediante el cribado sistemtico de las gestantes. Por ello,
su relevancia no radica tanto en sus manifestaciones clnicas (la
mayora de las mujeres estn asintomticas) como en sus posibles
complicaciones. Entre las maternas cabe destacar la preeclampsia
y el parto mediante cesrea, y entre las fetales, el recin nacido
grande para la edad gestacional (FGEG), la macrosoma, la distocia
de hombro, la hipoglucemia neonatal y la mortalidad perinatal911 .
Por otro lado, la DG se ha asociado a un ligero aumento, aunque signicativo (riesgo relativo [RR] de 1,16; intervalo de conanza [IC]
del 95% de 1,07-1,25, en los estudios de cohortes y un odds ratio
[OR] de 1,4; 1,22-1,62) en los estudios de casos y controles), en la
incidencia de malformaciones mayores, que contrasta con la mayor
magnitud de esa asociacin observada en las mujeres con diabetes
pregestacional (RR = 2,66; IC del 95% 2,04-3,47; y OR = 4,7; 3,016,95)12 . En un metaanlisis de los estudios aleatorizados publicados
hasta 2009, en el que se evalu el efecto del tratamiento especco
(dieta con o sin insulina) y su intensidad sobre estos desenlaces13 , se
concluy que este nicamente disminuye signicativamente algunas complicaciones perinatales, como la incidencia de FGEG y de
distocia de hombro. En otro metaanlisis que incluy ensayos clnicos y estudios de cohortes publicados hasta 2012 que evalu los
mismos desenlaces14 , se concluy que el tratamiento de la DG disminuye signicativamente la incidencia de preeclampsia, distocia
de hombro y macrosoma (peso al nacer > 4.000 g).
de Diabetes y
El documento de consenso del Grupo Espanol
Embarazo publicado en 20061 especica que en el manejo de la
DG debe empezarse por medidas dietticas y ejercicio fsico, lo
cual no diere sustancialmente de las recomendaciones de otros
autores y las dirigidas a pacientes diabticos fuera del perodo
gestacional15,16 . En caso de no conseguirse un control metablico
adecuado o de que en los controles ecogrcos se compruebe que el

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feto es macrosmico, se recomienda empezar tratamiento farmacolgico. Aunque en este documento se especica que el tratamiento
de eleccin es la insulina, ya se recogen referencias a la posibilidad
de utilizar hipoglucemiantes orales (HGO).
El primer estudio aleatorizado en el que se compar el trata
miento con insulina con el de glibenclamida se public en el ano
200017 . Se incluyeron 404 mujeres con DG que requeran tratamiento farmacolgico, que fueron aleatorizadas a recibir insulina
(dosis inicial 0,7 mg/kg/da, ajustada segn respuesta) o glibenclamida (dosis inicial 2,5 mg/da, ajustada hasta un mximo de
20 mg/da segn respuesta) empezando entre las semanas 11 y 33
de gestacin. Aunque en 8 de las pacientes tratadas con glibenclamida no se alcanz un control metablico adecuado y se cambi el
tratamiento a insulina, no se observaron diferencias en la variable
principal: glucemia plasmtica media, que fue de 114 19 mg/dl en
el grupo tratado con glibenclamida y de 116 22 mg/dl (p = 0,33)
en el tratado con insulina. Tampoco se advirtieron diferencias en
la incidencia de acontecimientos adversos fetales (grupos glibenclamida e insulina, respectivamente): FGEG (24 y 26; p = 0,76),
macrosoma (14 y 9; p = 0,26), hipoglucemia neonatal (12 y 18;
p = 0,25), malformaciones congnitas (4 y 5; p = 0,74) y muerte
intratero (una en cada grupo; p = 0,99).
En un estudio posterior Silva et al.18 aleatorizaron a 36 mujeres a seguir tratamiento con insulina y a 32 a tomar glibenclamida.
Seis de las pacientes tratadas con glibenclamida requirieron tratamiento con insulina. No se observaron diferencias en la glucemia
media de las participantes en cada grupo. El peso medio de los
recin nacidos fue superior en el grupo que tom glibenclamida
(3.372 501 g frente a 3.083 423 g; p = 0,01); as como la proporcin de macrosomas (15,62% frente al 0%; p = 0,02) y la de
hipoglucemia (< 40 mg/dl) neonatal (25% frente al 2,78%; p = 0,01).
En un metaanlisis19 de 5 ensayos clnicos aleatorizados (674
pacientes incluidos), en comparacin con insulina, el tratamiento
con glibenclamida se asoci con un mayor riesgo de hipoglucemia
posnatal (RR = 1,98; 1,17-3,36) y de macrosomas (2,22; 1,07-4,61).
La estimacin de las diferencias de las medias mostr tambin un
mayor peso al nacer (0,21; 0,06-0,36). No se observaron diferencias en las dems variables evaluadas (control glucmico, parto por
cesrea o pretrmino, FGEG, hipocalcemia neonatal, malformaciones congnitas).
Rowan et al.20 realizaron un ensayo clnico en el que incluyeron
a 751 pacientes, que fueron aleatorizadas a recibir tratamiento con
insulina o metformina. No se apreciaron diferencias en la variable principal del ensayo (compuesta por hipoglucemia neonatal
[< 28,8 mg/dl], distrs respiratorio, necesidad de fototerapia, traumatismo del parto, puntuacin < 7 a los 5 min en la escala de Apgar
o prematuridad [parto antes de las 37 semanas]): 32,2% en el grupo
que recibi insulina y 32% en el grupo que recibi metformina
(RR = 0,99; IC del 95% 0,8-1,23). Los nicos componentes de esta
variable para los que, analizados por separado, se observaron diferencias signicativas fueron la hipoglucemia neonatal (8,1% en el
grupo de insulina frente al 3,3% en el de metformina; p = 0,008) y
la prematuridad (12,1% en el grupo de metformina frente al 7,6%
en el de insulina; p = 0,04). Un 46,3% de las mujeres que tomaron
metformina precisaron adicin de insulina para optimizar el control glucmico, pero esto no se asoci a diferencias signicativas
en los resultados de la variable principal (34,5% frente al 29,7% de
las que no precisaron el tratamiento adicional; p = 0,33). Las mujeres tratadas con metformina presentaron menos aumento ponderal
las semanas 36 o 37 de gestacin (0,4 2,9 kg frente a 2 3,3 kg;
p < 0,001). La proporcin de mujeres que se mostr predispuesta
a volver a tomar en futuros embarazos la medicacin que haba
recibido fue superior en el grupo aleatorizado a metformina (76,6%
frente al 27,2%; p < 0,001). No hubo diferencias en otras variables ni
en los efectos adversos, incluidas las malformaciones congnitas.

Un metaanlisis21 de 5 ensayos clnicos aleatorizados (1.270

pacientes incluidas) tambin concluye que la metformina es comparable a la insulina en el control de la glucemia materna y en el
desenlace neonatal, mientras que otro en el que se incluyeron 1.420
pacientes (participantes en 6 ensayos)22 , se encontraron diferencias estadsticamente signicativas en 3 variables: menor aumento
de peso durante la gestacin (9,54 kg frente a 10,8 kg de media),
mayor tasa de partos prematuros (10% frente al 6,4%) y menor prevalencia de hipoglucemia neonatal (12,8% frente al 16,6%) entre las
mujeres que fueron tratadas con metformina.
Tambin se han comparado estos 2 HGO entre s. En el estudio de
Silva et al.23 se observ que las mujeres tratadas con metformina
(n = 32) presentaban menor aumento ponderal durante el embarazo que las tratadas con glibenclamida (n = 40): 10,3 5,8 kg frente
a 7,6 8,1 kg; p = 0,02. Aunque las diferencias no fueron estadsticamente signicativas, una menor proporcin de hijos de mujeres
tratadas con metformina presentaban macrosoma (6,2% frente al
15%) o FGEG (9,4% frente al 22,5%). No hubo diferencias en el resto
de variables analizadas, incluido el grado de control metablico
conseguido con cada uno de los tratamientos.
Por el contrario, en el estudio de Moore et al.24 se observ una
mayor tasa de fallos en el control de la glucemia en las mujeres tratadas con metformina (n = 75) que en las tratadas con glibenclamida
(n = 74) (OR = 2,7; 1,2-3,9).
Los metaanlisis ms recientes de ensayos clnicos comparativos
entre insulina e HGO realizados en mujeres con DG muestran que
metformina (junto a la administracin a demanda de insulina para
optimizar el control glucmico) es superior a insulina sola y ambas
son superiores a glibenclamida25,26 . Hay que destacar que en uno
de ellos21 se evalu la calidad de los ensayos originales y se observ
que algunos tenan importantes limitaciones metodolgicas, como
la ausencia de protocolo escrito o la alta tasa de abandonos, y en
ocasiones haba discordancias entre lo expuesto en los apartados
de mtodos y de resultados. Adems, los autores hacen notar
que todos los ensayos fueron abiertos.
En cuanto a la seguridad para el feto de los HGO, los estudios en
animales no han mostrado un efecto teratognico ni de la metformina ni de la glibenclamida. La evidencia a favor de su seguridad
durante el embarazo en humanos trasciende la derivada de los
ensayos clnicos mencionados anteriormente, aunque cabe decir
que en la mayora el inicio del tratamiento con HGO fue despus del
primer trimestre cuando ya se ha completado el perodo de organognesis. No obstante, para la metformina se dispone de datos
de exposicin en el primer trimestre de gestacin de mujeres que
estaban tomando el frmaco para el sndrome de ovario poliqustico y/o la diabetes pregestacional, en los que no se ha observado
incremento del riesgo de malformaciones fetales27 . Aunque pocos
y a corto plazo (18 meses de edad de seguimiento), algunos datos
muestran que la exposicin prenatal a metformina no afecta de
manera adversa al desarrollo motor, lingstico o social, posnatal28 .
Los datos para la acarbosa son muy limitados29,30 y el uso de
otros agentes en esta indicacin no ha sido formalmente evaluado.
A pesar de no estar contemplado en la cha tcnica, las ventajas en coste y conveniencia que suponen los HGO en relacin
con la insulina han fomentado su uso en el tratamiento de la DG.
En este sentido, un estudio norteamericano en el que se evalu
retrospectivamente el uso de glibenclamida e insulina en DG entre
2000 y 201131 evidenci que en ese pas el uso de glibenclamida
haba aumentado progresivamente: en 2007 se convirti en el frmaco ms utilizado y al nal del perodo estudiado el 64,5% de las
mujeres que precisaban tratamiento farmacolgico por DG eran
tratadas con glibenclamida. De momento, las sociedades cientcas no se han posicionado de forma unnime con relacin a su
uso. Por un lado, el Colegio Americano de Obstetras y Gineclogos
incluye en una gua de prctica clnica32 la armacin de que, en

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caso de ser necesario, el tratamiento con insulina y con HGO (nicamente menciona glibenclamida y metformina) son equivalentes.
Por otro lado, las Sociedades Alemana de Ginecologa y Obstetricia
y de Diabetes indican33 que los HGO no deberan ser prescritos. Ms
recientemente, el National Institute for Health and Care Excellence34
recomienda ofrecer tratamiento con metformina a las mujeres con
DG en las que la dieta y el ejercicio no controlen la glucemia;
insulina cuando la metformina est contraindicada o la paciente la
rechace; combinacin de metformina e insulina en diversas situaciones; y glibenclamida en los casos en los que la metformina no
consiga controlar la glucemia o no se tolere y la paciente rechace la
insulina.
Como ya se ha comentado, por ahora, en las recomendaciones
de uso de la metformina y la glibenclamida no se contempla su uso
para el control de la glucemia en la DG, por lo que si se utilizan ha de
ser con el consentimiento informado de la paciente, siguiendo los
requisitos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes

a las autorizadas en Espana.

Conclusiones
La DG es un trastorno frecuente durante la gestacin. Su preva se sita en torno al 5% de las gestaciones. Dado que
lencia en Espana
suele diagnosticarse por el cribado sistemtico de las gestantes, su
relevancia radica en su relacin con un aumento en la incidencia de
complicaciones obsttricas.
Habitualmente en el manejo de la DG se recomienda empezar
por medidas dietticas y ejercicio fsico, reservando el tratamiento
farmacolgico para las mujeres en las que con esto no se consiga
un control metablico adecuado. El nico frmaco aprobado para
el tratamiento de la DG es la insulina.
Dadas las posibles ventajas en conveniencia y coste, en los
se ha evaluado la posibilidad de utilizar HGO, conltimos 15 anos
cretamente la glibenclamida y la metformina, en esta indicacin.
Metaanlisis recientes de los resultados de estos ensayos muestran
que la metformina (junto a la administracin a demanda de insulina para optimizar el control glucmico) es superior a la insulina
sola y ambas son superiores a la glibenclamida. De todas formas, la
calidad de esta evidencia puede estar limitada por aspectos metodolgicos de los propios ensayos. No hay pruebas que avalen el uso
de otros agentes en esta indicacin.
En resumen, a pesar de que el nico frmaco aprobado para el
tratamiento de la DG es la insulina, existe evidencia de que la metformina podra ser superior en esta indicacin. De todas formas,
dada la divergencia en los posicionamientos de las sociedades cientcas, no parece prudente recomendar su uso generalizado. Por
ello, cabe considerar que actualmente la metformina es una alternativa razonable para mujeres que, adecuadamente informadas y
siguiendo los requisitos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadasno puedan o no deseen seguir
el tratamiento con insulina
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