Vous êtes sur la page 1sur 482

Hmorragies et thromboses

Du diagnostic aux traitements

CHEZ LE MME DITEUR

TRAIT DE RANIMATION MDICALE, coordonn par G. OFFENSTADT.


paratre 2009.
LA VENTILATION ARTIFICIELLE, par L. BROCHARD, A. MERCAT, J.-C. M.
RICHARD, Collection Pratique en anesthsie, ranimation, urgences. 2008,
336 pages.
LE POLYTRAUMATIS, par J. MARTY, Collection Pratique en anesthsie, ranimation, urgences. 2006, 224 pages.
MANUEL DANESTHSIE, par E. ALBRECHT et J.-P. HABERER. 2006, 64? pages.
RECOMMANDATIONS THRAPEUTIQUES EN MDECINE VASCULAIRE, par
C. BOISSIER, J.-L. GUILMOT, L. BRESSOLLETTE, H. BOCCALON. Sous lgide
du Collge des enseignants en mdecine vasculaire. 2004, 224 pages.
CARDIOLOGIE CLINIQUE, par W. RUTISHAUSER, J. SZTAJZEL. Collection Cardiologie pratique. 2004, 288 pages.
MDECINE VASCULAIRE, par B. DEVULDER. Collection Abrgs de mdecine.
2004, 2e dition, 528 pages.
LATHROSCLROSE. PHYSIOPATHOLOGIE, DIAGNOSTICS ET THRAPEUTIQUES, par J.-F. TOUSSAINT, M.-P. JACOB, L. LAGROST, J. CHAPMAN. Sous
lgide de la Socit franaise dathrosclrose. 2003, 808 pages.
LA MNOPAUSE, par J. CONARD. Collection prcis de gyncologie-obsttrique. 2003, 2e dition, 312 pages.
LES URGENCES PRHOSPITALIRES, par J.-E. DE LA COUSSAYE. Collection
Pratique en anesthsie, ranimation, urgences. 2003, 224 pages.
ORGANISATION-QUALIT-GESTION DU RISQUE EN ANESTHSIE RANIMATION,
par J. MARTY, Collection Pratique en anesthsie, ranimation, urgences.
2003, 336 pages.
SYNDROME
DE
PREXITATION
VENTRICULAIRE,
par
J. LAHAM,
B. BREMBILLA-PERROT. Collection Monographies de cardiologie. 2003,
208 pages.

Hmorragies
et thromboses
Du diagnostic
aux traitements

Comit de coordination Htel-Dieu :

MM. SAMAMA, I. ELALAMY,


J. CONARD, A. ACHKAR,
M.-H. HORELLOU
Coordinatrice de ldition :

Franoise MAURIAT

Tous droits de traduction, dadaptation et de reproduction par tous procds rservs


pour tous pays.
Toute reproduction ou reprsentation intgrale ou partielle par quelque procd que
ce soit des pages publies dans le prsent ouvrage, faite sans lautorisation de lditeur
est illicite et constitue une contrefaon. Seules sont autorises, dune part, les reproductions strictement rserves lusage priv du copiste et non destines une utilisation
collective, et dautre part, les courtes citations justifies par le caractre scientifique ou
dinformation de luvre dans laquelle elles sont incorpores (art. L. 122-4, L. 122-5 et
L. 335-2 du Code de la proprit intellectuelle).
2009 Elsevier Masson. Tous droits rservs
ISBN : 978-2-225-85668-6
ELSEVIER MASSON S.A.S. 62, rue Camille Desmoulins, 92442 Issy Les Moulineaux Cedex

LISTE
DES COLLABORATEURS
ACHKAR Antoine, service de pneumologie, centre hospitalier Eureseine,
Vernon.
DAZEMAR Pascal, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu, Paris.
BECKER Franois, service de mdecine vasculaire, universit de FrancheComt, Besanon.
BOISSEAU Michel, laboratoire dhmatologie, universit Victor-Segalen,
Bordeaux 2, Bordeaux.
BOREL-DERLON Annie, service dhmatologie biologique, centre hospitalier
et universitaire, Caen.
BOUTBOUL David, service de mdecine interne, groupe hospitalier PitiSalptrire, Paris.
CABAUD Jean-Jacques, DRASS Ile-de-France, coordination rgionale
Hmovigilance , Paris.
CACOUB Patrice, service de mdecine interne, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris.
CASADEVALL Nicole, service dhmatologie biologique, hpital Htel-Dieu,
Paris.
CONARD Jacqueline, service dhmatologie biologique, hpital Htel-Dieu,
Paris.
CONDAT Bertrand, service dhpatologie et Inserm U 481, Fdration mdicochirurgicale dhpato-gastro-entrologie, hpital Beaujon, Clichy.
COPPO Paul, service dhmatologie, hpital Saint-Antoine, Paris.
DEPASSE Franois, Biomnis, Ivry-sur-Seine.
EBEL Anne, Biomnis, Ivry-sur-Seine.
ELALAMY Ismail, service dhmatologie, hpital Tenon, Paris.
FAVIER Rmi, CRPP, service dhmatologie biologique, hpital dEnfants
Armand-Trousseau, Paris.
FLAUJAC Claire, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu, Paris
GEROTZIAFAS Grigoris, service dhmatologie, hpital Tenon, Paris.
GOUIN Isabelle, laboratoire dhmatologie, groupe hospitalier Charles-FoixJean-Rostand, Ivry-sur-Seine.
GUERMAZI Sami, laboratoire dhmatologie, Hpital Charles Nicolle, Tunis,
Tunisie.
HELFT Grard, Institut de cardiologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire,
Paris.
HORELLOU Marie-Hlne, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu,
Paris.
KAMOUN Pierre, service de biochimie B, groupe hospitalier Necker-Enfants
malades, Paris.

VI

Liste des collaborateurs

KHER Andr, Euthemis, Saint Mand.


LECOMPTE Thomas, universit Henri-Poincar, Nancy 1, Inserm ERIT-M
0323 Nouvelles approches antithrombotiques , service dhmatologie
biologique, centre hospitalier et universitaire, Nancy.
LECRUBIER Chantal, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu, Paris.
LEFRRE Franois, service dhmatologie adultes, hpital Necker, Paris.
LEFRRE Jean-Jacques, laboratoire dhmatologie, centre hospitalier et
universitaire, Amiens et Institut national de la transfusion sanguine, Paris.
LEVESQUE Herv, dpartement de mdecine interne, centre hospitalier
rgional et universitaire, Rouen.
LIMAL Nicolas, service de mdecine interne, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris.
MICHON-PASTUREL Ulrique, service de mdecine vasculaire, hpital SaintJoseph, Paris.
NGRIER Claude, centre rgional de lhmophilie, hpital douard-Herriot,
Lyon.
PRIOLLET Pascal, service de mdecine vasculaire, hpital Saint-Joseph, Paris.
ROUSSEL Bertrand, laboratoire dhmatologie, centre hospitalier et universitaire, Amiens.
SAMAMA Meyer-Michel, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu, Paris.
SAMAMA Marc, dpartement danesthsie-ranimation, Htel-Dieu, Paris.
SCHVED Jean-Franois, laboratoire dhmatologie, hpital Saint-loi,
Montpellier.
SENE Damien, service de mdecine interne, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris.
SI Pierre, laboratoire dhmatologie, hpital Purpan, Toulouse
SIGURET Virginie, laboratoire dhmatologie, hpital Charles-Foix, Ivry-surSeine.
TROSSAERT Marc, centre de traitement de lhmophilie, centre hospitalier et
universitaire, Nantes.
VALLA Dominique, service dhpatologie et Inserm U 481, Fdration
mdico-chirurgicale dhpato-gastro-entrologie, hpital Beaujon, Clichy.
VAN DREDEN Patrick, laboratoire Stago, recherche et dveloppement,
Gennevilliers.
VARET Bruno, service dhmatologie adultes, hpital Necker, Paris.
WOIMANT France, unit neurovasculaire, hpital Lariboisire, Paris.
ZORN Jean-Ren, ancien chef du service de gyncologie-obsttrique III,
hpital Cochin, Paris.
Remerciements pour leur aide dans lactualisation de certains chapitres :
DELLUC Aurlien, dpartement de mdecine interne, EA 3878, centre hospitalier et universitaire de la Cavale Blanche, Brest.
EMILE Carole, laboratoire, hpital Valre-Lefebvre, Le Raincy.
STIELTJES Nathalie, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu, Paris.

ABRVIATIONS
2-AP :
2GPI :
TG :
AAN :
ABO :
ACC :
ACC/AHA :
ACCP :
ACT :
ADAMTS :
ADN :
ADNc
Afssaps :
AIC :
AINS :
ALAT :
ALR :
AMM :
AMP :
AMPc :
ANAES :
ANCA :
ANS :
anti-IIa :
aPE :
AP-HP :
APL :
apo-A1 :
apo-B :
apo-B100 :
apo-E :
Arg306Gly :
Arg306Thr :

2-antiplasmine
2-glycoprotine I
-thromboglobuline
anticorps antinuclaire
groupes sanguins ABO
anticoagulant circulant
American College of Cardiology/American Heart
Association
American College Chest Physicians
activated clotting time
A disintegrin and metalloproteinase with
thrombospondin 1-like domains
acide dsoxyribonuclique
ADN complmentaire
Agence franaise de scurit sanitaire des produits de
sant
accident ischmique crbral
anti-inflammatoire non strodien
alanine aminotransfrase
anesthsie locorgionale
autorisation de mise sur le march
adnosine-5-monophosphate
AMP cyclique
Agence nationale daccrditation et dvaluation de
sant
anticorps dirigs contre le cytoplasme des
polynuclaires neutrophiles
antinuclaires solubles
antithrombine
anticorps anti-phosphatidylthanolamine
Assistance publique-Hpitaux de Paris
anticorps antiphospholipides
apolipoprotine A1
apolipoprotine B
apolipoprotine B100
apolipoprotine E
arginine 306 glycine
arginine 306 thronine

VIII

Abrviations

ARM :
AT :
ATIII :
ATEV :
ATP :
ATU :
AVC :
aVF, aVL, aVR :
AVK :
B2 :
B3 :
B4 :
BMI :
BPCO :
BPI :
CAST :
CBS :
c-ANCA :
CETP :
CGR :
CIVD :
CK :
CKMB :
Cmax :
CMV :
COOH :
Cox :
CPC :
CPCPE :
CPK :
CPS :
CREST :
CRP :
DCI :
D-Di :
dDAVP :
DIC :

angiographie par rsonance magntique


antithrombine
ancienne appellation de lantithrombine III, dsormais
AT
accident thromboembolique veineux
adnosine triphosphate
autorisation temporaire dutilisation
accident vasculaire crbral
drivations lectrocardiographiques unipolaires
augmentes
antivitamine K
deuxime bruit du cur
troisime bruit du cur
quatrime bruit du cur
body mass index (IMC)
broncho-pneumopathie chronique obstructive
bactericidal/permeability increasing protein
chinese aspirin stroke trial
cystonine -synthase
ANCA cytoplasmique
cholesterol ester transfer protein
concentr de globule rouge
coagulation intravasculaire dissmine
cratine kinase
isoenzyme MB de la cratine kinase
concentration maximale
cytomgalovirus
groupement carboxyl
cyclooxygnase
cur pulmonaire chronique
cur pulmonaire chronique postembolique
cratine phosphokinase
concentr de plaquettes standard
calcification, Raynaud sophage, sclrodactylie,
tlangiectasie
protine C ractive
dnomination commune internationale
D-dimres
1-dsamino-8-D-arginine vasopressine ou
desmopressine
death is coming (acronyme utilis par Bick)

Abrviations

DMSO :
DNA :
DS :
EBV :
ECG :
E. coli
ECT* :
EDTA :
EDV :
EFS :
Elisa :
ENA :
eNO (synthase) :
EP :
ERGIC :
ESTHER :
F1 + 2 :
F4P :
FA :
Fc (fragment) :
FDA :
FEVD :
FII :
FIIa :
FIX :
fl :
FPA :
FPB :
FT :
FVL :
FVII :
FVIII :
FX :
FXa :
FXII :
GB :
GEHT :
GIHP :
GP :

IX

dimthylsulfoxyde
desoxyribonucleic acid
dviation standard
virus dEpstein-Barr
lectrocardiogramme
Escherichia coli
extrait de cellules thymiques
acide thylne diamine ttra-actique
cho-Doppler veineux
tablissement franais du sang
enzyme-linked immunoadsorbent assay
antignes nuclaires solubles dans les solutions salines
isotoniques (extractible nuclear antigen)
monoxyde dazote synthase endothliale
embolie pulmonaire
endoplasmic reticulum-Golgi intermediate
compartment
estrogen and thromboembolism risk
fragments 1 + 2 de la prothrombine
facteur 4 plaquettaire
fibrillation auriculaire
fragment cristallisable
Food and Drug Administration
fraction djection du ventricule droit
prothrombine, facteur II
thrombine ou facteur II activ
facteur antihmophilique B, facteur IX
femtolitre
fibrinopeptide A
fibrinopeptide B
facteur tissulaire
facteur V Leiden
proconvertine, facteur VII
facteur VIII ou facteur antihmophilique A
facteur X ou facteur Stuart
facteur X activ
facteur XII, facteur Hageman
globule blanc
groupe dtude sur lhmostase et la thrombose
groupe dintrt en hmostase priopratoire
glycoprotine

Abrviations

GPx-3 :
GUSTO :

glutathion peroxydase
global use of strategies to open occluded coronary
arteries
GVH :
greffon contre lhte
HBPM :
hparine de bas poids molculaire
HBs :
antigne de surface de lhpatite B
hCG :
gonadotrophine chorionique (human chorionic
gonadotrophin)
HCV :
virus de lhpatite C
HDL :
lipoprotines de haute densit
HELLP (syndrome) :hemolysis elevated liver enzymes, low platelet count
HIV :
virus responsable du sida (human immunodeficiency
virus)
HLA B51 :
antigne dhistocompatibilit locus B
HLA :
antigne dhistocompatibilit (human leucocyte
antigen)
HNF :
hparine non fractionne
HPA :
human platelet antigen
HPA1 :
anciennement connu sous labrviation P1-A
HPN :
hmoglobine paroxystique nocturne
HSP 60 :
heat shock protein
HTA :
hypertension artrielle
HTAP :
hypertension artrielle pulmonaire
HTLV-I/II :
human T lymphoma virus
IC :
index cardiaque
ICAM-1 :
intercellular adhesion molecule 1
IDM :
infarctus du myocarde
IEC :
inhibiteur de lenzyme de conversion
IFI :
immunofluorescence indirecte
IFN/IFN :
interfron alpha/gamma
IFP :
inhibiteur du fonctionnement plaquettaire
Ig :
immunoglobuline
IgIV :
immunoglobulines par voie intraveineuse
IL1 :
interleukine 1
IL10 :
interleukine 10
IL6 :
interleukine 6
IL8 :
interleukine 8
IM :
intramusculaire
IMC :
indice de masse corporelle
INR :
International normalized ratio
IPSC :
index de pression systolique de cheville

Abrviations

IRM :
ISI :
IST :
ISTH :
IV :
IVC :
IVCI :
IVD :
KHPM :
LA :
LATEX (mthode) :
LCR :
LDH :
LDL :
LED :
Leu54Phe :
LFB :
LLC :
LNH :
MAT :
MCP-1 :
MDS :
MGG :
MMP :
MPO :
MPT :
MS :
MTEV :
MTHFR :
MTP :
NANA :
NAP-2 :
NAPc2 :
NINDS :
NO :
n-PA :
NYHA :
OR :
ORL :

XI

imagerie par rsonance magntique


index de sensibilit international
International Stroke Trial
International Society on Thrombosis and Haemostasis
injection intraveineuse
insuffisance veineuse chronique
interruption de la veine cave infrieure
insuffisance ventriculaire droite
kininogne de haut poids molculaire
lupus anticoagulant
mthode de dosage aux particules de latex
liquide cphalo-rachidien
lacticodshydrognase
low density lipoprotein (lipoprotine de faible densit)
lupus rythmateux dissmin
leucine 54 phnylalanine
Laboratoire franais du fractionnement et des
biotechnologies
leucmie lymphode chronique
lymphome non Hodgkinien
microangiopathie thrombotique
monocyte chemofactor (ou chemoactive) protein
mdicaments drivs du sang
May-Grnwald-Giemsa
mtalloprotinase matricielle (matrix
metalloproteinase)
myloperoxydase
maladie post-thrombotique
membre(s) suprieur(s)
maladie thromboembolique veineuse
mthylne ttrahydrofolate rductase
microsomial transfer protein
nuclear associated neutrophil antibodies
neutrophil-activating peptide
nematode anticoagulant peptide c2
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
monoxyde dazote
lanotplase
New York Heart Association
odds ratio
oto-rhino-laryngologie

XII

Abrviations

PAC-1 :
PAF :
PAI1 :
PAN :
p-ANCA
PaO2 :
PAP :
PAPm :
PAPO :
PAR
PC :
PCa :
PDF :
PDGF :
PE :
PFA-100 :
PFC :
PGH :
PGI2 :
PICT :
PIVKA :

PPSB :
PR3 :
ProUK :
PS :
PSa :
PSGL-1 :
PSL :
PSS :
PTI :
PTT :
PZ :
QRS :
RAP :
rFVIIa :
Rh :
RIPA :
RNP :

Ac monoclonal anti-GPIIb-IIIa modifis


platelet activating peptide
inhibiteur de lactivateur tissulaire du plasminogne et
de lurokinase
priartrite noueuse
ANCA daspect prinuclaire OK
pression artrielle en oxygne
plasmine-antiplasmine
pression artrielle pulmonaire moyenne
pression artrielle pulmonaire docclusion
protease activated receptor
protine C
protine C active
produits de dgradation du fibrinogne/fibrine
platelet derived growth factor
phosphatidylthanolamine
automate platelet function analyser
plasma frais congel
prostaglandine H
prostacycline
prothrombinase induced clotting test
protein induced vitamin K antagonist ou absence,
protines induites en labsence ou par un antagoniste de
vitamine K
complexe prothrombinique
protinase 3
pro-urokinase
protine S
protine S active
P-selectin glycoprotein ligand-1
produits sanguins labiles
produits sanguins stables
purpura thrombopnique idiopathique
purpura thrombotique thrombocytopnique
protine Z
complexe QRS
rsistance artrielle pulmonaire
FVII activ recombinant
rhsus
ristocetin induced platelet agglutination
ribonucloprotines

Abrviations

r-PA :
RPCA :
R scav :
rt-PA :
S1Q3 :
SA :
SAPL :
SBS :
SC :
Scl :
SFAR :
SFH :
SHU :
s-ICAM-1 :
SK :
SPORTIF :
SRH :
SRLF :
SSA :
SSB :
SSC :
ST (segment) :
T (onde) :
TAFI :
TAR (syndrome) :
TASC :
TAT :
TC :
TCA :
TCD :
TCK :
TE :
TFPI :
TGF-1 :
Th-1 :
Thr :
THRIFT :
TIH :

XIII

rtplase
rsistance la protine C active
rcepteur boueur (scavenger)
t-PA recombinant
onde S en D1 et onde Q en D3 de
llectrocardiogramme
semaine damnorrhe
syndrome des antiphospholipides
syndrome de Bernard et Soulier
sous-cutane
antigne nuclaire
Socit franaise danesthsie et de ranimation
Socit franaise dhmatologie
syndrome hmolytique et urmique
ICAM-1 soluble
streptokinase
stroke prevention using an oral thrombin inhibitor in
atrial fibrillation
systme rticulo-histiocytaire
Socit de ranimation de langue franaise
syndrome sec antigne A (sicca syndrome A)
syndrome sec antigne B (sicca syndrome B)
Scientific and Standardization Committee
segment ST de llectrocardiogramme
onde T de llectrocardiogramme
thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
thrombopnie et absence de radius
Transatlantic Intersociety Consensus
thrombine-antithrombine
thrombopnies constitutionnelles
temps de cphaline avec activateur
test de Coombs direct
temps de cphaline kaolin
thrombocytmie essentielle
tissue factor pathway inhibitor, inhibiteur de la voie du
facteur tissulaire
tumor growth factor
thymocyte 1
thymocyte rgulateur
thromboembolic risk factors
thrombopnie induite par lhparine

XIV Abrviations

TIMI :
TIMP :
TIPS :
TM :
TNF :
TNK-t-PA :
TO :
TOAST :
TP :
t-PA :
TPO :
TQ :
TS-Ivy :
TS :
TT :
TTD :
TV :
TVP :
TVS :
TVVR :
Tx :
TxA2 :
UI :
UIK :
UK :
u-PAR :
VASP :
VCAM :
VD :
VEGF :
VG :
VHB :
VHC :
VIH :
VS :
VWF :
VWF : Ag :
VWF : RCo :
WARSS :
WAS :

thrombolysis in myocardial infarction


tissue inhibitor of metalloproteinases
shunt porto-cave intrahpatique transjugulaire
thrombomoduline
tumor necrosis factor
tnectplase
temps docclusion
trial of ORG 10172 inacute stroke treatment
temps de prothrombine
activateur tissulaire du plasminogne
thrombopotine
temps de Quick
temps de saignement selon la mthode Ivy
temps de saignement
temps de thrombine
temps de thrombine dilu
thrombose veineuse
thrombose veineuse profonde
thrombose des veines superficielles
temps de venin de vipre Russel
thromboxane
thromboxane A2
unit internationale
unit inhibitrice de la kallicrine
urokinase
rcepteurs de lurokinase
vasodilatation stimulator protein
vascular cell adhesion molecule
ventricule droit
fraction djection du ventricule gauche
ventricule gauche
virus de lhpatite B
virus de lhpatite C
virus de limmunodficience humaine
vitesse de sdimentation
facteur von Willebrand
antigne du facteur Willebrand
activit cofacteur de la ristoctine du VWF
Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study
syndrome de Wiskott-Aldrich

AVANT-PROPOS
Le diagnostic et le traitement des maladies hmorragiques ont fait dimmenses
progrs permettant de faire ainsi le point des connaissances sur la physiopathologie et la prise en charge des patients. En revanche, la thrombose invalide
et tue au moins aussi souvent que le cancer, ce qui explique limportance des
recherches tant dans le domaine veineux quartriel sur les facteurs de risque,
les mcanismes des affections et leur prise en charge prventive ou curative.
Les traitements antithrombotiques, longtemps limits aux antivitamines K et
lhparine, ont connu des dveloppements importants aboutissant la mise
disposition du mdecin de nombreuses nouvelles molcules. Leur connaissance est essentielle pour pouvoir faire bnficier les malades des traitements
les plus appropris.
Rdig par quarante-six auteurs et coordonn par lquipe de lhpital HtelDieu, le prsent ouvrage a pour mission dapporter sous une forme concise
des informations aussi prcises que possible de faon respecter la mdecine
fonde sur les preuves pour la meilleure prise en charge des malades. Bien
entendu, en labsence de telles recommandations, il reste le jugement clinique
de chacun et le conseil des experts spcialiss dans chaque pathologie
concerne.
ce jour, il existe un trs petit nombre douvrages anglo-saxons ayant les
mmes objectifs. Aussi, il a paru utile aux auteurs de proposer un ouvrage en
langue franaise.
Les auteurs remercient tout particulirement Franoise Mauriat, qui a coordonn le manuscrit, et les ditions Elsevier-Masson pour leur confiance et
laddition de cet ouvrage leur trs prestigieuse collection des Abrgs de
mdecine .
Professeur Meyer-Michel SAMAMA

RAPPELS DE
LA PHYSIOPATHOLOGIE
ET DE LA SMIOLOGIE
CLINICOBIOLOGIQUE

INTRODUCTION
Le diagnostic des maladies hmorragiques ou thrombosantes implique la
connaissance, au moins sommaire, de la physiologie de lhmostase et des
mcanismes de ses drglements. Il est la fois fond sur lanalyse clinique et
sur les explorations biologiques dont les performances ont considrablement
augment ces dernires annes.

PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE
Ismail ELALAMY, Franois DEPASSE, Gregoris GEROTZIAFAS,
Meyer-Michel SAMAMA
Lhmostase est le processus physiologique regroupant les diffrents mcanismes qui assurent la prvention des saignements spontans et larrt des
hmorragies en cas de rupture de la continuit de la paroi vasculaire par la
formation dun thrombus. Elle comprend :
lhmostase primaire avec le temps vasculaire et le temps plaquettaire;
la coagulation avec ses diffrentes tapes;
la fibrinolyse dont le rle exact reste imparfaitement connu.
Les mcanismes impliqus dans ces processus sont complexes et intimement
intriqus (fig. 1.1).

Physiologie de lhmostase primaire


Lhmostase primaire fait intervenir trois acteurs principaux : les vaisseaux
et en particulier lendothlium vasculaire , les plaquettes et le facteur von
Willebrand (VWF) ou facteur Willebrand. Le fibrinogne, ltat de traces,
est galement ncessaire lhmostase primaire.

Temps vasculaire
Lendothlium intact est non thrombogne. En cas de brche vasculaire, une
vasoconstriction rflexe immdiate mais transitoire des petits vaisseaux lss
favorise linteraction plaquettes-endothlium vasculaire. Les plaquettes

Maladies hmorragiques

Effraction vasculaire

HMOSTASE PRIMAIRE

COAGULATION
Facteurs
coagulation et
inhibiteurs
physiologiques
Thrombine

Vaisseau
Plaquettes
vWF

Caillot fibrinoplaquettaire

Fibrinolyse
Oblitration de la
brche vasculaire

Activateurs et
inhibiteurs
Plasmine"

Dissolution du caillot et
rparation du vaisseau

Fig. 1.1. Les trois tapes de lhmostase.

renforcent cette vasoconstriction grce lapport dadrnaline, de noradrnaline et de srotonine au niveau de la lsion. Une fois actives, elles sont en
outre capables de synthtiser localement du thromboxane A2 (TxA2) dou de
proprits proagrgantes et vasoconstrictrices. Les cellules endothliales
scrtent en revanche de la prostacycline (PGI2) et du monoxyde dazote
(NO) dont laction, oppose celle du TxA2, assure lquilibre ncessaire au
bon droulement des premires tapes de lhmostase. Le dysfonctionnement
endothlial occupe dsormais une place importante en pathologie vasculaire.

Temps plaquettaire
Le bon droulement de cette tape requiert lintgralit des diffrentes fonctions plaquettaires (fig. 1.2).
Aprs la blessure vasculaire, les plaquettes viennent adhrer aux surfaces
sous-endothliales avant de scrter leur contenu granulaire et dagrger.
Ladhsion est facilite par la fixation du VWF plasmatique la glycoprotine
Ib prsente sur la membrane plaquettaire.
Lagrgation des plaquettes fait intervenir linteraction entre le fibrinogne et
le complexe glycoprotique IIb/IIIa la surface plaquettaire (23 intgrine).
Simultanment, les plaquettes amplifient la gnration de thrombine, en expo-

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

Plaquettes
VWF

Sous-endothlium
Adhsion

Changement
de forme
Scrtion
plaquettaire

Activit
procoagulante

Synthse des PG

TXA2
ADP

Thrombine
Agrgation

Clou plaquettaire
Fig. 1.2. tapes du temps plaquettaire.

sant des phospholipides anioniques membranaires, supports indispensables


lactivation des diffrents facteurs plasmatiques de la coagulation
(tableau 1.I). Les premires traces de thrombine transforment le fibrinogne
Tableau 1.I. Facteurs de la coagulation
avec leurs caractristiques essentielles

Facteur

I
II
V
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII

Synonyme

Lieu de
synthse

Taux
ConcenDemi-vie minimum
tration
(heure) ncessaire
(mg/l)
lhmostase

Fibrinogne
Foie
2-4 103
Prothrombine
Foie
100-150
Proacclrine
Foie
5-10
Proconvertine
Foie
0,35-0,6
F antihmophilique A Foie + SRH 0,1-0,2
F antihmophilique B
Foie
3-5
Facteur Stuart
Foie
7-17
Facteur Rosenthal
Foie
3-6
Facteur Hageman
Foie
30-40
Facteur de stabilisation
Foie
20-30
de la fibrine

* Valeur insuffisamment documente.


SRH = systme rticulo-histiocytaire.

120
80
24
6
12
24
48
60
60
240

0,5 1 g/l
40 %
10 15 %
5 10 %
30 50 %
30 50 %
10 20 %
environ 30 %*

23%

Vitamine K
dpendant
non
oui
non
oui
non
oui
oui
non
non
non

Maladies hmorragiques

Blessure

Accollement
des parois

Vasa-constriction

Formation du clou
plaquettaire

Caillot

Fig. 1.3. Schma de Quick : les trois temps de lhmostase.

soluble en fibrine insoluble contribuant la formation des agrgats plaquettaires irrversibles.


La plaquette, anucle, participe de nombreux processus physiopathologiques grce ses capacits :
mcaniques : contractilit et dformabilit;
scrtrices : dgranulation et synthse des prostaglandines.
La place occupe par le VWF au sein des plaquettes et dans le plasma est
galement importante.
Les tests dagrgation sont utiles dans ltude du fonctionnement plaquettaire
et le diagnostic des thrombopathies. Ils permettent aussi dvaluer la rponse
un traitement antiplaquettaire ou de faire le diagnostic biologique des thrombopnies induites par lhparine (TIH).
Les trois temps vasculaire, plaquettaire et plasmatique (coagulation) sont
indiqus dans le schma propos par Quick (fig 1.3).

Physiologie de la coagulation
La coagulation doit tre apprhende de manire dynamique. Aprs son initiation, elle samplifie. Mais elle doit rester localise la brche vasculaire et ne

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

pas tre associe une hypercoagulabilit circulante ou systmique. cet


effet, des mcanismes rgulateurs importants sont mis en jeu.

Reprsentation classique

Voie extrinsque

Voie intrinsque

FT
FVII

FXII
FXI
FIX
FVIII

Temps de Quick

Prothrombinase
Xa-Va-Phospholipides

Prothrombine
FII

Thrombine
FIIa

Fibrinogne
FI

Fibrine
FIa

Fig. 1.4. Schma classique de la coagulation.

Temps de Cphaline + Activateur

Pendant longtemps, ont t distingues dans la cascade de la coagulation :


la voie extrinsque explore par le temps de Quick (TQ) ou temps de
prothrombine (TP);
la voie intrinsque, explore par le temps de cphaline avec activateur
(TCA).
Le schma classique de la coagulation repose sur le TQ et le TCA (voie extrinsque ou du facteur tissulaire ou FT et voie intrinsque ou du systme
contact). Il conserve une place essentielle en biologie dans le diagnostic des
principales altrations de la coagulation (fig. 1.4).
Lactivateur extrinsque du facteur X (extrinsic Xase ou tnase) et lactivateur
intrinsque du facteur X (FX, intrinsic Xase) activent le FX en FXa. Ils
conduisent la formation de prothrombinase. Cette dernire est lorigine de
la transformation de la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa).
Tous ces phnomnes se produisent au contact des phospholipides la surface
membranaire des plaquettes, ou contenus dans les ractifs thromboplastine et
cphaline utiliss pour la ralisation des temps de coagulation globaux, le TQ
et le TCA.

Maladies hmorragiques

Reprsentation moderne
Plus dynamique que la prcdente, elle est aussi plus reprsentative des
phnomnes in vivo initis par la mise nu du FT (composant de la thromboplastine). Il est prsent dans le sous-endothlium mais il napparat au niveau
de lendothlium que lorsque celui-ci est anormal, ls ou activ. Il peut
galement tre exprim la surface des macrophages ou des monocytes
activs, au niveau dune plaque athrosclreuse par exemple. Il a rcemment
t dmontr que des traces de FT soluble existent dans le sang circulant. Le
FT est galement exprim sur la membrane de cellules cancreuses, des
quantits variables selon le type histologique. Les microparticules dorigine
plaquettaire qui se produisent au cours de la formation des complexes leucoplaquettaires, constituent une autre source de FT.
Le FVII est le seul facteur de la coagulation prsent ltat de traces dans le
plasma, sous sa forme active; sa demi-vie ltat activ est plus longue que
celles des autres facteurs Va, VIIIa et FT. Cependant, le FVIIa isolment na
pas dactivit enzymatique. Celle-ci ne se manifeste quaprs la liaison du
FVIIa avec le FT et la formation du complexe FT-VIIa, qui est le dtonateur
de la coagulation. Il active un petit nombre de molcules de FX en FXa. Ce
dernier initie rapidement lactivation dun petit nombre de molcules de
prothrombine avec gnration des premires traces de thrombine indispensables la continuation et lamplification du processus de la coagulation.
Lactivation des plaquettes, du facteur V (FV) en FVa et du FVIII (appel aussi
facteur antihmophilique A) en FVIIIa est ralise par ces premires traces de
thrombine.
Le complexe FT-VIIa active :
le FX en FXa;
le FIX en FIXa (fig 1.5).
La premire raction est prioritaire, mais la seconde nest pas ngliger. En
effet, lorsque le FXa apparat, il favorise lui-mme la transformation du FIX
en FIXa.
Le phnomne de la coagulation volue par des tapes caractrises par la
formation des complexes enzymatiques.
La tnase intrinsque (ou activateur de la voie intrinsque) est forme en
prsence des phospholipides plaquettaires, du FVIIIa, du FIXa et de calcium.
Le FIXa incorpor dans la tnase intrinsque constitue lactivateur intrinsque
du FX. Ce dernier amplifie lactivation du FX en FXA. Cette raction permet la
poursuite de lactivation du FX. Elle explique le mcanisme des hmorragies :
dans lhmophilie A par dficit en FVIII;
dans lhmophilie B par dficit en FIX.
Puis, le FXa permet la formation dune premire quantit de prothrombinase
constitue par le FXa, les phospholipides, le calcium et le FVa.
Schmatiquement on dcrit la coagulation selon les tapes suivantes :
le complexe FT-FVIIa est responsable de linitiation de la gnration de
thrombine;

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

Sous endothlium

FT

VII
VIIa

INITIATION

X
IX

Xa
IXa
PROPAGATION

+ prothrombine

Prothrombine
Premires traces
de thrombine
V
AMPLIFICATION

Va

VIIIa

Plaquettes

XI

Thrombine

VIII

Va VIIIa Xa IXa XIa


Plaquettes actives

XIa
Daprs Hoffman, Monroe : Cell mediated Hemostasis

Fig. 1.5. Schma moderne simplifi de la coagulation en excluant les inhibiteurs


(initiation, amplification, propagation).

la formation de la prothrombinase amplifie la gnration de thrombine;


la tnase intrinsque et la prothrombinase sont responsables de la propagation de la gnration de thrombine.
Lapparition des premires traces de thrombine est ncessaire lactivation du
FV en FVA, du FVIII en FVIIIa et permet lamplification du processus de
coagulation. La thrombine induit aussi le processus de sa neutralisation via
lactivation de la protine C (PC).
Au total, la coagulation normale est caractrise par une phase dinitiation o
lintervention du FT la surface des plaquettes est essentielle. Lui succde
une phase damplification, impliquant une activation des plaquettes et des
facteurs plasmatiques (FV, FVIII, FIX, FXI) afin de permettre la gnration
de la prothrombinase.
Ensuite, la phase de propagation entrane la gnration de grandes quantits de
thrombine la surface des plaquettes. La gnration de thrombine nest plus
un phnomne plasmatique puisque non seulement les plaquettes mais aussi
les leucocytes (notamment les monocytes) peuvent jouer un rle important.
Ainsi, la voie extrinsque dmarre in vivo la gnration de la thrombine tandis
que la voie intrinsque assure la persistance de la gnration de thrombine
pendant le temps ncessaire et suffisant pour assurer lhmostase
physiologique.
La reprise retarde du saignement dans lhmophilie illustre bien le rle de la
voie intrinsque de la coagulation.

10

Maladies hmorragiques

Inhibiteurs physiologiques de la coagulation (tableau 1.II)


Les principaux inhibiteurs de la coagulation sont le TFPI, lantithrombine, le
systme de la PC (protines C et S), la protine Z et un moindre degr
l2-AP. La gnration initiale de thrombine (ou tape dinitiation) est rgule
par linhibiteur de la voie du FT, le TFPI (tissue factor pathway inhibitor), un
inhibiteur plasmatique synthtis par la cellule endothliale. Le TFPI inhibe
lactivit catalytique du complexe FT-VIIa en deux tapes (voir fig. 1.5, cidessus) :
dans un premier temps, le TFPI se fixe au FXa;
puis le complexe TFPI-Xa sassocie au complexe FT-VIIa pour former le
complexe quaternaire inactif FXa-TFPI-FT-FVIIa (justifiant la ncessit de la
prsence du Xa pour initier linhibition par le TFPI).
Le TFPI circule sous deux formes :
une forme lie (80 % du TFPI circulant) aux lipoprotines (lipoprotines de
haute densit : HDL, lipoprotine A, lipoprotine de faible densit LDL);
une forme libre tant responsable de lactivit anticoagulante.
In vivo, lhparine (hparine non fractionne [HNF] et hparine de bas poids
molculaire [HBPM]) dplace le TFPI fix aux glycosaminoglycanes de la
paroi vasculaire, avec pour consquence une augmentation de son activit
inhibitrice.
Dans le mme temps, la thrombine en prsence de thrombomoduline (TM)
permet lactivation de la PC en PC active (PCa), capable dinhiber en
prsence de protine S les facteurs Va et VIIIa (fig. 1.5). De plus, dans linactivation du FVIIIa, le FV joue un rle de cofacteur. Cette fonction sera
dficiente en cas de mutation du FV (FV Leiden). Cette boucle de rtroactivation ngative dmontre la complexit du phnomne et son caractre
dynamique, en parfait quilibre en cas dhmostase normale. La thrombine
coagulante, gnre elle-mme un anticoagulant : la PCa. Protine de
Tableau 1.II. PM et concentrations des principaux inhibiteurs
Facteur

PM
(Da)

Concentrations
(g/ml)

Concentrations
plasmatiques
(M)

Vitamine Kdpendant

AT

58 000

140

2,4

non

PC

62 000

0,064

oui

PS

69 000

10 (libre)

1,144

oui

PZ

72 000

2,6

0,04

oui

2-antiplasmine

63 000

66

0,95

non

2-macroglobuline

725 000

2,100

2,89

non

TFPI*

34 000

0,073

0,002

non

* Localise dans les cellules endothliales

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

11

membrane endothliale, la TM est un protoglycane rcepteur de la thrombine


faisant partie intgrante de la membrane des cellules endothliales.
Lantithrombine (AT) agit sur presque tous les facteurs activs de la coagulation. Elle joue un rle essentiel pour freiner les mcanismes de coagulation.
Anciennement dnomme ATIII (antithrombine III), lAT inhibe la fois le
FVIIa, le FIXa, le FXa, le FXIa et la thrombine.
La protine Z (PZ) circule dans le sang sous la forme dun complexe avec un
inhibiteur PZ-dpendant (PZI, pour protein Z inhibitor). Cet inhibiteur est une
srine protase dont la concentration plasmatique est de 38 g/ml (53 nM/ml).
La PZ sert de catalyseur la neutralisation du facteur Xa par PZI, en prsence
de phospholipides. Le PZI inhibe le FXIa sans le concours de la PZ.

Physiologie de la fibrinolyse
La fibrinolyse intervient de faon physiologique pour viter le dpt excessif
de fibrine et sans doute pour assurer la repermabilisation dun vaisseau, aprs
formation dun thrombus. Dans le plasma normal circule une glycoprotine, le
plasminogne qui va tre activ en plasmine grce laction dactivateurs
plasmatiques ou tissulaires. La plasmine, enzyme protolytique, agit ainsi sur
la fibrine, mais aussi sur le fibrinogne et les facteurs V et VIII de la coagulation, pour lyser le caillot et former des produits de dgradation de la fibrine
(D-dimres [D-Di]) et du fibrinogne. La libration dinhibiteurs de la fibrinolyse empche la dissmination du phnomne, au-del du thrombus ou du
dpt de fibrine.
Les auteurs modernes appellent le systme fibrinolytique le systme du plasminogne en raison de son intervention dans dautres ractions telles que
lactivation des mtalloprotases au niveau de la matrice tissulaire.
Le plasminogne est une glycoprotine constitue par une chane unique de
790 acides amins, synthtise dans le foie. Lhydrolyse de la liaison
arginine 560-valine 561 le transforme en plasmine. Celle-ci est une srine
protase doue de proprits protolytiques vis--vis de nombreux substrats :
fibrinogne, fibrine Son PM, de 88 000 Da, est le mme que celui du plasminogne. La plasmine comprend deux chanes dacides amins.
Il existe trois voies distinctes entranant lactivation du plasminogne en
plasmine :
une voie vasculaire faisant intervenir lactivateur tissulaire du plasminogne
(t-PA);
une voie plasmatique deux branches :
- lune dpendant de la phase contact dont la ralit et la pertinence
clinique sont discutes,
- lautre, beaucoup plus importante, de lactivation de la pro-urokinase
(ProUK) en urokinase (UK) (fig. 1.6).
Plusieurs activateurs du plasminogne peuvent intervenir :
le t-PA est une srine protase compose dune seule chane de 527 acides
amins. Il est actif sous cette forme. Une seconde forme active apparat aprs
lhydrolyse dune liaison disulfure S-S entranant la formation dune molcule

12

Maladies hmorragiques

Cellule endothliale

FXII, KHPM

Prekallikrine

Pro UK

Kallikrine

Plasmine

sct-PA
C1-INH
PAI-1

Plasmine
tct-PA

UK-HPM

PAI-1

PAI-1

Plasmine

Plasminogne

2AP
2M

HRGP
Fibrine
Activation

Inhibition

Fig. 1.6. Voies dactivation du plasminogne en plasmine.


sct-PA = single chain t-PA
2AP = alpha 2-antiplasmine
tct-PA = two chain t-PA
2M = alpha 2-macroglobuline

de t-PA deux chanes, galement active. Le t-PA a une activit faible en


labsence de fibrine qui augmente son affinit pour le plasminogne. Il est
aussi beaucoup plus actif la surface de la fibrine (fibrinospcificit) quen
milieu plasmatique. Il en rsulte une moindre diminution du fibrinogne circulant aprs son administration thrapeutique.
lUK, prsente dans lurine, est une srine protase compose de deux
chanes polypeptidiques. Il existe une UK une seule chane ou scu-PA
(single chain urokinase type plasminogen activator). Elle peut tre transforme en UK deux chanes.
La streptokinase et la staphylokinase sont deux agents fibrinolytiques non
physiologiques utiliss en thrapeutique.
Les inhibiteurs de la fibrinolyse comprennent :
l2-antiplasmine, un trs puissant inhibiteur de la plasmine;
un inhibiteur principal de lactivation du plasminogne (PAI-1);
lanti-C1 estrase qui appartient la voie du complment et inhibe la voie
contact;
lhistidine rich glycoprotein (HRGP) inhibe galement lactivation du plasminogne selon un mcanisme comparable celui de lagent
antifibrinolytique thrapeutique, lacide aminocaproque. Elle inhibe la fixation du plasminogne sur la fibrine;

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

13

enfin, un nouvel inhibiteur de la fibrinolyse, le TAFI (pour thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) est dcrit. Son rle est important dans lquilibre
physiologique existant entre la coagulation et la fibrinolyse. Il est activ par le
complexe thrombine-TM en TAFIa, carboxypeptidase inhibitrice de la
fibrinolyse.
La dcouverte du TAFI rend compte de lexistence dun vritable lien molculaire entre les processus de la coagulation et ceux de la fibrinolyse. Ainsi, la
formation de thrombine favorise lactivation du TAFI et entrane une inhibition de la fibrinolyse. La rduction de la concentration de la thrombine au
niveau dun thrombus le rend plus vulnrable la fibrinolyse.
Le t-PA active essentiellement la fibrinolyse systmique tandis que lUK est
considre comme le principal activateur de la fibrinolyse cellulaire. En effet,
ct de la fibrinolyse physiologique, il faut faire une place importante une
fibrinolyse cellulaire, au sein mme des cellules. Ainsi, au cours de la
leucmie promylocytaire survient un syndrome de dfibrination avec
hmorragies.
BIBLIOGRAPHIE
AIRD WC. Endothelium in health and disease. Pharmacol Rep 2008; 60 (1) :
139-143.
BOUMA BN, MOSNIER LO. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
(TAFI)-how does thrombin regulate fibrinolysis? Ann Med 2006; 38 (6) : 378388.
ELALAMY I, SAMAMA MM. Physiologie de lhmostase. Encycl Med Chir
Angiologie, Elsevier, Paris, 2001.
FURIE B, FURIE C. Thrombus formation in a living mouse. J Pathophysiol
Haemost Thromb 2006; 35 : 1-4.
FURIE B, FURIE C. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008;
359 : 938-949.
HOFFMAN M, MONROE DM. Coagulation 2006 : a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin N 2007; 21 :1-11.
MAEDA Y, FUJINO Y, UCHIYAMA A, MATSUURA N, MASHIMO T, NISHIMURA
M. Effects of peak inspiratory flow on development of ventilator-induced lung
injury in rabbits. Anesthesiology 2004; 101 (3) : 722-728.
MEDCALF FL. Fibrinolysis inflammation and regulation of the plasminogen
activity system. J Thromb Haemost 2007; 5S1 : 132-142.
MONROE DM, KEY NS. The tissue factor-factor VIIa complex : procoagulant
activity, regulation, and multitasking. J Thromb Haemost 2007; 5 : 10971105.

14

Maladies hmorragiques

APPROCHE CLINICOBIOLOGIQUE DU PATIENT


SUSPECT DE MALADIE HMORRAGIQUE
Franois DEPASSE, Ismail ELALAMY, Gregoris GEROTZIAFAS,
Meyer-Michel SAMAMA, Patrick VAN DREDEN

Circonstances du diagnostic
Il sagit le plus souvent dun motif de consultation la suite dun ou plusieurs
pisodes hmorragiques ou pour vrifier le fonctionnement normal de
lhmostase. En milieu chirurgical ou obsttrical, la responsabilit de lacte
vulnrant doit tre limine, mais une diathse hmorragique congnitale ou
acquise peut tre rvle chez un opr rcent. Il faut distinguer une hmorragie focale, en rapport avec une cause locale, du saignement au niveau de
territoires diffrents voquant davantage un trouble de lhmostase.
Diverses tapes sont essentielles dans cette approche clinicobiologique :
valuation de limportance du saignement et du caractre durgence;
interrogatoire du patient sur ses antcdents personnels et familiaux;
recherche de la relation de cause effet entre laccident hmorragique et le
contexte thrapeutique;
association ventuelle de laffection actuelle des problmes dhmostase
et/ou un risque hmorragique accru;
confrontation de lexamen clinique et des rsultats des examens biologiques
antrieurs;
en cas dalimentation parentrale, une carence en vitamine K est possible;
recherche de stigmates biologiques et/ou cliniques de la coagulation intravasculaire dissmine (CIVD), ou dune complication iatrogne : hparine,
antivitamine K (AVK), thrombolytiques, transfusions massives, perfusions de
soluts de remplissage (amidon).
De mme, cinq caractres essentiels associs ou non doivent tre recherchs :
le mode dapparition : saignements spontans ou dclenchs par un traumatisme minime (choc lger, injection intramusculaire);
la localisation : la rptition des saignements dans le mme territoire voque
plutt une lsion locale, tandis que leur apparition dans des territoires diffrents oriente vers une diathse hmorragique constitutionnelle ou acquise;
laspect clinique :
- les saignements cutanomuqueux type de purpuras, ptchies, ecchymoses ou pistaxis traduisent souvent une anomalie de lhmostase
primaire,
- les tlangiectasies voquent la maladie de Rendu-Osler;
le caractre rcidivant;
lexistence dantcdents familiaux.

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

15

Interrogatoire, examen et renseignements cliniques


Un interrogatoire approfondi et prcis du patient ainsi que la communication
par le clinicien au biologiste de renseignements cliniques concernant les
circonstances de la demande dexamen sont indispensables. Le type et les
circonstances de survenue dvnements hmorragiques (ecchymoses,
purpura cutan ou cutanomuqueux, pistaxis, hmaturie, mnorragies, hmatomes, tlangiectasies, hmarthrose par exemple), la notion daccident isol
ou au contraire rcidivant, lge du patient au moment du premier accident, la
prise ventuelle de mdicaments et lhistoire familiale aident le biologiste
dans sa dmarche diagnostique.
Lexamen clinique permet aussi la mise en vidence de signes cliniques ventuels (directs ou indirects) de la pathologie hmorragique. Le cas chant, il
permet de dcouvrir une pathologie sous-jacente, en relation possible avec le
syndrome hmorragique. Lexamen clinique contribue la distinction entre un
simple saignement pisodique et une authentique altration de lhmostase.
Les saignements peuvent revtir des formes diverses quil convient de dfinir.
Il peut sagir de gingivorragies provoques ou spontanes, dpistaxis, de
mnorragies, dhmaturies, de rectorragies, ou de melna. Les hmatomes
peuvent atteindre nimporte quel territoire du corps. Ils peuvent tre souscutans, musculaires, parfois compressifs avec risque de perte dune fonction,
ou mme crbraux avec mise en jeu du pronostic vital. Enfin, les hmarthroses sont des saignements survenant lintrieur des articulations,
spontanment, suite un effort prolong ou un traumatisme. Ils peuvent
entraner une arthropathie menaant larticulation. Les hmarthroses non traumatiques voquent en premire analyse une hmophilie majeure.
Au cours de linterrogatoire, il faut galement rechercher une prise mdicamenteuse et tablir la liste exhaustive des traitements pris dans les 10 derniers
jours (anticoagulants, antibiotiques, anti-inflammatoires non strodiens et
autres antiagrgants plaquettaires).
Lexamen clinique doit toujours prcder lexploration biologique. Il doit
rechercher des ptchies, un purpura, des tlangiectasies (lobe de loreille,
langue, extrmits des doigts). Les conjonctives, les muqueuses orales
(gencives, langue) doivent galement tre examines aprs retrait de toute
prothse dentaire amovible. Lexistence de bulles hmorragiques, dhmatomes, de dformations articulaires est importante noter. Lexamen
hmatologique classique comprend aussi la palpation des aires ganglionnaires,
du foie et de la rate. Le plus souvent, linterrogatoire et lexamen clinique bien
conduits suffisent chez ladulte affirmer ou non lexistence dune maladie
hmorragique dans 90 % des cas.
Des ptchies et des ecchymoses dapparition spontane orientent vers une
anomalie de lhmostase primaire de type vasculaire tandis que des hmorragies spontanes type galement de ptchies et ecchymoses mais aussi
dhmorragies cutanomuqueuses, de gingivorragies, dpistaxis, dhmaturie
et de mnorragies peuvent orienter vers une anomalie de lhmostase primaire
touchant les plaquettes. Les hmorragies observes dans lhmophilie ou les
atteintes du complexe prothrombinique sont le plus souvent provoques. Il

16

Maladies hmorragiques

sagit dhmatomes, dhmarthroses et dhmaturies dans lhmophilie et


dhmatomes, dhmaturies et dhmorragies digestives ou crbrales dans les
atteintes des facteurs du complexe prothrombinique. Les hmorragies peuvent
tre spontanes ou provoques, type decchymoses volontiers en cartes de
gographie, dhmaturie ou dhmorragies aux points de piqre dans le
syndrome de dfibrination ou dhyperfibrinolyse. La ralisation dun mylogramme en complment de lhmogramme peut savrer ncessaire en cas de
suspicion dhmopathie maligne. La ponction sternale ncessite des prcautions particulires en cas de maladie hmorragique svre (hmophilie,
syndromes de dfibrination graves).

tapes du diagnostic biologique


Le point de dpart du diagnostic biologique repose sur des tests de premire
intention :
hmogramme avec numration des plaquettes et examen morphologique sur
lame;
temps de saignement (TS) ou temps docclusion (PFA 100);
TQ;
TCA.
Le dosage du fibrinogne ou le temps de thrombine (TT) sont parfois prescrits.

Importance de ltape pranalytique


La fiabilit des rsultats obtenus dpend du respect des conditions pranalytiques. Il convient de privilgier le prlvement au laboratoire et de respecter
scrupuleusement les recommandations pranalytiques de ce dernier. Les
conditions de prlvement, la qualit de la prise de sang et lutilisation de
tubes prlvement appropris sont essentielles, de mme que les conditions
du transport des prlvements au laboratoire. Certains examens peuvent tre
raliss ultrieurement sur un chantillon de plasma conserv dans des conditions bien dfinies.

Examens biologiques essentiels


Hmogramme
Outre les informations relatives aux lignes rouge et blanche, lhmogramme
permet de dtecter une ventuelle thrombopnie modre (plaquettes entre 50
et 120 G/l) ou importante (plaquettes < 50 G/l). En plus de la dcouverte
dune anmie, qui peut tre lie la maladie hmorragique, lhmogramme
peut rvler une hmopathie responsable dun saignement motivant la
consultation.
Temps de saignement (TS)
La mesure du TS est de moins en moins souvent prescrite. Deux techniques
sont principalement utilises pour le TS :

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

17

la mthode de Duke consiste en une incision pratique au lobe de loreille.


Mal standardise et peu sensible, cette technique est dconseille, voire abandonne, et aujourdhui souvent remplace par la mthode dIvy;
la mthode dIvy consiste raliser une incision standardise sous une pression de 40 mmHg avec un brassard de tensiomtre au niveau de la face interne
de lavant-bras. Le sang qui scoule est recueilli grce un papier-filtre toutes
les 30 s, sans toucher la plaie. Le TS normal avec la mthode dIvy (incision
horizontale) est de 4 8 min. Le dispositif usage unique (Surgicut), pour
adulte, et le modle pdiatrique peuvent tre utiliss. Une variante consiste
raliser trois points de saignement avec une microlance la place de lincision
et mesurer le TS (valeurs de rfrence : 2 4 min).
Le TS explore la phase primaire de lhmostase. Il peut tre allong en cas de
thrombopnie, de thrombopathie constitutionnelle ou acquise ou de maladie
de Willebrand. Il peut nanmoins tre normal dans certains variants (variant
de Normandie type 2 N) ou dans les formes modres de la maladie de Willebrand et dans le variant Normandy. Cest un test peu sensible : un TS normal
ne permet pas dexclure formellement un trouble de lhmostase primaire.
Certains mdicaments peuvent galement tre responsables dun allongement
du TS (aspirine, AINS, ticlopidine [Ticlid], clopidogrel [Plavix] par exemple).
Il est noter que la ralisation dun TS chez un patient ayant une numration
de plaquettes < 50 G/l peut comporter un risque hmorragique. Le manque de
corrlation entre le rsultat et le risque hmorragique, son caractre oprateurdpendant et son dfaut de sensibilit en limitent la pertinence clinique. Son
intrt pratique reste discut; il est de plus en plus dlaiss par les cliniciens.
Un nouvel automate a rcemment t dvelopp, le PFA-100 (automated
platelet function analyser-Siemens). Il permet la ralisation dun temps
docclusion (TO) plaquettaire. Il ralise une hmostase primaire artificielle in
vitro o le temps de formation du clou plaquettaire sous la contrainte de forces
de cisaillement leves est mesur en sang total citrat. En raison de sa
commodit dutilisation, de la simplicit de sa ralisation et de son caractre
non invasif, il remplace de plus en plus frquemment le TS. Son intrt dans
lvaluation du risque hmorragique clinique nest pas encore dmontr. En
revanche, il est performant dans le diagnostic de la maladie de Willebrand et
dans les thrombopathies.
Temps de Quick (TQ)
Le TQ est le temps de coagulation dun plasma citrat pauvre en plaquettes
recalcifi en prsence de thromboplastine de lapin, de placenta humain ou
recombinante humaine.
Les rsultats sont exprims en secondes par rapport un pool de plasmas
tmoins. En France, les rsultats sont classiquement exprims en
pourcentages : 100 % correspond lactivit dun pool de plasma normal,
50 % dactivit ce mme pool dilu au demi en solution tampon et ainsi de
suite. Pour le suivi des traitements par AVK, cest lexpression en INR (international normalized ratio) qui doit tre prfre. Ce mode dexpression limite
la variabilit inter-ractifs des rsultats en prenant en compte un indice de
sensibilit propre au ractif utilis, lindice de sensibilit international (ISI).

18

Maladies hmorragiques

Le test explore la voie extrinsque de la coagulation, cest--dire les facteurs


II, V, VII, X et le fibrinogne. Un dficit quantitatif ou qualitatif en lun ou
plusieurs de ces facteurs entrane un allongement du TQ proportionnel au
dficit. La sensibilit du test dpend du ractif utilis. Le TQ est allong en cas
de traitement par les AVK. Les ractifs contiennent pour la plupart un inhibiteur
de lhparine qui les rendent plus ou moins insensibles cette dernire, tout au
moins aux concentrations habituellement rencontres en thrapeutique. Les
valeurs normales exprimes en pourcentage sont en gnral comprises entre 80
et 100 % alors que les valeurs > 100 % sont difficiles interprter. En rgle
gnrale, les ractifs sont assez peu sensibles aux anticoagulants circulants
(ACC) qui peuvent nanmoins tre responsables dans certains cas dun allongement du TQ. Contrairement celui observ dans les dficits, cet allongement
nest pas corrig par laddition volume gal dun plasma tmoin issu dun pool
de plasmas normaux ou fourni par un laboratoire et destin cet usage.
Temps de cphaline avec activateur (TCA)
Le TCA est le temps de coagulation dun plasma citrat pauvre en plaquettes
et recalcifi en prsence de cphaline jouant le rle de substitut plaquettaire et
dun activateur de la phase contact de la coagulation.
Les rsultats sont exprims en secondes par rapport celui dun pool de
plasmas normaux appel tmoin. Le rsultat est en gnral considr comme
anormal si le rapport TCA du malade sur TCA du tmoin dpasse 1,20. Le
TCA est par ailleurs plus long chez les enfants, pour lesquels il nexiste pas de
valeurs de rfrence clairement tablies : il se raccourcit avec lge. Il est plus
court aussi dans certaines situations physiopathologiques (grossesse,
syndrome inflammatoire) qui saccompagnent dune augmentation plus ou
moins importante du taux de FVIII et/ou du fibrinogne. Linterprtation des
raccourcissements reste difficile interprter aprs llimination dun ventuel
artefact li aux conditions pranalytiques (hmolyse, activation mcanique par
exemple).
Le test explore la voie intrinsque de la coagulation : il permet didentifier
un dficit quantitatif ou qualitatif en FVIII, FIX, FXI, FXII, en prkallicrine
ou en kininogne de haut poids molculaire (KHPM). Il est moins sensible
aux dficits en FII, ainsi quaux dficits significatifs en fibrinogne, et aux
ACC. En revanche, il est sensible lactivit anticoagulante de lHNF. La
sensibilit aux HBPM est faible pour les doses prophylactiques, et augmente
dans les traitements dun accident constitu. Sa sensibilit un ACC lupique
est variable selon les ractifs utiliss :
classiquement, les ractifs dont lactivateur est le kaolin sont peu sensibles;
les ractifs dont lactivateur est lacide ellagique sont insensibles aux dficits en facteurs de la phase contact.
Idalement, il faut tenir compte de lindication de lexamen dans le choix du
ractif utilis.
Devant tout allongement du TCA, le biologiste doit raliser une preuve de
correction par mlange parties gales du plasma du patient et dun pool de
plasmas normaux : cette preuve est appele TCAM+T. Elle permet dorienter :

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

19

soit vers un dficit constitutionnel ou acquis en un facteur de la coagulation


explor par le TCA, dans ce cas le TCAM+T (mesur sur un mlange de plasma
malade + plasma tmoin) est corrig : la valeur obtenue est proche de celle du
tmoin.
soit vers la prsence dun ACC. En prsence dun ACC, le TCAM+T nest pas
corrig : il reste une valeur loigne de celle du tmoin. En pratique, la
correction (ou la non correction) du TCA est objective par le calcul de
lindice de Rosner.
Fibrinogne
Le dosage de fibrinogne par mthode chronomtrique (mthode de Clauss)
permet de mettre en vidence une hypo- ou une dysfibrinognmie. Le
diagnostic diffrentiel peut tre pos aprs dosage du fibrinogne par mthode
immunologique, ce dernier tant abaiss en cas dhypofibrinognmie, mais
normal en cas de dysfibrinognmie.
Temps de thrombine (TT)
Le TT est allong aussi bien en cas dhypofibrinognmie que de dysfibrinognmie, de prsence dune activit inhibitrice de type antithrombinique ou
dun traitement par lHNF. Lallongement est moindre, voire nul, en cas de
traitement par une HBPM. Il dpend ici encore de la prparation dHBPM
utilise et de la dose administre. Il convient dobserver que les temps de
reptilase et dcarine ne sont pas allongs en cas de traitement par lhparine
(non fractionne ou de bas poids molculaire). Ces tests ne sont toutefois pas
raliss en routine.
Lhirudine, ses drivs et les agents antithrombiniques directs (mlagatran,
argatroban, dabigatran [Pradaxa], bivalirudine [Angiox]) allongent le TT et le
temps dcarine.
Le diagnostic spcifique de lanomalie en cause ncessite le recours des tests
plus spcialiss. Les mcanismes envisager pour expliquer la diminution du
taux dun facteur de la coagulation sont rsums dans le tableau 1.III.
Tableau 1.III. Principaux mcanismes pouvant expliquer
des taux abaisss des facteurs de la coagulation
Dfaut de synthse (dficit quantitatif)
Synthse dun facteur de la coagulation qualitativement anormal activit
fonctionnelle rduite (dficit qualitatif)
Prsence dun inhibiteur spcifique
Consommation par des thromboses ou fixation du facteur sur des tissus ou
des cellules (exemple : FX dans lamylose)
Consommation acclre (ex. : CIVD)
Hmodilution

Au total, ces diffrents tests orientent le diagnostic prcis de la maladie


hmorragique (tableau 1.IV).

20

Maladies hmorragiques

Tableau 1.IV. Tests biologiques classiques


Maladie des Maladie de
vaisseaux Willebrand

Maladie des
plaquettes

Maladie de la
coagulation

Thrombo- Thrombopnie
pathie
Nombre des
plaquettes

N ou 

TS

N ou 

N ou 

TQ

N ou An

TCA

N ou 

N ou An

N : normal, An : anormal,  diminu,  allong

Dans de plus rares circonstances, lexploration de la fibrinolyse peut savrer


utile, en particulier lors dun syndrome de dfibrination.

Recherche dune dfibrination et exploration de la fibrinolyse


Exploration dun syndrome de dfibrination
Son mcanisme est variable. De plus, lhyperfibrinolyse est plus rarement
incrimine quune exagration pathologique du processus de la coagulation.
Cette exploration biologique doit sattacher valuer :
lhyperconsommation par lallongement des temps de coagulation globaux
(TQ, TCA, TT) ainsi que le dficit plus ou moins profond en facteurs (fibrinogne, V, VIII, II surtout), la thrombopnie souvent marque et mme parfois la
diminution significative des inhibiteurs physiologiques comme lAT;
lactivation de la fibrinolyse ractionnelle par augmentation de lactivit
fibrinolytique globale et un raccourcissement significatif du temps de lyse du
caillot de sang total ou deuglobulines. Une diminution du taux de plasminogne plasmatique est galement observe;
la mesure des D-Di, fragments spcifiques de la fibrine stabilise augments
et dosables par agglutination de particules de latex. Elle est rponse immdiate et suffisamment sensible;
la formation de complexes solubles issus de lassociation de monomres de
fibrine, forms au cours de la transformation du fibrinogne en fibrine par la
thrombine, avec des molcules de fibrinogne ou des fragments de dgradation
de la fibrine et/ou du fibrinogne empchant ainsi la polymrisation de la fibrine.
Voir galement le chapitre consacr la CIVD.
Exploration de la fibrinolyse
Lexploration de la fibrinolyse est le parent pauvre de lhmostase en raison de :
labsence dun test simple et automatis de routine valuant lactivit
fibrinolytique;
la rare ncessit en clinique de cette exploration.

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

21

Lexploration comporte trois objectifs :


la mise en vidence dune lyse acclre du caillot (le temps de lyse des
euglobulines est le plus employ) et le dosage des diffrents paramtres du
systme fibrinolytique : le dosage des t-PA, plasminogne, PAI1, 2-AP,
TAFI, et complexes plasmine-antiplasmine (PAP), de connaissance plus
rcente, sont rservs des laboratoires spcialiss;
ltude du retentissement de la fibrinolyse exagre sur les tests de coagulation classique, fibrinogne, TP dont lallongement traduit la protolyse de la
proacclrine ou FV, TCA allong en cas de diminution du FVIII, en
particulier;
le dosage des produits de dgradation fibrinogne/fibrine et plus rcemment
celui des D-Di, spcifiques de la lyse de la fibrine. Leur augmentation peut
tre le reflet dune hypercoagulation, favorisant dans une raction secondaire,
lactivation du systme fibrinolytique.

Limites de lexploration classique


En cas de polyglobulie, hmatocrite 60 %, les temps de coagulation peuvent
tre faussement allongs. Il faut aussi savoir quun taux dun facteur de la
coagulation 50 % de la normale ne retentira ni sur les valeurs du TQ, ni sur
celles du TCA. Des rsultats normaux nexcluent donc pas systmatiquement
un dficit modr. Ainsi pour de nombreux ractifs, le TCA ne sallonge
sensiblement que pour un taux de facteur antihmophilique B (FIX) 20 %.
Une hmophilie B attnue peut donc tre mconnue.
Le TCA est trs sensible au dficit en FXI, responsable dune maladie hmorragique constitutionnelle plus frquemment rencontre chez les juifs
ashknazes (originaires de lEurope) que dans dautres ethnies.
Il faut rappeler galement que les dficits en FXII (facteur Hageman) en
prkallicrine ou en KHPM entranent un allongement important du TCA,
sans quils soient responsables dun risque hmorragique accru. En revanche,
ils ne protgent pas contre un accident thrombotique.
Thoriquement, la maladie de Willebrand est associe un allongement du
TCA en raison de la diminution du taux de FVIII. Cet allongement peut
manquer dans des formes modres de la maladie. Un petit nombre daffections hmorragiques sont compatibles avec des tests classiques dexploration
de lhmostase parfaitement normaux. Il sagit par exemple du dficit en
2-AP ou en un autre inhibiteur de lactivation du plasminogne et du dficit
en FXIII. Il faut savoir rechercher ces altrations devant une diathse hmorragique trs vraisemblable au plan clinique contrastant avec des tests normaux.
Lintervention dun laboratoire spcialis parat alors souhaitable.
Au total, un petit nombre de tests est prescrit en pratique courante, mais il faut
savoir que tous les facteurs cits dans ces chapitres peuvent tre spcifiquement doss. Ltude ventuelle de lagrgation plaquettaire, le dosage des
diffrents facteurs de la coagulation et une interprtation approprie des rsultats des examens de laboratoire permettent dans presque tous les cas dtablir
un diagnostic prcis.
Des tests anciens qui taient abandonns suscitent un regain dintrt. Ainsi, le
test de gnration de la thrombine initialement dvelopp en 1953 connat un

22

Maladies hmorragiques

renouveau important avec une automatisation de sa technique et une informatisation des rsultats. La thrombolastographie suscite galement un nouvel
engouement aprs une longue phase de dsintrt. Elle a lavantage de pouvoir
tudier le sang total et de mesurer la fermet du caillot. En revanche, un test
moderne est apparu : la recherche de microparticules.
Il ne faut pas perdre de vue la performance limite des tests dexploration de
la coagulation, leur caractre statique, labsence de thrombomoduline (TM) et
des autres partenaires du pool vasculaire. Ceci explique les orientations de la
recherche actuelle de tests plus proches de la ralit physiologique. Les
examens de recherche dune hypercoagulabilit sont tudis dans la deuxime
partie de louvrage.

Exploration particulire de la coagulation


Le test de gnration de thrombine (TGT) et la thrombolastographie (TEG),
mthodes anciennes, connaissent un regain dintrt li en partie au perfectionnement des appareils de laboratoire et la mise au point de logiciels pour
la gestion de leurs rsultats.
Le test de gnration de thrombine (TGT)
Le TGT permet lvaluation en continu de la quantit de thrombine gnre
(thrombogramme) aprs le dclenchement de la coagulation (par laddition du
CaCl2) dans un plasma pauvre ou riche en plaquettes, additionn ventuellement de facteur tissulaire trs faible concentration, de phospholipides (voie
extrinsque) ou dun activateur de la phase contact de la coagulation (voie
intrinsque). Lutilisation dun calibrateur dans le plasma tester permet
lexpression quantitative nanomolaire de la thrombine gnre.
Les paramtres du thrombogramme (fig. 1.7) sont :
lag-time : le temps de latence (exprim en min), qui correspond la phase
dinitiation de la gnration de thrombine;
peak : la concentration maximale de thrombine gnre, exprime en nM;
time to peak : le temps (exprim en min) ncessaire pour arriver la concentration maximale de thrombine;
le potentiel endogne de la thrombine (ETP, pour endogenous thrombin
potential) : cest laire sous la courbe (exprim en nM/min); lETP reprsente
le travail enzymatique ralis par les molcules de la thrombine pendant le
temps o elles sont actives dans le plasma;
start-tail : le temps (exprim en min) jusquau moment o la courbe du
thrombogramme revient la ligne de base;
index de vitesse moyenne (IVM) : notre quipe a introduit un autre paramtre, qui est informatif sur la vitesse de la phase de propagation. Ce
paramtre est calcul selon la formule suivante :
peak
IVM = ---------------------------------------ttPeak lag-time
Il est exprim en nM/min. LIVM est influenc par la vitesse de formation de
la prothrombinase. LIVM est un paramtre sensible lactivit des inhibiteurs

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

200

100

50
Lag- time

Index d

e Vites

s e Moy

150

thrombine (nM)

Peak

e nne

time to peak

23

ETP

* Endogenous Thrombin Potential

Start Tail
0
+ FT (6 pM )

Temps de coagulation
10

20

temps (min)

Fig. 1.7. Les paramtres du thrombogramme.

spcifiques du FXa (directs comme le rivaroxaban, ou indirects comme le


fondaparinux et lidraparinux).
Lexprience de lutilisation du TGT dans le diagnostic biologique dun tat
dhypercoagulabilit ou dhypocoagulabilit ou dans la surveillance biologique du traitement anticoagulant ou du traitement hmostatique chez les
hmophiles est encore limite.
Jusqu prsent la pertinence clinique de ltude de la gnration de thrombine
avec un principe mthodologique similaire a t value dans divers contextes
cliniques : chez les patients atteints de lupus rythmateux, les patients sous
traitement par HNF ou antagonistes de la vitamine K, chez les femmes sous
traitement stroprogestatif, chez les patients ayant une thrombophilie et chez
les patients ayant une hmorragie svre et une thrombopnie profonde traits
par le FVIIa recombinant. Le TGT est galement utilis dans ltude du mcanisme daction des HBPM, et des nouveaux antithrombotiques.
La standardisation de la mthodologie du thrombogramme est ncessaire afin
dutiliser cette mthode dans les tudes cliniques. Linfluence de la concentration du FT, des phospholipides, des plaquettes, et de leffet de la conglation
du plasma sur les paramtres du thrombogramme a t value dans ce but.
La thrombolastographie (TEG)
La TEG, mise au point par Hartert dEidelberg en 1948, permet ltude de la
cintique de formation du caillot et de ses proprits physiques. La fig. 1.8
illustre son fonctionnement. La TEG a t rcemment ressuscite grce une

24

Maladies hmorragiques

Thrombo lastographe TEG

ma

r
CaCl2 0.2 M
TF 1/8000

Traduction Schma :
Torsion wire = Fil de torsion
Pin = Plongeur
Cup = Cuvette
Whole Blood clotted = Sang
total coagul

Trac en diapason
R sec : Temps ncessaire pour attein dre une amplitude maxima de 2 mm
K min : Temps ncessaire pour attein dre une amplitude maxima de 20 mm
(angle) : Vitesse de consolidation du caillot
MA mm : Amplitude maxima

Fig. 1.8. Thrombolastographie comme indique sur la figure elle-mme.

amlioration de la reproductibilit, et un perfectionnement de lquipement et


de linformatisation de la mthode. Deux instruments sont disponibles
actuellement : linstrument classique de Hartert, ou TEG (Haemoscope), et
lappareil Rotem de la socit Pentapharm. Dans ce dernier, les mouvements
doscillation du plongeur sont transmis la cuve par la formation de fibrine.
De plus, lappareillage actuel permet la ralisation de la TEG dans le bloc
opratoire ou mme au lit du patient.
La TEG a lavantage de permettre une tude globale du processus de la coagulation sur sang total, en prsence de diffrents ractifs. De plus la prparation
de nombreux ractifs prsents dans les cuves permet diffrentes mesures
thrombolastographiques. Ainsi, laddition dhparinase permet dtudier la
coagulation du sang riche en hparine (chirurgie cur ouvert), celle daprotinine pour inhiber la fibrinolyse, de kaolin pour acclrer la coagulation ou
celle de faibles concentrations de FT pour simuler les conditions in vivo.
La TEG est actuellement utilise essentiellement en biologie dlocalise dans
la chirurgie cardiovasculaire, en obsttrique ou ventuellement dans ltude
des nouveaux anticoagulants.
Les paramtres du thrombolastogramme sont :
la constante r, ou clotting time (CT) selon la terminologie du Rotem, mesure
le temps de latence (exprim en minutes) correspondant au temps qui prcde
lapparition des premiers filaments de fibrine;

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

25

la constante k, ou clot formation time (CFT) selon la terminologie du Rotem,


mesure le temps (exprim en minutes) depuis la fin du clotting time jusquau
moment o les deux branches scartent de 20 mm; le k est une constante
mesurant le temps de coagulation initiale. Lamplitude de 20 mm correspond
lamplitude observe pour un plasma normal dplaquett;
langle (exprim en degrs) tmoigne de la vitesse de la fibrinoformation,
et serait peut-tre li la vitesse de gnration de thrombine;
lamplitude maximale, ou maximum clot firmness (MCF) selon la terminologie du Rotem (exprim en mm), renseigne sur la force du caillot plutt que
sur son lasticit.
La standardisation des techniques explorant le TGT est en cours. Les applications cliniques sont encore du domaine de linvestigation clinicobiologique,
mme si elle est dj utilise en biologie dlocalise.
La recherche des microparticules procoagulantes
Il sagit du dernier test propos dans lexploration moderne de la coagulation.
Un petit nombre de techniques sont disponibles; elles restent encore toutefois
rserves un nombre trs restreint de laboratoires. Elles devraient permettre
de mettre en vidence des tats dhypercoagulabilit biologique. Le dosage de
microparticules procoagulantes dorigine plaquettaire seffectue principalement par la mthodologie de cytomtrie en flux. Des tests fonctionnels de la
coagulation sont galement proposs. Cependant ces tests ne sont pas encore
valids en pratique clinique. Des travaux rcents de recherche montrent que la
concentration des microparticules dorigine plaquettaire est augmente dans le
plasma des patients atteints dathrothrombose et de diabte.
BIBLIOGRAPHIE
CHEE YL, CRAWFORD JC, WATSON HG, GREAVES M. Guidelines on the
assessment of bleeding risk prior to surgery or invasive procedures. Br J
Haematol 2008; 140 : 496-504.
DARGAUD Y, TRZECIAK MC, BORDET JC, NINET J, NEGRIER C. Use of calibrated automated thrombinography thrombomodulin to recognise the
prothrombotic phenotype. Thromb Haemost 2006; 96 : 562-567.
DARGAUD Y, LUDDINGTON R, GRAY E, NEGRIER C, LECOMPTE T, PETROS S,
HOGWOOD J, BORDET JC, REGNAULT V, SIEGEMUND A, BAGLIN T. Effect of
standardization and normalization on imprecision of calibrated automated
thrombography : an international multicentre study. Br J Haematol 2007;
139 : 303-309.
GEROTZIAFAS GT, DEPASSE F, CHAKROUN T, VAN DREDEN P, SAMAMA MM,
ELALAMY I. Comparison of the effect of fondaparinux and enoxaparin on
thrombin generation during in vitro clotting of whole blood and platelet rich
plasma. Blood Coag Fibrinol 2004; 15 : 149-156.
GEROTZIAFAS GT, DEPASSE F, BUSSON J, LEFLEM L, ELALAMY I, SAMAMA
MM. Towards a standardization of thrombin generation assessment : The
influence of tissue factor, platelets and phospholipids concentration on the

26

Maladies hmorragiques

normal values of Thrombogram-Thrombinoscope assay. Thrombosis Journal


2005; 3 :16.
HEZARD N, BOUAZIZ-BORGI L, REMY MG, NGUYEN P. Utility of thrombingeneration assay in the screening of factor V G1691A (Leiden) and
prothrombin G20210A mutations and protein S deficiency. Clin Chem 2006;
52 : 665-670.
REGNAULT V, BEGUIN S, WAHL D, DE MAISTRE E, HEMKER C, LECOMPTE
T. Thrombinography shows acquire resistance to activated protein C in
patients with lupus anticoagulants. Thromb Haemost 2003; 89 : 208-212.
REGNAULT V, BEGUIN S, LECOMPTE T Calibrated automated thrombin generation in frozen-thawed platelet-rich plasma to detect hypercoagulability.
Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33 : 23-29.
VANSCHOONBEEK K, FEIJGE MA, VAN KAMPEN RJ, KENIS H, HEMKER HC,
GIESEN PL, HEEMSKERK JW. Initiating and potentiating role of platelets in
tissue factor-induced thrombin generation in the presence of plasma : subjectdependent variation in thrombogram characteristics. J Thromb Haemost 2004;
2 : 476-84.
WIELDERS S, MUKHERJEE M, MICHIELS J, RIJKERS DT, CAMBUS JP, KNEBEL
RW, KAKKAR V, HEMKER HC, BEGUIN S. The routine determination of the
endogenous thrombin potential, first results in different forms of hyper- and
hypocoagulability. Thromb Haemost 1997; 77 : 629-36.

PATHOLOGIE DE LHMOSTASE
Ismail ELALAMY, Franois DEPASSE, Gregoris GEROTZIAFAS,
Meyer-Michel SAMAMA
Elle comprend classiquement les altrations de :
lhmostase primaire;
de la coagulation;
de la fibrinolyse.
Ce chapitre liste les nombreuses affections hmorragipares avec quelques
unes de leurs caractristiques essentielles, mais dont la plupart fait lobjet
dune tude dtaille dans louvrage.

Pathologie de lhmostase primaire


Les anomalies congnitales de lhmostase primaire sont rares et les altrations acquises de loin les plus frquentes.
Il est classique de distinguer trois grands groupes daffections :
les altrations de la paroi vasculaire;
les perturbations quantitatives et/ou qualitatives des plaquettes;
la maladie de Willebrand constitutionnelle et les dficits acquis en VWF.

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

27

Altrations de la paroi vasculaire


En cas de malformation vasculaire (la tlangiectasie par exemple), des
hmorragies sont dcrites sans quaucun test de lhmostase ne soit perturb.
Auparavant explore par le signe du brassard, du lacet ou de la ventouse, une
fragilit capillaire correspond une tendance aux ecchymoses et des
saignements mineurs, voire cosmtiques . Les autres tests dhmostase
sont tout fait normaux.
Latteinte de la paroi capillaire peut provoquer un purpura ayant lallure de
ptchies (ponctuations), decchymoses plus ou moins tendues ou de vibices
(stries allonges).
Lorigine est immunologique, infectieuse ou le plus souvent indtermine ou
idiopathique. Les facteurs plasmatiques ainsi que les fonctions plaquettaires
sont normaux. Les tests de fragilit capillaire (signe du brassard tension,
ventouse) sont souvent positifs, mais leur intrt est trs limit; lexamen
clinique suffit le plus souvent pour reconnatre la fragilit capillaire. Le
pronostic est fonction dune ventuelle affection concomitante.
Diffrentes formes de purpuras sont dcrites :
purpura par vascularite leucocytoclasique, purpura rhumatode ou syndrome
de Schnlein-Henoch (vascularite leucocytoclasique IgA);
purpura fulminans mningococcique de pronostic svre associ une
CIVD. Il doit tre trait en urgence;
purpuras de diverses origines : vascularites septiques germes Gram + ou
Gram-, maladies ruptives (rougeole, rubole, scarlatine), maladie dOsler,
purpuras par fragilit capillaire (snile, scorbut, corticothrapie prolonge).

Atteinte plaquettaire
Elle peut tre quantitative avec une diminution (thrombopnies le plus souvent
acquises) ou une augmentation (thrombocytose secondaire ou thrombocytmie primitive). Des perturbations fonctionnelles peuvent tre associes. Les
thrombopathies sont essentiellement acquises ou trs exceptionnellement
constitutionnelles. La dcouverte rcente de la mutation JAK2 est une avance
diagnostique importante.
Thrombopnies
La thrombopnie est la diminution de la numration plaquettaire en dessous
de 120 G/l. Pour certains auteurs, il suffit que ce chiffre soit < 150 G/l.
Thrombopnies dorigine centrale
Elles sont acquises ou beaucoup plus rarement constitutionnelles.
Thrombopnies priphriques
Les mcanismes responsables des thrombopnies priphriques sont de trois
types :
par hyperdestruction;

28

Maladies hmorragiques

par anomalie de rpartition (hypersplnisme);


par hyperconsommation (CIVD, microangiopathie).
Thrombocytoses et thrombocytmies
La thrombocytose est laugmentation secondaire de la numration plaquettaire
au-dessus de 450 G/l note plusieurs examens biologiques successifs. La
thrombocytmie est laugmentation primitive de la production plaquettaire
dans le cadre dun syndrome myloprolifratif.
Thrombocytoses ractionnelles
Physiologiquement, la rate scrte un rgulateur hormonal de la production
mdullaire de plaquettes. Elle squestre galement 20 30 % des plaquettes
circulantes. La numration slve 2 jours aprs une splnectomie jusqu
1 000 G/l en 7 15 jours. Puis elle rgresse en 1 2 mois (voire 6 mois) pour
se stabiliser gnralement entre 500 et 700 G/l. En dessous de 600 G/l, aucune
thrapeutique antiagrgante plaquettaire nest habituellement envisage.
En dehors de la splnectomie, les causes des thrombocytoses secondaires sont
de diverses origines : lanmie ferriprive (hyposidrmie), les anmies hmolytiques, les ractions inflammatoires, la scrtion dune substance
thrombopotine-like par certaines tumeurs, voire les traitements par HBPM.
Une thrombocytose persistante confirme par des numrations successives
peut tre rvlatrice ou concomitante de :
cancers (30 40 % des cas);
maladies infectieuses aigus ou chroniques et autres pathologies inflammatoires (17 30 % des cas);
carence martiale.
Thrombocytmies primitives
Elles accompagnent les syndromes myloprolifratifs : polyglobulie de
Vaquez, leucmie mylode chronique, splnomgalie mylode ou thrombocytmie essentielle elle-mme.

Maladie de Willebrand
Cest la plus frquente des anomalies constitutionnelles de lhmostase,
dfinie par une altration quantitative ou qualitative du VWF. Elle est tudie
en dtails plus loin. Les dficits en VWF peuvent tre quantitatifs (types 1 et
3) ou qualitatifs (types 2). La transmission est autosomale, le plus souvent
dominante. La prvalence des htrozygotes se situe entre 0,6 et 1 %.

Pathologies de la coagulation
Sont ici tudies les altrations biologiques pouvant tre responsables dun
syndrome hmorragique clinique (tableau 1.V). Les anomalies responsables
dun risque accru de thrombose font lobjet dun autre chapitre.

N
2-9

Ristoctine

TS (min)

1
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0

FII (U/ml)

FV (U/ml)

FVII (U/ml)

FVIIIc (U/ml)

VWF (U/ml)

F IX (U/ml)

278

1,00

TP

TT

Fibrinogne (mg/dl)

TCA

Coagulation

N
N

Agrgation ADP

9,0

Collagne

250

Taille (fl)

Adulte sain

Taux (G/l)

Plaquettes

Facteur

0,10

0,65

0,50

0,27

0,32

0,16

96

2,4

2,3

4,0

0,22

1,50

0,75

0,37

0,80

0,32

250

1,3

1,3

0,35

1,60

1,50

0,57

1,00

0,52

240

1,1

1,1

1,3

3,4 1,8


3,6 2







+


332

Nouveau-n

9,1

293

Prmatur
(25-32
semaines)

8,5

8,9

107-297

Ftus
(20 semaines)

0,86

1,07

0,90

0,87

0,91

0,88

251

1,1

Nourrisson
(6 mois)

0,81-2,15

1,7

2,12

1,17

0,85

1,15

450

0,92

0,95

1,1

9,0 1,4

9,6

260

Nouveau-n
terme

1,50

1,0-1,40

 250 %
 75-200 %
 25 %

 15 %

5-6

225

Personne
ge
(70-80 ans)

 25 %

 25 %

 15 %

 10 %

 60 %

 15 %

 18-40 %

Exercice

 200 %

Tableau 1.V. Variations physiopathologiques des facteurs de la coagulation

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

29

0,92

Kininogne de haut
PM (U/ml)

1,0
1,05
1,01
1,0
1,0
1,0
1,01
73

AT (U/ml)

2-MacroG (U/ml)

C1 inhibiteur
estrase (U/ml)

PC (U/ml)

PS totale (U/ml)

PS libre (U/ml)

Cofacteur II de
lhparine (U/ml)

TFPI (ng/ml)

Anticoagulants

0,13

1,12

Prkallicrine
(U + ml)

21

0,10

0,22

0,15

0,10

0,18

0,23

0,15

0,30

0,15

1,0
1,04

0,13

0,19

FXIII (U/ml)

1,0

FXI (U/ml)

Ftus
(20 semaines)

FXII (U/ml)

1,0

FX (U/ml)

Adulte sain

20,6

0,25

0,28

0,17

0,29

0,35

0,28

0,26

0,4

0,22

0,2

0,38

Prmatur
(25-32
semaines)

38

0,49

0,49

0,24

0,50

0,72

1,39

0,56

0,64

0,35

0,61

0,44

0,42

0,45

Nouveau-n

0,97

0,87

0,59

1,41

1,91

1,04

0,82

0,86

1,04

0,77

0,86

0,78

Nourrisson
(6 mois)

0,25

0,89

0,99

1,53

1,02

1,6

1,18

0,96

1,3

0,7

1,30

Nouveau-n
terme

 14 %

Exercice

 15 %

 32 %

 27 %

 16 %

Personne
ge
(70-80 ans)

Facteur

Tableau 1.V. Variations physiopathologiques des facteurs de la coagulation (suite)

30
Maladies hmorragiques

4,9
1,0
1,0
N

t-PA (ng/ml)

2-AP (U/ml)

PAI1 (U/ml)

Activit fibrinolytique
globale

1,0

0,20

Ftus
(20 semaines)

1,5

0,74

8,48

0,35

Prmatur
(25-32
semaines)

1,0

0,83

9,6

0,37

Nouveau-n

1,07

1,11

2,8

0,90

Nourrisson
(6 mois)

Daprs Hemostasis and Thrombosis Basic Principles and Clinical Practice JB Lippincott Compagny, 1994.

1,0

Plasminogne (U/ml)

Fibrinolyse

Adulte sain

4,0

0,95

4,9

1,39

Nouveau-n
terme

N
N

N
5%

 10 %

Personne
ge
(70-80 ans)

 300 %

Exercice

Facteur

Tableau 1.V. Variations physiopathologiques des facteurs de la coagulation (suite)

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

31

32

Maladies hmorragiques

Dficits constitutionnels par atteinte exclusive dun seul facteur


Ils sont trs peu frquents. En rgle gnrale, il sagit dun dficit isol en un
facteur de la coagulation par opposition aux dficits acquis qui impliquent en
gnral latteinte de plusieurs facteurs. Leur gravit est lie au facteur en
cause et la profondeur du dficit. Les maladies pilotes de ce groupe sont :
lhmophilie A (dficit en FVIII);
lhmophilie B (dficit en FIX).
Pour les hmophilies, un chapitre de louvrage leur est entirement consacr
(voir chapitre 2).
Les dficits en FII, FV, FVII et FX ont une mme traduction clinique : les
formes htrozygotes sont habituellement asymptomatiques et les formes
homozygotes sont associes des accidents hmorragiques. Les dficits constitutionnels en facteur de la coagulation peuvent tre quantitatifs ou qualitatifs.
Pour les dficits isols en FII, FV, FVII ou FX une origine acquise doit tre
limine, par exemple les autoanticorps associs aux ACC de type lupus ou au
syndrome des antiphospholipides (SAPL). Le dficit isol en FX est dcrit
dans lamylose.
En cas de dficit en fibrinogne, il est classique de distinguer les dficits qualitatifs ou dysfibrinognmies et les dficits quantitatifs ou hypofibrinognmies. En fait, il existe aussi des hypodysfibrinognmies. La dysfibrinognmie est relativement plus frquente avec plus dune centaine de familles
rapportes dans la littrature. De transmission autosomale dominante, elle est
dans la plupart des cas asymptomatique et de dcouverte le plus souvent
fortuite. Toutefois, les dficits en FXII, prkallicrine et KHPM ne comportent
pas de risque hmorragique.

Dficits associs constitutionnels


Ils sont exceptionnels. Il est ainsi dcrit un dficit familial conjugu en FV et
FVIII. Ce dficit est la consquence dune seule anomalie gnique rcemment
identifie. Elle est responsable dhmorragies provoques et de saignements
cutanomuqueux.

Dficits acquis en FII, FV, FVII, FIX et FX


Un trouble du mtabolisme de la vitamine K acquis est souvent responsable de
ces dficits lexclusion de celui du FV : ictre rtentionnel, sprue, maladie
cliaque ou rsection intestinale tendue. La maladie hmorragique du
nouveau-n est en grande partie lie lhypovitaminose K.
Les dficits en vitamine K ou la prise dAVK entranent ainsi la gnration de
protines induites en labsence ou par un antagoniste de vitamine K (PIVKA,
protein induced by vitamin K antagonist or absence).
De trs rares anomalies gntiques, entranant un dficit de tous les facteurs
vitamine K-dpendants, ont t dcrites.

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

33

Linsuffisance hpatocellulaire est associe des dficits souvent complexes et


multiples. Les anomalies rsultent dune atteinte vasculaire ou dun hypersplnisme avec hypertension portale ou dune atteinte posthpatique avec des
troubles de synthse ou mme une coagulopathie de consommation aboutissant des tableaux biologiques htrognes et de svrit variable. Les
premiers facteurs atteints sont ceux dont la demi-vie est la plus courte. Cest le
cas par exemple des FVII et FX, ainsi que des PS, PC et PZ. En cas datteinte
parenchymateuse plus importante, il apparat alors une diminution des taux de
FV et de fibrinogne, puis dAT ainsi que de plasminogne et de PAI1.

Inhibiteurs acquis
Lapparition dans le sang de diffrents inhibiteurs spcifiques dun facteur de
la coagulation est lorigine de rares syndromes hmorragiques. Les anticoagulants spcifiques sont retrouvs dans des contextes dysimmunitaires tels que
le lupus rythmateux dissmin (LED), la polyarthrite rhumatode, les hmopathies malignes, le diabte, les traitements antibiotiques ou le post-partum.
Les plus frquents sont les anti-VIII qui restent dans la moiti des cas
dorigine idiopathique. Ils reprsentent une vritable urgence hmatologique
car, chez prs de 90 % des patients, la symptomatologie fonctionnelle est
hmorragique et potentiellement grave : hmatomes profonds, rtropritonaux, intracrbraux, avec un pronostic rserv (20 % de dcs). Le
diagnostic est suspect sur un allongement significatif du TCA isol non
corrig par lapport de plasma tmoin en parties gales. Les taux de FVIII
coagulant sont effondrs.
Les maladies de Willebrand acquises sont dcrites dans les dysglobulinmies,
les syndromes lymphoprolifratifs ou myloprolifratifs, les cancers ou les
dysthyrodies.
Des antithrombines (anti-IIa) ont t rapportes dans les suites dintervention
chirurgicale ayant requis lutilisation de colles hmostatiques contenant de la
thrombine bovine.
Des anti-XI comme des anti-XII et des anti-prkallicrine sont retrouvs dans
certaines collagnoses. En revanche, ils ne sont pas inducteurs de complications hmorragiques.
Des inhibiteurs du fibrinogne et de la fibrinoformation ont mme t
rapports dans certains syndromes lymphoprolifratifs (pour leur tude
dtaille, voir chapitre 2).

Pathologie de la fibrinolyse
Hyperfibrinolyse
Une fibrinolyse excessive non compense est lune des causes de dfibrination. Lhyperfibrinolyse favorise le saignement et lhypofibrinolyse la
thrombose. Elles sont le plus souvent acquises et exceptionnellement
constitutionnelles.

34

Maladies hmorragiques

Une augmentation de lactivit fibrinolytique associe une traduction


clinique, cest--dire des accidents hmorragiques, est trs rare. Laugmentation la plus frquente est celle qui est ractionnelle une CIVD ou un
traitement thrombolytique. Ainsi, ladsorption dune concentration importante
de lactivateur du plasminogne sur des dpts de fibrine entrane leur dissolution prcoce pouvant tre lorigine dun saignement digestif ou autre. Ne de
lactivation du plasminogne, la plasmine ne peut pas faire la diffrence entre
un thrombus hmostatique et un dpt de fibrine anormal comme une
thrombose.
Lhyperfibrinolyse induite par un traitement thrombolytique est le meilleur
exemple dune hyperfibrinolyse hmorragique (1 % dhmorragies
intracrbrales).

Altrations constitutionnelles ou acquises


Un dficit en inhibiteur augmente le risque hmorragique, tandis que celui en
plasminogne prdispose la thrombose.

Dficits constitutionnels en inhibiteurs physiologiques


de la fibrinolyse
Le dficit en 2-AP (ou maladie de Miyasato) a t dcouvert au Japon dans
les annes 1990. Seule la forme homozygote a une expression clinique faite de
saignements svres, incluant mme des hmarthroses. Il faut savoir y penser
malgr sa trs grande raret.
Le dficit en PAI1 est galement trs rare. Des observations ont t rapportes
loccasion dhmorragies du post-partum ou dun tableau hmorragique fait
dpistaxis, dhmorragies aprs amygdalectomie ou extraction dentaire.
Dans ces deux affections, les inhibiteurs de la fibrinolyse (en particulier
lacide tranexamique) sont efficaces pour prvenir ou combattre le
saignement.

Hyperfibrinolyse acquise
Il existe aussi trs vraisemblablement des tats dhyperfibrinolyse localise
sans expression systmique significative, par exemple au niveau de la sphre
orale, gastro-intestinale, gnitale ou mme crbrale, plus ou moins identifis.
Les cas les mieux tudis ont t rapports dans des cancers de la prostate, du
pancras ou du foie. Les tumeurs vasculaires et les anvrismes peuvent tre
aussi responsables dune hyperfibrinolyse. Le diagnostic diffrentiel entre
fibrinolyse ractionnelle une CIVD et fibrinolyse primaire a t codifi
laide dexamens de laboratoire, mais il nest pas toujours facile daboutir
avec scurit une conclusion dfinitive. Ceci est souvent le cas dans
certaines leucmies, lamylose, la cirrhose du foie, ou lors des accidents de
dfibrination obsttricale avec embolie amniotique, voire hmatome
rtroplacentaire.

Rappels de la physiopathologie et de la smiologie clinicobiologique

35

Les cas les mieux documents ont t des malades atteints de leucmie
promylocytaire avant lintroduction de lacide transrtinoque. Chez ces
patients, lexistence dune augmentation de lactivit fibrinolytique participant
au tableau hmorragique avait t bien mise en vidence.
Lhyperfibrinolyse a mme t identifie aprs des lsions importantes du tissu
crbral et aprs lectrochoc.
Au total pour les spcialistes, une dizaine de conditions, cites ci-dessus, ont
t ainsi reconnues comme pouvant tre associes une hyperfibrinolyse
secondaire.

Syndromes de dfibrination
Les coagulopathies de consommation ou CIVD sont rencontres dans de
nombreux contextes pathologiques.
BIBLIOGRAPHIE
AIRD WC. Endothelium in health and disease. Pharmacol Rep 2008; 60 (1) :
139-143.
BICK RL. Disorders of thrombosis and hemostasis. Clinical and laboratory
practice. 3e dition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadephia, 2002.
ELALAMY I, SAMAMA MM. Physiologie de lhmostase. Encycl Med Chir
Angiologie, Elsevier, Paris, 2001.
FURIE B, FURIE C. In vivo thrombus formation. J Thromb Haemost 2007;
5 :12-17.
FURIE B, FURIE C. Thrombus formation in a living mouse. J Pathophysiol
Haemost Thromb 2006; 35 : 1-4.
HOFFMAN M, MONROE DM. Coagulation 2006 : a modern view of haemostasis. Hematol Oncol Clin N 2007; 21 :1-11.
MANN K, BRUMMEL K, BUTENAS S. What is all thrombin for? J Thromb
Haemost 2003; 7 : 1504-1514.
MEDCALF RL. Fibrinolysis, inflammation and regulation of the plasminogen
activating system. J Thromb Haemost 2007; 5 : 132-142.
MONROE MD, KEY NS. The tissue factor-factor VIIa complex : procoagulant
activity, regulation and multitasking. J Thromb Haemost 2007; 5 : 1097-1105.
ZITTOUN R, SAMAMA MM, MARIE JP. Manuel dhmatologie. 5e dition,
Paris, Doin, 1998.
ZORIO E, GILBERT-ESTELLES J, ESPANA F, RAMON LA, COSIN R,
ESTELLES A. Fibrinolysis : the key to new pathogenenetic mechanisms.
Curr Med Chem 2008 ; 15 : 923-929.

MALADIES
HMORRAGIQUES
CONSTITUTIONNELLES

THROMBOPATHIES CONSTITUTIONNELLES
Ismail ELALAMY

Beaucoup plus rares que les thrombopathies acquises, les thrombopathies


constitutionnelles peuvent tre classes en fonction de la localisation du
dfaut fonctionnel. Les plus svres sont prcoces et invalidantes dans leur
expression clinique. La qualit de linterrogatoire et la confirmation des
dfauts fonctionnels plaquettaires in vitro sont fondamentales pour un
diagnostic prcis.

Principales pathologies des rcepteurs glycoprotiques


Dystrophie thrombocytaire hmorragipare de Bernard et Soulier
Elle est de transmission autosomale rcessive. Au plan biologique, elle se
caractrise par une absence dadhsion des plaquettes au sous-endothlium
vasculaire. Les plaquettes sont de grand volume (12 15 fl), en nombre lgrement diminu. Le dficit en rcepteurs membranaires glycoprotiques (GP)
Ib-IX-V est dmontr sur lectrophorse bidimensionnelle et/ou par cytomtrie en flux. Ltude fonctionnelle in vitro confirme labsence dagglutination
en prsence de ristoctine et de botroctine, tandis que lagrgation induite par
les autres agonistes classiques (thrombine, collagne) est normale. Le TO
obtenu par lautomate PFA-100 (automate platelet function analyser) est trs
allong avec les deux cartouches. La biologie molculaire permet de mettre en
vidence des variants avec des mutations diffrentes.

Thrombasthnie de Glanzmann
Elle est aussi de transmission autosomale rcessive. Le syndrome hmorragique cutanomuqueux peut sestomper lge adulte. Une anmie ferriprive
frquente peut tmoigner de la persistance de saignements occultes.
La maladie est caractrise par une absence dagrgation des plaquettes quel
que soit lagoniste utilis. Elle est lie un dficit en site damarrage du
fibrinogne : les complexes GPIIb-IIIa ou intgrines 2b3 dont il existe
40 000 80 000 copies par plaquette normale. Ce chiffre est rduit 20 %
dans le type II, forme attnue et 5 % dans le type I, forme svre, la plus

Maladies hmorragiques constitutionnelles

37

frquente. Il existe des variantes o lanomalie du complexe est strictement


qualitative. Ltude fonctionnelle in vitro montre une activation plaquettaire
limite un changement de forme et raction scrtoire conserve avec une
libration dATP pratiquement normale. La rtraction du caillot est nulle. Le
TO au PFA-100 est allong avec les deux cartouches. La biologie molculaire
permet ltude des anomalies gntiques associes (mutations ponctuelles).
En France, la maladie est le plus frquemment observe chez les Gitans,
groupe ethnique forte endogamie. Elle est favorise par la consanguinit.

Altrations des voies de signalisation plaquettaire


Au cours des anomalies de la voie des prostaglandines (aspirin-like syndrome)
dans les plaquettes, un dficit enzymatique de la cyclo-oxygnase 1 ou prostaglandine-H2 synthtase 1 entrave la synthse du thromboxane A2 (TxA2).
Lanomalie de la rponse lactivateur plaquettaire (adnosine diphosphate ou
ADP) est voisine, par ses caractres biologiques, de la thrombopathie acquise
induite par la ticlopidine ou le clopidogrel. Elle a t observe dans un petit
nombre de familles.
Des anomalies de rponse du rcepteur de ladrnaline ou du collagne (GPIaIIa) ou de la thrombine sont aussi dcrites. Dautres anomalies, telles que des
troubles de la microvsiculation, sont dcrites et sont rappeles dans le
tableau 2.I.
Tableau 2.I. Types de thrombopathies constitutionnelles
Anomalies de ladhsion Maladie de Bernard et Soulier
Pseudo-Willebrand
Anomalies de
lagrgation primaire

Thrombasthnie de Glanzmann

Anomalies de la
signalisation

Dficit en cyclooxygnase
Dficit en Tx synthtase
Dfaut de la mobilisation calcique
Dfaut de synthse du phosphatidyl-inositol
Anomalies du systme des protines G

Anomalies de la
scrtion

Pool vide delta


Pool vide alpha ou syndrome des plaquettes grises
FV Qubec

Anomalies de la
fonction procoagulante

Syndrome de Scott

Tx : thromboxane

Pathologies scrtoires
Latteinte de la rponse scrtoire par trouble de la signalisation ou de la capacit des granules librer leurs granules est responsable dune dsagrgation
notable des plaquettes. Les progrs de la microscopie lectronique et des

38

Maladies hmorragiques

dosages des constituants granulaires ont permis une meilleure comprhension


et une distinction des thrombopathies scrtoires. Ainsi, sont distingus les
pools vides delta (anomalies des grains denses) et les pools vides alpha
(anomalies des grains alpha).
Le syndrome dHermansky-Pudlak est de transmission autosomale dominante, associ un albinisme et laccumulation de substance crode dans
les cellules rticulo-histiocytaires.
De transmission autosomale rcessive, le syndrome de Chediak-Higashi, est
associ un albinisme partiel et des infections rcurrentes. Lvolution est
marque par des phases de thrombopnie et de leucopnie.
Le syndrome de Wiskott-Aldrich est aussi caractris par un dficit en
granules denses.
Le dficit en contenu des granules alpha plaquettaires, ou maladie du pool
vide alpha correspond au syndrome des plaquettes grises, car ces granules
apparaissent azurophiles au sein de la plaquette. La transmission est autosomale dominante.

Autres pathologies
Dautres pathologies associent des anomalies des plaquettes et des facteurs
plasmatiques.
La maladie de Willebrand comporte le variant type 2B, caractris par une
affinit accrue du VWF pour la GPIb plaquettaire et la pseudo-maladie de
Willebrand, caractrise par une affinit accrue de la GPIb plaquettaire pour la
ristoctine (voir chapitre 2).

Anomalie du FV plaquettaire (thrombopathie Qubec)


Elle est caractrise par un syndrome hmorragique clinique transmis sur le
mode autosomal dominant. Les plaquettes sont en nombre relativement
diminu, avec une absence de rponse ladrnaline, un dficit en multimrine et une protolyse exagre des constituants granulaires (FV,
thrombospondine, fibrinogne, VWF, fibronectine et slectine). Le dficit en
FV plaquettaire entrane une diminution des fonctions procoagulantes. Une
particularit clinique de cette thrombopathie est labsence defficacit des
transfusions plaquettaires pour contrler les pisodes hmorragiques.

Syndrome de Scott
Dans ce syndrome, les plaquettes prsentent une anomalie dexposition des
phospholipides membranaires conduisant un dfaut dactivation de la coagulation plasmatique (ralentissement de la cintique dactivation de la
thrombine). Le test de consommation de la prothrombine permet aisment
dvaluer lactivit coagulante des plaquettes en mesurant la prothrombine
rsiduelle dans le srum qui doit tre normalement < 10 %. Le mode de transmission est autosomal rcessif.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

39

Lanomalie du cytosquelette associe un dficit en scramblase (aminophospholipide-translocase) est responsable du dfaut de rponse plaquettaire par
anomalie du flip-flop membranaire responsable de la translocation des phospholipides anioniques la surface plaquettaire et assurant le support de la
coagulation plasmatique proprement dite (facteur 3 plaquettaire).

MALADIE DE WILLEBRAND
Marc TROSSART
Dcrite pour la premire fois en 1926 par Erik von Willebrand chez une
famille de larchipel dAaland en Finlande, la maladie de Willebrand est la
plus frquente des anomalies constitutionnelles de lhmostase avec une
prvalence estime dans la population gnrale 1 %. Elle se transmet sur un
mode autosomal, gnralement dominant. Elle est lie une anomalie soit
quantitative, soit qualitative, du facteur Willebrand (VWF). La plupart des
patients (70 80 %) ont une symptomatologie modre, faite dhmorragies
cutanomuqueuses. La prvalence des sujets symptomatiques serait de
1 pour 10 000, donc assez voisine de celle de lhmophilie A ou
B. Cependant, il existe une trs grande htrognit dans lexpression
clinique et biologique de la maladie de Willebrand.
Le traitement de la maladie de Willebrand est celui des accidents hmorragiques ou de leur prvention. Le choix thrapeutique est guid par la
caractrisation du type et du sous-type :
type 1 (dficit quantitatif partiel en VWF);
type 2 (anomalie qualitative et nombreux sous-types);
type 3 (dficit total).
Deux possibilits thrapeutiques existent :
la desmopressine ou 1-dsamino-8-D-arginine vasopressine (dDAVP). Son
efficacit est variable et doit tre systmatiquement value avant son utilisation thrapeutique.
les concentrs de VWF dorigine plasmatique, efficaces chez tous les
patients mais utiliss en cas dinefficacit ou de contre-indication la dDAVP.

Physiopathologie
Le VWF est synthtis par deux types cellulaires : les cellules endothliales et
mgacaryocytes. Le gne du VWF de grande taille (180 kb) est localis
lextrmit du bras court du chromosome 12. Le produit primaire du gne est
un prcurseur, le pr-pro-VWF (2 813 acides amins) qui, aprs clivage du
peptide signal, donne le pro-VWF. Ce dernier subit diffrentes tapes de maturation permettant la dimrisation et la multimrisation du VWF. Le VWF
mature apparat comme une srie de multimres (de 500 20 000 kDa) forms
par lassociation de sous-units identiques (270 kDa). Le VWF est ensuite
stock au niveau de granules spcifiques : corps de Weibel-Palade dans les

40

Maladies hmorragiques

cellules endothliales et granules dans les plaquettes. Le VWF est scrt


dans le plasma et le sous-endothlium par deux voies :
lune dite constitutive;
lautre rgule permettant une libration rapide partir des corps de WeibelPalade en rponse un stimulus, par exemple libration induite par la dDAVP.
Il peut tre galement libr dans le plasma partir des granules des
plaquettes aprs activation cellulaire. Seuls les granules et les corps de
Weibel-Palade contiennent des multimres du VWF de trs haut PM. Ces
multimres ne sont pas retrouvs dans la circulation. En effet, une protase
spcifique du VWF (ADAMTS12) module la distribution multimrique du
VWF en circulation dans le plasma en dgradant les multimres de trs haut
PM issus des compartiments cellulaires. Cette protolyse physiologique
permet de prvenir la formation spontane pathogne dagrgats plaquettaires.
La relation structure molculaire/activit du VWF est envisage plus loin.

Rle du VWF
Le rle du VWF dans lhmostase est double : grce des sites de liaison
spcifiques, il permet ladhsion et lagrgation plaquettaire en formant dune
part un pont molculaire entre les plaquettes et la paroi vasculaire lse,
dautre part entre les plaquettes elles-mmes. Dans cette fonction, les multimres de plus haut poids molculaire sont les plus actifs. Le VWF assure le
transport du FVIII au site de la lsion vasculaire. En se liant au FVIII, cofacteur essentiel de la gnration de FXa, le VWF le protge dune dgradation
enzymatique et lui permet davoir une dure de vie plus longue dans la circulation. Tout changement du taux de VWF saccompagne gnralement dune
variation parallle du taux de FVIII dans la circulation.

Mcanismes de rgulation
La rgulation de la synthse du VWF fait intervenir des mcanismes
complexes influencs par des facteurs environnementaux et des facteurs gntiques. Tout ceci explique la pntrance incomplte de la maladie de
Willebrand et la grande variabilit du phnotype clinique et biologique, particulirement dans le type 1. Les facteurs environnementaux sont
essentiellement lge, le stress, un syndrome inflammatoire, qui entranent des
augmentations des taux de VWF. Parmi les facteurs gntiques, le groupe
sanguin ABO ainsi que dautres facteurs inconnus ce jour influencent les
taux de VWF. Les sujets de groupe O ont par exemple des taux plasmatiques
de VWF 25 35 % plus faibles que ceux des sujets non O.
Il existe galement des facteurs hormonaux : le taux de VWF slve physiologiquement partir du 2e trimestre de la grossesse. En pathologie, au cours de
certaines affections chroniques (hyperthyrodie, insuffisance rnale, diabte,
insuffisance hpatique, noplasie), il existe une lvation qui peut tre importante des taux de VWF.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

41

Diagnostic
Comme pour toutes les anomalies de lhmostase primaire, la symptomatologie
hmorragique est essentiellement cutanomuqueuse : hmorragies muqueuses
(pistaxis, gingivorragies, hmorragies amygdaliennes, mnorragies, hmorragies gastro-intestinales) et cutanes (ecchymoses). Cette symptomatologie est
relativement frquente dans la population normale. Cela explique en partie la
difficult du diagnostic. La pntrance et lexpression sont extrmement variables (en particulier pour le type 1) et la prvalence des formes symptomatiques
serait environ de 100 cas par million dont 70 80 % de type 1.
La grande htrognit de la maladie de Willebrand explique que lge de dcouverte de laffection demeure extrmement variable. Une tude rcente a montr
que le diagnostic de maladie de Willebrand peut tre port chez 13 % de femmes
consultant pour mnorragies et bnficiant dune exploration de lhmostase.
Les manifestations cliniques peuvent tre soit spontanes, soit provoques par
un traumatisme (avulsion dentaire, acte chirurgical) mme minime. La symptomatologie est gnralement modre, sauf dans le type 3 ou dans certains
types 2 o les hmorragies peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Les formes
frustes seront plus volontiers rvles lapparition des rgles, lors dactes
opratoires ou loccasion dun bilan dhmostase systmatique.
linverse de lhmophilie, les hmatomes (sous-cutans profonds ou intramusculaires) et les hmarthroses sont rares. Ils ne sobservent que pour les
formes o il existe un dficit important en FVIII (type 3 essentiellement).
Compte tenu du caractre constitutionnel de la maladie de Willebrand, linterrogatoire doit sattacher documenter la symptomatologie clinique chez le
propositus mais aussi dans la famille.
Le diagnostic biologique repose sur lexploration biologique (tableau 2.II) qui
seule permet daffirmer le diagnostic, de prciser le type danomalie (quantitaTableau 2.II. Diagnostic biologique de la maladie de Willebrand
Tests de routine

TS
Temps docclusion ralis grce un analyseur de la
fonction plaquettaire (PFA-100)
TCA
Numration plaquettaire

Tests spcifiques

Dosages du VWF : Ag, de lactivit du cofacteur du


VWF : RCo, de lactivit de liaison au collagne
(VWF : CB), du FVIII (FVIII : C)

Tests discriminatifs

Agrgation plaquettaire en prsence de ristoctine


Distribution des multimres du VWF dans le plasma et
les plaquettes
VWF plaquettaire

Tests trs spcialiss

Liaison du VWF la GPIb, au collagne


Liaison au FVIII (VWF : FVIIIB)
Analyse de lADN

TCA : temps de cphaline avec activateur

42

Maladies hmorragiques

tive ou qualitative) et la prise en charge thrapeutique. Les tests de routine


sont ncessaires mais insuffisants. Le temps de saignement (TS), test in vivo
ralis par la mthode dIvy, a une sensibilit qui nest que de lordre de 50 %
et ne dpiste donc que les formes les plus graves. En revanche, lexploration
de lhmostase primaire par lautomate PFA-100 donne des rsultats anormaux dans pratiquement toutes les formes de maladie de Willebrand sauf le
type 2 N.
La numration plaquettaire est normale sauf chez certains patients avec une
maladie de Willebrand de type 2B, qui ont classiquement une thrombopnie
fluctuante et dintensit variable.
Le temps de cphaline avec activateur (TCA) est inconstamment allong et cet
allongement est corrl aux taux du FVIII plasmatique.
Ainsi, le diagnostic ncessite le recours des tests spcifiques :
dosage du FVIII (FVIII : C) qui est gnralement plus lev que les taux de
VWF (sauf dans les types 2 N). Ainsi, les patients porteurs dune anomalie
quantitative fruste ou qualitative du VWF peuvent avoir des taux de FVIII
normaux ou peu diminus. Dans les formes svres (type 3) et le type 2 N, le
dficit en FVIII est net;
dosage de lactivit du cofacteur de la ristoctine du VWF (VWF : RCo).
Il mesure la capacit de liaison du VWF la GPIb plaquettaire induite par la
ristoctine (agglutination sur lame, agrgamtrie ou turbidimtrie). Le taux
de VWF : RCo est diminu dans tous les types de maladie de Willebrand
(sauf le type 2 N) et ce dosage est donc le critre de choix pour le diagnostic.
Les taux sont indtectables dans les formes graves, parallles au dficit en
antigne du VWF (VWF : Ag) dans les anomalies quantitatives et notablement plus abaisss que les taux de VWF : Ag dans les anomalies
qualitatives ;
dosage du VWF : Ag est ralis grce lutilisation danticorps spcifiques
par technique Elisa, ELFA ou Liatest.
Ces trois dosages spcifiques permettent de diagnostiquer la maladie de Willebrand et dorienter vers le type. Dans la population normale, les taux du
cofacteur du VWF : RCo et du VWF : Ag sont variables (50 150 UI/dl, UI =
unit internationale) et fonction du groupe ABO. Le rapport VWF :
RCo/VWF : Ag est diminu (< 0,7) dans les anomalies qualitatives du type 2
(sous-types 2A, 2M et 2B). Le rapport est voisin de 1 dans les maladies de
Willebrand de type 2 N. Le rapport FVIII/VWF : Ag est 1 dans toutes les
formes de maladie de Willebrand sauf pour le type 2 N o il est < 0,7, voire
< 0,5.
Ltude de lagrgation du plasma riche en plaquettes du patient en prsence
de ristoctine (RIPA) permet surtout de diffrencier les maladies de Willebrand de type 2 (tableau 2.III), particulirement pour mettre en vidence une
agrgation paradoxale faibles doses de ristoctine dans le type 2B.
Un autre test peut tre pratiqu : le dosage de lactivit de liaison du VWF au
collagne (VWF : CB) par technique Elisa. Ce test sensible la multimrisation du VWF peut tre normal dans le type 1 et le type 2M.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

43

Dautres tests, hautement spcialiss, permettent essentiellement un


diagnostic prcis de sous-type de la maladie de Willebrand.

Classification de la maladie de Willebrand


Le dficit en VWF caractrisant une maladie de Willebrand peut tre :
soit quantitatif : dficit partiel ou complet de VWF;
soit qualitatif : le VWF circule en quantit suffisante mais ne remplit pas une
de ses fonctions.
Il existe trois grands groupes de maladie de Willebrand (tableau 2.III), avec de
nombreux sous-types :
le type 1 : diminution plus ou moins importante de VWF normal dans le
plasma;
le type 2 : synthse quantitativement normale ou modrment diminue de
VWF qualitativement anormal;
le type 3 : VWF indtectable.
Tableau 2.III. Classification de la maladie de Willebrand
(daprs Sadler et al., 2006)
Type/sous-types

Description

Dficit quantitatif partiel en VWF


Transmission dominante
Plusieurs sous-types, fonction du contenu intraplaquettaire
en VWF

Dficit qualitatif en VWF (variants molculaires)


Transmission habituellement autosomale dominante

2A

Diminution de laffinit du VWF pour les plaquettes,


associe labsence des multimres de haut poids
molculaire

2B

Augmentation de laffinit du VWF pour les plaquettes,


associe labsence des multimres de haut poids
molculaire
Thrombopnie fluctuante

2M

Diminution de laffinit du VWF pour les plaquettes non


lie une anomalie des multimres du VWF

2N

Diminution de laffinit du VWF pour le FVIII


Dficit quantitatif total en VWF
Transmission rcessive

Maladie de Willebrand de type 1


Il sagit du type le plus frquent (50 70 % des patients atteints de maladie de
Willebrand) et souvent le plus difficile diagnostiquer. En effet, le taux de
VWF des patients et ceux dune population normale peuvent se chevaucher.

44

Maladies hmorragiques

Par dfinition, il sagit dun dficit quantitatif partiel en VWF (taux de VWF
de 10 50 %) :
avec une rduction parallle dans le plasma des taux de VWF : Ag et de
VWF : RCo (VWF : RCo/VWF : Ag > 0,7);
avec prsence de tous les multimres de VWF dans le plasma et les
plaquettes.
Sa transmission est dominante avec expression et pntrance variables.
Diagnostiquer une maladie de Willebrand de type 1 peut tre difficile, surtout
chez les sujets de groupe sanguin O. Pour viter le risque de diagnostic abusif,
des critres diagnostiques trs stricts doivent tre respects :
des symptmes hmorragiques bien dfinis mais pas obligatoirement
svres;
des antcdents familiaux;
un dficit quantitatif en VWF.
Thoriquement, le dficit en VWF est dfini comme un taux infrieur la
moyenne 2 dviations standard (DS) dune population normale de mme
groupe sanguin (O ou non O). Compte tenu de la grande variabilit des taux de
VWF dans la population normale, de la zone de chevauchement entre patients
de type 1 et sujets normaux, il est ncessaire de rpter deux trois fois les
dosages diffrentes poques chez le propositus et des membres de sa famille.
Dans la maladie de Willebrand de type 1, la rponse thrapeutique la dDAVP
est gnralement bonne. Au niveau gntique, ltude de lADN (acide
dsoxyribonuclique) nest gnralement pas effectue et les anomalies molculaires responsables du type 1 restent encore le plus souvent inconnues.

Maladie de Willebrand de type 2


Le type 2 est dfini comme une anomalie qualitative (fonctionnelle et/ou
structurale) du VWF. Il existe quatre grands sous-types : 2A, 2B, 2M et 2 N de
frquence relative identique. Les trois premiers sont transmission autosomale dominante. La maladie de Willebrand de type 2 N est transmission
autosomique rcessive.
Dans les trois premiers variants, le dficit en VWF est d une anomalie de
linteraction du VWF avec les plaquettes. Comme il sagit dune anomalie
qualitative, le rapport VWF : RCo/VWF : Ag est classiquement < 0,7. Dans le
type 2A, le VWF a une affinit diminue pour les plaquettes due labsence
de ses multimres de haut poids molculaire et de PM intermdiaire. Dans le
type 2M, la diminution de laffinit du VWF pour les plaquettes nest pas lie
une anomalie de multimrisation. Au contraire, dans le type 2B, laffinit du
VWF pour la GPIb est augmente, entranant ladsorption des multimres de
haut PM sur les plaquettes et une thrombopnie fluctuante. Ce diagnostic est
suspect par lagrgation plaquettaire paradoxale faible dose de ristoctine.
Dans ce dernier type, la dDAVP est contre-indique, pouvant exacerber la
thrombopnie.
Le type 2 N de la maladie de Willebrand, de transmission autosomique rcessive, est particulier et ne saccompagne pas de diminution du taux de VWF

Maladies hmorragiques constitutionnelles

45

(sauf autre anomalie associe). Il sagit dune anomalie dinteraction du VWF


avec le FVIII. Les rsultats biologiques montrant le dficit en FVIII avec un
rapport FVIII : C/VWF : Ag < 0,5, sont proches de ceux dun hmophile A
mineur ou modr. Le diagnostic ne pourra tre fait que par la ralisation de
ltude de liaison du VWF au FVIII (VWF : FVIIIB).
Ltude gnotypique du type 2 est complexe et hautement spcialise. Elle
relve du domaine de la recherche fondamentale. Elle permet parfois
daffirmer des diagnostics, souvent difficiles avec les tests dhmostase.
Comme souvent en physiopathologie, ltude molculaire des diffrents
variants pathologiques autorise une approche physiologique et une meilleure
comprhension des interactions molculaires du VWF dans lhmostase.

Maladie de Willebrand de type 3


Cest le type le plus rare (1 3 % de toutes les maladies de Willebrand) caractris par un dficit quantitatif total en VWF. Il sagit dune forme dont la
transmission est autosomique rcessive : les sujets atteints sont homozygotes
ou htrozygotes composites. La symptomatologie hmorragique est particulirement grave avec des manifestations hmorragiques ds la petite enfance.
Les hmarthroses ne sont pas rares. Le diagnostic est plus facile que dans les
autres types : le TS est trs allong, le VWF indtectable, le taux de FVIII :
C trs diminu (< 10 UI/dl).

Diagnostic diffrentiel
Sujet normal
Il est parfois difficile de diffrencier un sujet normal de groupe sanguin O dun
sujet atteint dune maladie de Willebrand de type 1. Dans cette situation, il
convient de respecter strictement les critres diagnostiques et de ne pas porter
de faon excessive un diagnostic danomalie de lhmostase chez un sujet
normal.

Hmophilie A
Au niveau biologique, la distinction est facile : sauf pour les variants 2 N, le
dosage de VWF : RCo est habituellement abaiss dans la maladie de Willebrand
alors quil est normal dans lhmophilie. Devant un dficit en FVIII et un VWF
normal, ltude de la liaison du FVIII au VWF (VWF : FVIIIB) permettra la
distinction entre maladie de Willebrand type 2 N ou hmophilie A (chez un
homme) ou statut de conductrice dhmophilie A (chez une femme). Lenqute
familiale et ltude de la transmission gntique (lie au sexe dans lhmophilie
A, autosomique dans le type 2 N) orienteront galement le diagnostic.

Pseudomaladie de Willebrand
Il sagit dune thrombopathie avec augmentation de laffinit de la GPIb
plaquettaire pour le VWF et thrombopnie variable. La distinction entre une

46

Maladies hmorragiques

maladie de Willebrand de type 2B et une pseudo-maladie de Willebrand est


trs difficile et rserve des laboratoires hautement spcialiss (tude spcifique de la liaison du VWF du plasma du patient des plaquettes normales).
Nanmoins, il est essentiel de faire cette distinction diagnostique pour un traitement adapt. Dans les cas les plus difficiles, ltude de gntique
molculaire permettra de mettre en vidence la mutation au niveau de la GPIb.

Syndrome de Willebrand acquis


Certains contextes cliniques (syndromes lympho- ou myloprolifratifs,
gammapathies monoclonales, noplasies, rtrcissement aortique serr, maladies auto-immunes) peuvent saccompagner dun dficit acquis en VWF d
diffrents mcanismes. Le VWF est produit normalement, mais il est rapidement limin du plasma, ce qui induit un dficit en VWF. Trois mcanismes
principaux ont t incrimins : la prsence dun autoanticorps anti-VWF
(certaines hmopathies, maladies auto-immunes), ladsorption anormale du
VWF sur des cellules tumorales ou actives ou une dgradation protolytique
du VWF (certaines leucmies).
Le diagnostic est suspect devant un syndrome hmorragique avec anomalies
biologiques de la maladie de Willebrand mais sans antcdents personnels ou
familiaux. Lincidence est variable mais vraisemblablement sous-estime. Il
survient en gnral aprs 50 ans. Lexpression hmorragique est gnralement
modre (ecchymoses, hmorragies des muqueuses et saignements postopratoires). Lexploration biologique voque une maladie de Willebrand de type 1
ou plus volontiers type 2 :
allongement du TS et des TO sur PFA-100;
parfois, mise en vidence dun anticorps gnralement dirig contre le
VWF : RCo.
La disparition du syndrome aprs traitement de laffection causale peut constituer un excellent lment diagnostique rtrospectif.

Traitement
Dans la majorit des cas, la symptomatologie est modre et le traitement ne
sera ncessaire que lors dun traumatisme important ou dun acte chirurgical.
Le traitement est avant tout prventif. Il passe par une bonne information et
une ducation du patient sur ses risques hmorragiques, sur le fait que tout
traitement susceptible daccrotre le risque hmorragique (antiagrgant
plaquettaire, drivs salicyls, AINS) doit tre vit ou soigneusement discut
et que tout geste invasif doit tre discut.
En cas de saignement, des solutions simples mettre en uvre qui dpendent
du site du saignement sont parfois suffisantes : compression locale, mchage
(pistaxis), colle biologique aprs avulsion dentaire, traitement hormonal pour
mnorragies par exemple.
Dans tous les cas et surtout en cas de maladie de Willebrand de type 2 ou 3, un
suivi dans un centre spcialis dans les troubles de lhmostase doit tre
propos pour une prise en charge thrapeutique, une information du patient et

Maladies hmorragiques constitutionnelles

47

ltablissement dune carte de maladie de Willebrand. Cette carte prcise les


caractristiques de la maladie, les rsultats biologiques, les rsultats de
lpreuve thrapeutique la dDAVP et les traitements utiliser en cas de
besoin.
Lobjectif du traitement prventif ou curatif est de corriger les anomalies de
lhmostase primaire et/ou de la coagulation soit par mobilisation des
rserves endognes par la dDAVP, soit par apport de VWF exogne (et de
FVIII exogne dont certaines circonstances) sous forme de concentrs
plasmatiques.

Desmopressine
La dDAVP, analogue synthtique de la vasopressine, est une hormone naturelle susceptible dinduire la libration du VWF et du FVIII partir des
compartiments cellulaires. Elle est actuellement disponible sous deux formes
dadministration : IV (Minirin IV) et intranasale (Octim). La voie intranasale
est surtout utilise pour le traitement domicile des saignements menstruels
ou des saignements mineurs.
Son efficacit dpend du type de maladie de Willebrand. Elle est efficace dans
le traitement des pisodes hmorragiques ou pour leur prvention lors de
certains actes chirurgicaux chez presque tous les sujets avec une maladie de
Willebrand de type 1. Elle est compltement inefficace dans le type 3 (forme
svre) et defficacit variable dans le type 2. Elle est classiquement contreindique dans le type 2B o elle risque daggraver la thrombopnie
(tableau 2.IV).
Tableau 2.IV. Efficacit de la dDAVP dans les diffrents types
de maladie de Willebrand (daprs Mannucci, 2001)
Type
1

Desmopressine
Habituellement efficace

2A

Efficacit variable

2B

Gnralement contre-indique

2M

Efficacit variable

2N

Efficace mais rponse trs brve

Inefficace

Avant son utilisation thrapeutique, une tude de la rponse doit tre ralise
chez chaque patient, lors du diagnostic ou au moins 1 semaine avant une
chirurgie, afin de dterminer si la correction de lhmostase est suffisante.
Aprs administration de dDAVP, la demi-vie du VWF libr est denviron 6
8 h. La correction du TS est brve. En cas de bonne efficacit, les taux de base
de VWF et de FVIII sont multiplis par 3 5. Linjection peut tre rpte
toutes les 12 24 h en fonction de la situation clinique (la rponse est cependant de moins en moins efficace en raison de la survenue dune tachyphylaxie).

48

Maladies hmorragiques

Une restriction des apports hydriques est indispensable (750 ml/j chez ladulte
et 20 ml/kg chez lenfant). Les effets indsirables de la dDAVP sont la rtention
hydrique, une vasodilatation modre (flush facial, tachycardie et cphales).
Lutilisation de la dDAVP doit rester prudente chez les patients gs et les
jeunes enfants, mais aussi en cas de pathologie cardiovasculaire, dhypertension artrielle ou dinsuffisance corticotrope. Dune manire gnrale,
lutilisation de la dDAVP ncessite une information prcise du patient par le
mdecin prescripteur. En cas de non-respect de la diminution de la quantit de
liquides journaliers, une hyponatrmie peut survenir avec parfois survenue de
convulsions et dun coma.
Les contre-indications connues de la dDAVP sont lhypersensibilit lun des
constituants de la prparation, la femme enceinte ou en cours dallaitement,
lenfant de moins de 2 ans, la maladie de Willebrand de type 2B (car la
dDAVP peut entraner une agrgation plaquettaire responsable de thrombocytopnie du fait de la structure anormale du VWF).

Traitements substitutifs
Les mdicaments contenant du VWF sont efficaces dans tous les types de
maladie de Willebrand. Leur utilisation est rserve aux patients pour lesquels
la dDAVP est soit inoprante soit contre-indique.
Actuellement en France, deux mdicaments du Laboratoire franais du fractionnement et des biotechnologies (LFB) contenant du VWF humain ont une
autorisation de mise sur le march (AMM) : le Wilfactin contenant uniquement du VWF et le Wilstart contenant du VWF et du FVIII.
Lors de lutilisation des concentrs de VWF, il convient de savoir que ladministration de VWF permet la stabilisation et la protection du FVIII endogne
synthtis par le patient. Mais le taux maximum de FVIII nest obtenu
quaprs 12 24 h. Si le patient prsente un dficit en FVIII et doit tre trait
en urgence, le Wilstart peut tre utilis car la correction simultane des dficits en FVIII et en VWF est obtenue immdiatement. Dans ce cas, et en
absence de Wilstart, le Wilfactin peut tre utilis en association avec le
concentr de FVIII, dorigine plasmatique ou recombinante. Aprs la
premire injection, le traitement peut tre relay par Wilfactin ce qui peut
viter des taux de FVIII trop levs dans les jours qui suivent, pouvant reprsenter un facteur de risque de thrombose. En cas de chirurgie programme, le
traitement peut tre dbut au moins 12 h avant par Wilfactin. Si le patient ne
prsente pas de dficit en FVIII, le traitement peut tre initi par le Wilfactin,
mme en urgence.
Dans tous les cas, les dosages de VWF : RCo et de FVIII : C doivent tre
effectus afin dadapter la posologie. Pour les deux mdicaments, 1 UI/kg
augmente le taux plasmatique de VWF de 2 % environ. En pratique, la posologie est de 40 60 UI/kg en premire injection et 40 80 UI/kg pour les
injections suivantes de VWF : RCo dans les formes svres; rpter toutes
les 12 24 h pendant un plusieurs jours.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

49

Cas particulier du traitement du syndrome de Willebrand acquis


Le traitement de fond est celui de la pathologie sous-jacente responsable du
dficit. En cas de syndrome hmorragique ou en prvention en cas de geste
invasif, les traitements habituels de la maladie de Willebrand constitutionnelle
(dDAVP ou concentrs en VWF) peuvent ne pas tre efficaces. Aprs dDAVP,
laugmentation initiale du taux de VWF circulant est parfois insuffisante et la
demi-vie particulirement brve du fait de llimination acclre propre au
syndrome. En cas de ncessit de recours des concentrs de VWF, laugmentation du rythme et de la posologie des injections peut tre importante pour
obtenir un taux satisfaisant de VWF circulant. Ladministration de fortes doses
(1 g/kg/j pendant 24 48 h) dimmunoglobulines intraveineuses peut corriger
transitoirement (pendant 2 3 semaines) le dficit en VWF en cas de gammapathie monoclonale IgG.
Ainsi, le choix du traitement en cas de syndrome de Willebrand acquis doit
tre fait au cas par cas en valuant le mcanisme physiopathologique et le
risque hmorragique du patient. Lorsquil est ncessaire de recourir un traitement hmostatique, il est recommand dutiliser la dDAVP en premire
intention, en labsence de contre-indication. Si le sujet est non rpondeur, on
peut proposer en deuxime intention de recourir ladministration dIgIV
dans les contextes de lymphopathies ou de gammapathies monoclonales IgG
ou ladministration de concentrs de VWF dans les gammapathies IgM.

Cas particulier de la grossesse et de laccouchement


Au cours de la grossesse, il existe une augmentation physiologique du taux de
VWF plasmatique. En cas de maladie de Willebrand de type 1, cette augmentation des taux de VWF et de FVIII survient partir des 10e et 11e semaines
damnorrhe (SA). Dans le type 2, il existe galement une augmentation des
taux de VWF : Ag. Mais la molcule reste dysfonctionnelle et les troubles de
lhmostase primaire persistent. Dans le type 3, il ny a aucune amlioration
de lhmostase.
Dans les types 1 et 2, un suivi biologique pendant la grossesse permet donc
dapprcier le risque hmorragique laccouchement : lutilisation de la
dDAVP peut tre parfois envisage lors de laccouchement (juste aprs la dlivrance) si une bonne rponse la dDAVP a t documente. Lanalgsie
pridurale ne peut tre envisage que sil existe en fin de grossesse avant tout
traitement, une correction parfaite de tous les paramtres (comme les TS, TO,
VWF : RCo, FVIII) ce qui est souvent le cas dans le type 1. Dans la plupart
des types 2 (o persistent en gnral un allongement du TS ou du TO et un
dficit en VWF : RCo) et dans le type 3, un traitement par des concentrs de
VWF est indispensable. Dans tous les cas de maladie de Willebrand de type 2
ou 3, une analgsie pridurale est contre-indique.
Il faut tre vigilant durant les semaines conscutives laccouchement. Un
suivi est ncessaire dans le post-partum (les taux de VWF et de FVIII diminuent dautant plus vite quil y a suppression de la lactation). Il existe en effet
un risque hmorragique lors du retour de couches.

50

Maladies hmorragiques

BIBLIOGRAPHIE
FRESSINAUD E, MEYER D. Maladie de Willebrand. Encycl Md Chir, Elsevier,
Paris. Hmatologie, 13-021-A-50, 2001, 13 p.
MANNUCCI PM. How I treat patients with von Willebrand disease. Blood
2001; 97 : 1915-1919.
RODEGHIERO F, CASTAMAN G, DINI E. Epidemiological investigation of the
prevalence of von Willebrands disease. Blood 1987; 69 : 454-459.
RODEGHIERO F. von Willebrand disease : still an intriguing disorder in the era
of molecular medicine. Haemophilia 2002; 8 : 292-300.
SADLER JE. Von Willebrand disease : type 1. A diagnosis in search of a
disease. Blood 2003; 101 : 2089-2093.
SADLER JE, BUDDE U, EIKENBOOM JC, FAVALORO EJ, HILL FG, HOLMBERG
I, et al. The working party on von Wilebrand disease classification. Update on
the pathophysiology and classification of von Willebrand disease : a report of
the Subcommittee on von Willebrand factor. J Thromb Haemost 2006; 4 :
2103-2114.
SADLER JE, MANNUCCI PM, BERNTORP E, BOCHKOV N, BOULYJENKOV V,
GINSBURG D, MEYER D, PEAK I, RODEGHIERO F, SRIVASTAVA A. Impact,
diagnosis, and treatment of von Willebrand disease. Thromb Haemost 2000;
84 : 160-174.
VEYRADIER A, JENKINS CS, FRESSINAUD E, MEYER D. Acquired von Willebrand syndrome : from pathophysiology to management. Thromb Haemost
2000; 84 : 727-728.

RELATION STRUCTURE MOLCULAIREFONCTIONS DU FACTEUR WILLEBRAND


Annie BOREL-DERLON
Toutes les maladies hmorragiques constitutionnelles sont lies une altration gntique bien identifie. Bien plus, de nombreuses tudes ont t
consacres aux diffrents facteurs de lhmostase dont la synthse est dficitaire ou dont la structure molculaire est modifie. Il a donc t possible grce
ltude des altrations molculaires de dterminer la relation structure molculaire/activit pour la plupart des facteurs de lhmostase. Dans cet abrg
titre dexemple, nous avons retenu le cas du VWF puisque la maladie de
Willebrand est laffection hmorragipare constitutionnelle la moins rare.
Dans les mcanismes protiques et cellulaires de lhmostase, le VWF a deux
fonctions essentielles :
le transport du FVIII dans le sang circulant, lui assurant une stabilit de son
activit coagulante et le protgeant dune dgradation protolytique prcoce;
la formation des ponts molculaires entre la paroi vasculaire lse et les
R plaquettaires spcifiques dont la glycoprotine IbIX.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

51

Ainsi, la squence des vnements biologiques impliquant le VWF dans les


diffrentes tapes de lhmostase primaire a pu tre identifie selon les ractions suivantes :
la liaison du VWF aux constituants du sous-endothlium et, en particulier,
aux diffrents collagnes fibrillaires de type I, III, IV et non fibrillaires du type
VI. Cette liaison du VWF aux structures sous-endothliales induit un changement conformationnel de la protine qui se lie secondairement son
R plaquettaire spcifique, la glycoprotine IbIX, permettant ladhsion initiale
des plaquettes;
lactivation plaquettaire permettant le changement de conformation de la
glycoprotine IIbIIIa sur la membrane plaquettaire induit secondairement la
liaison du VWF cette glycoprotine (fig. 2.1);
ces diffrentes tapes conduisent ltalement des plaquettes, leur adhsion irrversible et leur agrgation;
ainsi, grce des sites de liaison spcifiques, le VWF forme des ponts
molculaires :
- dune part entre les plaquettes et la paroi vasculaire lse, permettant
ladhsion plaquettaire,
- dautre part entre les plaquettes entre elles, permettant lagrgation
plaquettaire et la formation de thrombus.
Il est important de noter que le fibrinogne est, comme le VWF, un ligand de
la GPIIb/IIIa. Mais dans certaines conditions hmodynamiques, telles que les

N
1

A3

c
c
509-695

A2
c
c
923-1109

C
2050

1-272

FVIII
GPIb

A1

474-488

695-708
514-542
1744-1746

GPIIb/IIIa
Collagne
Hparine
Sulfatides

542-622
1-272

948-998
565-587

569-584

628-645

Fig. 2.1. Reprsentation schmatique des domaines fonctionnels de la sousunit du VWF (daprs E. Fressinaud, Maladies de Willebrand. Le biotechnologiste 1996; 14 :22-30).
FVIII = facteur VIII; GPIb = glycoprotine Ib plaquettaire; GBIIb/IIIa = glycoprotine IIb/IIIa plaquettaire.

52

Maladies hmorragiques

forces de cisaillement leves, le VWF serait la protine essentielle prioritaire


et responsable de lagrgation plaquettaire (par lintermdiaire de la
GPIIb/IIIa), en particulier dans la microcirculation.
Concernant les relations structure/fonctions, les sous-units de VWF sont
glycosyles et trs riches en cystine, en particulier dans les rgions N et C
terminales. Dans la rgion centrale de la sous-unit mature, contenant les
domaines A, les cystines sont beaucoup plus rares. Mais elles permettent la
formation de deux boucles identiques de 185 rsidus : les domaines A1 et A3.
Ces domaines A1 et A3 ont une grande importance fonctionnelle car ils sont
facilement accessibles aux ligands spcifiques et peuvent subir des changements conformationnels : les domaines A1 et A3 comportent les sites de
liaison aux collagnes de la matrice extracellulaire et les sites de liaison la
GPIb (voir fig. 2.1).
Situ entre les domaines A1 et A3, le domaine A2 ne comprend pas de structures en boucle mais le site physiologique de protolyse entre les acides
amins 842 et 843. Le site de liaison la glycoprotine IIbIIIa, qui intervient
dans lagrgation plaquettaire par lintermdiaire du VWF, est localis
lextrmit C terminale de la sous-unit mature.
Avec le FVIII, le domaine de liaison du VWF est situ lextrmit N terminale du domaine D.

HMOPHILIES A ET B
Claude NGRIER
Lhmophilie est la plus frquente des maladies hmorragiques graves :
lhmophilie A est due un dficit en FVIII. Elle touche environ 1 naissance
sur 5 000 enfants de sexe masculin;
lhmophilie B correspond un dficit en FIX. Son incidence est de 1 sur
30 000 enfants de sexe masculin.
Ces deux affections hrditaires sont transmises par les femmes appeles de
ce fait conductrices selon un mcanisme rcessif li au chromosome X. Par
consquent, seuls les garons sont touchs si lon excepte les exceptionnels
cas dhmophilie fminine. Cette maladie hmorragique chronique prsente
plusieurs niveaux de svrit selon limportance du dficit en facteur de
coagulation. Il sagit de la plus frquente des pathologies hmorragiques de la
coagulation, dans le cadre de laquelle les accidents hmorragiques touchent
plus particulirement les articulations et les muscles.

Bases biochimiques utiles


pour une comprhension physiopathologique
Les FVIII et FIX sont deux facteurs de coagulation synthtiss par le foie, qui
circulent dans le plasma, sous forme libre pour le FIX, sous forme lie une

Maladies hmorragiques constitutionnelles

53

protine de transport, le VWF, pour le FVIII. Leur rle est fondamental pour
que le phnomne de coagulation puisse se drouler de faon efficace. Ainsi,
en cas de diminution de lun de ces deux facteurs, lhmostase au niveau
dune brche vasculaire traumatique ne peut avoir lieu de faon correcte, et le
saignement chez lhmophile est donc la consquence dun tel phnomne. Si
ce saignement est extrioris, il est donc simplement prolong par rapport un
sujet normal. Limportance de cette tendance hmorragique est globalement
assez bien corrle au taux du facteur de coagulation dficitaire dans le
plasma. taux identiques, les dficits en FVIII sexpriment de faon similaire
ceux en FIX. De plus, dans une mme famille, la svrit du dficit est gnralement identique dun membre lautre de la famille. Elle ne se modifie pas
au cours du temps.
Dans la forme svre (qui reprsente environ 40 % des cas), le taux plasmatique du FVIII ou du FIX est < 1 % (soit 1 U/dl). Lors dhmophilie modre,
ce taux est compris entre 1 et 5 %. Dans les formes mineures, il se situe entre
5 et 30 %.

Bases gntiques
Le gne du FVIII comme celui du FIX est situ sur le bras long du chromosome X. Un seul allle est donc prsent chez lhomme et deux chez la femme.
Les femmes conductrices sont en gnral non symptomatiques, bien que
certaines puissent prsenter un taux de FVIII plasmatique abaiss en dessous
de la valeur mdiane thorique de 50 %. Elles peuvent transmettre lanomalie
gntique leur descendance. Celle-ci va alors toucher 1 garon sur 2 et 1 fille
sur 2. Les enfants dun garon hmophile seront tous indemnes de la maladie
sils sont de sexe masculin et leurs filles seront toutes conductrices. On sait
aujourdhui dterminer par des techniques de gntique molculaire les mutations responsables de chacun des deux gnes, et lon se sert de cette
information pour rechercher les conductrices dans une famille ou raliser un
diagnostic antnatal. Il faut toutefois savoir que dans prs dun tiers des cas,
une mutation spontane provoque une hmophilie A ou B, aucun cas ntant
connu pralablement dans la famille.

Manifestations cliniques
Chez lhmophile atteint dune forme svre de la maladie (FVIII ou FIX < 1 %),
le traumatisme dclenchant est parfois si discret quil peut passer inaperu,
faisant ainsi croire une hmorragie spontane. linverse, lexpression hmorragique est moins forte en cas dhmophilie modre ou mineure : les
hmarthroses sont plus rares, voire absentes; elles font suite des traumatismes
reconnus. Le risque hmorragique est en revanche bien rel en cas dacte
chirurgical.
Certains accidents hmorragiques peuvent menacer le pronostic vital (hmorragie digestive ou du systme nerveux central) ou fonctionnel (orbite, loge
antrieure de lavant-bras ou creux axillaire par exemple). Ils requirent une
administration durgence du produit antihmophilique adapt.

54

Maladies hmorragiques

linterrogatoire, sont recherchs des antcdents familiaux connus dhmophilie chez un ou plusieurs garons, ou simplement une tendance
hmorragique anormale (saignement prolong post-traumatique ou postchirurgical). Notons par ailleurs que dans les formes frustes ou modres, il peut
sagir dune dcouverte fortuite (lors dun bilan propratoire par exemple ou
loccasion dun saignement prolong la suite dune intervention chirurgicale mineure telle quune extraction dentaire).
Les manifestations hmorragiques les plus frquemment rencontres sont
des hmarthroses (70 % des accidents hmorragiques) et des hmatomes
sous-cutans ou intramusculaires (10 20 % des accidents hmorragiques). En dehors de ces deux types dexpression prfrentielle, les
phnomnes hmorragiques peuvent toucher larbre urinaire, o ils sont le
plus souvent dus une fracture minime du parenchyme rnal ou une
simple infection urinaire (provoquant des hmaturies avec un risque de
colique nphrtique), les muqueuses nasale et digestive ou encore les
viscres intra-abdominaux. La chute des dents de lait est en rgle peu
hmorragique chez lenfant, mais les morsures de langue ou les traumatismes du frein de la langue et de la joue sont frquemment responsables
dhmorragies intrabuccales. Les hmorragies du systme nerveux central
font suite un traumatisme qui peut tre pass inaperu. Elles doivent tre
prises en charge en milieu spcialis en urgence, mais leur pronostic
demeure encore svre.

Complications
Elles peuvent tre de plusieurs types : infectieuses, immunologiques et
ostoarticulaires.

Complications infectieuses
Avant 1987, anne de lintroduction large de la mthode dinactivation virale
des concentrs de FVIII drivs du plasma par solvant dtergent qui permet
dinactiver de faon convenable les principaux virus pathognes munis dune
enveloppe lipidique, les infections virales ont t au premier plan. Trois types
viraux ont t majoritairement transmis par les drivs du plasma : le virus de
lhpatite B (VHB), celui de lhpatite C (VHC) et celui de limmunodficience humaine (VIH). En ce qui concerne le VHB, la quasi-totalit des
hmophiles rgulirement transfuss ont t contamins avant que la vaccination systmatique soit mise en place. Le VHC a contamin environ 80 % des
hmophiles et plus de la moiti dentre eux ont dvelopp une hpatite C chronique. Enfin, la transmission du VIH avant 1985 (date laquelle les produits
furent chauffs) a reprsent une tragdie mdicale dimportance considrable. Depuis 1987, aucune transmission de lun de ces virus na t
documente en France par lutilisation de ces mdicaments, si bien que la
complication la plus dangereuse est aujourdhui lapparition danticorps inhibiteurs dirigs contre la protine manquante.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

55

Complications immunologiques
Cette immunisation est plus frquente chez lhmophile A que chez lhmophile B puisque lors dhmophilie svre, lincidence est de 30 % et 3 %
respectivement. Certains de ces anticorps (environ 1/3) sont transitoires et ils
peuvent disparatre spontanment au bout de quelques jours ou de quelques
semaines. Dautres vont persister et sils sont dun titre suffisamment lev
(exprim en units Bethesda), ils vont compromettre la rponse linjection
de FVIII ou de FIX. Dans ces cas, un autre type de mdicament devra tre
utilis car il devient impossible dobtenir une hmostase correcte avec simplement du FVIII ou du FIX, celui-ci tant reconnu par lanticorps et inactiv en
lespace de quelques minutes.

Complications ostoarticulaires
Une autre complication frquente touchant notamment les patients atteints
dune forme svre dhmophilie A ou B, est lapparition progressive de
squelles musculoarticulaires. Elles sont gnralement la consquence de la
rptition des saignements dans les articulations. Des modifications chimiques
du liquide synovial articulaire associes des troubles vasomoteurs lis aux
phnomnes de pression qui sexercent sur les surfaces articulaires lorsque
lhmarthrose est importante, provoquent une destruction progressive du
cartilage de surface qui va disparatre, laissant los sous-chondral nu. Des
kystes sous-chondraux et intra-osseux apparaissent au niveau des piphyses,
modifiant les repres anatomiques normaux. Ces phnomnes provoquent une
impotence fonctionnelle progressive, des attitudes vicieuses (flexum du genou
par exemple) et bien sr des douleurs mcaniques et inflammatoires. Une
amyotrophie de proximit est trs frquemment associe. Les tissus mous de
larticulation (synoviale articulaire) deviennent le sige dun phnomne
inflammatoire chronique (synovite) qui entrane un paississement et une
fragilisation de cette membrane, ce qui la rend encore plus susceptible aux
saignements. On parle alors darticulation cible car celle-ci devient le lieu
principal des saignements (jusqu deux saignements par semaine dans
certains cas). Sinstalle alors un vritable cercle vicieux qui peut apparatre
ds lenfance et provoquer en plus des troubles de croissance au niveau des
piphyses fertiles qui dforment rapidement les extrmits osseuses sajoutant
ainsi aux troubles de congruence articulaire.
Plus rarement, on peut voir apparatre une pseudo-tumeur hmophilique qui se
dveloppe partir dhmatomes musculaires insuffisamment traits. Cette
masse hmatique rsiduelle va progressivement roder les structures de voisinage, tissus mous et tissus osseux pour former une masse molle, adhrente aux
plans tissulaires, gnralement peu douloureuse, pouvant donner limpression
dune tumeur dveloppe aux dpens de los, do sa dnomination. Il ne
sagit pas dune tumeur maligne mme si les clichs radiologiques peuvent
tre impressionnants.
Les nouvelles techniques dimagerie (IRM) ont permis de bien apprcier les
lsions, parfois trs prcoces chez lenfant, des parties molles ou de tissu

56

Maladies hmorragiques

osseux. Elles reprsentent un apport intressant pour confirmer limpression


clinique et guider la stratgie thrapeutique.

Autres complications
La localisation particulire de certains saignements (zones dites dangereuses
comme le creux poplit, le poignet ou la face antrieure de lavant-bras, ou
encore les muscles fessiers ou laryngs) induit un risque de compression
vasculo-nerveuse important qui ncessite une prise en charge thrapeutique
durgence.
Limportance dautres hmorragies internes ou extriorises peut provoquer
une anmie aigu par spoliation sanguine, plus facilement chez lenfant.

Diagnostic biologique
Il repose sur quelques tests simples de coagulation :
allongement isol du TCA, le temps de prothrombine (TP), le temps de
thrombine (TT) et le fibrinogne tant normaux;
dosage spcifique du FVIII et du FIX qui fournit le diagnostic du type
dhmophilie A ou B et en dfinit la svrit : forme svre si le facteur de
coagulation est < 1 %, forme modre entre 1 et 5 % et forme fruste ou
mineure entre 5 et 40 %;
TS et dosage du VWF normaux.

Diagnostic diffrentiel
Il seffectue avec les autres dficits de la coagulation allongeant le TCA de
faon isole :
dficit en FXI et en FXII (ce dernier ninduit aucune tendance au saignement mme en cas de dficit complet);
maladie de Willebrand o le VWF est gnralement abaiss;
dficits acquis par pathologie auto-immune : hmophilie acquise par autoanticorps anti-FVIII ou autoanticorps anti-FIX (beaucoup plus rare), ou plus
frquemment anticorps de type lupique.

Principes thrapeutiques
Plusieurs produits antihmophiliques sont disponibles sur le march franais.
Ils sont soit purifis partir du plasma humain, soit fabriqus par gnie gntique. Ils sont uniquement disponibles dans les pharmacies hospitalires pour
linstant, et sont soumis des rgles de prescription particulires. On utilise
toujours un traitement visant substituer la molcule manquante dans lorganisme, FVIII chez lhmophile A et FIX chez lhmophile B, en labsence
danticorps inhibiteur de titre lev. Les deux critres principaux de choix des
mdicaments sont la scurit et lefficacit.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

57

En ce qui concerne la scurit, la transmission dagents infectieux est bien sr


au premier plan. Depuis lintroduction des mthodes dinactivation et dlimination virales, aucune transmission, par les mdicaments drivs du plasma
humain, dun virus envelopp (hpatite B, C ou VIH) na t documente.
LAgence europenne du mdicament (EMEA), qui met rgulirement des
recommandations pour assurer la scurit sanitaire des produits thrapeutiques, demande que les deux mthodes dinactivation/rduction des agents
infectieux soient combines lors de la fabrication de ces mdicaments. ce
jour, aucune transmission dagent infectieux non conventionnel tel que le
prion na t rapporte dans la littrature internationale comme pouvant avoir
t mdie par ces mdicaments stables drivs du sang.
Les facteurs produits par gnie gntique visent progressivement llimination de tous les composs humains ou animaux prsents dans leur mode de
fabrication. Cette scurit thorique quasi absolue lgard des agents infectieux humains est mise en balance par certaines donnes suggrant que les
produits recombinants seraient associs une incidence suprieure danticorps inhibiteurs vis--vis du FVIII, mais sans que lon dispose de preuve
formelle cet gard.
Lefficacit est le second critre essentiel dvaluation des produits antihmophiliques. lheure actuelle, on peut raisonnablement dire que les
caractristiques pharmacocintiques des diffrents produits sont trs proches,
mme si certaines diffrences subsistent. La mesure de la rcupration pour
les diffrents FVIII est voisine de 2 U/dl remises en circulation par unit
perfuse et par kilo de poids (une injection de 50 UI/kg provoque une
remonte moyenne 100 % du FVIII plasmatique chez lhmophile svre).
La demi-vie des produits est de 10 17 h Pour le FIX, cette rcupration nest
que de 0,5 1 U/dl remise en circulation par unit perfuse et par kilo de
poids. Le traitement des accidents hmorragiques mineurs ncessite
datteindre un niveau circulant de facteur antihmophilique de lordre de
30 %. Les accidents plus svres requirent un niveau circulant de lordre de
50 %. Pour les accidents les plus graves ou les chirurgies les plus lourdes, il
est suggr datteindre des chiffres au moins > 80 %.
Le traitement est gnralement administr domicile parfois avec laide des
parents ou dune infirmire, puis lapprentissage de lautotraitement par le
patient est habituellement ralis lors de ladolescence. Ce traitement peut tre
curatif ou prventif. Le traitement curatif est un traitement la demande o
lhmophile reoit par voie intraveineuse le facteur de coagulation manquant
sous forme concentre loccasion dun pisode hmorragique. Une ou deux
injections spares de 8 12 h permettent dobtenir une hmostase correcte et
par consquent de traiter laccident hmorragique dans prs de 9 cas sur 10. Il
faut toutefois raliser linjection dans le dlai le plus court possible aprs le
dclenchement de lhmorragie, ce qui permet de limiter limportance du
saignement et de diminuer le risque de mauvaise rponse thrapeutique.
Le traitement prventif, encore appel prophylactique, mrite une attention
particulire. Il existe deux types de prophylaxie :
lune est effectue chez le petit enfant souvent ds lapparition des premiers
accidents hmorragiques;

58

Maladies hmorragiques

lautre est administre de faon temporaire pour asscher une articulation


cible dhmarthroses rptes.
La prophylaxie au long cours a t prne en Sude depuis plusieurs annes et
il faut reconnatre que le statut orthopdique des adolescents et des adultes
ainsi traits est meilleur que celui de la plupart des patients traits la
demande. Les injections de FVIII sont faites ds la petite enfance : de 1 3 par
semaine avec des doses de lordre de 25 50 U/kg de poids au moins jusqu
la fin de ladolescence. Un schma sensiblement identique est ralis lors
dhmophilie B, mais les administrations ne sont plus, en gnral, que dune
deux fois par semaine du fait de la demi-vie plus prolonge du FIX. Outre sa
contrainte vidente, lun des inconvnients essentiels de ce traitement prophylactique concerne laccs veineux chez le petit enfant, ncessitant parfois la
mise en place dun accs veineux profond de type cathter ou plus souvent
Port-a-Cath. Si limplantation de ces voies dabord ne reprsente pas la
plupart du temps un cueil technique, le risque dinfection et de thrombose au
long cours mrite dtre considr lors de la dcision thrapeutique. Une
prophylaxie de courte dure peut tre initie pour viter la rptition des
saignements dans une articulation cible, sige dhmarthroses rcurrentes. Les
doses et les frquences dadministration sont comparables celles voques
plus haut, seule la dure du traitement est limite dans le temps dans ce cas.
Lapparition danticorps inhibiteurs anti-FVIII modifie dans presque tous les
cas le schma habituel de traitement. On essaie si possible aujourdhui de le
faire disparatre au moyen dun protocole dinduction de tolrance immune.
Celui-ci utilise des administrations journalires de fortes quantits de FVIII.
Certains inhibiteurs demeurent toutefois rsistants cette tolrance immune et
il faut savoir recourir dautres produits pour traiter ou prvenir les phnomnes hmorragiques. Les complexes prothrombiques activs ont pour
objectif de contourner linhibiteur pour activer le systme de coagulation
directement partir du FX (dit aussi facteur Stuart). Bien que moins efficaces
que le FVIII, notamment vis--vis des accidents hmorragiques les plus
importants, leur efficacit leur confre nanmoins une place indniable dans
larsenal thrapeutique disponible. Le FVIIa recombinant a un objectif identique, mais un mode daction diffrent. Il faut savoir enfin quil existe des
inhibiteurs transitoires, souvent de faible titre, disparaissant aprs quelques
semaines ou mois, et restant compatibles avec la poursuite du traitement par
FVIII.
Il convient galement de signaler que de faon maintenant assez large la
dDAVP est utilise comme alternative thrapeutique chez lhmophile mineur
ds lors que le niveau plasmatique basal du FVIII atteint 7 10 %. Cette molcule chimique administre par IV (doses de 0,3 0,4 g par kilo de poids
corporel) ou intranasale (une ou deux pulvrisations intranasales selon le
poids) multiplie en moyenne par 2 3 les taux circulants du FVIII par rapport
aux chiffres de base. Elle nest pas utilisable chez lhmophile B.
En dehors de lhmophilie congnitale lie une mutation sur le gne du
FVIII ou sur le gne du FIX, il existe une forme acquise de cette pathologie
conscutive lapparition dautoanticorps anti-FVIII (voir chapitre 3, p. ).
Cette situation, dans laquelle le FVIII tait et reste normalement synthtis,

Maladies hmorragiques constitutionnelles

59

est due une production inapproprie dautoanticorps. Elle se rencontre donc


lors de pathologies auto-immunes (lupus notamment), mais peut galement
accompagner les pathologies lymphodes malignes, les pathologies tumorales,
la priode du post-partum, ou apparatre de faon idiopathique chez le sujet de
plus de 65 ans dans environ 1 cas sur 2. Le traitement des manifestations
hmorragiques ne diffre pas rellement du traitement de lhmophilie congnitale avec alloanticorps anti-facteur VIII, mais on introduit en plus un
traitement immunosuppresseur (corticode, cyclophosphamide) ou immunomodulateur (immunoglobulines polyvalentes) pour radiquer la production
de lanticorps.
Lhmophilie demeure encore de nos jours une pathologie chronique potentiellement grave dont la prise en charge clinique et thrapeutique doit se faire
en troite collaboration avec un centre spcialis. Depuis la premire transfusion directe de sang total effectue avec succs par Lane en 1840 chez un
enfant prsentant une pathologie hmorragique majeure vraisemblablement de
nature hmophilique, les progrs sur la nature, la physiopathologie, les
complications et le traitement de lhmophilie ont t considrables. Certains
points mritent nanmoins dtre amliors afin notamment de limiter les
squelles musculoarticulaires qui viennent grever la qualit de vie et compliquent linsertion socioprofessionnelle de ces patients.
BIBLIOGRAPHIE
BOLTON-MAGGS PH, PASI KJ. Haemophilias A and B. Lancet 2003; 361
(9371) : 1801-1809.
NEGRIER C, SULTAN Y. Hmophilie. In : Manuel dhmostase (pp. 337-357). J
Sampol, D Arnoux, B Boutire (eds). Elsevier, Collection Option Bio, 1995.
NEGRIER C, VINCIGUERRA C, PINSON S, PLAUCHU H. Hmophilie : diagnostic,
gntique, complications. La Revue du Praticien 1998; 48 : 657-659.

MALADIES HMORRAGIQUES
PAR DFICIT CONSTITUTIONNEL EN FACTEURS
DE LA COAGULATION EN DEHORS DE LHMOPHILIE
ET DE LA MALADIE DE WILLEBRAND
Jean-Franois SCHVED
Lhmophilie et la maladie de Willebrand constituent les dficits constitutionnels hmorragipares les plus frquents. Nanmoins, il nest pas rare de
rencontrer lors de la pratique mdicale ou de la consultation pranesthsique
dautres anomalies constitutionnelles de la coagulation. Ces dficits, dont le
risque hmorragique est variable, sont pratiquement tous transmis sur le mode
autosomique rcessif et touchent donc autant les hommes que les femmes,
exposant ainsi, la diffrence de lhmophilie, aux problmes des mnorragies,

60

Maladies hmorragiques

de la grossesse et de laccouchement. Dans la plupart des cas ici tudis, les


dficits htrozygotes sont peu ou pas hmorragipares, les risques hmorragiques se rencontrant essentiellement chez les homozygotes ou les htrozygotes
composites. La smiologie clinique peut diffrer beaucoup suivant le type de
dficit, elle est difficile dcrire du fait de la raret de chacune de ces pathologies. Nous les tudierons dans lordre o les facteurs agissent dans le processus
physiologique de la coagulation.

Dficit en FVII ou proconvertine


Prvalence
Le dficit svre en FVII est lun des moins rares dans ce groupe de pathologies puisque sa prvalence est estime 1 pour 500 000. Cette prvalence est
en fait difficile estimer car un certain nombre de dficits svres nont pas de
signes hmorragiques, le diagnostic tant alors mconnu ou fortuit.

Signes cliniques
La svrit du dficit est variable et mal corrle au taux plasmatique de FVII.
Les patients ont souvent des saignements identiques ceux des hmophiles
avec des signes hmorragiques survenant prcocement dans la vie, comportant
le risque dhmorragie du cordon ombilical la naissance ou de cphalhmatome. Les signes les plus frquents sont les saignements cutanomuqueux :
pistaxis, ecchymoses spontanes, mnorragies, gingivorragies. La gravit de
la pathologie peut venir dhmarthroses, susceptible de gnrer une arthropathie chronique, dhmorragies digestives et surtout de saignements du systme
nerveux central.
Un fait frquemment signal est la tolrance assez bonne aux gestes invasifs
mme sils sont effectus sur des dficits svres et sans traitement substitutif.
De plus, un certain nombre de patients reste asymptomatique malgr des taux
trs faibles, voire pratiquement indosables.

Diagnostic
Le diagnostic du dficit en FVII est suspect devant un syndrome hmorragique associant un allongement du temps de Quick (TQ) et un TCA normal.
Cette association conduit demander un dosage de FVII en sachant que les
taux retrouvs peuvent tre extrmement diffrents suivant le ractif quutilise
le laboratoire. Le diagnostic diffrentiel est en fait le dficit acquis en FVII tel
quil peut se voir au dbut des traitements anticoagulants, des hypovitaminoses K, des avitaminoses K ou lors des sepsis graves.

Traitement
On dispose pour les accidents hmorragiques de deux types de traitements :
le concentr de FVII humain cryo-dessch : le FVII-LFB. Ce produit est un
driv plasmatique non nanofiltr. On considre que 1 UI/kg injecte

Maladies hmorragiques constitutionnelles

61

augmente le taux circulant de 2 %. La demi-vie du FVII inject est de 4 6 h


Il faut donc en cas dhmorragie, rpter les injections deux trois fois par
jour;
le facteur VII activ recombinant (rFVIIa : NovoSeven). Les doses en cas
dhmorragie sont de 20 40 g/kg, renouveler deux trois fois par jour si
ncessaire.
Les alternatives ces traitements, en cas de non-disponibilit des produits,
sont le PPSB (Kaskadil : FII, FVII, FX et facteur antihmophilique B) et le
plasma frais.

Dficit en FX ou facteur Stuart


Prvalence
Le dficit en FX est rare : la prvalence des dficits svres en FX serait de 1
pour 1 million. Un certain nombre de variants molculaires a t dcrit, induisant une discordance entre les dosages immunologiques de FX qui peuvent
tre normaux et les dosages dactivit, parfois trs bas.

Signes cliniques
Bien que les manifestations cliniques puissent apparatre pratiquement tous
les ges, la plupart des dficits svres se rvlent trs tt dans la vie. Le
syndrome hmorragique est alors souvent trs svre avec des hmatomes, des
hmarthroses, mais aussi parfois des saignements gastro-intestinaux. Les
hmaturies seraient assez frquentes.

Diagnostic
Le diagnostic des dficits en FX est suspect devant un syndrome hmorragique et lassociation dun allongement du TCA et du TQ. Dans le cadre des
maladies congnitales, lassociation dun allongement du TCA et du TQ fait
suspecter soit une anomalie du fibrinogne, soit un dficit de la voie finale
commune : dficit en FII, en FV ou en FX. Ceci montre lintrt, devant
lassociation TCA-TQ allongs, de demander le dosage des facteurs du
complexe prothrombinique : FII, FV, FVII, FX.
En dehors des dficits isols cits prcdemment (II, V, X, fibrinogne), les
diagnostics diffrentiels devant un allongement du TCA et du TQ sont lhypovitaminose K qui associe une baisse des FII, FVII, FIX et FX, mais aussi
linsuffisance hpatocellulaire dans laquelle tous les facteurs de la coagulation
sont abaisss. Il existe des dficits acquis en FX. Une cause possible de dficit
en FX est lamylose soit primitive, soit secondaire, une gammapathie monoclonale. Le contexte et lenqute familiale font le diagnostic.

Traitement
Il ny a pas de concentrs de FX commercialis. Il faut donc avoir recours au
PPSB (Kaskadil). Les doses ncessaires sont de 20 40 UI/kg selon limportance

62

Maladies hmorragiques

du dficit. Le PPSB contient en moyenne pour 10 ml de solution reconstitue


400 UI de FX pour 250 UI de FIX. Il semble quun taux de 10 15 % de FX
suffise arrter les hmorragies. Le taux de rcupration du FX est de 1,7 %, ce
qui veut dire qu1 UI/kg de FX augmente le taux circulant denviron 1,7 %. La
demi-vie du FX tant de 40 h, une injection quotidienne suffit.
Comme pour tous les autres dficits, lalternative est le plasma frais congel
la dose de 15 20 ml/kg.

Dficit en FII ou prothrombine


Prvalence
Le dficit en FII parat encore plus rare que les prcdents. La prvalence des
dficits svres en FII serait de 1 pour 1 million, voire 1 pour 2 millions. Les
patients homozygotes (ou htrozygotes composites) ont habituellement des
taux entre 2 et 20 % et il na pas t report dans la littrature de cas de dficit
en FII avec des taux < 1 % (considr comme indosable). Il semble donc que
labsence de FII soit ltale. Les htrozygotes sont habituellement asymptomatiques, mais il a t dcrit chez les patients ayant des taux de FII 50 % des
pistaxis et des saignements aprs extractions dentaires. ct des dficits
vrais, existe un nombre restreint de dysprothrombinmies entranant une
discordance entre les dosages immunologiques et les dosages fonctionnels du
FII.

Signes cliniques
Les dficits en FII peuvent tre svres avec des hmorragies cordonales
graves la naissance, des tableaux de type hmophilie comportant des
hmarthroses, voire des arthropathies chroniques y compris chez des patients
ayant des taux mesurables de FII. Les autres accidents hmorragiques ne sont
pas spcifiques : hmatomes musculaires, ecchymoses spontanes, pistaxis,
mnorragies, hmorragies du post-partum.

Diagnostic
Le diagnostic de dficit en FII doit tre voqu devant un allongement du TQ
associ un allongement du TCA. La dmarche diagnostique est la mme que
celles vues prcdemment pour les dficits en FX.
En dehors des dficits isols en fibrinogne, en FX, en FV, les diagnostics
diffrentiels sont nouveau lhypovitaminose K et linsuffisance hpatocellulaire.
Dans les anomalies acquises, il faut noter la possibilit de dficit acquis en FII
lors du syndrome des antiphospholipides (SAPL). Lexistence dun syndrome
hmorragique chez un patient ayant un anticoagulant lupique doit faire rechercher un dficit associ en FII.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

63

Traitement
Tout comme pour le FX, il nexiste pas de concentr spcifique en FII. Le
PPSB (Kaskadil) est donc nouveau utilis. Ce produit contient pour 10 ml de
solution reconstitue 370 UI de FII et 250 UI de FIX. Le taux de rcupration
du FII est de 2 %. 1 UI/kg de FII augmente donc le taux circulant denviron
2 %. Les doses de FII injectes en cas daccident hmorragique sont de 20
40 UI/kg selon limportance du dficit, le but tant dobtenir un taux de 20
30 %. La demi-vie du FII est longue (72 h). Une injection par jour, voire tous
les 2 jours, est donc souvent suffisante.

Dficit en FV ou proacclrine
Prvalence
Les dficits en FV sont rares : la prvalence des dficits svres est estime 1
pour 1 million de naissances. Il semble que les variants molculaires sont
frquents et reprsentent environ 25 % des cas de dficit en FV. Une particularit du FV est sa prsence dans les plaquettes, le rle du FV plaquettaire
ntant pas encore parfaitement connu.

Signes cliniques
Les signes hmorragiques dans les dficits svres apparaissent assez prcocement dans la vie. Les pistaxis sont trs frquentes, y compris lorsque le taux
de FV est mesurable. Une particularit frquemment cite, mais de peu
dintrt, est lallongement du TS retrouv chez ces patients. Les hmatomes
et surtout les hmarthroses seraient assez frquents puisque les hmarthroses
sont constates chez 5 % des dficitaires svres. Ceci avait valu au dficit de
FV le nom de para-hmophilie dOwren. Il faut noter quil a t dcrit chez
certains patients porteurs de dficit en FV, des manifestations thromboemboliques.

Diagnostic
Le dficit en FV est suspect devant un syndrome hmorragique associant un
allongement du TQ et un allongement du TCA. La dmarche est celle dj
envisage pour les dficits en FX et en FII.
Le diagnostic diffrentiel se pose avec les dficits acquis en FV en particulier
par anticorps anti-FV. Ceux-ci ont t dcrits dans certaines circonstances
pathologiques : pancratite, cancer, fracture et les infections graves. Dans ce
dernier cas, le rle des antibiotiques de type aminoside a t suspect.
Les dficits en FV peuvent tre observs dans linsuffisance hpatocellulaire,
lors de coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) et lors des fibrinolyses
aigus primitives, ainsi que chez des patients atteints dune splnomgalie. Le
contexte pathologique permet de faire ce diagnostic diffrentiel.

64

Maladies hmorragiques

Traitement
Le dficit en FV est celui qui pose le plus de problmes thrapeutiques. En
effet, il nexiste ni concentr spcifique ni complexe coagulant contenant du
FV. La seule possibilit est donc lutilisation de plasma frais congel (PFC). Il
semble que des doses de 15 20 ml/kg de PFC suffisent. Le taux vis doit tre
de 10 20 %. La demi-vie du FV inject est de 36 h. Une injection par jour
suffit donc habituellement.
Labsence de concentrs spcifiques peut crer des problmes dlicats en cas
dintervention chirurgicale : en effet, les quantits de plasma ncessaires
peuvent tre lorigine de surcharges volmiques chez le jeune enfant ou chez
le patient ayant une pathologie cardiaque. Dans la mesure du possible, les
saignements des dficits en FV doivent tre combattus par les thrapeutiques
locales associant la compression et les antifibrinolytiques. Dans certains cas
graves, le recours des transfusions plaquettaires amenant du FV, a pu
permettre de placer un cap difficile.

Dficit combin constitutionnel


en facteurs vitamine K-dpendants
Connue depuis 40 ans, une affection hmorragique trs rare transmission
autosomale rcessive entrane un dficit ds la naissance en facteurs
synthse vitamine K-dpendante (FII, VII, IX, X, protines C, S et Z [PC, PS
et PZ], et ostocalcine). Les hmorragies sont assez frquentes et parfois trs
svres avec de rares cas dhmorragie intracrbrale. Le TQ est trs allong
et toutes les protines synthse vitamine K-dpendante sont diminues.
Linjection dune dose thrapeutique de vitamine K modifie peu ou pas la
coagulation. Le diagnostic diffrentiel comporte llimination dune prise
dlibre (syndrome de Mnchhausen), accidentelle, voire criminelle de
warfarine. Rappelons que cette substance est utilise comme raticide.
Une exploration hpatique est indique de mme que la recherche dune
malabsorption ou dun rgime alimentaire dpourvu de vitamine K. Bien
entendu, lavitaminose K du nourrisson est devenue trs rare depuis ladministration systmatique la naissance de cette vitamine.
Le traitement comporte de fortes doses de vitamine K une posologie pouvant
atteindre 50 mg/j. Les transfusions de plasma frais, congel, dcongel et scuris constituent le traitement classique des accidents hmorragiques.
Curieusement, dexceptionnels accidents thromboemboliques ont t rapports.

Dficit combin en FV et FVIII


Prvalence
Il sagit dune anomalie rare dont la prvalence est estime 1 pour 1 million.
Sa physiopathologie na t lucide que rcemment. En effet, compte tenu de
la raret de lhmophilie et du dficit en FV, le dficit mixte par association
fortuite aurait d tre tout fait exceptionnel. En fait, on observe chez les

Maladies hmorragiques constitutionnelles

65

patients porteurs de ce dficit mixte des mutations sur des gnes codant des
protines impliques dans les transports intracellulaires des FV et FVIII. Il
sagit dans les deux tiers des cas du gne LMAN1, galement nomm ERGIC,
situ sur le chromosome 18, et dans le tiers restant du gne MCFD2, situ sur
le chromosome 2, et qui code une protine rticuloendoplasmique intervenant
dans les transports intracellulaires des FV et FVIII. Les patients ont habituellement des taux modrment abaisss des deux facteurs (entre 5 et 20 %).

Signes cliniques
Le syndrome hmorragique des dficits combins en FV et FVIII est habituellement modr avec des pistaxis, des mnorragies et des saignements aprs
extraction dentaire.

Diagnostic
Le diagnostic est suspect devant lassociation dun allongement du TCA et du
TQ. Cette constatation conduit assez rapidement au diagnostic des dficits en FV
et peut amener mconnatre le dficit associ en FVIII, do la rgle de systmatiquement doser au moins une fois le FVIII devant un dficit congnital en FV.
Il ny a pas rellement de diagnostic diffrentiel en dehors de la CIVD et de la
fibrinolyse qui habituellement surviennent dans des contextes trs diffrents.

Traitement
La problmatique rejoint celle du dficit en FV : le traitement isol du dficit
en FVIII risque de ne pas suffire pour arrter un syndrome hmorragique. Il
est donc ncessaire dutiliser l encore le plasma frais congel raison de 15
20 ml/kg, sachant que la demi-vie du FVIII contenu dans le plasma frais
congel est plus courte que celle du FV do la ncessit de recourir souvent
deux injections quotidiennes en cas de syndrome hmorragique.

Dficit en FXI
Prvalence
Le dficit en FXI est probablement le moins rare des dficits isols en facteur
de la coagulation en dehors de lhmophilie. La prvalence est habituellement
estime 1 pour 100 000, mais elle est en fait trs variable suivant les populations tudies : ainsi chez les juifs ashknazes, la frquence des htrozygotes
reste de 5,5 11 % et celle des homozygotes de 0,1 0,3 %. Ltude des dficits en FXI a permis dtablir des parallles historiques particulirement
intressants sur des migrations des populations juives au dbut de notre re.

Signes cliniques
Les hmorragies spontanes sont trs rares, y compris chez les patients
ayant des dficits svres qui peuvent rester asymptomatiques. Quelques

66

Maladies hmorragiques

complications spontanes ont t dcrites : hmothorax, hmorragies du


systme nerveux central. Toutefois, la plupart des saignements constats
sont observs aprs des gestes chirurgicaux (en particulier lorsque ceux-ci
sont effectus dans la sphre oto-rhino-laryngologie ORL ou buccodentaire) ou alors au niveau des voies urinaires (circoncision). Les circonstances les plus frquentes sont dune part les extractions dentaires, les
amygdalectomies et la chirurgie de la cavit buccale, dautre part la
chirurgie de la vessie (dont les endoscopies) ou de lutrus.
Des hmorragies du post-partum ont t dcrites chez presque un quart des
patientes. Ces localisations de saignement sont des zones forte activit fibrinolytique. Des connaissances rcentes sur le FXI et son rle dans la
fibrinolyse ont permis de mieux expliquer ces constatations.
Une des grandes difficults vient de limpossibilit de prvoir le risque hmorragique. En effet, pour certains auteurs, un syndrome hmorragique pourrait
se voir chez des patients ayant des taux de 35 50 % de FXI. En premire
approche, on peut considrer que des patients ayant des taux de moins de
20 % ont un risque de saignement lors des gestes chirurgicaux cits
prcdemment.

Diagnostic
Le dficit en FXI doit tre suspect devant un syndrome hmorragique avec un
allongement du TCA et un TQ normal. Les premiers diagnostics envisags
devant cette association sont lhmophilie et les autres dficits en FVIII
(maladie de Willebrand, anticorps anti-FVIII). Chez les sujets asymptomatiques, lallongement du TCA avec un du TQ normal peut voquer un dficit en
FXII (qui nest jamais hmorragipare) ou un anticoagulant lupique qui,
lorsquil est isol, nest pas responsable de syndrome hmorragique. Cest la
raison pour laquelle, devant une association allongement du TCA et TQ
normal, il faut systmatiquement doser le FXI.
Il ny a pas de diagnostic diffrentiel : on peut considrer que les dficits en
FXI sont pratiquement toujours congnitaux.

Traitement
Il existe un concentr de FXI : Hemoleven. Le but pour la chirurgie est
dobtenir des taux de 30 45 % laide de la formule :
dose = poids (kg) du patient augmentation souhaite (pourcentage) 0,5
La demi-vie du FXI tant de 48 h, une injection toutes les 48 h suffit.
Il faut tre extrmement prudent dans les doses. En effet, lors des utilisations
initiales de concentrs de FXI, des tableaux graves de CIVD ont t constats
en raison de surdosage.
En labsence de disponibilit du concentr de FXIII, on pourra utiliser un
PFC. L encore, des doses modres suffisent : 5 ml/kg de poids.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

67

Dficit en fibrinogne
Prvalence
La prvalence du dficit en fibrinogne est difficile estimer : il faut bien
diffrencier
les afibrinognmies dans lesquelles il y a une absence totale de fibrinogne
quelle que soit la mthode de mesure (immunologique ou par technique de
coagulation);
les dysfibrinognmies dans lesquelles les mthodes habituelles de dosage
du fibrinogne par technique de coagulation donnent des taux parfois trs bas
alors que les techniques immunologiques trouvent des taux normaux et
subnormaux;
les hypofibrinognmies, qui sont des formes modres, recouvrent des dficits vrais ou des dysfibrinognmies non svres. On estime la frquence des
afibrinognmies 1 pour 1 million.

Signes cliniques
Les signes sont extrmement variables suivant le type de dficit : en gnral,
les formes les plus svres sont les afibrinognmies qui peuvent induire des
saignements nonataux graves au niveau du cordon, ou de volumineux hmatomes sous-cutans, des saignements de la cavit buccale, des pistaxis, voire
des hmorragies intracrniennes. On retrouve aussi dans les afibrinognmies
des avortements rptition.
Les hypofibrinognmies sont habituellement asymptomatiques, tout comme
les dysfibrinognmies. Rappelons quil a t dcrit de trs rares cas de fibrinognes anormaux (dysfibrinognes) responsables de thromboses.

Diagnostic
Les dficits en fibrinogne sont suspects devant lassociation : TQ allong +
TCA allong (les allongements sont parfois extrmement prononcs). Devant
ces tableaux biologiques, le premier dosage faire est celui du fibrinogne. Le
TT peut tre un lment dorientation vers les anomalies du fibrinogne. Les
techniques utilises pour doser le fibrinogne sont des techniques fonctionnelles utilisant la proprit qua le fibrinogne coaguler sous laction de la
thrombine. Ces mthodes ne permettent pas de diffrencier les afibrinognmies et les dysfibrinognmies. Devant la constatation dun fibrinogne bas et
dune anomalie congnitale, il est donc ncessaire de faire un dosage immunologique qui permet de diffrencier ces pathologies.
Le diagnostic diffrentiel se pose avec les anomalies acquises du fibrinogne.
Llment le plus caractristique est le caractre isol de la baisse du fibrinogne dans les dficits congnitaux. En effet, les autres causes de baisse du
fibrinogne (insuffisance hpatocellulaire, fibrinolyse, CIVD) surviennent dans
un contexte pathologique trs particulier et associent dautres baisses de
facteurs de coagulation. Une difficult peut venir de la dcouverte fortuite dun
dficit en fibrinogne jusqualors ignor, dans des conditions pathologiques

68

Maladies hmorragiques

diverses : hmorragie post-traumatique, septicmie, syndrome hmorragique


chirurgical. Le taux bas de fibrinogne risque dtre interprt comme
anomalie acquise, orientant vers de faux diagnostics. Le diagnostic de maladie
congnitale sera alors suspect soit sur la dissociation entre des taux de fibrinogne trs bas et des perturbations modestes du bilan dhmostase, soit aprs
gurison de lpisode clinique devant la constatation dun taux bas persistant de
fibrinogne.

Traitement
Il existe un concentr de fibrinogne appel Clottagen. Les flacons de 100 ml
contiennent 1,5 g de fibrinogne. On peut calculer la dose par la formule :
taux obtenir (g/l) taux basal (g/l)
dose = -------------------------------------------------------------------------------------poids (kg) 0 ,04
En pratique, 0,5 0,8 g/kg toutes les 48 h suffisent pour maintenir le fibrinogne au-dessus de 1 g/kg. En cas de non-disponibilit du concentr de
fibrinogne, on peut avoir recours au PFC raison de 15 20 ml/kg de poids.

Dficit en FXIII ou facteur de stabilisation de la fibrine


Prvalence
Le dficit en FXIII est le plus rare des dficits en facteur de la coagulation
avec une prvalence estime 1 pour 3 millions.

Signes cliniques
Le syndrome hmorragique des dficits en FXIII est habituellement grave.
Dans plus de 80 % des cas, le dficit se rvle par des saignements au niveau
du cordon. Les risques hmorragiques pour lenfant sont immdiats avec un
risque important de dcs prinatal par saignement intracrnien. Par la suite,
les saignements cutanomuqueux et les hmatomes musculaires sont trs
frquents et parfois proccupants alors que le risque dhmorragies intracrniennes persiste. Les pistaxis, les hmaturies et les hmorragies digestives
sont assez frquentes. Des avortements spontans rcidivants sont souvent
rapports. Des formes moins svres ont cependant t dcrites, rvles par
des saignements postchirurgicaux.

Diagnostic
Le diagnostic de dficit en FXIII est difficile car aucun des tests usuels
dhmostase (TQ, TCA, fibrinogne, TT) nest modifi. Le seul test semiglobal de coagulation permettant de suspecter ce dficit tait le thrombolastogramme, maintenant abandonn. Le diagnostic devra donc tre suspect sur
lexistence dun syndrome hmorragique prcoce avec des tests dhmostase
normaux. Il faut alors penser demander un dosage de FXIII. Les taux trouvs
sont trs bas (FXIII souvent indosables).

Maladies hmorragiques constitutionnelles

69

Des dficits acquis en FXIII ont t retrouvs lors des purpuras rhumatodes
ou de rectocolite ulcrohmorragique. Il sagit de dficits modrs dorigine et
de signification incertaines.

Traitement
Il existe un concentr de FXIII : Fibrogammin. Ce produit nest pas commercialis en France. Les doses sont de 10 20 U/kg soit le plus souvent 1 000 U
qui peuvent, pour un traitement prophylactique, tre administres toutes les
4 semaines compte tenu de la longue demi-vie du FXIII (5 10 jours) et du
faible taux ncessaire pour assurer lhmostase (2 3 %). En cas dimpossibilit obtenir le produit, on peut avoir recours au plasma frais congel.

Autres dficits non hmorragipares


Les dficits en facteurs du systme contact peuvent donner des allongements
parfois impressionnants du TCA sans syndrome hmorragique. Ce sont habituellement des dcouvertes fortuites.

Dficit en FXII (facteur Hageman)


Ce dficit est assez frquent, il ne donne pas de signe hmorragique. Il a longtemps t suspect de favoriser les thromboses, mais ceci est trs contest. La
seule pathologie associe au dficit en FXII pourrait tre la survenue davortements rptition. Il ny a pas de traitement puisquil ny a pas lieu de substituer
le FXII manquant, y compris chez les patients ayant un FXII indosable.

Dficit en prkallicrine
Appel aussi facteur Fletcher, la prkallicrine est un des lments de la phase
contact.
Les circonstances de dcouverte sont les mmes que pour les dficits en FXII :
allongement parfois important du TCA et absence de syndrome hmorragique.
Cet allongement est variable suivant lactivateur utilis pour effectuer le TCA
et se rduit en cas dincubation prolonge avec lactivateur. Le diagnostic
ncessite un dosage spcifique de la prkallicrine.

Dficit en kininogne de haut poids molculaire (KHPM)


Ce facteur sest appel aussi facteur Flaujeac ou facteur Fitzgerald. Les
circonstances de dcouverte du diagnostic sont les mmes que pour le FXII et
la prkallicrine. Lincubation prolonge raccourcit peu le TCA. Le diagnostic
ncessite un dosage spcifique de KHPM.

Conclusion
La smiologie spcifique de chacun de ces dficits rares de la coagulation est
encore assez imprcise. La biologie permet daffirmer le diagnostic, mais elle

70

Maladies hmorragiques

nest pas toujours standardise, les taux pouvant varier suivant les ractifs
utiliss (tableau 2.V). Les attitudes thrapeutiques commencent tre mieux
codifies, mais l encore il serait important de mieux dfinir, comme cela est
fait dans lhmophilie, les seuils critiques : taux moyen atteindre pour
prvenir ou stopper un saignement ou pour effectuer une intervention chirurgicale. Ces lacunes dans nos connaissances expliquent lintrt de constituer de
larges registres permettant le recueil dun nombre suffisant de donnes.
Tableau 2.V. Dficits en facteurs de coagulation. Prvalence
des dficits svres, demi-vie du facteur, nom commercial
du produit substitutif et constitution
Prvalence
estime

Demi-vie

Traitement
substitutif

Fibrinogne

1 :1 000 000

96-144 h

Clottagen

Facteur II
(prothrombine)

1 :2 000 000

72 h

Kaskadil

Facteur V
(proacclrine)

1 :1 000 000

36 h

Plasma frais
congel

Facteur VII
(proconvertine)

1 : 500 000

4-6 h

Facteur VII-LFB
NovoSeven

Facteur X
(fact. Stuart)

1 :1 000 000

40 h

Kaskadil

Facteur XI
(fact. Rosenthal)

1 : 100 000

52 h

Hemoleven

Facteur XIII
(fact. stabilisant
la fibrine : FSF)

1 :3 000 000 5-10 jours (Fibrogammin P) Concentr


Facteur XIII

Contenu
Concentr
Fibrinogne
PPSB (1)

Concentr
Facteur VII
Facteur VIIa
recombinant
PPSB (1)
Concentr
Facteur XI

(1) PPSB : prothrombine, proconvertine, facteur Stuart, facteur antihmophilique B

BIBLIOGRAPHIE
ASSELTA R, TENCHINI ML, DUGAS S. Inherited defects of coagulation factor
V : the hemorrhagic side. J Thromb Haemost 2006; 4 : 26-34.
BOLTON-MAGGS PH. Factor XI deficiency and its management. Haemophilia
2000; 6 (suppl) : 1009-109.
BRENNER B, TAVORI S, ZWELIN H. Hereditary deficiency of all vitamin Kdependant procoagulant and anticoagulant. Br J Haematol 1990; 75 : 537542.
COLMAN RW, HIRSH J, MARDER VJ, SALZMAN EW. Hemostasis and Thrombosis. Basic principles and clinical practice. 4e dition. Lippincott,
Philadelphia, 1999.

Maladies hmorragiques constitutionnelles

71

GIANSILY M, SCHVED JF. Les deficits constitutionnels en facteur VII. Hmatologie 2000; 6 : 266-271.
GIROLAMI A, SCANDELALRI R, SCAPIN M, VETTORE S. Congenital bleeding
disorders of the vitamin K-dependent clotting factors. Vitam Horm 2008; 78 :
281-374.
MANNUCCI PM, DUGA S, PEYVANDI F. Recessively inherited coagulation
disorders. Blood 2004; 104 : 1243-1252.
ROBERTS HR, BINGHAM MD. Other coagulation deficiencies. In : Thrombosis
and Haemorrhage 2nd ed. Loscalzo J, Schaffer AL (eds). Williams and
Wilkins, Baltimore, 1998.
UPRICHARD J, PERRY DJ. Factor X deficiency. Blood Rev 2002; 16 : 97-110.

MALADIES
HMORRAGIQUES
ACQUISES
ET THROMBOPNIES

THROMBOPNIES ACQUISES
OU CONSTITUTIONNELLES
Ismail ELALAMY, Nicole CASADEVALL, Paul COPPO, Rmi FAVIER

Introduction
Pour une meilleure comprhension de ces pathologies, nous avons jug prfrable de ne pas sparer les thrombopnies acquises, frquentes, des
thrombopnies constitutionnelles (TC), extrmement rares. Les plaquettes
sanguines sont issues de la fragmentation de leurs prcurseurs mdullaires, les
mgacaryocytes. Les mgacaryocytes sont des cellules gantes de la moelle
osseuses subissant une maturation de type endomitose (2 N 64 N) et librant les plaquettes de leur cytoplasme. En cas de rgnration ou
dacclration de la thrombopose, les mgacaryocytes plus jeunes (16 N)
librent alors des plaquettes de plus grande taille. La dure de vie des
plaquettes est de lordre de 8 jours et leur numration est normalement
comprise entre 140 et 400 G/l. La numration plaquettaire est un examen
systmatique couramment ralis dans les laboratoires danalyse mdicale.
Une thrombopnie est dfinie par un chiffre de plaquette < 140 G/l et peut tre
secondaire un trs grand nombre dtiologies plus souvent acquises que
constitutionnelles, mais qui ne doivent pas tre mconnues.

Fausses thrombopnies : piges et astuces


La dcouverte dune thrombopnie est de plus en plus frquente compte tenu
de lautomatisation des hmogrammes incluant systmatiquement la numration plaquettaire. Devant toute thrombopnie dcouverte de faon fortuite, il
convient tout dabord de confirmer la ralit de cette diminution de la numration plaquettaire.
Plusieurs alarmes sont prvues sur les automates et concernent gnralement le
nombre et la taille des plaquettes. De grandes plaquettes peuvent tre prises
pour des petits lymphocytes, gnrant une alarme sur le canal des globules
blancs (GB), conduisant une surestimation du nombre des GB et une sousestimation des plaquettes. linverse, de petites plaquettes peuvent tre considres comme des dbris cellulaires et participer au bruit de fond de lappareil.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

73

Dans ce cas, lautomate ne peut compter les particules dont la taille est
comprise entre 2 et 20 femtolitres (fl), car il existe une quantit importante de
dbris formant un nuage au niveau des particules de taille voisine de 2 fl. Cette
situation est observe au cours des microangiopathies thrombotiques (MAT) ou
syndrome hmolytique et urmique (SHU), ou en cas de paludisme. Il est alors
ncessaire de vrifier la distribution et la courbe de rpartition volumtrique
des plaquettes comptes (entre 2 et 20 fl), de contrler sur un frottis sanguin lu
au microscope optique et de numrer les plaquettes partir dune Unopette.
Dune part, il est indispensable dliminer une pseudo-thrombopnie ou
fausse thrombopnie. Elle peut tre due une thromboagglutination dpendante de lanticoagulant ou un phnomne de satellitisme en contexte
infectieux ou inflammatoire. Parfois, elle est lie la prsence dagglutinines
froides actives temprature ambiante ou une activation plaquettaire artefactuelle lors du prlvement. Lobservation du frottis, notamment dans les
franges, aprs coloration au May-Grnwald-Giemsa (MGG) est donc indispensable pour sassurer de labsence damas plaquettaires ou dune
distribution prileucocytaire des plaquettes. Il est galement intressant de
rechercher dventuelles anomalies morphologiques des plaquettes (dgranulation, grande taille, dystrophies) et/ou des autres lignes.
Dautre part, les prlvements veineux sur diffrents anticoagulants (citrate,
hparine), coupls parfois des antiagrgants pour carter une activation
plaquettaire potentielle, associs un prlvement capillaire la pulpe du doigt
pour une numration en Unopette, sont les complments incontournables de
lenqute biologique. Enfin, la numration des plaquettes en maintenant
lchantillon sanguin 37 C devrait permettre dviter laction de thromboagglutinines froides ventuelles et dassurer une correction significative de la
thrombopnie. En fait, devant toute thrombopnie il faut obir au doigt et
lil , cest--dire observer le frottis color au MGG en microscopie optique
et, si lon voit des amas plaquettaires, refaire ventuellement une numration
partir dun prlvement capillaire au bout du doigt laide dune Unopette.
En plus des donnes chiffres de la numration et de lapprciation des
volumes plaquettaires (courbe de distribution volumtrique plaquettaire), un
interrogatoire soigneux permettra de prciser lorigine ethnique, dtablir
larbre gnalogique, de connatre les antcdents familiaux et personnels, la
notion dune numration plaquettaire antrieure normale ou non, une prise
mdicamenteuse rcente, lexposition certains toxiques, ou un contexte
vocateur dune infection virale.
Tous ces lments sont dterminants dans lenqute tiologique de toute
thrombopnie pour en documenter le caractre congnital ou acquis, la tolrance clinique et poser lindication dexplorations plus spcifiques. De plus,
ltablissement du diagnostic prcis permettra dviter des traitements inutiles
et surtout potentiellement dangereux (corticothrapie, splnectomie).

Attitude pratique devant une thrombopnie


Quelle saccompagne ou non dun syndrome hmorragique, sa constatation
impose une enqute rigoureuse la recherche du mcanisme en cause dont

74

Maladies hmorragiques

dpend le traitement. Il convient de sassurer de la ralit de la thrombopnie


en tenant compte des causes derreur envisages ci-dessus.
Une fois la thrombopnie confirme, il faut procder une enqute
tiologique :
sassurer du caractre isol ou non de cette thrombopnie;
vrifier lexistence ventuelle danomalies morphologiques plaquettaires
vocatrices : pseudo-corps de Dhle dans lanomalie de May Hegglin
(macrothrombopnie constitutionnelle), dgranulation leucocytaire dans le
cadre dune mylodysplasie, macrocytose rythrocytaire, schizocytose;
sassurer de labsence de troubles de la coagulation (signes de coagulation
intravasculaire dissmine [CIVD]);
orienter alors le patient vers un service spcialis.
Linterrogatoire et lexamen clinique fournissent les premiers lments de
rflexion et doivent tre complts par un hmogramme complet, des tests
dhmostase et un mylogramme. Lanalyse de lhmogramme complet peut
orienter lui seul vers le mcanisme :
une pancytopnie argnrative est en faveur dune origine centrale (aplasie
ou leucmie aigu);
une anmie rgnrative avec signes dhmolyse plaide pour une destruction
dorigine immunologique, mcanique ou par coagulopathie de consommation;
une thrombopnie isole est en faveur dun purpura thrombopnique autoimmun (anciennement dnomm purpura thrombopnique idiopathique ou
PTI) qui doit tre un diagnostic dexclusion.
Les tests dhmostase recherchent lexistence danomalies associes. Par
exemple, une hypofibrinognmie avec lvation des produits de dgradation
du fibrinogne (PDF), un test lthanol positif et un allongement des tests de
coagulation globaux avec baisse du FV voquent une coagulopathie de
consommation pouvant elle seule expliquer la thrombopnie (sauf dans le
cas dune leucmie aigu promylocytaire). Une baisse des facteurs du
complexe prothrombinique (PPSB) est en faveur dune atteinte hpatique
(hpatite, cirrhose), la thrombopnie tant alors explique par un hypersplnisme, la toxicit mdullaire directe de lalcool, une carence en folates ou
latteinte hpatique elle-mme. Un ACC associ une lvation des anticorps
anticardiolipine voquera dans ce contexte un lupus ou un syndrome des antiphospholipides (SAPL) primaire.
Enfin, le mylogramme permet de dterminer le caractre priphrique (les
mgacaryocytes sont en nombre normal ou augment) ou central (les mgacaryocytes sont absents ou trs diminus) de la thrombopnie.

Principales tiologies des thrombopnies


Deux types de mcanismes pathogniques peuvent tre lorigine dune
thrombopnie : soit une destruction priphrique, soit un dfaut de production
dorigine mdullaire, et donc central.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

75

Thrombopnies centrales par insuffisance de production


La diminution des mgacaryocytes par aplasie ou par la prolifration dune
autre ligne cellulaire (mtastase, leucmie par exemple) est responsable
dune diminution de la production plaquettaire. Leur dure de vie est normale.
Deux caractristiques prvalent :
linsuffisance mdullaire globale (bi- ou pancytopnie) qui peut tre soit
bnigne : anmie mgaloblastique (carence en acide folique ou vitamine
B12); soit svre : aplasie primitive ou toxique, leucmie aigu, mylodysplasie, mylofibrose, leucmie aigu un stade avanc, mylome, carcinome;
latteinte isole des mgacaryocytes a plusieurs causes : toxique (trimthoprime, phnylbutazone, chlorothiazide par exemple); virale (rubole,
oreillons, rougeole, varicelle, hpatites); ou alcoolisme aigu. Enfin, quelquefois, un dficit intrinsque constitutionnel dune des tapes de la
mgacaryopose (diffrenciation, prolifration, formation des proplaquettes)
peut aussi tre en cause.

Thrombopnies priphriques par excs de destruction


Les plaquettes sont dtruites avec une dure de vie particulirement raccourcie
et une mgacaryocytose mdullaire augmente. Plusieurs tiologies sont
rapportes :
les thrombopnies infectieuses. Elles peuvent tre virales (antcdents
rcents de rougeole, rubole, varicelle, oreillons, mononuclose infectieuse,
hpatite A, B ou C, infection VIH, parvovirus ou cytomgalovirus). Elles
peuvent tre bactriennes, le plus souvent au cours dune septicmie dans le
cadre dune coagulopathie de consommation, ou encore parasitaires (paludisme, toxoplasmose, leishmaniose);
les thrombopnies mdicamenteuses. Plusieurs mdicaments sont potentiellement responsables dune thrombopnie (quinine, quinidine, sulfamides,
rifampicine, cimtidine, digoxine, thiazides, chlorothiazide, pnicillines, aspirine par exemple) (tableau 3.I). Les thrombopnies induites par lhparine
(TIH) ont la particularit dtre thrombosantes;
les thrombopnies immunes. Elles sont rapportes au cours du lupus rythmateux dissmin (LED) ou associes une anmie hmolytique autoimmune comme le syndrome dEvans, dans le cadre dune hmopathie
lymphode ou dune collagnose. Dans cette catgorie, on observe :
- le purpura thrombopnique auto-immun. Anciennement PTI, il est le plus
souvent asymptomatique. Il survient tout ge avec une thrombopnie de
gravit variable avec toutefois plus de 1 500 nouveaux cas/an rapports
touchant essentiellement ladulte jeune ou lenfant. Face au caractre isol
tant au plan biologique que clinique de cette thrombopnie, la mise en
vidence danticorps dirigs contre certaines glycoprotines de la
membrane plaquettaire nest pas utile. Mais la dure de vie des plaquettes
trs raccourcie (< 2 jours) permet daffirmer son caractre immun (voir
chapitre 3),

76

Maladies hmorragiques

Tableau 3.I. Principaux mdicaments thrombopniants


Niveau I
(niveau
dvidence
clinique
certain)

Actaminophne
AAS
Acide iopanoque
Acide nalidixique
Alprenolol
Aminogluthetimide
Amiodarone
Amphotricine B
Amrinone
Cfalotine
Chlorothiazide
Chlorpromazine
Cimtidine
Danazole
Desferrioxamine
Diatrizoate
mglumine

Diazpam
Diazoxide
Diclofnac
Dithylstilbestrol
Difluormthyl
ornithine
Digoxine
thambutol
Halopridol
Interfron-alpha
Isoniazide
Minoxidil
Novobiocine
Oxprnolol
Sulfasalazine
Sulfisoxazole
Tamoxifne

Thiotixne
Naphazoline
Levamisole
Lithium
Meclofenamate
Mthyldopa
Mthicilline
Pipracilline
Quinidine
Quinine
Rifampicine
Tolmtine
Trimethoprimesulfamethoxazole
Trinitrine
Vancomycine

Niveau II
(niveau
dvidence
clinique
probable)

Ampicilline
Captopril
Carbamazpine
Chlorpropamide
Fluconazole

Glibenclamide
Hydrochlorothiazide
Ibuprofne
Oxyphenbutazone
Oxyttracycline

Phnytone
Procanamide
Ranitidine
Sels dor
Sulindac

- le SAPL, lui, peut tre associ une thrombopnie en particulier dans la


forme dite secondaire,
- les thrombopnies post-transfusionnelles sont en rapport avec une alloimmunisation. Le purpura transfusionnel iso-immun est le plus souvent
retrouv chez des femmes qui dveloppent un anticorps anti-Pla 1. La
thrombopnie des exsanguino-transfusions peut tre prvenue par la perfusion dunits plaquettaires,
- les microangiopathies thrombotiques (MAT). Elles regroupent un ensemble
de pathologies caractrises par lassociation dune anmie hmolytique
mcanique (schizocytes), dune thrombopnie priphrique, dune fivre et
dune atteinte neurologique et rnale. Il sagit dune urgence thrapeutique.
Deux formes sont classiquement dcrites : le syndrome de Moschcowitz ou
purpura thrombotique thrombocytopnique (PTT) et le syndrome hmolytique et urmique (SHU) de lenfant. Dautres circonstances cliniques sont
toutefois associes une MAT : le HELLP syndrome (Hemolysis Elevated
Liver enzymes, Low Platelet count), la maladie veino-occlusive ou le SAPL.
Latteinte est systmique avec des microthrombi capillaires au niveau crbral (PTT), ou rnal (SHU), conscutifs une lsion endothliale lie une
infection virale (VIH ou virus de limmunodficience humaine) ou bactrienne (E. coli), une maladie auto-immune (comme le lupus), des
mdicaments (ciclosporine A, quinine par exemple), un cancer mtastas
ou une chimiothrapie. Rapport dans certaines MAT, le dficit en protase

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

77

spcifique du clivage du facteur Willebrand (VWF) est responsable dune


accumulation des formes multimriques prothrombotiques. Cette protase
ADAMTS13 appartient la famille ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 1 like-domains). Il existe ainsi des formes
familiales de PTT (syndrome dUpshaw-Schulman) ou des formes acquises
dues un autoanticorps inhibiteur de cette protase;
- les CIVD saccompagnent dune thrombopnie de consommation qui est
lun des signes diagnostiques cardinaux de ce syndrome;
- les thrombopnies par trouble de rpartition : la squestration des
plaquettes dans la pulpe rouge en cas de splnomgalie avec hypersplnisme est classiquement rapporte avec une dure de vie peu diminue et
une richesse en mgacaryocytes prserve.

Thrombopnies constitutionnelles
Le caractre constitutionnel de la thrombopnie ne pourra tre voqu
quaprs avoir formellement exclu les causes de thrombopnies acquises, en
particulier durant la priode nonatale. Du fait des difficults diagnostiques,
leur incidence reste mal connue. Beaucoup de patients sont considrs tort
comme atteints de PTI. Ils ont pu recevoir le plus souvent sans succs une
corticothrapie ou des IgIV, voire une splnomgalie. voquer cette possibilit diagnostique revient rassembler des lments dorientation tels que les
notions de thrombopnie familiale, danomalies morphologiques cliniques et
plaquettaires, prciser la rponse des traitements antrieurs ou lexistence de
signes hmorragiques associs.
La classification des TC est difficile, compte tenu de leur htrognit clinicobiologique et du manque de donnes physiopathologiques. Actuellement, il
nexiste pas de classification de rfrence ou consensuelle, mais lune des plus
intressantes se fonde sur la taille des plaquettes. Ainsi, trois catgories de TC
sont considres en fonction de lexamen du frottis sanguin en microscopie
optique et de la mesure du volume plaquettaire moyen (VPM) :
les TC microcytaires;
les TC normocytaires;
les TC macrocytaires.
TC microcytaires
Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) (OMIM 30092), thrombopnie lie au
chromosome X, est caractris par lassociation dune thrombopnie une
dysimmunit svre (infections rptition, allergies, eczma) et des anomalies
auto-immunes. Il existe une forme variante, dite thrombopnie lie au
chromosome X (XLT), sans signes cliniques associs. Alors que lincidence du
XLT nest pas connue, la frquence du WAS est de 1 cas/250 000 dans la population europenne. La mdiane de survie des WAS est de 15 ans. Les femmes
conductrices nont habituellement pas dexpression clinicobiologique de la
maladie, du fait de linactivation prfrentielle de lX mut dans les cellules
hmatopotiques. Les tudes fonctionnelles et structurales plaquettaires rvlent
un dficit modr en granules intraplaquettaire. Le diagnostic de certitude repose

78

Maladies hmorragiques

sur lanalyse molculaire du gne WAS. En effet, ces deux syndromes sont lis
des mutations impliquant un mme gne appel WAS, localis en Xp11 et codant
une protine de 502 acides amins nomme WASp. Une centaine de mutations
diffrentes ont t identifies et il sagit principalement de substitutions nuclotidiques. La protine WASp, prsente au sein des cellules mononucles, membre
de la famille Rho des GTPases, rgule larchitecture du cytosquelette de la
cellule. En cas de mutation de WAS, les mcanismes actine-dpendants de rorganisation architecturale du cytosquelette sont altrs avec par consquence un
dfaut dactivation, de mobilit et de phagocytose cellulaire contribuant au
dysfonctionnement immunitaire. La thrombopnie et la microcytose plaquettaire
seraient galement lies un dfaut dorganisation du cytosquelette plaquettaire
par absence de WASp.
TC normocytaires
La thrombopnie familiale avec prdisposition aux leucmies (OMIM
60194) : il sagit dune pathologie de transmission autosomique dominante
rare, dcrite chez 13 familles. Les sujets atteints prsentent une thrombopnie
le plus souvent modre et peu symptomatique (pistaxis, hmorragie
minime), associe une thrombopathie marque en rponse ladrnaline ou
lacide arachidonique, voquant un syndrome du pool vide ou aspirin-like.
Cette thrombopnie familiale peut se compliquer dune pathologie hmatologique comme une leucmie aigu myloblastique, une aplasie mdullaire ou
un syndrome mylodysplasique. Des mutations et des dltions intragniques
du gne AML1 ou RUNX 1, localis en 21q22, ont t rapportes.
Lamgacaryocytose congnitale : cest un syndrome de transmission autosomique rcessive rare avec une quarantaine de patients rapports. La
thrombopnie est svre (< 40 G/l), isole, normocytaire. Deux formes de
gravit de la maladie semblent corrles au gnotype. Le type I (60 % des cas)
est d des mutations non-sens ou des dltions de c-mpl et il volue vers une
pancytopnie prcoce. Le type II (40 % des cas) est d des mutations faux
sens homozygotes ou double htrozygotes, marqu par une correction de la
thrombopnie pendant la 1re anne et voluant plus tardivement vers laplasie
mdullaire en 1 5 ans. Le mylogramme met en vidence une moelle de
richesse normale avec amgacaryocytose ou prsence de rares mgacaryocytes dysmorphiques voluant progressivement vers laplasie. Le gne c-mpl,
localis en 1p34, code le rcepteur de la thrombopotine (TPO) exprim la
surface des progniteurs hmatopotiques. La TPO est un facteur de croissance spcifique de la ligne mgacaryocytaire avec un effet antiapoptotique,
mais il agit aussi au niveau des cellules souches. Les patients atteints ont une
lvation des taux sriques de TPO et les cultures de progniteurs montrent
une absence de rponse la TPO. Des mutations non-sens, faux sens et des
dltions ont t dcrites au niveau du gne c-mpl suggrant le rle de la TPO
et de son rcepteur (c-mpl) dans cette pathologie;
Les TC avec anomalies osseuses : trois syndromes associent TC et atteinte
osseuse :
le syndrome thrombopnie et absence de radius (syndrome TAR). Il
sagit dune pathologie de transmission autosomique rcessive et dont la

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

79

prvalence est estime 1/500 000 1 million de naissances : plus de


50 familles ont t dcrites. Le TAR syndrome est caractris par lassociation
de malformations squelettiques (absence bilatrale de radius) et dune thrombopnie centrale, svre (< 10 G/l) apparue ds la naissance pour se
normaliser lge adulte. Il existerait un blocage in vitro de la diffrentiation
des prcurseurs mgacaryocytaires et une diminution de la rponse la TPO
avec un taux srique de TPO augment. Lanomalie gntique en cause reste
inconnue;
lamgacaryocytose et synostose radiocubitale (CTRUS). Il sagit dun
syndrome de transmission autosomique rcessive dcrit dans deux familles
distinctes et non consanguines. Latteinte osseuse est marque par la prsence
constante dune CTRUS et dune clinodactylie. Lamgacaryocytose peut
apparatre secondairement et voluer vers laplasie mdullaire. Le gne
HOXA11 est le sige de dltions dans son exon 2;
le syndrome oto-oculo-radial (IVIC syndrome). Ce syndrome est dcrit
seulement chez deux familles distinctes et non consanguines et sa transmission est autosomique dominante. Lexpression clinicobiologique de la maladie
est variable avec des anomalies du membre suprieur (CTRUS, hypoplasie du
pouce et des os du carpe, hypoplasie ou absence de radius), un strabisme, une
surdit, une imperforation anale et une thrombopnie modre et inconstante;
le syndrome des plaquettes Qubec. Dcrit au Canada chez deux familles
non apparentes et non consanguines, ce syndrome de transmission autosomique dominante se caractrise au plan clinique par des saignements variables
cutanomuqueux (pistaxis, mnorragies) ou post-traumatiques (chirurgie par
exemple) et de survenue retarde (12 24 h). La thrombopnie normocytaire
est inconstante et modre (80 G/l). Une absence isole de rponse plaquettaire ladrnaline est rapporte. Les plaquettes des sujets atteints contiennent
des taux levs du-PA (urokinase type plasminogen activator), responsable
de la fibrinolyse des protines contenues dans les granules (fibrinogne, FV,
VWF). Les dosages des PDF sriques combins ltude des protines des
granules et du taux du-PA plaquettaires permettraient le diagnostic de cette
TC avec thrombopathie;
La thrombopnie familiale autosomique dominante : cette tiologie
regroupe les cas de TC normocytaire isole et asymptomatique, et pour
lesquels aucune des tiologies prcdentes ne peut tre voque.
TC macrocytaires
Ce sont les macrothrombopnies constitutionnelles les plus frquentes.
Le syndrome de Bernard et Soulier (SBS) (OMIM 606672). Dcrit pour la
premire fois en 1948, il associe une thrombopnie dexpressivit variable
(symptomatologie hmorragique importante modre) en rapport avec un
dficit quantitatif et/ou qualitatif du complexe glycoprotique Ib-IX-V (GPIbIX-V) situ sur la membrane plaquettaire et des plaquettes gantes. Transmis
sur un mode autosomique rcessif pntrance incomplte, la frquence des
SBS homozygotes est estime 1/1 million alors que la frquence des htrozygotes serait de 1/500. Les patients homozygotes ont, en gnral, une
symptomatologie hmorragique svre, type dpistaxis frquentes, de

80

Maladies hmorragiques

gingivorragies, de mnorragies, ptchies et dhmorragies plus graves, postchirurgicale ou post-traumatique. Ces signes peuvent sattnuer la pubert et
lge adulte. Il existe une grande variation interindividuelle et au sein dune
mme famille. Les htrozygotes ont des manifestations cliniques bien plus
modres et la thrombopnie peut manquer. Les SBS homozygotes ont une
thrombopnie variable, mais la macrocytose plaquettaire est constante.
Lobservation en microscopie lectronique rvle de nombreux complexes
membranaires intraplaquettaires et de larges vacuoles. Le TS est allong et
lagglutination des plaquettes est absente en prsence de ristoctine ou trs
rduite avec la thrombine. Lanalyse par cytomtrie en flux confirme le dficit
du complexe membranaire plaquettaire GPIb-IX-V. Les SBS htrozygotes
prsentent les mmes variations de leur nombre de plaquette, lagrgation in
vitro induite par la ristoctine est faible ou quasi-normale car le dficit en
GPIb-IX-V est partiel. Il est difficile dtablir une relation directe entre
lanomalie des glycoprotines GPIb-IX-V et la macrothrombopnie. On sait
que la GPIb se lie directement lactin binding protein facteur considr
comme important pour maintenir la forme discode des plaquettes non stimules. Mais aucune tude ne permet daffirmer que ce complexe protique
rgule la production et la morphologie plaquettaire normale. Les SBS prsentent des mutations ltat homo- ou htrozygote, pouvant toucher les gnes
GPIb, GPIb et GPIX situs respectivement sur les chromosomes 17,22 et 3.
La maladie de Willebrand type 2B/pseudo-maladie de Willebrand est la
plus frquente des affections hmorragiques constitutionnelles (0,5 5 cas
pour 200). Le variant 2B, de transmission autosomique dominante, est caractris par une ractivit augmente du VWF vis--vis de son rcepteur
plaquettaire, la GPIb-IX. Les patients prsentent des hmorragies
cutanomuqueuses : ecchymoses spontanes ou plus souvent provoques par
un traumatisme minime, pistaxis, gingivorragies, mnorragies par exemple.
Lexpression clinique est variable selon les sujets et au sein dune mme
famille.
La pseudo-maladie de Willebrand ou Willebrand plaquettaire, beaucoup
plus rare, prsente des lments clinicobiologiques similaires au Willebrand
de type 2B. Elle se caractrise par une augmentation de laffinit de la GPIb
pour le VWF. Les multimres de haut poids molculaire se liant la GPIb
anormale disparaissent du plasma avec une thrombopnie modre. Deux
mutations dans le gne codant le vWF ont t identifies (Gly233Val ou
Met239Val). Le diagnostic est confirm par ltude de la liaison du vWF aux
plaquettes en prsence de ristoctine.
La macrothrombopnie chronique hrditaire isole : de trs nombreux
cas de TC macrocytaire de transmission autosomique dominante demeurent
sans tiologie. Lorigine ethnique mditerranenne est frquemment retrouve
faisant parler de thrombopnie mditerranenne.
La thrombopnie familiale de Paris-Trousseau (OMIM 188025) est due
une monosomie 11q23 avec un mode de transmission autosomique dominant
et une frquence estime environ 1/100 000 naissances. Les patients prsentent des degrs variables : un retard mental modr, un retard de croissance
staturo-pondral, une dysmorphie faciale, des anomalies des extrmits, des

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

81

malformations cardiaques (50 % des cas), gnito-urinaires et dans 16 % des


cas une atteinte du systme nerveux central. Une thrombopnie est prsente
dans la moiti des cas. Le frottis sanguin met en vidence des macroplaquettes, des plaquettes avec granules gants et mme des
micromgacaryocytes circulants. En raison de la dysmgacaryopose, les
granules gants sont issus de la fusion de ces granules et lapoptose intramdullaire des mgacaryocytes serait responsable de la thrombopnie
priphrique. Une haplo-insuffisance du gne qui code le facteur de transcription fli-1, localis en 11q, est implique dans sa physiopathologie, lanomalie
cytogntique tant une dltion en 11q. Le facteur fli-1 joue un rle dans la
diffrenciation mgacaryocytaire (GPIIb, GPIX), la vasculogense et
lhmatopose.
Le syndrome des plaquettes grises (SPG), pathologie congnitale rare, au
mode de transmission variable (autosomique dominant ou rcessif) est caractris par lassociation dune thrombopnie et dune thrombopathie. Les
manifestations cliniques type de saignements cutanomuqueux spontans ou
provoqus sont dcrites. La thrombopnie est variable et rarement svre
(> 20 G/l). Le frottis sanguin retrouve des plaquettes gantes et surtout des
plaquettes grises dpourvues de granulations azurophiles ou granules la
coloration classique de MGG. Il est souhaitable de raliser ce frottis lors dun
prlvement la pulpe du doigt pour viter toute activation artefactuelle des
plaquettes. La thrombopathie associe est caractrise par un allongement du
TS et des anomalies fonctionnelles non spcifiques (dfaut dagrgation au
collagne, la thrombine et lADP). Lanalyse en microscopie lectronique
et limmunomarquage spcifique confirment cette absence au sein des
plaquettes et des mgacaryocytes des protines solubles normalement stockes dans les granules (fibrinogne, VWF, -thromboglobuline, facteur 4
plaquettaire (F4P), platelet derived growth factor (PDGF), thrombospondine,
fibronectine, FV et PAI1). Prsentes dans le milieu extracellulaire, certaines
(TGF-, PDGF et F4P) activeraient les fibroblastes engendrant une
mylofibrose.
Le syndrome des plaquettes Montral (SPM) dcrit dans deux familles
transmission autosomique dominante, associe une thrombopnie svre
plaquettes gantes et une thrombopathie caractrise in vitro par lexistence
dune agrgation plaquettaire spontane. Il serait li un dficit quantitatif et
qualitatif en calpane (calcium activated neutral proteinase) responsable de
lexposition anormale de sites de liaison la surface plaquettaire pour des
protines dadhsion.
Le syndrome MYH9 rassemble cinq types de macrothrombopnies constitutionnelles transmission autosomique dominante avec une variabilit
dexpression phnotypique mais une origine physiopathologique identique
impliquant diffrentes mutations du gne MYH9 (myosin heavy chain 9) situ
sur en 22q 12-13. Ce gne code la chane lourde de la myosine non musculaire
de type IIA (NMMHICIIA) exprime dans diffrents tissus dont les
plaquettes, les leucocytes et la cochle. Ces cinq syndromes sont connus sous
les termes suivants : syndrome de May-Hegglin (OMIM 155100), syndrome
de Sebastian (OMIM 605249), syndrome dEpstein (OMIM 153650),

82

Maladies hmorragiques

syndrome de Fechtner (OMIM 153640) et syndrome Alport-like avec une


macrothrombocytopnie. Ils ont en commun une thrombopnie avec des
plaquettes gantes prsentes ds la naissance et des atteintes extra-hmatologiques cliniques variables, pouvant secondairement sajouter et complter le
tableau clinique ou tre demble prsentes lors de la dcouverte de la
maladie. Le tableau 3.II rappelle leurs principales caractristiques avant leur
regroupement dans lentit clinique unique du syndrome MYH9. La thrombopnie est modre, allant gnralement de 30 90 G/l, ainsi que les signes
hmorragiques. Elle peut tre fluctuante. La dure de vie plaquettaire en autologue et en htrologue est gnralement normale. Les plaquettes ne sont pas
trs dystrophiques avec des organites en quantit et de rpartition proches de
la normale. Elles sont le plus souvent de forme sphrique plutt que discode.
Tableau 3.II. Diagnostic diffrentiel dune macrothrombopnie isole
Purpura thrombopnique
immunologique

Diagnostic dlimination

Macrothrombopnie
mditerranenne

Autosomale dominante
Asymptomatique

Anomalie de May-Hegglin

Autosomale dominante
Corps de Dhle intraleucocytaires

Syndrome dAlport

Autosomale dominante
Surdit, cataracte, nphropathie
Pas dinclusions intraleucocytaires

Syndrome de Fechtner

Autosomale dominante
Surdit, nphropathie
Inclusions intraleucocytaires
corps de Dhle

Syndrome de Sebastian

Autosomale dominante
Inclusions intraleucocytaires
corps de Dhle

Syndrome de Bernard et Soulier Autosomale rcessive


Dfaut dadhsion
Dficit en GPIb-IX-V
Syndrome des plaquettes grises
Pool vide alpha

Autosomale dominante
Absence de granules alpha

Syndrome des plaquettes


Montral
FV Qubec

Autosomale dominante
Dfaut de rponse la thrombine
Dficit de lactivit procoagulante des
plaquettes

Willebrand plaquettaire
Willebrand IIB

Autosomale dominante
Anomalie dagglutination la ristoctine
Anomalie des multimres de haut poids
molculaire

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

83

Les inclusions basophiles peuvent tre difficiles voir au microscope optique


classique et ncessiter des tudes en immunofluorescence voire en microscopie lectronique pour leur dtection. Ces inclusions traduisent des prcipits
de la myosine anormale dans le cytoplasme des leucocytes par dfaut de polymrisation. Elles sont prsentes dans un pourcentage variable des
polynuclaires et le pseudo-corps de Dhle en est la forme la plus typique.
Le ou les mcanismes physiopathologiques en cause sont lobjet de recherche,
comme dailleurs la relation gnotype-phnotype. Les mutations situes dans
le domaine C-terminal de la protine seraient prsentes chez les patients ayant
une expression hmatologique pure alors que celles touchant le domaine
N-terminal se retrouveraient chez les patients prsentant les atteintes cliniques
extra-hmatologiques.
Macrothrombopnie lie lX et dysrythropose : la thrombopnie peut
tre svre et associe une anmie. Il existe des anomalies morphologiques
des globules rouges sur un frottis sanguin avec prsence possible drythroblastes circulants. La moelle est riche avec des signes de dysrythropose
parfois modre et des signes de dysmgacaryopose. Les plaquettes peuvent
tre gantes et les anomalies gntiques ont t localises sur le facteur de
transcription GATA-1, dont le gne codant est situ sur le chromosome
X. Peuvent tre associes des anomalies de synthse de chanes de la globine.

thrombopnie
isole
confirmation

liminer une pseudothrombopnie

contexte immunologique

PTI
syndrome des antiphospholipides

contexte ethnique
contexte familial
clinique
frottis

macrothrombopnie
mditerranenne
corps de Dhle : anomalie de May-hegglin
inclusions intraleucocytaires
corps de Dhle
syndrome de Fechtner
syndrome de Sebastian

tude du VWF
plasmatique et plaquettaire
absence dagglutination
la ristoctine

Willebrand IIB
Willebrand plaquettaire
syndrome de
Bernard-Soulier

Fig. 3.1. Conduite tenir devant toute macrothrombopnie.

84

Maladies hmorragiques

Conclusion
La dmarche diagnostique devant la dcouverte dune thrombopnie reste
assez simple dans la mesure o il faut liminer une cause avant tout priphrique ou un processus central facile identifier sur le mylogramme. Il
persiste cependant un groupe de patients non tiquets qui lon attribue par
excs le diagnostic de PTI et qui peuvent tre des cibles de thrapeutiques
inutilement agressives. Ce groupe de patients ncessite alors des investigations trs spcialises mais aussi paradoxalement parfois un examen attentif
du frottis sanguin pour identifier des entits constitutionnelles connues. Un
certain nombre de laboratoires daide dans ces investigations sont maintenant
regroups en France dans un Centre national de rfrence des pathologies
plaquettaires (CRPP) auquel sont rattachs plusieurs centres de comptence.
Ils constituent une aide importante pour la prise en charge et le diagnostic de
ces thrombopnies.

PURPURA THROMBOCYTOPNIQUE
IDIOPATHIQUE
Franois LEFRRE, Bruno VARET

Dfinition et terminologie
Le terme de purpura thrombocytopnique idiopathique est utilis pour dsigner une pathologie acquise o les plaquettes sont dtruites sans que cette
destruction soit entirement compense par la moelle osseuse.
De nombreux arguments permettent de penser que cette destruction est due
des autoanticorps et le terme auto-immun pourrait donc tre lgitimement
ajout. Faute de disposer dun test aussi fiable que le test de Coombs rythrocytaire, il convient de se limiter en pratique un diagnostic dlimination. Le
terme idiopathique reste pertinent car sont exclues de cette description les
thrombopnies priphriques auto-immunes associes dautres pathologies,
comme les maladies auto-immunes ou les hmopathies lymphodes malignes.
En effet, si un purpura est le principal symptme clinique de la maladie, il
peut compltement manquer sans que cela modifie la stratgie diagnostique ni
les modalits volutives. Le terme thrombocytopnique doit tre prfr au
terme thrombopnie utilis habituellement. En effet, llment dficitaire est
le nombre des plaquettes (thrombocytes) et non la formation de thrombus! Au
total, le terme le plus correct est certainement celui de thrombocytopnie priphrique idiopathique.

Rappels physiopathologiques
La thrombocytopnie priphrique idiopathique constitue une varit de
thrombocytopnie acquise de mcanisme priphrique en gnral due des
autoanticorps antiplaquettes. Ainsi opsonises, les plaquettes sont limines

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

85

par les macrophages splniques, voire hpatiques, ou encore de manire


diffuse. Le distinguo entre formes aigus et chroniques de thrombocytopnie
priphrique idiopathique nest gnralement pas possible lors du diagnostic.
Si les secondes sont habituellement dorigine auto-immune, les premires
peuvent tre lies une infection virale mconnue ou associes des mcanismes dauto-immunisation transitoire spontanment rsolutifs. La
thrombocytopnie priphrique idiopathique doit tre distingue des autres
causes de thrombocytopnies priphriques (allo-immunes, immunoallergiques post-mdicamenteuses, virales par exemple).

Circonstances rvlatrices et conduite diagnostique


Les circonstances diagnostiques vont dune dcouverte fortuite par un
contrle sanguin systmatique, un syndrome hmorragique gnralement
limit un simple purpura et plus rarement un saignement cutanomuqueux
voire viscral.
Le diagnostic repose :
sur le caractre probablement priphrique de la thrombocytopnie au vu du
mylogramme. La prsence normale ou augmente de mgacaryocytes
confirme le caractre priphrique. La majorit des hmatologistes dadultes
considrent cet examen comme indispensable la diffrence des pdiatres qui
sen passent volontiers. Cela sexplique par lexistence chez ladulte de
thrombocytopnies isoles, rvlatrices de pathologies centrales (comme les
mylodysplasies) qui ne sobservent gure chez lenfant. Cette donne na de
valeur que pour une thrombocytopnie profonde, car pour une forme attnue
(> 50 G/l) quel que soit le mcanisme central ou priphrique de la thrombocytopnie, des mgacaryocytes sont observs sur le mylogramme. En cas de
doute diagnostique, une tude isotopique de la dure de vie des plaquettes
permettra de trancher;
sur llimination des causes secondaires de thrombocytopnies priphriques :
- la confirmation de la thrombocytopnie sur un frottis sanguin carte de
fausses thrombocytopnies lies lagglutination des plaquettes in vitro.
Les lignes leucocytaires et rouges sont en rgle normales. Une anmie
microcytaire par carence martiale lie aux saignements rpts peut tre
observe dans les formes chroniques. Toute autre anomalie morphologique
ou quantitative des hmaties ou des leucocytes doit faire remettre en question le diagnostic,
- labsence dintoxication nolique, dinfection volutive, de syndrome
grippal rcent ainsi que la ngativit des srologies VIH, VHC et VHB (les
autres srologies virales ne prsentant pas dintrt). Il faut senqurir de
labsence de prise mdicamenteuse, de grossesse en cours, de transfusion
rcente (contexte rare de thrombocytopnies post-transfusionnelles),
- labsence de splnomgalie, dhypertension portale, dhpatopathie, de
CIVD,
- labsence de schizocytes sur le frottis sanguin carte un purpura thrombotique thrombocytopnique,

86

Maladies hmorragiques

- la ngativit des anticorps antinuclaires (AAN) et du test de Coombs


direct rythrocytaire (TCD) carte une maladie auto-immune plus large. En
labsence de contexte clinique suspect, il est inutile de prescrire la
recherche dautres autoanticorps. Un TCD ngatif et labsence dAAN
suffisent conclure au diagnostic de thrombocytopnie priphrique idiopathique. Sinon, la thrombocytopnie peut sinscrire dans une maladie
auto-immune comme un lupus ou un syndrome dEvans (hmolyse et
thrombopnie) dont il convient dtablir les diagnostics en raison des
modalits thrapeutiques qui les distinguent de la thrombocytopnie priphrique idiopathique.
Labsence de microcytose plaquettaire (VPM) devrait tre requise afin
dcarter les trs rares thrombocytopnies congnitales lies au sexe qui
peuvent se prsenter comme une thrombocytopnie priphrique idiopathique.
Muni de lensemble de ces lments, le diagnostic de probabilit de thrombocytopnie priphrique idiopathique peut tre lgitimement pos.
Les examens ncessaires et suffisants au diagnostic de thrombocytopnie priphrique idiopathique sont :
hmogramme + frottis + mylogramme;
temps de prothrombine (TP), temps de cphaline avec activateur (TCA),
fibrinogne;
srologie des hpatites B, C et VIH;
AAN et TCD;
la recherche danticorps antiplaquettes nest ce jour daucun intrt dans la
conduite diagnostique dune thrombocytopnie priphrique idiopathique,
compte tenu dune spcificit insuffisante;
ne pas oublier lexamen du fond dil lors de lvaluation du syndrome
hmorragique.

Prise en charge thrapeutique


Comme la montr le travail des experts de la Socit amricaine dhmatologie, et plus rcemment celle de la Socit britannique dhmatologie, elle est
loin de faire lobjet dun consensus faute dtudes contrles suffisamment
valides.

Thrombocytopnie priphrique idiopathique au diagnostic


Les indications thrapeutiques initiales dpendent de la svrit du tableau
hmorragique, de la profondeur de la thrombocytopnie ainsi que du contexte
clinique :
si le taux de plaquettes est > 50 G/l, labstention thrapeutique est de mise.
Une simple surveillance est recommande, ce taux nentranant lui seul pas
de risque hmorragique spontan;
entre 20 et 50 G/l, en labsence de syndrome et de risque hmorragique,
labstention thrapeutique mrite dtre propose. En effet, il est acquis que la
corticothrapie ne modifie pas lvolution long terme et na pas dinfluence

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

87

sur la probabilit de passage la chronicit. En prsence dun syndrome


hmorragique, il faut sinterroger sur une autre cause associe de saignement.
Si cette hypothse est carte, il convient de recommander une corticothrapie
(1 mg/kg/j dquivalent prednisone sur 3 semaines);
en dessous de 20 G/l, corticodes et gammaglobulines constituent les traitements de choix en premire intention. Une tude franaise rcente a montr
que les gammaglobulines intraveineuses fortes doses (0,7 g/kg/j durant 3
jours) permettent une ascension plus franche et plus rapide que les bolus intraveineux de mthylprednisolone (15 mg/kg/j sur 3 jours). Toutefois la mme
tude a montr labsence de complication hmorragique plus importante ou
plus frquente chez les patients traits par corticothrapie seule. Compte tenu
du cot lev des gammaglobulines, il parat donc raisonnable, en labsence
de risque hmorragique menaant, de prconiser les corticodes en premire
intention et de rserver les gammaglobulines aux patients prsentant un score
ou risque hmorragique svre ou une contre-indication lemploi des corticodes (hypertension artrielle svre, ulcre gastrique volutif par exemple);
le relais aprs corticothrapie en bolus ou immunoglobulines fortes doses
par une corticothrapie orale est un excellent moyen de prolonger la dure de
la rponse en attendant une ventuelle gurison spontane. Les corticodes
oraux sans ou en relais des immunoglobulines (ou des corticodes en bolus)
sadministrent sur une priode de 3 semaines 1 mg/kg/j dquivalent prednisone suivie dun sevrage dcroissant jusqu larrt (sur quelques jours). Il est
inutile et non sans inconvnient de poursuivre une corticothrapie au long
cours, ces traitements nayant pas dinfluence sur lvolution long terme de
la thrombopnie;
le traitement initial de rfrence dune thrombocytopnie priphrique idiopathique avec plaquettes < 20 G/l et/ou syndrome hmorragique est soit les
gammaglobulines soit les corticodes fortes doses en IV sur 3 jours, suivis
dune corticothrapie 1 mg/kg/j sur 3 semaines.
Un tiers des cas de thrombocytopnie priphrique idiopathique de ladulte et
plus de 2/3 des cas de thrombocytopnie priphrique idiopathique de lenfant
voluent vers la gurison en quelques semaines (thrombocytopnies priphriques idiopathiques aigus).

Rcidive ou rsistance aprs la thrapeutique initiale


En cas dchec primaire accompagn de signes hmorragiques aprs un traitement de premire ligne, on propose le traitement alternatif : corticodes en cas
dchec des gammaglobulines et vice-versa.
En cas de rechute larrt des corticodes (situation frquente), les choix
thrapeutiques ne sont pas standardiss. Labstention est justifie en cas de
syndrome hmorragique nul ou minime, aucun traitement mdical nayant
ce jour fait la preuve de son efficacit curative. Un traitement par le Danatrol
ou la Disulone peut tre tent. Le Danatrol (danazol) est un pseudoandrogne
peu virilisant, la posologie est de 600 mg/j. Son dlai defficacit est lent (1
2 mois) et inconstant. Son effet spuise en rgle larrt du traitement. Ce
mdicament est contre-indiqu chez lenfant, la femme enceinte et demploi

88

Maladies hmorragiques

dlicat chez les femmes jeunes compte tenu de ses effets secondaires virilisants. En induisant une oxydation de lhmoglobine, la dapsone (Disulone)
suscite une hmolyse, permettant une diversion de lactivit des macrophages
splniques des plaquettes vers les hmaties.
La corticothrapie au long cours est proscrire, et il est dconseill de
reprendre une corticothrapie, mme en cas de succs initial, car terme de
toute faon voue lchec.
La splnectomie par laparotomie ou clioscopie, permettant en rgle
dliminer le principal sanctuaire de destruction plaquettaire, constitue le traitement de choix de la thrombocytopnie priphrique idiopathique chronique
avec un taux de plaquettes rgulirement < 50 G/l. En France, un dlai de 6
mois est gnralement attendu, car au-del, la probabilit de gurison spontane devient trs faible (< 1 %). En de du dlai de 6 mois dvolution, la
possibilit de rmission spontane au moins partielle doit conduire proposer
des traitements dattente avant de raliser la splnectomie. Toutefois aux
tats-Unis, la splnectomie est souvent propose plus prcocement. Si le taux
de plaquettes se maintient spontanment et rgulirement > 50 G/l, labstention thrapeutique est unanimement recommande.
Lorsque le caractre priphrique de la thrombocytopnie nest pas formellement tabli, soit parce que la thrombopnie na pas justifi de traitement
immunomodulateur, soit parce quaucun de ces traitements na t efficace, il
est prfrable de faire pratiquer une preuve isotopique de dure de vie des
plaquettes. Celle-ci confirme le caractre priphrique de la thrombopnie par
une dure de vie raccourcie des plaquettes ou contre-indique la splnectomie
si la dure de vie des plaquettes est normale (thrombocytopnie de mcanisme
central). Si le chiffre de plaquettes est < 20 G/l, lexamen peut tre impossible
raliser. Lintrt prdictif de ltude du sige de la destruction des
plaquettes est trs controvers. Devant une thrombocytopnie svre et/ou
symptomatique, la splnectomie est la thrapeutique qui a la plus de chance
dtre efficace. Elle simpose donc sans connatre ou sans tenir compte du
sige de squestration. Ce dernier peut en revanche tre pris en considration
dans les formes modres et asymptomatiques.
Environ 2/3 des patients splnectomiss retrouveront un taux de plaquettes
normal sans besoins de traitements ultrieurs. Pour les autres, la moiti des
rechutes est constate dans les 6 mois. Dans le cas particulier des enfants, la
splnectomie est rarement indique. Celle-ci doit tre imprativement discute
entre spcialistes qui valueront le rapport bnfice/risque suivant la gravit de
la situation.

Rcidive aprs splnectomie


Si la rcidive ou lchec sont avrs, une corticothrapie aprs splnectomie
peut permettre une gurison l o elle avait chou lors du diagnostic (aprs
avoir limin par la vrification de labsence de corps de Jolly sur le frottis
sanguin la persistance dune rate accessoire au dcours de lintervention qui
expliquerait la rechute). De mme, il nest pas rare quune corticodpendance
observe avant splnectomie disparaisse aprs lintervention. En cas dineffi-

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

89

cacit, un traitement immunosuppresseur per os par cyclophosphamide


(Endoxan, 100 150 mg/j sur 3 6 mois) ou azathioprine (Imurel) peut tre
propos en cas de thrombocytopnie svre et/ou symptomatique. Ces traitements peuvent permettre une gurison dfinitive, alors que ces mmes
traitements ne sont pas assez efficaces avant splnectomie pour tre prconiss
ce stade. La ciclosporine permet aussi dobtenir des rponses, mais suivies
de rcidives larrt. Ces indications doivent tres discutes au cas par cas en
valuant les bnfices et risques car de nombreux patients peuvent mener une
vie normale avec des taux de plaquettes voisins de 20 G/l. Des thrapeutiques
utilisant des anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab) semblent donner
des rsultats prometteurs encore en valuation. Des thrapeutiques plus agressives (chimiothrapie fortes doses) soutenues par autogreffe de cellules
souches priphriques sont galement en cours dvaluation pour les formes
trs svres et rebelles.

Thrapeutiques mergentes
Le rituximab
Une tude franaise de phase 2 rcemment publie a test limpact du
rituximab (4 perfusions sur 1 mois) comme alternative la splnectomie chez
des patients adultes atteints de PTI chroniques (< 30 G/l). Deux ans aprs le
traitement, 33 % des patients conservaient une rponse hmatologique leur
permettant dviter une splnectomie. Ces rsultats, quoique infrieurs au traitement de rfrence par splnectomie, permettent denvisager cette option
thrapeutique lorsquil existe une contre-indication opratoire ou un refus de
la chirurgie par le patient.
Les agonistes de la thrombopotine (TPO)
Le dveloppement des biotechnologies a permis la mise au point de molcules
mimant laction physiologique de la TPO et dont ladministration, suscitant
une augmentation dactivit de la thrombopose (pourtant dj augmente
dans le PTI), permet de compenser lexcs de destruction priphrique des
plaquettes. Ces molcules nont aucune homologie de structure avec la TPO,
ce qui permet ainsi de saffranchir des risques dimmunoallergie croise entre
le mdicament et lhormone naturelle.
Une premire molcule, le romiplostin sadministre par voie sous-cutane
en injection hebdomadaire. Teste contre placebo sur une priode de 6 mois
chez des patients prsentant un PTI avec plaquettes infrieures 30 G/l, le
taux de rponse globale atteignait 80 % des patients traits. Une rponse
soutenue tait obtenue chez 40 % des patients splnectomiss et 56 % parmi
les patients non splnectomiss au prix dune tolrance acceptable. Ce mdicament dj disponible en ATU devrait obtenir rapidement une AMM.
Une seconde molcule, leltrombopag, sadministre par voie orale et parat
prsenter des rsultats similaires la forme injectable.
Le cot de ces traitements, la ncessit de leur administration au long cours et
les incertitudes des effets long terme (notamment de mylofibrose) doivent

90

Maladies hmorragiques

limiter les indications aux formes de PTI rfractaires aux traitements classiques ou la gestion des patients en attente de splnectomie.
Certains auteurs ont signal des formes de PTI chroniques associes des
infections par Helicobacter pylori dont lradication thrapeutique (amoxicilline, clarithromycine, omprazole) aurait concid avec des rmissions au moins
partielles du PTI. Ces rsultats nont pas t confirms par dautres publications.

Mesures concomitantes
Il faut proscrire toutes mdications susceptibles de dprimer lhmostase
(aspirine), interdire les injections IM, dconseiller les activits risque traumatique, valuer lintrt dun traitement hormonal afin de prvenir les
mnomtrorragies. Il faut raliser avant ou au dcours de la splnectomie des
vaccinations antipneumocoque, antimningocoque et anti-Hmophilus
influenz B, renouveler tous les 5 ans pour la vaccination antipneumococcique. Une prophylaxie base dOracilline (1 comprim matin et soir) durant
2 ans est recommande. Il est capital de recommander une antibiothrapie
antipneumococcique en cas de fivre leve chez les patients splnectomiss
sans limites de temps. Le port dun certificat ou dune carte indiquant lantcdent de splnectomie est recommand et un traitement en cas de fivre est
ncessaire. Une hospitalisation durgence pour prlvement bactriologique et
administration dantibiotique adapte un ventuel pneumocoque rsistant
(Claforan) devrait tre systmatiquement propose.
Un suivi rgulier du taux de plaquettes au dcours de lintervention doit tre
ralis en raison du risque de thrombocytose gnralement transitoire et dune
possible rcidive de la thrombopnie.
Les transfusions de concentrs plaquettaires sont inutiles lors des thrombopnies priphriques. Le rendement transfusionnel tant mdiocre, il faut
rserver les transfusions en cas dhmorragie viscrale svre en sachant que
celles-ci auront au mieux une efficacit partielle et transitoire.

Cas particulier
La thrombocytopnie priphrique de type idiopathique, mais associe
dautres pathologies.
Les thrombocytopnies auto-immunes associes un lupus. Les modalits de
la corticothrapie sont celles dun lupus rythmateux dissmin, cest--dire
prolonge bien au-del de 3 semaines avec un sevrage trs progressif. Si la
thrombocytopnie constitue lunique symptme rcidivant du lupus imposant
alors des cures de cortisone rptition, la splnectomie doit tre discute.
Le syndrome des antiphospholipides peut sassocier des thrombocytopnies auto-immunes. Le diagnostic sera voqu sur des antcdents de
thrombose, de fausses couches spontanes et lallongement du TCA.
Une thrombocytopnie priphrique idiopathique peut prcder ou mailler
lvolution de certaines affections comme les dysthyrodies.
Les hmopathies lymphodes malignes : un tableau de thrombocytopnie priphrique svre peut survenir au cours dune leucmie lymphode chronique

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

91

(LLC) ou dun lymphome non Hodgkinien (LNH). En cas de LLC, lvolution


de la thrombocytopnie nest pas parallle celle de lhmopathie et le traitement est celui dune thrombocytopnie priphrique idiopathique. En cas de
LNH, la chimiothrapie pour le lymphome associe une corticothrapie
(1 mg/kg/j sur 3 semaines) permet gnralement de gurir la thrombocytopnie
priphrique. Des formes de maladie de Hodgkin rvles par un tableau de
thrombocytopnie priphrique idiopathique ont t rapportes, le diagnostic de
lymphome nayant parfois t fait que sur la pice de splnectomie.
La thrombocytopnie priphrique idiopathique et la grossesse ( distinguer
des thrombocytopnies gestationnelles physiologiques en rgle modres) : les
gammaglobulines sont souvent proposes intervalles rguliers pour les formes
svres, notamment avant laccouchement. Mme si la thrombocytopnie est
svre, les conditions de laccouchement sont celles requises par les contraintes
obsttricales. La csarienne nest pas indique pour le seul diagnostic de thrombocytopnie priphrique idiopathique quel que soit le taux de plaquettes.
Environ 1/4 des enfants natront thrombopniques, mais le seul critre prdictif
semble tre la notion de thrombocytopnie nonatale lors des accouchements
prcdents : en labsence daccident antrieur chez une multipare, le risque
parat trs faible et inversement. Les nouveau-ns doivent faire lobjet dune
surveillance durant les 3 jours suivant laccouchement. Contrairement une
notion rpandue, les ponctions de sang de cordon in utero ou celles de sang
ftal sur le scalp lors de laccouchement ne sont pas recommandes compte
tenu des risques hmorragiques encourus.

volution et pronostic
Les formes pdiatriques surviennent volontiers dans un contexte dinfection
virale rcente. Elles voluent le plus souvent selon un mode aigu, gurissant
spontanment en quelques jours quelques semaines, avec ou sans traitement.
Chez ladulte, les formes chroniques sont prdominantes et 2/3 des thrombocytopnies priphriques idiopathiques au diagnostic vont persister ou
rcidiver aprs un traitement initial. La probabilit de gurison spontane
aprs 3 mois dvolution ne dpasse pas 10 % des patients. Les rechutes postsplnectomies sont de lordre de 30 %. La proportion de dcs imputables la
thrombocytopnie priphrique idiopathique est de lordre de 5 %, surtout
dans la 1re anne du diagnostic. Ils concernent gnralement les formes avec
syndrome hmorragique clinique demble svre, rsistant aux traitements.
BIBLIOGRAPHIE
BUSSEL JB, CHENG G, SALEH MN, PSAILA B, KOVALEVA L, MEDDEB B,
KLOCZKO J, HASSANI H, MAYER B, STONE NL, ARNING M, PROVAN D,
JENKINS JM. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357 : 2237-2247.
EMILIA G, LUPPI M, ZUCCHINI P, MORSELLI M, POTENZA L, FORGHIERI F,
VOLZONE F, JOVIC G, LEONARDI G, DONELLI A, TORELLI G. Helicobacter
pylori infection and chronic immune thrombocytopenic purpura : long-term

92

Maladies hmorragiques

results of bacterium eradication and association with bacterium virulence


profiles. Blood 2007; 110 : 3833-3841.
GODEAU B, CHEVRET S, VARET B et al. A randomized clinical trial comparing
intravenous
immunoglobulin
with
high-dose
intravenous
methylphednislone, with or without subsequent oral prednisone administration in adults with previously untreated severe autoimmune thrombocytopenic
purpura. Lancet 2002; 359 : 23-29.
GODEAU B, PORCHER R, FAIN O, LEFRRE F, FENAUX P, CHEZE S, VEKHOFF
A, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with
chronic immune thrombocytopenic purpura results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008, sous presse.
KuhNE T, IMBACH P, BOLTON-MAGGS PH, BERCHTOLD W, BLANCHETTE V,
BUCHANAN GR. Newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in
childhood : an observational study. Lancet 2001; 358 : 2122-21225.
KUTTER DJ, BRUSSEL JB, LYONS, RM, PULLARKAT V et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura : a
double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008; 371 : 395-403.
LETSKY EA, GREAVES M. Guidelines on the investigation and management of
thrombocytopenia in pregnancy and neonatal alloimmune thrombocytopenia.
Maternal and Neonatal Haemostasis Working Party of the Haemostasis and
Thrombosis Task Force of the British Society for Haematology. Br J
Haematol 1996; 95 : 21-26.
PROVAN D, NORFOLK
HAND W, WATSON S.

D, BOLTON-MAGGS P, MAY A, MURPHY M, OUWEGuidelines for the investigation and management of


idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br
J Haematol 2003; 120 : 574-596.
STASI R, PAGANO A, STIPA E, AMADORI S. Rituximab chimeric anti-CD20
monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 98 : 952-957.

THROMBOCYTOSES ET THROMBOCYTMIES
Ismail ELALAMY, Nicole CASADEVALL
Le dveloppement des automates autorisant la quantification des plaquettes
permet dobjectiver de plus en plus frquemment une augmentation de la
numration plaquettaire. Cette dcouverte est souvent fortuite. Il est important
dadopter une stratgie diagnostique optimale pour distinguer les hyperplaquettoses ractionnelles ou thrombocytoses des hyperplaquettoses primitives
ou thrombocytmies traduisant une perturbation mdullaire en rapport avec un
syndrome myloprolifratif.
Une hyperplaquettose correspond par dfinition une numration plaquettaire
> 500 G/l.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

93

Hyperplaquettoses ractionnelles ou thrombocytoses


Elles sont en gnral identifies dans un contexte clinique particulier avec un
syndrome inflammatoire ou une carence martiale par exemple. Elles sont
modres, < 1 000 G/l et asymptomatiques. Diffrentes situations sont ainsi
classiquement dcrites.

Thrombocytoses transitoires
Ces augmentations passagres du nombre des plaquettes sont imputables
une cause vidente. Il est ainsi classique dobserver une augmentation de la
ligne plaquettaire dans les suites dune intervention chirurgicale, aprs un
traumatisme ou un stress (exercice physique par exemple) ou mme dans le
post-partum. La raction inflammatoire contribue cet entranement de la
mgacaryopose. Par ailleurs, la rparation dune thrombopnie par dfaut de
production mdullaire ou par excs de destruction peut aussi induire de faon
passagre une lvation du nombre de plaquettes circulantes. Ainsi, on peut
citer les suites dune hmorragie ou dune hmolyse, la correction dune
carence vitaminique (folates ou B12), la rparation dune intoxication alcoolique aigu ou dune chimiothrapie. Certains mdicaments peuvent induire
une augmentation des plaquettes (corticodes, facteurs de croissance, andrognes par exemple). La responsabilit des hparines de bas poids molculaire
(HBPM) est mme envisage en raison de leurs proprits thrombopotiques
qui restent dmontrer.

Thrombocytoses durables
Laugmentation de la numration plaquettaire persiste ou saccrot dans diffrents contextes :
post-splnectomie : la thrombocytose est prvisible mais inconstante. Elle
apparat dans la semaine qui suit lablation de la rate pour atteindre un pic au
bout de quelques semaines. Avec la mobilisation du pool splnique, elle peut
dpasser parfois 1 000 G/l et le retour la normale est atteint en quelques
mois. En cas de persistance dune numration plaquettaire leve, il est ncessaire alors de rechercher une cause associe telle quune carence martiale ou
une hmolyse responsable dune stimulation mdullaire chronique;
carence martiale : la recherche minutieuse dune telle carence est classique.
Mme en labsence danmie franche, il faut identifier ce dficit par des signes
comme lhypochromie ou la microcytose rythrocytaires et le confirmer par
un bilan martial rvlant leffondrement des rserves (ferritinmie, fer srique,
capacit totale de saturation de la sidrophiline). Le mcanisme physiopathognique de cette thrombocytose par entranement mdullaire reste en fait mal
connu en labsence dlvation satellite de la thrombopotine;
inflammation : la production de cytokines (interleukine 6 [IL6]) dans un tel
contexte contribue la stimulation secondaire de la thrombopose. Ces hyperplaquettoses sont facilement identifies dans ces circonstances cliniques
(polyarthrite, sepsis chronique, colites par exemple) et biologiques (augmentation

94

Maladies hmorragiques

de la protine C ractive [CRP], de la vitesse de sdimentation [VS], du fibrinogne par exemple);


cancer : diffrents contextes noplasiques sont combins une thrombocytose. Il sagit en gnral des cancers associs un saignement chronique et
une raction inflammatoire pritumorale importante. Il est ainsi frquent
dobserver cela en cas de cancers pithliaux (bronches, reins, sein) ou de
lymphomes (Hodgkinien ou non Hodgkinien). Cette thrombocytose peut tre
un indicateur paranoplasique de lvolutivit tumorale.

Prise en charge des patients


La dcouverte dune augmentation de la numration plaquettaire doit tre
corrle lanalyse du contexte clinique (inflammation, sepsis, carence
martiale, cancer par exemple), et de la symptomatologie fonctionnelle (fivre,
troubles microcirculatoires par exemple). Le caractre persistant, lassociation
ventuelle une atteinte des autres lignes sur lhmogramme ou laggravation de cette thrombocytose doivent motiver la consultation spcialise en
hmatologie. En gnral, aprs splnectomie, le traitement anticoagulant
prophylactique classique est recommand. Lassociation ou lindication dun
antiplaquettaire doit tre envisage aprs un avis hmatologique.

Hyperplaquettoses primitives ou thrombocytmies


Elles traduisent une atteinte primitive de la moelle et elles peuvent tre le
tmoin dun syndrome myloprolifratif ou plus rarement dun syndrome
mylodysplasique. Elles peuvent dpasser 1 000 G/l.

Syndromes myloprolifratifs
Comme la thrombocytmie essentielle (TE), tous les syndromes myloprolifratifs peuvent saccompagner dune augmentation du nombre de plaquettes :
la leucmie mylode chronique, la polyglobulie de Vaquez et la splnomgalie mylode. Lenqute hmatologique sera soigneuse et visera
dterminer le type de syndrome myloprolifratif. Lexamen du sang, voire du
mylogramme avec biopsie ostomdullaire (mgacaryocytes dystrophiques,
en lots, et fibrose rticulinique) et la culture des progniteurs mdullaires
(pousse spontane) en laboratoire spcialis sont ncessaires pour affirmer le
diagnostic dans les formes o lhmogramme nest pas caractristique dun
syndrome myloprolifratif.

Thrombocytmie essentielle (TE)


Elle reprsente le syndrome myloprolifratif le plus frquent. La dcouverte
rcente de la mutation JAK2 V617F, a facilit le diagnostic de la TE. La mutation, caractristique des syndromes myloprolifratifs, est absente dans la
leucmie mylode chronique et prsente dans la maladie de Vaquez, la TE et
la mylofibrose primitive.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

95

Le taux de la thrombopotine lev et la culture spontane drythroblastes


sont de bons indicateurs de cette pathologie.
Les thromboses artrielles, en particulier microvasculaires, et les thromboses
veineuses (TV) sont plus frquentes que les hmorragies. Ces accidents ne
sont pas directement lis au nombre lev des plaquettes, mais sont plus
frquents au-dessus de 1 million de plaquettes.
La frquence moyenne de ces accidents est de 25 30 %, mais il nexiste pas
de pourcentage bien valid concernant ces complications.
Les acroparesthsies des orteils ou rythromlalgie (orteils bleus) sont caractristiques et rpondent trs bien la prise daspirine.
La thrombocytmie est plus frquente chez la femme que chez lhomme. Elle
apparat volontiers aprs 60 ans. Lexamen clinique ne rvle en gnral pas
de splnomgalie ni dhpatomgalie.
Le traitement, rserv un hmatologue, comprend lhydroxyure qui serait
plus efficace sur la myloprolifration que lanagrlide. Linterfron alpha
(IFN ), le phosphore radioactif, le melphalan, le chlorambucil ont t trs
utiliss, mais ils prsentent le risque dapparition de leucmies et de cancers.
Laspirine faibles doses, 75-100 mg, en dehors dune contre-indication, est
efficace pour prvenir les complications thromboemboliques, lamaurose transitoire et les complications coronaires. Laspirine peut majorer le risque de
saignement sil existe une thrombopathie mise en vidence par les tudes de
lagrgation plaquettaire.
La plaquettophrse, dans le cas de trs fortes lvations du compte plaquettaire, > 1 million, ou en prsence de complications thromboemboliques ou
hmorragiques mettant la vie du malade en danger, est un traitement transitoire et efficace.
La grossesse est souvent complique davortements spontans, de mort ftale
ou dhmatome rtroplacentaire. Ces complications existent chez prs de
50 % des femmes enceintes. Lanagrlide est viter, lhydroxyure, malgr
son pouvoir tratogne, peut tre est utilise, mais seulement partir du
2e trimestre. LIFN a t utilis.
En revanche, lutilisation de faibles doses daspirine est recommande. La
place des HBPM est discute.

Polyglobulie de Vaquez
Lhyperplaquettose est classiquement combine une lvation de lhmatocrite. Laugmentation de la masse sanguine a une valeur diagnostique
fondamentale en cas de splnomgalie et dhyperleucocytose associes.

Splnomgalie mylode
Lhyperplaquettose est plus rarement identifie avec lrythromylmie et les
dformations rythrocytaires (hmaties en larme) caractristiques de ce
syndrome.

96

Maladies hmorragiques

Leucmie mylode chronique


Lhyperplaquettose est parfois associe une hyperleucocytose neutrophile
avec mylmie et splnomgalie. Avec la recherche du chromosome Philadelphie et du transcrit bcr/abl, laugmentation des plaquettes est un critre
pronostique du score de Sokal qui peut tmoigner de limminence de sa transformation en leucmie aigu.
Des thromboses, aussi bien veineuses quartrielles ont t rapportes au cours
des syndromes myloprolifratifs et tous les vaisseaux peuvent tre atteints, des
vaisseaux rtiniens aux veines et aux artres du systme porte. La polyglobulie
responsable dhyperviscosit multiplie par 12 environ le risque de TV. Dans la
TE, les thromboses artrielles (coronaires, crbrales) sont bien plus frquentes
que les accidents veineux avec nanmoins des siges insolites tels que la thrombose splanchnique ou celle des corps caverneux avec priapisme par exemple.
Lrythromlalgie est une complication bien connue de la TE. Elle est due
une activation plaquettaire responsable de lobstruction passagre des artres
distales microcirculatoires des membres infrieurs. voluant par crises, elle
est caractrise par une douleur avec sensation de brlure et rythme prdominant aux plantes des pieds et, plus rarement, la paume des mains. Elle
rgresse de faon spectaculaire sous aspirine. Enfin, des microthromboses des
vaisseaux placentaires ont t incrimines dans diffrentes complications
obsttricales alors que la prdominance fminine et un second pic de
frquence 30 ans sont reconnus pour la TE. Des pertes ftales au
1er trimestre et des tats pr-clampsiques ont mme t dcrits. De la mme
manire, des atteintes crbrales avec des pisodes dhmiparsie, des troubles oculaires ou de lquilibre, ont t rapportes.
Les accidents hmorragiques sont beaucoup plus rares et ils sont en gnral
provoqus par un traumatisme local ou une intervention chirurgicale. Il sagit
dhmorragies cutanomuqueuses en rapport avec un trouble de lagrgation.
La microscopie lectronique permet de mettre en vidence des anomalies du
cytosquelette et des granulations intracytoplasmiques plaquettaires. Plusieurs
anomalies sont ainsi rpertories (tableau 3.III). De plus, il est possible
dobserver un dficit acquis en VWF par clairance accrue des hauts polymres, aggravant alors la symptomatologie hmorragique chez ces patients.
Tableau 3.III. Anomalies de lhmostase primaire
et syndromes myloprolifratifs
Dfaut de rponse divers agonistes : adrnaline, adnosine diphosphate,
collagne
Trouble scrtoire du contenu des granules plaquettaires : pool vide acquis
Dficits quantitatifs et/ou qualitatifs en rcepteurs membranaires :  GPIIb/IIIa,
 GPIb
Anomalies de synthse des prostanodes :  TxA2 et  activit lipoxygnase
Dficit acquis en VWF
TxA2 : thromboxane A2

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

97

Mylodysplasies
Les syndromes mylodysplasiques constituent un groupe htrogne dhmopathies clonales caractrises par une hmatopose inefficace avec
avortement intramdullaire et un risque lev de transformation en leucmie
aigu mylode.
Une hyperplaquettose modre peut tre observe au cours dune anmie
rfractaire sidroblastique idiopathique chez le sujet g. Lanmie est classiquement macrocytaire avec des signes manifestes de dysrythropose. Le
mylogramme rvle une hyperplasie rythrocytaire avec des sidroblastes en
couronne et contribue ainsi au diagnostic biologique.
Le syndrome mylodysplasique avec dltion du bras long du chromosome 5
(del. 5q) ou syndrome 5q- est gnralement dcrit chez une femme ge
prsentant une anmie macrocytaire, une leuconeutropnie et une hyperplaquettose avec splnomgalie. Le mylogramme objective les dystrophies
mgacaryocytaires avec des cellules de taille rduite et un dfaut de lobulation
nuclaire ainsi que des dystrophies de la ligne granuleuse.

Traitements utiliss pour la prvention des thromboses


Bien que dans prs de la moiti des cas lhyperplaquettose soit dcouverte
chez des patients asymptomatiques, les complications thrombotiques font
toute la gravit de la maladie. Ce risque thrombotique nest pas corrl au
degr de linflation plaquettaire, mais plutt lge avanc des patients
(> 65 ans) et lexistence dantcdents thrombotiques. En fait, paradoxalement les formes trs thrombocytaires sont les plus risque hmorragique
(> 1 500 G/l).
Les saignes dans la polyglobulie et laspirine faible dose (75 100 mg/j
voire tous les 2 jours) dans les TE sont recommandes. Laspirine est trs efficace dans lrythromlalgie. Spectaculaire, son effet sur les crises
douloureuses a souvent t rapport et la rduction significative de la
frquence des thromboses artrielles a t dmontre. Son utilisation dans ce
contexte doit tre systmatique.
Diffrents mdicaments cytorducteurs, comme lhydroxyure (Hydrea)
peuvent tre proposs chez les patients, ayant un risque thrombotique lev ou
une pathologie vasculaire associe, pour maintenir la thrombocytose audessous de 500 G/l (Hydrea, 2 glules/j pendant 15 jours, puis ajuster les
doses afin de maintenir les plaquettes au-dessous de ce seuil avec une
surveillance mensuelle de lhmogramme). Toutefois, le risque leucmogne
long terme reste une proccupation de ce traitement de rfrence. Par ailleurs,
prs dun quart des cas de TE sont rfractaires lhydroxyure et conduisent
proposer le pipobroman (Vercyte, 1,25 mg/kg/j pendant 10 semaines puis une
posologie dentretien mi-dose) ou linterfron (3 MU, trois fois/semaine),
rserv aux indications de courte dure. Plus rcemment, linterfron a t
propos comme cytorducteur, en particulier chez la femme enceinte o il
nest pas contre-indiqu. Nanmoins, il faut noter que les plaquettes ont
tendance diminuer spontanment au fur et mesure que la grossesse volue.

98

Maladies hmorragiques

Lassociation dhparine la prophylaxie par aspirine est discute en cas


dantcdents de TV. Lintrt de lAnagrlide (Xigrad) rside dans sa tolrance puisquil semble dpourvu deffet mutagne, son efficacit chez les
sujets rsistant aux autres mdicaments et chez les jeunes patients. Toutefois,
il nest pas dmontr que son effet leucmogne long terme soit moindre
comparativement aux traitements cytorducteurs classiques.
La thrombocytaphrse peut tre indique dans un petit nombre de cas mais
elle est de bnfice limit et transitoire.

Conclusion
La stratgie diagnostique des hyperplaquettoses consiste liminer les formes
ractionnelles asymptomatiques, de bon pronostic et identifier les prolifrations primitives potentiellement haut risque thrombotique. La TE constitue
le syndrome myloprolifratif le plus frquent. Sa prise en charge thrapeutique, oriente par lapprciation du rapport bnfice/risque, doit associer des
traitements cytorducteur et antiplaquettaire dont la surveillance biologique
attentive reste incontournable.
BIBLIOGRAPHIE
ANDERSSON BS. Essential thrombocythemia : diagnosis and treatment, with
special emphasis on the use of anagrelide. Hematology 2002; 7 (3) : 173-177.
AUSTIN SK, LAMBERT JR. The JAK2 V617F mutation and thrombosis. Brit J
Haematol 2008; 29.
BAUTERS F. Thrombocytosis. Diagnostic approach. Rev Prat 2001 28; 51 (4) :
437-442.
SCHAFER AI. Thrombocytosis and thrombocythemia. Blood Rev 2001; 15 (4) :
159-166.

THROMBOPATHIES ACQUISES
Ismail ELALAMY
Les altrations fonctionnelles plaquettaires sont responsables de troubles
hmorragiques surtout si elles perturbent les relations des plaquettes avec les
autres partenaires du pool vasculaire et si elles sont combines une comorbidit hmorragipare avec un terrain particulirement fragile. Elles sont de loin
les plus frquentes et bien souvent dcouvertes fortuitement. Le caractre
acquis sera voqu essentiellement devant labsence dantcdents hmorragiques personnels ou familiaux signals lors de linterrogatoire et le caractre
rcent de la symptomatologie fonctionnelle.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

99

Thrombopathies mdicamenteuses
Les mdicaments sont les plus frquemment lorigine de ces altrations
fonctionnelles plaquettaires avec en premier lieu les anti-inflammatoires non
strodiens dont laspirine, puis les autres agents antiagrgants comme la ticlopidine ou le clopidogrel.
Cest en 1971 que Sir John Vane rvle le mcanisme daction de laspirine :
actylation irrversible de lenzyme plaquettaire responsable de la synthse de
prostaglandines et implique dans la voie de gnration du thromboxane A2
(TxA2), la cyclooxygnase (Cox). Dans les annes quatre-vingt-dix, il est
dcrit que les sites srine de la Cox sont modifis dfinitivement par laspirine
rendant non fonctionnelle cette enzyme durant toute la dure de vie plaquettaire soit 8 jours. Par opposition, les autres AINS ont une action rversible,
corrle leur dure de vie, en bloquant transitoirement lentre du site catalytique de lenzyme. Laction antiplaquettaire de ces anti-inflammatoires est
donc limite lune des voies de la rponse cellulaire. Elle abolit la rponse
lacide arachidonique, inhibe la synthse du TxA2 et la scrtion dADP
granulaire. Lallongement du TS est inconstant sous aspirine compte tenu
dune grande variabilit interindividuelle. Il a ainsi t rapport des sujets
rsistants lAspirine avec une discordance entre linhibition plus ou moins
complte de la rponse plaquettaire lacide arachidonique et labsence de
retentissement sur le TS (Ivy incision) ou le temps docclusion (par l'automate
PFA-100). Le problme est donc dliminer la prise inopine daspirine par le
patient pouvant induire le profil de thrombopathie ou datteinte de lhmostase
primaire. De multiples spcialits renferment de laspirine (Alka Seltzer,
Cephyl, Ponstyl par exemple) alors quelles ne sont pas considres comme
telles par les patients.
La liste des thrombopathies iatrognes est, bien entendu, non exhaustive et
lon peut citer : les antibiotiques (pnicilline, cphalosporines), macromolcules qui forte dose peuvent perturber le fonctionnement des rcepteurs
membranaires plaquettaires, les diurtiques, les inhibiteurs calciques pouvant
gner la mobilisation calcique indispensable la rponse plaquettaire.
Certaines chimiothrapies, les anesthsiques, les antidpresseurs tricycliques,
le dextran, les hypolipmiants et mme lalcool sont incrimins dans lapparition dun dysfonctionnement plaquettaire (tableau 3.IV).

Thrombopathies associes une pathologie organique


Dauthentiques pathologies peuvent entraner des perturbations secondaires
de la rponse plaquettaire (tableau 3.V).

Hmopathies
Les troubles de la mylopose associs cette atteinte centrale sont responsables dune dysmgacaryopose gnratrice de plaquettes de qualit et de
morphologies imparfaites. Lanalyse optique sur lame permet de rvler une
anisocytose plaquettaire avec des atypies morphologiques. Lexistence de troubles fonctionnels plaquettaires peut prcder de plusieurs mois lapparition

100 Maladies hmorragiques


Tableau 3.IV. Principaux mdicaments altrant la fonction plaquettaire
et pouvant exposer un risque hmorragique accru
Agents

Mcanismes

Acide actylsalicylique (aspirine)

Inhibiteur irrversible de Cox

AINS (ibuprofne, diclofnac,


indomtacine par exemple)

Inhibiteur rversible de Cox

Ticlopidine, clopidogrel

Inhibiteur irrversible des rcepteurs


de lADP

Antagonistes des GPIIb/IIIa


(abciximab, eptifibatide, tirofiban)

Inhibiteur des sites de liaison du


fibrinogne

Antibiotiques (btalactamines)

Interfrence avec les rcepteurs


membranaires plaquettaires

Inhibiteurs calciques (nifdipine,


vrapamil)

Perturbation des mouvements


calciques

Dextran (macromolcules de
remplissage)

Interfrence avec les rcepteurs


membranaires plaquettaires

Btabloquants

Indtermine

Antidpresseurs tricycliques
(imipramine paroxtine)

Altration de la rponse plaquettaire


lADP

Tableau 3.V. Principales causes de thrombopathies acquises


Iatrognes
Antiplaquettaires : aspirine, clopidogrel, AINS, anti-GPIIb/IIIa
Antibiotiques : btalactamines
Inhibiteurs calciques
Antidpresseurs
Insuffisance rnale chronique
Insuffisance hpatique chronique
Activation plaquettaire systmique
CEC
Valvulopathie
Prothse vasculaire
Thalassmies, drpanocytose
Dysimmunit
Maladie auto-immune
Dysglobulinmie
Hmopathies
Mylodysplasies

manifeste de lhmopathie proprement dite. Cela est classiquement rapport


dans divers contextes dhmopathies : les syndromes myloprolifratifs et
prleucmiques, les dysglobulinmies ou les mylodysplasies.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 101

Insuffisance rnale chronique


Lallongement du TS ou du temps docclusion associs une diathse hmorragique est rgulirement dcrit dans linsuffisance rnale chronique.
Laugmentation de lurmie ou dautres toxiques, comme lacide guanidinosuccinique qui stimule la libration de NO, et lanmie classique ne sont pas
les seuls responsables de ces perturbations de lhmostase primaire. Une
authentique thrombopathie peut tre identifie avec des anomalies de lagrgation divers agonistes, voire une dsensibilisation de certains rcepteurs
membranaires dont la rpartition en surface semble perturbe. Dans certains
cas, il est aussi not une thrombopnie modre avec un volume plaquettaire
moyen rduit limitant ainsi le plaquettocrite de linsuffisant rnal chronique.

puisement plaquettaire
Dans divers contextes, les plaquettes peuvent tre actives a minima et
secrter ainsi leur contenu granulaire pour circuler dans un tat devenu rfractaire. Cette thrombopathie par pool vide acquis est ainsi dcrite dans les
contextes postopratoires comme la circulation extracorporelle avec une activation mcanique des plaquettes dans les circuits, en cas de valvulopathies
cardiaques, avec un dysfonctionnement des valves responsables de turbulences anormales et de traumatismes cellulaires proactivateurs. Dans ces
circonstances, diffrents marqueurs peuvent authentifier lactivation systmique des plaquettes. Ltude agrgomtrique rvle une dsagrgation
anormale des plaquettes (pool vide) et une rponse nettement diminue avec la
plupart des agonistes (dsensibilisation des rcepteurs). La mesure des taux de
diffrentes protines granulaires savre anormalement leve dans le plasma :
la -thromboglobuline, le F4P ou la thrombospondine par exemple. La mise
en vidence de complexes leucoplaquettaires ou de microparticules authentifiant lactivation cellulaire est propose en cytomtrie en flux. Un tel profil de
dsensibilisation a t aussi dcrit dans les hmoglobinopathies type drpanocytose ou thalassmie homozygote. Il sagirait dans ce contexte dun moyen
de protection naturelle contrebalanant lhypercoagulabilit et le risque
thrombotique accru associ.

Thrombopathies immunes
La liaison dautoanticorps sur la membrane plaquettaire peut gner le fonctionnement des rcepteurs en rponse divers agonistes. Cet encombrement
peut ainsi paratre non spcifique. Les tests fonctionnels plaquettaires sont
perturbs lorsquils sont raliss en plasma riche en plaquettes. En revanche,
aprs lavage des plaquettes, celles-ci rpondent parfaitement aux agonistes
tests confirmant ainsi la nature plasmatique de linhibiteur. Le risque hmorragique clinique ne semble pas majeur. Parfois ces anticorps peuvent se fixer
spcifiquement sur des cibles protiques prcises et induire une thrombopathie
spcifique telle dune thrombasthnie acquise par autoanticorps antiGPIIb/IIIa avec dans ces conditions un risque hmorragique svre. Ces ventualits sont dcrites en cas de maladies auto-immunes type lupus
rythmateux, ou en cas de dysglobulinmies type mylome ou Waldenstrm.

102 Maladies hmorragiques

Hpatopathies chroniques
Les troubles hmorragiques sont frquemment rapports dans le contexte
dhpatopathie chronique. Les altrations de lhmostase sont nombreuses,
mais latteinte de la ligne plaquettaire peut tre quantitative et/ou qualitative.
Diffrents mcanismes sont possibles : un hypersplnisme avec squestration
des plaquettes, une atteinte immune avec une rduction de la dure de vie
plaquettaire ou un dficit en thrombopotine avec une dysmgacaryopose.
La consommation dalcool aggrave ce profil compte tenu de la toxicit mgacaryocytaire directe et des carences vitaminiques associes (acide folique).
Une thrombopathie est rapporte chez plus de 50 % des cirrhotiques. Il a t
dcrit une diminution des sites GPIb la surface plaquettaire. Cette glycoprotine est le site damarrage du VWF linitiation du processus de lhmostase
primaire. Dautres dficits de la rponse plaquettaire sont rapports. Leur
diagnostic est difficile et il doit tre effectu par des laboratoires spcialiss.

MALADIES DE LHMOSTASE
LIES UNE AVITAMINOSE K
Meyer-Michel SAMAMA

Physiopathologie
La vitamine K intervient dans lun des derniers stades de la synthse de
plusieurs facteurs de la coagulation : FII, FVII ou proconvertine, FIX ou facteur
antihmophilique B, FX. Labsence de vitamine K entrane un arrt prmatur
de la synthse au stade dacarboxyprotine : les protines formes sont inactives
car elles nont quun seul groupement carboxylique et ne peuvent pas fixer le
calcium. En revanche, en prsence de vitamine K, la synthse est complte par
la formation dun second groupement COOH qui leur permet de se lier au
calcium bivalent. La synthse de trois autres protines les protines C, S et Z
[PC, PS et PZ] ncessite galement la prsence de vitamine K. Les protines C
et S sont anticoagulantes physiologiquement et la PZ intervient dans le mtabolisme osseux. Cet arrt prmatur de la synthse dans lavitaminose K explique
la prsence dans le sang des prcurseurs inactifs ou hypocarboxyls appels
PIVKA (protein induced vitamin K antagonist or absence). La rapidit daction
de la vitamine K est explique par son intervention sur ces prcurseurs.
Les sources de vitamine K sont dune part lalimentation (en particulier
lgumes verts), dautre part la synthse par des bactries intestinales de vitamine K2. La vitamine K est une vitamine liposoluble qui ncessite donc pour
son absorption intestinale lintervention de la bile et dune lipase pancratique. Les fistules biliaires et lictre par rtention sont des causes classiques,
les plus anciennement connues davitaminose K.
Il est facile galement de comprendre quune alimentation parentrale
dpourvue de vitamine K, un rgime pauvre, galement en cette mme vitamine, les traitements antibiotiques prolongs, les maladies pancratiques, le

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 103

syndrome de la malabsorption intestinale, les rsections intestinales tendues,


la maladie cliaque, les colites ulcreuses, les polyposes et les troubles
biliaires peuvent entraner une avitaminose K. Les cphalosporines de 3e
gnration peuvent bloquer le mtabolisme de la vitamine K.

Aspects cliniques
Les manifestations hmorragiques napparaissent que lorsque le taux des
facteurs de la coagulation sabaisse au-dessous de 30 ou mme 20 %. Elles
consistent en hmaturie, ecchymoses, hmatomes, avec la possibilit
dhmorragie crbrale.

Maladie hmorragique du nouveau-n


Sa frquence est de 0,25 1 %. Elle doit tre tudie dans ce chapitre
puisquelle est lie une avitaminose K associe ventuellement une immaturit hpatique, rendant la vitamine K partiellement efficace. Elle se
manifeste dans les premiers jours de la vie par des hmorragies ombilicales.
Ladministration aujourdhui classique de 0,5 1 mg de vitamine K1 au nourrisson par voie parentrale (ou de 2 mg par voie orale ds la naissance) permet
de rduire sensiblement sa frquence. Cette administration est renouvele
aprs 1 semaine et vers le 30e jour en cas dallaitement maternel, en raison de
la pauvret en vitamine K du lait maternel.
La maladie hmorragique du nouveau-n est considre comme moins rare
chez les femmes traites pour une pilepsie, les mdicaments employs jouant
un rle dans lavitaminose K du nouveau-n.

Diagnostic biologique
Le temps de Quick (TQ) est allong et le dosage des facteurs de la coagulation
montre une diminution des FII, FVII, FX et FIX avec conservation dun taux
de FV normal. Le test de Kller consiste vrifier que le TQ est corrig aprs
administration parentrale ou par voie orale si une carence dapport en vitamine K1 est vraisemblable. La dose utiliser chez le nouveau-n est de lordre
de 5 20 mg et peut tre ventuellement renouvele.
Il existe deux possibilits dabsence de correction transitoire ou dfinitive des
rsultats biologiques :
un dficit constitutionnel (extrmement rare) par mutation gntique dune
enzyme du site de la vitamine K responsable dun trouble de la synthse des
facteurs de la coagulation avec les manifestations hmorragiques quil
comporte. Ceci a t observ loccasion de mariages consanguins en raison
du caractre rcessif de la transmission de cette tare;
les intoxications volontaires, accidentelles ou provoques par lutilisation de
raticides. La correction de lanomalie biologique ncessite laugmentation des
doses et le renouvellement des injections de vitamine K sous contrle du
laboratoire.

104 Maladies hmorragiques

Il est assez facile de doser les protines hypo- ou acarboxyles et en particulier, lacarboxy-FII pour confirmer lavitaminose K (laboratoire spcialis).

Traitement
Le traitement de lavitaminose K est essentiellement fonction des causes de ce
dernier. Dans le cas simple du traitement par les antivitamines K (AVK),
ladministration de vitamine K1 corrige le trouble.
Dans le cas des maladies cliaques ou de la sprue, le trouble sera corrig par
un rgime appropri qui permet la correction des troubles de labsorption, de
lavitaminose K ainsi que la synthse des diffrents facteurs de la coagulation.
Dans le chapitre traitant les traitements hmostatiques, les conditions dutilisation de la vitamine K sont explicites. La transfusion de plasma frais viroinactiv peut tre ncessaire pour corriger rapidement les dficits en facteurs
de la coagulation.

MALADIES DE LHMOSTASE
LIES UNE ATTEINTE HPATIQUE
Meyer-Michel SAMAMA
Le foie ralise la synthse dun trs grand nombre de facteurs de la coagulation. Pour leur production, certains dentre eux ncessitent le concours de la
vitamine K. Le foie intervient aussi dans la synthse des facteurs du systme
fibrinolytique et dans la clairance de lactivation du plasminogne. Les hpatites acquises fulminantes, les hpatites chroniques svres, la cirrhose du foie
et la pathologie biliaire sont responsables datteintes diffuses de la coagulation. Lexistence frquente dune splnomgalie entrane une diminution
prfrentielle du FV et une baisse du nombre de plaquettes et/ou des fonctions
plaquettaires.
Le retentissement des atteintes hpatiques sur lhmostase est complexe, non
seulement en raison du rle du foie dans la synthse de presque tous les
facteurs de la coagulation en dehors du VWF, mais aussi du fait de son rle
dans la clairance des facteurs actifs de la coagulation et de la fibrinolyse (activateur tissulaire du plasminogne [t-PA]). Le plus souvent, dans les atteintes
svres, un syndrome hmorragique est prsent mais des thromboses peuvent
galement survenir.
La complication habituelle que constitue lhypertension portale est responsable de varices sophagiennes, et la survenue dun hypersplnisme
secondaire associ une squestration des plaquettes qui en rsulte entrane
une thrombopnie. Le foie synthtise la thrombopotine.
La transplantation hpatique corrige les dsordres de lhmostase mais lintervention chirurgicale peut tre complique par de graves saignements qui

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 105

doivent tre corrigs. Enfin, un bnfice de la transplantation est la disparition


de lhmophilie et de la mutation du facteur V Leiden.
La diminution des facteurs est observe en fonction de leur demi-vie. Paralllement, une augmentation du FVIII et du FVW, associe la diminution de
lantithrombine (AT), de la PC, de la PS et de l2-macroglobuline, peut
expliquer la survenue dun accident thromboembolique.
Dans de rares observations une activit anticoagulante neutralisable par
lhparinase en thrombolastographie a t mise en vidence.
Dans des cas extrmes, une CIVD latente dans les cirrhoses du foie (voir
chapitre 3) peut survenir avec altration parallle et/ou conscutive du
systme fibrinolytique. Lexploration de lhmostase primaire et de la coagulation doit tre trs complte chez de tels sujets pour valuer le retentissement
de latteinte hpatique, surtout en cas de prescription dun geste invasif (ponction, biopsie hpatique ou chirurgie).
Une dysfibrinognmie acquise a t observe dans des hpatomes ou cancers
primitifs du foie.
Dans le cas particulier de la maladie de Gaucher, de nombreux cas de dficits
en facteurs de la coagulation ont t observs, tout en notant que les crbrosides caractristiques de la maladie peuvent influencer les examens de la
coagulation.
Il existe des problmes particuliers :
la biopsie hpatique peut tre contre-indique. La voie transjugulaire limite
le risque hmorragique, mais peut diminuer la qualit de lexploration.
Rcemment, un score bas sur les rsultats du dosage dun petit nombre de
paramtres sanguins (Fibrotest Fibromtre) a t propos pour rduire le
nombre de biopsies hpatiques. Son intrt est discut;
la chirurgie majeure comporte un risque hmorragique et ncessite un traitement substitutif riche en protines dficitaires;
la colle hmostatique peut tre utile au chirurgien. Une thrombopnie
< 50 G/l majore le saignement, surtout lorsquil existe une thrombopathie
associe;
le HELLP syndrome et la pr-clampsie peuvent tre lorigine daccidents
hmorragiques en obsttrique;
il y a peu dannes, la transplantation hpatique comportait un risque hmorragique trs important. La thrapeutique substitutive associe des
antifibrinolytiques convenablement utiliss a transform le pronostic des accidents hmorragiques.
Les shunts pritonaux mis en place chez des cirrhotiques porteurs dune ascite
volumineuse peuvent entraner une CIVD. Des traitements en milieux hautement spcialiss permettent le traitement des complications hmorragiques.

Traitement des hmorragies


La vitamine K est sans activit en labsence dune rtention biliaire ou dune
autre cause davitaminose K.

106 Maladies hmorragiques

Le traitement rgulirement recommand est la transfusion de plasma frais


congel dcongel, scuris qui apporte tous les facteurs pro- et anticoagulants physiologiques.
La transfusion de plaquettes peut parfois tre indique mais son intrt na pas
t dmontr.
La desmopressine (dDAVP) ne parat pas efficace dans les hmorragies des
varices sophagiennes. Elle pourrait amliorer lhmostase primaire chez
certains patients.
Les perfusions de concentrs dAT doivent tre envisages en particulier au
cours de la transplantation hpatique.
Le recours au NovoSeven peut, dans une faible proportion des cas dhmorragies incontrlables des varices sophagiennes, favoriser larrt du
saignement. Il faut sassurer que le taux du fibrinogne des patients est suprieur 1 g/l de plasma. De rares complications thrombotiques lies
ladministration de FVIIa recombinant ont t rapportes, en particulier
lorsquexistait une CIVD. Celle-ci parat donc contre-indiquer le recours au
NovoSeven.

Biopsie hpatique
Elle est associe un risque de saignement, et des hmorragies mortelles ont
t rapportes quoique extrmement rares. Le recours la voie transjugulaire,
et aux autres mthodes non invasives, Fibrotest, FibroMtre, FibroScan
doit tre envisag.

Transplantation hpatique
Elle comporte une altration importante de lhmostase de caractre variable
en fonction du stade de lintervention pranhatique, domine par une hyperfibrinolyse, anhpatique ou aprs reperfusion, priode o le risque
hmorragique est maximum. Une CIVD, la libration danticoagulants activit neutralisable par la protamine, une hyperfibrinolyse ont t incrimines
dans ces accidents devenus beaucoup plus rares.
Le recours laprotinine est abandonn en raison de la possibilit de choc
anaphylactique.
Le recours systmatique lacide -aminocaproque ou lacide tranexamique est prn par un certain nombre dquipes chirurgicales.
Plusieurs quipes accordent un certain intrt la surveillance en salle
dopration des variations de la coagulation et de la fibrinolyse laide de la
thrombolastographie.
En priode postopratoire, une thrombopnie transitoire dune dure
denviron 10-14 jours peut tre observe.
Le risque thromboembolique postopratoire nest pas bien document. Il
nexiste pas de recommandation sur la prise en charge de ce risque ventuel.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 107

BIBLIOGRAPHIE
KERR R, NEWSOME P, GERMAIN L, THOMSON E, DAWSON P, STIRLING D,
LUDLAM CA. Effects of acute liver injury on blood coagulation. J Thromb
Haemost 2003; 1 (4) : 754-759.
LISMAN T, LEEBEEK FW, DE GROOT PG. Haemostatic abnormalities in
patients with liver disease. J Hepatol 2002; 37 (2) : 280-287.
ROMERO-CASTRO R, JIMENEZ-SAENZ M, PELLICER-BAUTISTA F, GOMEZPARRA M, ARGELLES ARIAS F, GUERRERO-AZNAR MD, SENDON-PEREZ A,
HERRERIAS-GUTIERREZ JM. Recombinant-activated factor VII as hemostatic
therapy in eight cases of severe hemorrhage from esophageal varices. Clin
Gastroenterol Hepatol 2004; 2 (1) : 78-84.
STEIB A, FREYS G, LEHMANN C, MEYER C, MAHOUDEAU G. Intraoperative
blood losses and transfusion requirements during adult liver transplantation
remain difficult to predict. Can J Anaesth 2001; 48 (11) : 1075-1079.
TRIPODI A. Hemostasis abnormalities in liver cirrhosis : mythe or reality. Pol
Arch Med Wewn 2008; 118 : 445-48.
WARNAAR N, LISMAN T, PORTE RJ. The two tales of coagulation in liver
transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2008; 13 : 298-303.

MALADIES DE LHMOSTASE
LIES UNE ATTEINTE RNALE
Meyer-Michel SAMAMA
Le rein joue un rle mineur en hmostase, puisque lurokinase est le seul
facteur quil synthtise. En revanche, il intervient dans la synthse de
lrythropotine.
Les dsordres de lhmostase dans le syndrome hmolytique et urmique
(SHU), le mylome, chez le malade opr et le cas particulier de la thrombose
veineuse rnale sont tudis.
La CIVD peut tre complique dune altration de la fonction rnale (voir
p. 117 CIVD)
La protase ADAMTS13, responsable du clivage des molcules du VWF de
trs haut PM, voit son taux diminuer chez les patients atteints de CIVD. La
thrombine et la plasmine peuvent inactiver ADAMTS13. Des taux trs
abaisss de cette protase pourraient tre en relation avec linsuffisance rnale.
La thrombose de la veine rnale est une complication du syndrome nphrotique, lequel est associ une hypercoagulabilit sans doute par dficit en AT
li la perte dans lurine de cet important anticoagulant physiologique. Une
perte galement de la PS par ce mme mcanisme ou par une plus grande
liaison la C4BP est possible. pisodes douloureux, hmaturie et altration
brutale de la fonction rnale constituent la triade caractristique qui est loin

108 Maladies hmorragiques

dtre constante. Elle peut tre associe des thromboses dans dautres territoires. Limagerie et lultrasonographie permettent un diagnostic objectif.
Le traitement anticoagulant oral est classiquement indiqu, mais sa dure reste
mal dfinie. Lvolution de la fonction rnale peut renseigner sur lefficacit
de ce traitement
Linsuffisance rnale saccompagne classiquement dune tendance hmorragique le plus souvent lie une thrombopnie et/ou une thrombopathie de rgle
modre. Les hmorragies sont cutanomuqueuses, mais des hmorragies
svres gastro-intestinales ou des hmatomes dangereux par leur localisation,
ont t observs. Linsuffisance rnale du SHU doit tre distingue du
syndrome de Moschcowitz ou purpura thrombotique thrombocytopnique.
Dans ce dernier cas, la schisocytose est beaucoup plus marque tandis que
linsuffisance rnale lest moins que dans le SHU. La concentration plasmatique en ADAMTS13 est trs diminue dans le syndrome de Moschcowitz
alors quelle est sensiblement normale dans le SHU.
Parmi les patients ayant un mylome, 10 30 % ont une insuffisance rnale
qui relve du traitement par change plasmatique avec des rsultats variables.
Lassociation thalidomide-chimiothrapie ou thalidomide-dexamthasone
entrane un risque thromboembolique qui peut ncessiter un traitement
prventif antithrombotique.
Latteinte plaquettaire est attribue des mtabolites anormaux prsents dans
le plasma des insuffisants rnaux et qui altrent ladhsion et/ou lagrgation
plaquettaire. Lanmie profonde majore le risque de saignement. Les altrations de la coagulation et de la fibrinolyse sont plus rares. Il existe une
augmentation du fibrinogne, du FVIII et une baisse des protines C et S. La
fibrinolyse est dprime la suite dune lvation possible des inhibiteurs
PAI1 et 2-antiplasmine (2-AP), contrastant avec une diminution du t-PA.
La diminution du FV a une valeur gnralement pjorative. Toutefois, il faut
noter quune amorce de coagulation au cours du prlvement sanguin peut
fausser le dosage du FV du fait de son augmentation artefactuelle par activation du FV en FVA.
Un grand nombre daltrations sont corriges par lhmodialyse, en particulier
latteinte plaquettaire.
Le syndrome hmorragique est constitu par un purpura ecchymotique et un
saignement de muqueuses gastro-intestinales. Des hmorragies peuvent
survenir loccasion dun acte invasif ou dune intervention chirurgicale.
Des syndromes hmolytiques (syndrome hmolytique et anmique) peuvent
tre exceptionnellement rencontrs.
Le purpura thrombotique thrombocytopnique (ou syndrome de Moschcowitz) peut survenir chez un insuffisant rnal.
Le traitement des accidents hmorragiques repose le plus souvent sur lhmodialyse. Utilise pendant lhmodialyse, laccumulation de lhparine non
fractionne (HNF) ou dune HBPM peut tre responsable de saignements,
dautant que llimination de lHBPM est exclusivement rnale.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 109

La dDAVP a t utilise avec succs. La correction de lanmie rduit le


risque hmorragique et lemploi de lrythropotine a transform la prise en
charge de ces patients.
Le cas particulier du syndrome nphrotique doit tre voqu. Un dficit acquis
en AT a t rendu responsable dune prdisposition aux accidents thromboemboliques. Le risque de thrombose de la veine rnale ne doit pas tre mconnu
Un certain nombre daltrations de lhmostase a t rattach lhypoalbuminmie qui rend le recours au traitement anticoagulant oral difficile.
BIBLIOGRAPHIE
COPPO P, BENGOUFA D, VEYRADIER A et al. Severe ADAMTS 13 deficiency
in adult idiopathic thrombotic microangiopathies defines a subset of patients
characterized by various autoimmune manifestations, lower platelet countand
mild renal involvement. Medicine 2004; 83 : 233-244.
FREMEAUX-BACCHI V, BIENAIM F, LOIRAT C, DRAGON-DUREY MA.
Microangiopathie et contrle de la voie alterne du complment (pp. 67-75).
Acutalits Nphrologiques, Flammarion Mdecine-Sciences, 2006.
RABELINK TJ, ZWAGINGA JJ, KOOMANS HA, SIXMA JJ. Thrombosis and
hemostasis in renal disease. Kidney Int 1994; 46 : 287-296.
ZANGARI M, ELICE F, FINK L, TRICOT G. Thrombosis in multiple myeloma.
Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7 : 307-315.

MALADIES DE LHMOSTASE
LIES DES AUTOANTICORPS DIRIGS
CONTRE UN FACTEUR DE LA COAGULATION
Sami GUERMAZI
Les autoanticorps anti-facteurs de coagulation peuvent se voir au cours de
maladies auto-immunes, de certaines hmopathies, la suite de la prise de
certains mdicaments ou sans cause apparente. Certains autoanticorps sont
responsables de saignements chez un sujet nayant pas dans ses antcdents de
maladie hmorragique. Ils sont diffrencier des alloanticorps anti-facteurs
qui apparaissent aprs traitement substitutif chez des patients ayant un dficit
constitutionnel en un facteur de la coagulation.

Autoanticorps anti-VIII
Ce sont les plus frquents parmi les autoanticorps dirigs contre les facteurs
de la coagulation. Ils ont t dcrits dans diffrentes circonstances : lupus
rythmateux dissmin (LED), certaines dermatoses, syndromes lymphoprolifratifs, gammapathies monoclonales, post-partum, suite la prise de
certains mdicaments. Parfois ils apparaissent de manire apparemment
isole. En raison de leur importance, ils font lobjet dun chapitre spcifique
(voir ci-dessous).

110 Maladies hmorragiques

Inhibiteurs du VWF
Des maladies de Willebrand acquises ont t dcrites au cours de syndromes
lymphoprolifratifs, de gammapathies monoclonales mme bnignes du sujet
g et au cours des lymphomes. Le TS est habituellement moins allong que ne
le voudrait la baisse du complexe FVIII : VWF. Une anomalie de rpartition des
multimres du VWF peut tre mise en vidence. Leffet inhibiteur est souvent
difficile mettre en vidence in vitro, mais il existe une mauvaise rponse in
vivo aprs administration de concentrs de VWF. Les mcanismes de ces dficits acquis sont multiples : autoanticorps ou adsorption du VWF par des
populations lymphocytaires ou des tissus anormaux (voir chapitre 3).

Autoanticorps dirigs contre les autres facteurs


de la coagulation
Ils sont trs rares et prdisposent tous aux hmorragies lexception des antiXII et anti-prkallicrine. Les inhibiteurs du FXI peuvent se manifester par
des saignements ou des thromboses. Des inhibiteurs du FV ont pu tre mis en
vidence chez des patients traits par des aminosides. Les autoanticorps antiVII et anti-X sont exceptionnels. Les anticorps anti-prothrombines sont
souvent associs au lupus anticoagulant et peuvent induire un dficit en FII
responsable de manifestations hmorragiques. Des inhibiteurs du fibrinogne
ont t rarement rapports chez des patients taux de fibrinogne initialement
normal avant lapparition de lanticoagulant. Les inhibiteurs du FXIII ont t
dcrits chez des patients sous isoniazide.
Des anticorps anti-PS ont t dcrits chez des patients lupiques, HIV positifs,
ou la suite dinfections virales (varicelle). Ils induisent un dficit acquis en
PS, mais leur implication dans la survenue de thromboses nest pas clairement
dmontre.

HMOPHILIE ACQUISE
Herv LEVESQUE
Lhmophilie acquise est une maladie hmorragique rare due la prsence
danticorps dirigs contre le FVIII qui diminuent son activit coagulante
jusqu un taux souvent trs bas. Son incidence nest pas connue avec prcision, mais elle a t estime un cas pour 1 4 millions dindividus.
Ltiologie de cette maladie nest pas claire, bien que souvent associe des
maladies auto-immunes varies, des hmopathies lymphoprolifratives ou la
grossesse, notamment en post-partum.

Donnes cliniques
En rgle, son diagnostic est voqu devant un syndrome hmorragique dapparition souvent brutale et bruyante, sans notion dantcdents hmorragiques

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 111

personnels ou familiaux. Lge moyen de survenue est denviron 60-67 ans,


sans prdominance de sexe bien quil existe plus de femmes dans la tranche
dge la plus jeune, tmoin indirect des hmophilies acquises survenant en
post-partum. En dehors des rares cas survenant dans lenfance, deux situations
se rencontrent habituellement : les cas observs en post-partum et ceux beaucoup plus frquents survenant aprs 50 ans (2/3 des cas). Ces patients
dveloppent des ecchymoses spontanes tendues lemporte-pice, sans
facteur favorisant et en labsence de contexte hmorragique personnel ou familial. ct de ces hmatomes extensifs, des complications hmorragiques
menaant le pronostic vital avec notamment des hmorragies gastro-intestinales, urinaires, intracrbrales ainsi que des pistaxis parfois trs abondantes
ne sont pas rares. Les hmorragies cutanomuqueuses tendues sont habituelles dans lexpression clinique qui diffre de celle des hmophilies
congnitales o le syndrome hmorragique se traduit surtout par des hmorragies musculaires et des hmarthroses. Parfois, le tableau est peu svre avec
des ecchymoses spontanes plus ou moins importantes qui sont souvent la
premire manifestation. La mconnaissance et la raret de cette pathologie
peuvent tre lorigine dun dlai diagnostique excessif, au cours duquel le
patient peut tre soumis des investigations ou des actes chirurgicaux
pouvant se compliquer dhmorragies incontrlables. La survenue daccidents
hmorragiques de localisation rtropritonale peut par exemple tre source de
difficults diagnostiques considrables, dans un contexte durgence chirurgicale o toute intervention sans traitement antihmorragique spcifique risque
dtre dltre. Dans une srie de 215 cas, 87 % des patients ont eu des manifestations hmorragiques svres du fait de leur localisation (urinaire,
digestive, rtropritonale ou intracrbrale) et de leur importance (ncessitant
des transfusions sanguines). Dans la srie franaise de la Socit nationale
franaise de mdecine interne (tude SACHA), des hmorragies majeures ont
t constates dans 21 % des cas et des ecchymoses tendues chez 90 % des
patients. Le pronostic vital semble particulirement engag dans les premires
semaines suivant les premiers signes cliniques. La mortalit reste encore trop
leve mme si elle semble diminuer depuis 20 ans.

Affections associes
Si une fois sur deux lautoanticorps est apparemment isol, chez les autres
patients une affection maligne solide ou parfois bnigne solide ou lymphoprolifrative, une maladie auto-immune ou des facteurs favorisants (post-partum)
sont objectivs (tableau 3.VI). Au cours des affections auto-immunes la
prsence dun anticorps anti-VIII nest pas vritablement une surprise, car ces
affections saccompagnent volontiers danomalies ou de maladies immunologiques. La frquence de lassociation est cependant impossible prciser du
fait de la raret de cette coagulopathie. Les affections auto-immunes les plus
souvent signales sont le LED, la polyarthrite rhumatode, le syndrome de
Gougerot-Sjgren et la pemphigode bulleuse. Lhmophilie acquise semble,
certes rarement pouvoir tre rattache des traitements mdicamenteux, en
particulier la pnicilline, le mthyldopa et la phnytone. Les autres associations morbides pourraient tre des associations fortuites, notamment chez le

112 Maladies hmorragiques

sujet g. Les cancers ou les syndromes lymphoprolifratifs sont une association rechercher de principe chez ces patients, les plus classiques tant les
leucmies lymphodes, les lymphomes, les cancers du poumon, du colon, du
rein, de la prostate ou de lovaire. Lassociation hmophilie acquise et grossesse est connue depuis de trs nombreuses annes. Comme pour les autres
affections auto-immunes survenant en post-partum, lhmophilie acquise
survient le plus souvent prcocement entre 2 5 mois aprs laccouchement et
plus frquemment aprs la premire grossesse. La rapparition lors dune
grossesse ultrieure est exceptionnelle. Lvolution spontane semble
meilleure dans cette situation. Pour beaucoup dauteurs, il nest pas utile de
proposer de manire systmatique un traitement immunosuppresseur.
Tableau 3.VI. Hmophilies acquises et affections associes
Hmophilie acquise idiopathique : 50 % des cas
Hmophilie acquise secondaire :
Post-partum
Maladies auto-immunes
LED
Syndrome de Gougerot-Sjgren
Polyarthrite rhumatode
Autres : pemphigode bulleuse
Hmopathies malignes
Hmopathies lymphodes
Lymphome Hodgkinien ou non
Mylome
Protines monoclonales de signification indtermine
Cancers solides (adnocarcinome surtout)
Mdicaments
Divers

Critres diagnostiques
Lhmophilie acquise est due lapparition danticorps dirigs contre le
FVIII. Ces anticorps sont habituellement de type IgG. Le diagnostic est tabli
par la mise en vidence dune part dun inhibiteur ou ACC sur le TCA et
dautre part de sa spcificit vis--vis de lactivit coagulante du FVIII (laboratoire spcialis).
Il existe un allongement isol du TCA li la prsence dun ACC dmontre
par labsence de correction du TCA par le mlange du plasma du malade
parties gales avec un plasma de rfrence normal. Lactivit coagulante du
FVIII est franchement diminue, le plus souvent < 10 %, toujours < 30 % chez
un malade sans histoire personnelle ou familiale dhmorragies. Le taux et
lactivit des autres facteurs de la voie intrinsque et du VWF sont normaux.
Le test Bethesda permet de quantifier le titre de lACC anti-FVIII. Il est
exprim en units Bethesda.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies

113

Il parat licite de dfinir biologiquement lhmophilie acquise par lassociation


des deux critres suivants : dune part un taux de FVIII < 30 %, dautre part la
prsence dun anticorps anti-FVIII dtectable un taux 1 U selon la
mthode Bethesda.

Stratgie thrapeutique
Vritable urgence diagnostique et thrapeutique, la dcouverte dune hmophilie acquise impose une prise en charge en milieu spcialis. Le traitement
comporte deux volets : dune part traiter les complications hmorragiques,
dautre part liminer lautoanticorps. En ralit, aucun consensus nexiste
pour chacune des deux parties du traitement du fait de la raret de lanomalie
et de labsence dun nombre suffisant dtudes prospectives.

Traitement antihmorragique
Deux stratgies peuvent tre utilises pour restaurer lhmostase :
lever le taux de FVIII des valeurs au moins > 30 % en utilisant des
concentrs de FVIII porcin, voire humain;
court-circuiter le FVIII en apportant soit des complexes prothrombiniques,
soit du FVII activ recombinant, soit rFVIIa (NovoSeven) qui activeraient
directement le FX.
FVIII humain
Contrairement lhmophilie constitutionnelle, les donnes pharmacocintiques du FVIII sont imprvisibles au cours de lhmophilie acquise du fait
dune inhibition souvent rapide et importante du FVIII humain par linhibiteur. Par consquent, les concentrs de FVIII humain sont en gnral
cliniquement inefficaces chez la plupart des patients atteints dhmophilie
acquise, sauf sils sont donns des patients avec un titre bas dinhibiteur ou
sils sont associs une stratgie de rduction de la concentration danticorps,
telle quune plasmaphrse ou une immunoadsorption. En pratique, les
concentrs de FVIII humain offrent habituellement peu dintrt dans cette
indication. Nanmoins, ils peuvent tre utiliss en labsence ou dans lattente
de thrapeutiques plus efficaces si le pronostic vital est engag.

FVIII porcin
Son intrt tient au fait que pour des doses gales au FVIII humain, il est
beaucoup plus efficace chez la plupart des patients atteints dhmophilie
acquise, car linhibiteur na souvent que peu ou pas de ractivit croise avec
le FVIII porcin. Malheureusement, comme pour le FVIII humain, la pharmacocintique du FVIII porcin peut tre imprvisible. En cas dabsence ou
dchec dautres alternatives thrapeutiques, la prescription de FVIII porcin,
qui ncessite une autorisation temporaire dutilisation (ATU) nominative, peut
tre rserve aux patients dont le taux dinhibiteur vis--vis du FVIII humain
est relativement faible.

114 Maladies hmorragiques

Complexes prothrombiniques activs


Produits drivs du sang comparables du PPSB mais contenant en plus des
formes actives des facteurs de coagulation et des phospholipides, ils ont t
largement utiliss depuis 20 ans dans le traitement des inhibiteurs du FVIII.
Le produit utilisable en France est le Feiba (Baxter-Immuno). Les posologies
usuelles sont de 50 200 U/kg/j, soit en pratique une injection de 70 U/kg,
ventuellement renouvele 8 ou 12 h plus tard, mais sans dpasser 200 U/kg/j.

rFVIIa
Une autre possibilit est le recours au FVII activ recombinant (rFVIIa, NovoSeven, voir chapitre 4). Produit par biotechnologie, il ne contient aucun produit
dorigine humaine. Administr fortes doses supraphysiologiques, le rFVIIa est
bien tolr et a une efficacit clinique intressante, rponse bonne ou partielle
aprs 8 et 24 h dans plus de 90 % des cas. La facilit dadministration et
labsence deffet secondaire ont permis une prise en charge domicile des
patients hmophiles avec inhibiteurs ainsi que dune femme ayant une hmophilie acquise en post-partum. La dose actuellement recommande (AMM dans
cette indication) est de 90 g/kg en bolus, rpte 2 h plus tard (en raison de la
demi-vie courte du produit), puis en fonction de lvolution clinique toutes les 4
6 h jusqu disparition du risque ou du syndrome hmorragique.

Desmopressine
Elle peut tre intressante au cours des hmophilies acquises. Son effet peut
tre trs transitoire. Ce traitement na pas dintrt chez les patients ayant un
titre lev dinhibiteur et un taux bas de FVIII : son utilisation peut provoquer
un retard la mise en place dune thrapeutique plus efficace.
Ainsi, la prise en charge thrapeutique des complications hmorragiques est
fonction de leur svrit, du contexte de survenue, des titres dinhibiteur
contre le VIII humain et de la disponibilit en urgence des produits. Aucun de
ces produits nest efficace de faon constante ce qui rend la prise en charge
difficile (tableau 3.VII). Un avis spcialis auprs dune quipe entrane ce
type de pathologie ou la prise en charge des hmophilies constitutionnelles
est indispensable, mais il ne doit pas retarder la prise en charge thrapeutique.

Traitement immunosuppresseur
Dbut le plus tt possible, il a pour objectif :
de neutraliser lanticorps par des immunoglobulines ou des plasmaphrses;
de supprimer la synthse de lanticorps par des strodes seuls ou en association aux immunosuppresseurs.

Neutralisation des anticorps


Un traitement par fortes doses dimmunoglobulines (posologie de 1 g/kg/j
pendant deux jours) apparat intressant car la rponse est rapide, survenant en

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 115

Tableau 3.VII. Traitements de lhmophilie acquise


Traitement antihmorragique
En cas de syndrome hmorragique
svre :
NovoSeven : 90 100 g/kg en IV
renouveler toutes les 2 h tant que
persiste le syndrome hmorragique.
ou Feiba : 70 U/kg en une injection
ventuellement renouveler 8 ou
12 h plus tard, mais sans dpasser
200 U/kg/j.
Le FVIII humain (100 U/kg en IVD suivi
dune perfusion de 5 10 U/kg/h) ne
devrait tre utilis quen labsence ou
dans lattente dautres produits.
Les antifibrinolytiques ne doivent pas
retarder lutilisation de
thrapeutiques plus efficaces.
En cas de syndrome hmorragique
modr :
Possibilit dutiliser en premire
intention les antifibrinolytiques*.
Minirin par voie veineuse : 0,3 g/kg,
renouveler ventuellement 12 h
plus tard.
ou Octim par voie nasale :
150 g/spray (1 bouffe si poids <
50 kg et 2 bouffes si poids > 50 kg)

Traitement immunosuppresseur ou
immunomodulateur
En premire intention
Prednisolone 1 mg/kg/j et
Cyclophosphamide (Endoxan)
2 mg/kg avec une dure minimale de
6 semaines.
En seconde intention
Immunoglobulines polyvalentes
1 g/kg/j 2 jours conscutifs.
Cas particuliers
contre-indication au
cyclophosphamide : corticodes
seuls ou immunoglobulines
polyvalentes 1 g/kg/j 2 jours
conscutifs ou association des deux.
post-partum : corticodes seuls ou
immunoglobulines polyvalentes
1 g/kg/j 2 jours conscutifs, ou
association des deux, corticodes et
azathioprine (Imurel).
checs thrapeutiques : autres
associations dimmunosuppresseurs
ou plasmaphrses, rituximab
(Mabthera) : place dfinir.

En labsence de syndrome
hmorragique :
Il ny a pas lieu de proposer de traitement antihmorragique en labsence
de traumatisme svre, de geste invasif ou de chirurgie (une chute par
maladresse comme la chute de son lit
doit saccompagner dun traitement
antihmorragique
prventif).
En
revanche, une prophylaxie dont le
patient doit tre inform doit tre
envisage : absence de prise daspirine, dAINS, dantiagrgant plaquettaire, dAVK, absence dinjection IM,
davulsion dentaire ou de geste chirurgical sans prophylaxie par exemple.
* Leur emploi ne doit pas retarder lutilisation de thrapeutiques plus efficaces.

116 Maladies hmorragiques

moins dune semaine. Leffet des fortes doses dimmunoglobulines semble


attribuable la prsence danticorps anti-idiotypiques dans le pool de plasma
ayant servi prparer les immunoglobulines. Cependant, la rponse aux
immunoglobulines fortes doses est loin dtre constante au cours de lhmophilie acquise. Bien que la rponse ne puisse pas tre prdite avec certitude,
les femmes jeunes et les patients ayant un faible titre dinhibiteur sont ceux
qui rpondraient le mieux un tel traitement. De fait, les immunoglobulines
doivent probablement tre considres comme un traitement de seconde intention lorsque les autres modalits de traitement immunosuppresseur se sont
montres inefficaces, ou en cas de contre-indication aux immunosuppresseurs
(chez lenfant, la femme enceinte ou en post-partum).
Les mthodes dpuration plasmatique extracorporelle de lanti-FVIII : C
(immunoadsorption notamment) peuvent tre utiles chez certains patients. Son
indication est encore difficile prciser, bien quvidente dans certains cas
compliqus tels que lchec curatif, voire prventif du traitement hmostatique avec une hmorragie persistante ou rcidivante. Son efficacit tant
habituellement transitoire, elle doit toujours tre associe un traitement
immunosuppresseur afin de bloquer la synthse danticorps en aval.

Traitements immunosuppresseurs
Lindication et le type de traitement immunosuppresseur proposer sont difficiles codifier : dune part du fait de la raret de lanomalie et du contexte
souvent variable de survenue, dautre part du fait de lvolution spontane
imprvisible. Ainsi dans la cohorte amricaine de 215 cas, des rmissions
spontanes ou avec une corticothrapie seule taient possibles notamment
chez lenfant ou dans le post-partum. Prescrite seule des posologies de
1 mg/kg/j, la prednisone ne fait disparatre linhibiteur que dans environ 30 %
des cas. De fait, le recours demble une association corticodes-cyclophosphamide (2 mg/kg/j per os ou 0,7 g/m2 mensuel en bolus intraveineux) est
recommand par la plupart des auteurs. Dautres associations telles que prednisolone-azathioprine ou prednisone-cyclophosphamide-vincristine se sont
aussi montres efficaces. Rcemment des rsultats encourageants ont t
publis avec un nouvel anti-TNF utilis pour des pathologies hmatologiques
malignes (rituximab).
Un cas particulier est le post-partum pour lequel le recours un traitement par
immunosuppresseur est discut et surtout contraignant chez ces femmes en
ge de reproduction o les agents alkylants peuvent provoquer une infertilit.
Chez ces patientes, lazathioprine et/ou les immunoglobulines fortes doses
en association avec la prednisolone peuvent tre prfres la prednisolone
associe au cyclophosphamide.
Le dernier problme concerne la dure du traitement immunosuppresseur. La
plupart des patients rpondent aux traitements immunosuppresseurs dans un
dlai de 3 6 semaines mais, dans certains cas, la rponse est trs lente,
schelonnant sur des semaines ou des mois. De fait aucun consensus ne peut
tre propos quant la dure minimale de traitement qui repose en fait sur
lvolution du taux de linhibiteur.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 117

BIBLIOGRAPHIE
LEVESQUE H, BORG JY, BOSSI P, GOUDEMAND J, CABANE J. Hmophilie
acquise : approches diagnostiques et thrapeutiques actuelles. Rev Med
Interne 2001; 22 : 854-866.
WIESTNER A, CHO HJ, MICHELIS MA, ZELLER JA, PEERSCHKE EIB,
WEKSLER BB, SCHECHTER GP. Rituximab in the treatment of acquired factor
VIII inhibitors. Blood 2002; 100 : 3426-3428.

COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSMINE


Meyer-Michel SAMAMA, Sami GUERMAZI, Claire FLAUJAC
La coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) est un syndrome acquis
dactivation pathologique de la coagulation le plus souvent gnralise, plus
rarement localise (tumeurs vasculaires) entranant la formation de fibrine
intravasculaire, avec consommation excessive de plaquettes et de facteurs de
la coagulation (coagulopathies de consommation). La CIVD est souvent associe une activation et/ou une dpression habituellement modre de la
fibrinolyse.
La CIVD est un syndrome dfini par lassociation danomalies biologiques
avec ou sans signes cliniques.
Elle est dite :
biologique lorsque les anomalies biologiques retrouves, caractristiques de
ce syndrome, nont pas de traduction clinique;
clinique lorsquil existe des manifestations hmorragiques ou ischmiques;
complique ds lors que le pronostic vital ou fonctionnel est mis en jeu ou si
elle sassocie une ou plusieurs dfaillances dorganes.
Lactivation de la coagulation peut tre trs rapide ou progressive comme dans
certaines formes chroniques au cours de cancers par exemple. La multiplicit
des affections primitives causales rend compte de lextrme diversit de la
prsentation clinique et biologique de ce syndrome.

Physiopathologie
La CIVD est un syndrome dont la survenue relve de plusieurs facteurs :
des facteurs dclenchants;
des facteurs favorisants;
des facteurs aggravants.

Facteurs dclenchants des CIVD


Lactivation de la voie extrinsque de la coagulation semble essentielle au
cours des affections compliques de CIVD. Les facteurs responsables de

118 Maladies hmorragiques

CIVD induisent le plus souvent une libration du FT, activateur de la voie


exogne de la coagulation. Il proviendrait des monocytes, des cellules endothliales vasculaires et des granulocytes. Plusieurs facteurs dclenchants,
souvent intriqus, peuvent tre retrouvs :
les altrations endothliales tendues surviennent au cours des sepsis graves
par action des endotoxines bactriennes qui peuvent induire la scrtion de
cytokines daction pro-inflammatoire et procoagulante. Certaines atteintes
vasculaires tendues (syndrome de Kasabach-Meritt, Klippel Trenaunay par
exemple) sont responsables dune activation de la coagulation par mise nu
des structures sous endothliales;
les lsions tissulaires (brlures, traumatismes en particulier crniens, causes
obsttriciennes) peuvent librer des substances de type FT qui activent la voie
extrinsque de la coagulation. La chirurgie et les tumeurs de certains tissus ou
organes riches en FT (poumon, utrus, prostate, placenta) sont associes un
risque accru de CIVD;
lexpression par les cellules tumorales de FT ou dautres molcules procoagulantes comme une cystine protase (cancer procoagulant [CP]) capable
dactiver directement le FX en FXa indpendamment du FVII;
les complexes antignes-anticorps peuvent activer les facteurs contacts,
induire une agrgation plaquettaire et contribuer la survenue de lsions
endothliales au cours de virmies graves et des thrombopnies induites par
lhparine (TIH);
lhmolyse aigu intravasculaire entrane la libration dADP et de phospholipides daction procoagulante;
lors des envenimations par morsures de serpents ou piqres de scorpions,
des substances activant la coagulation ou les plaquettes peuvent dclencher
une CIVD.
Certaines leucmies ou noplasies se compliquent souvent de CIVD en raison
de la libration ou de lexpression par les cellules tumorales de substances
procoagulantes (voir chapitre 6). Dans ces cas, la dfibrination peut aussi tre
due laction de substances profibrinolytiques ou protolytiques.

Facteurs favorisants
Ils contribuent une accumulation de facteurs activs et un dfaut de neutralisation de la thrombine :
linhibition du systme rticulo-histiocytaire (SRH) lors des tats de chocs,
des insuffisances hpatiques svres;
la diminution des inhibiteurs physiologiques de la coagulation (AT, PC, PS,
TFPI);
un dysfonctionnement systmique du systme de la PC (diminution des
inhibiteurs, modification de lexpression de la thrombomoduline (TM) la
surface des cellules endothliales);
linflammation systmique et les rponses cytokiniques (interleukine 6 [IL6]
principalement) qui entretiennent lactivation endothliale et monocytaire, et
majorent lactivation de la coagulation;

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 119

la diminution de lactivit fibrinolytique par lvation du PAI1, responsable


dun dfaut dlimination des dpts de fibrine.

Facteurs aggravants
linsuffisance circulatoire et le ralentissement de la microcirculation favorisent laccumulation des facteurs activs de la coagulation;
la diminution de la synthse des facteurs de lhmostase du fait de ltat de
choc ou dune insuffisance hpatique est responsable dun dfaut de compensation des facteurs consomms;
Ceci contribue lapparition dinsuffisances viscrales graves par dfaut de
perfusion des organes nobles (rein, foie, cerveau, poumons). Une lvation
des LDH, de la cratinine, une baisse du pH ou de la pression artrielle en
oxygne (PaO2) doivent faire voquer ces atteintes organiques.

Consquences
Les diffrents facteurs impliqus dans la survenue de CIVD ont plusieurs
consquences.

Activation de la coagulation
La gnration non contrle de thrombine in vivo entrane la consommation
des substrats naturels de la thrombine : fibrinogne, FV, FVIII, FXIII,
plaquettes. Laction de la thrombine sur le fibrinogne donne lieu des monomres de fibrine solubles qui constituent un argument diagnostique trs
important en faveur de la CIVD.

Activation de la fibrinolyse
Lactivation de la fibrinolyse est habituellement modre au cours des CIVD.
Il sagit dun processus ractionnel de dfense bnfique qui vise dbarrasser les vaisseaux des dpts de fibrine et donc prvenir les dfaillances
viscrales. La plasmine gnre par lactivation de la fibrinolyse dgrade la
fibrine en produits de dgradation de la fibrine, dont les D-dimres (D-Di).
L2-AP permet normalement de contrler laction de la plasmine. En cas de
dpassement de cet inhibiteur, une fibrinolyse aigu avec dgradation du fibrinogne (fibrinognolyse) peut tre observe.

Aspects cliniques
Les CIVD se voient au cours de trs nombreuses circonstances pathologiques
rapportes dans le tableau 3.VIII. Les circonstances obsttricales sont les
moins rares. Les CIVD associes aux cancers mtastatiques (prostate), la
leucmie aigu promylocytaire ont t trs tudies. De nombreuses autres
causes, en particulier de rares tumeurs vasculaires, sont lorigine de CIVD.
Plusieurs formes de CIVD sont distingues (fig. 3.2).

120 Maladies hmorragiques


Tableau 3.VIII. Circonstances tiologiques des CIVD
CIVD svres
Pathologies obsttricales
Hmatome rtroplacentaire
Embolie amniotique
Rtention duf mort
clampsie
Placenta prvia
Mle hydatiforme
Septicmies
Gram positif (endotoxine)
Gram ngatif (mucopolysaccharides)
Infections virales svres (HIV, CMV,
hpatites, herps)
Infections parasitaires et fongiques
graves
Noplasies
Tumeurs solides malignes (prostate,
poumon, pancras par exemple)
Leucmies aigus ( promylocytes,
monoblastiques par exemple)
Lsions tissulaires massives
Traumatismes majeurs
Brlures tendues
Chirurgie lourde
Circulation extracorporelle
Embolie graisseuse
Hmolyses intravasculaires
Hmolyses aigus post-transfusionnelles
Hmolyse mdicamenteuse
Hmoglobinurie paroxystique nocturne
Drpanocytose
Anomalies vasculaires malformatives
Hmangiome gant (Kasabach-Merritt par
exemple)
Anvrismes artriels
Coarctation de laorte notamment
Choc
Hypothermie
Atteinte hpatique svre (cirrhose)
Syndrome hmolytique urmique
Infarctus du myocarde
Prothses vasculaires
Envenimations

CIVD de degr modr


Maladies cardiovasculaires
Maladies auto-immunes
Dsordres hmatologiques
Atteintes vasculaires rnales
Maladies inflammatoires

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 121

Pathologie causale
Cancers, Sepsis
Complications obsttricales
Traumatismes, chirurgie majeure, autres

Syndrome dactivation systmique


de la coagulation
Gnration de thrombine intravasculaire
Anomalies de lhmostase discrtes

CIVD biologique
TP bas
Baisse du fibrinogne
Thrombopnie
Fibrine soluble
D-Dimres positifs

CIVD clinique
Syndrome hmorragique
Ischmie
Thromboses

CIVD complique
Dfaillances multiviscrales
Pronostic fonctionnel/vital pjoratif
Fig. 3.2. tapes de la CIVD.

CIVD biologiques
Elles nont pas de traduction clinique. Le diagnostic de ce type de CIVD est
pos devant des anomalies de lhmostase recherches systmatiquement au
cours de circonstances pathologiques rputes pourvoyeuses de CIVD (leucmies, anvrismes tendus, cancers). Les CIVD dites chroniques ont souvent
une expression purement biologique mais une dcompensation aigu peut tre
dclenche par un acte chirurgical ou une aggravation de la symptomatologie.
CIVD cliniques
Elles sont caractrises par :
un syndrome hmorragique :
- des hmorragies cutanomuqueuses : purpura ptchial et ecchymotique,
avec parfois des ecchymoses extensives dites en carte de gographie, gingivorragies, pistaxis, reprise de saignements aux points de ponctions;

122 Maladies hmorragiques

- des hmorragies viscrales extriorises ou non pouvant, par leur abondance


(hmatmses, hmaturies, hmoptysies par exemple) ou leur localisation
(crbrales en particulier), mettre en jeu le pronostic vital. En milieu chirurgical, on peut observer des hmorragies en nappes en priode opratoire, ainsi
que des hmorragies notamment au niveau des drains, cathters, plaies;
des manifestations thrombotiques : des thromboses des gros vaisseaux avec
parfois des localisations insolites (msentriques, axillaires par exemple), ou,
plus souvent, des thromboses au niveau des microvaisseaux qui peuvent
contribuer la survenue de dfaillances viscrales multiples : rein, poumons,
systme nerveux central, foie, en particulier dans les fivres hmorragiques.
Le syndrome hmorragique et ltat de choc sont prdominants au cours des
CIVD dites aigus, alors que les formes subaigus se manifestent souvent par
des manifestations thrombotiques.
CIVD cliniques compliques
Il sagit de CIVD cliniques avec un pronostic vital ou fonctionnel pjoratif du
fait de lintensit ou de la localisation des manifestations hmorragiques ou
thrombotiques (tat de choc, hmorragie crbrale, embolie pulmonaire par
exemple) ou de dfaillances viscrales multiples. Les purpuras fulminans font
partie du groupe des CIVD compliques.
Diagnostic positif des CIVD
Devant un contexte clinique vocateur, le diagnostic de CIVD est confirm par
le bilan dhmostase qui montre :
une thrombopnie modre ou svre : le nombre de plaquettes est < 50 G/l
dans la moiti des cas. Il faut toutefois tenir compte du contexte tiologique :
la thrombopnie peut tre dorigine centrale au cours des leucmies et une
thrombocytose antrieure la CIVD peut maintenir le taux des plaquettes
dans la zone normale;
un allongement des tests de coagulation : le temps de Quick (TQ), le TCA et
le temps de thrombine (TT) sont plus ou moins allongs;
une baisse du fibrinogne : absolue (< 2 g/l, voire < 0,5 g/l) ou relative si les
taux sont initialement augments (inflammation, grossesse par exemple);
une baisse des facteurs activateurs de la coagulation et en particulier du FV;
lAT, les protines C et S peuvent tre abaisses;
la prsence de fibrine soluble; des rsultats faussement positifs sont possibles si le prlvement a t difficile;
la prsence de produits de dgradation de la fibrine et en particulier des
D-Di constitue un argument cl du diagnostic positif des CIVD. La technique
de dosage choisie doit permettre la dtection des D-Di dont le taux est
> 500 g/l. Un taux de D-Di lev peut se voir en dehors des CIVD :
processus thrombotiques, ou acte chirurgical par exemple;
les signes dhyperfibrinolyse : le temps de lyse des euglobulines peut tre
modrment raccourci, avec une baisse du plasminogne, de l2-AP.
La figure 3.3 rsume les principales anomalies biologiques observes au cours
des CIVD.

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 123

Activation de la coagulation :

 fibrinogne,  facteur V,  plaquettes


 monomres de fibrine soluble

Activation de la fibrinolyse :
* temps de lyse des euglobulines diminu (1 3 h en cas de fibrinolyse
modre, valeurs normales > 3 h)
* D-dimres 
Consommation des inhibiteurs :
 AT, protines C et S
Signes de dfaillances viscrales : LDH , variations du pH et de la PaO2

Fig. 3.3. Anomalies biologiques courantes au cours des CIVD.

Un sous-comit scientifique de lISTH a propos dtablir un score de probabilit de CIVD grce aux rsultats des tests courants dexploration de
lhmostase. Son application ncessite obligatoirement lexistence pralable
dune circonstance pathologique favorisant la survenue de CIVD. Les paramtres biologiques retenus sont :
le nombre de plaquettes :
- < 50 G/l : 2 points,
- < 100 G/l : 1 point,
- > 100 G/l : 0 point;
lallongement du TQ :
- > 6 s : 2 points
- > 3 et < 6 s : 1 point,
- < 3 s : 0 point;
le taux de fibrinogne :
- < 1 g/l : 1 point,
- > 1 g/l : 0 point;
les complexes solubles, les monomres de fibrine ou les produits de dgradation de la fibrine :
- modrment levs : 1 point,
- franchement augments : 2 points.
Le diagnostic de CIVD est retenu si le score total est 5 et il est recommand
de rpter ce score quotidiennement. Si le score est < 5 la CIVD est peu
probable, mais une surveillance biologique peut tre ncessaire. Le TQ ntant
pas toujours disponible certaines quipes ont propos de retenir le TP, selon
les critres suivants :
< 40 % (2 points);
entre 40 et 70 % (1 point);
> 70 % (0 point).
Les critres de CIVD selon le score de lISTH permettent de porter le
diagnostic de CIVD grave et tmoignent dune svrit particulire des
patients. Il est associ une augmentation de la mortalit. Des tudes prospectives semblent encore ncessaires pour valider et/ou amliorer le score des

124 Maladies hmorragiques

CIVD compenses. Le diagnostic biologique des CIVD en milieu de ranimation a galement fait lobjet dun consensus par la Socit de ranimation de
langue franaise (SRLF); outre la positivit des D-Di, le diagnostic biologique
de CIVD est retenu sil existe un critre majeur ou deux critres mineurs de
consommation.
numration plaquettaire
taux de prothrombine en % de
lactivit normale
taux de fibrinogne

Critres majeurs Critres mineurs


50 G/l
> 50 et 100 G/l;
< 50 %
< 65 et 50 %;
1 g/l

Selon ces scores, il reste difficile de poser un diagnostic biologique formel de


CIVD au cours de linsuffisance hpatocellulaire. De mme, chez le nouveaun, le taux de prothrombine nest pas utilisable et les seuils des autres
marqueurs sont galement diffrents.

Diagnostic diffrentiel
Fibrinognolyse primitive
Trs rares, elles justifient lutilisation des antifibrinolytiques. Elles se diffrencient des CIVD par :
un temps de lyse des euglobulines trs raccourci (< 30 min) ;
une thrombopnie absente ou modre;
labsence de complexes solubles;
un taux normal dAT;
labsence de D-Di et un taux en revanche lev des PDF totaux.
Dans les cancers (tumeurs solides), il existe une dpression frquente du
systme fibrinolytique due une lvation du PAI1. En revanche, une hyperfibrinolyse est souvent observe dans la leucmie promylocytaire.

Insuffisance hpatique svre


Il y a une baisse des facteurs de la coagulation. Mais le taux de D-Di est
normal ou peu augment. Les complexes solubles sont absents. Cependant,
une atteinte hpatique svre peut induire une CIVD vraie.

Traitement
La stratgie de traitement dpend du stade de la CIVD (biologique, clinique,
complique), de la prdominance du syndrome hmorragique ou thrombotique, de ltiologie. Le traitement de la CIVD est dabord et avant tout celui
de ltiologie car il peut lui seul corriger lensemble des anomalies de
lhmostase : vacuation utrine en cas de CIVD obsttricale, lutte contre
ltat de choc, antibiothrapie au cours des sepsis graves, traitement anticancreux (prostate). La lutte contre les dfaillances viscrales est galement trs

Maladies hmorragiques acquises et thrombopnies 125

importante. Les autres moyens thrapeutiques peuvent tre de nature substitutive ou spcifique.

Traitements substitutifs
La transfusion plaquettaire est indique en cas dassociation dune thrombopnie < 50 G/l et de facteurs de risque hmorragique svre (acte invasif par
exemple) ou dhmorragie grave. Il est possible dutiliser les concentrs
plaquettaires standard ou les concentrs plaquettaires daphrse. La dose
recommande slve 0,55.1011 plaquettes/7 kg de poids corporel. Lefficacit de ces transfusions de plaquettes est limite dans le temps (< 24 h).
Le plasma frais congel scuris ou viro-attnu est indiqu dans les CIVD
avec effondrement des facteurs de la coagulation (TP < 35-40 %), associes
une hmorragie ou un risque dhmorragie (acte invasif). Il apporte tous les
facteurs de la coagulation (activateurs et inhibiteurs) sans risque thrombogne.
La dose prconise est de 10 15 ml/kg rpter toutes les 12 24 h si la
CIVD persiste.
Lutilisation du fibrinogne nest pas recommande au cours des CIVD. Le
PPSB, potentiellement thrombogne, est mme formellement contre-indiqu
et de plus napporte pas de FV (souvent fortement abaiss).
Le FVIIa recombinant a t administr chez des patients ayant une hmorragie
majeure et une CIVD. En dehors de cas rapports, ladministration de ce
produit nest pas valide par des tudes.

Traitements spcifiques
Lintrt de la plupart de ces nouvelles approches thrapeutiques au cours des
CIVD reste dfinir :
un inhibiteur de la voie du FVII na pas fait la preuve de son efficacit au
cours du sepsis svre chez lhomme;
les concentrs de PC sont indiqus au cours du purpura fulminans nonatal
par dficit homozygote en PC. Ils pourraient tre utiliss dans les CIVD des
cancers (tudes en cours). Un recombinant de la PCa peut tre prescrit au
cours du sepsis associant deux dfaillances dorganes. Lintrt de ce produit
au cours des CIVD est discut. Il semble tre plus efficace en cas de CIVD
grave;
lAT augmente le taux de rsolution des CIVD au cours du sepsis mais
leffet bnfique sur les dfaillances dorganes et la mortalit est en cours
dinvestigation. Aucune tude ne prouve lintrt de lAT au cours des CIVD
obsttricales;
lhparinothrapie a t souvent utilise au cours du purpura fulminans
postinfectieux, des embolies amniotiques, mais son efficacit nest pas
dmontre et son utilisation nest donc pas recommande;
lefficacit des inhibiteurs ou activateurs de la fibrinolyse dans le traitement
de la CIVD nest pas dmontre.

126 Maladies hmorragiques

BIBLIOGRAPHIE
XXIIe Confrence de consensus en ranimation et mdecine durgence organise par la Socit de ranimation de langue franaise. Coagulations
intravasculaires dissmines en ranimation, dfinition, classification, et traitement ( lexception des cancers et hmopathies malignes). Sang Thrombose
Vaisseaux 2003; 15 :38-47.
FRANCHINI M, MANZATO F, SALVAGNO GL, LIPPI G. Potential role of recombinant activated factor VII for the treatment of severe bleeding associated with
disseminated intravascular coagulation : a systematic review. Blood Coagul
Fibrinolysis 2007; 18 : 589-593.
GANDO S, SAITOH D, OGURA H, MAYUMI T, KOSEKI K, IKEDA T, ISHIKURA
H, IBA T, UEYAMA M, EGUCHI Y, OHTOMO Y, OKAMOTO K, KUSHIMOTO S,
ENDO S, SHIMAZAKI S, Japanese Association for Acute Medicine Disseminated Intravascular Coagulation (JAAM DIC) Study group. Natural history of
disseminated intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for criticzlly ill patients : results of a multicenter,
propective survey. Crit Care Med 2008; 36 : 145-150.
HAMBLETON J, LEUNG LL, LEVI M. Coagulation : consultative hemostasis.
Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2002; 335-352.
LEVI M. Disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2007; 35 :
2191-2195.
TAYLOR FB Jr, TOH CH, HOOTS K, WADA H, LEVI M. Towards a definition,
clinical and laboratory criteria and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001; 86 : 1327-1330.
TEN CATE H. Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in
sepsis. Crit. Care Med 2000; 28 (suppl9) : S9-11.
TOH CH, HOOTS WK on behalf of the SCC on disseminated intravascular
coagulation of the ISTH. The scoring system of the scientific and standardisation committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the
International Society on Thrombosis and Haemostasis : a 5 year overview. J
Thromb Haemost 2007; 5 : 604-606.

MOYENS
THRAPEUTIQUES

MDICAMENTS HMOSTATIQUES
Marie-Hlne HORELLOU, Ismail ELALAMY
Les saignements dus aux dficits dun facteur de coagulation sont traits par
correction de ce dficit par apport du facteur manquant (perfusion de concentrs de FVIII chez les patients porteurs dune hmophilie A qui prsentent un
dficit en FVIII). Un traitement spcifique nest cependant pas toujours
possible lorsque les dficits sont multiples ou lorsque aucune anomalie de
lhmostase na t identifie. Un petit nombre de mdicaments peuvent
amliorer lhmostase. Lefficacit de ces mdicaments hmostatiques
(desmopressine, antifibrinolytiques) na jamais t parfaitement tablie dans
des essais contrls, mais ils font partie de larsenal thrapeutique du mdecin
pour le traitement des hmorragies. Nous inclurons galement dans ce
chapitre les modalits dutilisation de la vitamine K, pour la correction des
carences en vitamine K, source dhmorragies par dficits en facteurs de
coagulation vitamine K-dpendants.

Desmopressine
Structure et mcanismes daction
La desmopressine (1-dsamino-8-D-arginine vasopressine [dDAVP]) diffre
de lhormone naturelle par deux changements structuraux. Ces modifications
lui confrent une plus grande efficacit, une plus longue dure daction et une
diminution de leffet vasopresseur. Ainsi la dDAVP est pratiquement dnue
deffet vasoconstricteur. La premire et principale utilisation de la dDAVP
tait vise antidiurtique jusqu ce que lon mette en vidence ses
proprits hmostatiques. La dDAVP entrane une augmentation rapide et
importante (taux de base multipli par 3 5 fois) des taux de FVIII, du VWF
et de lactivateur tissulaire du plasminogne (t-PA) librs partir des cellules
endothliales. Paralllement sont observes une rduction du temps de saignement (TS) ainsi quune augmentation de ladhsion et de lagrgation
plaquettaire. Laugmentation des taux plasmatiques de FVIII et VWF, de t-PA
est quasiment immdiate.
Les indications de la desmopressine sont :
lhmophilie A modre et attnue (taux de FVIII > 5 %);
la maladie de Willebrand en dehors des formes svres ou de type IIB;
lallongement inexpliqu du TS en particulier au cours de linsuffisance
rnale chronique;

128 Maladies hmorragiques

les complications des traitements antiagrgants plaquettaires.


Analogues ceux observs aprs perfusion de concentrs, ces effets permettent lutilisation de la dDAVP dans le traitement des hmophiles A non svres
et des patients porteurs dun dficit en VWF. La dDAVP est galement utilise
pour le traitement dautres dsordres constitutionnels ou acquis de lhmostase (tableau 4.I), situations dans lesquelles son efficacit est explique par des
taux suprieurs la normale de FVIII et VWF, ainsi que par lapparition des
multimres de plus haut poids molculaire de VWF plus efficaces dans ladhsion des plaquettes au sous-endothlium.
Tableau 4.I. Indications de la dDAVP dans la prvention
et le traitement des complications hmorragiques
Situation clinique

tudes

Niveau de
recommandation

Hmophilie A modre,
Maladie de Willebrand de type 1

MANNUCCI et al.
KOBRINSKI et al.
DE LA FUENTE et al.

Thrombopathies constitutionnelles

RAO et al.
Di Michle

Thrombopathies mdicamenteuses
(aspirine, ticlopidine)

KOBRINSKI et al.
MANNUCCI et al.

Insuffisance rnale

MANNUCCI et al.

Cirrhose

MANNUCCI et al.
BURROUGHS et al.

Dfinition des niveaux de recommandation : efficacit et scurit de la dDAVP montres


par des essais thrapeutiques contrls (A), des tudes cliniques sans essais cliniques
contrls (B), des observations isoles (C).

Utilisation clinique
Hmophilie A mineure
Le taux de FVIII minimum ncessaire lhmostase est voisin de 30 %. La
dDAVP est le traitement de choix des accidents hmorragiques et des situations chirurgicales chez les patients porteurs dune hmophilie A attnue et
modre (taux de FVIII > 5 %), chez les conductrices dhmophilie A. Son
administration intranasale permet son utilisation dans le traitement domicile.
Chez les patients atteints dhmophilie A modre (taux > 5 %), les taux de
base augmentent de 2 6 fois aprs administration de dDAVP, mais pas chez
les patients atteints dhmophilie A svre. En gnral, des taux de base de 10
15 % sont ncessaires pour que les taux obtenus aprs dDAVP soient suffisants pour corriger ou prvenir le saignement. Il existe une grande variabilit
interindividuelle de rponse, en revanche une grande constance pour un individu donn. Chez les patients dont le taux est compris entre 6 et 10 %, une
rponse peut tre obtenue mais cette efficacit peut tre insuffisante et doit tre
surveille. Une tude de la rponse doit tre ralise chez chaque patient lors

Moyens thrapeutiques 129

du diagnostic ou au moins une semaine avant une chirurgie, afin de dterminer


si la correction de lhmostase est suffisante. Elle doit figurer sur un document
remis au patient.
Maladie de Willebrand
La dDAVP est indique dans la maladie de Willebrand en dehors des formes
svres et de la maladie de Willebrand de type IIB. Elle est efficace dans le
traitement des pisodes hmorragiques ou pour leur prvention lors de
certains actes chirurgicaux chez environ 70 80 % des patients porteurs dune
maladie de type 1. Elle est compltement inefficace dans les types 3 (formes
svres) et defficacit variable dans les types 2. Elle est classiquement contreindique dans les types 2B car elle risque daggraver la thrombopnie. La
rponse doit tre tudie et figurer sur le certificat attestant la maladie de
Willebrand remis au patient. La dDAVP peut tre galement utilise dans
certaines formes de dficits acquis en VWF, mais la correction a une dure de
vie plus courte.
Thrombopathies
Les manifestations hmorragiques peuvent tre galement amliores par la
dDAVP dans de nombreuses thrombopathies hrditaires, lexception de la
thrombasthnie de Glanzmann. La dDAVP a montr une certaine efficacit
dans la correction des thrombopathies acquises des syndromes myloprolifratifs et des thrombopathies mdicamenteuses (aspirine, anti-inflammatoires,
antiagrgant plaquettaire, ticlopidine, clopidogrel par exemple). Un effet favorable a galement t trouv dans les allongements du TS dorigine inconnue.

Dsordres hmorragiques acquis


La dDAVP peut raccourcir le TS chez des patients atteints dinsuffisance
rnale pendant 4 6 h aprs la perfusion, ce qui permet son utilisation pour la
ralisation de gestes invasifs, de biopsies et de chirurgie. Dans cette situation,
les strognes conjugus sont une alternative la dDAVP. Un raccourcissement de courte dure du TS a galement t observ chez les patients atteints
de cirrhose.

Rduction des pertes sanguines chirurgicales


Plusieurs tudes cas contrles ont montr que la dDAVP ne diminuait que de
faon modre (9 %) sans importance clinique majeure, le saignement en
chirurgie cardiaque, chirurgie orthopdique de prothse totale. Toutefois, la
dDAVP reste une possibilit thrapeutique en cas dhmorragie svre
postopratoire.

Posologies et modes dadministration


La dDAVP peut tre administre par voie intraveineuse (Minirin 4 g/1 ml) ou
par voie intranasale (Octim spray).

130 Maladies hmorragiques

La posologie est de 0,3 g/kg de poids corporel pour la voie IV, la dose doit
tre rduite 0,2 g/kg chez le sujet g ou prsentant des troubles cardiovasculaires. La dose totale est dilue dans 50 100 ml de srum physiologique et
administre en perfusion intraveineuse lente (15 30 min). Le pic defficacit
est obtenu 30 60 min aprs la fin de la perfusion. La dure daugmentation
des facteurs de coagulation est la mme que celle observe aprs perfusion de
concentrs de facteurs. En cas de traitement prventif, ladministration doit
avoir lieu immdiatement avant lacte chirurgical. Si une augmentation suffisante du FVIII est observe aprs la premire perfusion, les administrations
peuvent tre rptes toutes les 12 h tant que la prophylaxie est juge ncessaire, sous rserve de contrles rpts du taux du FVIII. Une tachyphylaxie
peut apparatre aprs trois quatre doses, la correction tant alors faite par
concentrs de FVIII ou de VWF en cas de ncessit de poursuite de la correction lors des actes de chirurgie majeure.
La posologie intranasale est de 150 g en dessous de 50 kg de poids corporel
et 300 g au dessus (1 pulvrisation dans chaque narine). Une efficacit similaire a t obtenue aussi bien par voie nasale que par IV chez des patients
atteints dhmophilie A ou de maladie de Willebrand. La prescription dOctim
est hospitalire, annuelle, sous la responsabilit dun mdecin ayant lexprience du traitement de lhmophilie et de la maladie de Willebrand.
La prescription dantifibrinolytiques est associe la perfusion de dDAVP
dans les saignements buccaux ou lors des extractions dentaires chez les
patients prsentant une tendance hmorragique pour prvenir la fibrinolyse
excessive lie la perfusion de dDAVP dune part (libration du t-PA) et lie
la fibrinolyse locale (salive).

Effets secondaires et complications


Des cphales transitoires, un flush de la face et une tachycardie ractionnelle
sont frquemment observs. Une hyponatrmie et une rtention hydrique
peuvent survenir lors des administrations rptes en raison des proprits
antidiurtiques de la dDAVP. La surveillance du poids, de la natrmie et la
restriction hydrique sont conseilles lors des administrations rptes. Les
essais cliniques en chirurgie cardiaque nont pas montr daugmentation des
complications thromboemboliques chez les patients recevant la dDAVP. Une
rduction de la posologie et de la vitesse dadministration est toutefois
conseille chez les patients gs ou prsentant des troubles cardiovasculaires
(insuffisance coronarienne, hypertension artrielle).

Mdicaments antifibrinolytiques
Mcanismes daction
Les antifibrinolytiques peuvent agir deux niveaux de la fibrinolyse :
en se fixant sur le plasminogne dont ils inhibent en partie lactivation, inhibant ainsi la formation de plasmine (acide tranexamique : Exacyl, Spotof);

Moyens thrapeutiques 131

ou en inhibant directement la plasmine : laprotinine (Trasylol) est un polypeptide dorigine bovine. Il inhibe spcifiquement les srines protases. Cest
ainsi un inhibiteur direct de la plasmine, de la trypsine, de llastase et de la
kallicrine tissulaire et plasmatique.

Pharmacocintique et modes dadministration


Acide tranexamique
Aprs administration par voie orale (20 mg/kg), labsorption est rapide avec
une concentration sanguine maximale entre la 2e et la 3e heure, le produit
ntant plus retrouv la 6e heure. Aprs administration par voie IV (500 mg),
la concentration maximale est immdiate, la demi-vie est de lordre de 3 h. La
posologie de lExacyl est de 2 4 g/24 h rpartir en deux trois prises (soit
quatre 8 comprims/j, soit deux quatre ampoules buvables soit deux ou
trois injections). Chez lenfant la posologie est de 20 mg/kg/j. La posologie du
Spotof est la mme, mais il nexiste pas de forme injectable.
Aprotinine
Elle nest efficace que par voie IV. Aprs son administration, il est observ une
distribution rapide de laprotinine dans lespace extracellulaire. Llimination
plasmatique est biexponentielle. Elle a t rcemment retire du march.

Utilisation clinique
Les antifibrinolytiques sont utiliss dans la prvention et le traitement des
accidents hmorragiques entretenus par une fibrinolyse locale (utilisation
prfrentielle de lacide tranexamique par voie orale) ou le traitement dune
fibrinolyse systmique (administration intraveineuse dacide tranexamique
dans les fibrinolyses svres).
Prvention et traitement de la fibrinolyse locale
Lacide tranexamique est utilis par voie locale (bains de bouche, rinage de
cavits) ou gnrale dans les situations au cours desquelles une fibrinolyse
locale excessive cause ou entretient le saignement, plus particulirement chez
les patients prsentant une hmostase dfectueuse (hmophile A, dficit en
VWF).
Traitement des mnorragies
Les rgles abondantes sont la cause la plus frquente danmie par carence en
fer chez la femme. Lacide tranexamique rduit le volume des rgles de 40
50 %, par inhibition de la fibrinolyse locale au niveau de lendomtre riche en
activateur du plasminogne. Lacide tranexamique ne sera utilis quaprs
limination dune cause locale et en cas de contre-indication aux stroprogestatifs qui sont plus efficaces dans le traitement des mnorragies.
Ladministration dacide tranexamique sera limite la dure des rgles.

132 Maladies hmorragiques

Hmorragies digestives
Les nouvelles possibilits thrapeutiques gnrales et endoscopiques sont
actuellement prfres lutilisation de lacide tranexamique malgr les rsultats dtudes anciennes montrant son efficacit dans le traitement des
hmorragies digestives lies aux ulcres gastriques et rupture de varices
sophagiennes, rduisant les rcidives, la ncessit dune chirurgie et la
mortalit.
Hmaturies dorigine basse
Ce sont les hmaturies des adnomes prostatiques, des noplasies malignes
prostatiques et vsicales, des lithiases et plus gnralement des affections
urinaires hmorragiques au dcours des interventions chirurgicales prostatiques et du tractus urinaire. Ladministration se fera par voie IV puis par voie
orale jusqu cessation des hmaturies. Ces traitements sont contre-indiqus
dans les hmaturies dorigine haute en raison du risque de colique nphrtique
par accumulation de caillots.
Hmorragies aprs extraction dentaire et chirurgie
de la sphre ORL
Lacide tranexamique est administr par voie orale et bains de bouche pendant
4 7 jours aprs lextraction ou lintervention chirurgicale (adnodectomie
amygdalectomie) chez les patients prsentant un dficit constitutionnel ou
acquis de lhmostase.
Traitement dune fibrinolyse systmique
Les antifibrinolytiques peuvent tre utilises lors des situations de fibrinolyse
systmique, source de complications hmorragiques svres et plus particulirement dans les situations suivantes :
accidents hmorragiques des traitements thrombolytiques. Rappelons toutefois que les thrombolytiques, t-PA recombinant (rt-PA), urokinase, TNK ont
une demi-vie courte de 5 30 min, lactivit fibrinolytique disparaissant trs
vite aprs leur arrt. Les hmorragies sont plus souvent dues la diminution
du fibrinogne et des autres facteurs de coagulation qu une activit fibrinolytique excessive. La correction de ces dficits est un adjuvant du traitement
antifibrinolytique. La dcision dadministration dantifibrinolytiques et plus
particulirement daprotinine devra tenir compte de lheure de la dernire
administration de thrombolytiques;
hmorragies svres associes une fibrinolyse excessive : une fibrinolyse
excessive peut compliquer les coagulopathies de consommation au cours des
dfibrinations obsttricales (embolie amniotique, hmatome rtroplacentaire
par exemple), chirurgicales (chirurgie des vaisseaux, de lutrus par exemple),
des cancers (cancer de la prostate), des leucmies (leucmies promylocytes). Ladministration dantifibrinolytiques peut tre discute lors des
manifestations hmorragiques svres persistantes et fibrinolyse grave;

Moyens thrapeutiques 133

transplantation hpatique : une augmentation importante de lactivateur du


plasminogne est observe lors de transplantation hpatique. Cette fibrinolyse
systmique peut se compliquer de manifestations hmorragiques. Une diminution des complications hmorragiques et des besoins transfusionnels par
ladministration intraveineuse dacide tranexamique ou daprotinine avait t
montre chez un petit nombre de patients. Mais la comparaison au placebo na
pas montr de diffrence significative. Les antifibrinolytiques ne sont donc pas
utiliss en systmatique dans cette chirurgie;
en chirurgie cardiaque, chez des patients sous antiplaquettaires, lutilisation en
prophylaxie de lacide tranexamique diminue le saignement postopratoire et
rduit le nombre de transfusions denviron 25 %. Laprotinine nest plus disponible depuis le 1er juillet 2008. Cette dcision fait suite la publication des
donnes dfinitives de ltude BART1 mene au Canada. Cette tude institutionnelle, multicentrique, en aveugle, randomise, mene chez des patients subissant
une chirurgie cardiaque haut risque hmorragique ncessitant une circulation
extracorporelle, tait destine comparer lefficacit et la scurit de laprotinine,
de lacide aminocaproque et de lacide tranexamique chez 2 331 patients. Les
patients devaient subir soit une chirurgie cardiaque (reprise), soit un remplacement de la valve mitrale, soit une chirurgie sur valve multiple, soit une chirurgie
de laorte, soit une chirurgie combine valve/pontage. Ces rsultats confirment
les donnes prliminaires transmises par le comit indpendant de surveillance
de ltude en octobre 2007 : une diminution modeste des hmorragies massives
dans le bras Trasylol vs acide tranexamique ou acide aminocaproque (9,5 % vs
12,1 % dans chacun des deux derniers bras), mais aussi une augmentation significative de la mortalit toutes causes confondues 30 jours, 6 % dans le bras
Trasylol vs 3,9 % dans le bras acide tranexamique (risque relatif [RR] 1,55;
IC 95 %, 0,99 2,42) et 4 % dans le bras acide aminocaproque (RR 1,52;
IC 95 %, 0,98 2,36). Le risque relatif est significatif lors du regroupement des
deux bras analogues de la lysine (RR 1,53; IC 95 %, 1,06 2,22).
amylose systmique avec fibrinolyse primitive : les complications hmorragiques sont des causes frquentes de mortalit dans lamylose systmique, lie
le plus souvent un dficit en FX. Une fibrinolyse systmique dtecte par
une diminution du fibrinogne est plus rarement retrouve. Le mcanisme de
cette hyperfibrinolyse est li un dficit en 2-AP, absorbe sur la substance
amylode Ladministration dacide tranexamique amliore lhmostase et
rduit les manifestations hmorragiques.
Effets secondaires
Des nauses, vomissements, diarrhes, vertiges, lipothymies, convulsions
ruptions cutanes allergiques ont rarement t observes lors de ladministration dacide tranexamique. Une rduction des doses est recommande chez les
insuffisants rnaux.
Linhibition de la fibrinolyse, mcanisme de dfense contre la formation des
thrombi, peut favoriser les complications thromboemboliques, plus particulirement dans les situations chirurgicales. Des observations isoles ont t rapportes,
mais il na pas t montr daugmentation significative des complications thromboemboliques dans les essais en chirurgie cardiaque et orthopdique.

134 Maladies hmorragiques

Vitamine K1
Mode daction
La vitamine K1 est utilise dans le traitement et la prophylaxie des hmorragies lies aux dficits en facteurs vitamine K-dpendants (FII, FVII, FIX, FX),
dficits induits par la carence en vitamine K. Leffet de la vitamine K1 nest
pas immdiat, mme lorsque celle-ci est administre par voie IV. Le dlai
daction conduit lui associer demble des facteurs de coagulation (Kaskadil,
plasma frais) dans les hmorragies svres. La carence en vitamine K peut
avoir diffrentes origines (voir chapitre 3).

Posologie et mode dadministration de la vitamine K1


La vitamine K1 est disponible sous deux formes :
solution buvable et injectable 2 mg/0,2 ml;
solution buvable et injectable 10 mg/ml.
La posologie et le rythme dadministration de la vitamine K dpendent de
lge, des indications, de la voie dadministration et des rsultats des tests de
coagulation.

Maladie hmorragique du nouveau-n


Pour les nouveau-ns sans risque particulier : 2 mg per os la naissance ou
tout de suite aprs, puis une deuxime dose de 2 mg per os administre entre
le 2e et le 7e jour.
En cas dallaitement maternel exclusif ou quasi exclusif (la teneur en vitamine K du lait maternel tant insuffisante par rapport aux apports
recommands) : en complment des recommandations prcdemment cites
pour les nouveau-ns sans risque particulier, 2 mg per os par semaine, jusqu
la fin de la priode dallaitement exclusif.
Pour les nouveau-ns risque hmorragique major ou prsentant une situation o labsorption de la vitamine K1 peut tre insuffisante, ou son
mtabolisme acclr : 0,5 1 mg par voie IM ou IV lente la naissance ou
tout de suite aprs.
Traitement de la maladie hmorragique du nouveau-n : dose initiale de 1 mg
par voie IM ou IV lente. Les doses ultrieures sont fonction des paramtres de
la coagulation.

Prvention et traitement des hmorragies par avitaminose K


Solution buvable et injectable 10 mg/ml.
Carence dapport :
antibiothrapie large spectre prolonge (destruction de la flore intestinale
ralisant la synthse de la vitamine K);
alimentation parentrale exclusive non supplmente en vitamine K;

Moyens thrapeutiques 135

prvention des hypoprothrombinmies des nouveau-ns dont les mres sont


traites pendant la grossesse par des inducteurs enzymatiques (certains antipileptiques ou certains antituberculeux);
carence de rsorption digestive (en effet, la vitamine K1 ncessite, pour tre
absorbe au niveau de lintestin grle, la prsence de sels biliaires et de suc
pancratique) :
- obstructions, fistules biliaires,
- atrsie des voies biliaires du nourrisson et du jeune enfant,
- syndrome de malabsorption (rsection intestinale tendue, mucoviscidose, colite ulcreuse, maladie de Crohn, dysenterie).
Hypoprothrombinmies :
induites par les anticoagulants oraux (antivitamines K [AVK]);
induites lors dune intoxication par les raticides;
autres hypoprothrombinmies dorigine mdicamenteuse, lorsquil est tabli
quelles rsultent dune interfrence avec le mtabolisme de la vitamine K1
(par exemple : latamoxef).

Utilisation de la vitamine K dans les surdosages


en antivitamines K (AVK)
En cas dlvation excessive de lINR, avec ou sans manifestations hmorragiques, ladministration de petites doses de vitamine K permet un retour rapide
de lINR dans les zones thrapeutiques. En labsence dhmorragie menaante, il faut viter lutilisation systmatique de fortes doses de vitamine K qui
peuvent rendre le patient rsistant au traitement AVK. Les recommandations
dutilisation de la vitamine K dans ces surdosages en AVK sont abordes dans
le chapitre spcifique aux AVK.
Dans les intoxications par les raticides, des doses suprieures (50 mg) et rptes plusieurs jours sont ncessaires pour corriger lhypocoagulabilit majeure
induite par les raticides du fait de la libration progressive et prolonge de ces
produits.
Effets indsirables : des ractions dhypersensibilit (choc anaphylactique,
urticaire) ont t dcrites.

NovoSeven
Une place particulire doit tre rserve au NovoSeven obtenu par gnie gntique, surtout utilis dans lhmophilie avec anticoagulants circulants (ACC).
Il a t galement employ titre compassionnel dans des accidents hmorragiques engageant le pronostic vital et rsistant aux thrapeutiques habituelles,
en particulier les thrombopnies svres rsistantes au traitement, la thrombasthnie de Glanzman
Le NovoSeven (eptacog alfa [activ] ou rFVIIa) est du FVII activ (convertine)
recombinant. Le FVIIa est linitiateur naturel de la coagulation. Sa liaison au
FT relargu en cas de lsion vasculaire permet la conversion du FX en FXa qui
au sein du complexe enzymatique de la prothrombinase autorise la gnration

136 Maladies hmorragiques

de thrombine mme en labsence de FVIII ou de FIX. Il a t montr sur des


modles cellulaires exprimentaux que le FVIIa est capable de se lier avec une
grande affinit sur les plaquettes actives au niveau des molcules de phosphatidylsrine exposes en surface. Le rFVIIa favorise ainsi lhmostase locale.
Il est indiqu :
pour le traitement des accidents hmorragiques engageant le pronostic vital;
en cas dinterventions chirurgicales :
- chez les patients ayant une hmophilie constitutionnelle ou acquise avec
inhibiteurs de titre > 10 units Bethesda,
- chez les patients avec un titre danticorps infrieur mais pour lesquels une
forte rponse anamnestique au FVIII ou au FIX est prvisible.
Son efficacit a t dmontre chez des hmophiles prsentant des pisodes
hmorragiques en contexte chirurgical ou domicile aprs lchec des autres
thrapeutiques classiques. Il apparat en gnral parfaitement bien tolr.
Toutefois, dans des circonstances pathologiques associes une libration
accrue de FT, une dissmination systmique de la coagulation ne peut tre
carte. Elle peut alors entraner la survenue de thrombose imputable au
NovoSeven. Ladministration de ce produit est gnralement ralise dans un
hpital au sein dun centre spcialis. En cas dadministration domicile,
celle-ci doit tre ralise en troite collaboration avec le centre dhmophilie
o le patient est rgulirement suivi.
Le NovoSeven doit tre administr ds que possible aprs le dbut de lpisode
hmorragique. La dose initiale recommande, administre en bolus intraveineux, est de 90 g par kg de poids corporel. Aprs la dose initiale de
NovoSeven, dautres injections peuvent tre ncessaires, administres 3 h
dintervalle. La dure du traitement et lintervalle entre les injections varieront
en fonction de la svrit de lhmorragie, des procdures invasives ou de
lintervention chirurgicale pratique. Il nexiste pas de surveillance biologique
simple et efficace.
La contre-indication du NovoSeven est lhypersensibilit connue aux protines
de souris, de hamster ou bovines. Il est dconseill dutiliser le NovoSeven
simultanment avec des concentrs de complexes prothrombiques. En
revanche, la combinaison aux antifibrinolytiques peut tre utile. Chez la
femme enceinte ou qui allaite, lutilisation ne devra tre ralise quen cas de
ncessit absolue compte tenu du manque dinformation sur la tratognicit
et le passage possible dans le lait.
Bien quaucune complication thrombotique nait t rapporte suite un
surdosage (800 g/kg), des prcautions demploi sont requises en cas dantcdents athrothrombotiques ou thromboemboliques veineux compte tenu du
risque potentiel daccident vasculaire artriel ou de rcidive thrombotique et
bien entendu en cas de CIVD volutive.
Une immunisation secondaire au NovoSeven avec des anticorps anti-VII est
dcrite en cas de dficit constitutionnel en FVII.
Le NovoSeven est galement propos dans le traitement des hmorragies
chirurgicales, obsttricales ou post-traumatiques. Lutilisation potentielle du
NovoSeven autoriserait un contrle immdiat du saignement, une possibilit

Moyens thrapeutiques 137

dacte chirurgical avec une ranimation adquate des dsordres mtaboliques


et thermiques. Dans une mta-analyse rcente (Ranucci) reprenant sept tudes
randomises comparant lefficacit du NovoSeven au placebo en chirurgie
majeure, essentiellement chirurgie cardiaque et transplantation hpatique, une
rduction de 30 % du nombre dunits transfuses est observe chez les
patients recevant des doses de NovoSeven suprieures ou gales 50 g/kg
sans diminution de la mortalit ni augmentation du nombre de complications
thromboemboliques.

Hmostatiques divers
tamsylate (Dicynone)
Ltamsylate est une substance synthtique. Elle augmente ladhsivit des
plaquettes au verre, diminue la fragilit des capillaires et raccourcit le TS du
sujet sain. Ltamsylate est propos la dose de 1 500 mg/j (6 comprims
250 mg ou 300 500 mg ou ampoule de 250 mg administrables par voie IV ou
voie IM) dans les saignements par fragilit capillaire, les mnorragies. Cette
mdication est galement propose aux patients sans tendance hmorragique
accrue qui doivent subir une extraction dentaire, une amygdalectomie. Ces
indications nont pas fait lobjet dtudes contrles. Des fivres, cphales,
troubles digestifs (nauses, diarrhes, vomissements), des ractions allergiques peuvent tre observs.

Reptilase
Extrait de venin de serpent, la reptilase est propose dans le traitement symptomatique des hmorragies chirurgicales en per- et/ou postopratoire, des
hmorragies mdicales diverses (pistaxis, hmoptysie, hmaturie, mnomtrorragies) non lies un dficit en facteur de coagulation. La reptilase est
administre par voie IV, sous-cutane ou locale la dose dune trois
ampoules par 24 h. La voie IM est bien sr contre-indique en cas de perturbation de lhmostase.

Hmostatiques usage local


Des mdications peuvent tre utilises au niveau mme de lhmorragie :
la reptilase peut tre utilise comme traitement local des hmorragies;
des compresses de collagne dorigine bovine (Pangen) peuvent tre appliques sur le site hmorragique. Le collagne exogne participe au processus
dhmostase permettant ladhsion des plaquettes. Le Pangen nest disponible
quen pharmacie hospitalire;
colles hmostatiques (Tissucol Kit, Beriplast) : uniquement rserves
lusage hospitalier, ces colles sont utilises comme traitement adjuvant destin
favoriser lhmostase locale lors des interventions chirurgicales. Cette colle
est constitue de deux poudres contenant des facteurs dhmostase (fibrinogne, FXIII, fibronectine, plasminogne, thrombine), mises en solution en
prsence daprotinine et de calcium.

138 Maladies hmorragiques

BIBLIOGRAPHIE
AGENCE DU MDICAMENT. Fiche de transparence sur le bon usage des AVK :
www.afssaps.sante.fr.
ANSELL J, HIRSCH J, DALEN J et al. Managing oral anticoagulant therapy.
Chest 2001; 119 : 22-38.
DEQUIN PF, MERCIER E. Les antivitamines K : entre hmorragies et thrombose. La Revue du Praticien 2001; 15-546 : 1563-1567.
FERGUSSON DA, HBERT PC, MAZER CD, FREMES S, MACADAMS C,
MURKIN JM, TEOH K, DUKE PC, ARELLANO R, BLAJCHMAN MA, BUSSIRES
JS, CT D, KARSKI J, MARTINEAU R, ROBBLEE JA, RODGER M, WELLS G,
CLINCH J, PRETORIUS R; BART Investigators. A comparison of aprotinin and
lysine analogues in high-risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008; 358 (22) :
2319-2331.
HEDNER U. Recombinant factor VIIa (NovoSeven) as a hemostatic agent.
Semin Hematol 2001; 38 : 43-47.
KLEINMAN MB. Anti-inhibitor coagulant complex for the rescue therapy of
acquired inhibitors to factor VIII : case report and review of the literature.
Haemophilia 2002; 8 (5) : 694-697.
RANUCCI M, ISGR G, SORO G, CONTI D, DE TOFFOL B. Efficacy and safety
of recombinant activated factor vii in major surgical procedures : systematic
review and meta-analysis of randomized clinical trials. Arch Surg 2008; 143
(3) : 296-304.
SABA HI, MORELLI GA, AZAM RR, KLEIN CJ, LETSON GD. Efficacy of NovoSeven during surgery on a haemophiliac with previous history of inhibitors.
Haemophilia 2003; 9 (1) : 131-136.
SAMAMA CM, DROUET L. Aprotinine : donnes et problmes non rsolus.
STV 1995; 7 : 409-415.
VON DEPKA M. NovoSeven : mode of action and use in acquired haemophilia.
Intensive Care Med 2002; 28 (suppl2) : S222-7.

PRODUITS SANGUINS LABILES (PSL)


ET PRODUITS SANGUINS STABLES (PSS)
UTILISS DANS LES MALADIES HMORRAGIQUES
OU THROMBOSANTES
Jean-Jacques LEFRRE, Jean-Jacques CABAUD, Bertrand ROUSSEL
Il existe deux catgories de produits sanguins :
les produits sanguins labiles (PSL) dure de conservation limite dans le
temps : de quelques jours quelques mois selon les produits;
les produits sanguins stables (PSS) dure de conservation plus prolonge.

Moyens thrapeutiques 139

Les premiers sont prpars par ltablissement franais du sang (EFS) qui les
distribue aux prescripteurs. Ces PSL sont dfinis rglementairement et doivent
tre conformes des normes de qualit et prpars selon des rgles strictes
appeles bonnes pratiques transfusionnelles . Ces dernires incluent les
bonnes pratiques de transport (matrise de la chane du froid, dans le temps et
dans la distance), dautant que ces dernires ont acquis une importance particulire en raison du rcent regroupement des tablissements en rgions . Les
dons collects, les chantillons tester et les produits sanguins dlivrs sont
dsormais soumis une traabilit stricte imposant une logistique rigoureuse.
Les seconds sont prpars industriellement partir du plasma humain. Ils constituent des mdicaments drivs du sang : cest pourquoi, depuis janvier 1995,
ils font lobjet dune AMM ou dune ATU, dlivres lune et lautre par lAgence
franaise de scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps).
Ces dernires annes ont vu une amlioration de la scurit de ces produits,
notamment sur le plan virologique, avec un renforcement des critres de slection
des donneurs de sang, la dleucocytation systmatique des produits sanguins et la
systmatisation du dpistage gnomique viral sur tous les dons de sang.

Produits sanguins labiles


Concentrs de globules rouges (CGR)
CGR dleucocyt
Le CGR dleucocyt reprsente aujourdhui le produit de base qui rpond
une indication majeure de la transfusion : la correction du dficit en hmaties.
En effet, lobjectif le plus courant de la transfusion est de fournir un transporteur doxygne chez un malade anmique : le globule rouge doit atteindre les
tissus en passant travers des capillaires dun diamtre infrieur son propre
diamtre; il doit avoir conserv une membrane intacte permettant sa dformabilit, laquelle dpend du taux intracellulaire de ladnosine triphosphate
(ATP). Il doit en outre tre capable de librer loxygne quil transporte au
profit des tissus.
La dleucocytation par filtration sur fibres textiles permet dobtenir un produit
sanguin contenant moins de 1.106 leucocytes rsiduels. La dure de conservation une temprature comprise entre +2 C et +8 C ne doit pas dpasser 6 h
lorsque la prparation est ralise en circuit semi-ouvert. Un systme de
connexion strile ou des dispositifs de filtration intgrs au kit de prlvement
permettent de raliser cette transformation en circuit clos et, ainsi, de
prserver la dure initiale de conservation des globules rouges.
Dans sa prsentation unit adulte , le CGR dleucocyt est prpar aprs
soustraction du plasma, qui est spar par centrifugation dune unit de sang
total; les globules rouges isols sont resuspendus dans une solution de conservation qui contient du chlorure de sodium, de ladnine et du glucose (SAG) ou
ces substances additionnes de mannitol (SAGM) dans des proportions dfinies.
Le volume minimal du CGR homologue dleucocyt unit adulte est de
125 ml. Ce volume tient compte du volume rsiduel de la solution anticoagulante

140 Maladies hmorragiques

et de conservation. Le contenu minimal en hmoglobine de lunit adulte est de


40 g. Son hmatocrite (pourcentage du volume globulaire par rapport au volume
sanguin total) est compris entre 50 % et 70 %.
Le CGR dleucocyt doit tre conserv dans une enceinte thermostate et
contrle par un systme dalarme, une temprature comprise entre + 2 C et
+ 8 C. La dure de conservation est de 42 jours si lon utilise la solution
SAG-mannitol, ce qui est aujourdhui la situation la plus frquente.
Si le circuit ou la poche de prlvement sont ouverts pendant la prparation, le dlai de conservation est rduit 6 h au maximum. Dans tous les
cas, une ouverture accidentelle conduit llimination du produit sanguin.
En cas de transport du produit sanguin, la temprature ne peut dpasser
de plus de 2 C la temprature maximale de conservation pendant 24 h.
Une unit entame ou ouverte par piqre ou de quelque autre faon que
ce soit est impropre tout usage ultrieur et doit tre dtruite selon la
procdure dlimination des dchets valide dans ltablissement et dans
le respect de la traabilit.
Lorsquun produit quitte le lieu de distribution quel quil soit, il doit tre
transfus dans les 6 h, tant entendu que toutes les procdures de conservation et de transport ont t respectes.

Les CGR dleucocyts sont indiqus dans le traitement de lanmie, quelle soit
dorigine mdicale, chirurgicale ou obsttricale, lorsquelle entrane un dfaut
doxygnation tissulaire risquant dentraner des dommages irrversibles.
En pratique, lintensit de lanmie et la tolrance clinique sont les lments
majeurs qui guident les indications de la transfusion de CGR dleucocyts.
Mais le traitement dune anmie exige avant tout de connatre son tiologie :
si la transfusion peut constituer le traitement durgence, elle ne doit en aucun
cas se substituer un traitement spcifique. En outre, elle ne doit sappliquer
quaprs le prlvement des examens ncessaires au diagnostic et qui pourraient tre modifis par la transfusion.
CGR dleucocyt phnotyp
Il sagit dun CGR (ou dun concentr de globules rouges congels) dont les
antignes de groupes sanguins ont t dtermins pour au moins cinq spcificits autres que celles dfinissant les antignes ABO et D (rhsus Rh
standard). Le phnotypage concerne toujours les antignes C, E, c, e, K, et
plus rarement (phnotype tendu) les antignes Fya, Fyb, Jka, Jkb, Ss qui sont
impliqus dans les allo-immunisations transfusionnelles ou fto-maternelles.
Lusage des concentrs phnotyps, cest--dire slectionns selon le phnotype du receveur, permet de rduire significativement :
les allo-immunisations antirythrocytaires reprsentant un risque chez les
jeunes receveuses et les femmes en ge de gestation, certains alloanticorps (antiD, le plus frquent, mais aussi anti-c, anti-E et anti-K) pouvant tre responsables
dune maladie hmolytique nonatale lors dune grossesse ultrieure;

Moyens thrapeutiques 141

les allo-immunisations chez les receveurs atteints danmies chroniques et


dhmopathies (thalassmie, drpanocytose, dysrythropose acquise, par
exemple) qui ncessitent des transfusions itratives. Le qualificatif phnotyp
est recommand chez les enfants.
Les CGR dleucocyts phnotyps permettent aussi dobtenir une meilleure
compatibilit donneur-receveur et dviter les accidents transfusionnels chez
les malades dj immuniss. Dans ce cas, pour des raisons de scurit, la slection du sang phnotyp doit saccompagner dune preuve de compatibilit au
laboratoire, et ce dautant quil existe dj la notion de la prsence dun alloanticorps anti-rythrocyte. En aucun cas, la ralisation de ce test au laboratoire ne
doit se substituer au contrle ultime prtransfusionnel dit au lit du malade .
CGR dleucocyt congel
La conglation trs basse temprature est le meilleur procd de conservation des globules rouges, permettant une conservation de longue dure sans
perte defficacit fonctionnelle.
Ce sont des suspensions drythrocytes provenant dune unit de CGR dleucocyt, prpare partir dun sang total immdiatement aprs addition dun
milieu cryoprotecteur (glycrol), congels et conservs 180 C en azote
liquide, 80 C (conglateur lectrique). Aprs dconglation au bainmarie, les globules rouges sont lavs en solution dosmolarit dcroissante
pour liminer le glycrol et remis en suspension dans du srum physiologique
tamponn et glucos.
La conservation des globules rouges ltat congel est pratiquement illimite. Cependant, une fois dcongels, les globules rouges doivent tre
utiliss le plus tt possible dans les 24 h suivant la dconglation.
La conglation des globules rouges est le meilleur procd de conservation,
mais le cot lev de leur prparation et les contraintes de stockage obligent
limiter les indications la transfusion de malades ayant un groupe sanguin
rare ou ayant dvelopp plusieurs anticorps, lesquels rduisent le nombre de
donneurs compatibles.
CGR dplasmatis
La dplasmatisation consiste en la soustraction du plasma rsiduel et des
composants plasmatiques par lavage. Elle prvient les ractions allergiques de
certaines pathologies assez peu frquentes, comme le dficit naturel en IgA
avec formation danticorps anti-IgA. Une fois prpar, le concentr dplasmatis doit tre imprativement transfus dans les 24 h.

Concentrs de plaquettes
Concentr de plaquettes dleucocyt
Les concentrs de plaquettes dleucocyts sont utiliss dans le traitement :
des thrombopnies majeures (moins de 10 000 ou de 20 000 plaquettes/mm3
selon les quipes) par dfaut de production (leucmies, aplasies mdullaires),

142 Maladies hmorragiques

cest--dire par une origine centrale. ct du taux de plaquettes lui-mme, la


dcision transfusionnelle doit prendre en compte certains paramtres cliniques
pouvant majorer le risque hmorragique;
de certaines thrombopnies priphriques par consommation, comme celles
survenant dans le cas de circulations extracorporelles ou dans des CIVD;
des syndromes hmorragiques lis une thrombopnie priphrique
dorigine immunologique. Les plaquettes transfuses tant toutefois dtruites
comme le sont celles du malade, leur utilisation ne doit senvisager quen cas
de saignement avr ou de risque hmorragique majeur et en association avec
la corticothrapie ou avec linjection dimmunoglobulines par voie IV;
des thrombopathies, en cas de syndrome hmorragique ou dintervention
chirurgicale.
Lutilisation de concentrs plaquettaires dleucocyts permet la prvention de
lallo-immunisation anti-HLA et donc la survenue dun tat rfractaire aux
transfusions plaquettaires itratives.
Les proprits hmostatiques et la survie in vivo des plaquettes sont dautant
plus grandes que leur utilisation seffectue prcocement au dcours de leur
prparation. Conserves dans les conditions prcises de pH, une temprature
comprise entre + 20 C et + 24 C, sous agitation lente et continue, elles
peuvent tre utilises jusqu 5 jours compter de la fin du prlvement. La
conservation 4 C est proscrire.
Toute dfaillance dans le prlvement ou la conservation du produit peut avoir
une incidence sur la qualit des plaquettes (constante est la proccupation de
survenue dun incident bactrien). Les perspectives dinactivation anti-infectieuse des plaquettes devraient rduire considrablement ce risque.
Concentr de plaquettes standard (CPS) dleucocyt
Ce sont des suspensions de plaquettes extraites dunits de sang total par
double centrifugation et filtration. Compris entre 40 ml et 60 ml, le volume du
CPS tient compte du volume rsiduel de la solution anticoagulante et de
conservation. Le contenu minimal en plaquettes des concentrs est de
3,75.1010 plaquettes. Le pH du produit est compris entre 6,0 et 7,4. Le contenu
maximal en leucocytes rsiduels du concentr est de 1.105. Les CPS ne
peuvent tre utiliss que sous forme de mlange de 2 10 units (en dehors
dindications en nonatalogie et pdiatrie). Le transport des CPS est soumis
aux exigences des bonnes pratiques de transport des PSL en gnral.
Concentr de plaquettes daphrse (CPA) dleucocyt
Le CPA dleucocyt se dfinit comme une suspension de plaquettes obtenue
par aphrse, laide dun sparateur de cellules partir du sang veineux. Le
volume du CPA est compris entre 200 ml et 650 ml en tenant compte du
volume de la solution anticoagulante et de conservation. Le contenu minimal
en plaquettes du CPA est de 2.1011. Le pH du produit est compris entre 6 et 7,4.
Le contenu maximal en leucocytes rsiduels du CPA est de 1.106. Le CPA doit
tre conserv une temprature comprise entre + 20 C et + 24 C, ainsi que
sous agitation lente et continue. Il peut tre conserv 5 jours compter de la fin

Moyens thrapeutiques 143

du prlvement. En cas de transport, les mmes prcautions que pour le CPS


sont prendre. Actuellement, lutilisation des CPA est de lordre de 80 %.
CPA congel
Les concentrs de plaquettes conservs par conglation laide de glycrol ou
de dimthylsulfoxyde (DMSO) peuvent tre utiliss. Le glycrol et le DMSO
sont des produits utiliss lors de la conglation des cellules (cryoconservation)
pour protger ces dernires et conserver le mieux possible leurs proprits.
Les plaquettes ainsi conserves se montrent certes efficaces, mais avec une
perte de rendement approchant 50 %. Leur avantage est de pouvoir tre slectionnes et utilises selon leur phnotype HLA et HPA (pour human platelet
antigen, qui est un ensemble de systmes antigniques spcifiques aux
plaquettes sanguines humaines).

Produits sanguins labiles irradis


La qualification irradi sapplique lensemble des produits sanguins
thrapeutiques, cellulaires ou susceptibles de contenir des lymphocytes
viables, lorsque ces produits ont t soumis une dose de rayonnement ionisant de 25 45 Gy.
Lirradiation des produits cellulaires vise prvenir, chez un receveur en tat
dimmunodpression profonde, une greffe de cellules souches et linduction
de la raction du greffon contre lhte (GVH) : lors dune greffe, les principaux risques sont en effet le rejet du greffon par lhte en raison dune
incompatibilit immunologique, ou la raction des cellules immunologiquement comptentes du greffon contre le receveur. Les principales indications
sont les suivantes :
le traitement transfusionnel des auto- et allogreffes mdullaires;
les transfusions sanguines dans les dficits immunitaires svres congnitaux ou acquis;
les transfusions ftales intra-utrines pour incompatibilit fto-maternelle;
les transfusions en ranimation nonatale.

Produits sanguins labiles CMV ngatifs


Ces produits sont slectionns comme manant de dons faits par des sujets
srongatifs pour le CMV. Leurs indications transfusionnelles sont lies au
terrain : receveurs immunodprims, femmes enceintes, prmaturs, malades
greffs ou en attente de greffe. Par ailleurs, la dleucocytation systmatique
des PSL, systmatise en France, semble liminer la possibilit de transmission du CMV.

Plasma thrapeutique
Dans un souci de rduire encore davantage tout risque de transmission de
maladies infectieuses par transfusion, diffrentes techniques dattnuation ou

144 Maladies hmorragiques

dlimination dagent viral contenu dans le plasma ont t dveloppes ou


sont en cours de dveloppement.
Dans le cadre de la transfusion homologue, les principales indications des
diffrentes formes de plasma frais ont t prcises par larrt du 9 dcembre
1991 et ractualises dans le cadre des recommandations daot 2002 de
lAfssaps. Ces indications sont relativement rares. Il sagit des trois grands
domaines pathologiques suivants :
coagulopathies graves de consommation avec effondrement du taux de tous
les facteurs de la coagulation;
hmorragies aigus avec dficit global des facteurs de coagulation;
dficit rare en facteur de coagulation, lorsque la fraction coagulante spcifique nest pas disponible.
Les groupes sanguins ABO et Rh du donneur figurent sur ltiquette. La
recherche danticorps anti-rythrocytes irrguliers et danticorps anti-A et/ou
anti-B, actifs un titre > 1/64, doit tre ngative. Dans le cas o les anticorps
anti-A ou anti-B seraient actifs au-del de ce titre, la mention rserver
une transfusion isogroupe doit figurer sur ltiquette.
La validation est de 1 an pour un plasma conserv constamment une
temprature < 25 C. En raison de la labilit des facteurs de coagulation,
le plasma frais congel (PFC) doit tre inject dans les 2 h (au maximum
dans les 6 h) qui suivent sa dconglation rapide 37 C. Cette procdure
de dconglation ne doit pas tre effectue dans un service de soins mais
dans le service de distribution.
La compatibilit ABO doit tre respecte du fait de la prsence des anticorps anti-A et/ou anti-B du donneur, surtout aprs linjection de plusieurs
units.

Le plasma thrapeutique est disponible sous plusieurs prsentations : plasma


scuris par quarantaine, plasma viro-attnu par traitement solvant-dtergent,
plasma solidaris.
Plasma scuris par quarantaine
Il sagit dun plasma thrapeutique dont la scurit virologique est accrue par
la confirmation de la ngativit des tests de dpistage pratiqus sur les dons,
lissue dun dlai destin couvrir la priode srologiquement silencieuse qui
prcde la sroconversion : le procd de scurisation consiste placer le
plasma en quarantaine (dlai minimal de 120 jours entre les deux dons) dans
lattente dun nouveau don, manant de la mme personne, loccasion
duquel les examens de dpistage sont rpts.
Plasma viro-attnu par traitement solvant-dtergent
Les solvants-dtergents constituent une mthode chimique dinactivation
virale par incubation du plasma avec un solvant organique et un dtergent,
suivie dune extraction du solvant-dtergent par traitement avec lhuile de

Moyens thrapeutiques 145

ricin et chromatographie. Le procd dinactivation par solvant-dtergent


nagit que sur les virus envelopps (comme le VIH et les virus des hpatites B
et C). Il est sans efficacit sur un virus nu comme le parvovirus B19 ou le virus
de lhpatite A. Le nombre de dons de plasma (plasmas daphrse) entrant
dans la constitution dun lot de fabrication de plasma trait doit tre obligatoirement 100.
Plasma solidaris
Pour des malades devant recevoir simultanment des concentrs rythrocytaires et du plasma frais congel (PFC), il est possible dutiliser les produits
issus dun mme don, donc dun mme donneur, ce qui rduit lexposition du
receveur un risque viral ventuel. Cette procdure est cependant de ralisation assez lourde et pose le problme de la gestion des stocks de produits aux
conditions de conservation diffrentes. Elle nest recommande que pour la
reconstitution du sang total pour exsanguino-transfusion.

Produits sanguins stables (PSS)


Bien quils soient dorigine humaine, ces produits drivs du plasma sont
aujourdhui soumis la rglementation des mdicaments. Le plasma humain
peut tre obtenu soit par centrifugation du sang total, soit par plasmaphrse.
Il contient plus de 180 protines aux fonctions diverses, essentielles au bon
fonctionnement de lorganisme. Le fractionnement de ce plasma permet
lisolement et la purification de certaines protines ayant un intrt thrapeutique majeur. Ces drivs sanguins (MDS, pour mdicaments drivs du sang)
sont utiliss soit pour compenser un dficit spcifique, hrditaire ou acquis,
soit comme thrapeutique propre pour certains tats pathologiques mdicaux
ou chirurgicaux.
Les principales techniques mises en uvre pour la prparation des PSS sont :
la prcipitation, la chromatographie, ladsorption, lultrafiltration, la filtration
(incluant la nanofiltration), les mthodes dinactivation virale par traitement
la chaleur, par la mthode dite solvant-dtergent, par acidification du pH, par
contact lalcool.
La scurisation virale des PSS comporte plusieurs tapes. Certaines sont
communes aux PSL, dautres sont spcifiques :
la slection rigoureuse des donneurs de sang bnvoles conduit lexclusion
du don les individus appartenant des groupes risque;
la recherche de marqueurs viraux (anticorps anti-VIH1 et anti-VIH2, antiHBc, anti-VHC, anti-HTLV-I/II, antigne HBs) pratiqus sur chaque don de
sang sont ajouts le contrle de certains marqueurs (anti-VIH1 et anti-VIH2,
anti-VHC, antigne HBs) et la dtection du gnome des virus transfusionnels
majeurs (ainsi que le parvovirus B19) sur un mlange homogne de plasma,
afin de dceler une ventuelle dfaillance des tapes de scurit virale
damont;
des traitements spcifiques appliqus lors du fractionnement inactivent
certains virus. Des techniques de chromatographie permettent ainsi lobtention

146 Maladies hmorragiques

de drivs plasmatiques de haute puret et peuvent favoriser llimination de


certains agents infectieux.

Facteurs de la coagulation
FVIII antihmophilique A
Les produits antihmophiliques A sont utiliss pour le traitement prventif ou
curatif des manifestations hmorragiques de lhmophilie A, maladie caractrise par un dficit congnital en FVIII. Les produits antihmophiliques
peuvent tre classs selon leur origine ou selon leur technologie de
production :
Ils peuvent tre dorigine plasmatique : il sagit des facteurs antihmophiliques de trs haute puret et des facteurs antihmophiliques immunopurifis.
Ils peuvent tre issus du gnie gntique. Le FVIII recombinant, produit de
synthse, prsente lavantage, du point de vue du risque virologique, de ne pas
tre dorigine humaine. Mais ces produits pourraient tre plus immunognes
que les prcdents.
FVIII trs haute puret (Factane)
Les volutions de la production du FVIII plasmatique ont t importantes au
cours de la dernire dcennie, conduisant la mise au point dun FVIII de trs
haute puret, viro-inactiv par la mthode des solvants-dtergents, et comportant ensuite une tape de chromatographie afin dliminer les composs
chimiques utiliss et une tape de nanofiltration. Lactivit spcifique du FVIII
coagulant est de lordre de 100 UI/mg de protines.
FVIII immunopurifi (Hemofil, Monoclate-P)
Le FVIII immunopurifi est obtenu lui aussi partir de plasma dorigine
humaine. Il a t reconnu comme un procd industriel sduisant de purification, mais na pas fait la preuve de son apport scuritaire sur le plan
virologique.
FVIII de recombinaison gntique
(Recombinate, Refacto, Kogenate, Helixate)
Le FVIII de recombinaison gntique est produit par des cellules de mammifres. Le gne du FVIII est coexprim avec le gne du VWF et l'ADNc
complet du FVIII est exprim. Le surnageant de culture suit un procd de
purification complexe associant notamment une chromatographie daffinit,
deux chromatographies changeuses dions, une adjonction dalbumine, une
strilisation et une lyophilisation. Seuls les produits de dernire gnration,
qui ne sont plus stabiliss par lalbumine, ne contiennent plus aucune
protine qui soit dorigine humaine.
La posologie de FVIII prescrire et le temps de traitement dpendent de la
nature de lhmorragie et de sa localisation. Les posologies varient de 10
40 U/kg, et peuvent tre rptes toutes les 8 ou 12 h. Dans certains cas, la

Moyens thrapeutiques 147

perfusion continue raison de 3 4 U/kg/h sera prfrentiellement utilise. Le


traitement des hmophiles ayant acquis un anticorps anti-FVIII est particulirement difficile : si le taux danti-VIII reste faible, linhibiteur pourra tre
satur en augmentant les doses de FVIII administres; en revanche, lorsque le
titre de lanti-VIII est trop important pour tre saturable, il faudra utiliser du
FVIII dune autre origine (FVIII porcin) ou des produits permettant lactivation directe du FX (concentr prothrombinique activ, FVII activ) (Feiba et
NovoSeven).
VWF (Wilfactin, Wilstart)
Il sagit dun concentr de VWF hautement purifi. Son activit, exprime en
units cofacteur de la ristoctine, est de 100 UI/ml. Ce produit est inactiv par
la mthode des solvants-dtergents et dautres procdures, comme la chromatographie. La tolrance clinique est excellente, mme lors de traitements
prolongs et de fortes doses. Les posologies utilises sont de 40 60 UI/kg en
premire injection FVIII + 20 40 UI/kg, et 40 80 UI/kg pour les injections
suivantes, rpter toutes les 12 24 h pendant un plusieurs jours. Lorsque
le taux de FVIII est infrieur 20 %, la premire injection de VWF ne peut
corriger le dficit en VIII et devra saccompagner dune injection unique de
FVIII.
Le traitement de la maladie de Willebrand et de lhmophilie A modre peut
galement tre mdicamenteux. Un produit dont le principe actif est un driv
de la vasopressine (dDAVP), utilisable par voie IV (Minirin) ou en spray intranasal (Octim) peut en effet entraner une augmentation sensible du VWF et du
FVIII, et permettre ainsi la correction dun syndrome hmorragique mineur.
Lors dune hmorragie importante ou dune opration chirurgicale lourde, un
traitement substitutif est cependant ncessaire.
Facteur IX
FIX plasmatique (Betafact, Mononine)
Le concentr lyophilis de FIX est obtenu par une triple chromatographie du
plasma humain, aprs sparation du cryoprcipit. Ce produit est inactiv par
la mthode des solvants-dtergents et dautres procdures, comme la chromatographie et la nanofiltration. Il est utilis chez les hmophiles B, titre
prventif lors dinterventions chirurgicales ou titre curatif lors daccidents
hmorragiques.
FIX recombinant (Benefix)
Prpar par une mthode et avec des procds de purification quivalents
ceux utiliss pour le FVIII, il ne contient aucune protine dorigine humaine.
Fibrinogne (Clottagen)
En prsence de thrombine, de FXIII activ et dions calcium, le fibrinogne se transforme en un rseau de fibrine stable qui constitue le caillot.
Ce produit est inactiv par la mthode des solvants-dtergents et dautres
procdures comme la chromatographie et ladsorption sur gel dalumine.

148 Maladies hmorragiques

Son utilisation thrapeutique est indique dans le traitement curatif des


hmorragies et le traitement prventif en situation chirurgicale ou obsttricale dans les cas dhypo- ou dafibrinognmies constitutionnelles, et de
certaines formes de dysfibrinognmies ou dhypofibrinognmies svres
acquises.
FacteurVII
Il sagit dun produit lyophilis dont lactivit spcifique est de 25 U/ml aprs
reconstitution. Il est indiqu dans le traitement et la prvention des accidents
hmorragiques lis un dficit isol en FVII. Ce produit est inactiv par la
mthode des solvants-dtergents et la chromatographie.
Facteur VII activ (NovoSeven)
Le FVII activ recombinant exerce une activit directe sur les facteurs IX et X
quil transforme en FIXa et FXa. Sa principale indication est le traitement des
hmorragies chez les hmophiles A ou B ayant un inhibiteur dont le taux est
suprieur 5 units Bethesda; il est galement utilis dans lhmophilie
acquise . Ses indications ont t rcemment tendues aux patients atteints
dune maladie de Glanzmann avec anticorps anti-IIb-IIIa et/ou anti-HLA,
ainsi quaux patients porteurs dun dficit congnital en FVII. Aprs reconstitution, le produit est utilis par voie IV lente. Dans lhmophilie, la posologie
est de 90 g/kg, les injections tant ensuite renouveles toutes les 2 h puis
avec des intervalles, et sur une dure lie la svrit de lhmorragie ou au
type dintervention chirurgicale pratique.

Complexe prothrombique activ (CCPA)


Le CCPA contient du FII, du FIX, du FX (principalement sous forme non
active) et du FVII (principalement sous forme active). Nous ne traiterons ici
que du Feiba, seul CCPA disponible en France. Le produit agit en courtcircuitant lactivation des facteurs VIII et IX. Ses indications sont dune part,
la prvention et le traitement des hmorragies, ainsi que les situations chirurgicales chez des hmophiles A ayant dvelopp un inhibiteur anti-VIII un
taux souvent suprieur 10 units Bethesda; dautre part, la prvention et le
traitement des accidents hmorragiques et les situations chez les hmophiles B
ayant dvelopp un inhibiteur anti-IX. Les doses et les frquences dadministration sont dtermines en fonction de lefficacit clinique, de la gravit de
lhmorragie et du suivi biologique. La posologie est indpendante du taux de
linhibiteur, ainsi que du type et de la svrit de lhmorragie. On recommande des administrations de 80 U/kg deux trois fois par jour (sans dpasser
240 U/kg/24 h et 100 U/kg/injection). Les tests de coagulation, qui ne
montrent en gnral quun lger raccourcissement, ne peuvent tre utiliss
pour la surveillance du traitement. Les CCPA sont administrs par voie IV
lente, en perfusions discontinues, avec un dbit maximal de 2 U/kg/mm,
immdiatement aprs reconstitution.

Moyens thrapeutiques 149

PPSB (Kaskadil, Octaplex)


Le complexe prothrombinique ou PPSB est constitu de lensemble des
facteurs de la coagulation VK-dpendants (FII, FVII, FIX, FX). Il est indiqu
dans le traitement et la prvention des accidents hmorragiques lis des dficits (globaux ou partiels) svres en facteurs vitamines K-dpendants, des
surdosages en AVK, ainsi que dans les dficits constitutionnels en FII et en
FX.
LOctaplex est compos de PPSB et de PC.

FXIII (Fibrogammin)
Lindication de ce produit lyophilis est le traitement prophylactique et curatif
des exceptionnels dficits homozygotes en FXIII (une vingtaine de cas en
France).

FXI (Hemoleven)
Produit lyophilis de 1 000 units de facteur, reconstituer dans 10 ml de
solvant. Lindication est le dficit isol en FXI. La posologie ne doit pas
dpasser 30 U/kg en raison dun risque potentiel dactivation de la
coagulation.

Concentr dantithrombine (Aclotine)


Lantithrombine (AT) est un puissant inhibiteur des srines protases de la
coagulation agissant principalement sur la thrombine et le FXa. Le concentr
dAT humaine est obtenu aprs prcipitation du plasma, puis sparation par
chromatographie avec inactivation virale par pasteurisation. Lextraction de
lAT est base sur la grande affinit de cette molcule pour lhparine : lhparine, insolubilise sur un gel dagarose, fixe lAT qui est ultrieurement lue
laide de tampons de force ionique croissante. Les indications du concentr
dAT sont :
les dficits congnitaux en AT. Cette maladie se rvle le plus souvent par
des thromboses veineuses profondes, rcidivantes, ventuellement compliques daccidents emboliques, souvent chez un sujet jeune. La frquence dans
la population est estime 1/5 000. La maladie se transmet sur un mode autosomique dominant. Dans la plupart des cas, il sagit de dficits quantitatifs,
mais il existe galement des dficits qualitatifs. La demi-vie de lAT tant
denviron 50 h, une injection toutes les 48 h est gnralement suffisante;
les dficits acquis en AT sobservent de manire subaigu ou chronique dans
les insuffisances hpatiques svres, les syndromes nphrotiques, les CIVD et
dans de nombreuses situations risque thrombotique. LAT est utilisable dans
les dficits acquis svres (taux < 60 %) des CIVD graves, volutives, associes un tat septique. La frquence des injections sera dtermine en
fonction de ltat clinique est du suivi biologique.

150 Maladies hmorragiques

Protine C (Rotexel)
La protine C (PC) est un facteur antithrombotique vitamine K dpendant.
Active par la thrombine, la PC a une action inhibitrice sur les FV et FVIII
activs. Ses indications sont le purpura fulminans nonatal chez les sujets
atteints dun dficit svre (homozygote), ainsi que la prvention et le traitement des thromboses chez le dficitaire en PC, en particulier dans le contexte
chirurgical et obsttrical.

Colle biologique (Tissucol)


La colle biologique est constitue dun concentr de facteurs de lhmostase,
prpars partir du plasma humain et coagulables par la thrombine. Sa
composition quilibre en fibrinogne, FXIII et fibronectine permet de reproduire, par adjonction de thrombine et de calcium, la phase finale du processus
de coagulation : le fibrinogne contenu dans la colle biologique est transform
en fibrine soluble sous linfluence de la thrombine, puis stabilis en un rseau
de fibrine insoluble sous linfluence du FXIII. Laprotinine inhibe la fibrinolyse induite par les protases plasmatiques et tissulaires pendant 14 21 jours.
Ce produit subit comme les autres un processus dinactivation virale. Ses indications concernent des domaines varis de la chirurgie, qui semblent
actuellement en voie de limitations.
BIBLIOGRAPHIE
COURBIL R, QUARANTA J-F. Prescrire en toute scurit les produits sanguins
labiles, Heures de France, Paris 1999.
LEFRRE JJ, ROUGER P. Transfusion sanguine. Une approche scuritaire. John
Libbey, Paris 2000.
LEFRRE JJ, ROUGER P. Pratique nouvelle de la transfusion sanguine.
Masson, Paris 2003.
ROUGER P. La transfusion sanguine. Presses Universitaires de France, Que
sais-je? , Paris 2001.

BASES
PHYSIOPATHOLOGIQUES,
MCANISMES
ET FACTEURS DE RISQUE

MCANISMES ET FACTEURS DE RISQUE


DES THROMBOSES VEINEUSES
Ismail ELALAMY, Gregoris GEROTZIAFAS, Meyer-Michel SAMAMA
Lincidence des thromboses veineuses (TV) est de lordre de 1/1 000 par an.
En France, la frquence des thromboses veineuses profondes (TVP) des
membres infrieurs est estime 70 000 cas/an. La complication principale de
ces dernires est reprsente par lembolie pulmonaire (EP), de pronostic
redoutable (plus de 20 000 dcs par an en France) : un nombre non ngligeable concerne en fait des cancreux en phase terminale. Les accidents
thrombotiques veineux et les squelles post-thrombotiques reprsentent une
part importante des dpenses de sant avec un cot > 1 milliard de dollars par
an, aux tats-Unis. Les conditions responsables de la thrombogense veineuse
sont connues depuis la clbre triade de Virchow associant la stase sanguine,
la lsion de la paroi endothliale et laltration de lquilibre hmostatique.
Plus des 2/3 des TV sont asymptomatiques et lEP est le plus souvent silencieuse, soulignant ainsi limportance dune prophylaxie approprie dans les
contextes favorisants. En fait, laccident rsulte de lintrication complexe de
facteurs gntiques, retrouvs chez prs de la moiti des patients, avec des
facteurs de risque environnementaux (cancer, grossesse, intervention chirurgicale, contraception orale) et/ou des facteurs de risque acquis (syndrome des
antiphospholipides [SAPL], hyperhomocystinmie), transitoires ou persistants. Les facteurs conduisant un risque thrombotique accru sont donc de
nature diverse et leur association apparat plus souvent potentialisatrice
quadditive (tableaux 5.I et 5.II). Permettant une vritable stratification du
risque thrombotique, la connaissance croissante de ces mcanismes autorise
une optimisation de la prise en charge des patients et de la prvention des TV.
Nous tudierons les localisations habituelles, les facteurs de risque dcoulant
souvent de la triade de Virchow, avant danalyser les mcanismes de la thrombogense veineuse.

154 Maladies thrombosantes


Tableau 5.I. Facteurs de risque de TV
Facteurs acquis
ge
Antcdent de thrombose
Cancer
Immobilisation prolonge > 72 h
Immobilisation pltre
Acte chirurgical
Traumatisme majeur :
polytraumatis, fractures multiples,
lsion moelle pinire par exemple
Traitements hormonaux :
contraception, traitement
substitutif de la mnopause
Grossesse et post-partum
SAPL (exceptionnellement familial)
Syndrome myloprolifratif (JAK2?)
Cathter central
Insuffisance cardiaque congestive
Obsit
Varices
TIH

Facteurs
constitutionnels

Facteurs mixtes ou non


tablis

Dficit en AT
Dficit en PC
Dficit en PS
FVL
Mutation du FII

Hyperhomocystinmie
 du FVIII
 du FIX
 du FXI
 du TAFI
Dysfibrinognmie

AT : antithrombine, FVL : facteur V Leiden, PC : protine C, PS : protine S, TIH : thrombopnie


induite par lhparine

Tableau 5.II. Analyse des facteurs de risque selon la triade de Virchow


Stase
Lsion de la
Altration de
veineuse paroi vasculaire la coagulation
ge > 60 ans

Obsit

Grossesse

Immobilisation ou paralysie

Chirurgie orthopdique

+/

Traumatisme des membres infrieurs

Insuffisance cardiaque

IDM (phase aigu)

Accident vasculaire crbral

Cancer
Chirurgie gnrale

+/
+/

+/

Thrombophilie hrditaire ou acquise


Insuffisance veineuse ou varices

+/
+
+

+ : implication comme facteurs de risque de la triade de Virchow


+/ : implication comme facteurs de risque de la triade de Virchow dans certains cas
IDM : infarctus du myocarde

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 155

Mcanismes et sites privilgis de lapparition des TV


Les TV surviennent classiquement au niveau des veines profondes des
membres infrieurs, mais elles peuvent encore siger dans le rseau superficiel aux membres suprieurs, dans les sinus crbraux, dans le systme
porte, au niveau rtinien ou dans des sites insolites (maladie de Mondor du
sein). Le thrombus veineux apparat dans les zones dites bas dbit
sanguin : les sinus veineux ou les sacs valvulaires des veines profondes des
membres infrieurs par exemple (fig. 5.1 et 5.2). Lextension du thrombus
responsable de locclusion veineuse suit une progression rtrograde. Les
valves sont avasculaires et dpendent directement de la qualit du flux circulatoire pour lapport doxygne et dautres nutriments. La stase entrane une
hypoxmie locale qui favorise lexpression du FT. Les valvules peuvent
aussi subir des traumatismes au mme titre que la paroi vasculaire. Un bon
exemple est lintervention chirurgicale pour prothse totale de hanche
responsable dune lsion potentielle de la veine fmorale. De mme, le traumatisme engendr par les cathters centraux peut favoriser des thromboses
des membres suprieurs. Les cytokines pro-inflammatoires sont capables
dinduire une activation endothliale responsable dune surexpression des
molcules adhsives, qui favorise alors ladhsion des leucocytes la
surface vasculaire. Les monocytes lis la paroi peuvent exprimer du FT
tandis que les neutrophiles gnrent des radicaux libres doxygne ainsi que
des protases. Les microparticules relargues par les plaquettes accumules
au niveau du site lsionnel favorisent la formation du caillot. Les TV des
membres suprieurs reprsentent moins de 5 % de lensemble des TVP. Leur
prvalence ne cesse de crotre en rapport, le plus souvent, avec une cause

Fig. 5.1. Formation du caillot. (Sevitt S. J Clin Path 1974; 27 : 517-528).

156 Maladies thrombosantes

Coll

GPIb-IX-V VWF

Facteur tissulaire
GPIa-IIa
6

1
TxA2

Fibrinogne

COX1

Fg

GPIIb-IIIa

Thrombine
4
Prothrombine

2 AD

Voie
extrinsque

XIIIa

TxA2

Fibrine

ADP

Prothrombinase
Ca2+ + V + Xa
Membrane
plaquettaire

X 5

Ca2+ + VIII + IXa


Membrane
plaquettaire

IX
Voie
intrinsque

PL3
XIa
Microparticules

XI

XIIa

XII

Surface contact

Fig. 5.2. tapes intriques de latteinte endothliale, de lactivation des


plaquettes et de la coagulation plasmatique.
Aprs la survenue dune lsion endothliale ou de la rupture dune plaque
athrosclreuse, lactivation de la cascade de la coagulation est lorigine
dune gnration accrue de thrombine. La thrombine amplifie la rponse
plaquettaire qui est elle-mme initie par la mise nu des fibrilles de collagne prsentes dans le sous-endothlium et aboutit la gnration de
thromboxane A2 (TxA2) (vasoconstricteur et proagrgant) et linduction
enzymatique pro-inflammatoire (cyclooxygnase [Cox], phospholipases par
exemple) majorant la coopration intercellulaire. Cela illustre bien le caractre plurifocal de la rponse aprs une lsion vasculaire.

iatrogne. Le syndrome du dfil thoracobrachial est la cause primitive la


plus frquente de TV du membre suprieur (50 % des cas). La compression
de la veine sous-clavire ou axillaire se complique dans 30 % des cas de
thrombose. Cet accident survient dans plus de 75 % des cas avant 40 ans.
Au-del de 50 ans, une cause secondaire noplasique doit tre recherche
(voir chapitre 6).

Stase sanguine
La stase est un lment prpondrant de la thrombogense veineuse. Elle favorise dune part laccumulation des diffrents facteurs procoagulants et limite
dautre part llimination des facteurs activs. Diffrents phnomnes peuvent
tre responsables du ralentissement du flux sanguin.
Limmobilisation ralentit le retour veineux par dfaut de contraction musculaire. La rduction de la marche lie un tat grabataire ou une impotence
fonctionnelle est un facteur de risque dmontr daccident thrombotique

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 157

veineux postopratoire. Ainsi, les TVP sont 4 9 fois plus frquentes dans le
membre paralys chez les sujets hmiplgiques alors que la frquence est
identique dans les deux jambes des patients paraplgiques. La survenue dun
accident thrombotique est aussi lie au type de geste opratoire, la dure de
lintervention chirurgicale, la pathologie sous-jacente ou au terrain du
patient pouvant aggraver cette stase. Lobsit responsable dune mobilit
rduite et associe une rduction de lactivit fibrinolytique pourrait ainsi
majorer le risque de TVP postopratoire.
La compression extrinsque (hmatome, kyste, tumeur) ou la persistance de
squelles post-thrombotiques gnant le retour veineux majorent le risque
thrombotique. Le syndrome de Cockett (ou syndrome de compression
veineuse iliocave) correspond la compression de la veine iliaque primitive
gauche entre le disque lombosacr et la 5e vertbre lombaire en arrire et
lartre iliaque primitive droite en avant. Le plus souvent asymptomatique, ce
syndrome peut tre responsable ddme chronique du membre infrieur
gauche avec des signes dhypertension veineuse ou des varices, de thrombose
iliaque gauche en contexte gravide ou aprs un voyage prolong, et mme
dune compression de lartre iliaque primitive gauche.
En cas dhypercytose (polyglobulie, hyperleucocytose, leucmie par
exemple), de dysglobulinmie (mylome, Waldenstrm) ou de syndrome
myloprolifratif, lhyperviscosit sanguine est un lment ne pas ngliger.
La dshydratation peut renforcer lhypercoagulabilit plasmatique ventuelle
par lhmoconcentration des facteurs procoagulants. Les diurtiques utiliss
au cours dune dfaillance cardiaque congestive peuvent ainsi contribuer
accrotre le risque thrombotique par la majoration de lhmoconcentration
associe la stase sanguine.
Les dilatations veineuses ou varices sont frquentes. En cas de grossesse ou de
prise de contraception orale stroprogestative, elles peuvent majorer le risque
thrombotique en contexte chirurgical postopratoire. La TV superficielle est
une complication frquente de la maladie variqueuse. Elle peut favoriser la
survenue de TVP. Les varices reprsentent la huitime cause dhospitalisation
en France (200 000 interventions/an).
Toutefois, si la stase est un phnomne physique important, elle semble incapable elle seule de gnrer un thrombus. En effet, des tudes
ultrastructurales ont rvl lexistence de lsions endothliales associes,
responsables dune permabilit vasculaire accrue, dune adhsion leucocytaire et dune migration cellulaire importante.

Lsions endothliales
Elles jouent classiquement un rle plus important dans le dterminisme des
thromboses artrielles que veineuses.
Les causes de latteinte endothliale dans la pathologie des veines sont toutefois assez nombreuses :
traumatismes opratoires : les interventions pour prothse de hanche ou du
genou sont particulirement associes une incidence accrue de TV. Les tractions

158 Maladies thrombosantes

vasculaires et le traumatisme mdullaire lors de lutilisation dun garrot seraient


responsables de lactivation de la coagulation aboutissant une gnration importante de thrombine. Nanmoins, il ne faut pas mconnatre lexistence de
thromboses postopratoires du ct oppos celui opr, qui nobissent pas ce
mcanisme;
sclrothrapies : la survenue de TV nest pas ngligeable au dcours de
sances itratives de sclrothrapie. En cas de thrombophilie constitutionnelle,
le rapport bnfice/risque de ce geste devrait tre particulirement analys;
cathters veineux : la prvalence de thrombose sur cathter des gros troncs
veineux est denviron 5 % et 1/3 des TV des membres suprieurs seraient dues
un cathter veineux. Elle est lie au terrain (inflammation, thrombophilie),
au matriau (positionnement correct ou non, taille du diamtre plus ou moins
importante, nature non mouillable en silicone ou en polyurthane), la dure
prolonge du maintien du dispositif et au type de produits perfuss (chimiothrapie type blomycine, microparticules des soluts de perfusion). Ce
matriel tranger est classiquement recouvert par un manchon fibrinocruorique mais cest le thrombus mural en regard de lextrmit du cathter qui est
responsable de la symptomatologie clinique. Ce type de thrombose est aussi
facilit par linfection secondaire du cathter (staphylocoque dor, bacille
Gram ngatif ou Candida albicans);
mise en place dune sonde de stimulateur cardiaque : elle se compliquerait
de TV du membre suprieur dans prs de 30 % des cas;
injections multiples des toxicomanes : ce contexte associe le caractre traumatique itratif au caractre procoagulant des substances injectes (cocane,
amphtamines, quinine par exemple);
antcdents de TV : le risque relatif de rcidive serait quintupl en cas
dpisode thrombotique antrieur. En effet, les squelles phlbologiques, la
dgradation valvulaire et la distension musculaire paritale limitent le retour
veineux et aggravent la stase veineuse;

Conception rcente
Dans les TVP des membres infrieurs, la thorie classique indique labsence
daltration de lendothlium vasculaire. Cette observation est aujourdhui
remise en question. Ainsi lhypoxie au niveau des valvules pourrait elle seule
entraner une altration des cellules endothliales (fig. 5.3) de mme que celle
des plaquettes entrane lexpression la surface cellulaire de P-slectine. Cette
dernire peut activer les monocytes ce qui se traduit par lexpression de
facteur tissulaire leur surface. Les microparticules dorigine monocytaire
possdent du facteur tissulaire et un ligand de la P-slectine ou P-selectin
glycoprotein ligand 1 (PSGL-1).

Hypercoagulabilit hrditaire
Dcrite ds les annes soixante-cinq, la thrombophilie familiale est lie une
gnration accrue de thrombine en cas de dficit en inhibiteur physiologique
(antithrombine [AT], protine C [PC], protine S [PS]), ou beaucoup plus

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 159

stase
Dsaturation de lhmoglobine
Lsion hypoxique de lendothlium

Activation des cellules


endothliales

Expression de la
P-Selectine
Interaction avec
les microparticles
portant le FT
Expression des
phospholipides
procoagulants

Fig. 5.3. Stase veineuse et thrombogense. (Del Conde I, Lopez JA. J Thomb
Haemost 2005; 3 :1-3).

rarement dhypofibrinolyse (excs de PAI1, dfaut dactivateur tissulaire du


plasminogne [t-PA]). Les dficits en inhibiteurs sont retrouvs chez 10
15 % des patients ayant des antcdents de TVP. La rsistance lactivit anticoagulante de la PC active (PCa) le facteur V Leiden (FVL) , dcouverte
en 1993, et la mutation G20210A du gne du FII, mise en vidence en 1996,
reprsentent les causes constitutionnelles les plus frquentes (30 50 % des
patients). Lhtrognit de lexpression clinique et la svrit variable des
thrombophilies sont reconnues de faon consensuelle (voir chapitre 3, p. 188).
Lintrication des anomalies gntiques et des facteurs environnementaux dans
divers contextes favorisants souligne la pluralit des acteurs thrombognes
potentiels et pourrait expliquer la diversit dexpression clinique des thrombophilies hrditaires. Lhyperhomocystinmie est la rsultante de facteurs
gntiques (mutation C677T de la mthylne ttrahydrofolate rductase ou
MTHFR) et acquis (dficit vitaminique en B6, B12, acide folique) (voir
chapitre 6). Associe une incidence leve de TVP, laugmentation des taux
de FVIII (> 150 UI/dl) serait aussi lie la conjonction de facteurs gntiques
et environnementaux. La combinaison de ces facteurs aboutit non pas une
simple sommation mais souvent une vritable potentialisation du risque
thrombotique.

Thrombophilie acquise
La recherche de pathologies connues pour tre associes un risque thrombotique accru sera largie partir de lanamnse clinicobiologique. La

160 Maladies thrombosantes

confirmation dune affection sous-jacente conditionnera la prise en charge du


patient avec un traitement tiologique combin au traitement anticoagulant.
Rcemment, ltude SIRIUS a montr que les patients porteurs dun accident
thromboembolique veineux symptomatique avaient plus dun facteur de
risque par rapport au groupe contrle (1,7 0,05 vs 0,78 0,03) et que la
majorit de ces patients avait en fait plus de deux facteurs de risque identifis.
Ces divers facteurs sont dune part propres au sujet et son terrain (facteurs
intrinsques), dautre part lis une circonstance favorisante (facteurs
extrinsques).

ge
Le risque thrombotique augmente singulirement avec lge puisquil passe de
1/10 000 avant 40 ans 1/1 000 aprs 40 ans et 1/100 au-del de 75 ans. Il
existe une augmentation exponentielle du risque daccident thrombotique
veineux avec la progression de lge (risque relatif 1,9 par dcade).
Plusieurs mcanismes sont proposs : limitation de la mobilit physique, stase
sanguine accrue, comorbidit (cancer, inflammation chronique), augmentation
des taux de FVIII, de fibrinogne ou de PAI1 ou vieillissement de
lendothlium.

Antcdents de thrombose
Ils constituent un facteur de risque trs important, retrouv dans toutes les
sries. Le caractre spontan ou provoqu, le nombre daccidents jouent un
rle essentiel dans lvaluation du risque. Ainsi, il a t dmontr que la
frquence des rcidives est bien plus grande pour les thromboses spontanes,
sans cause retrouve, dites idiopathiques que pour les accidents lis une
cause dclenchante. Dans ce dernier cas, sa persistance ou sa disparition doit
tre prise en compte.

Cancers
Un cancer est objectiv chez 10 20 % des patients ayant une TVP. La
survenue dun pisode thrombotique apparemment idiopathique peut prcder
de plusieurs annes le diagnostic effectif de noplasie volutive. Armand
Trousseau, professeur de clinique mdicale lHtel-Dieu, a t le premier
souligner lassociation daccidents thrombotiques veineux des cancers
gastriques dcouverts lautopsie. Ces phlbites, superficielles ou profondes,
sont volontiers multiples, rcidivantes et rsistantes au traitement anticoagulant oral bien conduit (voir chapitre 6, p. 201).

Immobilisation prolonge
Lalitement strict est un facteur de risque reconnu de TV. Diverses situations
associes une mobilisation rduite sont aussi des circonstances dclenchantes potentielles. Ainsi, une impotence fonctionnelle ou une paralysie, le

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 161

port dun pltre, un voyage prolong en avion (> 6 h) et mme les importants
embouteillages citadins peuvent favoriser la constitution de thrombi.
Les travaux rcents en milieu mdical tendent distinguer diffrents stades
dans limmobilisation prolonge selon lautorisation ou non de dplacement
la salle de bains, de marche de moins ou plus de 10 mtres.

Hmopathies
Diffrentes hmopathies sont particulirement associes un risque thrombotique veineux. Il sagit principalement des prolifrations cellulaires clonales
avec les syndromes myloprolifratifs chroniques (< 10 % des patients) et les
hmopathies lymphodes comme la maladie de Hodgkin ou les lymphomes
non hodgkiniens. En plus du bilan classique dhmostase, la recherche dune
pousse spontane des progniteurs hmatopotiques fait partie du bilan tiologique des TV portales ou splanchniques.

Chirurgie et traumatismes
Les actes chirurgicaux et les traumatismes svres favorisent la survenue de
TV et lalitement associ aggrave la stase sanguine. La chirurgie orthopdique
et la neurochirurgie sont des situations particulirement risque. Ainsi, en
dehors de toute prophylaxie, en cas de prothse totale de hanche ou du genou,
les thromboses sont retrouves par phlbographie dans 40 70 % des cas et,
en cas de chirurgie gnrale, chez 15 30 % des patients. Les chirurgies gyncologique et urologique sont aussi thrombognes avec 30 % de cas de TVP
proximales. La frquence des accidents thrombotiques est singulirement
accrue aprs un traumatisme pelvien ou une fracture du fmur. Cela serait li
au passage systmique de matriel mdullaire procoagulant, particulirement
riche en phospholipides, et aux lsions endothliales combines avec la stase
sanguine.
En labsence de prophylaxie et en cas de polytraumatisme, une complication
thromboembolique veineuse peut survenir dans 20 90 % des cas. Il faut
insister sur le caractre asymptomatique de ces thromboses puisquil sagit de
la prsence de thrombus dcels par phlbographie systmatique. Les
conjonctions de latteinte endothliale, de la complexit des lsions osseuses,
de limmobilisation, de lacte chirurgical ventuel et du syndrome inflammatoire contribuent gnrer une hypercoagulabilit importante et engendrer
un contexte trs haut risque thrombotique.

Contraception orale stroprogestative et traitements hormonaux


en gnral
Le premier cas de TVP associe la prise dstroprogestatif a t publi en
1961 et, depuis, de nombreux travaux ont confirm laugmentation du risque
thrombotique. La rduction de la teneur en thinylstradiol a rduit significativement ce risque, mais ne la pas supprim (voir chapitre 18).

162 Maladies thrombosantes

Les pilules dites de 3e gnration contenant le dsogestrel ou le gestodne


sont associes un risque de TVP suprieur aux pilules dites de 2e gnration contenant du lvonorgestrel. Cet effet serait en partie corrl
linduction dune rsistance lactivit anticoagulante de la PCa. Il existe
aussi dautres anomalies de lhmostase : une authentique hypercoagulabilit par laugmentation des taux de FVII, FX et FXII associe une
diminution des inhibiteurs physiologiques comme lAT ou la PS et une
hyperfibrinolyse lie la combinaison dune augmentation du plasminogne
et dune diminution du PAI1.
Le traitement hormonal substitutif base dstrogne par voie orale est aussi
responsable dune majoration du risque daccident thrombotique veineux. Ce
risque ne doit donc pas tre nglig dans ce contexte de femmes plus ges
(voir chapitre 18).

Grossesse et post-partum
La prvalence de TVP est denviron 1/1 000 grossesses. Chez la femme de
moins de 40 ans, la moiti des accidents thromboemboliques veineux serait
lie la grossesse ou au post-partum. LEP fatale reste la cause la plus
frquente de mortalit maternelle. Plusieurs mcanismes concourent cette
augmentation du risque thrombotique : le ralentissement du flux sanguin, la
diminution prcoce du tonus veineux, la gne du retour veineux par lutrus
gravide et les modifications de lhmostase gnrant un profil hypercoagulable. Ces perturbations se normalisent dans les 6 8 semaines aprs
laccouchement. Pour cela, la prise en charge optimale de la TV durant la
grossesse est essentielle (voir chapitres 17 et 18).
Si laccident thrombotique durant la grossesse a des caractristiques importantes (sige au membre infrieur gauche dans 90 % des cas, surtout au niveau
iliofmoral et risque lev dembolisation), il na pas t retrouv dincidence particulirement accrue lun des diffrents trimestres. Globalement,
les 2/3 des pisodes thrombotiques surviennent au cours de la priode du postpartum pour certains auteurs. En fait, une association avec une thrombophilie
constitutionnelle doit tre recherche.
Ainsi, une tude a montr que 60 % des femmes enceintes ayant une TVP sont
porteuses du FVL. En revanche, une rsistance lactivit anticoagulante de la
PCa peut aussi tre acquise dans ce contexte gravide. En dehors de lexistence
dune thrombophilie hrditaire, le risque thrombotique augmente avec la
notion dantcdents de phlbite, lge, la multiparit ou le recours une csarienne. Les fcondations in vitro constituent un cadre particulier o les
pisodes thrombotiques peuvent survenir dans les 2 8 semaines suivant
linduction de la grossesse. Elles touchent prfrentiellement le territoire cave
suprieur.

Syndrome des antiphospholipides (SAPL)


Ce chapitre est galement trait ailleurs dans louvrage (voir chapitre 15). Un
anticoagulant circulant (ACC) de type lupus ou anti-prothrombinase est

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 163

retrouv chez environ 5 15 % des patients ayant une TVP. Cet ACC serait
aussi associ un risque thrombotique 5 9 fois plus lev. Certaines maladies dites de systme sont envisager dans le contexte de la maladie
thromboembolique veineuse : le lupus rythmateux dissmin (LED) (5
20 % des cas) et la maladie de Behet (10 45 % des cas). Latteinte des gros
troncs veineux est frquente. Au cours des colites ulcreuses comme la
maladie de Crohn et la rectocolite hmorragique, le risque thrombotique est 2
3 fois suprieur celui de la population gnrale. Lhypercoagulabilit serait
en rapport dune part avec llvation des taux de FVIII, lhyperfibrinognmie, et dautre part avec latteinte endothliale responsable dune libration
de FT, dune adhsivit cellulaire accrue et de llvation des taux de facteur
Willebrand (VWF). Ces anomalies ne sont pas spcifiques.

TV iatrognes ou mdicamenteuses
Ces thromboses sont rencontres au cours des chimiothrapies, toxiques pour
lendothlium, ou de la contraception stroprogestative, responsable dune
authentique hypercoagulabilit systmique. Les antistrognes comme le
tamoxifne peuvent majorer le risque de TV. Plus rcemment, un rle
prothrombotique a t attribu la Thalidomide lorsquelle est associe la
dexamthasone. Dautres inhibiteurs de langiogense pourraient avoir le
mme inconvnient. Le rle des corticodes est discut. Il ne faut pas omettre
les thrombopnies induites par lhparine (TIH) caractrises par lapparition
dune diminution rapide de la numration plaquettaire et la survenue dun
accident thrombotique veineux extensif. Ce syndrome complexe est une
complication rare (3 5 % des traitements par hparine non fractionne
(HNF) et 0,1 % des traitements par hparine de bas poids molculaire
[HBPM]), mais qui est redoutable avec une morbi-mortalit svre lie au
diagnostic tardif et difficile (voir chapitre 8).

Causes plus rares


Le syndrome nphrotique, responsable dune hypercoagulabilit acquise par
fuite rnale dAT, peut se compliquer de TVP chez ladulte, mais cela est
beaucoup plus rare chez lenfant.
Les rysiples avec lymphangite sont un diagnostic diffrentiel de TVP, mais
ils peuvent favoriser lapparition dune authentique thrombose. Le syndrome
de Lemierre associe une thrombophlbite de la veine jugulaire interne et/ou
une EP secondaire une infection Fusobacterium necrophorum.
Les thromboses des veines sus-hpatiques ou portales sont particulirement
frquentes dans lhmoglobinurie paroxystique nocturne (voir chapitre 6).

Stratification du risque thrombotique


Les multiples runions de consensus et dexperts soulignent limportance
primordiale de lvaluation du risque thrombotique propre chaque contexte
et relatif un patient donn de faon dfinir la stratgie prophylactique assurant le meilleur rapport bnfice (antithrombotique)/risque (hmorragique).

164 Maladies thrombosantes

Nanmoins, la plupart des tudes disponibles prsentent des limites


mthodologiques : analyse univarie ou absence danalyse des interrelations
possibles entre les divers facteurs.
En pratique, la hirarchie vritable du risque thrombotique et limportance
spcifique de chaque facteur dans un contexte donn, restent difficiles
dfinir. Diffrents systmes de scores ont t proposs pour dterminer le
niveau du risque global chez les patients chirurgicaux et mdicaux afin de
choisir un schma de prvention antithrombotique adapt au contexte et de
tenter de standardiser cette prise en charge. Aucun score, ce jour, nest utilis
en dehors dun petit nombre de centres spcialiss. Il y a quatre niveaux de
risque thrombotique en fonction du nombre de facteurs intrinsques et/ou
extrinsques identifis chez un patient : faible (un seul facteur), modr (deux
facteurs), lev (trois quatre facteurs) et trs lev (plus de cinq facteurs).
LAssistance publique-Hpitaux de Paris (AP-HP) propose, en revanche, une
stratification trois niveaux dintensit croissante, dfinis selon le type
dintervention chirurgicale et les risques propres au malade. La validation de
ces scores doit tre ralise de faon prospective sur de grandes sries de
sujets tudis.
Une nouvelle tude Decision Matrix propose un logiciel spcifique ce
problme. Il est le fruit dune collaboration avec de nombreux experts de
diffrents pays, qui ont confront leur valuation du risque sous la direction
dun spcialiste des tudes de ce type en mdecine et en chirurgie. Une
variante de la mthode Delphi a t utilise.
La TV rsulte invariablement de la conjonction de plusieurs facteurs gntiques ou intrinsques et environnementaux ou extrinsques. Lassociation de
ces facteurs est responsable dun vritable sur-risque thrombotique. La stratification de ce risque par lvaluation prcise des diffrents acteurs de la
thrombogense veineuse devrait permettre de mieux dfinir la stratgie
prophylactique adapte un type de patient dans un contexte donn. La dtermination de plus en plus fine du risque thrombotique est donc la cl dune
prophylaxie optimise pour une rduction significative de la morbi-mortalit
thrombotique veineuse.
BIBLIOGRAPHIE
EMMERICH J. Frquence et facteurs de risque de la maladie veineuse thromboembolique. Rev Prat 2003; 53 : 14-19.
FREDERICK A, ANDERSON Jr, SPENCER MD. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation 2003; 107 : I-9-I-16.
KEARON C. Epidemiology of venous thromboembolism. Semin Vasc Med
2001; 1 :7-25.
MOTYKIE GD, CAPRINI JA, ARCELUS JI, ZEBALA LP, LEE CE, FINKE NM,
TAMHANE A, REYNA JJ. Risk factor assessment in the management of patients
with suspected deep venous thrombosis. Int Angiol 2000; 19 :47-51.

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 165

SAMAMA MM. The SIRIUS Study. An epidemiologic study of risk factors for
deep vein thrombosis in medical outpatients. Arch Intern Med 2000; 550 : 911.
SAMAMA MM, DAHL OE, MISMETTI P, QUINLAN DJ, ROSENCHER N,
CORNELIS M, DE VRIES H, VAN BEUSEKOM I, KAHAN JP. An electronic tool
for venous thromboembolism prevention in medical and surgical patients.
Haematologica 2006; 91 : 64-70.
WAKEFIELD TW, MYERS DD, HENKE PK. Mechanisms of venous thrombosis
and resolution. Arterioscler Thromb Vasc Bio 2008; 28 : 387-391.

THROMBOGENSE ARTRIELLE
ET MARQUEURS BIOLOGIQUES
Ismail ELALAMY

Introduction
Les accidents cardiovasculaires reprsentent la premire cause de mortalit
dans les pays industrialiss. Ils sont responsables de plus de 500 000 dcs
aux tats-Unis et de plus de 100 000 en France. La morbi-mortalit associe
ce vritable flau a un cot estim plus de 120 milliards de dollars. Le vieil
adage lhomme vit avec son artriosclrose mais meurt de thrombose est
connu depuis prs dun demi-sicle. Ds 1956, le cardiologue norvgien Jens
Dedichen proposa la dnomination dartriosclrose thrombosante pour caractriser la complication aigu et imprvisible dune pathologie inflammatoire
chronique.
Divers paramtres biologiques sont modifis lors de la survenue dun pisode
thrombotique coronarien mais la pertinence du choix de ces marqueurs dans
notre pratique quotidienne reste encore dfinir.

Athrosclrose
Certes, lathrosclrose a une dfinition anatomique avec la disposition en
plaques dun noyau lipidique coiff par une chape fibreuse de sclrose au sein
de lintima des artres. Une classification des diffrents types lsionnels a t
propose pour caractriser lvolution de la plaque qui existe chez tous les
individus un ge plus ou moins avanc. Il est donc ais dimaginer que la
vulnrabilit de la plaque est un lment prpondrant dans lvolutivit
clinique de cette pathologie inflammatoire de la paroi artrielle avec des
lsions dynamiques capables de passer dun tat de stabilit un potentiel de
haute gravit clinique. Les plaques molles, riches en lipides et en macrophages spumeux sont les plus fragiles.
En fait, leffraction de la plaque nexplique pas elle seule laccident coronarien car il faut souligner la frquence des ruptures asymptomatiques et
une proportion relativement importante de dcs non cardiaques avec une

166 Maladies thrombosantes

authentique fissure de plaque (10 15 %), alors quun thrombus mural ou


occlusif est en revanche constamment retrouv en cas de dcs dorigine
cardiaque. Cette htrognit dans lexpression clinique dun mme type
de plaque suggre lintervention de diffrents facteurs en rapport avec
lhmostase et la fibrinolyse contribuant linstabilit et la rupture de la
plaque (tableau 5.III).
Tableau 5.III. Facteurs influenant la rupture
de la plaque athrosclreuse
Type de facteurs

Mcanismes associs

Mcaniques

Forces de turbulence accrues (shear stress)


Vasospasme
Importance du cur lipidique
Finesse de la chape fibreuse

Constituants de la plaque

 Cholestrol estrifi
 Matrice extracellulaire
 Mtalloprotases
 Cellules T et des macrophages
 FT
 Cytokines pro-inflammatoires

Chape fibreuse

 Synthse de collagne
 Dgradation du collagne
 Cellules musculaires lisses

Acteurs de lathrothrombose
Les divers facteurs de risque artriel sont rpertoris de faon consensuelle :
la dyslipidmie, lhypertension, le tabac, le diabte, lge par exemple. Il est
clairement admis que lathrothrombose rsulte dun processus plurifactoriel
au sein du compartiment vasculaire avec des acteurs cellulaires et plasmatiques multiples. Mais les mcanismes impliquant lensemble des
protagonistes sont complexes et encore mal connus. La rupture de la plaque
expose le sous-endothlium thrombogne via le collagne, le VWF et le FT.
La richesse particulire de la plaque elle-mme en FT a bien t dmontre.
Lactivation plaquettaire conscutive leur adhsion via les glycoprotines
(GP) membranaires (GPIb-IX, GPIIb/IIIa) provoque la libration de substances prothrombotiques telles que le thromboxane A2 (TxA2) et la gnration
de thrombine contribuant ainsi la formation et la consolidation du
thrombus (voir fig. 5.2). Sa croissance importante et rapide sera responsable
de la symptomatologie ischmique clinique. Cest donc suite une vritable
coopration mtabolique et cellulaire complexe que survient laccident
athrothrombotique.
Nous envisagerons donc successivement les diffrents acteurs impliqus dans
laccident mcanique de la plaque et leurs marqueurs avant de discuter de leur
intrt potentiel.

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 167

Endothlium
Latteinte endothliale est lorigine de la mise nu de la matrice conjonctive
riche en collagne et de la croissance du thrombus colmatant la brche vasculaire. Diffrents paramtres biologiques sont proposs pour valuer latteinte
endothliale ou ltat dactivation cellulaire de cette structure rpute non
thrombogne :
la scrtion de FT avec la dtection de complexes FVII-FT;
la scrtion de molcules adhsives sous forme soluble telles que sICAM-1
ou sVCAM-1;
lexpression de E-slectine favorisant les contacts intercellulaires proinflammatoires;
les taux accrus de VWF et surtout des formes de haut poids molculaire;
la gnration de microparticules endothliales prothrombotiques;
le dtachement de cellules endothliales circulantes corrl lagression
endothliale par exemple;
la thrombomoduline, principalement sous sa forme soluble, serait un indicateur fidle de latteinte endothliale.
La rupture de la plaque athrosclreuse aboutit donc la formation dun
thrombus plaquettaire et lactivation focale de la gnration de thrombine
qui constituent la cl de vote de la thrombogense. La thrombine lie au
thrombus toujours active contribue la croissance du caillot en agissant sur de
multiples cibles cellulaires ou plasmatiques. La thrombognicit du thrombus
rsiduel dpend la fois de la stnose gnre, des turbulences (forces de
cisaillement) associes et de la thrombine forme restant lie au caillot. La
libration de mdiateurs vaso-occlusifs tels que lendothline, le thromboxane
dorigine monocytaire et plaquettaire, lADP, la srotonine ou le PAF (platelet
activating peptide) issus des granules plaquettaires contre balancent la vasodilatation protectrice endothliale assure par la synthse de prostacycline ou
PGI2 et de monoxyde dazote ou NO.
Le VWF plasmatique contribue la formation de lagrgat plaquettaire dans
des conditions de turbulences leves. Il apparat la fois comme un marqueur
de la phase aigu dune thrombose coronaire et comme un facteur prdictif de
rcidive et de mortalit postangioplastie.
La VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), lICAM-1 (intercellular
adhesion molecule 1) et la E-slectine permettent ladhsion et la migration
leucocytaire au sein de la paroi vasculaire concourant ainsi la croissance et
linstabilit de la plaque dathrome. Dans une tude prospective sur prs de
1 250 patients coronariens, des chercheurs ont montr que llvation des taux
de sVCAM-1 tait associe une augmentation de 300 % du risque de dcs
cardiovasculaire. Dautres chercheurs ont rapport llvation prcoce
dICAM-1 soluble (sICAM-1) chez les patients prsentant un infarctus du
myocarde (IDM) et proposent ce marqueur sensible de ltat inflammatoire
comme un indicateur du risque thrombotique en cas datteinte coronaire. Une
mta-analyse de Malik et al., concernant lassociation de laugmentation des
molcules adhsives et de la survenue daccidents coronariens, souligne
lutilisation potentielle du dosage des ICAM-1 pour identifier les patients

168 Maladies thrombosantes

risque thrombotique important et justifier alors une prophylaxie optimise.


Cela demande nanmoins tre valid au plan pidmiologique.
Rcemment, la cytomtrie en flux a montr que les microparticules endothliales sont significativement plus nombreuses en cas dIDM aigu (25,5 4,8;
n = 14) ou dangor instable (18,6 1,9; n = 13) avec des taux 2 3 fois suprieurs ceux des sujets tmoins (9,9 1,6; n = 12) ou ayant un angor stable
(10,1 1,6; n = 12). Lactivit du FT, particulirement abondant au sein des
plaques athromateuses, combine aux microparticules riches en phospholipides anioniques contribue ainsi largement la thrombognicit de la plaque
et lhypercoagulabilit systmique.
Le systme complexe du NO, modulant la vasomotricit et la rponse plaquettaire, est aussi linterface dun conflit artriel ventuel. Aprs avoir montr
que les plaquettes des patients ayant un syndrome coronarien aigu produisaient moins de NO que celles des sujets ayant un angor stable, il a t
soulign que le dficit endothlial en NO peut contribuer la gense dun
accident thrombotique artriel. La biologie vasculaire a russi identifier une
cause rare mais trs intressante en physiopathognie. Il a en effet t prouv
la survenue daccident vasculaire crbral (AVC) familial chez des sujets
jeunes porteurs dun dficit constitutionnel en glutathion peroxydase (GPx-3),
enzyme implique dans le mtabolisme du NO. Cette altration gntique rare
est transmise sur un mode autosomal dominant. Cette observation a comme
application thrapeutique potentielle la recherche de donneurs de NO.

Plaquettes
Nous disposons de nombreuses mthodes pour valuer la ractivit plaquettaire et ltat des plaquettes circulantes (fig. 5.4).
Lagrgomtrie permet dtablir lexistence dune rponse plaquettaire
exacerbe (hyperagrgabilit) ou une ractivit moindre aux agonistes classiques (dsensibilisation lie une exposition pralable in vivo certains
agonistes). Bien plus, une agrgation spontane in vitro serait prdictive de
rcidive thrombotique et mme de mortalit cardiovasculaire dans le
postinfarctus.
Les dosages immunoenzymatiques permettent didentifier une synthse
accrue de Txa2 srique ou urinaire et une libration granulaire conscutive
lactivation plaquettaire avec llvation des taux de certaines protines
comme le facteur 4 plaquettaire (F4P) ou la -thromboglobuline (TG).
Compte tenu des variations artefactuelles potentielles en rapport avec les
conditions pranalytiques drastiques, la possibilit dtude des mtabolites
urinaires mtaboliquement stables a simplifi radicalement le recueil des
chantillons et amlior significativement les possibilits de dosages en
pratique clinique.
Le volume plaquettaire moyen (VPM) est systmatiquement disponible grce
la ralisation simple de lhmogramme. Laugmentation du VPM la phase
aigu dun accident coronarien serait un facteur de risque prdictif de lvolution pjorative. Cette augmentation de taille serait responsable dune ractivit
plaquettaire accrue et dune expression de sites glycoprotiques membranaires

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 169

(A) Au repos
expression basale
de GP membranaires

(B) Actives
modification conformationnelle
des GP membranaires
expression de GP granulaires

(C) Dsensibilises
modification conformationnelle
des GP membranaires
tat rfractaire

Fig. 5.4. tats fonctionnels plaquettaires.


Les plaquettes sont des cellules anucles contribuant lhmostase et la
thrombose. ltat de repos, elles circulent sous la forme discode (A). En
cas de stimulation pralable, les plaquettes deviennent alors rfractaires du
fait dune dsensibilisation des rcepteurs membranaires, elles ne rpondent pas lexposition ultrieure lagoniste homologue (C). Cela est
notamment dcrit dans certaines situations cliniques avec gnration
accrue de TxA2 ou en cas de drpanocytose svre. Les plaquettes subissent
des modifications conformationnelles du cytosquelette identifiables au
plan membranaire par cytomtrie en flux (B). En cas dactivation plaquettaire aboutissant la formation dun thrombus plus ou moins occlusif, les
modifications morphologiques plaquettaires sont encore plus nettes avec
lenchevtrement plus important des pseudopodes membranaires et la
constitution de nombreux points dancrage interplaquettaires matrialiss
par les ponts de fibrinogne fixs sur les sites GPIIb/IIIa activs.
(Daprs Gawaz, In Blood Platelets, Thieme Medical Publishers, 2002.)

plus nombreux (GPIb, GPIIb/IIIa). Est-elle le reflet dune consommation


accrue des plaquettes avec des plaquettes rticules plus nombreuses ou dune
stimulation de la thrombopose en rapport avec un profil pro-inflammatoire
(scrtion dinterleukine 6 [IL6]). Les plaquettes rticules, par analogie avec
les rticulocytes, correspondraient une sous-population plaquettaire particulirement riche en acides nucliques et de nature plus jeune.
Le CD62 ou slectine est une glycoprotine membranaire retrouve au sein
des granules alpha plaquettaires (CD62-P) et des corps de Weibel-Palade des
cellules endothliales (CD62-E). Une surexpression de la P-slectine serait
associe au passage de ltat dangor stable celui dangor instable, ou
prdictive daccidents ischmiques aprs angioplastie. En analyse multivarie,
il apparat que llvation des taux de la forme soluble de CD62 est prdictive
des complications thrombotiques cardiaques. Lintrt de ce marqueur a t
considr comme le meilleur tmoin de lactivation plaquettaire. Mais son
intrt reste discut en clinique compte tenu des difficults analytiques de son
valuation et de ses clairances plasmatique et membranaire particulirement
rapides.

170 Maladies thrombosantes

Les dveloppements de la cytomtrie en flux ont permis de mieux caractriser


le phnotype plaquettaire par la mise en vidence de sites membranaires particuliers (GPIIb/IIIa active, ligand-induced binding sites, receptor-induced
binding sites) et dauthentifier ltat fonctionnel des plaquettes par leur modification conformationnelle ventuelle. Lexistence de divers polymorphismes
fonctionnels des rcepteurs membranaires pourrait ainsi influencer le risque
thrombotique : PlA1/PlA2 pour la GPIIb/IIIa (rcepteur du fibrinogne),
Thr145/Met145 pour la GPIb (rcepteur du VWF), ou Ser219/Pro219 pour la GPVI
(rcepteur du collagne).

Complexes leucoplaquettaires :
coopration cellulaire pro-inflammatoire
Il est de plus en plus vident que linflammation occupe un rle fondamental
en pathologie coronarienne. Linfiltration du compartiment vasculaire par les
cellules inflammatoires est orchestre par un ensemble complexe de cytokines
(IL6, IL18, TNF, IL1 par exemple) et de molcules dadhsion cellulaire
(VCAM-1, ICAM-1 par exemple). Ces lments pourraient constituer de vritables marqueurs modernes du risque cardiovasculaire. Lexpression de
P-slectine par les plaquettes actives permet la liaison aux rcepteurs leucocytaires spcifiques PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand 1) (fig. 5.5). Le
Polynuclaire neutrophile
Plaquette active

Monocyte
T lymphocyte

PSGL-1

CD62
Endothlium

Subendothlium

Fig. 5.5. P-slectine : support de la coopration cellulaire.


La formation de complexes leucoplaquettaires est possible aprs lactivation plaquettaire autorisant lexpression accrue de P-slectine (CD62). Ces
contacts intercellulaires provoquent leur tour une activation de tous les
partenaires cellulaires du compartiment vasculaire via linduction dautres
molcules dadhsion (MAC-1 par exemple) et de cytokines proinflammatoires.

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 171

pourcentage de ces complexes leucoplaquettaires est significativement accru


chez les patients ayant un angor instable ou un IDM mais pas en cas de
douleur thoracique non cardiaque. Ils seraient des marqueurs prcoces de
lactivation plaquettaire in vivo lors des syndromes coronariens aigus.
Le contingent monocytaire joue aussi un rle prpondrant au sein de lathrome et de son volutivit clinique. Lactivation monocytaire peut tre value
par cytomtrie en flux et les patients ayant un IDM aigu prsentaient une
surexpression du CD14, alors que cette expression tait similaire au groupe
contrle en cas dangor instable.
Mme les lymphocytes sont impliqus dans le conflit thrombotique. Les taux de
sCD40L, la forme soluble du ligand du CD40 (CD154) taient significativement
plus levs en cas dIDM et dangor stable par rapport aux valeurs tmoins.
La coopration cellulaire au sein du compartiment vasculaire est la pierre
angulaire de la complication thrombotique. Le CD40, autorisant lui seul des
changes intercellulaires multiples (lymphocytes, cellules endothliales,
plaquettes, monocytes par exemple), serait le chanon manquant (missing link)
de cette association dltre. La combinaison du CD40 membranaire endothlial ou monocytaire au CD154 (CD40L) plaquettaire provoque la synthse des
molcules adhsives, linduction de diverses chmokines, lexpression accrue
du FT et mme lactivation des mtalloprotases. Le CD40 matrialise ainsi le
lien troit existant entre la thrombose aigu et linflammation chronique.

Marqueurs de lhypercoagulabilit :
dsquilibre de la balance hmostatique
Responsable de lamplification du processus thrombotique et de la consolidation du thrombus, la gnration de thrombine est le rsultat dune srie de
ractions faisant intervenir de multiples facteurs dont le dosage permettrait de
mieux identifier les patients haut risque vasculaire (fig. 5.6 et 5.7 et
tableau 5.IV).
Tableau 5.IV. Paramtres potentiels tmoins de lactivation
de lhmostase
Paramtres
FT 
FVIIa 
TFPI 
F1 + 2 
Complexes TAT 
FPA 
t-PA 
PAI1 
Complexes PAP 
D-Di 

volution et mcanisme physiopathognie


Lsion endothliale/activation monocytaire
Activation de la voie du FT
Consommation la phase aigu
Gnration accrue de thrombine
Formation accrue de thrombine
Formation accrue de fibrine
Atteinte endothliale
Atteinte vasculaire
Formation accrue de plasmine
Dgradation accrue de la fibrine gnre

D-Di : D-dimres, PAP : plasmine-antiplasmine, TAT : thrombine-antithrombine

172 Maladies thrombosantes


Fig. 5.6

FPB
Monomre de fibrine-2

Thrombine
3

Monomre de fibrine-1

FPA
F1+2
Prothrombine

Fibrine
soluble

TAT
2
Thrombine

Fibrinogne

Fig. 5.7
Monomre de fibrine-2

Facteur XIIIa
Ca++

Polymre de fibrine

PLASMINE

Produit de dgradation
de haut poids molculaire

DD-E

Gnration de D-Di
Produits de dgradation de la fibrine

Fig. 5.6 et 5.7. Marqueurs de lactivation de la coagulation.


La transformation de la prothrombine en thrombine libre les F1+2. Ils refltent la gnration de thrombine comme les complexes TAT. Lattaque du
fibrinogne par la thrombine est alors responsable de la libration des FPA
et FPB et aboutit la formation de monomres de fibrine. Laction de la
plasmine conscutive celle de la thrombine gnre alors des produits de
dgradation spcifiques de la fibrine, les D-Di, marqueurs indirects de lactivation de la coagulation.

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 173

Llvation chronique du fibrinogne est un facteur de risque cardiovasculaire


classique. Il a t montr que son augmentation au-del de 3,5 g/l est associe
un risque accru de restnose postangioplastie. Protine de linflammation, le
fibrinogne est le prcurseur de la fibrine. Il joue un rle majeur dans la viscosit plasmatique. Il accrot ladhsion leucocytaire lendothlium, stimule la
prolifration des cellules musculaires lisses et favorise la captation macrophagique des lipides. Les taux de fibrinogne obissent un double
dterminisme : lun gntique avec lexistence de polymorphismes et lautre
environnemental, avec linfluence du tabac par exemple.
la phase aigu dun syndrome coronarien, il a rcemment t montr que
laugmentation des taux de fibrinopeptide A (FPA), issus de la protolyse du
fibrinogne par la thrombine, tait associe une volution pjorative.
Contrairement laugmentation des taux de fragments 1 + 2 de la prothrombine (F1 + 2) ou des complexes thrombine-antithrombine (TAT), seuls les taux
de FPA levs avaient une valeur prdictive de la mortalit cardiovasculaire.
Produits de dgradation de la fibrine, les D-dimres (D-Di) sont considrs
la fois comme des marqueurs directs de la fibrinolyse et indirects de lactivation de la coagulation. Toutefois, leur augmentation rgulire avec lge et
leur manque de spcificit limitent leur intrt dans ce contexte o la comorbidit est frquente : sujets gs, inflammation, sepsis par exemple. De
nouvelles mthodes de dosage dexcution simplifie, unitaires et rapides sont
maintenant disponibles et particulirement intressantes dans la stratgie
diagnostique dun accident thrombotique. Plusieurs tests sont disponibles et
commercialiss. Fonds sur le mme principe (Elisa), ils diffrent par lanticorps monoclonal dirig contre les D-Di, limmunoconjugu reconnaissant les
complexes immuns gnrs, la procdure analytique (temps dincubation,
nombre de dilutions) et la limite de dtection. La limite suprieure des taux
normaux de D-Di varie selon la technique utilise et selon le mode dexpression des rsultats. Il faut donc garder lesprit le dfaut de standardisation et
lhtrognit des anticorps utiliss dans ces diffrentes mthodes. Plusieurs
tudes ont montr que laugmentation des D-Di est bien corrle une majoration du risque coronarien aprs ajustement aux autres facteurs de risque
vasculaire tels que le tabac, lge, la tension artrielle, les taux de cholestrol
ou de HDL et le poids (ou lindice de masse corporelle).
Il apparat que le risque relatif daccident passe de 1,3 (IC 95 % 0,98 1,66) si
le taux de D-Di est compris entre 49 et 94 ng/ml 1,8 (IC95 % 1,38 2,32)
sil est > 94 ng/ml.

Risque thrombotique : combinaison multifactorielle


La survenue dun accident thrombotique artriel est la consquence complexe
de la conjonction de divers facteurs constitutionnels, acquis et environnementaux, de linteraction de diffrents acteurs paritaux et circulants, de la
combinaison dltre de phnomnes mcaniques et pharmacologiques intimement intriqus. La notion de thrombophilie est aussi avance avec
dauthentiques particularits biologiques responsables dune hypercoagulabilit plasmatique, comme la rsistance lactivit anticoagulante de la PCa ou

174 Maladies thrombosantes

la mutation du gne codant la prothrombine (FII 20210A), qui sont classiquement rapportes en thrombophilie veineuse. Lhyperhomocystinmie,
responsable dune toxicit endothliale, semble tre un facteur de risque
cardiovasculaire indpendant. Elle facilite lexpression du FT et module le
systme frnateur de la PC et de la thrombomoduline. Elle pourrait alors
potentialiser la gnration accrue de thrombine et tre associe une augmentation significative des taux de FVII activ et de F1+2 en cas de syndrome
coronarien aigu.

Cause, consquence ou concidence : intrt des marqueurs


La physiopathologie moderne rserve une place importante aux processus de
lhmostase-thrombose et de la fibrinolyse pouvant expliquer les consquences cliniques variables des lsions mcaniques des plaques dathrome
(tableau 5.V). Des progrs rels ont t raliss dans lidentification de
marqueurs de plus en plus sensibles, mais leur spcificit reste limite en
raison de la comorbidit frquente et lintrication avec le processus
inflammatoire.
Tableau 5.V. Marqueurs de lhmostase disponibles et utiliss dans les
essais cliniques dans le contexte des syndromes coronariens aigus
Activation plaquettaire

CD62 (P-slectine, alpha-granulaire)


-thromboglobuline (alpha-granulaire)
Srotonine (delta-granulaire)
CD63
PAC-1 (Ac monoclonal anti-GPIIb/IIIa modifis)
Volume plaquettaire moyen
Complexes leucoplaquettaires (CD16/CD62)
Microparticules plaquettaires

Activation de la coagulation

Complexes TAT
F1+2
FPA
FVIIa

Fibrinolyse (dgradation de
la fibrine)

Complexes t-PA/PAI
D-Di
FPA
Complexes PAP

D-Di : D-dimres, PAP : plasmine-antiplasmine

Labondance relative des travaux dans la littrature contraste avec la pauvret


des acquisitions effectives pour la pratique clinique au quotidien. Aprs lidentification de laltration biologique ou la dmonstration de sa frquente
association avec une expression clinique particulire, il reste encore dterminer la causalit et la pertinence de ce paramtre en pratique clinique. Le ou
les paramtres ayant une valeur diagnostique ou prdictive utile au clinicien

Bases physiopathologiques, mcanismes et facteurs de risque 175

restent donc identifier. Mme si certains dentre eux peuvent tre compars
la troponine, leur utilisation souffre de problmes pranalytiques et de la
complexit de la mthodologie peu applicable en routine.
Les objectifs de ces marqueurs sont nanmoins importants et leurs enjeux
cliniques restent multiples :
meilleure connaissance de la physiopathognie;
stratification du risque avec la dfinition de sous-groupes de patients aux
besoins thrapeutiques diffrents;
suivi thrapeutique cibl;
optimisation de la prise en charge des patients.
Donc, lutilisation de ces marqueurs doit tre mieux analyse compte tenu des
retombes potentielles en thrapeutique car la rponse clinique aux diffrents
schmas prconiss est en fait loin dtre univoque. En effet, restent tablir
lutilit potentielle de ces indicateurs dans lvaluation de la pathognie de
laccident vasculaire, leur intrt dans la stratification des patients, leur valeur
pronostique ventuelle, leur caractre prdictif dans la stratgie thrapeutique
et le suivi des patients.

Stratification du risque vasculaire


Un score chez lhomme et chez la femme est propos pour valuer le risque
vasculaire. Ce score de Framingham est fond sur diffrents critres auxquels
sont accordes des valeurs numriques plus ou moins grandes ( 9 + 8). Les
critres retenus sont : lge, le cholestrol total, le cholestrol HDL, la pression artrielle systolique, lexistence dun diabte ou le tabagisme. Le risque
sera estim selon quatre grades : faible, moyen, modrment lev, et lev.
Ce score peut tre obtenu sur le site de la Socit amricaine de cardiologie
(www.circulationaha.org).
Les progrs de la biologie et le dveloppement des tests proposant de
nouveaux marqueurs de laltration de lhmostase dans les syndromes coronariens aigus ont certainement contribu mieux connatre les tapes et les
acteurs de la pathogense des accidents thrombotiques. Toutefois, les tudes
actuelles sont trop limites pour pouvoir confirmer leur intrt pronostique et
leur relle contribution en pratique quotidienne pour la stratification effective
du risque athrothrombotique. Encore rservs des laboratoires spcialiss,
les limites et les insuffisances de ces dosages spcifiques restent mieux
dfinir dans ce contexte particulier trs haut risque vasculaire. Ces
marqueurs devraient idalement apporter une aide stratgique pour tablir le
choix de loptimum thrapeutique et pour le suivi des patients.
BIBLIOGRAPHIE
BEST PJ, GERSH BJ. Cell adhesion molecules and inflammation in acute coronary syndromes : markers and emerging risk factors. Eur Heart J 2001; 22 :
1155-1159.

176 Maladies thrombosantes

FREDERICK A, ANDERSON Jr, SPENCER MD. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation 2003; 107 : I-9-I-16.
LIBBY P, RIDKER PM, MASERI A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105 : 1135-43.
MANNARINO E, PIRRO M. Endothelial injury and repair : a novel theory for
atherosclerosis. Angiology 2008; 59 : 69-72.
SARMA J, LAAN CA, ALAM S, JHA A, FOX KA, DRANSFIELD I. Increased
platelet binding to circulating monocytes in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 105 : 2166-71.
SEGERS D, WEINBERG P, KRAMS R. Atherosclerosis : all biology and lipoproteins - shear stress an inflammation in plaque formation : new evidence. Curr
Opin Lipidol 2008; 18 : 627-628.
WILLIAMS MS, BRAY PF. Genetics of arterial prothrombotic risk states. Exp
Biol Med 2001; 226 : 409-19.

MALADIE
THROMBOEMBOLIQUE
VEINEUSE

QUANTIFICATION DU RISQUE ET PROPHYLAXIE


DANS LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE
VEINEUSE
Meyer-Michel SAMAMA, Gregoris T. GEROTZIAFAS,
Marie-Hlne HORELLOU
La prophylaxie de la maladie thromboembolique est une attitude qui gagne une
place de plus en plus importante dans le milieu mdical et chirurgical, depuis
que de nombreuses tudes ont bien tabli son efficacit et sa scurit. Cependant, tous les spcialistes recommandent de choisir et dadapter le traitement
prophylactique en fonction de limportance du risque thromboembolique. Nous
rappellerons succinctement les facteurs de risque thromboembolique, dj
tudis (voir chapitre 5), avant daborder les mthodes prophylactiques (mcaniques ou pharmacologiques) afin de dterminer les meilleures stratgies
actuelles de prvention de la maladie thromboembolique en chirurgie et en
mdecine.

Facteurs de risque thromboembolique


La classification et limpact relatif de chaque facteur de risque sont considrer. Daprs lexprience accumule au cours de plusieurs annes dtude,
les facteurs de risque thromboembolique sont classs en utilisant diffrents
critres comme le confirme bien le travail le plus rcent sur le sujet (voir
chapitre 5).
Il convient de distinguer :
les facteurs intrinsques (ou prdisposant au risque) sont lis aux caractristiques individuelles et/ou aux particularits cliniques du patient, quils soient
transitoires ou permanents. Les facteurs de risque intrinsques, sont galement
classs en facteurs de risque hrditaires, acquis ou mixtes;
les facteurs extrinsques (ou exposant au risque), galement appels facteurs
dclenchants, peuvent tre un acte chirurgical, un traumatisme, une administration de certains traitements ou encore une pathologie sous-jacente comme
le cancer. De plus, dans cette catgorie de facteurs de risque thromboembolique figurent des conditions particulires comme la grossesse, le voyage
prolong, limmobilisation (alitement avec ou sans autonomie et avec ou sans
marche de plus de 10 m).

178 Maladies thrombosantes

Facteurs extrinsques ou exposant au risque


Lvaluation des facteurs de risque extrinsque est essentielle dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique en milieu chirurgical et mdical.
Les facteurs extrinsques comprennent :
des activits ou des conditions spontanes, comme un voyage prolong, un
traumatisme (mineur ou majeur) et des conditions particulires envisages
plus loin;
dans le milieu mdical, des conditions pathologiques aigus comme linfection, le cancer un stade avanc ou volutif, lIDM, laccident vasculaire
crbral (AVC), et limmobilisation prolonge, linsuffisance rnale;
des actes iatrognes et essentiellement la chirurgie ainsi que le cathtrisme,
lanesthsie, lexploration endovasculaire, voire la phlbographie et la
plasmaphrse.
La chirurgie est un facteur de risque dexposition important. Le pourcentage
daccidents de thromboses veineuses profondes (TVP), le plus souvent
asymptomatiques, en labsence de traitement prophylactique est bien
dmontr dans les essais des mdicaments antithrombotiques. Pour la
chirurgie orthopdique, la grande frquence des accidents thromboemboliques
a bien t confirme dans les groupes placebo, lorsque la phlbographie a t
utilise comme critre de jugement. Des travaux rcents suggrent que la TVP
asymptomatique en particulier proximale est un bon critre de substitution
(surrogate end point) de la TVP symptomatique. La validit de la phlbographie a rcemment t dmontre en chirurgie orthopdique :
en reprenant toutes les tudes comprenant une prolongation du traitement
par hparine de bas poids molculaire (HBPM) ou placebo;
en comparant le nombre de TVP symptomatiques celui des phlbographies
positives. Une corrlation statistiquement significative a t mise en vidence
pour les thromboses proximales.
Tableau 6.I. Niveau de risque thromboembolique en chirurgie gnrale
sans prophylaxie et recommandations de stratgies prophylactiques
(daprs Geerts et al., consensus ACCP, 2008)
Niveau
de risque

TVP
TVP
EP symptoEP fatale
distale proximale matique
(%)
(%)
(%)
(%)

Stratgies de
prvention

Risque faible

0,4

0,2

0,002

Mobilisation prcoce
active

Risque
intermdiaire

10-20

2-4

1-2

0,1-0,4

HNF faible dose 2 fois/j


HBPM ou CMI*

Risque lev

20-40

4-8

2-4

0,4-1

HNF faible dose 3 fois/j,


HBPM ou CMI*

Risque trs
lev

40-80

10-20

4-10

0,2-5

HBPM, anticoagulants
oraux, CMI* + HNF/HBPM

CMI = compression mcanique intermittente, EP : embolie pulmonaire, HNF : hparine non


fractionne

Maladie thromboembolique veineuse 179

Aprs certaines varits de chirurgie (chirurgie orthopdique majeure, par


exemple), le risque daccident thromboembolique est trs lev.
Il faut faire une place particulire au risque en milieu mdical, qui est souvent
nglig, bien que jouant un rle plus important que le risque chirurgical dans
la survenue des embolies pulmonaires (EP) mortelles.
La iatrognicit de certains mdicaments doit tre rappele : un petit nombre
de thrapeutiques majore le risque daccident thrombotique comme la chimiothrapie, le tamoxifne, les corticostrodes, les mdicaments antipsychotiques et, de connaissance plus rcente, la thalidomide.

Classification des facteurs de risque


Lobjectif est de parvenir une valuation prcise des facteurs de risque de
faon aboutir un score global pour un patient dtermin. La stratgie thrapeutique sera ensuite adapte au risque global.
Des grandes tudes pidmiologiques ont dmontr que presque chaque
facteur de risque a un impact diffrent sur la manifestation dun accident
thromboembolique qui a permis de les classer en :
facteurs de risque lev;
facteurs de risque intermdiaire;
facteurs de risque faible.
Chacun de ces facteurs augmente le risque indpendamment des autres. La
prsence de plusieurs facteurs de risque chez un mme patient peut avoir un
effet multiplicatif. Par exemple, la prvalence de la TVP et dEP est significativement plus importante chez les patients ayant des facteurs de risque majeurs
par rapport aux patients qui nen ont pas.

Estimation du risque en milieu chirurgical


Les auteurs amricains ont class le risque thromboembolique postopratoire
en trois groupes : faible, intermdiaire, lev :
le risque faible correspond la chirurgie mineure chez les malades de moins
de 40 ans, qui nont pas de facteur de risque additionnel, aux patients mobiles
ou aux patients ambulatoires;
le risque intermdiaire correspond la plupart des oprations de chirurgie
gnrale gyncologique, urologique ou aux patients alits. On distingue un
groupe risque modr avec risque hmorragique important;
le risque lev correspond aux arthroplasties (hanche ou genou) aux rhumatismes majeurs, aux lsions de la moelle pinire. Ce 3e groupe comprend un
sous-groupe risque lev de saignement;
Le risque trs lev ou majeur concerne un 4e groupe de patients. Il comprend
la chirurgie majeure chez les malades de plus de 40 ans ayant soit un antcdent de TVP, soit un cancer, soit une thrombophilie, ou qui ont subi une
intervention de chirurgie orthopdique majeure (hanche ou genou), ou qui se
sont fracturs la hanche, ou qui ont eu un traumatisme majeur ou un traumatisme de moelle pinire. Le niveau de risque thromboembolique en chirurgie

180 Maladies thrombosantes

gnrale et les frquences des EP fatales, des thromboses distales, proximales


sexprimant cliniquement sans prophylaxie sont rassembls dans le
tableau 6.I.
Les trois groupes de risque des recommandations ACCP 2008 sont dcrits
dans ce mme tableau 6.I.
Nanmoins, il existe une difficult dans la dfinition prcise de chirurgie
mineure ou majeure. Selon le consensus international, toutes les oprations
non abdominales dune dure < 45 min sont dfinies comme chirurgie
mineure, tandis que les oprations intra-abdominales et non abdominales
dune dure > 45 min sont dfinies comme chirurgie majeure. Cette dfinition
nest pas unanimement accepte.

Estimation du risque en milieu mdical


Une classification des facteurs de risque permettant de calculer un score a t
tablie par la mthode Delphi. Il est en bon accord avec les recommandations
rcentes de la littrature et la classification des facteurs de risque thromboembolique tabli anciennement par le groupe dexperts THRIFT (thromboembolic
risk factors). Des enqutes en milieu hospitalier ont montr que :
ce protocole nest pas bien suivi en pratique;
un nombre important de malades ne reoit pas la prophylaxie qui tait indique tandis quun nombre, aussi important de patients, est trait sans une
indication lgitime.
Le groupe dexperts THRIFT runi quelques annes auparavant a propos une
classification concernant le risque rencontr en milieu mdical, qui est galement en bon accord avec les rsultats des travaux prcdents. Dans
lensemble, ces tudes sont donc en bon accord. Elles sont trs utiles pour
dterminer la stratgie prophylactique en fonction du risque thromboembolique pour un patient donn hospitalis en milieu non chirurgical. Lextension
des patients ayant les mmes facteurs de risque mais traits domicile a t
accepte en France par les autorits de sant. Elles proposent des indications
pour le bon usage des HBPM.
Lassociation cancer et thrombose connat un regain dintrt la suite de
travaux rcents montrant la pertinence clinique de la thromboprophylaxie chez
le patient cancreux.

Prophylaxie des accidents thromboemboliques veineux


(ATEV)
Les mthodes prophylactiques sont nombreuses. Elles peuvent tre utilises
isolment ou tre associes en fonction de limportance du risque. En France,
la prophylaxie par les HBPM est de trs loin la mthode la plus frquemment
utilise. Toutefois, les mthodes physiques, principalement celle des bas
compression gradue antithrombose, ont t trop souvent ngliges.
ct des bas de compression gradue, de la compression mcanique intermittente, la mthode du footpump a rcemment t propose. Elle ralise une

Maladie thromboembolique veineuse 181

compression mcanique intermittente de la plante du pied pouvant favoriser le


retour veineux. Cette mthode est actuellement insuffisamment tudie, mais
les premiers rsultats ont montr une efficacit relative. Elle est beaucoup plus
commode que la compression mcanique intermittente, mais ces deux
mthodes nont jamais t compares dans la mme tude. Toutefois, la
compression mcanique intermittente plus complique et peu utilise en
France est beaucoup plus souvent tudie aux tats-Unis. Une rcente tude
suggre que la stimulation lectrique modre des jambes chez les patients
immobiliss pourrait rduire le risque thromboembolique.
Lintrt de cette mthode mcanique dans le traitement de linsuffisance
veineuse chronique a t rcemment suggr.

Recommandations de thromboprophylaxie en chirurgie


Chaque centre ou chaque unit de thrombose doit mettre au point une stratgie
bien dfinie pour la thromboprophylaxie adapte la stratification du risque
thromboembolique pour chaque groupe des patients. Les auteurs amricains
distinguent actuellement trois niveaux de risque de mme que les auteurs
europens : risque faible, risque intermdiaire et risque lev.
Il faut noter lintroduction du fondaparinux (Arixtra) au ct des diffrentes
HBPM dans la prophylaxie pharmacologique. La prophylaxie mcanique (bas
de contention et appareil de compression pneumatique intermittente) a sa
place, et ne doit pas tre nglige. Les mthodes mcaniques de thromboprophylaxie doivent tre utilises en premire intention chez les patients risque
hmorragique lev (niveau 1A). Elles sont, de plus, associes la thromboprophylaxie pharmacologique chez certains patients. Les auteurs de la
dernire confrence de lACCP ont laiss au prescripteur le choix dun traitement reconnu, en conseillant de suivre les recommandations du laboratoire
pharmaceutique pour la posologie. Ils reconnaissent que la classification
ancienne fonde sur la frquence des TVP et des EP en chirurgie, en dehors
dune prophylaxie, reste cohrente. Toutefois, ils estiment que les frquences
des accidents thromboemboliques seraient trs vraisemblablement plus faibles
si des essais thrapeutiques taient raliss aujourdhui. Lutilisation de laspirine est en revanche dconseille.
dans le faible risque, une mobilisation prcoce est recommande (niveau de
preuve de la recommandation 1A) (tableau 6.II);
dans le risque intermdiaire, en chirurgie gnrale oncologique ou non,
lHNF, les HBPM et le fondaparinux sont recommands (niveau 1A);
dans le risque lev :
en chirurgie gnrale chez les patients ayant plusieurs facteurs de risque,
lassociation dune mthode mcanique une mthode pharmacologique
parat logique (niveau 1C);
en chirurgie orthopdique majeure (prothse de hanche et de genou) la
recommandation est dutiliser une HBPM ou le fondaparinux, ce dernier
pouvant tre prfr dans le cadre de la fracture du col ou du fmur. Les
AVK sont galement utiliss en Amrique du Nord.

vidente

vidente

vidente

Non vidente

Non vidente

Non vidente

IB

IC

2A

2B

2C

Nettet du rapport
risque/bnfice

IA

Grade de
recommandation

tudes observationnelles

Essais randomiss avec limitations


importantes (rsultats incohrents,
dfauts de la mthodologie)

Essais randomiss sans limitations


importantes

tudes observationnelles

Essais randomiss avec limitations


importantes (rsultats incohrents,
dfauts de la mthodologie)

Essais randomiss sans limitations


importantes

Puissance mthodologique taye


par des preuves

Recommandations trs faibles : dautres


solutions alternatives peuvent galement tre
raisonnables

Recommandation faible : stratgies alternatives


probablement meilleures pour certains malades
dans certaines situations

Recommandations de puissance intermdiaire :


peut varier selon les circonstances ou les
facteurs lis au patient ou la socit

Recommandations de puissance intermdiaire :


peut varier lorsque des preuves plus fortes sont
disponibles

Recommandation forte : peut tre applique


probablement la plupart des malades

Recommandation forte : peut tre applique


la plupart des malades dans la majorit des
circonstances sans restriction

Implications

Tableau 6.II. Grades de recommandation (daprs le consensus de lAmerican College of Chest Physicians - ACCP)

182 Maladies thrombosantes

Maladie thromboembolique veineuse 183

Il est intressant de noter que la dernire runion de lACCP a envisag de


nouvelles recommandations et suggestions dans les chirurgies thoracique,
bariatrique, coronaire, vasculaire et urologique.
Pour les diffrentes mthodes prophylactiques, le problme de la dose dhparine a peu prs t rsolu, mme si le moment de la premire injection reste
discut. En thorie, la premire injection a lieu 2 h avant lacte opratoire en
chirurgie gnrale et, pour les HBPM, la veille de lintervention en chirurgie
orthopdique dans la prothse totale de hanche. Par ailleurs, les essais
modernes ont utilis souvent une premire injection 6 8 h aprs la fin de
lintervention. Cette attitude sest rvle efficace dans le cas de fondaparinux
en chirurgie orthopdique. Toutefois, lextrapolation de cette observation
dautres mdicaments doit tre discute. Par ailleurs, les anesthsistes hsitent
souvent utiliser linjection dune HBPM avant de procder une anesthsie
locorgionale axiale. Dans ces conditions, le travail de Hull insiste sur le fait
que la premire injection doit tre faite au bon moment . Pour les HBPM, il
prconise le plus souvent que celle-ci ait lieu 6 8 h aprs la fin de lacte opratoire. Son opinion est conforte par une mta-analyse rcente qui ne trouve pas
davantage significatif lutilisation dune premire injection propratoire.
Les antivitamines K (AVK), qui constituent un bon traitement pharmacologique prventif en chirurgie, sont trs peu utiliss en France et leur utilisation
en chirurgie orthopdique en Amrique du Nord perd du terrain au profit des
HBPM. Aprs la premire priode de prophylaxie, il pourrait tre lgitime
dhsiter entre la poursuite dune HBPM ou son relais par les AVK, mais, dans
un travail comparant les deux stratgies thrapeutiques, les AVK ont entran
davantage daccidents hmorragiques.
Il reste de nombreux secteurs qui nont pas fait lobjet dtudes suffisamment
importantes pour pouvoir tre lobjet de recommandations fortes.

Utilisation des mthodes prophylactiques en mdecine


La prophylaxie en milieu mdical est trs en retard sur celle en milieu chirurgical. Cela peut tre expliqu par la difficult faire les tudes, dterminer la
dure de la prophylaxie et le nombre dtudes consacres ce problme est
peu important. La phase aigu de lIDM, les AVC avec en particulier une paralysie dun membre infrieur sont des situations mdicales pour lesquelles il
existe des recommandations de niveau de preuve lev A1, indiquant une
prophylaxie. En revanche, dans une majorit dautres cas (insuffisance
cardiaque, infection pulmonaire aigu, alitement chez des malades atteints
dune affection mdicale svre), il nexistait pas de recommandation forte
avant ltude Medenox. Celle-ci a montr que chez ces malades, le risque
thromboembolique en labsence de toute prophylaxie est de lordre de 15 %,
soit un malade sur six environ, et que lnoxaparine la dose de 40 mg/j plutt
que 20 mg/j rduisait de plus de 60 % la frquence des anomalies vocatrices
de TV la phlbographie faite systmatiquement entre le 6e et le 12e jour chez
ces patients. En France, les indications de thromboprophylaxie proposes en
mdecine sont regroupes dans le tableau 6.III.

184 Maladies thrombosantes


Tableau 6.III. Indications de thromboprophylaxie proposes
en mdecine en France chez les patients hospitaliss plus de 24 h
en milieu non chirurgical (daprs Fagot et al. et en accord avec
les recommandations de Bergman et la classification de THRIFT)
A. HBPM justifies si prsence dau moins une situation haut risque :
post-IDM rcent (< 5 jours);
dficit moteur de(s) membre(s) infrieur(s) (< 7 jours);
insuffisance cardiaque dcompense;
cancer volutif (notamment pelvien, abdominal ou mtastatique);
polyglobulie ou syndrome dhyperviscosit sanguine;
antcdent dATEV;
hypercoagulabilit par anomalie de lhmostase* connue (mme sans
antcdent thromboembolique veineux).
B. HBPM justifies si prsence de :
2 situations risque (colonne B1) ou une situation risque (colonne B2);
et deux facteurs aggravants (colonne B2).
B1. Situation risque :
syndrome nphrotique
(albuminmie < 20 g/l);
pathologie inflammatoire
intestinale (volutive);
pathologie infectieuse grave;
insuffisance respiratoire grave
(volutive);
hyperstimulation ovarienne.

B2. Facteurs aggravants :


immobilisation (alitement total);
dshydratation grave;
obsit (BMI > 30);
insuffisance veineuse, varices;
ge > 60 ans;
grossesse;
post-partum (< 6 semaines);
toute contraception orale
stroprogestative;
strognothrapie de la
mnopause (voie orale);
cathter veineux central;
voyage prolong.

C.En labsence de situation risque (A, B1), les HBPM ne sont habituellement
pas justifies.
* Dficit en antithrombine (AT), protines C et S (PC et PS), rsistance la protine C
active (PCa) avec mutation du FV Leiden, mutation FII 20210A, anticoagulant circulant
(ACC), antiphospholipides (APL)
ATEV : accident thromboembolique veineux

La dure de la thromboprophylaxie en milieu mdical est de 6 10 jours.


Toutefois, une tude rcente, EXCLAIM (Hull), montre lintrt potentiel
dune prolongation de cette dure jusqu 35 jours, dans des groupes de
patients bien dfinis. Les rsultats de cette tude permettront de dfinir la
dure optimale de la prophylaxie de la maladie veineuse thromboembolique
en mdecine. Cette tude a montr les bnfices cliniques dun traitement de
5 semaines par noxaparine 40 mg/j plutt que 10 jours chez des patients
mobilit rduite souffrant dune affection mdicale aigu.

Maladie thromboembolique veineuse 185

Le risque thromboembolique chez les malades hospitaliss pour brlures


graves a t reconnu, mais mrite des tudes complmentaires. Les sujets
admis dans lun des 22 centres franais de soins aux brls sont considrs
systmatiquement comme tant risque de TVP et dEP. Il sagit l de
brlures tendues et le risque thrombotique sinscrit, en dehors des problmes
psychologiques et sociaux, en parallle du syndrome hypermtabolique, du
sepsis des plaies, des rsistances nosocomiales, des prurits et de lulcre
peptique. Le contexte est donc celui dune polypathologie et de traitements
multiples. Les facteurs de risque thromboembolique veineux sont : lge,
lobsit, linfection de la brlure, un fibrinogne lev et un taux de
D-dimres (D-Di) augment (tableau 6.IV).
Tableau 6.IV. Facteurs de risque thrombotique veineux chez le brl
Fait clinique ou biologique
ge lev (seul)
ge lev et brlures tendues
Obse
Infection de la brlure
Retard de cicatrisation
Fibrinogne lev
D-Di levs

Intrt pronostique
Non (possible tout ge)
Oui (risque en parallle)
Oui (discut pour certains)
Oui (mme membre)
Oui (mme membre)
Oui (au-dessus de 5 g/l)
Oui (intrt partir du 8e jour)

D-Di : D-dimres

Cardiopathies et affections neurologiques


Ltude PRINCE a rcemment montr lintrt de la prophylaxie par une
HBPM (Lovenox 40 mg 1 fois/j) comparativement lhparine sous-cutane
5 000 units 3 fois/j, chez les malades ayant une cardiopathie avec une
dfaillance cardiaque, les incluant dans les groupes III ou IV de la classification de la New York Heart Association (NYHA).
En cas dAVC hmorragique, une tude a montr que la compression veineuse
pneumatique intermittente rduisait significativement la survenue de TVP
asymptomatique.
Nanmoins, en dehors de linfarctus, de lAVC avec parsie ou paralysie dun
membre infrieur et de nombreux cas de malades hospitaliss en unit de soins
intensifs, beaucoup de mdecins nont encore pas introduit dans leur pratique la
prophylaxie par les HBPM en milieu mdical. Les recommandations proposes en
France mritent dtre mieux connues et appliques (tableau 6.V). Dautres tudes
sont en cours pour essayer de dterminer si un tel traitement peut rduire la mortalit et lincidence des accidents thromboemboliques symptomatiques.

Griatrie
La prvention antithrombotique par lhparine standard ou ses drivs de bas
poids molculaire est une prophylaxie efficace chez le sujet g immobilis
avec une diminution importante des accidents dEP et de TVP. Nanmoins, le

2 000 UI aXa/j (20 mg)


pendant 10 jours,
dbut 2 h propratoire

2 850 UI aXa/j, pendant 10 jours,


dbut 2 h propratoire

2 500 UI aXa/j, pendant 10 jours,


dbut 2 h propratoire

1 432 UI aXa/j pendant 10 jours,


dbut 2 h propratoire

2 500 UI aXa/j pendant 10 jours,


dbut 2 h propratoire

noxaparine
Lovenox

Nadroparine
Fraxiparine

Daltparine
Fragmine

Rviparine
Clivarine

Tinzaparine
Innohep

Chirurgie gnrale risque modr

3 500 UI aXa/j pendant 10 jours,


dbut 2 h propratoire

Augmentation de la dose
en fonction du risque

5 000 UI aXa/j, pendant 10 jours,


dbut 2 500 UI aXa 2 h
propratoire
et 2 500 UI aXa aprs 12 h

2 850 UI aXa/j, pendant 10 jours,


dbut 2 h propratoire

4 000 UI aXa/j (40 mg)


pendant 10 jours,
dbut 2 h propratoire

Chirurgie gnrale risque lev

75/kg UI aXa/j dbut 12-24 h postopratoire


ou 4 500 UI aXa/j, dbut 12 h propratoire

3 436 UI aXa/j pendant 10 j,


dbut 12 h propratoire

5 000 UI aXa/j, pendant 10 j,


dbut 2 500 UI aXa 2 h propratoire et
2 500 UI aXa la 12e heure

38 UI aXa/kg soit 12 h propratoire


ou ds la 12e heure postopratoire
jusquau 3e jour, 57 UI aXa/kg partir du 4e j

4 000 UI aXa/j, (40 mg)


pendant 4-5 semaines dbut 12 h
propratoire ou 2000 UI aXa 2 h
propratoire puis 4 000 UI aXa/j

Chirurgie orthopdique

Tableau 6.V. Recommandations dutilisation des HBPM en prophylaxie en milieu chirurgical (daprs Vidal, 2002)

186 Maladies thrombosantes

Maladie thromboembolique veineuse 187

risque hmorragique parat plus lev chez les sujets gs. Il a en partie t
attribu une insuffisance rnale et une malnutrition, frquentes chez ces
malades. Les accidents analyss par la pharmacovigilance ont entran la
contre-indication des HBPM chez les malades dont la clairance de la cratinine mesure par lindice de Cockroft est < 30 ml/minute et des prcautions
demploi chez ceux dont la clairance est comprise entre 30 et 60 ml/minute.
Chez ces patients, la surveillance de lactivit anti-Xa pourrait permettre de
vrifier labsence daccumulation. La mise en vidence dune insuffisance
rnale svre (clairance de lordre de 30 ml/min) ne contre-indique pas la
prescription dHBPM dans les indications prventives (voir chapitre 13).

Conclusion
Une longue exprience quotidienne a tabli la liste des facteurs de risque
daccidents thromboemboliques. Il nexiste toutefois pas un score simple
permettant dvaluer quantitativement le risque global pour chaque malade.
Les travaux ont permis de dmontrer la grande efficacit, la trs bonne tolrance et surtout la commodit demploi des HBPM. Toutefois, leur grand
succs ne doit pas conduire ngliger les autres mthodes prophylactiques
mdicamenteuses et physiques. En particulier, la contention lastique gradue
pourrait selon les cas remplacer les hparines en sous-cutan lorsque le risque
thromboembolique est faible modr ou leur tre associ lorsque le risque
est lev et surtout trs lev.
De nouvelles molcules pourraient amliorer encore cette prophylaxie. Ainsi,
dans la chirurgie orthopdique de la hanche, les travaux conduits avec le
pentasaccharide de synthse (fondaparinux) ont montr la supriorit de cet
agent sur le traitement classique constitu par lnoxaparine (HBPM) au prix
dun risque hmorragique augment. Le mme type de supriorit est observ
avec le rivaroxaban, anti-Xa direct, actif par voie orale, non encore disponible.
Un autre antithrombine (AT) oral, le dabigatran fait aussi bien (mais pas
mieux) que lnoxaparine en chirurgie orthopdique. Enfin, la gnralisation
en milieu mdical des attitudes tablies en milieu chirurgical reste souvent
difficile, dans lattente dun plus grand nombre dtudes consacres la
prophylaxie de la maladie thromboembolique dans ces conditions.
BIBLIOGRAPHIE
BERGMANN JF, MAHE I. Prvention de la thrombose veineuse profonde en
Medecine. Ann Med Interne 2000; 151 : 207-14.
GEERTS WH, BERGGVIST D, PINOE GF, HEIT JA, SAMAMA CM, LASSEN MR,
COLWELL CW. Prevention of venous thromboemblism. 8th ACCP guidelines
on antithrombotic therapy Chest 2008; 133 (suppl6) : 381S-453S.
HEIT JA, OFALLON WM, PETTERSON TM, LOHSE CM, SILVERSTEIN MD,
MOHR DN, MELTON LJ. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2002; 162 : 1245-1248.

188 Maladies thrombosantes

HULL RD, SCHELLONG, SM, TAPSON VF, MONREAL M, SAMAMA MM,


TURPIE AG, WILDGOOSE P, YUSEN RD. Extended-duration thromboprophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility :
methodology for the EXCLAIM study. J Thromb Thrombolysis 2006; 22 :3138.
KAPLAN RE, CZYRNY JJ, FUNG TS, UNSWORTH JD, HIRSH J. Electrical Foot
stimulation and implications for the prevention of venous thromboembolic
disease. Thromb Haemost 2002; 88 : 200-204.
LACUT K, BRESSOLLETTE L, LE GAL G, ETIENNE E, DE TINTENIAC A,
RENAULT A, ROUHART F, BESSON G, GARCIA JF, MOTTIER D, OGER E;
VICTORIAh (Venous Intermittent Compression and Thrombosis Occurrence
Related to Intra-cerebral Acute hemorrhage) Investigators. Prevention of
venous thrombosis in patients with acute intracerebral hemorrhage. Neurology
2005; 65 (6) : 865-869.
NICOLAIDES AN, BERGQVIST D, HULL R. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement 1997 :17.
POTTIER P, PLANCHON B, PISTORIUS MA, GROLLEAU JY. Facteurs de risque et
incidence de la maladie thromboembolique veineuse en mdecine interne :
une tude descriptive prospective sur 947 patients hospitaliss. Rev Med
Interne 2001; 22 : 348-359.
SAMAMA MM, GEROTZIAFAS GT, HORELLOU MH. Prophylaxie de la maladie
veineuse thromboembolique. Rev Prat 2003; 53 : 51-57.
SAMAMA ChM, VRAY M, BARRE J, FIESSINGER JN, ROSENCHER N,
LECOMPTE T, POTRON G, HULL R, DESMICHELS D for the SACRE study;
Long term venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement :
a comparison of low molecular weight heparin with oral anticoagulant. Arch
Intern Med 2002; 162 : 2191-2196.

THROMBOPHILIES CONSTITUTIONNELLES
Jacqueline CONARD, Ismail ELALAMY, Marie-Hlne HORELLOU,
Meyer-Michel SAMAMA
Lincidence annuelle de la TV est denviron 1/1 000 sujets adultes et elle est
trs rare chez lenfant au-dessous de 15 ans. Ces facteurs de risque de thrombose sont congnitaux ou acquis. Ils peuvent tre associs entre eux et/ou
la prsence de facteurs de risque favorisants, soulignant lorigine multifactorielle. Comme lavait dcrite Virchow voici plus dun sicle, la
prdisposition est lie des perturbations du flux sanguin, de la paroi vasculaire et de la composition du sang. Il nexiste pas de dfinition consensuelle
de la thrombophilie. Il est classique de rserver cette dnomination des
contextes constitutionnels ou acquis pouvant modifier la balance hmostatique et tre responsables dun tat dhypercoagulabilit. Egeberg, en
Norvge, a t le premier proposer ce terme dans sa publication du premier
cas de dficit constitutionnel en AT en 1965. Dautres mcanismes dhyper-

Maladie thromboembolique veineuse 189

coagulabilit biologique ont t dcrits, retrouvs chez prs de 40 % des


familles prsentant des TV.
Aussi, il faut souligner, dune part quaucune anomalie nest encore retrouve
chez 60 % des patients prsentant une histoire familiale de thrombose, dautre
part, quun bon nombre de patients prsentant une thrombophilie biologique sont asymptomatiques. Ces deux rserves conduisent certains prfrer
une dfinition plus clinique de la thrombophilie, englobant tous les patients
prsentant des manifestations thromboemboliques avant 50 ans ou des thromboses rcidivantes, et toutes les situations cliniques prdisposant aux
thromboses. Nous utiliserons dans ce chapitre la dfinition biologique, en
dcrivant les anomalies constitutionnelles de lhmostase prdisposant aux
thromboses. Lexpression clinique de ces tats thrombophiliques se manifeste
le plus souvent sous leffet de facteurs favorisants environnementaux tels que
les traitements hormonaux, la grossesse ou la chirurgie soulignant lorigine
multifactorielle des thromboses.

tiologies des thrombophilies hrditaires


Avant daffirmer un diagnostic de thrombophilie constitutionnelle, il faut
liminer une anomalie acquise dont les causes sont nombreuses (tableaux 6.VI
et 6.VII)
Tableau 6.VI. Principales causes de thrombophilies constitutionnelles
et mixtes
Thrombophilies mixtes
ou non tablies

Thrombophilies constitutionnelles
Facteur de risque
Dficit en AT
Dficit en PC (htrozygote)
Dficit en PS (htrozygote)
FVL
FII20210A

Risque
relatif
10-40
5-15
5-10
5
4

Facteur de risque
Hyperhomocystinmie
 du FVIII
 du FIX
 du FXI
 du TAFI
Certaines
dysfibrinognmies

Risque
relatif
26
2,5
2

FVL : facteur V Leiden, PC : protine C, PS : protine S

En dehors du dficit rare en AT, les anomalies du systme de la PC dficits


en protine C (PC) et en protine S (PS) et rsistance la PC active (PCa)
lie une mutation du facteur V Leiden (FVL) et la mutation 20210A du gne
de la prothrombine constituent les principales causes de thrombophilies
constitutionnelles.
Dautres facteurs gntiques sont des candidats potentiels : laugmentation de
la concentration plasmatique de facteurs de la coagulation comme le FVIII, le
FIX ou le FXI, certaines dysfibrinognmies, lhyperhomocystinmie, des

190 Maladies thrombosantes

augmentations du TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), des


variants de la thrombomoduline, du second cofacteur de lhparine ou du
TFPI (tissue factor pathway inhibitor), de la P-slectine. Cette liste nest pas
exhaustive et diffrents polymorphismes ont t trouvs lors de ltude de
grandes sries de patients (tudes LETS et MEGA).
Les experts distinguent : dune part les altrations gntiques responsables
dune perte de fonction comme les dficits en AT, PC, PS et FVL et dautre
part, celles lies un excs de fonction telles la mutation du gne de la
prothrombine et laugmentation du taux de FVIII.
Dans le dterminisme de la thrombophilie, la faille de la balance hmostatique
est localise entre les voies pro- et anticoagulantes impliques dans la gnration de thrombine, alors que le systme fibrinolytique avec llvation du PAI
par exemple apparat bien plus rarement mis en cause.

Dficit en AT
LAT est linhibiteur physiologique majeur de la coagulation par action sur des
srine protases. Il est le cofacteur indispensable laction des hparines. Le
dficit quantitatif (type I) est beaucoup plus frquent que le dficit qualitatif
(type II) avec des anomalies au niveau du site de liaison la thrombine
(type II RS) ou du site de liaison lhparine (type II HBS). Il existe aussi des
altrations associant la fois les deux types datteintes avec un effet pliotropique (type II PE). La base de donnes publie en 1996 rapporte plus de
250 mutations diffrentes transmises sur un mode autosomal dominant. La
prvalence des dficits quantitatifs dans la population gnrale est value
0,02 % et entre 0,5 et 2 % chez les sujets aux antcdents thrombotiques. Le
dficit htrozygote en AT serait associ un risque thromboembolique
veineux 50 fois plus lev. Toutefois, les mutations responsables dune
atteinte du site de liaison lhparine (HBS) semblent moins thrombognes.
Les dficits homozygotes quantitatifs seraient ltaux, mais de trs rares cas de
dficits homozygotes qualitatifs par anomalie du site de liaison lhparine
ont t rapports.

Dficit en PC
La PC est appele ainsi car elle correspondait au 3e pic aprs une sparation
lectrophortique de protines. Elle est un autre inhibiteur physiologique de la
coagulation. Sa synthse hpatique est dpendante de la vitamine K. La PC,
pralablement active (PCa) dgrade les FVa et FVIIIa, deux cofacteurs de la
coagulation plasmatique. Dcrit ds le dbut des annes quatre-vingt, le dficit
quantitatif (type I) est plus frquent que le dficit qualitatif (type II). Sa prvalence est denviron 0,3 % dans la population gnrale et denviron 3 % chez
les groupes de patients symptomatiques. La base de donnes a collig plus de
330 anomalies chromosomiques transmises sur le mode autosomal dominant.
En cas de dficit htrozygote, le risque thrombotique apparat 10 fois plus
lev que dans la population gnrale.

Maladie thromboembolique veineuse 191

Tableau 6.VII. Dficits acquis en AT, PC et PS


Dficits acquis en AT

Dficits acquis en PC

Atteinte hpatique
aigu ou chronique*
Syndrome
nphrotique*
Sepsis svre*

CIVD
Purpura fulminans
Sepsis
Varicelle
Pr-clampsie
CIVD
Syndrome de dtresse
Pr-clampsie
respiratoire
Syndrome
Hmodialyse,
hmolytique urmique
plasmaphrse
Hmodialyse,
Atteinte hpatique,
plasmaphrse
transplantation
Leucmies
hpatique*
Traitement par
Hypovitaminose K*
strognes, voie orale Traitement par AVK*
Traitement par
Traitement par
L-asparaginase*
L-asparaginase,
mthotrexate,
Endoxan, 5-fluorouracile

Dficits acquis en PS
LED
Syndrome
inflammatoire
important
VIH
Tabagisme
Actes chirurgicaux
Hmodialyse,
plasmaphrse
Atteinte hpatique,
rejet de greffe*
Hypovitaminose K*
Traitement par AVK*
Traitements par
strognes, voie orale
Chimiothrapie de
cancer du sein
Syndromes
myloprolifratifs
Drpanocytose
Grossesse

* Dficits pouvant tre importants


LED : lupus rythmateux dissmin

De rares dficits homozygotes de PC sont rapports chez des nouveau-ns


ayant un purpura fulminans et plus rarement chez des jeunes adultes dveloppant des thromboses massives ou des ncroses cutanes linitiation du
traitement anticoagulant oral.

Dficit en PS
Dcouverte Seattle (ce qui explique son nom), la PS est aussi vitamine K
dpendante et dorigine hpatique. Elle est un cofacteur de la PC. Son dficit a
t dcrit en 1984. Quantitatif, le type I est dfini par une diminution des taux
dactivit et dantigne de PS libre et totale. Qualitatif, le type II est caractris par une diminution isole des taux de protine S activit. Le type III est
associ une diminution des taux de PS antigne libre et de PS activit, mais
des taux normaux en PS antigne total. Cette classification reste discute et
difficile, mais il semble que le dosage de PS libre soit suffisant pour dpister la
plupart des dficits htrozygotes en PS.
Plus de 120 mutations diffrentes sont rapportes avec une transmission sur le
mode autosomal dominant. La prvalence dun dficit en PS serait de lordre de
1 % dans la population gnrale. Ce dficit est retrouv dans prs de 5 % des cas
dans un contexte de thrombophilie familiale. En cas de dficit htrozygote, le

192 Maladies thrombosantes

risque thrombotique apparat toutefois accru 5 10 fois, mais cela reste discut
compte tenu de lexistence dans environ 40 % des cas dune co-sgrgation avec
le FVL dans ces familles.
De rares dficits homozygotes en PS ont t rapports dans des situations
analogues aux dficits homozygotes en PC.

Rsistance la PCa et FVL


Dcrite en 1993 par Dahlbck et al., elle est lie une mutation ponctuelle du
gne du FV (Bertina et al., 1994). Le nuclotide guanine en position 1691
dans lexon 10 est substitu par une adnine aboutissant un FV mut (FVL)
ayant une glutamine en 506 la place dune arginine. Larginine tant un des
sites dinactivation du FVa par la PCa, il existe donc un retard la protolyse
du FVa et une gnration accrue de thrombine. La transmission est aussi autosomale dominante. Les sujets htrozygotes ont un risque thrombotique 7 fois
plus lev que la population gnrale alors quen cas dhomozygotie, il serait
environ 80 fois plus important.
Le FVL est la cause la plus frquente de thrombophilie car il est retrouv chez 20
40 % des patients ayant fait des accidents thromboemboliques veineux et dans
environ 5 % de la population caucasienne normale ce qui explique la frquence
des homozygotes en dehors de toute consanguinit. Deux autres mutations ponctuelles Arg306Gly (FV Hongkong) et Arg306Thr (FV Cambridge) , trs rares,
sont associes au phnotype de RPCA. Plus rcemment, une mutation du FV a
t dcrite (FV A4070G) associant des taux rduits de FV plasmatique et un
risque accru de TV par rapport aux tmoins (9,5 vs 5,8 %).
Des variations notables de rpartition gographique ont t constates :
prsence dans la population caucasienne dEurope et dAmrique, absence en
Afrique et en Asie, gradient nord-sud en Europe avec une prvalence accrue
au nord. Cela est li la mutation dun gne fondateur, il y a environ 30 000
ans en rapport avec la sparation de lHomo sapiens sapiens et de lHomo
africanus.

Mutation du gne de la prothrombine


Poort et al. ont dcouvert en 1996 une mutation ponctuelle du gne du FII :
FII G20210A. Les sujets porteurs avaient une augmentation des taux plasmatiques de FII (+ 30 %) responsable dune gnration accrue de thrombine et
dune hypercoagulabilit. De transmission autosomale dominante, le risque
thrombotique serait tripl chez lhtrozygote. Cette anomalie est assez
souvent associe au FVL. Le FII G20210A est retrouv dans 2 3 % de la
population normale et chez environ 7 % des sujets ayant un antcdent thrombotique. Les mutations homozygotes sont moins rares que celles des
inhibiteurs physiologiques. Le gradient est invers par rapport au FVL avec
une prvalence 2 fois plus leve dans le sud que dans le nord de lEurope.
Cette particularit gntique est galement absente dans les populations africaines et asiatiques. Les sujets htrozygotes ont un risque modrment accru
par rapport aux sujets normaux (risque relatif voisin de 3).

Maladie thromboembolique veineuse 193

Dautres mutations ponctuelles du facteur II ont t dcrites (FII 20209,


20218, 20219).

Augmentation des taux de FVIII


Les taux de FVIII varient selon lge (augmentation de 6 % par dcade), le
sexe (plus lev chez les femmes), le groupe sanguin (plus faible chez les
sujets O) ou lorigine ethnique (plus lev chez les noirs). En fait, ces taux
sont influencs par de nombreuses circonstances physiopathologiques. Dans la
Leiden Thrombophilia Study (LETS), 25 % des patients avaient des taux
levs de FVIII (> 150 %) avec un risque de thrombose significativement
accru. Aucun polymorphisme gntique na t mis en vidence lheure
actuelle.
Dautres candidats sont potentiellement responsables dune hypercoagulabilit :
FVII, FIX, FX, FXI, FXII, P-slectine

Hyperhomocystinmie
Lhyperhomocystinmie est un facteur de risque faible et discut de TV avec
des valeurs > 15 mol/l (voir chapitre 6, p. 198).

Manifestations cliniques
Il est clairement admis que toutes les thrombophilies familiales ne sont pas
comparables. Il existe une variabilit phnotypique en fonction du dficit
considr et mme au sein dune mme famille pour une anomalie gntique
donne. Lhtrognit de leur expression clinique souligne le potentiel plus
ou moins thrombogne de ces anomalies, limplication ventuelle de facteurs
de compensation plus ou moins protecteurs et surtout linteraction plurignique de certaines anomalies dans la gense des accidents thrombotiques.
Les TV restent laccident le plus frquemment rencontr quil soit spontan
ou provoqu. Il sagit souvent de TVP associe ou non une EP, parfois de TV
crbrales, rnales ou portales, ou dinfarctus veineux msentriques. La
survenue de TV superficielle serait plus frquente en cas de FVL ou de FII
G20210A, voire de dficit en PC ou en PS.
Le risque thrombotique est plus faible en cas de FVL ou FII G20210A quen
cas de dficit en inhibiteur physiologique et surtout de dficit en AT. Ainsi, les
patients sont symptomatiques au moment du diagnostic dans environ 25 % des
cas pour le FVL et dans plus de 50 % des cas si les sujets sont porteurs dun
dficit en inhibiteur de la coagulation par exemple. Le taux de rcidive
annuelle est de lordre de 5 % en cas de FVL htrozygote.
Des accidents insolites comme les TV rtiniennes ou les fausses couches rcidivantes ont t plus particulirement rapports chez les porteurs de FVL et
les sujets ayant une hyperhomocystinmie et homozygotes pour le polymorphisme C677T de la MTHFR. Ceci reste toutefois discut dans la littrature.
Les thromboses artrielles, rares en cas dauthentique thrombophilie familiale,
semblent plus frquentes en cas de dficit en PS et surtout dans des circonstances

194 Maladies thrombosantes

majorant le risque artriel (tabac, ge > 50 ans). Des discordances persistent sur
linfluence FII G20210A et du FVL sur la survenue daccidents artriels ou
dAVC ischmiques.
Un facteur dclenchant est retrouv chez prs de la moiti des patients
symptomatiques.
Les accidents obsttricaux : fausses couches rptes, pr-clampsies, hypotrophie ftale, seraient plus frquents au cours de la thrombophilie.
Une large majorit (50 80 %) des patients ayant un dficit en inhibiteur de la
coagulation mais seulement 25 % des sujets porteurs dun FVL ou dun FII
G20210A a son premier pisode thrombotique avant lge de 40 ans. Cette
frquence est accrue en cas danomalies combines. Ainsi, isol, un FVL ou
un FII G20210A ltat htrozygote est respectivement associ un risque
thrombotique veineux de 5 et de 3. En cas dassociation, il existe une addition
des risques voire une vritable synergie et le risque est valu de 10 20. La
reconnaissance de facteurs dclenchants est fondamentale car elle permet
denvisager une prophylaxie antithrombotique adquate chez les sujets
porteurs quils soient symptomatiques ou non.

Circonstances favorisantes
Diffrentes circonstances favorisantes sont clairement identifies comme la
chirurgie, la grossesse et surtout la priode du post-partum. La prise de contraception stroprogestative contenant de lthinylstradiol (OE) en comprims,
patchs ou anneau vaginal, ou de certains traitements hormonaux de la mnopause contenant des strognes naturels ou conjugus quins par voie orale,
accrot le risque thrombotique. Une rcente tude a montr que le risque de
TVP tait estim 0,8/10 000 chez la femme normale ne prenant pas de
pilule, 3/10 000 en cas de prise dOP et 6/10 000 en cas de FVL sans prise
dOP. Ce risque tait voisin de 30/10 000 en cas de FVL associ la prise
dOP. Chez les patientes porteuses de FII G20210A, le risque de thrombose
saccrot de 16,3 par rapport aux femmes ayant un gnotype normal et sans
OP (voir chapitre 18).
Les tudes familiales plus ou moins larges comme la LETS ont permis
dobjectiver lassociation potentielle de plusieurs dficits pouvant expliquer
ainsi en partie lhtrognit dexpression clinique des thrombophilies familiales. Ainsi, 15 % des dficits htrozygotes en PC, 22 % des sujets ayant un
dficit htrozygote en PS et 14 % des dficitaires en AT seraient aussi
porteurs dun FVL ltat htrozygote. Dans une srie de 143 patients
tudis lHtel-Dieu ayant un FII G20210A, 19 % avaient aussi un FVL. La
frquence des accidents thrombotiques est significativement accrue chez les
patients associant ainsi plusieurs anomalies et chez les homozygotes pour une
mutation donne, avec un accident de survenue plus prcoce et une frquence
des rcidives plus grande.

Diagnostic biologique de thrombophilie hrditaire


Chez qui, comment et quand sont les trois questions couramment poses.

Maladie thromboembolique veineuse 195

Le diagnostic biologique de thrombophilie familiale est fond sur une anamnse soigneuse de lhistoire clinique et la ralisation de tests spcialiss.
Seuls, le dosage spcifique des inhibiteurs de la coagulation (AT, PC, PS), la
recherche de la rsistance la PCa, en prsence de plasma dficitaire en FV,
(test de dpistage ventuellement complt par une recherche de la mutation
du FVL) et la recherche de la mutation G20210A du gne de la prothrombine,
permettent le diagnostic de thrombophilie constitutionnelle. Les tests de
dpistage sont de ralisation relativement coteuse, certains tests ntant pas
rembourss, et ils doivent de prfrence tre raliss dans des laboratoires
spcialiss. Il faut souligner que le dosage de lactivit biologique de la PS est
encore imparfaitement fidle. Le dosage de la PS antigne libre lui est souvent
prfr, mais il mconnat les dficits qualitatifs certes rares.
Il faut ainsi considrer diffrents paramtres comme critres de slection :
antcdent personnel de TV dans un contexte favorisant;
antcdent personnel de TV idiopathique (sans facteur dclenchant);
antcdent personnel de TV de site insolite (msentrique, crbral,
mammaire, membre suprieur par exemple);
ge de survenue du premier pisode : avant 45 ans (dficit en inhibiteur de la
coagulation) ou mme aprs 50 ans (FVL, FII G20210A);
notion de rcidive thrombotique spontane ou provoque, larrt du traitement anticoagulant;
antcdents familiaux de TV avant 45 ans (avant la prescription dstroprogestatif ou en cas de grossesse).
Pour raliser le diagnostic biologique chez un sujet prsentant un accident
thrombotique, le moment le plus appropri est en gnral avant linitiation du
traitement anticoagulant, ce qui permet la dtection des dficits en AT qui sont
risque trs lev. Le diagnostic de dficit en AT peut modifier la nature du
traitement la phase aigu et la dure de ce traitement. Un taux abaiss de PS
peut tre li la prise de CO ou la grossesse, et non un dficit congnital.
De nombreux auteurs prfrent diffrer cette enqute : 3 6 semaines aprs
larrt du traitement anticoagulant. Cette attitude est justifie si le mdecin
sassure ainsi que cette recherche distance ne sera pas oublie. Toutefois, des
taux de PS et PC trs discordants sous AVK peuvent faire suspecter un dficit
congnital en lune de ces deux protines et entraner la mise en vidence
dautres dficits dans la famille, permettant ainsi la prvention de thromboses
chez les membres de la famille ayant le dficit. Diffrents tests sont ainsi
raliss comprenant des explorations classiques en technique de coagulation
et des tudes de biologie molculaire (FVL, FIIG20210A) aprs une information du patient permettant de recueillir son consentement clair. Le
diagnostic diffrentiel avec un dficit acquis est essentiel et les multiples tiologies ne doivent donc pas tre ignores (voir tableau 6.VI). Aprs
confirmation de(s) anomalie(s) et de son (leur) caractre constitutionnel, de
prfrence dans un centre spcialis en thrombophilie, une information orale
et ltablissement dun certificat mdical ou dune carte de thrombophilie sont
ncessaires afin de permettre une prise en charge avise du patient dans des
contextes mdicaux ou chirurgicaux divers comportant un risque accru de
thrombose.

196 Maladies thrombosantes

Stratgie thrapeutique et prophylactique


la phase aigu de lpisode thrombotique, le traitement anticoagulant ne
diffre pas de lattitude classique et inclut gnralement les HBPM ou lhparine standard par voie parentrale, pendant 5 jours avec relais par les AVK le
premier jour du traitement en recherchant un INR cible 2,5 (recommandation de grade A, cest--dire lev). Lhparine par voie intraveineuse est
parfois prfre. Dans le cas particulier dun accident svre, chez un sujet
porteur dun dficit en AT et/ou en cas de mauvaise rponse clinique et/ou
biologique lhparine, le recours des perfusions dAT peut tre envisag
bien quil nexiste pas de recommandation prcise ce sujet.
Les recommandations rcentes de lACCP prennent trs peu en compte lexistence dune thrombophilie.
Les recommandations gnrales concernant la dure du traitement sont les
suivantes :
aprs un pisode thrombotique unique de TVP ou EP, sil existe un facteur
favorisant transitoire, la dure du traitement anticoagulant est de 3 mois (grade
1A);
aprs un pisode de TVP ou EP, sans facteur favorisant, la dure est dau
moins 3 mois (grade 1A) avec rvaluation du rapport bnfice/risque aprs
cette priode. Si la TVP tait proximale ou en cas dEP, en labsence de risque
de saignement et si la surveillance biologique est possible, un traitement au
long cours est considr (grade 1A);
aprs une rcidive sans facteur favorisant, un traitement au long cours est
recommand (grade 1A). Si le premier pisode tait une TVP distale, la dure
est de 3 mois (grade 2B);
dans tous les cas de traitement au long cours, la dure du traitement doit tre
revue intervalles rguliers (grade 1C).
Concernant les patients porteurs dune thrombophilie hrditaire, il est
simplement mentionn que le risque relatif est de 1,5 (sans prciser la thrombophilie) et que cela peut influencer la dure du traitement aprs la priode
initiale de 3 mois.
Toutefois, il est relativement tabli que toutes les thrombophilies familiales ne
sont pas quivalentes, et la dure du traitement anticoagulant oral devrait tre
dtermine aprs une stratification du risque vasculaire. Celle-ci est fonde sur
plusieurs paramtres :
le type danomalie constitutionnelle de lhmostase et le caractre htrozygote ou homozygote;
lexistence de rcidives thromboemboliques;
le caractre provoqu ou spontan des pisodes thrombotiques;
lassociation transitoire ou persistante de facteurs environnementaux majorant le risque vasculaire (alitement, grossesse, contraception, immobilisation,
voyage prolong, port de pltre, acte chirurgical par exemple);
la svrit de lanomalie constitutionnelle ou la plurignicit de la
thrombophilie.

Maladie thromboembolique veineuse 197

La prvention des thromboses comporte les mesures gnrales en cas de


voyage en avion, voiture ou bus, les immobilisations prolonges, interventions
chirurgicales par exemple. Une compression lastique et un traitement anticoagulant prventif par une injection dHBPM avant le dpart sont conseills
pour les voyages en avion de plus de 8 h (grade 2C) voire, pour certains
patients risque lev, pour les vols de plus de 4 h.
Pour les traitements hormonaux et la grossesse, la stratgie prophylactique est
plus ou moins bien dfinie (voir chapitre 18).

Aspect psychosocial de la thrombophilie familiale


Linformation du patient est fondamentale afin de ne pas engendrer un stress
particulier lors de la prsentation des rsultats. Il est aussi souhaitable, lors de
la recommandation de lenqute familiale, de ne pas culpabiliser le patient vis-vis du risque pour sa descendance. Il ne faut pas ngliger le retentissement
ventuel sur la pratique de sa profession. Il convient de suggrer au sujet ou au
mdecin du travail les amnagements envisager.
Linformation claire du patient et de son mdecin traitant devrait permettre
une meilleure comprhension des risques et une compliance plus grande pour
son traitement. La remise dun certificat mdical ou dune carte de thrombophilie est indispensable afin doptimiser la prise en charge du patient et de
limiter les risques de rcidives. Cela permet, dune part, dattester du type
danomalie(s) de la coagulation exposant un risque thrombotique accru, et
dautre part de rappeler les mesures gnrales de prvention et les modalits
dune prophylaxie antithrombotique ventuelle en cas de long voyage, dintervention chirurgicale, de pltre, de traitement hormonal ou de grossesse en
particulier.

Conclusion
La thrombophilie hrditaire, pathologie de connaissance relativement
rcente, constitue une pathologie multifactorielle, parfois plurignique et
associe une expression clinique htrogne. Un nombre croissant de causes
biologiques sont individualises et les mutations FVL et FII G20210A reprsentent les tiologies les plus frquentes. Ces dernires apparaissent associes
un risque thrombotique bien plus faible que les dficits en inhibiteurs
physiologiques de la coagulation, prcdemment dcrits.
Les tudes de cohortes plus ou moins larges de patients ont permis de mieux
caractriser ces thrombophilies, qui apparaissent singulirement diffrentes, et
dont la prise en charge doit tre plus spcifique. Les confrences de consensus
et les runions dexperts affinent les protocoles thrapeutiques et les modalits
de prise en charge pour en optimiser le rapport bnfice/risque. Les outils de la
biologie molculaire et le dpistage largi des facteurs environnementaux
devraient apporter des lments facilitant la comprhension de lhtrognit
clinique de la thrombophilie familiale et loptimisation approprie de cette
prise en charge. Il parat lgitime desprer la dcouverte de nouvelles altrations pour rduire la proportion dvnements thrombotiques inexpliqus.

198 Maladies thrombosantes

Toutefois, le risque gnralement plus faible des dernires thrombophilies


dcouvertes, et le cot des examens biologiques pourraient conduire donner
plus dimportance , dune part, la ralisation de tests globaux de screening
avant les tests spcifiques, dautre part la mise au point de scores permettant
lvaluation du risque veineux dun sujet donn.
BIBLIOGRAPHIE
BAUER KA. The thrombophilias : well-defined risk factors with uncertain
therapeutic implications. Ann Intern Med 2001; 135 : 367-373.
BEZEMER ID, BARE LA, DOGGEN CJ, ARELLANO AR, TONG C, ROWLAND CM,
CATANESE J, YOUNG BA, REITSMA PH, DEVLIN JJ, ROSENDAAL FR. Gene
variants asssociated with deep vein thrombosis. Jama 2008; 299 : 1306-1314.
CONARD J, HORELLOU MH, SAMAMA MM. Anomalies de lhmostase prdisposant aux thromboses veineuses. Concours Mdical 2002; 124 : 455-460.
DAHLBACK B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. Blood 2008; 112 : 19-27.
GOUAULT-HEILMANN M, AJZENBERG N, ALHENC-GELAS M, CONARD J,
DREYFUS M, VERDY E. Recommandations pour une juste prescription des
examens dhmostase en pratique mdicale courante. STV 2006; 18 :29-42.
SELIGSOHN U, LUBETSKY A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N
Engl J Med 2001; 344 : 1222-1231.
VOSSEN CY, CONARD J, FONTCUBERTA J et al. Familial thrombophilia and
lifetime risk of venous thrombosis. Thromb Haemost 2004; 2 : 1526-1532.
VOSSEN CY, CONARD J, FONTCUBERTA J et al. Risk of first venous thrombotic event in carriers of a familial thrombophilic defect. The European
Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT). J Thromb Haemost 2005; 3 :
459-464.
VOSSEN CY, WALKER ID, SVENSSON P et al. Recurrence rate after a first
venous thrombosis in patients with familial thrombophilia. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2005; 25 : 1992.

HYPERHOMOCYSTINMIE ET THROMBOSES
Pierre KAMOUN, Meyer-Michel SAMAMA
Lhyperhomocystinmie est une thrombophilie mixte cest--dire dorigine
hrditaire ou acquise. Le trs rare dficit constitutionnel en cystathionine-synthase responsable de lhomocystinurie classique est discut plus loin.
La mthionine est mtabolise en homocystine, aprs perte dun radical
mthyle qui se fixe sur un accepteur. Lhomocystine est soit dgrade, soit
remthyle en mthionine.
Dix pour cent des Caucasiens sont porteurs de la mutation C677T du gne de
la MTHFR et ont une homocystine environ 25 % suprieure celle des

Maladie thromboembolique veineuse 199

porteurs de phnotype sauvage mais la relation entre cette mutation et une


prdisposition aux thromboses veineuses (TV), nest pas clairement tablie.
Bien plus, tous ne dveloppent pas une hyperhomocystinmie. Lhtrozygotie pour la mutation du gne est 4 fois plus frquente que lhomozygotie.
Lhyperhomocystinmie favorise lathrogense et les thromboses qui sont
artrielles ou veineuses. Les manifestations artrielles sont : les accidents
coronariens ou vasculaires crbraux et lartriopathie oblitrante priphrique. Cette progression acclre de lathrosclrose devrait rpondre une
supplmentation vitaminique en folates. En revanche, le risque de TV est
moins vident et le risque varie selon les auteurs et les sries tudies.
Lhyperhomocystinmie modre, isole, de loin la plus frquente 15
45 mol/l (valeurs normales < 15 mol/l dhomocystine) multiplie le risque
de TV par 3 4 selon des mta-analyses rcentes.
Lassociation une mutation du FV entranerait une lvation sensiblement
plus marque du risque.
Lhyperhomocystinmie peut tre modre, le plus souvent acquise
(tableau 6.VIII).
Des complications obsttricales avec pertes ftales ont t rapproches de
lexistence dune hyperhomocystinmie.
Tableau 6.VIII. Causes dune hyperhomocystinmie
Hyperhomocystinmie forte (> 45 mol/l) :
- homocystinurie classique : dficit homozygote en cystathionine--synthase
(avec deux formes cliniques : vitamine B6-sensible et vitamine B6rsistante);
- homocystinurie par dficit de lun des enzymes impliques dans la
remthylation de lhomocystine en mthionine, en particulier la MTHFR.
Dans ce type dhomocystinurie, la mthionine plasmatique est abaisse
alors quelle est leve dans lhomocystinurie classique.
Hyperhomocystinmie modre :
- insuffisance rnale : lhomocystine plasmatique, comme la cystine, est
leve proportionnellement au degr dinsuffisance rnale;
- cancer, leucmie aigu lymphoblastique, LED car toutes les prolifrations
cellulaires produisent de grandes quantits dhomocystine;
- hypothyrodie : le mcanisme nest pas compltement lucid;
- maladie cliaque par carence dabsorption des folates;
- carences dapport ou dabsorption de vitamines (folates, B12, B6 en
particulier) : alcoolisme, maladie de Biermer.
Causes mdicamenteuses agissant sur :
- folates : mthotrexate; anticonvulsivants (surtout hydantones); extraits
pancratiques; Bactrim, et analogues; Malocide et Fansidar (traitement de
la toxoplasmose); produits contenant du triamtrne (Cycloteriam, Isobar,
Prestole); Salazopyrine;
- B6 : hydantones; isoniazide; gentamicine; thophylline.
LED : lupus rythmateux dissmin

200 Maladies thrombosantes

Diagnostic
La recherche de lhyperhomocystinmie est prfrable celle de la mutation
gntique de la MTHFR. Le prlvement sanguin et la sparation rapide du
plasma sont essentiels pour liminer des faux positifs dus une libration dans
le plasma dhomocystine dorigine rythrocytaire. Il est classique de distinguer les formes lvation modre de lhomocystine (15 45 mol/l) et
celles trs grande lvation (> 45 mol/l).
Ces dernires sont associes une atteinte de la cystathionine--synthase ou
une trs importante diminution dactivit de la MTHFR, tandis que les formes
secondaires sont lies une mutation de la MTHFR modifiant sa fonctionnalit (voir tableau 6.VIII).

Traitement
Il comporte un rgime riche en folates : jus dorange, aliments verts, crales.
Des doses de 5 mg/j dacide folique pendant quelques semaines sont efficaces.
Avant un tel traitement, il est recommand dliminer une anmie de Biermer
pour viter une aggravation des signes neurologiques associs cette maladie.
Des faibles doses de vitamine B6 et B12 sont souvent associes la prescription de folates. De rares ractivits la prise de vitamine B6 existent et ne
doivent pas tre mconnues en cas de survenue.

Homocystinurie classique
Extrmement rare en Europe (1/200 000 habitants), elle est 4 fois plus
frquente en Irlande (1/50 000).
La mutation du gne de la cystathionine--synthase entrane une hyperhomocystinmie trs importante et une augmentation de la concentration de
mthionine plasmatique.
Lexpression clinique est variable avec, dans les formes majeures, une luxation du cristallin, un aspect marfanode. Une myopie, un glaucome ou une
cataracte sont souvent observs, de mme quune ostoporose.
Avec un genu valgum, les anomalies du squelette sont frquentes tandis que
larachnodactylie est rare. Le retard mental est frquent avec quotient intellectuel plus perturb chez les sujets qui ne rpondent pas la pyridoxine.
Les thromboses sont frquentes. Elles sont artrielles ou veineuses et peuvent
entraner le dcs. Les AVC sont frquents et les TV sont retrouves dans plus
de 50 % des cas.
La mutation entrane un dficit important en cystathionine--synthase. De
nombreuses mutations ont t identifies. Lexpression clinique peut varier
lintrieur dune mme famille. Laugmentation de lhomocystine plasmatique est responsable dune homocystinurie. Le traitement repose sur ltude
de la rponse la pyridoxine qui, avec une posologie bien adapte, rduit le
risque daccidents thromboemboliques chez 50 % des sujets. Les non rpondeurs sont traits par la btane, car il existe une voie accessoire de

Maladie thromboembolique veineuse 201

remthylation de lhomocystine en mthionine qui utilise la btane comme


donneur de mthyles. On associe aussi ce traitement, folates et rgime
pauvre en mthionine.
BIBLIOGRAPHIE
DEN HEIJER M, LEWINGTON S, CLARKE R. Homocysteine, MTHFR and risk
of venous thrombosis : a meta-analysis of published epidemiological studies.
J Thromb Haemost 2005; 3 (2) : 292-299.

MALADIES THROMBOSANTES ACQUISES


Antoine ACHKAR, Sami GUERMAZI, Meyer-Michel SAMAMA
Parmi les maladies thrombosantes acquises, nous avons essentiellement tudi
celles rattaches au cancer, puis au syndrome myloprolifratif et lhmoglobinurie paroxystique, enfin celles rattaches la maladie de Behet.

Cancer et thrombose
Introduction
Depuis lobservation historique de Trousseau en 1865 sur les relations entre
cancer et thromboses, de trs nombreux travaux ont confirm son hypothse.
Lobservation de Trousseau faisait observer une thrombophlbite migrante qui
tait associe un cancer de lestomac. Les auteurs anglo-saxons incluent
dans le syndrome de Trousseau la thrombophlbite migrante et la TVP. Dans
son texte, Trousseau insistait sur une condition particulire du sang qui
prdispose la coagulation spontane. Il sagissait dune hypercoagulation
pathologique. Il est aujourdhui admis que :
cette hypercoagulation, qui existe chez le malade cancreux, peut prdisposer aussi bien la TVP qu des tats beaucoup plus graves de CIVD;
quil existe un continuum entre ses diffrents niveaux dhypercoagulation.
Dans les cancers mtastatiques, en particulier de la prostate, la CIVD peut tre
lorigine dhmorragies fatales. Ceci explique lacronyme utilis par Bick,
death is coming (DIC), pour attirer lattention de ses tudiants sur ce
syndrome de disseminated intravascular coagulation dont la gravit peut tre
extrme. Chez le malade cancreux, les complications thrombotiques
comprennent les TV artrielles, la thrombophlbite migrante, lEP, dans de
trs rares cas lendocardite thrombotique non bactrienne, enfin ces
syndromes de CIVD avec micro-angiopathie thrombotique qui est responsable
de lsions viscrales. Dans la relation thrombose-cancer, il faut faire une place
diffrents sujets : lpidmiologie et lvaluation du risque thromboembolique chez les malades porteurs dun cancer; la dcouverte dun cancer occulte
loccasion de la survenue dune TVP ou dune EP et plus forte raison

202 Maladies thrombosantes

lorsque cet accident est idiopathique. Il convient galement dtablir la thromboprophylaxie approprie chez les malades cancreux qui subissent un acte
chirurgical. La mme proccupation doit animer le mdecin pour des malades
hospitaliss porteurs dun cancer loccasion dun pisode infectieux svre
ou dune affection cardio-respiratoire. Le risque de thrombose des membres
suprieurs avec la complication possible dEP chez les porteurs de cathters
centraux doit galement tre pris en considration.

pidmiologie de la TV chez le malade porteur dun cancer


La littrature dmontre que la TVP et lEP sont les secondes causes de mortalit chez le malade cancreux. Des tudes autopsiques systmatiques ont
rvl la prsence de 35 50 % dEP. De mme, dans des tudes cliniques, un
accident thromboembolique veineux (ATEV) a t constat chez 10 15 %
chez ces malades. En dehors de lhypercoagulabilit, de limmobilisation
prolonge, de la chimiothrapie dont certains des composs induisent un
risque particulier comme le tamoxifne, la L-asparaginase et plus rcemment
la thalidomide, la radiothrapie elle-mme peut tre un facteur de risque de la
TV. Il existe videmment des facteurs additionnels de risque dans le dterminisme de laccident thromboembolique chez les patients.
La TV est toujours multifactorielle. Cest souvent lassociation de plusieurs
facteurs qui est responsable de laccident observ. Lorsquon tudie le risque
relatif de TV dans diffrents tats cancreux, la proccupation est dune part
quantitative, pour estimer ses frquences, dautre part qualitative, pour savoir
si certains cancers prdisposent plus la TV que dautres. La frquence des
cancers dans les tudes pidmiologiques, mme si elles sont imparfaites, est
trs variable puisquelle oscille entre 5 et 50 %; mais dans les tudes prospectives le chiffre de 10 % est peut-tre plus proche de la ralit. Le risque relatif
a t estim dans un travail rcent de Kakkar pour les diffrents cancers. Ainsi,
ceux du pancras, des ovaires, de lestomac induisent un risque un peu plus
lev que celui du cancer du sein. Il est souligner galement que les
lymphomes et les leucmies induisent un risque relatif de lordre de 2 qui
nest donc pas ngligeable (tableau 6.IX).

Recherche dun cancer occulte et sa frquence


chez les malades atteints de TVP
La recherche dun cancer occulte a toujours t la proccupation importante
chez les malades gs de plus de 50 ans et ayant un accident thromboembolique veineux (ATEV). Les tudes pidmiologiques prospectives et
rtrospectives montrent que les malades admis avec une TVP sans diagnostic
connu de cancer ont, pendant la premire anne de suivi, voire pendant une
priode un peu plus longue, une frquence de dcouverte dun cancer occulte
multiplie par 4. Une tude conduite chez 2 509 malades rend compte des
causes de cette augmentation du risque :
> 5 dans les cancers du foie, du pancras, des ovaires, du cerveau;
12,9 dans la polyglobulie, la maladie de Hodgkin et les leucmies;

Maladie thromboembolique veineuse 203

Tableau 6.IX. Risque relatif de TV selon le type de cancer


compar celui des pathologies non cancreuses
Type de cancer
Cerveau
Sein
sophage
Foie
Prostate
Vessie
Cervical
Rectum

n ATEV

n de patients

RR (IC 95 %)

35

20 924

0,29 (0,2-0,4)

469

186 273

0,44 (0,40-0,48)

64

14 742

0,76 (0,58-0,97)

121

22 938

0,92 (0,76-1,10)

1 230

218 743

0,98 (0,93-1,04)

180

74 517

0,42 (0,36-0,49)

53

10 236

0,90 (0,68-1,18)

417

65 837

1,11 (1,00-1,22)

Poumon

1 504

232 764

1,13 (1,07-1,19)

Colon

1 320

168 832

1,36 (1,29-1,44)

Rein

278

34 376

1,41 (1,25-1,59)

Estomac

280

32 655

1,49 (1,33-1,68)

Lymphome

537

52 042

1,80 (1,65-1,96)

Pancras

488

41 551

2,05 (1,87-2,4)

Ovaire

327

26 406

2,16 (1,93-2,41)

Leucmie

591

47 234

2,18 (2,01-2,37)

Cerveau

184

13 529

2,37 (2,04-2,74)

226

11 606

3,4 (2,97-3,87)

46 848

8 177 634

Utrus
Pathologies non
cancreuses

1,0

ATEV : accident thromboembolique veineux

en revanche, le rapport standardis de cette frquence tait seulement < 2


pour les cancers du sein, du rectum et de lsophage.
La frquence dun cancer occulte est significativement plus leve lorsquil
sagit dune TV a priori non provoque, sans cause reconnue, que lorsque la
TV survient aprs un facteur prcipitant. Il importe de prciser que toutes ces
tudes ont un biais, puisque la recherche dune thrombophilie na que rarement t effectue chez ces malades. La conclusion pratique est que chez les
malades de moins de 50 ans la recherche de thrombophilie prime, tandis que
chez ceux de plus de 50 ans, cest celle dun cancer occulte qui devient
prpondrante.
Les auteurs reconnaissent quil importe de ne pas multiplier les investigations
la recherche dun cancer occulte. Ils recommandent un examen clinique
soigneux associ un nombre limit dexamens complmentaires standards :
touchers pelviens, palpation des seins et examen gyncologique chez la
femme, radiographie thoracique, mammographie bilatrale, ce qui se rvle en

204 Maladies thrombosantes

gnral suffisant chez la plupart des malades au moment de la dcouverte de la


TVP. Cependant, la dcouverte dun cancer occulte amliore-t-elle le
pronostic et lesprance de vie de ces malades? La question reste ouverte et le
problme dbattu. Dans la seule tude prospective disponible, celle de Prandoni, la frquence des cancers occultes est de lordre de 10 %; la dcouverte
dun cancer occulte est plus frquente en cas de thrombose non provoque
secondaire et encore plus frquente en cas de TV rcidivante (tableau 6.X).
Tableau 6.X. Incidence du cancer occulte et ATEV
tude (anne)
Monreal (91)

Type

Suivi (mois) Idiopathique n (%) Secondaire n (%)

Prospectif

12

7/31 (22,5)

5/82 (6,1)

0,012

Prandoni (92)

Prospectif

12

11/145 (7,6)

2/105 (1,9)

0,043

Monreal (93)

Prospectif

12

6/21 (28,6)

3/51 (5,9)

0,04

Bastounis (96) Prospectif

12

5/70 (7,1)

2/196 (1)

< 0,001

Achkar (97)

38

13/78 (17)

5/154 (3,2)

< 0,05

Rtrospectif

Monreal (97)

Rtrospectif

36

13/105 (12,4)

10/569 (1,8)

< 0,01

Rance (97)

Rtrospectif

ND

10/155 (6,5)

3/171 (1,8)

< 0,02

Rajan (98)

Rtrospectif

12

13/152 (8,6)

8/112 (7,1)

0,86

Nordstrom (94) Rtrospectif

66/1 383 (4,8)

37/2 412 (1,5)

< 0,0001

3/122 (2,5)

23/844 (2,7)

0,2

Cornuz (96)

Rtrospectif

12

Sorensen (98)

Rtrospectif

1977-1992

TVP : 1 737/15 348 (11,3)


EP : 730/11 305 (6,5)

Baron (98)

Rtrospectif

1965-1983

ATEV : 2 509/61 998 (4,0)

La chimiothrapie peut majorer le risque thromboembolique. Il faut noter


galement quune activit prothrombotique lie lutilisation drythropotine chez le cancreux a t suggre, et quun petit nombre dtudes cliniques
randomises ont d tre interrompues. De nouvelles tudes sont en cours pour
infirmer ou affirmer le rle pjoratif de lrythropotine sur le risque thromboembolique et la croissance tumorale.
Il reste recommand dviter dutiliser des posologies qui lvent le taux
dhmoglobine au-dessus de 12 g/dl et sans doute den limiter lusage aux
patients sous chimiothrapie selon la conclusion dun comit de la FDA ayant
propos cette attitude en mai 2006.

Rappel sur le mcanisme de lhypercoagulation


Lactivation de la coagulation est frquente dans les tats cancreux comme en
tmoigne llvation des marqueurs F1 + 2 et des complexes thrombine-antithrombine (TAT). En revanche, les mcanismes de cette hypercoagulation sont
multiples, complexes et imparfaitement lucids.
Le rle du FT a t trs tudi. Il a t reconnu la surface de nombreuses
cellules cancreuses. De plus le tissu cancreux est lorigine de la produc-

Maladie thromboembolique veineuse 205

tion de cytokines de linflammation, le TNF et linterleukine 6 (IL6), qui


favorisent lexpression du FT par les monocytes.
Un second paramtre invoqu dans le mcanisme de lhypercoagulation est le
cancer procoagulant , identifi depuis 1975. Il est capable dactiver directement le FX sans le concours du FVII. Il sagit dune cystine protase dont
lintervention reste encore hypothtique selon les tudes rcentes.
Lexistence de microparticules portant leur surface du FT dans des thrombi a
t rcemment dmontre. Laccumulation de ces microparticules fait intervenir une glycoprotine, le rcepteur de la P-slectine (P-selectin glycoprotein
ligand 1 [PSGL-1). Une concentration leve de ces microparticules a t
retrouve dans le sang de patients atteints de cancer pancratique suggrant
une relation entre cette observation et la prdisposition de ces malades aux
accidents thromboemboliques.
Des microparticules pauvres en FT circulant dans le sang pourraient jouer un
rle au mme titre que le FT dans langiogense ncessaire la survie de la
tumeur cancreuse.
Le mcanisme le plus rcent invoqu dans la relation entre hypercoagulation
et cancer concerne un oncogne, le MET-oncogne prothrombinique, dont
lactivation survient dans de nombreux cancers. Le MET-oncogne augmente
lexpression de la cyclooxygnase 2 et du PAI-1. Au total, les mcanismes
prcis responsables de lassociation, bien tablie, entre cancer et thrombose,
restent incompltement lucids.

Prophylaxie des accidents thromboemboliques


en chirurgie oncologique
Un petit nombre de travaux ont bien dmontr que le risque daccidents thromboemboliques postopratoires est au moins deux fois plus lev chez un malade
porteur dun cancer. Les facteurs de risques associs sont lge avanc du
malade, limmobilisation frquente propratoire, lintervention de traitements
susceptibles daugmenter ltat dhypercoagulabilit tels que la chimiothrapie
et lirradiation, la longue dure de lintervention, les pertes sanguines importantes avec ncessit de recourir des transfusions abondantes, enfin le caractre
mme de la chirurgie : sa dure plus grande, limportance des dissections au
niveau des veines pelviennes, par exemple, qui peuvent entraner des altrations
de la paroi vasculaire. Une des meilleures tudes est celle de Merkus (1995).
Elle compare deux doses de daltparine (2 500 et 5 000 UI anti-Xa) utilises
chez des malades cancreux et non cancreux. La frquence des TVP sy rvle
plus efficacement rduite par la posologie la plus leve (5 000 UI anti-Xa).
Chez le sujet non cancreux, cette prophylaxie entrane une majoration du
saignement non observe chez le cancreux. Lhypothse souleve est que le
malade porteur dun cancer a une coagulation exagre. Linjection de daltparine en sous-cutan tait dbute la veille de lintervention puis une injection
quotidienne tait ralise. Au moins trois tudes ont compar les hparines au
placebo, dmontrant lintrt des HBPM dans la prvention des ATEV. Lhoraire
appropri pour la premire injection est encore discute aujourdhui. Elle peut
varier en fonction de la molcule utilise. Il est admis que la premire injection

206 Maladies thrombosantes

doit tre faite soit en propratoire soit en postopratoire et ne doit en aucun cas
dpasser la 24e heure postopratoire. Dans une ancienne tude de notre groupe
de lHtel-Dieu, il avait bien t dmontr que la prcocit de ladministration
de lhparine en sous-cutan tait trs efficace pour viter les EP prcoces en
priode postopratoire immdiate, cest--dire dans les tout premiers jours aprs
lintervention. Ltude rcente Enoxacan est consacre aux malades cancreux.
Enoxacan 1 est consacr un chantillon de 631 patients. Elle rvle lintrt
dune dose de 4 000 UI anti-Xa dnoxaparine par rapport lhparine non fractionne (HNF) administre trois fois par jour. Le consensus nord-amricain de
2001 insistait dj sur lintrt de retenir une dose relativement leve chez le
malade cancreux par rapport au malade non cancreux. Enoxacan 2 a tudi
lintrt dune prophylaxie prolonge au-del de 8 2 jours. Elle dmontre que
la poursuite du traitement pendant 1 mois au total entrane une rduction des TV
phlbographiques. Ainsi, au total, la thromboprophylaxie optimale chez un
malade en chirurgie oncologique doit conjuguer lutilisation dune dose approprie, linjection de la premire injection au voisinage de lintervention,
loptimisation de la dure du traitement et, bien entendu, la prise en considration du risque li au malade.
Le fondaparinux a t valu par rapport la daltparine dans une grande
tude randomise en double aveugle chez environ 3 000 malades ayant subi
une chirurgie abdominale majeure. La prvention par le fondaparinux la
dose de 2,5 mg administr par voie sous-cutane en postopratoire a t
compare la daltparine la dose de 5 000 UI administre par voie souscutane en propratoire. Aucune diffrence significative na t observe
entre les deux groupes concernant la frquence des ATEV (4,6 vs 6,1 %), les
hmorragies majeures (3,4 vs 2,4 %) et les dcs (1,0 vs 1,4 %). Dans une
autre tude randomise en chirurgie abdominale majeure, le fondaparinux a
t valu par rapport au placebo chez 1 300 patients ayant tous reu une
compression pneumatique intermittente. La frquence des ATEV et des TVP
proximales tait significativement plus basse dans le groupe fondaparinux
associ la compression pneumatique intermittente que dans celui bnficiant
de la compression pneumatique intermittente seule (1,7 vs 5,3 % et 0,2 vs
1,7 % respectivement).
La prvention des ATEV en chirurgie majeure pour cancer doit tre assure
par les HBPM en sous-cutane dose leve (entre 4 000 et 5 000 UI antiXa), ou lHNF en trois injections sous-cutane de 5 000 UI/j ou le fondaparinux la dose de 2,5 mg/j en sous-cutan.

Thromboprophylaxie chez les malades cancreux


en milieu mdical
La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est frquente en milieu carcinologique, sans doute cause de multiples facteurs tels que ltat
dhypercoagulabilit lie au cancer et/ou les effets secondaires des traitements et
des dispositifs intraveineux centraux. La prvention des complications thromboemboliques veineuses revt une grande importance, compte tenu des difficults
diagnostiques et thrapeutiques chez ces patients o le traitement des thromboses
serait plus difficile manipuler et peut-tre moins efficace avec un risque hmor-

Maladie thromboembolique veineuse 207

ragique accru. Les tudes disponibles dans la prvention des ATEV chez les
patients cancreux en milieu mdical sont peu nombreuses et contradictoires.
Dans ltude Medenox, lefficacit dune dose quotidienne de 4 000 UI antiXa dnoxaparine a bien t dmontre dans des sous-groupes de malades.
Chez les malades porteurs dun cancer, il existe une rduction de lordre de
50 % de la frquence des TV phlbographiques. Toutefois, le faible nombre de
malades tudis dans chaque groupe explique sans doute labsence de significativit de ce rsultat.
Dans une mta-analyse de neuf tudes randomises en mdecine incluant
20 000 patients, lutilisation dune prvention mdicamenteuse rduit de 64 %
le risque dEP mortelle, de 58 % le risque dEP symptomatique et de 54 %
celui de TVP symptomatique. On peut conclure que les HBPM (lnoxaparine
la dose de 4 000 UI anti-Xa, la daltparine la dose de 5 000 UI anti-Xa) et
le fondaparinux ( la dose de 2,5 mg) sont plus efficaces que le placebo chez
les patients mdicaux en prvention primaire. Dans les mmes conditions, une
prvention systmatique des ATEV chez les patients atteints dun cancer
admis en hospitalisation et alits pour une affection mdicale aigu associe
est prconise. Les molcules peuvent tre les mmes que celles utilises dans
la prvention en milieu mdical. Par ailleurs, une adaptation posologique est
possible avec le fondaparinux en cas dinsuffisance rnale avec une clairance
rnale entre 20 et 30 ml/mn avec la dose de 1,5 mg/j au lieu de 2,5 mg/j. La
dure de la prophylaxie prconise est entre 6 et 14 jours.

Rcidive aprs un premier pisode thromboembolique veineux


Toutes les tudes font tat dune augmentation du risque de rcidives des
ATEV chez les malades atteints dun cancer. Ces rcidives peuvent survenir
malgr un traitement anticoagulant oral bien conduit avec un INR dans la zone
dhypocoagulabilit thrapeutique compris entre 2 et 3. Ces constats ont
motiv un petit nombre dtudes utilisant les HBPM la place des anticoagulants oraux. Dans quatre tudes rcentes, les HBPM compares aux AVK
pendant 3, 6 ou 12 mois ont t plus efficaces et mieux tolres. LACCP et les
recommandations franaises SOR (Standards options recommandations),
dites sous lgide de linstitut national du cancer et les socits de mdecine
interne et de mdecine vasculaire recommandent lutilisation des HBPM
doses curatives pendant les 3 6 premiers mois. Au-del, le traitement doit
tre prolong au long cours jusqu gurison du cancer et maintenu tant que le
cancer est actif. Lensemble des recommandations sur les traitements curatifs
de la MTEV chez les patients atteints de cancer et le traitement des thromboses sur cathter est disponible sur le site internet www.sor-cancer.fr. Le
fondaparinux et les nouveaux antithrombotiques ne doivent pas tre utiliss en
cas de cancer en labsence dtudes spcifiques.

Influence du traitement hparinique chez le malade cancreux


En dehors de lactivit antithrombotique, il est possible que les anticoagulants,
et en particulier lhparine, possdent des priorits antiprolifratives capables
dinfluencer le pronostic des malades cancreux bnficiant dun tel traite-

208 Maladies thrombosantes

ment. Lactivit antinoplasique des traitements anticoagulants a t voque


dans un travail en 1881 aux tats-Unis. La warfarine utilise dans le cancer du
poumon petites cellules avait un effet favorable sur la mortalit.
Ltude de Lebeau en France en 1994 utilisait une HNF calcique en sous-cutan,
identifiant galement un bnfice dans cette mme varit de cancer. Cette tude
avait attir lattention sur lintrt dune HNF en sous-cutan donne quotidiennement pendant 5 semaines chez des patients porteurs dun cancer pulmonaire
petites cellules. La mdiane de survie avait t significativement prolonge
dune moyenne de 261 jours 317 jours (p < 0,001). En revanche, ce travail na
pas t confirm par les tudes utilisant des HBPM dans le traitement des TVP.
En 2004, ltude FAMOUS publie aprs une priode de recrutement de 7
8 annes de malades ayant diffrents cancers solides ne confirmait pas cette
hypothse.
Toutefois, une analyse post-hoc soulignait un effet favorable dans les formes
de cancer moins avances, en particulier sans mtastase. Ltude CLOT au
Canada chez des cancreux atteints dune TVP et traits par de la daltparine
allait dans le mme sens.
Plus rcemment, une tude en Turquie utilisait une HBPM ou un placebo
associ la chimiothrapie dans le cancer du poumon petites cellules.
Ltude MALT aux Pays-Bas en 2005 obtient des rsultats comparables.
Une mta-analyse de la Cochrane reprenant ces tudes attribue un effet favorable des HBPM sur la mortalit. Les tudes se poursuivent, mais lheure
actuelle, la Socit amricaine doncologie dconseille le recours aux HBPM
avec cet objectif tant que lhypothse sur lactivit antinoplasique des HBPM
naura pas t formellement dmontre.

TV chez les malades porteurs dun cathter central


Il sagit de moyens thrapeutiques pour de nombreuses spcialits et de moyens
de perfusion de soluts aussi bien en chimiothrapie quen nutrition ou bien en
milieu de ranimation. Cest un confort indiscutable pour les patients mais
galement un lment scuritaire. Certes, la qualit des matriaux a t
amliore mais les complications infectieuses et thrombotiques restent
nombreuses et posent un problme diagnostique et thrapeutique. La prvalence
des thromboses est estime entre 5 66 % alors que celle des infections varie
entre 16 30 %. Les facteurs de risque sont nombreux et peuvent tre lis :
au site dimplantation, fmoral, brachial, sous-clavier, jugulaire dont le
risque parat dcrotre de la premire voie dabord la dernire;
la position de lextrmit du cathter : ainsi, la position dans la veine cave
infrieure semble plus thrombogne que celle dans la veine cave suprieure
haute sa jonction avec loreillette droite;
au type de matriel utilis (silicone ou polyurthane);
la nature du mdicament administr dans le cathter central (mlange
nutritif, chimiothrapie entranant des modifications des proprits du
cathter);
au terrain (enfant, tat du patient).

Maladie thromboembolique veineuse 209

Tous ces facteurs jouent galement un rle combin multipliant les risques.
Lextension de la thrombose du cathter pose encore un problme
diagnostique : thrombus intracardiaque, EP, syndrome cave, infection concomitante notamment candida, troubles du rythme cardiaque par exemple. La
symptomatologie de la thrombose dpend aussi du stade de la thrombose. Elle
est modeste (voire absente) sil sagit de manchons fibrinocruoriques, plus
bruyante si le thrombus est mural avec lapparition dun dme, dune
douleur, de rougeur, de fivre, docclusion (ou un cordon veineux bien
palpable) enfin, dune circulation veineuse collatrale. Le diagnostic fait appel
en premire intention lcho-Doppler veineux, plus rarement actuellement
la phlbographie ou langiographie numrise. Lchocardiographie devrait
tre systmatique la recherche de thrombus cardiaque. Les autres explorations seront ralises en fonction du contexte.
Le traitement doit donc tre en premier lieu prventif en sachant que les
tumeurs solides ont un risque plus lev et que les hmopathies sont risque
modr (5 %), mais souvent avec une contre-indication au traitement anticoagulant. La voie dabord sous-clavire sera lective en rduisant le temps de
pose par un oprateur expriment. Le type du cathter doit tre choisi en
fonction de lindication thrapeutique et en utilisant un rinage frquent. Le
traitement curatif est difficile et sera discut en fonction du contexte. Le retrait
doit tre systmatique si une infection est associe, sil existe une contre-indication aux anticoagulants ou fibrinolytiques, sil existe une compression
mdiastinale ou sil existe une absence dutilit aprs traitement par exemple.
Le retrait ne sera pas systmatique en fonction des circonstances de survenue,
de la gravit de la symptomatologie, du dlai et dune possibilit relle
dautres abords vasculaires et de la ncessit de maintenir la perfusion.
Lhparinothrapie doit tre efficace par lHNF ou bien par les HBPM. La
dure du traitement sera aussi longue que le cathter sera en place. Des fibrinolytiques peuvent tre utilise par exemple lUK avec une dose de charge de
1 000 2 000 UI/kg, suivie dune dose dentretien de 1 000 2 000 UI/kg/h.
Cette utilisation doit tre prcoce en respectant les contre-indications dune
dure de 3 jours, avec un relais par lHNF ou bien par les HBPM.

Prvention de la TV chez les malades porteurs


dun cathter central
Lincidence des thromboses sur cathters veineux centraux rapporte chez les
patients atteints de cancer varie selon les tudes. Les tudes les plus rcentes
rapportent un taux de thromboses similaire avec ou sans traitement prventif
(environ 5 % de thromboses symptomatiques).
La warfarine, dose fixe de 1 mg/j avec un INR < 1,5, ne prsente pas de
bnfice dans la prvention des TV sur cathter en territoire cave suprieur
chez les patients atteints de cancer. Les donnes de la littrature montrent un
effet dltre (augmentation de lINR avec risque hmorragique) des AVK
faibles doses lorsquils sont associs au 5-FU.
En conclusion, lutilisation dune prvention primaire des ATEV sur cathter
veineux central chez les patients atteints dun cancer nest pas recommande.

210 Maladies thrombosantes

Le traitement curatif dun ATEV sur cathter veineux central doit privilgier
les HBPM au long cours, sauf indication particulire.
La TV est plus frquente chez les malades cancreux et la dcouverte dun
cancer occulte nest pas exceptionnelle chez les malades ayant un ATEV
idiopathique en particulier rcidivant. Il existe un risque plus lev daccident thromboembolique postopratoire en chirurgie oncologique ou chez
le malade porteur dun cancer. La posologie de lHBPM sous-cutane efficace est peu prs bien dtermine. Le moment de linjection de la
premire dose doit tre le plus proche possible de lacte opratoire, soit
avant, soit en postopratoire, mais pas plus de 24 h aprs cet acte opratoire. La dure du traitement mrite encore dautres tudes, mais celle de
7 10 jours utilise en chirurgie gnrale non oncologique parat trop
courte, et une dure de 1 mois semble prfrable. Il existe galement une
augmentation du risque daccidents veineux thromboemboliques chez les
malades hospitaliss immobiliss ayant une affection mdicale aigu
(infection respiratoire svre, dfaillance cardiaque svre) et porteur
dun cancer. Une thromboprophylaxie parat efficace chez ces malades,
mais sa dure reste mal dtermine. Il existe une augmentation du risque
de rcidive chez les malades cancreux ayant eu un premier accident
thromboembolique et les HBPM au long cours pourraient tre prfres
au traitement anticoagulant oral. De nouvelles tudes sont cependant
souhaitables. La prvention primaire des ATEV chez les malades porteurs
dun cathter central nest pas recommande.

Thrombose, syndrome myloprolifratif


et hmoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
Les diffrentes maladies qui composent le syndrome myloprolifratif, polyglobulie de Vaquez, leucmie mylode chronique et thrombocytmie
majorent le risque daccident thromboembolique. Une augmentation du
nombre de plaquettes et une thrombopathie sont souvent associes chez ces
patients. La polyglobulie responsable dhyperviscosit multiplie par 12
environ le risque de TV.
Des thromboses, aussi bien veineuses quartrielles, ont t rapportes au
cours de ce syndrome. Tous les vaisseaux peuvent tre atteints, des vaisseaux
rtiniens aux veines et artres du systme porte. La recherche dun syndrome
myloprolifratif, dans cette dernire pathologie est classique.
Souvent due des occlusions des artres distales des membres infrieurs,
lrythromlalgie est bien connue. Elle rpond bien au traitement par laspirine. Enfin, des microthromboses des vaisseaux placentaires ont t
incrimines dans diffrentes complications obsttricales, survenues dans ce
groupe de malades. Des pertes ftales au 1er trimestre, des tats pr-clampsiques ont t dcrits. Lexamen du sang, voire du mylogramme et la culture
des rythroblastes en laboratoire spcialis est ncessaire pour affirmer le

Maladie thromboembolique veineuse 211

diagnostic dans les formes o lhmogramme nest pas caractristique dun


syndrome myloprolifratif.
Le traitement anticoagulant est efficace en prvention secondaire mais sa
place est discute en prvention primaire.
La rcente dcouverte de la mutation acquise JAK2 apporte une aide nouvelle
au diagnostic diffrentiel des diffrentes maladies du syndrome myloprolifratif.
La recherche dun trouble de lagrgation plaquettaire aide distinguer ces
patients, de sujets porteurs dune thrombocytose.

Hmoglobinurie paroxystique nocturne


ou maladie de Marchiafava-Micheli
Il sagit dune affection trs rare, acquise, associe une anomalie gntique
localise au chromosome X et retrouve dans les deux sexes. Laltration
entrane une lsion de la membrane du globule rouge qui a une rponse
dhypersensibilit au complment activ. La nuit, la diminution du pH
entrane une activation du complment, responsable dune hmolyse des
globules rouges anormaux (coloration des urines contenant lhmoglobine au
rveil).
Lhmoglobinurie paroxystique nocturne est une cause rare, mais reconnue de
TV des veines hpatiques, rnales, crbrales ou de la veine cave infrieure.
LHPN a une svrit accrue chez la femme enceinte avec un risque augment
dATEV pouvant justifier le recours une thromboprophylaxie par les hparines pendant toute la grossesse et le post-partum.
Lassociation syndrome de Budd-Chiari et hmoglobinurie paroxystique
nocturne est galement bien connue.
Le test de recherche dune hmolyse en milieu acide ou test de Ham et Dacie,
aide au diagnostic. Dans cette affection, le laboratoire a fait de rcents progrs
diagnostiques, en particulier, grce la cytomtrie en flux, mais le concours
dun laboratoire dhmatologie spcialis est ncessaire.

Agents antithrombotiques et autres traitements utiliss


dans la prvention des thromboses
Les saignes dans la polyglobulie et laspirine (faibles doses) dans les thrombocytmies essentielles sont utiles. Laspirine est trs efficace dans
lrythromlalgie. Souvent spectaculaire, son effet sur les crises douloureuses
a souvent t rapport. Le traitement dune hyperplaquettose importante dans
une thrombocytmie relve dune consultation dhmatologie.
Diffrents mdicaments, comme lhydroxyure et lanagrlide peuvent
rduire la thrombocytose. La rduction de la frquence des thromboses par ces
traitements a t montre. La plaquettophrse peut tre indique dans un petit
nombre de cas. Plus rcemment, linterfron alpha (IFN) a t tudi, en
particulier chez la femme enceinte o il nest pas contre-indiqu (voir
chapitre 18).

212 Maladies thrombosantes

Vascularite thrombosante particulire : maladie de Behet


La maladie de Behet est une maladie de systme dtiologie inconnue,
frquente dans les pays mditerranens et en Asie. Elle fait partie des vascularites systmiques en raison de la frquence leve des complications
vasculaires, thromboses artrielles ou veineuses, anvrismes. Certaines manifestations cutanomuqueuses sont trs vocatrices de la maladie : aphtose
buccale, gnitale, pseudo-folliculite. ce jour, il nexiste pas de tests biologiques spcifiques. La dfinition de ce syndrome est donc purement clinique. La
maladie se dclare le plus souvent chez ladulte jeune g de 18 40 ans. Elle
est rare chez lenfant et au-del de 50 ans. Il existe une prdominance masculine franche pour les formes symptomatiques. La physiopathologie de ce
syndrome demeure obscure. Quelques anomalies immunologiques ont t
rapportes, mais cest surtout le rle dagents pathognes, en particulier le
streptocoque D, qui est fortement suspect. Une prdisposition gntique est
suggre du fait de la forte association avec lantigne HLA B51 (60 % des
cas mditerranens et japonais) (voir chapitre 14).
BIBLIOGRAPHIE
BOCCACCIO C, SABATINO G, MEDICO E, et al. The MET oncogene drives a
genetic programme linking cancer to haemostasis. Nature 2005; 434 : 396400.
GEERTS WH, BERQVIST D, PINEO GF, HEIT JA, SAMAMA CM, LASSEN MR,
COLWELL CW. Prevention of Venous Thromboembolism. American College
of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition).
Chest 2008; 133; 381-453.
GOUIN-THIBAULT I, ACHKAR A, SAMAMA MM. The thrombophilic state in
cancer patients. Acta Haematol 2001; 106 (1-2) : 33-42.
KEARON C, KAHN SR, AGNELLI G, GOLHABER S, RASKOB GE, COMEROTA
AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. American
College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines
(8th edition). Chest 2008; 133; 454-545.
MISMETTI P, MILLE D, LAPORTE S, et al. Low-molecular-weight heparin
(nadroparin) and very low doses of warfarin in the prevention of upper extremity thrombosis in cancer patients with indwelling long-term central venous
catheters : a pilot randomized trial. Haematologica 2003; 88 : 67-73.
RICKLES FR, LEVINE M. Epidemiology of thrombosis in cancer. Acta
Haematol 2001; 106 : 6-12.
SVENSSON P, SODERMARK A, SCHULMAN S. Experiences of a low intensity
anticoagulation regimen for extended secondary prevention of venous thromboembolism. Hematol J 2002; 3 (6) : 311-314.
TROUSSEAU A. Phlegmatia alba dolens. In : Clinique mdicale de lHtelDieu de Paris (vol. 3, pp. 654-712). Baillire (Paris), 1865.
Zwicker JI, Furie BC, Furie B. Cancer-associated thrombosis. Crit Rev Oncol
Hematol 2007; 62 (2) : 126-136.

Maladie thromboembolique veineuse 213

THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE


ET EMBOLIE PULMONAIRE :
DU DIAGNOSTIC AU TRAITEMENT
Antoine ACHKAR
Malgr labsence de statistiques exactes sur la frquence de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) en France, celle-ci reste frquente,
responsable dune mortalit et dune morbidit non ngligeables. Elle occupe
le 3e rang des maladies cardio-vasculaires avec une incidence annuelle des
thromboses veineuses profondes (TVP) de lordre de 1/1 000 habitants/an. La
morbidit lie une embolie pulmonaire (EP) augmente avec lge. Lincidence est plus faible chez les jeunes et plus leve chez les personnes ges.
La majorit des ATEV survient en prsence de facteurs de risque de thrombose (accident secondaire) tels quun cancer ou une immobilisation.
Cependant, un ATEV peut galement survenir sans facteur de risque identifi
(accident idiopathique ou non provoqu), mais pouvant tre rvlateur chez
certains patients de thrombophilie hrditaire. Ainsi, une EP est diagnostique
chez environ 50 % des patients prsentant une suspicion clinique dEP et/ou
chez les patients ayant une TVP confirme. Le taux dEP mortelle peut
atteindre 30 % en cas de diagnostic tardif.

Diagnostic des TVP et de lEP


Diagnostic dune TVP (fig. 6.1 et 6.2)
Les symptmes de la TVP sont une augmentation de volume et/ou une
douleur brutale unilatrale dun membre infrieur. La rougeur, la chaleur ainsi
que la palpation dun cordon indur dune veine superficielle peuvent aussi
tre rencontres. Cependant, le seul examen clinique na quune valeur
dorientation. Il ne peut prdire limportance de lobstruction vasculaire. Le
phlegmatia crulea dolens reprsentant la forme la plus grave dune TVP,
rsulte dune obstruction svre et aigu du rseau veineux du membre infrieur. La probabilit clinique de TVP du membre infrieur, tablie de manire
empirique ou sur un score de probabilit, reste mdiocre. Mais, elle reste
indispensable pour interprter un rsultat ngatif dcho Doppler des membres
infrieurs. Une forte probabilit clinique est voque devant la prsence dun
ou plusieurs facteurs de risques majeurs de thrombose, une clinique hautement
suggestive et/ou aucun diagnostic alternatif (tableau 6.XI). linverse, une
faible probabilit clinique repose sur labsence ou la prsence minime de
facteurs de risque de thrombose, la pauvret des signes cliniques et/ou la
prsence dun diagnostic alternatif. Le diagnostic de TVP du membre infrieur est limin quand la probabilit est faible et un rsultat ngatif dchoDoppler veineux. Le risque dvolution vers lEP dune TVP des membres
infrieurs incite raliser des tests diagnostiques objectifs pour confirmer ou
liminer le diagnostic.

214 Maladies thrombosantes


Suspicion de TVP
Probabilit clinique

Probabilit clinique
faible

Probabilit clinique leve


ou intermdiaire

D-Di

cho-Doppler veineux

ngatifs

positifs

positif

ngatif

TVP exclue

cho-Doppler
veineux

TVP confirme

D-Di

positif

ngatif

positifs

ngatifs

TVP confirme

TVP exclue

cho-Doppler
rpt

TVP
exclue

positif

ngatif

TVP confirme

TVP exclue

Fig. 6.1. Arbre dcisionnel diagnostique devant une suspicion de TVP.

Diagnostic de lEP
Les trois principaux modes de prsentation de lEP sont la douleur pleurtique
avec ou sans hmoptysie (6 %), la dyspne isole sans explication vidente
(22 %) ou ltat de choc (8 %). Ce sont les signes cliniques les plus frquemment constats dans respectivement dans 73 %, 66 % et 70 % des cas chez les
patients sans antcdents cardio-vasculaires.
Cependant, la combinaison de plusieurs de ces signes cliniques apparat utile
pour identifier les patients forte suspicion clinique dEP. Par exemple, lassociation de dyspne, de tachypne et de signes cliniques de TVP est constate
dans 91 % des patients porteurs dune EP sans antcdents cardio-vasculaires.
Nanmoins, il nest pas exceptionnel davoir une EP sans facteur de risque
identifi.
Mme si la valeur diagnostique individuelle des signes cliniques et paracliniques savre mauvaise, leur combinaison permet dvaluer le risque

Maladie thromboembolique veineuse 215

Suspicion de rcidive de TVP

Probabilit clinique, cho-Doppler veineux, D-Di

Toutes autres
cho-Doppler normal
Nouvelle
combinaisons et D-Di ngatifs compression veineuse
et D-Di ngatifs
Rcidive TVP
exclue

Rcidive TVP
confirme

Faible probabilit clinique


et D-Di ngatifs
cho-Doppler anormal mais inchang
par rapport un examen prcdent

Probabilit clinique modre


ou leve ou D-Di positifs
ou cho-Doppler antrieur
non disponible

cho-Doppler
rpt

Phlbographie veineuse
ascendante

Nouvelle compression
veineuse

cho-Doppler
inchang

Ngative

Dfect intraluminal

Rcidive TVP
confirme

Rcidive TVP
exclue

Rcidive TVP
exclue

Rcidive TVP
confirme

Fig. 6.2. Arbre dcisionnel diagnostique devant une suspicion de rcidive de


TVP.

dEP de manire empirique ou par lutilisation de scores de probabilit


clinique dont plusieurs ont t publis. Le plus ancien et le mieux valid
est celui de Wells (tableau 6.XII). Dans ce score, la probabilit clinique
dEP est augmente en cas dantcdents TEV, de signes voquant une
TVP, de facteurs favorisants et en labsence dalternative diagnostique
possible. Le score propos par Le Gal (tableau 6.XIII) est une rvision du
score de Genve. Il ne repose que sur des lments cliniques objectifs et ne
ncessite aucun examen complmentaire. Ainsi, la prvalence de lEP dans
la population forte probabilit varie de 67 % 81 %. loppos, la
prvalence de lEP est < 10 % quand la probabilit clinique est faible. La
prsentation clinique de lEP est donc variable, le diagnostic doit tre
voqu devant un faisceau darguments, clinique compatible et des
examens paracliniques de premire ligne qui vont permettre daffiner la
probabilit clinique.

216 Maladies thrombosantes


Tableau 6.XI. Score clinique de Wells prdisant la probabilit
en cas de suspicion de TVP
Score non applicable si :
grossesse;
ATCD personnel de TVP/EP;
traitement anticoagulant en cours sauf si prventif;
suspicion EP symptomatique simultane

Score dEP

Les critres

Points

Cancer volutif (traitement en cours ou rcent < 6 mois ou palliatif)


Paralysie, parsie ou immobilisation pltre rcente des membres
infrieurs
Alitement rcent plus de 3 jours ou chirurgie majeure rcente
moins de 4 semaines
Douleur provoque localise la palpation
Gonflement de tout le membre infrieur
dme prenant le godet prdominant la jambe symptomatique
Collatralit de supplance par veines superficielles non
variqueuses
Diagnostic alternatif au moins aussi vraisemblable que la TVP

+1
+1
+1
+1
+1
+1
+1
2

Total des points


Probabilit clinique :
leve si score 3;
modre si score 1-2;
faible si score 0.

Tableau 6.XII. Score clinique de Wells prdisant la probabilit


en cas de suspicion dEP
Score non applicable si :
grossesse;
traitement anticoagulant en cours sauf si prventif;
suspicion TVP/MS comme source dEP.
Les critres

Points

Cancer volutif (traitement en cours ou rcent < 6 mois ou palliatif)


Symptmes et signes cliniques de TVP
Absence de diagnostic alternatif
Tachycardie = frquence cardiaque > 100/min
Immobilisation ou chirurgie rcente
Antcdents personnels de TVP et/ou EP
Hmoptysie

+1
+3
+3
+ 1,5
+ 1,5
+ 1,5
+1

Total des points


Probabilit clinique pr-test :
leve si score > 6;
modre si score 2-6;
faible si score < 2.

Maladie thromboembolique veineuse 217

Tableau 6.XIII. Score de Genve rvis par Le Gal


Variables
Facteurs de risque
ge > 65 ans
antcdents de MTVE
chirurgie ou fracture < 1 mois
cancer actif ou considr en rmission depuis moins
de 1 an
Symptmes
douleur unilatrale du membre infrieur
hmoptysie
Signes cliniques
frquence cardiaque
75-94/min

> 95/min
douleur la palpation des membres infrieurs sur trajet
veineux, dme unilatral
Total des points
Probabilit clinique pr-test :
Faible 0 3 points
Intermdiaire 4 10 points
leve > 11 points

Points
+1
+3
+2
+2

+3
+2
+3
+5
+4

7,9 (5,0-12,1)
28,5 (24,6-32,8)
73,7 (61,0-83,4)

Examens complmentaires indispensables


lectrocardiogramme (ECG)
Il est anormal dans 70 % des cas : anomalies non spcifiques du segment ST et
de londe T, un flutter auriculaire, une fibrillation auriculaire (FA), un bloc de
branche droit, une dviation axiale droite du complexe QRS, un aspect S1Q3,
une onde P pulmonaire et rarement une dviation axiale gauche (qui nexclut
pas le diagnostic dEP). Les signes ECG de surcharge ventriculaire droite
aigu (inversion de londe T de V1 V3, dviation axiale droite de QRS,
aspect S1Q3, bloc de branche droit) sont plus rares (< 6 %) et sobservent
essentiellement dans les EP massives avec hypertension artrielle pulmonaire
(HTAP) importante et index cardiaque abaiss. Les signes ECG sont transitoires et parfois retards. Nanmoins, lECG peut orienter vers une autre
pathologie (pricardite, insuffisance coronaire). Son intrt est relativement
limit pour le diagnostic dEP.

Radiographie du thorax
La normalit de la radiographie thoracique chez un patient prsentant une
dyspne est considre comme tant fortement vocatrice dEP. Cependant, la
radiographie thoracique est rarement normale dans lEP. Certaines anomalies
sont observes de manire significative chez les patients porteurs dEP sans
antcdents cardio-vasculaires par rapport aux patients sans EP et sont donc

218 Maladies thrombosantes

fortement vocatrices : atlectasies, opacits linaires, horizontales, sigeant


au niveau des bases pulmonaires, infiltrats pulmonaires, infarctus pulmonaire.
Des pleursies sont observes dans 48 % des cas, le plus souvent minimes et
unilatrales. Une hyperclart lobaire ou pulmonaire est observe dans 21 %
des cas. Un dme pulmonaire est observ dans 4 % des cas. Lascension
dune hmicoupole diaphragmatique est observe dans 24 % des cas, la
distension dune artre pulmonaire principale dans 15 % des cas. La radiographie thoracique reste un bon examen permettant dorienter le diagnostic.

Examens biologiques
Ltude des gaz du sang montre habituellement une hypoxie et une hypocapnie. Les gaz du sang artriel ont une valeur diagnostique limite dans lEP
puisque lhypoxmie et lhypocapnie ne sont pas spcifiques et lhypoxmie
manque dans 26 %.
Les diffrents examens biologiques classiques (numration formule sanguine,
hmostase, nombre des plaquettes, ionogramme sanguin, ure, cratinine) ne
prsentent aucun intrt pour le diagnostic dEP, mais sont indispensables
avant de dbuter un traitement antithrombotique.
Marqueurs biologiques plus spcifiques de lactivation de la coagulation et de
la fibrinolyse, les D-Di ont une place importante dans la stratgie diagnostique
de lEP et de la TVP. Les D-Di sont doss laide danticorps monoclonaux
soit par agglutination (mthode LATEX), soit par mthode Elisa. La sensibilit du dosage des D-Di par mthode LATEX est faible (autour de 89 %) et
donc insuffisante pour utiliser ce test dans la stratgie diagnostique de lEP. En
revanche, la sensibilit et la valeur prdictive ngative du dosage des D-Di par
mthode Elisa sont excellentes (autour de 97 %). Un dosage normal des D-Di
par mthode Elisa est seul intressant et doit tre interprt. Un taux normal
(en gnral < 500 ng/ml) de D-Di associ une probabilit clinique faible,
permet dexclure le diagnostic dEP ou de TVP. Lorsque la probabilit
clinique est forte, il convient de poursuivre les investigations. Certains auteurs
ont propos de relever le seuil de positivit des D-Di pour le diagnostic de
lEP en fonction de la pathologie sous-jacente. Dans une tude rtrospective,
llvation du seuil de positivit des D-Di 900 ng/ml en cas de cancer a
permis une augmentation de la spcificit du test de 16 30 %, sans pour
autant faire varier le taux de faux ngatifs, qui restait nul. Mais cette tude
comporte un nombre limit de patients et doit tre confirme avec un nombre
plus important de sujets. La spcificit est en revanche faible (< 50 %) et ainsi
un taux de D-Di > 500 ng/ml na pas de valeur diagnostique pour lEP ou la
TVP.

cho-Doppler veineux des membres infrieurs


Labsence de compressibilit de la veine au point de pression est le critre
chographique diagnostique le mieux valid. Le Doppler namliore pas les
critres diagnostiques car la rduction du flux nest pas spcifique de la
thrombose.

Maladie thromboembolique veineuse 219

La sensibilit et la spcificit de lchographie Doppler des membres infrieurs sont trs leves pour le diagnostic de TVP proximale chez les patients
symptomatiques, mais la sensibilit est beaucoup moins bonne chez les
patients asymptomatiques, ce qui est frquemment le cas chez la majorit des
patients suspects dEP. Mme si la phlbographie est thoriquement plus
performante chez ce type de patients, le gain de sensibilit ne justifie pas le
choix de cet examen invasif dans un contexte de dpistage. Lapport des D-Di
dans ces conditions est primordial ainsi que la rptition de lcho-Doppler
veineux, 3 7 jours plus tard.
LEP et la TVP tant les deux manifestations dune mme maladie, dans la
grande majorit des cas, lEP est secondaire une TVP des membres infrieurs. Ainsi, la dcouverte dune TVP devant une suspicion dEP, suffit pour
entreprendre un traitement anticoagulant. Par ailleurs, en prsence dune TVP,
des dfauts de perfusion trs suggestifs dEP dit asymptomatique sont mis en
vidence dans prs de la moiti des cas la scintigraphie de perfusion. Afin
dviter la pratique dune angiographie pulmonaire chez des patients suspects
cliniquement dEP et avec une scintigraphie non contributive, certains auteurs
proposent donc de rechercher une TVP des membres infrieurs par des
mthodes non invasives (chographie Doppler veineux ou plthysmographie
dimpdance) pour confirmer lindication dun traitement anticoagulant
(rsultats obtenus dans 15 % des cas dans leurs tudes). Cependant, si ces
examens permettent daffirmer la MTEV, la normalit des explorations
veineuses nexclut pas le diagnostic dEP.

Scintigraphie pulmonaire de perfusion et de ventilation


La scintigraphie de perfusion-ventilation est un examen simple, non invasif et
peu irradiant. Classiquement, six incidences (face antrieure et postrieure,
profils et obliques postrieurs droits et gauches) sont ralises. La scintigraphie de ventilation utilise trois types de traceurs :
soit un gaz radioactif comme le krypton 81m (Kryptoscan);
soit un pseudo-gaz technici comme le Technegaz;
soit des arosols marqus, cest--dire DTPA marqu au techntium 99m
(99mTc).
Le xnon 133 nest plus disponible depuis 2004. La scintigraphie de perfusion
utilise des macroagrgats de srum albumine humaine marque au 99mTc
inject par voie IV, dont le diamtre est lgrement suprieur celui des capillaires pulmonaires. La sensibilit de la scintigraphie de perfusion pour le
diagnostic dEP est de 100 %. Une scintigraphie de perfusion pulmonaire
normale limine donc le diagnostic dEP. En revanche, des anomalies la
scintigraphie de perfusion peuvent sobserver au cours de nombreuses affections (broncho-pneumopathies chroniques obstructives, pleursies,
pneumopathies par exemple). Les rsultats sont interprts selon la classification de PIOPED, en normale, en probabilit indtermine et en haute
probabilit. Une scintigraphie de perfusion-ventilation de haute probabilit est
suffisante pour affirmer le diagnostic dEP. Cependant, seulement 13 % des
patients suspects dEP ont une scintigraphie de haute probabilit; 14 % ont

220 Maladies thrombosantes

une scintigraphie normale. Les 73 % restants prsentent des scintigraphies de


probabilit intermdiaire (39 %) ou faible (34 %); la valeur prdictive positive
de ces deux catgories pour tous les patients suspects dEP est respectivement
de 30 % et de 14 % et ne permet pas daffirmer ou dinfirmer le diagnostic
dEP. Ltude PIOPED montre que la combinaison de lvaluation clinique et
la scintigraphie de ventilation/perfusion augmente les chances dun diagnostic
correct : 96 % lorsque les deux sont de haute probabilit, 96 % dans les cas
associant images scintigraphiques et valuation clinique de faible probabilit.
La scintigraphie pulmonaire de perfusion reste un des examens praticables
pendant la grossesse.

Tomodensitomtrie hlicodale
La tomodensitomtrie rotation continue avec balayage spiral volumtrique
ou angioscanner thoracique permet de visualiser directement les caillots dans
les artres pulmonaires. La sensibilit varie de 91 % 100 % et la spcificit
de 78 % 100 %. Les diffrentes tudes ont confirm la fiabilit de
langioscanner dans la dtection des caillots endoluminaux jusquaux branches artrielles segmentaires. Un autre avantage de cet examen est la
possibilit dexaminer le mdiastin et le parenchyme pulmonaire et donc
dexpliquer des lacunes vasculaires scintigraphiques ou angiographiques lies
dautres tiologies (tumeurs, emphysme par exemple). Cependant,
certaines rserves doivent tre mises car la spcificit nest pas toujours de
100 %. En effet, certaines images peuvent prter confusion avec le
diagnostic dEP (prsence dadnopathies hilaires, opacification partielle des
veines pulmonaires par exemple). La tomodensitomtrie est un trs bon
examen pour la dtection des caillots proximaux et segmentaires, surtout pour
les EP aigus massives. Elle doit tre utilise en premire intention dans cette
indication. Cest un examen disponible, peu invasif, qui permet ventuellement un diagnostic diffrentiel en labsence dEP (pneumopathie, dissection
aortique, adnopathie, compression de lartre pulmonaire par exemple).
Cependant, lheure actuelle, un angioscanner thoracique normal ne permet
pas dliminer le diagnostic dEP sous-segmentaire isole. Mais la rsolution
des scanners est en constante amlioration et la signification clinique des EP
sous-segmentaires reste incertaine pour certains auteurs. Il a t montr
quune stratgie diagnostique D-Di-ultrasonographie-angioscanner spiral
tait quivalente au D-Di-angioscanner spiral pour le diagnostic dEP, quelle
que soit sa probabilit clinique.

chocardiographie
Lchocardiographie a un grand intrt dans lvaluation de la suspicion dEP
massive, en particulier chez les patients sans antcdents cardio-pulmonaires.
Dans lEP, lchocardiographie peut montrer des signes directs du thrombus dans
le tronc de lartre pulmonaire ou dans les cavits droites. Elle rvle aussi des
signes indirects, comme la prsence dune HTAP, une dilatation du tronc de
lartre pulmonaire et de ses branches ou encore un cur pulmonaire aigu (CPA)
avec dilatation du ventricule droit (VD), avec septum paradoxal, avec diminution

Maladie thromboembolique veineuse 221

du pourcentage de raccourcissement ventriculaire droit ou avec diminution du


volume du ventricule gauche (VG). linverse, une chocardiographie sans
signe dHTAP ou de CPA nlimine pas le diagnostic dEP sans rpercussion
hmodynamique. Lchocardiographie peut tre dun apport certain dans la
suspicion dEP en association avec dautres examens non invasifs.

Angiographie pulmonaire
Technique invasive, langiographie pulmonaire est reste lexamen de rfrence du diagnostic de lEP jusqu larrive de la tomodensitomtrie
hlicodale et des nouvelles recommandations stratgiques diagnostiques. Le
diagnostic positif dEP repose sur la prsence dune image de caillot flottant
endoluminal ou dun arrt cupuliforme du produit de contraste dans une artre
pulmonaire dont le diamtre est suprieur 2 mm. Dautres aspects sont non
spcifiques et reprsentent des signes indirects dEP : hypovascularisation ou
avascularisation priphrique systmatise, opacification retarde dun territoire, non-visualisation des veines pulmonaires. Lexamen permet galement
de quantifier le degr dobstruction par le calcul dindex de Miller fond sur le
sige de lobstruction et le degr dhypoperfusion artriolaire. Sa sensibilit
est de lordre de 94 97 %. Cet examen est coteux et invasif saccompagnant
dune mortalit de 0,5 %, dune morbidit de lordre de 1 % et de complications mineures dans 5 % des cas.
En conclusion, langiographie pulmonaire ne doit pas tre actuellement la
technique dinvestigation de premire intention en prsence dune suspicion
dEP. Toutefois, elle se justifie lorsque les donnes cliniques et les techniques
non invasives ntablissent pas le diagnostic avec certitude.

Stratgies diagnostiques
La symptomatologie clinique de lEP et de la TVP est aspcifique et ne permet
quune orientation diagnostique ncessitant une confirmation ou une infirmation
diagnostique par des examens complmentaires. La mise disposition des cliniciens dexamens non ou peu invasifs performants entrane le dveloppement de
nouvelles stratgies pour le diagnostic dEP. Lutilisation darbre diagnostique
doit sinscrire dans des stratgies dtablissement qui dpendent des quipements et des liens entre les diffrents services et les cliniciens (fig. 6.3).

EP massive
En cas de suspicion dEP aigu grave avec des signes de choc, une chographie
cardiaque simpose aprs les examens paracliniques habituels. Elle permet de
mettre en vidence un CPA et de rechercher les diagnostics diffrentiels de
lEP cet tat de choc. Aprs stabilisation de ltat hmodynamique, une
confirmation diagnostique doit tre tablie par la scintigraphie pulmonaire,
langioscanner thoracique ou lchographie transsophagienne. Un choDoppler veineux au lit du patient peut tre utile dans cette circonstance.

222 Maladies thrombosantes


Suspicion dEP
Probabilit clinique

Probabilit clinique faible


ou intermdiaire

Probabilit clinique leve

D-Di

cho-Doppler veineux

ngatifs

positifs

pas de cho-Doppler veineux


traitement

positif

ngatif

TVP confirme
Traitement

Angioscanner

ngatif

positif

ngatif

positif

Angioscanner

EP traitement

Angiographie

EP
Traitement

ngatif

positif

positive

ngative

Pas dEP
Pas de traitement

EP
Traitement

EP
Traitement

Pas dEP
Pas de traitement

Fig. 6.3. Arbre dcisionnel de prise en charge devant une suspicion dEP reprsentant une des dmarches diagnostiques et thrapeutiques existantes et
incluant langioscanner et lcho-Doppler veineux.

EP non massive
La pertinence des examens est diffrente que le patient soit hospitalis ou en
externe.
Chez les patients prsentant une suspicion dEP adresss aux services
durgence, aprs les examens paracliniques habituels, un dosage ngatif des
D-Di en Elisa permet dliminer le diagnostic dans 36 % des cas. LchoDoppler veineux des membres infrieurs doit tre ralis en deuxime intention permettant de retrouver une TV chez 17 % des patients et dentreprendre
un traitement anticoagulant. Les autres examens seront raliss en fonction
des rsultats des D-Di et de lcho-Doppler veineux. La scintigraphie pulmonaire peut tre remplace par langioscanner selon le contexte. Langiographie
pulmonaire est rserve aux patients dont la probabilit clinique est forte avec
ngativit de lcho-Doppler veineux, de la scintigraphie pulmonaire et de
langioscanner.

Maladie thromboembolique veineuse 223

En cas de suspicion dembolie chez un patient hospitalis, une scintigraphie


pulmonaire ou un angioscanner pulmonaire coupl(e) lcho-Doppler
veineux doivent tre raliss. La rentabilit des D-Di est trs faible dans ces
circonstances.

TVP des membres infrieurs


Chez les patients ambulatoires ayant une suspicion clinique de faible probabilit de TVP, un dosage ngatif des D-Di en Elisa permet dliminer le
diagnostic. Chez les patients hospitaliss et/ou prsentant une probabilit
clinique forte, un cho-Doppler veineux simpose. Le recours la phlbographie ascendante des membres infrieurs est devenu exceptionnel.

Traitements des EP et des TVP


Lutilisation des HBPM, mlanges de fragments plus lgers de lhparine
standard connat actuellement un grand intrt dans le traitement de la MTEV.
Leurs avantages sont multiples : activit anticoagulante prdictible, meilleure
biodisponibilit, demi-vie plus longue, meilleur confort pour le patient et son
soignant, scurit demploi et efficacit au moins comparables lhparine
intraveineuse en perfusion continue. Le traitement ambulatoire est attrayant et
un grand nombre de patients avec une TVP peuvent tre actuellement pris en
charge domicile. Cependant, le traitement de lEP symptomatique reste
actuellement, dans la grande majorit des cas, rserv lhpital.

Traitement antithrombotique
Il demeure le traitement de base et de rfrence de la MTEV, permettant lui seul
de traiter de faon efficace la majorit des patients prsentant une EP aigu. Il
diminue la mortalit de lEP et la frquence des rcidives (tableau 6.XIV).
Tableau 6.XIV. Rsultats des diffrentes mta-analyses
dans le traitement curatif des TVP
vnement
Traitement

Lensing et al.

Leizorovicz et al.

Siragusa et al.

HBPM/HNF

HBPM/HNF

HBPM/HNF

Rcidives TEV (%)


Nombre de
patients

3,1/6,6
540/546

2,8/4,6
1 030/1 015

2,5/4,5
615/613

Hmorragies
graves (%)
Nombre de
patients

0,8/2,8

2,43/4,04

2,2/4,7

753/759

1 030/1 015

850/834

3,9/7,1

3,3/4,8

3,3/5,9

540/546

1 030/1 015

641/640

Dcs 3 mois
(%)
Nombre de
patients

224 Maladies thrombosantes

Hparine non fractionne (HNF)


LHNF par IV reste le traitement initial la phase aigu de lEP du fait de sa
rapidit daction. LHNF agit en empchant la formation de nouveaux caillots,
mais elle na pas (ou peu) dactivit thrombolytique. Son mode daction ncessite une liaison, par lintermdiaire dun site pentasaccharidique, un domaine
spcifique de lAT. Le complexe hparine-AT neutralise immdiatement la
thrombine forme, ainsi que dautres facteurs de la coagulation lexception
du FVIIa. Elle est le plus souvent administre sous forme dun bolus de
5 000 UI (80 UI/kg) en 20 min, suivi dune perfusion continue administre
laide dun pousse-seringue lectrique. La posologie initiale dhparine est de
18 UI/kg/h ou 1 300 UI/h ou 500 UI/kg/j. La dose dhparine est ajuste afin
dobtenir un temps de cphaline avec activateur (TCA) entre 1,5 et 2,5 les
valeurs contrles ou accessoirement une hparinmie comprise entre 0,3 et
0,7 U/ml. Les contrles biologiques sont effectus 4 6 h aprs le dbut du
traitement ou le changement de dose et 1 fois par jour, lquilibre une fois
atteint. Une surveillance plaquettaire doit tre galement effectue avant le traitement puis deux fois par semaine pendant 3 semaines si le traitement doit se
prolonger, afin de dtecter les thrombopnies hparino-induites. LHNF est
particulirement indique en cas de risque hmorragique accru, chez les
personnes ges, linsuffisant rnal, la priode postopratoire prcoce et au
cours de la grossesse. Pour certains auteurs, lHNF est galement utilise le
plus souvent chez les patients prsentant une TVP extensive iliofmorale.
Hparines de bas poids molculaire (HBPM)
Les HBPM ont une forte activit anti-Xa et une activit anti-IIa plus faible. Il
est actuellement clairement tabli que les HBPM sont au moins aussi efficaces
et sres que lHNF dans le traitement curatif des TVP. Un avantage majeur
rside dans la simplification du traitement avec une ou deux injections par jour
doses fixes sans contrle biologique. Les HBPM ont t utilises de faon
indirecte dans lEP symptomatique ou asymptomatique associes aux TVP
(50 % dEP infracliniques), elles nont fait lobjet que de trs peu dtudes
spcifiques lEP aigu non grave. Les rsultats sont trs encourageants. Les
HBPM tendent remplacer dans la majorit des cas lhparine standard.
lheure actuelle, lnoxaparine (Lovenox) et la tinzaparine (Innohep) ont
lAMM dans le traitement la phase aigu de lEP non grave.
De nombreuses HBPM ont actuellement lAMM pour le traitement curatif de
la TVP, doses fixes adaptes au poids corporel. Il faut rappeler quaucune
HBPM na lAMM au cours de la grossesse pour les traitements curatifs. Dans
ce cas, leur utilisation relve de recommandations dquipes spcialises (sans
cadre lgal) ainsi que dune information claire de la patiente. Si une pridurale est envisage, il est recommand darrter lHBPM 24 48 h avant
lanesthsie.
Le fondaparinux (Arixtra)
Lidentification et lisolement de la structure active de lhparine (pentasaccharide) ont permis sa synthse. LArixtra a une activit anti-Xa exclusive.

Maladie thromboembolique veineuse 225

Administre par voie sous-cutane, elle est limine par voie rnale et ne
prsente pas de risque thorique de thrombopnie induite par lhparine
(TIH). Le fondaparinux, la dose de 7,5 mg en une injection sous-cutane par
jour, a t valu dans le traitement curatif des TVP, o il tait compar
lnoxaparine, et celui des EP o il tait compar lHNF. Dans ces tudes,
totalisant plus de 4 400 malades au total, lArixtra sest montr aussi efficace
et sr que lnoxaparine ou lHNF en termes de rcidive, de dcs, et
dhmorragie majeure. LArixtra a actuellement lAMM dans le traitement
la phase aigu des TVP et des EP non massives. Par contre elle na pas
dAMM en cas de TIH compliquant le traitement par hparines ni en cas
dantcdents de TIH. Sa contre-indication principale est linsuffisance rnale
svre avec une clairance de la cratinine infrieure 30 ml/mn. le fondaparinux na pas dantidote spcifique. LArixtra sadministre dose fixe en
fonction du poids par voie sous-cutane en une seule injection par jour. Sa
demi-vie est de 17 h et sa biodisponibilit de 100 %. Il ny a pas de
surveillance plaquettaire ou de lactivit anti-Xa. Les dosages disponibles
dpendent du poids : 5 mg/j pour les poids infrieurs 50 kg, 7,5 mg/j pour
les poids compris entre 50 et 100 kg et 10 mg/j pour les poids suprieurs
100 kg.
Le relais par les anticoagulants oraux, les AVK doit se faire ds les premiers
jours suivant le dbut de lhparinothrapie (HNF ou HBPM) ou du fondaparinux (tableau 6.XV). Ceci permet de raccourcir la dure de lhparinothrapie
rduisant le risque de thrombopnie immunoallergique lhparine. Toutefois,
dans les formes svres avec syndrome inflammatoire, certains auteurs ont
recommand de diffrer le relais de quelques jours. Le relais est une priode
dquilibre difficile, car lassociation de deux anticoagulants majore le risque
hmorragique et peut exposer aux risques de rcidive ou dextension de la
thrombose si ce relais est mal conduit. Jusqu prsent, les AVK sont les seuls
anticoagulants actifs aprs administration par voie orale, jusqu larrive de
nouveaux mdicaments antithrombotiques en phase 3 de dveloppement
clinique. Leurs premiers rsultats sont trs encourageants.
Les AVK agissent en altrant la biosynthse des facteurs de coagulation vitamine K dpendant. Leur demi-vie est variable dune molcule lautre.
La surveillance du traitement AVK fait appel lINR, test standardis qui
compense les diffrences entre les diffrentes thromboplastines utilises. Au
moment du relais, la mesure quotidienne de lINR est recommande avec
adaptation des posologies tenant compte des demi-vies de chaque molcule.
Le chevauchement entre lhparinothrapie et les AVK doit tre dau
minimum 5 jours. Lhparinothrapie sera arrte aprs obtention de deux
INR conscutifs 24 h dintervalle entre 2 et 3. Ensuite, la prvention des
rcidives thromboemboliques veineuses est assure par une zone thrapeutique comprise dans la mme fourchette pour lINR. La surveillance de lINR
sera fonction de la susceptibilit individuelle, lINR cible tant 2,5. Elle sera
rapproche les quatre premires semaines de manire hebdomadaire ou bihebdomadaire en fonction des rsultats, puis espace toutes les 2 4 semaines. Un
contrle sera toujours ncessaire en cas de changement de la dose quelques
jours plus tard, en gnral 72 h aprs ladaptation de la posologie ou au bout

226 Maladies thrombosantes


Tableau 6.XV. Recommandations dutilisation de lHNF, des HBPM
et du fondaparinux dans le traitement de la MTEV. HBPM autorises
en France dans le traitement curatif des TVP et leur posologie.
Conduite pratique du traitement anticoagulant
Suspicion EP et/ou TVP :
examens biologiques standard avant traitement : numration formule
sanguine, plaquettes, TP-INR, cratinine;
vrification des contre-indications lhparinothrapie;
premire injection HBPM ou fondaparinux ou dbut bolus HNF;
diagnostic objectif de lEP ou la TVP;
diagnostic confirm.
HBPM
HBPM en 1 ou 2 injections par jour
doses recommandes :
2 injections par jour :
Lovenox = 100 UI/kg
Fragmine = 100 UI/kg
Fraxiparine = 86 UI/kg
1 injection par jour :
Fraxodi = 171 UI/kg/j
Innohep = 175 UI/kg/j

HNF
2e bolus 80 UI/kg,
et perfusion continue 18 UI/kg
Surveillance TCA 6 h aprs
et maintenir TCA entre 1,5-2,5
Fondaparinux
5 mg si poids < 50 kg
7,5 mg si poids 50 et 100 kg
10 mg si poids > 100 kg

surveillance des plaquettes 2 fois/semaine J3 et J5 sauf pour le fondaparinux;


introduction AVK entre J1 et J3
observer un chevauchement entre HNF, HBPM ou fondaparinux et AVK de
5 jours au minimum
arrter HNF, HBPM ou fondaparinux lorsque INR entre 2 et 3 pendant 2 jours
conscutifs
INR souhaitable 2,5 (entre 2 et 3) pour une dure gale au moins 3 mois
ne pas ngliger les examens complmentaires tiologiques.
TP : temps de prothrombine

dune dizaine de jours en cas de modification minime de la posologie pour


laisser le temps la modification de lINR de stablir.
De nombreuses interactions mdicamenteuses ont t dcrites avec les AVK
quil convient de bien connatre afin dviter les risques dhmorragie
essentiellement.
Les AVK sont viter durant le 1er trimestre de la grossesse en raison du
risque dembryopathie ainsi que durant le 3e trimestre du fait de la proximit
de laccouchement qui ncessite un contrle rapide de lhypocoagulabilit
pour rduire le risque hmorragique. Le risque ftal au cours du 2e trimestre
est difficile prvoir, lutilisation de lhparinothrapie est fortement
conseille durant toute la grossesse. Durant lallaitement, seule la Coumadine
nest pas contre-indique car elle ne passe pas dans le lait maternel.
En pratique, il est recommand davoir un bon maniement des HBPM et des
anticoagulants oraux et dutiliser le traitement dont on connat parfaitement la

Maladie thromboembolique veineuse 227

posologie et le maniement (tableau 6.XVI). Sil est vrai que la surveillance


dun traitement par HBPM est trs simplifie, elle est nanmoins particulirement recommande durant cette priode, surtout sur un terrain de dbilit ou
en cas de prolongation du traitement par les HBPM (personnes ges, traitements et pathologies associs, insuffisants rnaux par exemple).
Tableau 6.XVI. Dure du traitement anticoagulant
(daprs la 8e confrence de consensus nord-amricain, Chest 2008)
3 mois
premier ATEV en prsence dun facteur de risque rversible ou limit dans le
temps;
Au moins 3 mois
premier ATEV non provoqu ou idiopathique.
Au-del de 3 mois et au long cours
ATEV associ un cancer, au moins 6 mois avec HBPM. Au-del AVK ou
HBPM
ATEV associ un dficit en AT.
ATEV rcidivant 2 associ un dficit en AT.
premier ATEV non provoqu si absence de risque hmorragique et si
surveillance adquate.

Avant tout traitement anticoagulant, il est indispensable de pratiquer quelques


examens biologiques standards comme une numration formule sanguine, des
plaquettes (afin davoir un chiffre initial avant le dbut du traitement), un
dosage du fibrinogne, un TCA, un TP, un ionogramme sanguin, une ure et
une cratinine plasmatique ainsi quun bilan hpatique qui peut savrer
ncessaire pour linterprtation de certains dosages des protines de la
coagulation.
En cas dantcdent ou de survenue dune TIH, un traitement par le danaparode (Orgaran) est indiqu en attendant lefficacit du traitement par les AVK.
La surveillance de lactivit anti-Xa nest pas recommande sauf dans certaines
situations particulires qui sont identiques celles des HBPM (personnes
ges, insuffisance rnale par exemple). La surveillance plaquettaire doit en
revanche tre obligatoire ainsi que la recherche dune raction croise
lOrgaran. Lutilisation pendant la grossesse est possible si aucun autre traitement antithrombotique de substitution nest envisageable en cas de TIH.
Dautres antithrombotiques sont en cours dvaluation, tels que lidraparinux
(inhibiteur indirect du FXa), un autre pentasaccharide de longue dure
daction permettant une injection sous-cutane par semaine, ou des inhibiteurs
directs du FXa par voie orale tels que le rivaroxaban, qui auront probablement
un avenir prometteur.

Traitement symptomatique de lEP


En cas dhypoxmie, une oxygnothrapie nasale doit tre prescrite. Une
ventilation artificielle est parfois invitable mais non recommande.

228 Maladies thrombosantes

Dans les tats de chocs circulatoires un remplissage vasculaire par des soluts
collodes doit tre envisag, associ ladministration de faibles doses de
dobutamine (5 15 g/kg/min). En cas de collapsus la norpinphrine la
dose de 0,1 0,5 g/kg/min peut tre utilise.
Traitement thrombolytique
Le traitement thrombolytique acclre la lyse des thrombus pulmonaires,
entrane une revascularisation pulmonaire relative de 30 50 % en 12 24 h et
rduit les rsistances vasculaires pulmonaires de 30 40 % ds les 6 premires
heures.
Les thrombolytiques ne se discutent que dans les EP rcentes (moins de
5 jours) et en labsence de contre-indications absolues (tableau 6.XVII).
Les thrombolytiques sont recommands uniquement chez les patients prsentant une EP aigu grave, hmodynamiquement instable avec tat de choc ou
collapsus. Leur utilisation chez les patients prsentant une EP cliniquement
bien tolre mais entranant une dilatation et une dyskinsie du VD est controverse (tableau 6.XVIII).
Tableau 6.XVII. Contre-indications des anticoagulants
et des thrombolytiques
Thrombolytiques

Anticoagulants

Absolues

Absolues

manifestations hmorragiques
rcentes ou en cours
altrations de lhmostase
prdisposant aux saignements
AVC, traumatisme crnien ou
intervention neurochirurgicale
< 2 mois
intervention chirurgicale rcente
< 10 jours
traumatisme grave < 10 jours
examen invasif < 10 jours :
artriographie, biopsie hpatique
ou rnale, ponction veineuse non
compressible, ponction pleurale ou
lombaire, injections musculaires ou
intra-articulaires.
grossesse et post-partum prcoce
< 10 jours
hypertension artrielle svre non
contrle (systolique > 200 mmHg,
diastolique > 100 mmHg)
dissection aortique, pricardite
ulcre digestif volutif

syndromes hmorragiques
endocardites bactriennes aigus
AVC non embolique
hypertension artrielle maligne
ulcre digestif volutif
intervention neurochirurgicale ou
oculaire rcente
injections musculaires ou intraarticulaires
panchement pricardique

Maladie thromboembolique veineuse 229

Tableau 6.XVII. Contre-indications des anticoagulants


et des thrombolytiques (suite)
Relatives

Relatives

diathse hmorragique
massage cardiaque externe
rtinopathie diabtique
prothse en dacron < 2 mois
endocardite
pathologie mitrale avec FA
insuffisance rnale
insuffisance hpatique
lsions ulcres de la peau et des
muqueuses
hmorragie gastroduodnale
datant de < 6 mois
diverticulose colique
maladie de Crohn
cancer avec mtastases
ge > 70 ans

interventions neurochirurgicales
rcentes
pricardite

Particulires au thrombolytique

Propres lanticoagulant

pour la streptokinase (SK) : allergie


grave, asthme, traitement antrieur
< 6 mois

pour les hparines : allergie, TIH


pour les anticoagulants oraux :
allergie, insuffisance hpatique ou
rnale grave, association laspirine
forte dose ou au Daktarin,
miconazole, au phnylbutazone et
drivs.

Tableau 6.XVIII. Traitement thrombolytique de lEP


(principaux protocoles)
Thrombolytique

Dose de charge

Dose dentretien

rt-PA

10 mg

90 mg

2h

rt-PA

10 mg

40 mg
puis 50 mg

2h
5h

rt-PA
rt-PA

0,6 mg/kg
1 mg/kg

2 min
10 min

UK

2 000 UI/kg

2 000 UI/kg/h

24 h

UK

4 400 UI/kg

4 400 UI/kg/h

12 ou 24 h

UK

15 000 UI/kg

10 min

SK

250 000 UI

10 000 UI/h

24 h

Rt-PA : activateur tissulaire du plasminogne (t-PA) recombinant

Dure

230 Maladies thrombosantes

Embolectomie pulmonaire
Lembolectomie chirurgicale sous circulation extracorporelle concerne uniquement les EP graves chez les patients en collapsus, non amliors par le
traitement thrombolytique ou pour lesquels le traitement thrombolytique est
contre-indiqu, et prsentant un tat de choc. Lembolectomie par cathtrisme
(aspiration ou fragmentation des caillots) peut tre utile chez les patients
prsentant la fois une EP grave et une contre-indication au traitement thrombolytique et lembolectomie chirurgicale.
Interruption de la veine cave infrieure (IVCI)
Les indications de linterruption de la veine cave infrieure (IVCI) sont gnralement limites aux patients prsentant une TVP, associe ou non une EP,
et une contre-indication absolue aux traitements anticoagulants ou bien en cas
dinefficacit du traitement anticoagulant bien conduit avec rcidive embolique. LIVCI peut tre systmatique aprs embolectomie chirurgicale. Les
rcidives de TVP et la survenue dune insuffisance veineuse sont plus
frquentes chez les patients ayant bnfici dune IVCI.
Dure prconise du traitement anticoagulant
Il est actuellement dmontr quun traitement prolong de 3 6 mois est
ncessaire dans la majorit des cas, en particulier pour les accidents thromboemboliques postopratoires. Dans certaines situations risque (TVP et/ou
une EP survenant dans un contexte mdical sans facteur dclenchant retrouv,
avec ou sans thrombophilie associe), un traitement anticoagulant de dure
prolonge simpose et doit tre valu rgulirement au cas par cas. Il doit tre
modul par lvaluation du risque thrombotique et du risque hmorragique
pour chaque patient. En cas de prophylaxie prolonge, lintensit de lhypocoagulabilit peut tre rduite aprs les 3 premiers mois de traitement avec un
INR entre 2 et 3 et une fourchette thrapeutique moindre peut tre envisage
avec un INR entre 1,5 et 2. Enfin, laspirine ne semble pas efficace pour la
prvention de la MTEV et ne doit pas tre utilise en relais des anticoagulants
oraux.
Par ailleurs, la contention lastique gradue fait partie intgrante du traitement
de toute TVP. Elle doit tre prescrite demble, adapte ltendue de la TVP
et ltat du patient. Le mode demploi, la ncessit et surtout les bnfices
attendus du port de la contention doivent tre clairement expliqus au patient.
Limmobilit et le repos strict au lit seront proscrits et la mobilit autorise ds
les premiers jours, en gnral 48 h aprs le dbut du traitement.

Bilan tiologique
Lexamen clinique doit tre complet et soigneux entour dun interrogatoire
prcis la recherche dune ventuelle cause thrombogne favorisante. En
fonction du contexte et des rsultats de lenqute clinique, la recherche
sorientera :

Maladie thromboembolique veineuse 231

soit vers les situations cliniques et affections acquises prdisposant aux accidents thromboemboliques et voquant lexistence dun tat dhypercoagulabilit;
soit vers les thrombophilies acquises ou constitutionnelles comprenant les
dficits en inhibiteurs de la coagulation (principalement le dficit en AT, PC,
PS, la rsistance la PCa, les mutations du FVL et de la prothrombine ou
FII 20210 A).
Il est important de ne pas ngliger lenqute tiologique notamment la
recherche dune noplasie occulte rvle par une TVP. La frquence dun
cancer occulte est trs leve, principalement dans le groupe idiopathique,
sans cause dclenchante vidente. Des examens non invasifs complmentaires
aprs examen clinique soigneux peuvent se justifier. Nanmoins, lampleur de
la recherche reste dbattue; il ne semble pas justifi de raliser systmatiquement des examens endoscopiques invasifs et non dnus de risque sans point
dappel somatique.
La recherche dune anomalie de la coagulation peut seffectuer sous traitement anticoagulant condition de prciser sa nature. Elle peut bien entendu
tre faite chez le malade ambulatoire la phase aigu de son ATEV. Il convient
dans ce cas de prendre contact avec le laboratoire afin de prciser les traitements en cours, y compris la prise de contraception orale lors de lpisode
thrombotique (qui peut entraner une diminution de la PS). Seuls les dosages
de la PC et PS seront difficiles interprter pendant le traitement anticoagulant oral. LAT peut voir son taux diminuer modrment pendant le traitement
hparinique. Nanmoins, un taux normal permet de rcuser une thrombophilie
hrditaire en AT. Les mutations du FV et du FII peuvent tre recherches par
mthode de biologie molculaire quel que soit le traitement en cours et les
rsultats ne sont jamais modifis par le contexte clinique. De mme, la
recherche dune noplasie par des examens complmentaires peut galement
se faire en ambulatoire.
BIBLIOGRAPHIE
HIRSH J, LEE A.Y.Y. How we diagnose and treat deep vein thrombosis. Blood
2002; 99 : 3102-3110.
HYERS TM, AGNELLI G, HULL RD, MORRIS TA, SAMAMA M, TAPSON V WEG
JG. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2001;
119 : 176S-193S.
KEARON C, KAHN SR, AGNELLI A, GOLDHABER S, RASKOB GE, COMEROTA
AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolism disease : American
College of Chest Physicians. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
(8th edition). Chest 2008; 133 : 454-545.
LE GAL G, RIGHINI M, ROY PM, SANCHEZ O, AUJESKY D, BOUNAMEAUX H,
PERRIER A. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department :
the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006; 144 : 165-171.
LEGAL, G, RIGHINI M, PARENT F, VAN STRIJEN M, COUTURAUD F. Diagnosis
and management of subsegmental pulmonary embolism. J Thromb Haemost
2006; 4 : 724-731.

232 Maladies thrombosantes

LORUT C, GHOSSAIN M, HORELLOU MH, ACHKAR A, FRETAULT J, LAABAN


JP. A nonivasive diagnostic strategy including spiral computer tomography in
patients with suspected pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med
2000; 162 (4) : 1413-1418.
RIGHINI M, LE GAL G, DE LUCIA S, ROY PM, MEYER G, AUJESKY D, BOUNAMEAUX H, PERRIER A. Clinical usefulness of D-dimer testing in cancer patients
with suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 2006; 95 : 715-719.
RIGHINI M, LE GAL G, AUJESKY D, ROY PM, SANCHEZ O, VERSCHUREN F,
RUTSCHMANN O, NONENT M, CORNUZ J, THYS F, LE MANACH CP, REVEL
MP, POLETTI PA, MEYER G, MOTTIER D, PERNEGER T, BOUNAMEAUX H,
PERRIER A. A diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone or
combined with venous ultrasonography of the leg : a randomised non-inferiority trial. Lancet 2008; 371 : 1343-1352.
TAPSON VF. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2008; 358 : 1037-1052.
TICK LW, TON E, VAN VOORTHUIZEN T, HOVENS M, LEEUWENBURGH I,
LOBATTO S, STIJNEN P, VAN DER HEUL C, HUISMAN PM, KRAMER MH,
HUISMEN MV. Practical Diagnostic Management of patients with clinically
suspected deep vein thrombosis by clinically probability test, compression
ultrasonography, and D-dimer test. Am J Med 2002; 113 : 630-635.
WELLS PS, ANDERSON DR, GINSBERG J. Assessment of deep vein thrombosis
or pulmonary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic tests. Semin Thromb Hemost 2000; 26 (6) : 643-656.

CUR PULMONAIRE CHRONIQUE


POSTEMBOLIQUE (CPCPE)
Antoine ACHKAR

Introduction
Cest une maladie thromboembolique chronique complique dHTAP prcapillaire. LHTAP postembolique est rare. Sa prvalence nest pas connue avec
prcision. Elle est estime 0,1-0,2 % aprs EP aigu massive et augmente
probablement avec un meilleur suivi des patients distance dun ATEV.

Physiopathologie
La circulation pulmonaire reoit la totalit du dbit cardiaque (DC) sous un
rgime de basse pression. Chez ladulte au repos, la pression artrielle pulmonaire moyenne (PAPm) avoisine les 15 mmHg et les rsistances artrielles
pulmonaires (RAP) sont 10 fois < aux rsistances artrielles systmiques. La
PAPm est dtermine par trois facteurs :
le DC;
la pression artrielle pulmonaire docclusion (PAP docclusion ou PAPO);
les RAP suivant la relation : PAP = PAPO + (DC 5RAP).

Maladie thromboembolique veineuse 233

LHTAP est dfinie par une PAP > 20 mmHg au repos ou 30 mmHg leffort.
Trois mcanismes peuvent tre lorigine dune HTAP :
une augmentation de la PAP docclusion : HTAP postcapillaire;
une augmentation du DC : HTAP de dbit;
une augmentation des RAP : HTAP prcapillaire.
Par dfinition, le CPCPE est la consquence dune HTAP prcapillaire. La
physiopathologie de cette maladie reste discute et soulve deux hypothses :
la dfaillance de la fibrinolyse physiologique entrane un dfaut de rsolution des EP. Le thrombus subit une endothlialisation, une rorganisation et
une repermabilisation et devient adhrent la paroi artrielle pulmonaire
sous forme dun thrombus fibreux;
le dpassement des capacits fibrinolytiques physiologiques, secondaire
une EP massive et/ou des embolies rcidivantes, avec rsorption incomplte
des caillots.
Si lobstruction vasculaire pulmonaire est le principal mcanisme daugmentation des rsistances vasculaires pulmonaires, des lsions dartriopathie
plexiforme et/ou microthrombotique (notamment dans les embolies distales)
la fois dans les territoires obstrus et non obstrus, contribuent au dveloppement et laggravation de lHTAP.
La rponse du cur droit lHTAP chronique peut tre divise en trois
stades :
adaptation du VD avec hypertrophie et dilatation;
dysfonction du VD systolique et diastolique;
insuffisance ventriculaire droite (IVD).

Diagnostic positif
Examen clinique
Les signes cliniques dHTAP, quelle que soit son tiologie, sont peu spcifiques, surtout au stade prcoce de la maladie. De ce fait, le diagnostic est
souvent port avec retard. La dyspne deffort est le signe le plus prcoce. Elle
est quasi-constante au moment du diagnostic. Une fatigabilit est frquemment associe. Les syncopes peuvent tre observes au cours des HTAP
graves et surviennent volontiers leffort. La vasodilatation priphrique
survenant pendant leffort nest pas compense par une augmentation
adquate du DC. Des douleurs pseudo-angineuses ne sobservent que dans les
HTAP trs svres, rsultant dune ischmie du VD, secondaire laugmentation des besoins en O2 du VD hypertrophi. Les hmoptysies et la dysphonie
(cette dernire est lie la compression du nerf rcurrent) sont rares. On ne les
rapporte que dans les HTAP svres et anciennes.
lexamen clinique, on peut distinguer :
les signes directement lis lHTAP : clat de B2 au foyer pulmonaire avec
ddoublement serr de B2, click djection pulmonaire, souffle diastolique
dinsuffisance pulmonaire;

234 Maladies thrombosantes

les signes lis lhypertrophie du VD : soulvement ventriculaire systolique


parasternal gauche ou pigastrique, galop prsystolique (B4);
les signes en rapport avec la dilatation du VD : souffle systolique dinsuffisance tricuspidienne;
enfin, les signes dIVD : galop protodiastolique (B3), turgescence jugulaire,
dmes des membres infrieurs et hpatomgalie congestive.

Examens paracliniques
Le cathtrisme cardiaque droit, examen invasif, ralis gnralement par
sonde de Swan-Ganz, est la mthode de rfrence pour affirmer une HTAP et
apprcier sa svrit. La mesure de la PAP docclusion et la dtermination de
lIC permettent daffirmer le caractre prcapillaire de lHTAP dfini par un
gradient de pression PAP - PAP docclusion > 9 mmHg et des RAP =
PAP - PAP docclusion/IC > 3,6 UI.
Le cathtrisme droit permet par ailleurs :
de rechercher un shunt intracardiaque droit-gauche laide de prlvements
sanguins tags avec mesure de la saturation en O2 ;
de mesurer, grce une sonde thermistance rapide, la fraction djection
ventriculaire droite en labsence dinsuffisance tricuspidienne;
de mesurer la saturation du sang veineux ml en O2, dapprcier le transport en O2 aux tissus ainsi que la consommation tissulaire en O2 ;
dapprcier la rponse en terme de RAP certains vasodilatateurs.
Bien qutant un examen indispensable au diagnostic des HTAP svres, le
cathtrisme droit reste un examen invasif avec de possibles complications et
peut difficilement tre rpt frquemment au cours de lvolution de la
maladie.
Le diagnostic non invasif de lHTAP se heurte un certain nombre de difficults. La plupart des mthodes non invasives sont indirectes et apprcient les
consquences de lHTAP. Ainsi, le diagnostic non invasif de lHTAP est plus
difficile dans les HTAP modres sans retentissement ventriculaire droit
important que dans les HTAP svres (HTAP primitives, HTAP
postemboliques).
lECG, les critres dhypertrophie du VD sont un axe de QRS > 95, une
onde P pointue > 2,5 mm en D2, D3 ou aVF (drivations lectrocardiographiques unipolaires augmentes*), une onde R dominante en aVR (*idem) ou V1
avec onde S dominante en V5 et une onde T ngative en V1-V3. Ces critres
ne sobservent que lorsque lhypertrophie du VD est importante et quil
nexiste pas dhypertrophie du VG concomitante. La spcificit de lECG est
trs leve, mais la sensibilit est faible (55 60 %), en particulier dans la
dtection des HTAP modres.
la radiographie thoracique, lHTAP prcapillaire entrane une dilatation du
tronc de lAP et des AP principales, une galisation de la vascularisation des
lobes suprieurs et infrieurs, une rduction de la vascularisation priphrique. Particulirement videntes dans lHTAP primitive, ces modifications
sont plus difficiles interprter dans certaines HTAP secondaires modres.

Maladie thromboembolique veineuse 235

Ceci est vrai pour laugmentation du diamtre de lartre lobaire infrieure


droite sur un clich de face (> 16 mm en cas dHTAP). La sensibilit et la
spcificit de ce signe sont mdiocres pour dtecter une HTAP modre.
Lorsque le VD se dilate, ses limites peuvent dborder la silhouette cardiaque
habituelle et le cur prendre un aspect globuleux. Un clich de profil montrant
lempitement sur lespace arien rtrosternal est utile pour confirmer que
llargissement de la silhouette cardiaque est d une dilatation du VD.
Lchocardiographie Doppler en mode M et bidimensionnel nest utile que
dans les HTAP avec rpercussion ventriculaire droite en rvlant une augmentation du diamtre tldiastolique du VD et une diminution du diamtre
tldiastolique du VG, avec, pour consquence, une augmentation du rapport
VD/VG. La disparition de londe A pulmonaire, laugmentation de lpaisseur
de la paroi antrieure du VD, peuvent galement tre notes en mode TM.
Lexamen chocardiographique est cependant grev dun taux dchec trs
lev en cas dhyperinflation pulmonaire associe (BPCO) ou chez les patients
obses. Lchocardiographie Doppler est actuellement la mthode non invasive la plus intressante pour faire le diagnostic dHTAP. Cest le seul examen
non invasif permettant une estimation quantitative de la PAP. La PAP peut tre
value partir de la vitesse du jet dune insuffisance tricuspide ou partir du
flux pulmonaire.
La scintigraphie myocardique au thallium 201 permet didentifier la masse
myocardique, sa perfusion et dvaluer le VD dans lHTAP. Un VD normal
nest pas visualis, sa visualisation traduit lhypertrophie et a t propose
comme critre dHTAP. La sensibilit de cet examen reste cependant faible
(56 %) lorsque lHTAP est modre et le cot de lexamen est lev.
Langiographie isotopique est ltude de la courbe activit-temps au niveau du
VD aprs injection dun traceur radioactif et permet de dterminer la fraction
djection du VD (FEVD), diffrence entre activit tldiastolique et activit
tlsystolique rapporte lactivit tldiastolique. La FEVD normale est
comprise entre 45 et 65 %.
Une FEVD < 45 % a t propose comme critre dHTAP. Un abaissement de
la FEVD tmoigne dune dysfonction systolique VD secondaire une HTAP.
Cette mthode a une bonne sensibilit (80 %) mais une spcificit faible
(50 %), la FEVD dpendant de la contractilit, de la pr- et de la postcharge.
Limagerie par rsonance magntique (IRM) permet de visualiser larchitecture complexe du VD et de raliser des mesures prcises de lpaisseur de la
paroi et des dimensions internes du VD. La prsence dune HTAP est associe
une augmentation de lpaisseur paritale du VD et du volume tlsystolique
de la cavit VD.

Diagnostic du CPCPE
Le diagnostic repose habituellement sur lexistence danomalies de la perfusion la scintigraphie pulmonaire (au moins un dfect segmentaire) et dun
aspect angiographique caractristique. Le diagnostic de CPCPE est souvent
fait tardivement au stade dinsuffisance cardiaque droite. Le cathtrisme
cardiaque droit rvle souvent une HTAP prcapillaire trs svre. Les pres-

236 Maladies thrombosantes

sions moyennes dans lartre pulmonaire (AP) peuvent atteindre des valeurs
50 mmHg. La symptomatologie clinique nest pas spcifique. La dyspne
deffort est le symptme le plus souvent rvlateur. Il sagit dune dyspne
progressivement croissante dont lintensit est corrle limportance de
lobstruction vasculaire. Son dbut est difficile faire prciser. Elle sinstalle
en gnral plusieurs mois aprs le premier pisode dembolie. Lhmoptysie,
rare, est due lhypervascularisation bronchique, secondaire lembolie chronique. Les donnes de linterrogatoire sont dune grande valeur diagnostique,
retrouvant dans 2/3 des cas des antcdents familiaux et/ou personnels daccident thromboembolique veineux, de douleurs thoraciques non tiquetes, de
pneumopathies rptition sans tiologie prcise et des facteurs de risque de
thrombose. Lexistence de squelles veineuses au niveau des membres infrieurs (mauvais tat veineux, squelles cutanes) a une grande valeur
diagnostique. Un souffle systolique ou continu, peu intense, peut tre audible
sur tout le thorax, en dehors de laire cardiaque. Il traduit lexistence dune
obstruction partielle des artres pulmonaires par des thrombus.
La radiographie thoracique peut retrouver des anomalies vocatrices dune
tiologie embolique. Outre une dilatation parfois asymtrique des artres
pulmonaires, elle peut rvler une image dobstruction vasculaire gnralement visible au niveau de lartre lobaire infrieure droite sous forme dune
dilatation se terminant par une zone effile en queue de radis . Plus rarement on peut observer une asymtrie de perfusion pulmonaire avec des zones
dhyperclart ou des anomalies pleurales squellaires dun infarctus
pulmonaire.
La scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion est un examen essentiel
dans le diagnostic de la maladie thromboembolique chronique. Elle montre
des dfects de perfusion plus ou moins systmatiss, segmentaires, lobaires,
voire une exclusion totale dun poumon, associs une ventilation conserve
dans les mmes territoires, ralisant laspect classique de mismatch. Une scintigraphie pulmonaire de perfusion normale exclue avec une quasi-certitude le
diagnostic dHTAP postembolique et voque une HTAP primitive.
Langiographie pulmonaire retrouve souvent des aspects vocateurs de maladie
thromboembolique chronique et prcise la topographie exacte de lobstruction
vasculaire, une ventuelle thromboendartriectomie ne pouvant tre indique
quen cas dobstruction proximale. Les images dcrites peuvent tre :
une image darrt cupuliforme concave ou pouching traduisant la prsence
dun thrombus compltement ou partiellement obstructif;
des irrgularits paritales traduisant la prsence dun thrombus margin;
une dilatation irrgulire des artres pulmonaires;
une rduction de calibre dune artre pulmonaire lobaire ou segmentaire en
queue de radis traduisant la prsence dun thrombus recanalis;
des bandes intravasculaires moins radio-opaques que le reste de lartre ou
webs traduisant la prsence dun thrombus organis sous forme annulaire et
des zones dhypovascularisation ou davascularisation, avec prolongement du
temps artriel et retard du retour veineux.

Maladie thromboembolique veineuse 237

Cependant, la lecture de langiographie nest pas toujours aise, voire difficiles dans certains cas. Le diagnostic peut ncessiter une angioscopie
pulmonaire ou une chographie endovasculaire qui restent des techniques
dexception mais utiles pour liminer un sarcome, une compression ou une
agnsie de lartre pulmonaire et prciser le caractre proximal des obstructions vasculaires pulmonaires.
Une phlbographie des membres infrieurs est ralise de faon systmatique
la recherche de squelles de thrombose.
LIRM (Imagerie par rsonance magntique) apparat comme une mthode
davenir, montrant directement lpaississement des parois vasculaires par les
caillots margins. Il semble quune relation linaire existe entre lintensit des
signaux lintrieur des vaisseaux pulmonaires proximaux et les niveaux de
pression et de RAP. Le scanner thoracique permet de visualiser le thrombus
sous forme dune hypodensit accole la paroi et den prciser le sige.
Le pronostic de lHTAP postembolique est grave avec, au stade dHTAP
maligne, dfinie par une pression de loreillette droite > 8 mmHg, un index
cardiaque < 2,2 l/mn/m2 et des rsistances vasculaires pulmonaires totales
> 20 UI/m2, une survie actuarielle de 30 % 5 ans.

Facteurs de risque
Bien que les donnes actuelles suggrent que le CPCPE nest pas associ aux
thrombophilies biologiques, certaines tudes ont montr des taux levs de
FVIII ou danticorps antiphospholipides en cas de CPCPE. Une prdominance
de patients de groupe sanguin non-O a t retrouve par comparaison avec des
patients avec HTAP non postembolique. Il existe galement une augmentation
de lexpression de PAI-1 la surface des artres pulmonaires chez les patients
avec CPCPE par comparaison avec les patients sans CPCPE. Llvation des
taux de FVIII et de PAI-1 pourrait favoriser la persistance du thrombus et la
progression de la maladie.
La splnectomie, les shunts auriculoventriculaires et les tats inflammatoires
chroniques ont t identifis comme des facteurs de risque indpendants de
CPCPE.

Traitement
Il sadresse laffection causale, et au retentissement de lHTAP sur le cur
droit, la circulation de retour et le cur gauche.

Oxygnothrapie longue dure (OLD)


Loxygnothrapie est indique en prsence dune pression artrielle en
oxygne (PaO2) < 55 mmHg ltat stable. LHTAP avec PaO2 comprise entre
55 et 65 mmHg est une indication lOLD, a fortiori si dautres causes cette
HTAP ne sont pas retrouves (association un SAS) ou sil existe des dsaturations nocturnes ou une polyglobulie. Le dbit doxygne est rgl de faon
obtenir une PaO2 > 65 mmHg dtermine lors dune hospitalisation courte.

238 Maladies thrombosantes

Vasodilatateurs
Les effets bnfiques attendus dun traitement vasodilatateur sont une diminution de la PAP et des rsistances vasculaires pulmonaires (RVP) avec
augmentation concomitante du DC. En abaissant les rsistances vasculaires
pulmonaires et systmiques, les vasodilatateurs artriels entranent une diminution de la postcharge ventriculaire droite et gauche. La PGI2 est le
vasodilatateur pulmonaire le plus puissant et le plus slectif. La rponse vasodilatatrice la PGI2, rendant compte dune composante rversible, semble
avoir une valeur prdictive sur la rponse aux autres vasodilatateurs, intressante dans lventualit dun traitement au long cours. Leffet vasodilatateur
est dfini selon les auteurs par une baisse des RVP de 20 30 %.
Dautres vasodilatateurs appartenant des classes pharmacologiques diffrentes ont t galement proposs. Il sagit surtout des inhibiteurs calciques
fortes doses par voie orale qui peuvent entraner une amlioration hmodynamique, une meilleure tolrance leffort. Un chappement thrapeutique peut
survenir au bout de quelques mois de traitement.
Dans lHTAP postembolique, leffet des vasodilatateurs a t trs peu tudi.

Anticoagulants
Un traitement anticoagulant au long cours est indiqu dans lHTAP postembolique. Sous traitement AVK. LINR doit tre entre 2 et 3.
LIVCI peut tre discute dans les HTAP postemboliques. Dans cette indication, elle est ralise de faon quasi-systmatique par certaines quipes et
propose uniquement en cas de TV des membres infrieurs par dautres.

Autres thrapeutiques mdicales


Les effets bnfiques potentiels des diurtiques dans le CPC sont dune part la
diminution de la PAP lie la baisse de la pression capillaire pulmonaire,
dautre part la diminution du syndrome dmateux priphrique. Leur utilisation doit cependant tre trs prudente car une dpltion volmique trop
importante peut provoquer une baisse du DC lie la diminution de la
prcharge ventriculaire droite. Dautre part, lhmoconcentration quils induisent peut aggraver une ventuelle polyglobulie et ainsi, par le biais de
lhyperviscosit sanguine, majorer la PAP. Enfin, chez les patients hypercapniques chroniques, les thiazidiques et les diurtiques de lanse peuvent majorer
lhyperbasmie et par ce biais aggraver lhypoventilation alvolaire. Les
diurtiques ne doivent donc tre prescrits chez ces patients quavec prudence
sous surveillance clinique et biologique.

Thromboendarteriectomie pulmonaire
Les critres de slection pour une thromboendartriectomie sont bien dfinis :
lobstruction proximale au niveau du tronc de lAP, dune AP principale ou
lobaire, avec des RVP > 300 dynes.s.cm-5 et labsence de tare viscrale. Les
rsultats hmodynamiques sont souvent excellents, avec une diminution trs

Maladie thromboembolique veineuse 239

importante des RVP et des pressions dans lAP. Les risques opratoires sont
identiques ceux de la chirurgie cardiaque, auxquels sajoute ldme de
reperfusion dans les territoires dsobstrus. La mortalit dans la srie de
Moser est de 12 % et est surtout lie lIVD rfractaire, avec ncrose du VD
en postopratoire. Elle est lapanage presque exclusif des formes chroniques
volues. Lobsit est un autre facteur pronostique majeur. La thromboendartriectomie doit tre si possible prfre la greffe pulmonaire puisquelle
permet des amliorations fonctionnelles notables sans recours une immunosuppression avec des survies de > 10 ans.
Lendartriectomie pulmonaire est plus quune alternative la transplantation
dans lhypertension pulmonaire postembolique; elle est le traitement de choix
chaque fois quelle est possible. Elle prsente lavantage, pour un risque
opratoire infrieur, doffrir aux patients atteints de cette maladie une gurison
dfinitive au prix dun seul traitement anticoagulant et sans les complications
dun traitement immunosuppresseur et les risques de bronchiolite et dinsuffisance respiratoire inhrents la transplantation. Lendartriectomie pulmonaire est une intervention chirurgicale complexe ncessitant un long
apprentissage. Ses rsultats dpendent de lexprience de lquipe mdicochirurgicale, de la svrit hmodynamique et du sige de lobstruction.
Lorsquelle est faite un stade prcoce de la maladie avant quune artriolite
pulmonaire grave ne sinstalle, le risque opratoire est relativement faible.
Lamlioration de la qualit de limagerie permettra probablement court
terme de mieux slectionner les candidats cette intervention.

Transplantation pulmonaire et cardio-pulmonaire


La transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire est indique dans les
HTAP postembolique svres si la thromboendartriectomie nest pas ralisable. La transplantation bipulmonaire est la mthode de choix dans ces
HTAP, car en termes de rduction des pressions pulmonaires, damlioration
de la fonction ventriculaire droite et de diminution de la dyspne deffort ses
rsultats sont comparables ceux de la transplantation cardio-pulmonaire,
avec un taux de mortalit plus faible. Les indications de la transplantation
cardio-pulmonaire pour HTAP sont rserves aux formes associes une
pathologie cardiaque gauche (fraction djection ventriculaire gauche 35 %
et/ou maladie coronaire) ou compliques dune dysfonction ventriculaire
droite majeure.
Le taux de survie actuarielle est en moyenne de 60 70 % un an et de lordre
de 40 % 4 ans. Nanmoins, dans les HTAP malignes rsistant au traitement
mdical, le taux de survie des patients greffs est largement suprieur celui
des patients non greffs. Le taux de survie actuarielle 5 ans est de 52 %.
BIBLIOGRAPHIE
DARTEVELLE P, FADEL E, MUSSOT S, CERRINA J, LEROY LADURIE F,
LEHOUEROU D, PARQUIN F, PAUL JF, MUSSET D, HUMBERT M, SITBON O,

240 Maladies thrombosantes

PARENT F, SIMONNEAU G. Traitement chirurgical de la maladie thromboembolique pulmonaire chronique. Presse Med 2005; 34 : 1475-1486.
FEDULLO PF, AUGER WR, KERR KM, RUBIN JL. Chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345 : 1465-1472.
LANG I, KERR K. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3 (7) : 568-570.
PENGO V, LENSING A, PRINS N et al. For the thromboembolic pulmonary
hypertension study group. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary
hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350 : 22572264.

THROMBOSES VEINEUSES PROFONDES


DES MEMBRES SUPRIEURS
Patrice CACOUB, Damien SENE, Nicolas LIMAL
Les thromboses veineuses profondes (TVP) des membres suprieurs concernent le rseau cave suprieur : veine axillo-sous-clavire, veine jugulaire,
tronc veineux innomin et veine cave suprieure. Elles reprsentent 1 4 %
des TVP. La majorit des TVP des membres suprieurs (80 %) sont dorigine
secondaire (cathters veineux centraux et cancers essentiellement) et 20 %
sont lis une cause locale. Le traitement est bas sur lanticoagulation efficace, parfois associe selon les circonstances une thrombolyse in situ ou un
traitement endovasculaire par angioplastie. Un traitement chirurgical supplmentaire par dsobstruction peut tre propos en cas de compression locale.
Lvolution est habituellement favorable sous traitement adapt. Les deux
principaux risques sont la survenue dune EP (2-35 %) et dun syndrome postphlbitique (7-46 %).

Clinique
On retrouve gnralement une douleur type de lourdeur ou de nvralgie
associe un dme de lavant-bras et/ou du bras, une thrombose superficielle notamment aprs abord veineux, une circulation collatrale de
dveloppement parfois rapide, visible lexamen comparatif des paules.
Lhyperthermie est modre mais peut parfois prendre la forme dun vritable
syndrome septicmique en cas de thrombophlbite suppure. Un syndrome
cave suprieur avec dme de la face et des paupires peut apparatre en cas
datteinte bilatrale des troncs veineux brachiocphaliques ou dextension
thrombotique la veine cave suprieure. Lorsque lobstruction est totale,
ldme est important en plerine avec gonflement de la face, du cou, des
membres suprieurs et des troubles de vision.
Ces signes sont majors lorsque le patient se penche en avant et par la
manuvre de Valsalva. Une EP peut rvler une thrombose asymptomatique
des membres suprieurs.

Maladie thromboembolique veineuse 241

Diagnostic positif
Lexamen de premire intention est lcho Doppler ralis sans difficult au
niveau des veines humro-axillaires et des veines jugulaires internes. Au
niveau sous-clavier, la prsence de la clavicule peut limiter les manuvres de
compression indispensables au diagnostic. Lextension aux veines innomines
et cave suprieure est trs rarement accessible lchographie transcutane.
Lchographie peut tre complte par une tude hmodynamique au Doppler
continu, voire en plthysmographie. Cet examen, simple et peu coteux,
prsente pour le diagnostic de TVP des membres suprieurs une sensibilit de
78 100 % et une spcificit de 82 100 %. La phlbographie permet une
bonne visualisation de lensemble de laxe axillo-sous-clavier jusqu la veine
cave suprieure. Elle ne visualise que trs rarement les veines jugulaires
internes. Le diagnostic dextension cave suprieure peut tre port lors dune
chographie cardiaque transsophagienne, une tomodensitomtrie ou une
IRM. Langioscanner pulmonaire est utile pour confirmer ou liminer une EP
dont la frquence est estime 2-35 %.

Diagnostic tiologique
Actuellement 70 % des TV du rseau cave suprieur sont lies un cathtrisme veineux : voie veineuse profonde, chambre implantable, pacemaker, y
compris abords veineux transitoires pour exploration endovasculaire. Le dlai
entre un cathtrisme et le diagnostic de thrombose peut parfois tre long
(1 mois et plus). Pour les cathters, il faut bien distinguer la non-permabilit
qui a souvent une origine mixte (obstruction fibrinocruorique, solut incompatible, prcipitation mdicamenteuse, hyperviscosit) de la TV dveloppe
autour du cathter (pricathter) (tableau 6.XIX).
Le syndrome du dfil thoraco-brachial est d la compression du paquet
neurovasculaire dans son passage entre la clavicule, la premire cte et les
masses musculaires de lpaule. Il sagit souvent de patients jeunes dcrivant
un effort inhabituel dans les jours prcdents et ralisant la classique phlbite
deffort du membre suprieur. Il faut alors rechercher une cause locale (cte
surnumraire, trouble de la statique de lpaule).
Les tumeurs malignes compressives du mdiastin peuvent provoquer des
thromboses jugulo-sous-clavires bilatrales, mais aussi des tumeurs de voisinage pour les thromboses jugulaires (ORL, thyrode) ou axillo-sous-clavires
(lymphomes, cancer de lapex pulmonaire ou du sein) ou plus distantes
(estomac pour la classique phlbite de Trousseau).
Les autres tiologies locales concernent les traumatismes lors des fractures de
lhumrus ou de la clavicule. Des thromboses initialement jugulaires peuvent
voquer des causes particulires comme un foyer infectieux ORL. Une thrombose superficielle aprs injection chez un toxicomane doit systmatiquement
faire rechercher une infection associe.
Les causes gnrales (anomalies de lhmostase, anticoagulant circulant
[ACC] associ un lupus ou un syndrome primaire des antiphospholipides,
hyperstimulations ovariennes thrapeutiques avec thrombose jugulaire)

242 Maladies thrombosantes


Tableau 6.XIX. tiologies des TVP du membre suprieur
Malignes

Bnignes

Tumeurs de voisinage
Cancer bronchopulmonaire
Cancer pidermode
Cancer anaplasique
Adnocarcinome
Lymphome (hodgkinien
ou non)
Leucmie aigu
lymphoblastique
Cancer thyrodien
anaplasique
Cancer du sein
Mtastase (testicule,
prostate par exemple)
Thymomes-tumeurs
germinales
Mdiastinite postradique
Mdiastinite noplasique
Liomyosarcome de la
veine cave suprieure

Anvrisme-dissection
aortique
Goitre compressif
Kyste dermode,
bronchognique
Lymphangiome kystique
Mdiastinite infectieuse
aigu
Mdiastinite subaigu :
tuberculose,
histoplasmose,
actinomycose,
blastomycose, syphilis
Mdiastinite
postradique,
idiopathique
Fibrose mdiastinale
Thrombose sur cathter :
- drivation
pritonojugulaire
- shunt ventriculo-atrial
- pompe de
chimiothrapie
- sonde dentranement
(pacemaker)
- nutrition parentrale
Cardiomyopathie
Pricardite constrictive
Myxome de loreillette
droite
Vascularite
inflammatoire :
- lupus
- maladie de Behet
- PAN
- Takayasu
SAPL

Anomalies
de lhmostase
Polyglobulie
Hmoglobinurie
paroxystique nocturne
Hypercoagulabilit
paranoplasique
Dficit en PS ou PC
Dficit en AT
Mutations FII, FV
Homocystinurie
Hyperhomocystinmie

doivent tre voques en labsence dautre tiologie chez un sujet jeune


dautant plus quil existe des antcdents personnels ou familiaux
thromboemboliques.

Traitement
Traitement curatif
Il est initi par une hparinothrapie efficace par HBPM. Il est logique denvisager un relais par les AVK. Une contention lastique par bandes de la racine

Maladie thromboembolique veineuse 243

des doigts jusqu lpaule en cas de thrombose axillo-sous-clavire est


souhaitable. Rducation vasculaire et surlvation du membre suprieur au
cours du dcubitus sont bnfiques, le lever tant autoris demble. Un traitement thrombolytique est discut devant une thrombose trs obstructive du
sujet jeune datant au maximum de 48 h. La chirurgie na pas sa place en
premire intention.

Traitements spcifiques en fonction des tiologies


En prsence dun cathter, il faut systmatiquement envisager son ablation.
Ceci devient indispensable en cas de suspicion de thrombophlbite suppure
(signes inflammatoires locaux importants et/ou hmocultures positives malgr
une antibiothrapie adapte). Une ligature chirurgicale des veines jugulaires,
voire des veines sous-clavires peut tre discute.
Le traitement du syndrome du dfil est bas sur la rducation spcifique,
prolonge et adapte en fonction de chaque type de pige. Une intervention
chirurgicale doit tre discute quand il existe des complications artrielles ou
neurologiques, ou encore en prsence dune cte surnumraire.
En cas de compression tumorale, une angioplastie par ballonnet et avec stent
peut tre discute.

Traitement prventif
La position de lextrmit distale du cathter situ la jonction de la veine
cave suprieure et de loreillette droite est recommande dans la prvention
primaire des thromboses sur cathter chez les patients atteints dun cancer. En
prsence dun cathter au long cours, la prvention de lobstruction du
cathter peut justifier dinstiller rgulirement de faibles doses dhparine in
situ. Mais ce verrou hparin ne prvient pas les thromboses pricathter.

volution
Lvolution sous traitement est le plus souvent favorable grce au dveloppement rapide dune circulation collatrale importante, visible sur le moignon de
lpaule ou sur le tronc. Aux membres suprieurs, un syndrome obstructif
chronique (syndrome post-phlbitique) se dcompensant leffort (dme et
douleur deffort) peut survenir chez 7 46 % des patients. Les troubles trophiques sont exceptionnels et il ny a pas dulcres veineux du membre suprieur,
ce qui justifie larrt rapide du traitement anticoagulant aprs 1 3 mois. Un
traitement plus prolong doit tre envisag en cas de thrombophilie clinique
(thrombose rcidivante) ou biologique.
BIBLIOGRAPHIE
CIHANGIROGLU M, LIN BH, DACHMAN AH. Collateral pathways in superior
vena caval obstruction as seen on CT. J Comput Assist Tomogr 2001; 25 : 1-8.
SAJID MS, AHMED N, DESAL M, BAKER D, HAMILTON G. Upper limb deep
vein thrombosis : a literature review to streamline the protocol for management. Acta Haematol 2007; 118 : 10-18.

244 Maladies thrombosantes

THROMBOSE DE LA VEINE PORTE


ET THROMBOSE DES VEINES HPATIQUES
Bertrand CONDAT, Dominique VALLA
La thrombose de la veine porte est responsable dun bloc sur la circulation
portale sous-hpatique tandis que la thrombose des veines hpatiques dun
bloc sur la circulation sus-hpatique. quelques exceptions prs, ces deux
atteintes thrombotiques veineuses sont dues des affections identiques. En
revanche, leur physiopathologie, leurs manifestations, leur pronostic et leur
traitement diffrent beaucoup.

Thrombose de la veine porte


tiologie
La thrombose est, ct de linvasion endoluminale ou de la constriction par
une tumeur maligne, le mcanisme le plus frquent de thrombose de la veine
porte. Une simple compression par une tumeur bnigne induit exceptionnellement une obstruction portale. La cause de la thrombose de la veine porte est
souvent multifactorielle : une cause locale et une affection prothrombotique
ou une combinaison daffection prothrombotique. Un facteur tiologique est
actuellement mis en vidence dans prs de 80 % des cas. Les causes
dobstruction de la veine porte sont rsumes dans le tableau 6.XX. En
labsence de tumeur maligne de voisinage (carcinome hpatocellulaire et
adnocarcinome pancratique), il faut rechercher des arguments en faveur
dune cirrhose, dune cause locale et dune affection prothrombotique.
Lorsque la thrombose de la veine porte accompagne une cirrhose et quun
carcinome hpatocellulaire a t formellement limin, deux cas de figure
sont possibles :
il ny a pas ou peu dinsuffisance hpatique. Une enqute tiologique
complte doit alors tre effectue. En effet, une thrombose de la veine porte
nest mise en vidence que dans moins de 1 % des cas de cirrhose sans insuffisance hpatique et une ou plusieurs affections prothrombotiques hrditaires
(FVL, mutation du gne de la prothrombine ou mutation homozygote du gne
de la MTHFR) sont mises en vidence chez 70 % des patients atteints de
cirrhose et de thrombose de la veine porte;
il existe une atrophie hpatique avec insuffisance hpatique svre et stagnation du flux portal, les thromboses partielles de la veine porte sont alors
frquentes, peu spcifiques et une enqute tiologique nest pas ncessaire.
Les facteurs locaux les plus frquents sont les foyers septiques intra-abdominaux. Ils conduisent une pylphlbite septique (prsence de matriel
purulent dans la veine porte). Les principales causes sont lappendicite, la
sigmodite, les infections biliaires et les tumeurs coliques. Les autres facteurs
locaux sont les traumatismes chirurgicaux de la veine porte (notamment lors
de la chirurgie biliaire), la splnectomie dans le contexte dun syndrome

Maladie thromboembolique veineuse 245

Tableau 6.XX. tiologie des obstructions de la veine porte


Causes frquentes
Rgionales
carcinome hpatocellulaire
cirrhose avec insuffisance hpatique
adnocarcinome pancratique
pancratites chroniques et aigus
pylphlbites septiques
chirurgie sus-msocolique
Gnrales
syndromes myloprolifratifs
FVL (mais avec un taux de 5 %, proche de la population gnrale)
mutation du gne du FII
SAPL
Causes rares
Rgionales
cirrhose sans carcinome hpatocellulaire ni insuffisance hpatique
mtastases hpatiques
cholangiocarcinome
traumatismes abdominaux
transplantation hpatique
hpatite CMV
maladie de Crohn et rectocolite hmorragique
tuberculose ganglionnaire intra-abdominale
Gnrales
dficit congnital en AT et PC et PS
hmoglobinurie paroxystique nocturne
syndrome nphrotique
maladie de Behet
SAPL : syndrome des antiphospholipides

myloprolifratif
pancratiques.

ou

dune

anmie

hmolytique

et

les

affections

Mme quand un facteur local a t mis en vidence, une ou plusieurs affections prothrombotiques sont identifies dans prs de 70 % des cas. Il peut
sagir dtats prothrombotiques acquis ou hrditaires. Globalement, les
causes tiologiques dobstruction de la veine porte sont de frquences
diverses. Parmi les causes frquentes, il faut distinguer :
les causes rgionales : le carcinome hpatocellulaire, la cirrhose avec insuffisance hpatique, ladnocarcinome pancratique, les pancratites chroniques
et aigus, les pylphlbites septiques, la chirurgie sus-msocolique;
les causes gnrales : les syndromes myloprolifratifs, le FVL (mais avec
un taux de 5 %, proche de la population gnrale), la mutation du gne du FII,
et le syndrome des antiphospholipides (SAPL).

246 Maladies thrombosantes

Et parmi les causes rares :


les causes rgionales : la cirrhose sans carcinome hpatocellulaire ni insuffisance hpatique, les mtastases hpatiques, le cholangiocarcinome, les
traumatismes abdominaux, la transplantation hpatique, lhpatite CMV, la
maladie de Crohn et la rectocolite hmorragique (surtout aprs chirurgie
colique) et la tuberculose ganglionnaire intra-abdominale;
les causes gnrales : le dficit congnital en AT, PC et PS, lhmoglobinurie
paroxystique nocturne, le syndrome nphrotique et la maladie de Behet.
Les syndromes myloprolifratifs reprsentent la premire cause de thrombose de la veine porte dorigine extrahpatique. Souvent, la TVP est la
premire manifestation dun syndrome myloprolifratif chez des patients
jeunes. Cependant, les critres du Polycythemia Vera Study Group pour le
diagnostic du syndrome myloprolifratif sont le plus souvent absents chez
ces patients. Dans le pass, la biopsie ostomdullaire et la recherche de
pousse spontane des colonies rythroblastiques permettaient daffirmer le
diagnostic de syndrome myloprolifratif chez 30 % des patients atteints de
TVP. Les raisons voques pour rendre compte des mauvaises sensibilits ou
spcificits des critres habituels sont lexistence de formes atypiques de
syndrome myloprolifratif et dlments pouvant masquer les critres habituels comme lhypersplnisme, la carence martiale et lhmodilution due
une augmentation du volume plasmatique. prsent, la mutation V617F de la
tyrosine kinase JAK2 a remplac ces anciens marqueurs comme critre spcifique des syndromes myloprolifratifs. Elle peut tre aisment identifie par
squenage des acides nucliques ou par PCR sur les lments figurs du sang
priphrique. La prvalence de la mutation V617F JAK2 chez les patients
atteints de TVP varie de 33 37 % suivant les sries.

Physiopathologie
La thrombose de la veine porte est une affection rare atteignant les enfants et
les adultes. Elle est la cause la plus frquente dhypertension portale non
cirrhotique en Occident. Le diagnostic peut tre port la phase aigu
loccasion dune douleur abdominale, mais locclusion de la veine porte par
un thrombus passe souvent inaperue. Le thrombus sorganise et il se dveloppe une circulation veineuse collatrale porto-porte tortueuse autour de la
veine thrombose, aboutissant la formation du cavernome. Le diagnostic
sera alors port loccasion dune manifestation de lhypertension portale.

Expression clinique
Les circonstances de dcouverte des thromboses de la veine porte sont :
une hmorragie digestive ou des manifestations dhypersplnisme lies
lhypertension portale;
des douleurs abdominales non spcifiques ou lies une ischmie intestinale
dorigine veineuse (aigu ou chronique);
des manifestations dune pylphlbite suppure (fivre leve, frissons et
douleurs abdominales);

Maladie thromboembolique veineuse 247

ou enfin des manifestations secondaires la compression de la voie biliaire


par le cavernome.
Ces symptmes permettent rarement dvoquer demble la thrombose de la
veine porte mais sont loccasion de pratiquer des examens dimagerie abdominale qui conduisent leur tour au diagnostic.
Il faut distinguer la thrombose rcente, qui nest pas encore accompagne de
manifestations de lhypertension portale et la thrombose ancienne. Cette
distinction est importante car le pronostic et le traitement en sont diffrents.
En cas de thrombose rcente, le risque dhmorragie digestive due lhypertension portale est pratiquement nul dans lanne qui suit le diagnostic. En
revanche, le risque dinfarctus veineux msentrique est maximal. En cas de
thrombose ancienne, la complication la plus frquente est la rupture de varice
sophagienne. Un infarctus veineux msentrique reste possible, mais il est
plus rare quen cas de thrombose rcente. Enfin, en raison de lallongement de
la dure de vie des patients, il est not avec une frquence accrue :
des symptmes biliaires (ictre, angiocholite) dus la compression de la
voie biliaire par les veines du cavernome. Cette complication napparat en
moyenne que 15 ans aprs le diagnostic de thrombose de la veine porte;
une transformation du syndrome myloprolifratif responsable de la thrombose de la veine porte en mylofibrose ou, plus rarement, en leucmie aigu.
En rgle gnrale ces complications hmatologiques napparaissent pas avant
5 ans, voire 10 ans aprs le diagnostic de syndrome myloprolifratif. Ceci est
galement vrai pour les thromboses des veines hpatiques.
Les arguments en faveur du caractre rcent de la thrombose de la veine porte
sont varis : notion dun examen dimagerie antrieur montrant une veine porte
libre, dune pylphlbite septique associe un foyer septique intra-abdominal,
dune chirurgie biliaire ou dune splnectomie rcentes; thrombus spontanment hyperdense en tomodensitomtrie; manifestation initiale par une douleur
abdominale ou a fortiori par un infarctus veineux msentrique. Ce dernier
argument nest pas formel car une thrombose ancienne peut tre responsable de
douleurs abdominales loccasion dune thrombose distale surajoute ou dune
thrombose dune veine du cavernome. linverse, le cavernome et, en dehors
des cas o un bloc intrahpatique est associ, les signes cliniques ou endoscopiques dhypertension portale affirment la thrombose ancienne. Cependant, les
1res veines collatrales du cavernome peuvent tre dceles 3 4 semaines
aprs la constitution de la thrombose de la veine porte. Grce aux progrs des
examens dimagerie non invasifs, la thrombose de la veine porte est de plus en
plus souvent diagnostique un stade aigu, devant des douleurs abdominales.

Diagnostic
Les techniques dimagerie non invasives permettent maintenant de faire le
diagnostic de thrombose de la veine porte, de prciser lextension de la
thrombose et de rechercher une cause locale. Le recours lartriographie
digestive est devenu inutile. Lchographie couple lexploitation de leffet
Doppler affirme le diagnostic quand sont mis en vidence limage directe du
thrombus (matriel chogne intraluminal) ou le remplacement de la veine

248 Maladies thrombosantes

porte par de multiples images canalaires tortueuses correspondant au cavernome. Langioscanner peut affirmer le diagnostic en mettant en vidence au
temps portal : labsence de rehaussement des vaisseaux thromboss, limage
directe du thrombus (hypodensit cerne par du produit de contraste) ou le
cavernome. La vascularisation hpatique apparat exagre au temps artriel
et diminue au temps portal dans le territoire portal obstru. Ces troubles de
la vascularisation hpatique se voient plus souvent en cas de thrombose aigu
de la veine porte. En cas de cavernome portal lexagration de la vascularisation hpatique au temps artriel est moins frquente quen cas de thrombose
aigu. En revanche, apparat souvent cette phase tardive une dysmorphie
hpatique particulire, diffrente de ce que lon voit en cas de cirrhose, avec
un segment I hypertrophi et un segment IV normal ou hypertrophi. En cas
dischmie veineuse msentrique, la tomodensitomtrie met en vidence un
paississement et un aspect en cocarde des anses grles atteintes. Lchoendoscopie et langiographie par rsonance magntique (ARM) sont galement
trs performantes dans lexploration du systme porte. La cholangio-IRM
couple lARM est le meilleur examen pour tudier la compression des
voies biliaires par les veines du cavernome.

Traitement
Il comprend :
dune part le traitement de la thrombose rcemment constitue et la prvention dautres pisodes thrombotiques avec notamment la question du rapport
bnfice/risque du traitement anticoagulant;
et dautre part le traitement de lhypertension portale, le traitement dune
ventuelle compression biliaire par les veines du cavernome et le traitement de
la cause (traitement dun syndrome myloprolifratif par exemple).
La question du rapport bnfice/risque du traitement anticoagulant est
ancienne. La thrombose de la veine porte complique dans la majorit des cas
une affection prothrombotique. En consquence, le traitement anticoagulant a
t propos dans le but de prvenir lextension de la thrombose vers les veines
splanchniques, responsable dinfarctus veineux msentrique et les accidents
dus la thrombose dautres veines profondes. A contrario, les rticences
lutilisation du traitement anticoagulant sont lies au risque thorique
daugmenter lincidence et la gravit des pisodes hmorragiques.
En cas de thrombose rcente de la veine porte le but principal du traitement est
dobtenir une repermabilisation des vaisseaux thromboss pour viter la
survenue dune ischmie ou dun infarctus veineux msentrique court
terme et des complications dune hypertension portale par bloc prhpatique
long terme. Une repermabilisation complte ou partielle (mais suffisante
pour prvenir un bloc prhpatique significatif) est note chez la majorit des
patients traits prcocement par anticoagulants en cas de thrombose rcente de
la veine porte. Le pronostic court et long terme des patients traits prcocement par anticoagulants est bon. La dure du traitement pourrait dpendre de
plusieurs facteurs. Nous proposons un traitement de 6 mois en labsence
daffection prothrombotique reconnue ou suspecte sur lanamnse et un trai-

Maladie thromboembolique veineuse 249

tement anticoagulant vie en cas daffection prothrombotique mise en


vidence ou fortement suspecte par lhistoire antrieure. Des manifestations
initiales voquant une ischmie msentrique ou la persistance dune thrombose msentrique limagerie plaident pour le maintien du traitement
anticoagulant, mme en labsence daffection prothrombotique, en raison dun
risque thorique de rcidive de lischmie msentrique. Le bon pronostic des
patients traits par anticoagulants et la bonne tolrance de ce traitement rduisent probablement la place de traitements plus invasifs comme la
thrombectomie chirurgicale, la fibrinolyse ou le shunt porto-cave intrahpatique transjugulaire. Mais seule une tude randomise pourrait dfinir les
indications respectives de ces procdures.
Au stade de cavernome portal, le but du traitement anticoagulant nest plus
dobtenir la repermabilisation des vaisseaux thromboss mais de prvenir
la rcidive et lextension de la thrombose vers les arcades veineuses intestinales, extension qui induirait un infarctus veineux msentrique et les
accidents dus la thrombose dautres veines profondes. Une tude rtrospective de 136 adultes, suivis dans notre centre, atteints de thrombose de la
veine porte et indemnes de cirrhose ou de cancer a t effectue. Cette
tude a indiqu que chez les 74 patients atteints daffection prothrombotique, lincidence des accidents de thrombose au cours du suivi
(8,4 pour 100 patients/annes) quivalait au 2/3 de lincidence des hmorragies digestives dues lhypertension portale (12,5 pour 100
patients/annes). Le traitement anticoagulant tait associ une rduction
statistiquement significative de 70 % du risque de thrombose dautres
veines profondes et des infarctus veineux msentriques. Lanalyse multivarie des divers facteurs de risque dhmorragie ne rvlait pas
daugmentation de lincidence des hmorragies chez les patients traits par
anticoagulants. De mme, les hmorragies ntaient pas plus svres quand
elles survenaient chez des patients traits par anticoagulants. Le traitement
prventif des hmorragies dues lhypertension portale (agents btabloquants et traitement endoscopique) tait associ une diminution du risque
dhmorragie, alors que la rvlation de la maladie par une hmorragie
digestive tait associe une augmentation ultrieure du risque dhmorragie. Hypothtiquement, labsence daugmentation de lincidence des
hmorragies chez les patients traits par anticoagulants pourrait sexpliquer
par un effet prventif du traitement sur la thrombose des veines du cavernome ou sur lextension de la thrombose de la veine porte. Le traitement
anticoagulant pourrait ainsi prvenir laccentuation du bloc prhpatique.
Sur la base de ces rsultats, il semble donc que certains patients peuvent
particulirement bnficier du traitement anticoagulant. Il sagit des
patients atteints daffection prothrombotique ne prsentant pas de grosses
varices sophagiennes ou gastriques ou bien prsentant de grosses varices
sophagiennes ou gastriques nayant jamais saign et soumis une
prophylaxie des hmorragies dues lhypertension portale selon les mmes
modalits que dans la cirrhose. Dans les autres cas, le bnfice du traitement anticoagulant est possible mais moins clair. Lefficacit du traitement
pharmacologique ou endoscopique a rendu la place des anastomoses portosystmiques trs limite. Ces anastomoses sont de toute faon le plus

250 Maladies thrombosantes

souvent voues la thrombose prcoce. Lintrt du traitement anticoagulant, pour prvenir les rcidives de thrombose, ainsi que des agents
btabloquants et du traitement endoscopique en prvention primaire et
secondaire des hmorragies dues lhypertension portale, a t confirm
par dautres tudes rtrospectives plus rcentes.
Le pronostic actuel de la thrombose de la veine porte est bon. Aprs un suivi
moyen de 5 ans, seulement 3 % des patients sont dcds de complications de
la maladie (infarctus veineux msentrique et hmorragie digestive).

Thrombose des veines hpatiques et de la terminaison


de la veine cave infrieure ou syndrome de Budd-Chiari
tiologie
La thrombose primitive des veines hpatiques reprsente les 3/4 des cas
dobstruction des veines hpatiques dans les pays occidentaux. Les autres
causes sont la thrombose de la terminaison de la veine cave infrieure, les
compressions extrinsques, les invasions tumorales endoluminales. Les causes
de thromboses des veines hpatiques ou de la terminaison de la veine cave
infrieure sont dtailles dans le tableau 6.XXI. Un facteur tiologique est
actuellement mis en vidence dans plus de 90 % des cas et une association de
plusieurs facteurs tiologiques dans 25 % des cas.
Tableau 6.XXI. Prvalence des causes de TV hpatique, Hpital
Beaujon (daprs Deltenre et al.)
Syndrome myloprolifratif (forme classique)*
Syndrome myloprolifratif (forme occulte)*
SAPL
Hmoglobinurie paroxystique nocturne
Dficit en AT
Dficit en PC
Dficit en PS
FVL
Mutation du gne du FII
Mutation du gne C677T MTHFR
Contraceptifs oraux**
Combinaison daffections prothrombotiques

< 25 %
< 25 %
< 15 %
<5 %
<1 %
< 20 %
<5 %
< 30 %
<5 %
< 12 %
< 55 %
< 25 %

* la frquence de la mutation JAK2 est comprise entre 40 et 58 % des cas de TV hpatique


** parmi les femmes en ge de procrer, le taux attendu dans la population gnrale est
de 25 %.

Les syndromes myloprolifratifs primitifs, classiques et occultes, sont


encore plus frquents quen cas de thrombose de la veine porte. Ces
syndromes sont identifis dans plus de la moiti des cas dans les tudes
systmatiques. En dehors du caractre frquemment occulte, une autre
caractristique particulire du syndrome myloprolifratif (en cas de

Maladie thromboembolique veineuse 251

syndrome de Budd-Chiari) est quil survient chez des femmes jeunes et non
chez les hommes de plus de 50 ans comme cela est habituel. La prvalence
de la mutation V617F JAK2 chez les patients atteints de syndrome de BuddChiari varie de 40 58 % suivant les sries. Lhmoglobinurie paroxystique
nocturne est une affection exceptionnelle qui se complique trs souvent,
pour des raisons inconnues, de thrombose des veines hpatiques. Le
diagnostic des dficits familiaux en inhibiteur de la coagulation (AT, PC et
PS) est difficile quand il existe une maladie du foie potentiellement responsable dune diminution de lensemble des facteurs de coagulation
ncessitant le recours lenqute familiale. Le FVL, la diffrence de la
thrombose de la veine porte, est une cause frquente de thrombose des
veines hpatiques, mis en vidence dans 31 % des cas. La maladie de Behet
est la cause de lobstacle au drainage veineux hpatique dans 6 % des cas.
En cas de syndrome de Budd-Chiari, d une maladie de Behet, il existe
dans 90 % des cas une thrombose cave. De nombreux cas de thrombose des
veines hpatiques au cours de la grossesse ou du post-partum ont t
rapports. Une affection prothrombotique est gnralement mise en
vidence, le plus souvent le FVL.
Lobstruction membraneuse de la veine cave infrieure (membrane cave) est la
principale cause de bloc suprahpatique au Japon et en Inde. La veine cave
infrieure est obstrue par une membrane au niveau ou au-dessus des ostia des
veines hpatiques. La membrane cave provient vraisemblablement de la transformation dun thrombus localis.

Physiopathologie
Une grande partie des voies de drainage veineux hpatique doit tre obstrue
pour que se dveloppent des manifestations cliniques dues au bloc suprahpatique. Lobstruction dune seule veine hpatique principale est habituellement
asymptomatique. Lobstacle au drainage du territoire dau moins deux veines
hpatiques principales a pour consquences une augmentation de la pression
sinusodale du territoire obstru et une diminution du dbit sanguin dans ce
territoire.
Laugmentation de la pression sinusodale a pour consquences :
lhpatomgalie par congestion;
lascite par filtration de liquide vers les espaces interstitiels (le liquide filtr a
un contenu lev en protides en raison de la haute permabilit aux protines
de la paroi sinusodale); la production dascite peut saccompagner dune
insuffisance rnale fonctionnelle;
lhypertension portale par transmission de laugmentation de la pression
sinusodale la veine porte;
le dveloppement de veines collatrales entre les zones hpatiques obstrues
et les zones hpatiques non obstrues adjacentes.
La diminution du dbit sanguin dans les territoires obstrus est responsable
dune ischmie, mais celle-ci parat inconstante et/ou transitoire. Plus
lobstruction veineuse est brutale et tendue, plus lischmie est marque,
responsable dans de rares cas dinsuffisance hpatique fulminante.

252 Maladies thrombosantes

Aprs obstruction des veines hpatiques, une fibrose centrolobulaire apparat


en quelques semaines. En quelques mois, une rgnration nodulaire se dveloppe, principalement dans les zones priportales. Une fibrose portale
modre est souvent associe. Une cirrhose peut finalement se constituer.
Dans environ la moiti des cas dobstruction des principales veines hpatiques, on observe une hypertrophie du lobe caud. Lhypertrophie peut tre trs
importante, saccompagnant dune compression de la veine cave infrieure.
Ce phnomne est expliqu par les particularits anatomiques du drainage
veineux du lobe caud, associant plusieurs veines se jetant par des orifices
distincts dans la veine cave infrieure, distance de lostium des veines hpatiques principales. Ces voies de drainage du lobe caud sont souvent
prserves, permettant ce lobe une hypertrophie compensatrice.

Manifestations cliniques
Lge moyen de dcouverte de la maladie est de 35 ans. Le sexe fminin reprsente prs de 2/3 des cas. Le diagnostic de bloc suprahpatique doit tre
voqu dans les circonstances suivantes :
quand une ascite est associe simultanment une hpatomgalie et des
douleurs abdominales hautes;
chez les patients prsentant des signes de maladie chronique du foie, quand
une ascite rfractaire contraste avec une fonction hpatique peu altre;
en cas datteinte hpatique, quelles quen soient les manifestations, chez les
sujets connus pour tre atteints dune affection thrombogne;
quand une hpatite fulminante est associe une hpatomgalie et une
ascite;
en cas de maladie chronique du foie inexplique.
La prvalence des principales manifestations de lobstruction des grosses
veines hpatiques dans une srie de patients admis lhpital Beaujon est
prsente dans le tableau 6.XXII. Les manifestations varient en fonction de la
date laquelle sont vus les patients car les techniques modernes dimagerie
non invasive permettent de reconnatre des cas qui seraient auparavant passs
inaperus. Les patients peuvent tre classs dans quatre principales formes de
prsentation clinique :
dans la forme asymptomatique, les patients nont pas dascite, dhpatomgalie ou de douleurs abdominales. Lobstruction du drainage hpatique est de
dcouverte fortuite par les examens dimagerie pratiqus pour linvestigation
dautres symptmes ou danomalies des tests hpatiques. La persistance de la
permabilit dune des principales veines hpatiques ou le dveloppement de
larges veines collatrales expliquent probablement labsence de symptme
chez ces patients. Approximativement 20 % des patients atteints de bloc sushpatique vus depuis 1990 se rapportent cette catgorie;
la forme fulminante, trs rare, est caractrise par le dveloppement dune
encphalopathie hpatique en quelques jours, avec insuffisance rnale et
augmentation trs importante des transaminases;
les formes aigu et subaigu sont caractrises par le dveloppement rapide
dune ascite avec hpatomgalie, insuffisance rnale et ictre. Les transami-

Maladie thromboembolique veineuse 253

nases slvent plus de 5 fois la limite suprieure des valeurs normales. Le


taux de Quick est < 40 %. Le syndrome se dveloppe en moins dun mois.
Cette forme reprsente environ 20 % des cas de bloc sus-hpatique;
la forme chronique est caractrise par la constitution progressive dune
ascite, sur une priode de 2 mois ou plus. Les transaminases sont normales ou
discrtement augmentes. Il ny a pas dictre. Le taux de Quick est > 40 %.
Linsuffisance rnale nest prsente que dans la moiti des cas. Environ 60 %
des cas relvent de cette catgorie.
Quatre principales complications peuvent survenir :
un syndrome dinsuffisance hpatocellulaire, mais dont la progression
rapide est rare;
des hmorragies digestives dues lhypertension portale chez environ 15 %
des patients;
un carcinome hpatocellulaire (CHC);
une ascite qui est la principale complication.
Dans 1/3 des cas lascite est demble rsistante au traitement mdical ou
associe une insuffisance rnale. Dans 1/3 des cas galement, lascite est
initialement facilement contrle mais devient rfractaire au traitement
mdical en moins de 6 mois. Dans 1/3 des cas, lascite est et reste facilement
contrle par le traitement mdical. Le pronostic dpend de lge jeune, de
labsence dinsuffisance hpatique et de labsence dascite ou de la prsence
dune ascite facilement contrle par les diurtiques sans insuffisance rnale.
En fonction de ces critres, la survie varie de 65 95 % 10 ans. Une tude
trs rcente a montr que la survenue dun CHC est frquente en cas de
syndrome de Budd-Chiari (11 CHC sur 97 patients conscutifs suivis en
moyenne 5 ans). Les facteurs de risque de cette complication sont, par ordre
dcroissant : lobstruction de la veine cave, le sexe masculin et le FVL.
Laugmentation mme modre de l-ftoprotine a une grande valeur pour
distinguer un macronodule hpatique bnin (frquents en cas de syndrome de
Budd-Chiari) et un CHC.
Tableau 6.XXII. Manifestations cliniques des patients atteints
de thrombose des veines hpatiques, hpital Beaujon
(daprs Hadengue et al.)

Ascite
Hpatomgalie
Douleur abdominale
Ictre
dme des membres infrieurs
Fivre
Encphalopathie hpatique
Hmorragie digestive
Aucun des symptmes ci-dessus

Avant 1990 (%)

Aprs 1990 (%)

95
95
80
40
45
40
20
15
0

65
75
50
20
15
20
3
5
20

254 Maladies thrombosantes

Diagnostic
Dans la majorit des cas, les techniques dimagerie non invasive mettent en
vidence des signes dobstruction des voies de drainage hpatique. Lorsque ce
nest pas le cas, une biopsie hpatique est ncessaire. Rarement, il est ncessaire de recourir lopacification des veines hpatiques.
Dans 75 % des cas dobstruction des veines hpatiques, le diagnostic peut tre
fond sur les renseignements fournis par lchographie. Les signes spcifiques
sont :
la prsence de matriel chogne dans la lumire des veines hpatiques ou
de la veine cave infrieure;
la stnose de la veine cave infrieure ou dune veine hpatique avec dilatation en amont;
la prsence dun cordon hyperchogne remplaant une des veines hpatiques principales;
une circulation collatrale point de dpart veineux hpatique. Lexamen
par Doppler puls et par Doppler couleur amliore la rentabilit diagnostique
de lchographie.
La tomodensitomtrie avec perfusion de produit de contraste peut donner des
images particulires :
la phase prcoce, il se produit un rehaussement htrogne du foie. Ce
dernier prdomine dans les rgions priphriques et autour des pdicules
portaux;
au temps tardif, le foie retrouve un rehaussement homogne. Toutefois cet
examen est peu performant pour visualiser les veines hpatiques et linjection
de produit de contraste peut tre responsable dune nphrotoxicit.
Les grosses veines hpatiques normales sont bien visualises par lIRM. Cette
technique est aussi performante que lchographie pour mettre en vidence
lobstruction des veines hpatiques et la circulation veineuse collatrale intrahpatique. Elle est plus performante pour tudier la veine cave infrieure.
La ponction biopsie hpatique a peu dintrt diagnostique et nest daucun
intrt pronostique. La distribution htrogne des lsions explique probablement de grosses variations selon lchantillon.

Traitement
Le traitement de laffection sous-jacente et ladministration danticoagulants
doivent tre instaurs ds que le diagnostic est fait. Les complications de
latteinte hpatique peuvent tre prises en charge tout comme au cours de la
cirrhose dautre origine. Les techniques suivantes ont t proposes pour
assurer la restauration du drainage veineux hpatique :
thrombolyse au stade de thrombose rcente;
angioplastie avec ou sans stent;
shunt porto-systmique latrolatral chirurgical transformant la veine porte
dune voie dentre en une voie de sortie;
shunt porto-cave intrahpatique transjugulaire (TIPS).

Maladie thromboembolique veineuse 255

Des cas anecdotiques de succs de la thrombolyse in situ ou par voie gnrale


ont t dcrits, mais le rsultat de sries de cas conscutifs est ncessaire avant
de tirer des conclusions du rapport bnfice/risque de cette technique.
Langioplastie, avec ou sans stent, des obstructions courtes des veines hpatiques ou de la veine cave infrieure a permis dobtenir des amliorations
initiales trs marques avec des taux de permabilit de 80 90 % 2-4 ans,
souvent au prix de rintervention percutane pour thrombose ou stnose
secondaire. Les rsultats long terme sont mal valus.
Les rsultats du shunt porto-systmique rapports dans la littrature sont
contradictoires. La survie 5 ans rapporte aprs shunt chirurgical portosystmique est trs variable, de 60 % 90 %. De plus, plusieurs cas de rapide
dtrioration hpatique aprs shunt chirurgical porto-systmique ont t
rapports, rendant ncessaire une transplantation hpatique. Dans une tude
multivarie rcente, il na pas t mis en vidence deffet sur la survie du
shunt chirurgical porto-systmique alors quune autre tude multivarie galement rcente a rapport une amlioration discrte mais significative de la
survie 5 ans. Lexplication de ces rsultats mitigs tient vraisemblablement
un taux lev dobstruction du shunt porto-systmique chirurgical, obstruction
associe une mortalit trs leve en labsence de recanalisation rapide. Une
tude rtrospective rcente portant sur 39 patients atteints de thrombose des
veines hpatiques traits par shunt porto-systmique chirurgical, avec un suivi
mdian de 110 mois aprs la confection du shunt, a montr que le facteur
pronostic le plus important est le succs immdiat et le maintien au long cours
de la permabilit du shunt. En effet, la mortalit, en dehors de la survenue
dun carcinome hpatocellulaire, par atteinte terminale du foie tait de 77 %
vs 0 %, respectivement en cas de restauration au long cours du drainage
veineux hpatique shunt permable et fonctionnel et de dysfonctionnement du shunt porto-systmique persistant malgr les tentatives de rvision.
En cas de succs de la rvision du shunt le pronostic redevenait par contre trs
bon.
La restauration du drainage veineux hpatique laide dun shunt porto-cave
intrahpatique transjugulaire, dans des mains exprimentes, est associe
une mortalit et une morbidit priopratoires trs faibles, une efficacit
quasi constante sur la disparition des manifestations mme en prsence dune
obstruction associe de la veine cave infrieure et une survie prolonge dans
la grande majorit des cas. Grce lutilisation de TIPS couvert, le dysfonctionnement du shunt est plus rare. Bien quaucune tude contrle nait
compar les deux techniques, la restauration du drainage veineux hpatique
laide dun shunt porto-cave intrahpatique transjugulaire, plutt que par
shunt chirurgical porto-systmique, est donc la procdure de premire intention chez les malades ncessitant une intervention de drivation portosystmique en cas de syndrome de Budd-Chiari. Dans des cas svres, la
transplantation hpatique a t propose avec des taux de survie 10 ans de
lordre de 74 %, ce qui en fait une technique lourde mais intressante.
Pour la restauration du drainage veineux, les principes suivants sont proposs.
Les patients doivent tre pris en charge dans un centre spcialis. Seuls les
sujets dont les manifestations cliniques ne sont pas bien contrles par le trai-

256 Maladies thrombosantes

tement mdical doivent tre discuts pour les interventions radiologiques ou


chirurgicales. Le choix dune intervention doit tre gradu : angioplastie (avec
ou sans stent), puis TIPS, puis transplantation. Lindication utiliser une intervention plus lourde doit reposer sur labsence damlioration au terme de
quelques jours dans les formes aigus et de plusieurs semaines dans les formes
chroniques. Cette stratgie a permis datteindre, dans plusieurs sries rcentes,
des taux de survie de lordre de 90 % 5 ans, en labsence de symptmes, ce
qui correspond une amlioration considrable de lvolution spontane.
BIBLIOGRAPHIE
AMITRANO L, BRANCACCIO V, GUARDASCIONE MA, et al. Inherited coagulation disorders in cirrhotic patients with portal vein thrombosis. Hepatology
2000; 31 : 345-348.
AMITRANO L, GUARDASCIONE MA, SCAGLIONE M, PEZZULLO L, SANGIULIANO N, ARMELLINO MF et al. Prognostic factors in noncirrhotic patients
with splanchnic vein thromboses. Am J Gastroenterol 2007; 102 : 2464-2470.
BACHET JB, CONDAT B, HAGGE H, PLESSIER A, CONSIGNY Y, BELGHITI J et
al. Long-term portosystemic shunt patency as a determinant of outcome in
Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2007; 46 : 60-68.
CHAIT Y, CONDAT B, CAZALS-HATEM D, RUFAT P, ATMANI S, CHAOUI D et
al. Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative
disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 2005;
129 : 553-560.
CONDAT B, PESSIONE F, DENNINGER MH, HILLAIRE S, VALLA D. Recent
portal or mesenteric venous thrombosis : increased recognition and frequent
recanalization on anticoagulant therapy. Hepatology 2000; 32 : 466-470.
CONDAT B, PESSIONE F, HILLAIRE S, et al. Current outcome of portal vein
thrombosis in adults : risk and benefit of anticoagulant therapy. Gastroenterology 2001; 120 : 490-497.
CONDAT B, VILGRAIN V, ASSELAH T, et al. Portal cavernoma-associated
cholangiopathy. A clinical and MR-cholangiography coupled with MR-portography imaging study. Hepatology 2003; 37 : 1302-1308.
DELTENRE P, DENNINGER MH, HILLAIRE S, GUILLIN MC, CASADEVALL N,
BRIERE J, et al. Factor V Leiden related Budd-Chiari syndrome. Gut 2001;
48 : 264-268.
DENNINGER MH, CHAT Y, CASADEVALL N, et al. Etiology of splanchnic
venous thrombosis in adults : the role of mutiple concurrent factors. Hepatology 2000; 31 : 587-591.
HERNNDEZ-GUERRA M, TURNES J, RUBINSTEIN P, OLLIFF S, ELIAS E,
BOSCH J, et al. PTFE-covered stents improve TIPS patency in Budd-Chiari
syndrome. Hepatology 2004; 40 : 1197-1202.
MOUCARI R, RAUTOU PE, CAZALS-HATEM D, GEARA A, BUREAU C,
CONSIGNY Y, et al. Hepatocellular carcinoma in budd-chiari syndrome :
characteristics and risk factors. Gut 2008; 57 : 828-35PERELLO A, GARCIAPAGAN JC, GILABERT R, SUAREZ Y, MOTINHO E, CERVANTES F, et al. TIPS is

Maladie thromboembolique veineuse 257

a useful long-term derivative therapy for patients with Budd-Chiari syndrome


uncontrolled by medical therapy. Hepatology 2002; 35 : 132-139.
PATEL RK, LEA NC, HENEGHAN MA, WESTWOOD NB, MILOJKOVIC D,
THANIGAIKUMAR M, et al. Prevalence of the activating JAK2 tyrosine kinase
mutation V617F in the Budd-Chiari syndrome. Gastroenterology 2006; 130 :
2031-2038.
PLESSIER A, SIBERT A, CONSIGNY Y, HAKIME A, ZAPPA M, DENNINGER MH,
et al. Aiming at minimal invasiveness as a therapeutic strategy for BuddChiari syndrome. Hepatology 2006; 44 : 1308-1316.
PRIMIGNANI M, BAROSI G, BERGAMASCHI G, GIANELLI U, FABRIS F, REATI
R, et al. Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. Hepatology 2006; 44 : 15281534.
TANG TJ, BATTS KP, DE GROEN PC, VAN HOEK B, HAAGSMA EB, HOP WCJ,
et al. The prognostic value of histology in the assessment of patients with
Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2001; 35 : 338-343.
VALLA D, BENHAMOU JP. Hpatologie clinique. Flammarion MdecineSciences, Paris, 2002, 2148 pages.
VILGRAIN V, CONDAT B, BUREAU C, HAKIM A, PLESSIER A, CAZALSHATEM D, et al. Atrophy-hypertrophy complex in patients with cavernous
transformation of the portal vein : CT evaluation. Radiology 2006; 241 : 149155.

THROMBOSES VEINEUSES PELVIENNES


Jean-Ren ZORN
Chez la femme, les thromboses veineuses (TV) pelviennes peuvent compliquer des affections tumorales ou infectieuses en dehors de la gravidopuerpralit. Cependant, elles sobservent principalement au cours de la grossesse et de laccouchement. Cest dans ce cadre quelles sont ici dcrites.
Il sagit dune pathologie rare mais grave, car elle comporte un risque majeur
dEP, premire cause de mortalit maternelle.

Frquence
En raison des difficults du diagnostic, la frquence des TVP en gnral et des
thromboses pelviennes en particulier nest pas trs prcisment value au
cours de la grossesse et du post-partum. Une analyse de la littrature colligeant 400 000 grossesses lestime environ 0,5/1 000 pendant la grossesse,
2/1 000 dans le post-partum, 0,49/1 000 aprs un accouchement par voie basse
et enfin 1,14/1 000 aprs csarienne. Sa complication principale, lEP, est
mieux repre : 9,1/1 000 000, plus de la moiti dentre elles survenant dans la
premire semaine post-partum (voir chapitre 17).

258 Maladies thrombosantes

Physiopathologie
La grossesse, laccouchement et le post-partum constituent par eux-mmes
tout un ensemble de circonstances favorisantes qui sajoutent aux facteurs
classiques de risque thromboembolique.
Au cours de la gestation, laugmentation de volume de lutrus entrane une
compression des gros vaisseaux, notamment de la veine cave infrieure, qui
gne le retour veineux, provoquant une stase au niveau du pelvis et des
membres infrieurs. Llvation des taux circulants dstrognes et de progestrone agit sur la paroi vasculaire, au niveau de lendothlium et de la
musculature lisse, pour favoriser la stase, diminuer la filtrabilit des hmaties
et entraner une hyperviscosit sanguine. Les effets de lhypotonie veineuse
sont renforcs par le repos et lalitement, souvent prolongs en cas de grossesse pathologique. ces phnomnes sajoute une hypercoagulabilit qui
apparat ds le dbut de la grossesse. Elle est due une lvation du fibrinogne, des FVIII, FX, FII et FVII, tandis que diminuent les FXI, FXIII, lAT et
la PS.
Laccouchement par voie basse entrane de multiples lsions vasculaires au
niveau des pelvis et du prine qui peuvent tre le point de dpart de TVP. Ce
risque est major en cas de manuvres obsttricales ou de csarienne.
Le post-partum constitue galement une priode dangereuse, car lhypotonie
veineuse et lhypercoagulabilit gravidique demeurent plusieurs semaines
aprs laccouchement. Le risque est renforc dans la premire semaine o se
conjuguent les effets de laccouchement, de lalitement et dune hyperplaquettose transitoire. En revanche, le blocage hormonal de la lactation nest plus en
cause depuis que les strodes, et notamment des strognes, ont t abandonns au profit de la bromocriptine.
tous ces risques proprement gravidiques sajoutent encore les facteurs non
spcifiques habituels : antcdent de maladie thromboembolique, surcharge
pondrale, diabte, hypertension artrielle. Enfin, lge maternel mrite une
mention particulire, car il multiplie le risque par 10 au-del de 40 ans.

Formes cliniques
TV pelvienne gravidique
La forme classiquement dcrite est la thrombose fmoro-iliaque. Elle se manifeste par des douleurs parfois aigus de la fosse iliaque, du creux inguinal ou
de la partie haute de la cuisse.
Les signes gnraux sont discrets, se rsumant habituellement une simple
fbricule. Lexamen permet parfois de noter un dme la racine de la cuisse.
La palpation de la fosse iliaque ne retrouve ni douleur provoque, ni dfense.
Sil nest pas orient par lexistence dune phlbite surale associe, le
diagnostic est trs difficile et ne peut pas tre affirm par la seule clinique. Il
faut recourir limagerie dont la mise en uvre durant la grossesse est
dlicate.

Maladie thromboembolique veineuse 259

Thrombophlbites pelviennes du post-partum


Thrombophlbite pelvienne suppure
La thrombophlbite pelvienne peut survenir aprs un accouchement tout fait
normal. Cependant, elle complique plus souvent un accouchement pathologique, en particulier dans un contexte septique : infection materno-ftale,
rupture prmature des membranes.
Signes gnraux
Un signe, pratiquement constant, est lexistence dune fivre modre,
slevant par paliers sans explication claire et rsistant aux antibiotiques. Le
classique pouls grimpant , sacclrant plus rapidement que la temprature
et mme prcdant la fivre, a une grande valeur diagnostique mais il est rarement observ.
Signes fonctionnels
Les lochies sont abondantes, ftides et purulentes, tmoignant de lendomtrite associe. Des douleurs et des paresthsies sont frquentes au niveau des
cuisses, des jambes, voire jusquau mollet et au pied : douleurs, crampes, fourmillements, sensation de pesanteur. Leur caractre unilatral doit attirer
lattention.
Des signes pelviens peuvent inaugurer le tableau, en particulier les signes
vsicaux : pollakiurie, dysurie. Une rtention durines peut galement
survenir, mais cest plutt un signe tardif, de mme que les troubles intestinaux (tnesme).
Signes physiques
Lexamen clinique montre un abdomen souple, sans dfense, mais parfois
mtoris. Les signes dendomtrite sont inconstants : utrus augment de
volume, mou, sensible, des lochies purulentes. Surtout, le toucher vaginal
retrouve un emptement sensible de tout le paramtre, plus rarement un
cordon douloureux.
Sur le plan clinique, aucun des signes gnraux, fonctionnels ou physiques
nest spcifique de la phlbite profonde. Il en va de mme des examens
complmentaires : acclration de la vitesse de sdimentation (VS), hyperleucocytose avec polynuclose, lvation de la protine C ractive (CRP) qui
tous peuvent correspondre une simple infection pelvienne. Aussi, classiquement le diagnostic reposait sur lpreuve thrapeutique lhparine associe
aux antibiotiques qui seule permet dobtenir la gurison des signes cliniques et
des signes gnraux. Actuellement, Doppler et imagerie peuvent conforter le
diagnostic.
Thrombose de la veine ovarienne
Il sagit dun accident rare dont le diagnostic exact est pratiquement impossible cliniquement. Elle peut tre uni- ou bilatrale. Sa frquence est plus
grande droite, o la veine peut se trouver comprime entre luretre et le

260 Maladies thrombosantes

rachis, et de ce ct, elle peut intresser une veine ovarienne aberrante, avec
dans ce cas une extension possible la veine rnale droite. Cliniquement, il est
parfois possible de percevoir une masse ou un cordon indur la palpation
profonde de la fosse iliaque, mais le plus souvent le tableau est celui dun
syndrome douloureux et fbrile de la fosse iliaque droite. Ce tableau voque
au premier chef une appendicite aigu ou un abcs tubo-ovarien. Lexploration
chirurgicale permettra de rapporter la symptomatologie sa vritable cause.
Lorsque lappendicite peut tre limine, et par l mme lurgence chirurgicale, limagerie permettra de faire le diagnostic et dinstituer le traitement
mdical efficace.
Complications
Quelle quen soit la forme, la TV pelvienne expose au risque dEP, risque
maximum si lextension du thrombus atteint la veine cave.
La phlbite peut atteindre les veines rnales, essentiellement droite.

Examens complmentaires vasculaires


chographie Doppler
La vlocimtrie par effet Doppler est lexamen de premire intention en raison
de son caractre non invasif. Mais contrairement lexploration des membres,
celle du pelvis est extrmement difficile mme avec laide de techniques plus
sophistiques comme le Doppler cod couleur. La visualisation des gros vaisseaux, lvaluation de la libert et la compressibilit de leur lumire, le
reprage dun thrombus nont quune fiabilit limite et sont dans une large
mesure oprateur dpendant.

Phlbographie radiologique
La phlbocavographie demeure lexamen de rfrence en matire de thrombose profonde, surtout pelvienne. Cependant, son emploi est limit durant la
grossesse car elle comporte un risque ftal du fait de lirradiation et du
passage transplacentaire de liode qui peut tre cause dhypothyrodie chez
lenfant. Ces obstacles disparaissent aprs laccouchement.
La phlbographie permet daffirmer le diagnostic en visualisant directement le
thrombus. Elle prcise son extension vers la veine cave. Toutefois, latteinte
des veines de petit calibre nest pas toujours facile mettre en vidence.

Traitement
Traitement curatif
Lhparine est le traitement de premire intention. Il dbute en rgle par
voie IV, relaye au bout de 8 10 jours par des injections sous-cutanes.
Lhparine standard et les HBPM ne franchissent pas la barrire placentaire
et ne passent pas dans le lait. Elles peuvent donc tre utilises au cours de

Maladie thromboembolique veineuse 261

la grossesse et dans le post-partum sans risque direct pour le ftus et le


nourrisson. La surveillance comprend la numration des plaquettes avant et
sous traitement, indispensable pour dpister la rare thrombopnie induite
qui imposerait larrt de lhparinothrapie ainsi que les tests de coagulation (TCA, mesure de lactivit anti-Xa) qui permettent dadapter la
posologie.
Les AVK sont en principe contre-indiques pendant la grossesse, hormis les
rares cas o lhparine ne peut tre pas employe. En effet, elles traversent le
placenta et peuvent entraner un syndrome malformatif (os propres du nez,
piphyses ponctues) essentiellement au cours du 1er trimestre et quelques
rares anomalies du systme nerveux central en fin de gestation. Leur utilisation en relais de lhparinothrapie nest donc possible quen post-partum.
Lacoumadine ne passant pas dans le lait, elle nest pas dconseille pendant
lallaitement mais est parfois associe ladministration de vitamine K au
nourrisson.
Adapte si le germe a pu tre isol ou sinon large spectre, lantibiothrapie
est bien entendu indispensable en cas de septicit, soit en pratique dans la
majorit des phlbites pelviennes. Les anti-inflammatoires peuvent lui tre
associs sans que leur efficacit soit clairement value.
La chirurgie (ligature des veines gnitales, voire de la veine cave infrieure)
peut tre indique dans des cas rares de rsistance au traitement mdical.

Traitement prventif
Comme les dcs par EP surviennent dans la plupart des cas trs rapidement,
il y a peu de possibilit de diminuer la mortalit maternelle grce au traitement curatif. Une anticoagulation prophylactique mrite donc dtre
envisage lorsquil existe des facteurs de risque : csarienne, antcdents
thromboemboliques personnels ou familiaux, anomalies de la crase sanguine.
Cependant, le traitement prventif nest pas lui-mme dpourvu de risques :
avec lhparine et les AVK, lincidence des complications ftales directement imputables lanticoagulation est value respectivement 3,6 % et
26 %, et les morts ftales et nonatales 2,5 % et 16 %. La frquence de la
maladie tant loin datteindre ces chiffres, les inconvnients de la prvention
peuvent tre plus importants que ses bnfices. Dans la pratique, le choix
thrapeutique est dautant plus difficile quil nexiste aucune tude randomise capable de le guider avec un niveau dvidence indiscutable. Il
reposera donc uniquement sur lexpertise clinique, comme le souligne la
dernire revue Cochrane.
BIBLIOGRAPHIE
GATES S, BROCKLEHURST P, DAVIS LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. The Cochrane
Library 2003 :issue 1.

262 Maladies thrombosantes

THROMBOSES VEINEUSES CRBRALES


France WOIMANT, Isabelle CRASSARD

Introduction
Les manifestations cliniques des thromboses veineuses crbrales (TVC) sont
trs varies, ce qui rend parfois le diagnostic clinique de cette pathologie
neurovasculaire difficile. Pourtant, il sagit dune urgence neurovasculaire
dont le pronostic dpend de la clrit dbuter un traitement adapt. Les
TVC sobservent tout ge avec un ge moyen de 40 ans.

Rappels anatomiques
Le sang veineux du cerveau est drain par les veines crbrales vers les sinus
veineux duraux, puis vers les veines jugulaires. Quelques particularits anatomiques expliquent la diversit des symptmes cliniques :
les veines et les sinus crbraux nont pas de valvule, ce qui permet la
circulation de sinverser en fonction des gradients de pression;
les variations anatomiques du systme veineux sont frquentes;
il existe de nombreuses anastomoses entre les veines et les sinus qui favorisent le dveloppement des circulations collatrales.
Les consquences de locclusion dun sinus sont une stase veineuse, une gne
la rsorption du liquide cphalo-rachidien (LCR), avec pour consquence
une augmentation de la pression intracrnienne. Locclusion dune veine
profonde ou corticale entrane une souffrance tissulaire associant dme,
infarctus, voire hmorragie. En fonction du sige de la thrombose, de son
tendue et des anastomoses, la symptomatologie peut tre trs discrte ou au
contraire trs svre.

Prsentation clinique
Le mode dinstallation des symptmes cliniques est trs variable, pouvant tre
aigu (moins de 48 h) dans 30 % des cas, subaigu (de 2 jours 1 mois) dans
environ 50 % des cas, voire chronique (> 30 jours).
Les variations de lanatomie veineuse ainsi que lassociation frquente de
thromboses de sinus et de veines corticales ou profondes rendent difficiles les
corrlations entre les tableaux cliniques et le sige de la thrombose.
Les diffrents symptmes devant lesquels on doit voquer le diagnostic de
TVC sont prsents ci-aprs.

Cphales
Les cphales sont prcoces et quasi constantes. Elles sont observes chez 75
90 % des patients. Le plus souvent, il sagit de cphales dintensit progressivement croissante, qui sintgrent dans un tableau dhypertension

Maladie thromboembolique veineuse 263

intracrnienne : nauses, vomissements, clipses visuelles, dme papillaire


bilatral, diplopie par atteinte du FVI. Mais, il peut galement sagir de cphales intenses, en coup de tonnerre , vocatrices dhmorragie mninge, ou
dun tableau mimant une crise de migraine dont le caractre inhabituel (intensit ou dure) attirera lattention. Certains patients ont une cphale
permanente suite une cphale orthostatique lorsque la TVC complique une
hypotension du liquide cphalo-rachidien, spontane ou secondaire aprs
ponction lombaire ou toute autre varit de brche durale. Les cphales
peuvent parfois rsumer la prsentation clinique et mme tre associes un
scanner et un liquide cphalo-rachidien normaux.

Dficit neurologique focal


Le dficit neurologique focal (hmiplgie, paraplgie, troubles sensitifs ou
aphasie), dinstallation rapidement progressive est rvlateur dans 15 % des
cas. Dans les thromboses du sinus longitudinal suprieur, les dficits moteurs
et sensitifs peuvent toucher un hmicorps puis lautre.

Crises dpilepsie
Les crises dpilepsie (40 % des cas) peuvent tre rvlatrices ou survenir en
cours de lvolution. Il sagit de crises partielles ou gnralises, voire dun
tat de mal pileptique.

Troubles de conscience
Les troubles de conscience peuvent tre la consquence de lhypertension
intracrnienne, de lsions parenchymateuses (dme, ischmie, hmorragie),
plus rarement dune hydrocphalie obstructive, dun tat de mal pileptique.
Ils sobservent dans presque 1/3 des cas.

Ophtalmoplgie douloureuse
Une ophtalmoplgie douloureuse associant exophtalmie, dme palpbral,
chmosis et cphales sobserve dans les thromboses du sinus caverneux. La
bilatralisation des signes par lintermdiaire du sinus coronaire est associe
un pronostic gravissime.
En fonction de lassociation de ces diffrents symptmes, quatre principaux
tableaux cliniques sont distingus :
hypertension intracrnienne associe un dficit neurologique focal et/ou
des crises pileptiques;
hypertension intracrnienne isole. La recherche dune TVC doit faire partie
du bilan tiologique de toute hypertension intracrnienne dite bnigne, dont
elle constitue un des diagnostics diffrentiels;
encphalopathie subaigu associant des troubles de la vigilance et souvent
des crises pileptiques;
ophtalmoplgie douloureuse des thromboses du sinus caverneux.

264 Maladies thrombosantes

Ces tableaux cliniques regroupent le plus grand nombre des TVC, mais
certaines se manifestent par des formes trompeuses ou paucisymptomatiques :
symptmes transitoires type de crise comitiale isole, daccident ischmique
transitoire ou daura dallure migraineuse, troubles psychiatriques ou cphale
isole.

Diagnostic
Le diagnostic de certitude repose actuellement sur lIRM combine Langiographie par rsonance magntique (ARM).
Le scanner crbral peut montrer :
des signes directs de thrombose. Il sagit pour le sinus longitudinal suprieur
du signe du triangle dense avant injection (visibilit spontane du sinus dans
sa portion postrieure) et signe du delta vide aprs injection (prise de contraste
des parois du sinus). Les sinus droits, latraux et le systme veineux profond
thromboss peuvent apparatre spontanment hyperdenses (fig. 6.4 et 6.5a).
Mais, ces signes sont inconstants et parfois faussement positifs;
les signes indirects correspondant au retentissement sur le parenchyme crbral sont un dme crbral diffus ou localis, une ischmie veineuse ayant
une fois sur deux une composante hmorragique ou une hmorragie crbrale.
Dans 10 20 % des cas, le scanner est normal.
Ces signes directs ou indirects ne permettent pas, le plus souvent, eux seuls,
daffirmer la TVC, ils doivent tre confirms par un angioscanner ou par une
IRM/ARM.
LIRM reste lexamen de rfrence. Il permet de visualiser la thrombose dont le
signal varie avec lge du thrombus, son extension et dobjectiver son retentissement sur le parenchyme crbral (dme, ischmie, hmorragie) (fig. 6.6).
Prcocement, le sinus thrombos est iso-intense au parenchyme voisin en
squence pondre en T1. Quelques jours plus tard, il apparat en hypersignal
T1 et T2. Au-del de la 3e semaine, lhypersignal peut disparatre en T1, tout en
persistant en T2. Ainsi, aux phases trs prcoces ou tardives de la TVC, lIRM
peut tre mise en dfaut, le sinus thrombos, iso- ou hypodense au parenchyme
voisin semblant permable. La squence T2* a un intrt tout particulier au
cours des TVC. En effet la modification de signal du thrombus (sous forme dun
hyposignal marqu) apparat plus tt que sur les squences T1 et T2 permettant
donc un diagnostic plus prcoce. De plus cet hyposignal peut tre visible au
niveau dune veine corticale thrombose et permet donc le diagnostic en cas
datteinte isole dune veine, diagnostic difficile qui requerrait jusqu prsent la
ralisation dune artriographie conventionnelle (fig. 6.6).
LARM montre labsence dopacification totale ou partielle dun sinus, mais
ne permet pas de diffrencier hypoplasie dun sinus et thrombose (fig. 6.6 b).
Le diagnostic de TVC ne peut donc tre port sur une ARM seule mais sur
lensemble des clichs : IRM pondre en T1, T2* et ARM.
Langioscanner permet le diagnostic de thrombose dun sinus veineux
lorsquil montre une opacification partielle du sinus et lexistence de thrombi
intraluminaux (fig. 6.7).

Maladie thromboembolique veineuse

265

b
Fig. 6.4. Scanner sans injection : a. hyperdensit spontane du sinus latral
gauche; b. du sinus droit et du sinus sagittal suprieur en rapport avec une
thrombose rcente du sinus.

266 Maladies thrombosantes

b
Fig. 6.5. Thrombose du sinus sagittal suprieur et du sinus latral droit.
a. IRM pondre en T1, coupe sagittale : hypersignal du sinus sagittal
suprieur.
b. IRM pondre en T2, coupe coronale : hypersignal du sinus sagittal suprieur et du sinus latral droit.

Maladie thromboembolique veineuse

267

Fig 6.6 IRM squence Echo de gradient T2* : hyposignal des veines corticales en
rapport avec une thrombose, associe une petite hmorragie intraparenchymateuse.

Les indications de lartriographie, qui a longtemps t le test diagnostique,


sont actuellement exceptionnelles. La thrombose se traduit par labsence
dopacification dun sinus ou dune veine, par un ralentissement circulatoire
veineux et par une dilatation des veines de supplance qui apparaissent
tortueuses et stagnantes.
La ponction lombaire est indispensable dans les tableaux dhypertension intracrnienne isole imagerie crbrale normale. Il existe une hyperpression du
LCR et des anomalies non spcifiques de sa composition : hyperprotinorachie
plus ou moins importante, raction cellulaire de formule et dintensit variable.
Dans ces cas, la soustraction de LCR possde par ailleurs un intrt thrapeutique en diminuant lhypertension intracrnienne.
La place du dosage des D-Di pour le diagnostic de TVC nest pas dtermine.
Sils sont le plus souvent levs en cas de signes neurologiques dficitaires ou
comitiaux en rapport avec une TVC rcente, en cas de cphale isole, ils
peuvent tre normaux. Un taux normal de D-Di ne permet donc pas dexclure
le diagnostic de TVC en cas de cphale rcente isole.

tiologies
Les TVC surviennent dans des circonstances cliniques comparables celles
des TV des membres infrieurs et des EP :
grossesse, post-partum : les TVC surviennent plus volontiers dans le postpartum que durant la grossesse;
contexte chirurgical ou traumatique;
maladie inflammatoire : il faut souligner la frquence des TVC au cours de
la maladie de Behet;

268 Maladies thrombosantes

Fig. 6.7. ARM : absence dopacification du sinus latral gauche.


a. IRM pondre en T1 : infarctus
hmorragique
temporal
en
rapport avec une thrombose
rcente du sinus latral gauche
(hypersignal).
b. IRM squence FLAIR : volumineuse lsion temporale gauche
avec effet de masse.
c. ARM : non-opacification du
sinus latral gauche.
b

hmopathie : leucmie, thrombocytmie, polyglobulie, hmoglobinopathie,


hmoglobinurie paroxystique nocturne, lymphome;
noplasie, hormonothrapie, chimiothrapie;
anomalies de lhmostase : elles doivent tre recherches systmatiquement
devant toute TVC car elles potentialisent le risque de thrombose au cours de la
grossesse, la prise de contraceptifs oraux, le traumatisme crnien par
exemple :
- dficit en protines de la coagulation, AT, PS, PC, plasminogne,
- mutation du FV, FII20210A,
- hyperhomocystinmie,
- ACL.

Maladie thromboembolique veineuse 269

Fig. 6.8. Angioscanner :


intraluminaux).

thrombose

partielle

du

sinus

latral

(thrombi

Sajoutent les causes locales :


traumatisme crnien;
tumeur crbrale;
cathtrisme jugulaire interne;
et les classiques infections de voisinage : les TV septiques compliquant
otite, sinusite, staphylococcie cutane sont devenues exceptionnelles dans les
pays dvelopps.
Dans 20 35 % des cas, aucune tiologie nest retrouve.

Traitement
Le traitement des TVC associe le traitement antithrombotique, le traitement
symptomatique (des crises par exemple) et le traitement tiologique.

Antithrombotique
Le traitement des TVC est urgent. Lanticoagulation par hparine dose hypocoagulante permet de prvenir lextension de la thrombose, la survenue de
nouveaux infarctus et de limiter lhypertension intracrnienne. Longtemps
dbattu, le bnfice de lhparine est actuellement admis mme en cas de
lsions hmorragiques.
Une tude prospective portant sur un petit nombre de patients a montr une
rduction importante de lincidence des dficits neurologiques permanents et

270 Maladies thrombosantes

des dcs dans le groupe trait. Une tude plus rcente na pas objectiv
deffet bnfique des HBPM, mais elle na pas non plus montr deffet dltre de ce traitement. La mta-analyse de ces deux essais montre une
rduction du risque absolu de dcs de 14 % et de dcs ou de dpendance de
15 %, la rduction relative du risque tant respectivement de 70 % et de 56 %
sous hparine.
Les fibrinolytiques injects directement dans le sinus thrombos ou plus rarement par voie IV ont t utiliss en dehors dessais thrapeutiques contrls.
Le risque hmorragique crbral semble faible et la rcupration clinique
bonne. Aucun essai randomis nest cependant disponible et la place de ces
techniques reste prciser au cours des TVC.
En France, le consensus actuel est de traiter prcocement les TVC par hparine, mme en prsence dinfarctus hmorragique. Le traitement fibrinolytique
ne se discute que chez les rares patients qui saggravent sous traitements anticoagulants et symptomatiques bien conduits et qui ont une extension de leur
TV.
Dans un dlai de 8 15 jours, le traitement anticoagulant est relay par les
anticoagulants oraux prescrits pendant 6 12 mois en labsence de cause
retrouve.

Traitement symptomatique
Le traitement symptomatique vise essentiellement lutter contre lhypertension intracrnienne : diurtiques, soluts hyperosmolaires (mannitol),
restriction hydrique et ponctions lombaires soustractives en cas dHIC isole.
Les anticomitiaux sont prescrits lors de crises cliniques.

Traitement tiologique
Le traitement de la cause de la TVC est rapidement associ, en particulier dans
le cas des TV septiques.

volution et pronostic
Le pronostic des TVC est en gnral meilleur que celui des infarctus crbraux artriels.
Dans lInternational Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis
(ISCVT), tude multicentrique internationale regroupant 624 patients, le taux
de dcs tait de 4,3 % la phase aigu. Les facteurs de mauvais pronostic
sont : lge (enfant ou sujet g), le coma, latteinte des veines profondes ou
des veines crbelleuses, lexistence dun infarctus hmorragique au scanner
ou dune complication telle une EP ou un tat de mal pileptique. Toutefois, le
pronostic est trs difficile valuer titre individuel. Des patients prsentant
des tableaux neurologiques initiaux extrmement graves peuvent rcuprer
sans squelle.

Maladie thromboembolique veineuse 271

En effet, la rcupration fonctionnelle peut tre excellente, les lsions tant


plus dmateuses que ncrotiques. De 10 20 % des patients gardent des
squelles type de comitialit, de dficit focal ou datrophie optique.

Conclusion
Devant des cphales inhabituelles, ce dautant plus que sassocient des signes
focaux dficitaires ou critiques, le diagnostic de TVC doit tre voqu et
conduire en urgence la ralisation dune IRM. Le pronostic fonctionnel, qui
est le plus souvent excellent, dpend de la rapidit dbuter le traitement.
BIBLIOGRAPHIE
BOUSSER MG, ROSS RUSSEL R. Cerebral venous thrombosis. Saunders,
London. 1997.
BOUSSER MG, FERRO JM, Cerebral venous thrombosis : an update. Lancet
Neurol 2007; 6 : 162-170.
CANHAO P, FALCAO F, FERRO JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis, a systematic review. Cerebrovasc Dis 2003; 15 : 159-166.
CRASSARD I, SORIA C, TZOURIO C, WOIMANT F, DROUET L, BOUSSER MG. A
negative D-dimer assay does not rule out cerebral venous thrombosis : a series
of 73 patients. Stroke 2005; 36 : 1716-1719.
CUMURCIUC R, CRASSARD I, SAROV M, VALADE D, BOUSSER MG. Headache
as the only neurological sign of cerebral venous thrombosis : a series of
17 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76 : 1084-1087.
FERRO JM, CANHAO P, STAM J, BOUSSER MG, BARINAGARREMENTERIA F for
the ISCVT investigators. prognosis of cerebral vein and dural sinus
thrombosis : results of the International study on cerebral vein and dural sinus
(ISCVT). Stroke 2004; 35 : 664-670.

THROMBOSES DES VEINES SUPERFICIELLES


DES MEMBRES INFRIEURS
Franois BECKER
Si les thromboses veineuses profondes (TVP) ont eu une rputation de gravit
potentielle bien tablie, les thromboses des veines superficielles (TVS) ont
une rputation de bnignit. Cette opposition TVP/TVS est trop manichenne
et doit tre corrige sur la base dune valuation plus prcise.
Nous excluons de notre propos les thrombophlbites superficielles induites
par un acte de sclrothrapie, les veinites et thrombophlbites des membres
suprieurs et du cou en rgle secondaires des injections ou un cathter IV,
la rare phlbite fil de fer de Mondor, ainsi que les thrombophlbites de

272 Maladies thrombosantes

diagnostic histologique. Nous nous limiterons aux TVS des membres


infrieurs.
Nous rcusons les termes paraphlbites et priphlbites qui, masquant
le plus souvent un diagnostic non tabli et, facteur de confusion, doivent tre
bannis du langage mdical.

Donnes classiques
Donnes pidmiologiques
Incidence et prvalence sont mal connues. Nanmoins, laffection est considre comme frquente (environ 250 000 cas par an en France) et la
prvalence des TVS est suprieure celle des TVP. Lincidence des TVS est
croissante avec lge, et prsente une nette prdominance fminine.
Sur le plan topographique, daprs les tudes ralises ces dernires annes :
60 80 % des TVS affectent la grande veine saphne (GVS), les 2/3 en GVS
proximale;
10 20 % affectent la petite veine saphne (PVS);
10 20 % affectent dautres veines superficielles du membre infrieur;
les TVS sont bilatrales dans 5 10 % des cas.
Le membre infrieur gauche serait plus touch que le droit.
Les facteurs de risque (FR) sont les varices et linsuffisance veineuse chronique, les traumatismes directs mais aussi tous ceux classiques de TVP ainsi
que les maladies de systme et certaines artrites inflammatoires.

Clinique
Les TVS se manifestent classiquement bruyamment par un cordon inflammatoire douloureux, de longueur apparente variable, sur un trajet veineux
superficiel, parfois entour dun placard dhypodermite oblong dans laxe du
cordon. La phase aigu passe, la peau en regard de la TVS prend souvent une
teinte bruntre longue disparatre et le cordon diminue de calibre avec
linvolution du thrombus et la fibrose de la veine. Le diagnostic positif de TVS
pose peu de problme sauf en cas de thrombophlbite courte qui peut prter
confusion avec une hypodermite nodulaire.
Les TVS sont volontiers distingues en TVS sur veines variqueuses et TVS
sur veines non variqueuses, paradoxalement dites sur veines saines .
TVS sur veines variqueuses
Il faut clairement les distinguer en TVS courtes (thrombose dune ampoule
variqueuse ou dun segment variqueux < 5 cm naffectant pas un tronc
saphne) et TVS de plus de 5 cm, extensives dun tronc saphne (le plus
souvent TVS de la GVS tendue en cuisse) :
la TVS segmentaire courte tmoigne de la stase importante dans un rseau
variqueux traiter radicalement. Elle peut tre provoque par un traumatisme.
En elle-mme, elle ne ncessite quun traitement symptomatique local de la
douleur (anti-inflammatoire et bandage, ou vacuation et bandage). Lvei-

Maladie thromboembolique veineuse 273

nage saphne est ralis soit demble soit aprs rgression des signes
inflammatoires;
la TVS saphne extensive peut tre une complication volutive de varices ou
la premire manifestation dune thrombophilie congnitale ou acquise. Il faut
savoir se demander pourquoi tel patient porteur de varices saphnes anciennes
voit soudain apparatre une thrombose massive de sa varice saphne; cette
TVS variqueuse inopine peut rvler une noplasie (poumon, colon,
pancras, prostate, leucoses, etc.)
TVS sur veines non variqueuses
Elles sont courtes ou longues, proximales ou distales, voire trs distales,
uniques ou multiples, unilatrales ou bilatrales, voire associes une TVS
dans un territoire autre que le membre infrieur, cordon inflammatoire ou
non inflammatoire. En labsence de facteur iatrogne ou de toxicomanie
vidents, surtout si elles sont rcidivantes et migrantes, elles sont volontiers
symptomatiques dune affection quil nest pas toujours facile de dterminer
demble : dficit en facteur de coagulation (environ 8 % des dficits en AT, en
PC ou PS), thromboangite oblitrante ou maladie de Buerger (20 50 % des
Buerger, parfois de sige inhabituel comme au pied, souvent inaugurales, chez
un sujet jeune grand tabagique), maladie de Behet (souvent dclenches par
voie IV), SAPL, bactrimie partir dun foyer connu ou non (granulomes
apicaux dentaires), TVS corticosensibles de la femme jeune. Leur biopsie peut
tre utile. Le problme de ces TVS est dordre tiologique. Sur le plan thrapeutique, hors cas particulier, elles ne ncessitent que des anti-inflammatoires
locaux.
Cette distinction est facile sur un terrain variqueux manifeste ou lorsque la
TVS survient sur une varice tortueuse de gros calibre, ou loppos lorsque la
TVS affecte une veine de petit calibre (< 3 mm). Elle est plus alatoire lorsque
la TVS survient sur une veine peu dilate (3 5 mm) et plutt rectiligne.
Il semble logique de garder lesprit que les TVS extensives multiples ou
bilatrales (variqueuses ou non), les TVS associes une TVP (hors lien
anatomique manifeste), les TVS sur veine non variqueuse (hors facteur traumatique manifeste) sont potentiellement des TVS secondaires jusqu preuve
du contraire.
Le large accs lcho-Doppler (ED) face une suspicion de MTEV et toute
symptomatologie douloureuse de membre infrieur, a fait voluer la vision
classique de TVS, en particulier des TVS sur veines variqueuses.

Sur le plan smiologique


LED a confirm la notion empirique selon laquelle, face une TVS passant le
genou, la clinique nest pas fiable pour situer la tte du thrombus. La classique
smiologie bruyante de la TVS saphne est galement sujette caution. Il
nest pas rare de trouver une thrombose saphne extensive cliniquement muette
en prsence dune suspicion dEP ou en dpistage chez des sujets risque.

274 Maladies thrombosantes

Sur le plan de la MTEV


Les TVS saphnes ne peuvent plus tre considres comme bnignes quant au
risque emboligne. Malheureusement, les biais de recrutement et de
diagnostic des diffrentes tudes amnent une certaine htrognit dans
les chiffres et les points de vue.
Chez les patients avec TVS confirme, 6 44 % ont ou auront trs court
terme une TVP associe (2 13 % avec EP symptomatique, 20 33 % avec
EP asymptomatique).
La plupart de ces vnements thromboemboliques veineux (ETEV : TVP, EP)
concernent des TVS tronculaires de la grande veine saphne (Cochrane).
Dans les essais randomiss contrls, lincidence de ces ETEV sans traitement anticoagulant varie de 0 14 % (incidence pondre estime
6,2 1,4 %).
La relation entre TVS et TVP ne se limite pas la possibilit dextension
dune TVS saphne la voie profonde via la crosse de saphne. Tous les cas
de figures sont possibles; la TVP peut :
tre concomitante la TVS :
- extension de la TVS la voie profonde via la crosse de saphne (essentiellement la jonction saphnofmorale de la grande veine saphne) ou une
perforante (essentiellement les perforantes centres sur le tronc saphne,
lesquelles sont plus volontiers proximales),
- TVP homolatrale sans lien direct avec la TVS,
- TVP controlatrale;
ou survenir au dcours immdiat de la TVS.
Pour les thromboses saphnes extensives (surtout les thromboses de la GVS
extensives en cuisse), il importe sans doute de distinguer le patient vu pour la
premire fois avec une thrombose dun tronc saphne tendue vers la crosse
(on ne sait pas de quand date lextension proximale) et le patient suivi pour
une TVS saphne tronculaire chez qui on constate une extension vers la crosse
(on peut dater lextension et valuer sa sensibilit lhparine).
Au total, lexamen clinique permet de suspecter une TVS devant un cordon
plus ou moins inflammatoire sur un trajet veineux superficiel, mais il est totalement insuffisant pour prciser lextension proximale de la TVS, prciser le
type de TVS, liminer ou suspecter une TVP associe. Il est insuffisant pour
affirmer la TVS (diagnostic diffrentiel). Le diagnostic doit tre confirm et
prcis par la ralisation dun ED veineux superficiel et profond des deux
membres infrieurs.

Sur le plan thrapeutique


La conduite tenir nest pourtant pas parfaitement codifie, dans lattente des
rsultats dessais randomiss contrls de grande ampleur comme ltude
Calisto en cours.
Schmatiquement :

Maladie thromboembolique veineuse

275

la dcouverte dune TVP lors de lexamen systmatique des troncs profonds


ramne le problme celui de la TVP;
en labsence de TVP associe :
- une TVS limite (< 3-5 cm de long), type thrombose dampoule variqueuse, relve dun traitement local (trs faible risque ETEV, en tout cas
risque ETEV << risque iatrogne des anticoagulants).
- une TVS saphne extensive de la GVS atteignant la crosse de saphne est,
dans le doute, traite initialement comme une TVP (HBPM dose thrapeutique crossectomie-thrombectomie, puis AVK 6 semaines 3 mois)
dans tous les autres cas de figure, il est probable (non certain) que les hparines dose prophylactique diminuent le risque de MTEV mais pour quel
bnfice-risque? Si le patient peut tre inclus dans un essai randomis, cest sans
doute le meilleur choix. Si non, le plus pertinent semble tre de raisonner sur des
bases anatomocliniques en pesant le bnfice-risque du traitement anticoagulant
dose prophylactique en sus des AINS locaux et de la compression lastique.
BIBLIOGRAPHIE
BARRELLIER MT. Thromboses veineuses superficielles des membres infrieurs. Actualits vasculaires internationales. 1993 :7-9.
BECKER F. Thromboses veineuses superficielles des membres infrieurs. La
Revue du Praticien 1996; 46 : 1225-1228.
DECOUSUS H, LEIZOROVICZ A. Superficial thrombophlebitis of the legs : still
a lot to learn. J Thromb Haemost 2005; 3 : 1149-1151.
DE MAESENEER MGR. Superficial thrombophlebitis of the lower limb : practical recommendations for the diagnosis and treatment. Acta Chir Belg 2005;
105 : 145-147.
DE MOERLOOSE P. et al. Superficial vein thrombosis of lower limbs : influence
of factor V Leiden, factor II G20210A and overweight. Thromb Haemost
1998; 80 (2) : 239-241.
DI NISIOQ, Wichers IM, Middeldorp S. Treatment of superficial thrombophlebitis of the leg, Review. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, issue 1.
LEON L, GIANNOUKAS AD, DODD D, CHAN P, LABROPOULOS N. Clinical
significance of superficial vein thrombosis. Eur J Vaasc Endovasc Surg 1992;
164 : 269-275.
LOZANO F, ALMAZAN A. LMWH versus saphenofemoral disconnection for
the treatment of above-knee greater saphenous thrombophlebitis : a prospective study. Vasc Endovasc Surg 2003; 37 (6) : 415-420.
MARCHIORI A, MOSENA L, PRANDONI P. Superficial vein thrombosis : Risk
factors, Diagnosis and Treatment. Sem Thromb Haemost 2006; 32 (7) : 737 : 743
QUENET S, LAPORTE S, DEOUSUS H, LEIZOROVICS A, EPINAT M, MISMETTI
P, for the STENOX group. Factors predictive of venous thrombotic complications in patients with isolated superficial vein thrombosis. J Vasc Surg 2003;
38 : 944-949.
SCHNAUER V et al. Superficial thrombophlebitis and risk of recurrent venous
thromboembolism. J Vasc Surg 2003; 37 : 834-838.

276 Maladies thrombosantes

MALADIE POST-THROMBOTIQUE VEINEUSE


Franois BECKER
Les squelles de TVP des membres infrieurs sont la cause majeure de linsuffisance veineuse chronique (IVC) svre. Le travail princeps de G. Bauer en
1942 portant sur 300 cas de phlegmatia alba dolens traits avant lintroduction
de lhparine et ayant conserv une grosse jambe, rapportait 45 % dhypodermite et 20 % dulcres 5 ans. Comparant ensuite, avec un recul de 18 mois,
lvolution de 38 TVP traites par hparine et de 19 TVP nayant pas reu
dhparine, Bauer concluait : il nest pas invraisemblable que grce
lemploi de lhparine, la maladie post-thrombotique (MPT) disparaisse
presque compltement dici quelques dizaines dannes.
En 2008, les TVP ne sont plus diagnostiques au stade (tardif) de phlegmatia
alba dolens, le traitement anticoagulant est de rgle, nous ne sommes plus au
taux de complications post-thrombotiques de Bauer, mais la MPT veineuse
reste un lourd tribut pay la MTEV. En 2001, Heit et al. constataient que
lincidence de lIVC post-thrombotique tait stable depuis 1966 (76/100 000
par an), et que celle des ulcres post-thrombotiques ltait depuis 1981
(18/100 000 par an). Heit et al. en concluaient la ncessit de mieux identifier
les patients risque de survenue dulcre veineux, de mieux prvenir lapparition de lIVC post-thrombotique, de dvelopper des traitements plus efficaces
et en tout premier lieu de mieux utiliser les moyens qui ont fait leurs preuves
comme la contention lastique. Dans une revue rcente, Pesaventano estime
quun tiers des patients dveloppent des squelles de TVP dans les deux ans
qui suivent une TVP proximale, que ces squelles sont svres dans 20 % des
cas avec un impact socio-conomique considrable.
Plusieurs problmes concourent lchec relatif de la prvision de Bauer :
tout dabord, nombre de TVP restent encore non diagnostiques, et ont tout
loisir dvoluer vers une IVC post-thrombotique svre;
la prise en charge des TVP est axe sur la prvention du risque dEP et sur la
prvention du risque de rcidive de MTEV; la prvention du risque dIVC
post-thrombotique passe encore souvent au second plan alors que la contention-compression bnficie dune recommandation de grade A, avec deux
tudes de niveau 1 parfaitement concordantes, dans lindication de prvention
du syndrome post-thrombotique dans les suites de TVP proximale;
le suivi et la prise en charge de ces patients sur le moyen et long terme est
difficile dans le cadre dtudes pidmiologiques, ils le sont plus encore dans
la pratique quotidienne;
lesprance de vie augmente, or, la prvalence et lincidence de la MTEV et
de lIVC augmentent avec lge, de mme que la complexit (pathologies
intriques) de lIVC;
enfin la connaissance de la MPT souffre dune pidmiologie difficile et
dune longue priode de latence et de confusion entre la premire TVP et
lulcre post-thrombotique rcidivant.

Maladie thromboembolique veineuse 277

Dfinitions
Nous proposons les dfinitions suivantes :
squelles de TVP : ensemble des squelles anatomiques ou hmodynamiques ou cliniques de TVP un temps dvolution donn.
syndrome post-thrombotique : ensemble de symptmes et de signes cliniques secondaires des squelles anatomo-hmodynamiques de TVP affectant
un membre infrieur un moment donn.
MPT : terminologie prenant en compte les squelles anatomiques latentes
ou asymptomatiques de TVP, les aspects cliniques du syndrome post-thrombotique et le caractre volutif de laffection.
Le qualificatif post-phlbitique ne doit plus tre utilis car il implique
lexistence dune composante inflammatoire qui est rarement prsente. La
TVP pralable doit tre sans quivoque, soit que la TVP ait t documente,
soit quil existe des signes francs de squelles de TVP.
La priode situe entre la gurison clinique dune TVP rcente et le moment
partir duquel on parlera de syndrome post-thrombotique nest pas clairement
dfinie, il est gnralement admis quun recul de 5 ans est ncessaire pour
juger du risque dIVC post-thrombotique.
Les symptmes et signes cliniques doivent tre dcrits en utilisant lune des
classifications et chelles dIVC de Widmer, de Brandjes ou de Prandoni, ou la
codification CEAP; aucune na un clair avantage sur lautre.

pidmiologie
Classiquement :
on note 50 % de syndromes post-thrombotiques dans les 5 10 ans qui
suivent une TVP (mais la fourchette va de 10 100 %!);
5 ans aprs une TVP documente traite au moins 3 mois par hparine-AVK et
prescription de contention (porte le plus souvent une fois sur deux), on note que :
- 1/4 1/3 des survivants sont asymptomatiques,
- 2/3 ont une incontinence valvulaire profonde,
- 1/10 ont des troubles trophiques veineux svres (taux dulcres 3 ans :
4 7 % dans les sries 1983-1986).
Le taux dulcres post-thrombotiques apparat moindre lorsque la TVP est
prcocement et correctement traite. Nanmoins, les sries rcentes font
encore tat dun taux de syndromes post-thrombotiques, 2 10 ans aprs une
premire TVP, compris suivant les critres retenus entre 30 et 80 % chez les
survivants. Toutes les sries montrent par ailleurs clairement que le processus
de la MPT est volutif avec une augmentation rgulire de lincidence des
syndromes post-thrombotiques avec le temps dans une population donne.
Bergqvist et Prandoni, dont on connat limplication dans la prvention des
TVP, insistent sur le cot conomique considrable des complications long
terme des TVP.

278 Maladies thrombosantes

Physiopathologie
Limportance accorde au sige des lsions est lorigine de la classification
de Cockett (1956) en squelles de type I sous-inguinales, type II sus-inguinales, type III sous et sus-inguinales. Cockett mettait laccent sur le fait que
les TVP sous-inguinales lsant lappareil valvulaire sont source dulcres
alors que les TVP sus-inguinales engendraient surtout des signes dobstruction veineuse. Cette classification situe toutefois mal lobstruction chronique
de la confluence fmorale; Cockett la situe en type II mais lobstruction chronique de la confluence fmorale engendre trs souvent une MPT alors que les
squelles de TVP strictement limites laxe iliaque restent le plus souvent
asymptomatiques (encadrs 6.1 et 6.2).
VOLUTION LOCALE DUNE TVP (daprs Killewich L.A. J. Vasc. Surg. 1989,
Murphy T.P. Radiology 1990, Van Ramshort B. Circulation 1992)
Extension proximale malgr traitement correct : 18 % (13-23 %), sans
paralllisme anatomoclinique.
Rgression : essentiellement dans les 6 semaines.
Recanalisation de tous les segments thromboss : 50 % dans les 90 jours.
Normalisation de lexamen ultrasonique : 50 % 6 mois.

VALVULES ET MPT
La TVP impliquera dautant plus de valvules quelle intressera plus les
veines jambires (maximum de valvules) et stendra plus laxe fmoroiliaque (valvules puissantes).
Trois processus dltres affectent les valvules : la thrombose (adhrence,
rtraction), lobstruction (hyperpression incontinence), le reflux
primaire et secondaire par les perforantes jambires.
Zimmerman (1935) : les veines profondes se recanalisent en devenant
incontinentes.
Schull (1979) : importance de la valvule poplite.
Moore (1986) : la perte des valvules proximales nest pas lie la svrit
du syndrome post-thrombotique, alors que la perte des valvules surales
lest fortement.
Strandness (1985-1992) : lincontinence des valvules surales, beaucoup plus
que lobstruction chronique, est le moteur de la MPT; 50 % des valvules
affectes par la thrombose sont dtruites; la prvalence du reflux
augmente avec le temps.

Les TVP distales (sous-poplites) ont une rputation de bnignit quant au


risque de MPT qui ne fait pas lunanimit. Schulman, dans une srie prospective
de TVP distales, note 5 ans des signes francs dinsuffisance veineuse profonde
dans 26 % des cas, que la TVP ait t traite par hparine ou par streptokinase.
Stacey, dans une srie continue dulcres post-thrombotiques documents par

Maladie thromboembolique veineuse 279

phlbographies ascendante et descendante trouve autant de squelles de TVP


distales (24 %) que de squelles de TVP proximales (28 %). Saarinen ne met
pas en vidence de diffrence marque entre TVP distales et TVP proximales
quant au risque de MPT.
Browse et Lea Thomas ont montr une relation significative entre lge du
thrombus jug sur la phlbographie initiale et lincidence de MPT : plus la
TVP apparat ancienne au moment du diagnostic, plus lincidence de MPT est
leve. Or lexprience montre quau moment o le diagnostic de TVP proximale est fait, il y a souvent une TVP distale dj ancienne, expliquant que le
risque de syndrome post-thrombotique puisse tre plus lev que pour une
simple TVP distale isole.
La TVP du membre infrieur nat en rgle dans les nids valvulaires. En stendant la TVP englobe dautant plus de valvules quelle a dbut au niveau sural
(o se trouve le plus grand nombre de valvules) et quelle stend laxe
poplito-fmoral (o se trouvent les valvules les plus puissantes). Ces valvules
sont exposes deux processus dltres princeps :
par adhrence ou par rtraction, le thrombus dtruit prcocement un certain
lot de valvules,
si la TVP est obstructive, elle engendre une hyperpression damont qui
altre dautant plus facilement le jeu valvulaire que le traitement a t plus
tardif et que la collatralit a eu moins de chances de se dvelopper, si les
confluents cls sont rests lss.
Note ds 1935 par Zimmerman, le rle de la destruction valvulaire et donc du
reflux veineux, quil soit prcoce ou secondaire, a t confirm par les travaux
de ces vingt dernires annes comme le moteur principal, et souvent sournois,
de la MPT.
La perte du jeu valvulaire nexplique pourtant pas tout, et linstar de Browse,
qui intgre la MPT dans un syndrome de dficience de la pompe musculaire
du mollet (calf pump failure syndrome), il faut certainement prendre en
compte plus globalement la fonction veineuse des membres infrieurs (IVC
superficielle prexistante, valeur fonctionnelle de la pompe surale et de la
paroi veineuse). Il faut aussi sinterroger sur le rle de la microcirculation,
voie finale commune de tous les troubles trophiques, dans la plus ou moins
grande propension dvelopper des ulcres sous leffet de lhypertension
veineuse distale post-thrombotique.
Cette hypertension veineuse distale, son niveau moyen durant la journe, sera
comme pour toute IVC le dterminant de la gense des troubles trophiques.
Dans le cas des squelles de TVP, les sources dhypertension veineuse sont
plus complexes et volutives avec un effet boule de neige.

Clinique, exploration
Les symptmes et signes du syndrome post-thrombotique sont pour lessentiel
non spcifiques, ils appartiennent au cadre gnral de lIVC (encadr 6.3).
Plus rarement il sagira dun syndrome obstructif dominant ou syndrome de
confluence, avec une grosse jambe ferme ou une claudication veineuse. Cette

280 Maladies thrombosantes

CLASSIFICATION DE LIVC
REPRISE ET COMPLTE DE WIDMER (BASLE STUDY 1959-1978)
ET PORTER (1988) - BECKER, MOLLARD (1992)
La cheville et le pied y sont la vitrine de lIVC. Le membre infrieur est
class au niveau de lanomalie de grade le plus lev
Classe 0 Asymptomatique
Classe 1 IVC mineure (symptmes fonctionnels signe objectif de stase)
1a
Signes fonctionnels : Jambes lourdes et/ou douloureuses
1b
Signes de stase veineuse :
Corona phlebectatica (varicosits de cheville et du pied)
Taches de pigmentation ocre (piquet)
dme vespral de cheville
Classe 2 IVC modre (Troubles trophiques francs sans ulcre ni antcdent dulcre)
2a
Signes cutans
Dermite ocre en plaque, dermite purpurique franche
Ulcrations superficielles
Atrophie blanche (pourrait tre place en IVC svre)
2b
Signes cutans et sous-cutans sans ulcre ni antcdent
dulcre
Dermohypodermite chronique,
Fibrose sous-cutane, limite ou tendue
Dermosclrose rtractile
Classe 3 IVC svre (ulcres, troubles trophiques majeurs)
3a
Ulcre provoqu, ouvert ou cicatris
Eczma de stase volu (item discut, conserv ce niveau pour
rester en accord avec Porter 1988)
3b
Ulcre spontan, ouvert ou cicatris
Ulcres rcidivants
3c
Troubles trophiques majeurs, cutans et sous-cutans, avec
ankylose de cheville

dernire, dans sa forme typique, suppose un lit veineux damont distensible et


lobstruction chronique dun confluent veineux dominant (confluence poplite
ou fmorale commune ou confluence iliocave).
Les moyens dexploration sont communs lexploration de toute IVC. Avant
dtiqueter syndrome post-thrombotique des symptmes dIVC, on doit
sassurer que lon est bien en prsence dune squelle de TVP et les moyens
dexploration doivent tre adapts au but recherch. Soulignons :
limportance des ultrasons pour le diagnostic prcoce de reflux jambier. Il
convient de distinguer le dpistage ou le diagnostic positif et lidentification
prcise dun reflux et de sa quantification. En ce sens, la sonde Doppler est
irremplaable en outil de premire intention;

Maladie thromboembolique veineuse 281

lintrt de la plthysmographie pour le diagnostic et lanalyse dun


syndrome obstructif (en particulier la plthysmographie surale deffort sur
tapis roulant);
lapport de la mesure de pression veineuse ambulatoire et de la phlbographie oriente par les ultrasons pour lanalyse de cas difficiles ou avant une
ventuelle chirurgie veineuse reconstructrice.

Traitement
Le traitement est prventif et palliatif, le traitement curatif reste un souhait.
Le traitement prventif concerne dabord la prise en charge rationnelle des
TVP. De Bauer Browse, la preuve est faite que la prcocit du diagnostic de
TVP et lhparinothrapie bien conduite diminuent le risque de MPT. Les traitements, thrombolytique et chirurgical, des TVP au stade aigu nont pas fait la
preuve de leur efficacit diminuer le risque de syndrome post-thrombotique.
Le port de chaussettes ou bas de contention-compression lastique adapte
reste larme clef de la prvention du syndrome post-thrombotique, comme des
sries prospectives rcentes lont formellement dmontr. On peut en discuter
la dure, elle est instaurer prcocement et doit tre poursuivie long terme
ds lors que lhmodynamique reste perturbe et surtout en cas de reflux, do
lintrt du suivi angiologique. Toutes les tudes validant la contentioncompression lastique dans la prvention du syndrome post-thrombotique ont
utilis des bas de classe III internationale (30 40 mmHg la cheville) soit
lquivalent de classe IV franaise. Il importe maintenant de dmontrer si en
utilisant des pressions moindres (classe II internationale ou III franaise), on
arrive globalement la mme efficacit par lamlioration de la compliance au
traitement.
Les traitements palliatifs sont bien plus alatoires. Le bnfice des traitements
mdicamenteux ou thermaux nest pas formel. La chirurgie reconstructrice
palliant les obstructions chroniques majeures ou les syndromes de reflux ne
sadresse qu des cas trs particuliers parfaitement slectionns (il est toutefois possible que langioplastie-stenting change la prise en charge des
syndromes obstructifs svres). La chirurgie limite des perforantes jambires
napporte pas non plus de rsultats probants. Ni lun ni lautre ne dispensent
du port dune contention lastique, et Mayberry a bien dmontr que la discipline pour la contention lastique est le pivot de lvolutivit et de la
rcurrence des troubles trophiques; il nest malheureusement pas toujours ais
den convaincre les patients ni mme parfois les mdecins.
Trois notions importantes mritent dtre gardes lesprit en matire de
MPT :
il faut mettre en garde le patient contre le risque dclosion dun ulcre aprs
un traumatisme de la cheville, mme minime;
il faut veiller la bonne conservation de la cheville et savoir entreprendre
une kinsithrapie ad hoc sans tarder;

282 Maladies thrombosantes

tel trouble trophique associ une squelle de TVP peut ntre d qu une
incontinence saphne avec reflux par les perforantes distales, dont le traitement chirurgical peut tre simple et efficace si on les reconnat temps.
Malgr la prvision de Bauer, la MPT reste dactualit et en ltat actuel de
nos connaissances et de nos possibilits thrapeutiques, nous devons tre
persuads que son meilleur traitement reste sa prvention par le port dune
contention-compression lastique adapte, au moins pendant les deux
premires annes post-TVP et tant quil persiste des anomalies hmodynamiques, en particulier un reflux profond distal.
BIBLIOGRAPHIE
BERNARDI E, PRANDONI P. The post-thrombotic syndrome. Current Opinion
in Pulmonary Medicine 2000; 6 : 335-342.
EKLF B, RUTHERFORD R, BERGAN JJ et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders : consensus statement. J Vasc Surg 2004;
40 : 1248-1252.
EKLOF B, RUTHERFORD RB, BERGAN JJ et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders : consensus statement. J Vasc Surg 2004;
40 : 1248-1252.
HEIT JA, ROOKE TW, SILVERSTEIN MD et al. Trends in the incidence of
venous stasis syndrome and venous ulcer : a 25-year population-based study. J
Vasc Surg 2001; 33 : 1022-1027.
KAHN SR, KEARON C, JULIAN JA et al. Predictors of the post-thrombotic
syndrome during long-term treatment of proximal deep vein thrombosis. J
Thromb Haemost 2005; 3 : 718-723.
KOLBACH DN, SANDBRINK MW, HAMULYAK K, et al. Non-pharmaceutical
measures for prevention of post-thrombotic syndrome. Cochrane Database
Syst Rev 2004; (1) : CD004174. Review.
KOLBACH DN, NEUMANN HAM, PRINS MH. Definition of the Post-thrombotic Syndrome. Differnce Between Existing Classifications. Eur J Vasc
Endovasc Surg 2005; 30 : 404-414.
MOHR DN, SILVERSTEIN MD, HEIT JA et al. The venous stasis syndrome after
deep vein thrombosis or pulmonary embolism : a population-based study.
Mayo Clin Proc 2000; 75 : 1249-1256.
PESAVENTANO R, BERNARDI E, CONCOLATO A, et al. Postthrombotic
syndrome. Semin Thromb Haemost 2006; 33 (7) : 744-751.
PRANDONI P, LENSING AWA, PRINS MH et al. Below-Knee Elastic Compression Stockings to Prevent the Post-Thrombotic Syndrome. Ann Intern Med
2004; 141 : 249-256.
PRANDONI P, LENSING AWA, COGO A et al. The long-term clinical course of
acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125 : 1-7.
PORTER JM, RUTHERFORD RB and the Subcommittee on Reporting Standards
in Venous Disease, Ad Hoc Committee on Reporting. J Vasc Surg 1988; 8 :
172-181.

Maladie thromboembolique veineuse 283

SAARINEN J, KALLIO T, LEHTO M et al. The occurrence of the post-thrombotic changes after an acute deep-venous thrombosis. J Cardiovasc Surg
2000; 41 : 441-446.
STAIN M, SCHNAUER V, MINAR E et al. The post-thrombotic syndrome : risk
factors and impact on the course of thrombotic disease. J Thromb Haemost
2005; 3 : 2671-2676.
WIDMER LK. Peripheral Venous Disorders. Basle Study III. Hans Huber
Publishers (Bern), 1978
ZIEGLER S, SCHILLINGER TH, MINAR E et al. Post-thrombotic syndrome after
primary event of deep venous thrombosis 10 to 20 years ago. Thrombosis
Research 2001; 101 : 23-33.

MALADIES
THROMBOTIQUES
ARTRIELLES
PRIPHRIQUES

ASPECTS BIOLOGIQUES
Michel R. BOISSEAU, Ulrique MICHON-PASTUREL, Pascal PRIOLLET
Dans plus de 90 % des cas, la thrombose des artres priphriques relve de
lvolution de lsions athrosclreuses, associes ou non un anvrisme et
aggraves ou pas par un diabte associ. Plus rarement, il peut sagir dartrites
inflammatoires type thromboangite oblitrante (maladie de Buerger, maladie
de Takayasu et de Behet) ou dune collagnose (lupus, syndrome des antiphospholipides [SAPL]). Le mcanisme de locclusion artrielle est habituellement
un phnomne thrombotique, compltant une pathologie volutive de la plaque
athromateuse. Lembolie artrielle est moins frquente au niveau des membres
infrieurs, en dehors de situations particulires : embolie de cholestrol et
migration de matriel cruorique partir danvrismes situs au niveau aortique.
La thrombose artrielle se droule la surface dune plaque athromateuse, qui
peut tre stnosante, cest--dire rduisant la lumire du vaisseau au-del de
50 %, soit non stnosante. Le thrombus form peut ne pas occlure lartre et tre
absorb par la plaque en lui procurant alors un fort accroissement. Il peut y avoir
migration dagrgats plaquettaires scrtant des substances spastiques
lorigine de lsions distales de la microcirculation. Enfin le thrombus peut tre
occlusif, provoquant ainsi un tat dischmie tissulaire, parenchymateuse et
microvasculaire. partir de ce schma volutif, seront tudis successivement :
la gense puis les complications des plaques athromateuses, la formation du
thrombus et les diffrents aspects de lischmie.

Biologie de la formation de la plaque dathrome


Lathrosclrose est une maladie gnrale de larbre artriel, et la formation
dune plaque obit un mcanisme incluant des processus hmodynamiques
et hrditaires aggravs par lexistence de facteurs de risque.

Dveloppement de la plaque
Mcanismes initiaux du dveloppement
Les lsions initiales dathrosclrose apparaissent dans des aires prdisposes
au niveau des bifurcations, puis stendent sur les parois sous-jacentes. Elles

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 285

sont frquemment plurifocales, sigeant au niveau de laorte abdominale, des


carrefours iliaques et fmoraux plus ou moins tendues aux troncs adjacents.
Le facteur dclenchant la gense de la plaque est lanomalie du flux sanguin
au niveau des zones dlection. La colonne sanguine se dplace sous la forme
de lames liquidiennes embotes (flux laminaire). La lame externe dveloppe
un frottement sur la paroi vasculaire, appel cisaillement ou shear stress. Cest
une pression tangentielle qui rgule les fonctions endothliales. Dans les
artres, elle slve entre 10 et 40 dynes/cm2 et est trs active. Ainsi agit-elle
par mcanotransduction sur des sensors situs sur lendothlium vasculaire :
canaux ioniques, tyrosine kinases, protines G, certains enfouis dans des
replis membranaires, les caveoli, comme des isoformes de la synthtase de
NO, loxyde nitrique (eNO synthase [eNOS]); des intgrines de la face paritale de lendothlium jouent galement ce rle. Ces nombreuses sollicitations
entranent la production de facteurs protecteurs dont le NO, la PGI2, des
antioxydants. De plus, le flux laminaire inhibe lexpression des molcules
dadhsion des leucocytes, du PAI1 et de lendothline 1 vasoconstrictive.
Dans les zones o se dveloppent les lsions, le flux laminaire est perturb et
le shear stress effondr au-dessous de 5 dynes/cm2. De plus, ces zones sont
des vortex ou zones de recirculation o les courants sanguins sont trs ralentis.
Les consquences sont les suivantes : diminution des fonctions protectrices du
flux laminaire (moins de NO, plus de radicaux libres oxygns), expression
des molcules dadhsion de type VCAM-1, ICAM-1, margination de leucocytes et en particulier de ceux de linflammation tels que les monocytes, les
mastocytes et les lymphocytes. Ces zones sont aussi le sige de turbulences,
en phase avec les oscillations du courant sanguin. Ces -coups du courant
sanguin provoquent en sens oppos et de manire transitoire des pressions
leves qui favorisent lexpression de la cytokine MCP-1 (monocyte chemofactor protein) attirant les monocytes et lexpression des rcepteurs des LDL.
Cest donc dans de telles localisations que lendothlium activ favorise
lentre de lipoprotines et de cellules blanches vers lintrieur de la paroi o
la lsion va se dvelopper (voir chapitre 5).

Croissance de la plaque : donnes de base


Ds lenfance, la plaque va progressivement grossir, du fait de la pntration
dans la paroi artrielle, sous lendothlium, de lipoprotines LDL-cholestrol
et de globules blancs (GB) (monocytes et macrophages) (fig. 7.1) :
laccumulation des LDL lies au cholestrol, contenant lapolipoprotine B
(apo-B), est facilite par le fait quelles se prsentent dans le courant sanguin
sous diffrentes formes, dont celle de particules denses. Ces LDL denses ont
une haute affinit pour leur rcepteur spcifique endothlial et transitent aisment dans les zones de recirculation dfinies plus haut, o leur rcepteur est
exprim;
le transit des GB est facilit par les conditions hmodynamiques dcrites
plus haut, le ralentissement du flux favorisant leur margination;
loxydation des LDL est lie la production de radicaux libres oxygns par
lendothlium activ, mais surtout par les monocytes. Des aldhydes forms

286 Maladies thrombosantes

se lient et modifient lapo-B des LDL, les dotant de proprits nouvelles. La


prsence des LDL oxydes va entraner une forte acclration des phnomnes lis la plaque. En effet ces produits exercent un chimiotactisme direct
pour les monocytes en provoquant lactivation des cellules endothliales et la
scrtion de la cytokine MCP-1. En fait, ils acclrent une inflammation
locale dans la rgion sous-intimale, favorisant lafflux des cellules de la ligne
blanche, y compris de nombreux lymphocytes;
forte activit des monocytes-macrophages : le rcepteur boueur R-scav
(scavenger) (voir fig. 7.1) des monocytes ne peut tre satur pour les LDL
oxydes, do laccumulation de ces produits dans les cellules qui prennent
laspect de cellules spumeuses, gorges de graisses au sein de la plaque,
saccumulant en stries lipidiques;
extension de linflammation et participation de la media : sous linfluence
des produits chimiotactiques et des cytokines dorigine endothliale et macrophagique, en particulier le tumor growth factor (TGF-1), les cellules
musculaires lisses (CML) de la media se ddiffrencient et migrent vers le
sous-endothlium, o elles se comportent comme des macrophages et participent activement lpaississement de lintima de lartre;
importance des mtalloprotinases : les CML, mais surtout les monocytesmacrophages produisent des enzymes, les mtalloprotinases matricielles
(MMP), qui sont capables de dgrader les composantes de la matrice extracellulaire (fig. 7.2). Leur activit est provoque par les cytokines endothliales
(interleukine 1 [IL1] et TNF), linterfron gamma (IFN) des lymphocytes
thymocytes 1 et est inhibe par les inhibiteurs spcifiques TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases). Elles sont sous-rgules par lIL10. Ce dernier
produit semble jouer un rle important de diminution de la progression de la

Particules denses
de LDL-cholestrol
R

(Zones bas
cisaillement)

VLA1

MCP1

Pro-urokinase

Cytokines
PDGF
LDL

Activation
endothlium

LDL-oxydes

CML

Monocytes
VCAM
R

Radicaux
libres oxygns

MMPs

TGFbta-1

R scav

Cellules
spumeuses

Fig. 7.1. Rles des LDL et des monocytes-macrophages dans la croissance de la


plaque athromateuse.

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 287


Plaquettes
Zone stagnante
Monocytes

Endothlium

Chape fibreuse

Core lipidique
(facteur tissulaire)

Th-1
IFN

Th-1

Intima

IL-1, TNF

pro-urokinase

MMPs

MMPs TGF-1

TIMPs

Th-r
IL-10

Cellules musculaires lisses

Collagne

Fibroblastes

Media

Fig. 7.2. La plaque athromateuse (daprs JH. Chesebro, JS. Bardimon,


V. Furster).

plaque. En effet, rgul gntiquement, 20 % des sujets humains le scrtent


en quantit insuffisante.

Croissance de la plaque :
lemballement pathologique d aux facteurs de risque
Les mcanismes prcdents sont paraphysiologiques, aboutissant la
prsence de plaques chez tout individu g, lathrosclrose tant la premire
cause de mortalit. De nombreux facteurs, tats constitutionnels ou maladies
associes acclrent considrablement les divers processus et une plaque peut
apparatre et grossir en quelques annes :
ge et sexe : 3 % des sujets de moins de 60 ans dveloppent une artriopathie, 6 % aprs 65 ans. Le sex-ratio de 1,5 (hommes/femmes) tend diminuer
avec le vieillissement;
lipoprotines plasmatiques : le taux mais aussi la nature des lipides porteurs
du cholestrol sont considrer. Les plus actifs sont les particules petites et
denses de LDL, riches en apo-B, pauvres en HDL et en apo-A1 et associes
aux triglycrides et la rsistance linsuline. Elles sont prsentes chez 50 %
des patients. Le taux des LDL est gntiquement rgul tant pour la structure
des apo-B100 que pour leur rcepteur. Ainsi lhypercholestrolmie, avec
lvation des LDL et abaissement des HDL, constitue un des risques majeurs
dans ce domaine, comme le dmontrent a contrario leffet protecteur des
rgimes adapts et des statines. Lapport excessif de graisses satures est la
base du dsordre lipidique. Nanmoins des donnes gntiques y participent
galement. Ainsi les taux levs de LDL et bas de HDL sont plus frquents
dans les populations du nord de lEurope que dans celles du sud. Autre

288 Maladies thrombosantes

exemple : deux enzymes prsident au mtabolisme des lipoprotines, la MTP


(microsomial transfer protein) et la CETP (cholesterol ester transfer protein).
Il apparat que le polymorphisme fonctionnel G/T dans le promoteur du gne
de la MTP augmente le taux des LDL. Le gnotype B1-M1-R2 est galement
associ une activit plus leve de la CETP entranant des taux bas de HDL.
Lallle E4 de lapo-E est associ des taux levs de LDL. De telles anomalies trouvent un grand intrt dans les artriopathies priphriques juvniles;
le tabagisme : lusage du tabac, facteur indpendant et puissant, est pratiquement constant chez lartriopathe (78 % dans ltude Framingham), la
dpendance tant lie la nicotine. Les effets dltres biologiques de la nicotine sur les vaisseaux sont nombreux : libration de produits spastiques, de
radicaux libres. De manire gnrale, la nicotine accentue le processus de base
de lathrogense, soit loxydation et le transit des LDL. Une enzyme, la
CYP2A6 mtabolise la nicotine en cotinine. Il est dficitaire chez certains
sujets, ce qui peut tre un facteur dartriopathie prcoce. Il favorise le dveloppement proximal de lartriopathie;
lhyperhomocystinmie : llvation de lhomocystine est un facteur de
risque indpendant dartriopathie, dont la frquence (10 %) est bien reconnue
aujourdhui. Le mtabolisme de lhomocystine tant dpendant des vitamines B12, B6 et de lacide folique, les carences en ces produits peuvent jouer
un rle. Sont aussi indispensables des enzymes tels que la MTHFR et la CBS.
Lhomozygotie pour le polymorphisme C677T de la MTHFR est accompagne dune lvation des concentrations dhomocystine, associe une
baisse des folates, reprsentant un risque constitutionnel. Il en est de mme
pour certains polymorphismes de la CBS, qui peuvent sassocier la
prcdente;
les slectines et la leucocytose : lentre des leucocytes dans la paroi est lie
leur recrutement par les slectines P et E exprimes par lendothlium
activ. Certains polymorphismes de la slectine E (Ser128Arg, Leu54Phe et la
mutation de la guanine en thymine en position 98) sont associs au dveloppement prcoce, avant 50 ans, de lartriopathie. Par ailleurs le taux des
leucocytes circulants est un facteur de mauvais pronostic au-del de
10 000/mm3, prdictif daccidents coronariens. Habituellement, lhyperleucocytose chronique est associe un fort tabagisme;
le diabte : il favorise la progression des plaques par de nombreux mcanismes, en particulier en accentuant loxydation des LDL, et en tant de plus
frquemment associ lhyperlipidmie et lhypertriglycridmie. Les radicaux libres sont favoriss par lhyperglycmie. Le diabte constitue une
maladie inflammatoire majeure, librant de nombreux produits, des cytokines
au fibrinogne;
inflammation et infection : lathrosclrose sapparente troitement un
syndrome inflammatoire dont lintensit est corrle la survenue de complications. Ainsi le taux lev de la protine C ractive (CRP) est un indicateur
de gravit. Dans ces tats, la prsence de cytokines, chmokines et facteurs de
croissance est augmente, ce qui favorise lvolution de la plaque. LIL6 est
ainsi leve, souvent en corrlation avec un de ses polymorphismes. Certains
dficits de systmes de dfense tels que les thymocytes rgulateurs (Thr) ou
surtout lIL10 sont des facteurs aggravants. Enfin, le core de la plaque peut

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 289

hberger des bactries de type Chlamydia, ralisant une infection chronique


de la plaque et activant son volution et sa fragilit. Il est mme admis que des
antcdents dinfections virales ou microbiennes agissent sur lvolution des
lsions artrielles.

La plaque constitue
Laspect typique de la plaque est une voussure lie lpaississement sousendothlial forme essentiellement de CML scrtoires, de macrophages et de
lymphocytes (voir fig. 7.2). Un core central sest form, fait essentiellement
de monocytes lss et donc riches en lipides et en un facteur de lhmostase
trs thrombogne, le FT, que ces cellules produisent en abondance. Ce core est
surmont par une chape fibreuse tapisse de cellules endothliales. Ces
aspects, rcemment prciss, mettent en place le dcor du drame possible de la
rupture. En amont et en aval de la plaque, la chape se lie au vaisseau par deux
paules. Ces points dinsertion sont des zones dadhsion leucocytaire, infiltres de monocytes scrtant des MMP et de polynuclaires scrtant aussi de
llastase, ce qui les fragilise : ce seront l les points de rupture. Deux possibilits coexistent : ou bien lactivit des facteurs de croissance, surtout le TGF1, favorise laction de fibroblastes et une fibrose de la plaque va tendre
limiter sa taille, tout au moins stopper sa croissance. Ou bien lingestion de
lipides par les CML et les monocytes-macrophages continue se dvelopper
et des plaques molles large core sont difies, pourvues dune riche novascularisation favorisant des hmorragies au sein mme du core. Ce type de
plaque va savrer thrombogne car riche en FT. En ce qui concerne les
membres infrieurs, les artres, dans la continuit des artres iliaques, sont
lastiques donc plus sujettes la formation de plaques gros cores lipidiques.
Les artres plus distales sont musculolastiques, contenant de nombreuses
CML dans la media et auront davantage tendance avoir une volution
fibrosante.

Environnement vasculaire de la plaque


Deux phnomnes accompagnent la plaque (fig. 7.3) :
la prsence dune plaque en dveloppement induit le remodelage (remodeling), soit le dveloppement harmonieux, local, de lartre aboutissant un
largissement de la lumire compensant ainsi la rduction due la plaque. Ce
phnomne est indpendant des facteurs de risque, du taux de cholestrol en
particulier, mais est corrl la taille de la plaque. Il est limit, voire absent,
au niveau dartres les plus musculaires, donc plus rapidement stnosantes;
dveloppement de la circulation collatrale : ce phnomne est primordial
dans les artriopathies des membres infrieurs et conditionne le pronostic. Le
mcanisme est li avant tout la pression du flux sanguin dvi vers des
artres collatrales de petit calibre (1 2 mm) et la stimulation endothliale
par mcanotransduction sous la forme de turbulences et d-coups de pression
qui favorisent la production endothliale de facteurs de croissance PDGF et
surtout VEGF. Lapparition de nouveaux vaisseaux se fait linitiative de
cellules endothliales qui, ainsi stimules, reprennent une activit souche .

290 Maladies thrombosantes


Artre
LDL
Monocytes
lymphocytes

Plaque
fibreuse
(stnose)

Plaque
graisseuse

Remodelage

Circulation
collatrale

Fissure

Hmorragie
et croissance
Spasme
(ischmie
reperfusion)

Rupture :
thrombose
artrielle
et ischmie

Stnose et
ischmie

Ischmie critique distale


(microvaisseaux distaux, peau, orteils)

Fig. 7.3. Algorithme des vnements artriels au cours de lartriopathie des


membres infrieurs.

Elles sont aides par des prcurseurs souches endothliaux circulants, venant
de la moelle hmatopotique. Linjection in situ de cellules souches mdullaires et/ou de VEGF accentue le bnfice de ces phnomnes (thrapie
cellulaire et gnique).
Le concept de plaque vulnrable apparat aujourdhui important : plaque
molle, chape amincie, aux paules fragiles. Le mouvement des artres au
moment de leffort, le stress (adrnaline), les scrtions plaquettaires de
produits vasoconstricteurs (thromboxane A2 [TxA2], srotonine), tout cela
peut provoquer de manire inopine au minimum une hmorragie dans le core
et parfois la rupture et un thrombus occlusif. La figure 7.3 schmatise lalgorithme des vnements volutifs ou aigus pouvant survenir au niveau des
zones o se dveloppent les plaques athromateuses.

Complications lies la plaque


Il faut considrer les complications lies louverture de la chape fibreuse et
celles lies la stnose du conduit vasculaire (voir fig. 7.3).

Fissure puis rupture de la plaque


Ltude anatomique a montr que la plupart des plaques fissures ou fractures
taient peu fibreuses, charges de lipides au niveau de leur core et souvent peu
stnosantes. Il y a donc dissociation entre la taille, le degr de rtrcissement

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 291

du vaisseau artriel et le danger de rupture. La fissure active les plaquettes et


permet du sang de pntrer dans la plaque (hmorragie dorigine externe).
Ces deux vnements accroissent la plaque. Enfin, la fracture induit la formation de thrombus dont lextension peut conduire lischmie. Au total la
formation de thrombus de petite taille sur fissure est frquente au niveau des
plaques, augmentant leur croissance et participant par -coups lischmie.
En revanche louverture du core dune plaque lipidique, mme de petite taille,
cre locclusion aigu sur fracture.
La rupture de la plaque intresse plus souvent celles de petite taille que celles
de grande taille, plus rares.

Stnose et ischmie artrielles


Le rtrcissement progressif de la lumire vasculaire peut survenir, malgr le
remodelage et ce plus frquemment sur les segments artriels moins riches en
CML. Cest une condition frquente au niveau des artres des membres infrieurs. La stnose va entraner, par tapes, une srie de dsordres cliniques et
biologiques qui caractrisent les syndromes dischmie artrielle. Lischmie
est la rduction du flux sanguin dans les parenchymes, reprsents ici par les
masses musculaires et le tissu cutan en particulier au niveau des orteils et du
pied. Elle provoque une rduction de lapport en oxygne, hypoxie puis
anoxie, une symptomatologie dappel reprsente par la claudication intermittente et des douleurs et rougeurs des orteils, un bouleversement
physiopathologique des tissus vasculaires, surtout des cellules endothliales
reprsentant un tissu endo-exocrine trs ractif, le dveloppement dune circulation collatrale de supplance, malheureusement trs variable dune rgion
et dun sujet lautre.
Lischmie doit tre analyse suivant des stades daggravation : ischmie
intermittente, hypoxie prolonge et ischmie-reperfusion correspondant
lischmie critique sur le plan clinique (voir fig. 7.3). Nanmoins, cette classification est en partie thorique, les stades pouvant sintriquer selon les
territoires atteints.
ischmie intermittente : lorsque la stnose dpasse 50 %, lischmie peut
apparatre sous deux conditions : soit le besoin en oxygne est augment au
moment dun effort (marche), au moment douvertures de territoires microvasculaires, ou bien une occlusion spastique en est la cause. En effet, juste en
aval de la plaque une stagnation de cellules sanguines permet la production de
substances vasoconstrictives : TxA2 et srotonine par les plaquettes actives
sur une fissure de la plaque, leucotrines (B2 et C) et radicaux libres oxygns
par les leucocytes. La contraction de la media musculaire provoque un phnomne de clapet obturant provisoirement le vaisseau. La chute du cisaillement
du flux sanguin et lhypoxie gnres dans ces conditions sont en gnral de
courte dure et non pathologiques. Lhypoxie induit par ailleurs une production endothliale dadnosine (AMP) et de facteurs de croissance, en
particulier de VEGF et de PDGF qui aident au dveloppement de vaisseaux
collatraux. Cest ainsi que des hypoxies transitoires et modres apparaissant

292 Maladies thrombosantes

la marche, provoquent certes la claudication du sujet, mais ce faisant limitent


les lsions, ce qui constitue le conditioning;
lischmie prolonge : lorsque le flux sanguin est diminu de faon constante dans le temps, les phnomnes biologiques institus sont dltres, sans
tre irrversibles. La baisse de perfusion des territoires distaux, entranant une
chute du cisaillement la paroi, provoque en particulier une hypoproduction
de NO et de PGI2. Ainsi sinstalle une dysrgulation vasomotrice au niveau
microcirculatoire, surtout au niveau de la peau. Tous les phnomnes sont
nanmoins corrigs par la restauration du flux, qui ne provoque pas de raction, du fait que laccumulation de leucocytes et de mtabolites nocifs est
modre ce stade;
lischmie-reperfusion. Il sagit ici dune dcompensation de lischmie
prolonge : la rintroduction de sang oxygn et riche en fer provoque le burst
leucocytaire, cest--dire une production massive de radicaux libres et une
forte activation des cellules endothliales de territoires microcirculatoires
daval, avec accumulation de leucocytes. Certaines zones cutanes des orteils
et du pied vont se ncroser : zones avasculaires, troubles vasomoteurs. Les
cellules musculaires des muscles stris vont, de leur ct, prsenter un dme
cellulaire, des dpts de calcium dans les mitochondries. Les amas liquidiens
compriment le rseau capillaire et aggravent lanoxie. Des bandes de contraction apparaissent. Le degr des lsions est dautant plus lev que lI/R se
prolonge. Le malade est en tat dischmie critique, situation durgence
mdico-chirurgicale ncessitant la mise en jeu dune revascularisation.
BIBLIOGRAPHIE
CORTI R, BADIMON JJ. Biologic aspects of vulnerable plaque. Current
Opinions Cardiol 2002; 17 : 616-625.
HEISTAD DD. Unstable Coronary-Artery Plaques. New Engl J Med 2003; 340
(24) : 2285-2287.
KOLODGIE FD et al. Intraplaque Hemorrhage and Progression of Coronary
Atheroma. New Engl J Med 2003; 340 (24) : 2216-2225.
TASC. Management of Peripheral Arterial Disease. J Vasc Surg 2000; 31 (1),
S1-S296.

ASPECTS CLINIQUES, DIAGNOSTIQUES


ET THRAPEUTIQUES DES MALADIES
THROMBOTIQUES ARTRIELLES PRIPHRIQUES
Pascal PRIOLLET, Michel R. BOISSEAU, Ulrique MICHON-PASTUREL
Frquente, souvent asymptomatique, lartriopathie des membres infrieurs
est gnralement dorigine athrosclreuse. Les autres causes dartriopathie
sont rares mais peuvent tre voques dans certains cas en fonction de lge et

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 293

du contexte clinique (tableau 7.I). Lartriopathie est plus frquente chez


lhomme et se manifeste cliniquement surtout partir de la 6e dcennie.
Tableau 7.I. Principales causes dartrites non athrosclreuses
des membres infrieurs
Cause
Artrites inflammatoires
Maladie de Buerger
Maladie de Takayasu
Maladie de Behet
Maladies hrditaires du tissu conjonctif
Maladie dEhlers-Danlos
Pseudo-xanthome lastique
Maladies congnitales anatomiques
Coarctation aortique
Artre sciatique persistante
Piges poplits
Artrite radique
Ergotisme

ge vocateur (ans)
< 40
< 40
20-50
20
20-40
10-30
variable
variable
variable
25-50

Reconnatre lartriopathie
Douleurs
Lorigine artrielle dune symptomatologie douloureuse est gnralement
facilement voque.
Claudication intermittente (stade II de Leriche et Fontaine)
Il sagit typiquement dune crampe douloureuse du mollet intervenant
leffort, bloquant la marche aprs une distance variable, cdant au repos pour
reprendre leffort. Lexamen confirme le diagnostic par la palpation des
pouls et lauscultation des trajets artriels. Certains patients dcrivent une fatigabilit, des lourdeurs de jambe, des paresthsies rythmes par leffort. La
distance de marche est moins importante dans la dcision thrapeutique que le
handicap rel qui tient compte des besoins (ou des souhaits) dactivit du
patient. Labolition dun pouls fmoral traduit une occlusion de lartre
iliaque. La diminution dun pouls fmoral et laudition dun souffle sur le
trajet artriel au niveau de lombilic, de la fosse iliaque ou la partie haute du
triangle de Scarpa, caractrisent une stnose iliaque hmodynamiquement
significative. Une claudication bilatrale, haut situe, associe une impuissance et une atrophie musculaire des membres infrieurs, tmoigne de
lobstruction de laorte sous-rnale et des artres iliaques dsigne sous le
nom de syndrome de Leriche. Labolition du pouls poplit et des pouls distaux
alors que le pouls fmoral est correctement peru voque une occlusion ou
une stnose serre fmorale superficielle ou fmoropoplite.

294 Maladies thrombosantes

Une claudication de la vote plantaire est rare mais source frquente derreur
de diagnostic avec un trouble statique ou une affection rhumatologique du
pied. En cas docclusion de lartre iliaque ou hypogastrique, la douleur peut
se localiser la fesse ou la face postrieure de la cuisse, mimant une sciatique. Toutefois, le lien avec leffort et labolition ou la franche diminution du
pouls fmoral affirment lartriopathie.
Une claudication intermittente des membres infrieurs peut aussi tre le
tmoin dun canal lombaire rtrci le plus souvent par des lsions dgnratives discovertbrales responsables de lombalgies ou de radiculalgies deffort
survenant pour une distance de marche trs prcise. Les radiographies standards montrent une atteinte dgnrative des derniers tages lombaires. Le
scanner permet de prciser les lments rduisant le canal lombaire et den
mesurer le diamtre antro-postrieur. LIRM recherche une atteinte
pidurale.
Douleurs de dcubitus (stade III de Leriche et Fontaine)
Les douleurs de dcubitus se caractrisent par une sensation dengourdissement ou de refroidissement qui dbute au niveau du gros orteil ou de lavantpied aprs quelques minutes ou plus souvent quelques heures de dcubitus.
Ces douleurs sont calmes par la position jambes pendantes. Elles sont
toujours la consquence dune ischmie svre authentifie cliniquement par
les modifications de la trophicit du pied : modifications de la coloration,
refroidissement, peau sche et squameuse, ongles paissis et fissurs. Les
pulpes sont molles et plus ou moins dshabites. Le temps de recoloration est
allong aprs pression de la pulpe des orteils. Actuellement, la notion
dischmie critique vient complter la classification de Leriche et Fontaine.
Elle est dfinie, que le malade soit diabtique ou non, par lun des deux
critres suivants :
douleurs ischmiques de dcubitus, persistantes et rcidivantes, ayant ncessit rgulirement un traitement antalgique adquat de plus de 2 semaines
avec une pression systolique 50 mmHg la cheville et/ou 30 mmHg
lorteil;
ulcration ou gangrne du dos du pied ou des orteils avec une pression
systolique < 50 mmHg la cheville ou 30 mmHg lorteil.
Apparition brutale dune douleur dun membre infrieur
Lapparition brutale dune douleur dun membre infrieur chez un artriopathe
traduit une oblitration artrielle aigu dont le retentissement clinique est
variable selon le mcanisme de locclusion (thrombose ou embolie dorigine
cardiaque ou dartre artre) et la collatralit prexistante. Il peut ainsi
sagir dune claudication intermittente survenue dun jour lautre avec
rduction trs importante de la distance de marche, sans ischmie de repos.
Loblitration artrielle aigu nest alors pas synonyme dischmie aigu.
Inversement, une ischmie aigu est toujours la consquence dune oblitration artrielle aigu. Le diagnostic dischmie aigu est port cliniquement sur
la survenue brutale dune douleur dun membre ou dun segment de membre

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 295

qui devient ple et glac. Limpotence fonctionnelle est totale, associe des
signes dischmie nerveuse constants : hypoesthsie ou anesthsie des orteils
et/ou du pied, parsie ou paralysie des orteils. Dans tous les cas, la revascularisation est urgente.
Troubles trophiques (stade IV de Leriche et Fontaine)
Bien que caractrisant le stade IV de la classification de Leriche et Fontaine,
ils ne sont pas toujours synonymes dischmie critique.
Une gangrne dorteil traduit toujours une ischmie locale svre. Elle est
sche ou humide, plus ou moins bien limite. Elle peut tre totalement indolore, notamment chez les diabtiques souffrant dune neuropathie svre, chez
lesquels lapparition de la ncrose est souvent favorise par un pisode infectieux qui dcompense lartriopathie sous-jacente.
Les ulcres artriels sont gnralement profonds, bords assez rguliers,
souvent petits, comme taills lemporte-pice, atones, infects, trs douloureux, distaux, avec une nette prdilection pour les zones dappui et de
frottement : dos et bord externe du pied, saillie de la premire articulation
mtatarsophalangienne. Dautres siges sont toutefois possibles dans le cas
dulcres post-traumatiques. Dautres troubles trophiques distaux sont
rechercher systmatiquement au niveau des points dappui des orteils et des
espaces interdigitaux. Ils surviennent spontanment ou succdent un traumatisme mme minime (soins de pdicure, chaussures trop serres) ou une
infection locale (intertrigo, pieds dathlte) et peuvent engendrer des douleurs
de dcubitus.

Cas particulier du pied diabtique


La distinction entre pied artriel, pied neuropathique et pied infectieux est
utile.
Pied artriel
Comme chez le non diabtique, lartriopathie diabtique relve de la combinaison de lsions athro-, artrio- et artriolosclreuses sans quil existe
dargument, en particulier lchelon histologique, permettant disoler une
artriopathie spcifique du diabte. Toutefois, chez le diabtique de longue
dure dvolution, les lsions peuvent prdominer sur les artres de moyens et
de petits calibres avec une atteinte des axes de jambe plus diffuse que chez les
non-diabtiques. En revanche, les artres du pied semblent moins touches en
cas dartriopathie chez les diabtiques que chez les non diabtiques, laissant
la possibilit de revascularisations trs distales.
Pied neuropathique
La neuropathie diabtique est responsable de la disproportion entre des troubles trophiques parfois impressionnants et labsence de douleurs. Elle favorise
lapparition de dformations de la structure du pied (orteils en marteau, en
griffe, affaissement de la vote plantaire) et modifie les points de pression

296 Maladies thrombosantes

avec un report lectif du poids sur la tte des mtatarsiens lorigine dune
hyperkratose, puis dulcrations et de maux perforants plantaires. Elle
saccompagne dune amyotrophie, dune hyposudation, dune hypoesthsie
tactile, algique, vibratoire, dune arflexie ostotendineuse. Son terme volutif
au niveau du pied est lostoarthropathie, responsable de multiples dformations ralisant le pied cubique de Charcot.
Pied infectieux
Linfection est une menace permanente pour le pied des diabtiques. Elle est
pratiquement constante en cas de troubles trophiques dont elle est un facteur
majeur daggravation pouvant conduire une amputation, sans quil y ait
dartriopathie svre sous-jacente. Linfection est souvent plurimicrobienne
par des bactries anarobies et arobies. En cas de troubles trophiques des
orteils, lexamen clinique avec mobilisation de larticulation interphalangienne ou mtatarsophalangienne est la mthode la plus sre pour faire le
diagnostic dostoarthrite fistulise. En effet, les signes radiologiques sont
retards et risquent dtre confondus avec des images dostoarthropathie. La
distinction entre ostite isole et ostoarthrite est importante, car cette dernire
ne laisse aucune chance dobtenir la cicatrisation sans exrse.
Cette distinction entre pied artriel, pied neuropathique et pied infectieux
expose un risque vident : celui de sous-estimer la composante pathognique
qui nest pas au premier plan. Ainsi, la prsence dun mal perforant plantaire
nexclut pas une artriopathie associe asymptomatique. De mme, la
gangrne dun orteil ou lulcration dun talon chez un diabtique ne se dveloppe le plus souvent qu la faveur dune neuropathie qui, en supprimant
lalarme douloureuse, retarde le diagnostic et augmente considrablement le
risque ultrieur de rcidive.

Recherche des pouls priphriques


La recherche des pouls priphriques est un temps essentiel de lexamen
clinique. La prsence dun pouls tibial postrieur normal exclut une artriopathie avec une fiabilit de 90 95 %. La non-perception (ou la mauvaise
perception) des pouls la cheville peut tre le fait dune artriopathie, de
variations anatomiques ou de pieds froids. Elle rend ncessaire la mesure de
lindex de pression systolique.

Recherche dun souffle vasculaire


Un souffle iliaque ou fmoropoplit a une grande valeur diagnostique mais ne
prsume pas du degr de stnose, sauf en cas de souffle piaulant qui traduit
une stnose serre.

Recherche dune masse pulsatile et expansive


Lexamen clinique dtecte un anvrisme de laorte abdominale sous-rnale
une fois sur deux quand il atteint une taille de 5 cm. La quasi-totalit des

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 297

anvrismes fmoraux peut tre dpiste par la clinique. Toute artre poplite
trop facilement perue est un anvrisme jusqu preuve du contraire.

valuer la svrit de lischmie


Classification de Leriche et Fontaine
Cette classification dfinit labsence de manifestations cliniques (stade I), lexistence dune claudication intermittente (stade II), la prsence de douleurs de
dcubitus (stade III) et la prsence de troubles trophiques (stade IV). Cette classification traduit bien laggravation du retentissement fonctionnel de linsuffisance
artrielle, mais a comme inconvnient majeur de suggrer tort que la maladie
puisse passer dun stade un autre au fil dune aggravation progressive, alors que
lartriopathie peut se manifester demble par un stade IV.
Mesure de lindex de pression systolique de cheville (IPSC)
La mesure de lIPSC par examen Doppler est la mthode diagnostique recommande pour le dpistage prcoce de lartriopathie et lvaluation de sa
svrit.
La sonde de Doppler est place sur le trajet de lartre pdieuse et de lartre
tibiale postrieure. La pression systolique mesure est exprime en mm de
mercure (mmHg) et rapporte la pression humrale. Sa valeur normale est de
1,10 0,10 mmHg. La valeur seuil pathologique pour le diagnostic de lartriopathie des membres infrieurs est de 0,90 (rapport entre la pression
systolique mesure la cheville et la pression humrale). Une pression systolique de cheville < 50 mmHg traduit une ischmie svre. Mais chez les
diabtiques comme chez les personnes ges, la mdiacalcose peut rendre les
artres incompressibles. Chez ces patients, la mesure de la pression systolique
au gros orteil est utile. Une pression au gros orteil < 30 mmHg dfinit une
ischmie critique.
Un index < 0,90 est un facteur de risque indpendant de morbidit et de mortalit par athrosclrose, que lartriopathie soit symptomatique ou non.
Dfinir le profil lsionnel
Lchographie en temps rel couple au Doppler assure un bilan lsionnel
prcis. Lchographie dtecte les stnoses et les occlusions et, couple au
Doppler, permet den apprcier le caractre hmodynamiquement significatif,
au repos ou lors de lexercice physique. Lchographie Doppler avec codage
couleur du signal permet une meilleure visualisation des lsions peu chognes (athrosclrose non calcifie, fibrose, thrombus parital), localise
rapidement les zones de turbulences et les stnoses significatives. Elle dpiste
plus facilement les lsions haut risque volutif dans les zones critiques
(trpieds iliaque, fmoral et jambier). Toutefois, chez le diabtique, la mdiacalcose limite les performances de lchographie Doppler au niveau des
artres de jambe en sorte que, si le profil lsionnel ce niveau est dcisif pour
porter les indications thrapeutiques, une artriographie est indispensable.

298 Maladies thrombosantes

Lartriographie reste irremplaable chaque fois quune solution de revascularisation est envisage. La numrisation des images au cours dune
artriographie fmorale permet une visualisation satisfaisante des territoires
les plus distaux (arcade plantaire), la permabilit des artres du pied tant un
facteur essentiel du bon pronostic de revascularisation des axes de jambe dans
leur portion terminale. La ncessit dune bonne dfinition des images exclue
dans cette indication le recours la voie veineuse. En cas dinsuffisance
rnale, lindication dpendra de la clairance de la cratinine et du contexte.
Une bonne hydratation est indispensable. Langioscanner et langiographie
par rsonance magntique (ARM) sont une alternative lartriographie,
surtout lorsquune solution de revascularisation nest pas immdiatement
envisage.

valuer lextension de la maladie athromateuse


aux autres territoires
Lartriopathe est un polyvasculaire. Un patient sur quatre souffrant dune
artriopathie des membres infrieurs mourra dans les 5 ans dune complication coronarienne ou crbrale. Selon le registre pidmiologique KEACH, la
mortalit un an dun artriopathe est 2 3 fois suprieure lorsquil existe une
atteinte athrosclreuse symptomatique dans un autre territoire. Le diagnostic
de lartriopathie impose donc le dpistage dune atteinte athrosclreuse dans
le territoire des coronaires, des troncs supra-aortiques et des artres rnales
lorsque lartritique est galement hypertendu.
Linterrogatoire recherche des antcdents et des signes fonctionnels dangor
ou dinfarctus du myocarde (IDM), daccident ischmique transitoire (AIT),
dAVC. Lexamen clinique recherche des signes dinsuffisance cardiaque, des
souffles cardiaques et vasculaires dans tous les territoires accessibles.
LECG, la radiographie pulmonaire et lchographie couple au Doppler des
troncs supra-aortiques sont raliss de faon systmatique. Les autres explorations sont indiques en fonction des donnes de la clinique et des rsultats des
examens prcdents.

Traiter lartriopathie
Le traitement de lartriopathie doit tre proportionn au handicap fonctionnel, mais il doit aussi prendre en considration la topographie des lsions
artrielles, le profil volutif de lartriopathie, les autres localisations de la
maladie athrosclreuse, lge et les antcdents non vasculaires. Le contrle
des facteurs de risque domin par larrt du tabac est dans tous les cas indispensable. Les traitements vasoactifs sont indiqus au stade de claudication
intermittente lorsque le principe dune revascularisation par angioplastie
percutane ou par chirurgie na pas t retenu. Pour tous les territoires artriels, la prvention des aggravations fait appel aux antiagrgants plaquettaires.
Hormis le cas particulier dune artriopathie emboligne, les anticoagulants ne
sont utiliss quen cas doblitration artrielle aigu rcente. ventuellement
associs des gestes de radiologie interventionnelle, les thrombolytiques sont

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 299

rservs en sauvetage de membre, aux ischmies critiques non chirurgicales.


Les prostanodes et les autres vasoactifs injectables sont utiliss dans ce mme
contexte pour leurs effets antalgiques voire, dans le cas particulier des prostanodes, comme une aide la cicatrisation des troubles trophiques. Ces derniers
justifient dans tous les cas des soins locaux de bonne qualit mais, si une
gangrne distale tmoigne dune ischmie svre ncessitant souvent une
tentative de revascularisation, un ulcre de jambe peut tre, en revanche,
compatible avec un traitement exclusivement mdical.

Traitement des facteurs de risque cardiovasculaire


Tabagisme
Larrt du tabac est impratif. Il permet non seulement daugmenter la distance
de marche des malades, mais surtout de ralentir lvolution de la maladie. Des
traitements substitutifs nicotiniques (gommes mcher, patchs la nicotine)
sont commercialiss. Laide au sevrage tabagique suppose une valuation
prcise du niveau de dpendance du malade vis--vis de la nicotine, la recherche
dun tat dpressif ou anxieux sous-jacent, la mise en valeur des motivations et
la prise en charge des craintes ressenties face larrt du tabac (peur de grossir,
par exemple). Le mdecin traitant a le rle le plus important en premire intention. Larrt total et dfinitif de toute consommation de tabac est tout aussi
essentiel aprs une chirurgie de revascularisation : le tabagisme multiplie par 3
le risque docclusion postopratoire des pontages aortofmoraux et divise par 2
le taux de permabilit 5 ans des pontages sous-inguinaux.
Dyslipidmie
Le profil dyslipidmique chez lartriopathe associe souvent LDL-cholestrol
haut, HDL-cholestrol bas et hypertriglycridmie. La cible thrapeutique
concernant le LDL-cholestrol est identique chez lartriopathe et chez le
coronarien en prvention secondaire : LDL-cholestrol < 1 g/l. Des mesures
dittiques sont toujours prescrites en association au traitement
mdicamenteux.
Hypertension artrielle
Lhypertension artrielle multiplie par 2 le risque de dvelopper une artriopathie et touche prs de 50 % des artriopathes. La cible thrapeutique est la
mme chez lartriopathe que chez le non-artriopathe : pression systolique
< 140 mmHg et pression diastolique < 85 mmHg. Une stnose des artres
rnales mrite dtre voque dans un contexte de maladie athrosclreuse
dj symptomatique et sera recherche par le Doppler coupl lchographie.
Tous les bta-bloquants peuvent rduire la distance de marche en cas de claudication intermittente. Ils ne sont pas pour autant contre-indiqus, notamment
si une coronaropathie justifie leur utilisation. Tous les antihypertenseurs
peuvent tre utiliss chez les artriopathes. Les inhibiteurs de lenzyme de
conversion (IEC) doivent tre utiliss prudemment du fait du risque dinsuffisance rnale, voire de thrombose de lartre rnale stnose, en cas de stnose
bilatrale des artres rnales ou de stnose sur rein fonctionnellement unique.

300 Maladies thrombosantes

Lutilisation des inhibiteurs calciques et des vasodilatateurs est volontiers


privilgie chez lartriopathe.
Diabte
Le diabte imprime sa propre marque la gense de lathrosclrose. Il aggrave le
pronostic fonctionnel et vital des patients souffrant dune artriopathie. Le
contrle glycmique agit essentiellement sur la microangiopathie, sans effet direct
sur la macroangiopathie. La cible thrapeutique est une hmoglobine glyque
< 7 %. Des mesures dittiques sont associes au traitement antidiabtique.

Prvention des complications de lathrothrombose


Elle vise viter la dstabilisation des plaques athrosclreuses lorigine des
accidents thrombotiques et emboliques rencontrs au cours des artriopathies.
Les recommandations de la Haute Autorit de sant (HAS) de mois
davril 2006 suggrent, quel que soit le stade de lartriopathie, lassociation
dun antiagrgant plaquettaire, dune statine et dun inhibiteur de lenzyme de
conversion (que le patient soit hypertendu ou non).
Antiagrgants
Laspirine est prescrite la dose de 75 300 mg/j en une prise. Entre 160 et
325 mg/j en une prise, elle diminue les rocclusions des pontages souscruraux, mais na pas lAMM dans cette indication.
Clopidogrel
Le clopidogrel (Plavix) prescrit 75 mg/j dans lessai CAPRIE est significativement plus efficace que laspirine (325 mg/j) pour rduire les complications
athrothrombotiques chez les patients souffrant dune artriopathie des
membres infrieurs avec, en particulier, une rduction du nombre dIDM
mortel ou non. La tolrance clinique et biologique du clopidogrel est
meilleure que celle de laspirine en particulier au plan gastro-duodnal.
Autres antiagrgants
Les AINS et le dipyridamole nont pas dmontr leur efficacit dans la prvention des complications de lathrothrombose.
Antivitamines K (AVK)
Leur indication est rserve aux artriopathies embolignes ou aux patients
ayant bnfici dune revascularisation trs distale en prsence dun lit daval
mdiocre, attitude non valide.
Hparines
Lhparine standard par IV est recommande en cas doblitration artrielle
aigu. Les hparines de bas poids molculaire (HBPM) nont pas dAMM
dans cette indication.

Maladies thrombotiques artrielles priphriques 301

Thrombolytiques
Leur utilisation est rserve aux oblitrations artrielles aigus graves, sans
signe sensitivomoteur o la vitalit du membre nest pas menace immdiatement en prsence dun lit daval jambier mdiocre compromettant les chances
de succs dune restauration artrielle chirurgicale. La thrombolyse est gnralement ralise au contact mme du thrombus. Le succs initial est fonction
de lge du thrombus, de la svrit de lischmie et de ltat du lit daval. La
permabilit long terme reste mdiocre compte tenu de la gravit des
lsions. Le traitement thrombolytique est souvent associ un geste de
reconstruction artrielle.

Traitement mdical de linsuffisance artrielle


Lentranement programm la marche mriterait dtre plus largement
propos en cas de claudication intermittente. Le muscle squelettique sadapte
et devient capable daccrotre ses capacits dextraction doxygne. Les
dpenses nergtiques sont mieux gres.
Les mdicaments vasoactifs sont largement prescrits, bien que leur efficacit
clinique ait t conteste. Quatre mdicaments ont dmontr au travers
dtudes randomises en double aveugle une action positive dans la claudication intermittente > celle du groupe placebo : buflomdil, naftidrofuryl, ginkobiloba et pentoxifylline. Ces molcules doivent tre rserves aux patients
symptomatiques sans quil y ait lieu dassocier plusieurs vasoactifs. Au stade
dischmie permanente, les vasoactifs utiliss par voie parentrale exercent un
effet antalgique en attendant un geste de revascularisation, mais nont pas
defficacit dmontre sur la cicatrisation des troubles trophiques et le
pronostic de lartriopathie.
Les prostanodes par voie IV sont rservs lusage hospitalier. Seule la PGI2
de synthse (iloprost, Ilomdine) est actuellement disponible en France. Son
indication se limite au traitement des patients en ischmie chronique svre
complique de troubles trophiques avec menace damputation, sans possibilit
de revascularisation chirurgicale ou endovasculaire aprs confrontation
mdico-radio-chirurgicale, ou aprs chec de celle-ci lorsque lindication dun
geste damputation durgence nest pas retenue.
Les antalgiques sont utiliss dans le traitement des douleurs permanentes pour
viter lapparition ddme de dclivit qui gne la perfusion du membre et
aggrave lartriopathie.
Les soins locaux sont indispensables en cas de troubles trophiques. Ils justifient une consultation spcialise. Ils sont associs la vaccination
antittanique si elle nest pas jour.

Traitements chirurgicaux et endovasculaires


Moyens
Langioplastie endoluminale par ballonnets gonflables vise supprimer ou
rduire des stnoses courtes ou tages ou obtenir la recanalisation docclusions

302 Maladies thrombosantes

courtes. Elle peut tre complte par la mise en place dun stent visant traiter les
complications de langioplastie, maintenir la permabilit artrielle et viter la
restnose.
La chirurgie fait essentiellement appel aux techniques de pontage laide de
greffons veineux (saphne interne) ou prothtiques (Goretex, dacron),
dendartriectomie, voire de thromboembolectomie. La sympathectomie
lombaire na pratiquement plus dindication.
Indications
Au stade de claudication intermittente, le traitement est avant tout mdical. En
cas de claudication rellement invalidante malgr plusieurs mois de traitement
mdical, une angioplastie par ballonnets ou une chirurgie de reconstruction
peut tre indique en cas essentiellement de lsions proximales (aorto-iliaques
et fmorales communes).
En cas dischmie critique menaant la vitalit du membre, une tentative de
revascularisation est toujours lgitime, quelle fasse appel langioplastie ou
la chirurgie reconstructrice. Cest ce stade que sont classiquement rserves
les indications des pontages distaux sur les artres de jambe ou du pied. Les
progrs des techniques endovasculaires permettent, galement dans des cas
slectionns, la ralisation dangioplasties sur les artres de jambe.
Chacune des techniques prcdentes peut tre utilise en complment dune
thrombolyse pour oblitration artrielle aigu (traitement de la lsion causale)
ou comme moyen de correction dune dgradation dune angioplastie ou dun
pontage.
BIBLIOGRAPHIE
BOURSIER V, LAZARETH I, PERNES JM et al. Artriopathies du diabtique, les
cls de la prise en charge. Sang Thromb Vaiss 2001; 13 : 599-607.
COCCHERI S. Approaches to prevention of cardiovascular complications and
evens in diabetes mellitus. Drugs 2007; 67 : 997-1026.
PRIOLLET P, CHALON S. Artrites athrosclreuses des membres infrieurs.
Des symptmes au traitement mdical. Elsevier, Paris, 1995.
SOBEL M, VERHAEGHE R. Antithrombotic therapy for peripheral artery occlusive disease : American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133 (suppl6) : 815S-843S
Veines. Artres. Lymphatiques. Microcirculation. Sous lgide du Collge des
enseignants de mdecine nuclaire 2M2 Montmorency, 2002.

MOYENS
THRAPEUTIQUES
ACTUELS ET MODERNES

INHIBITEURS DU FONCTIONNEMENT PLAQUETTAIRE :


DESCRIPTION ET EFFETS BIOLOGIQUES DSIRABLES
ET INDSIRABLES
Thomas LECOMPTE
Les IFP sont essentiellement utiliss pour prvenir ou limiter la thrombose
artrielle qui complique lathrosclrose. En effet, ce type de thrombose
implique la gnration de thrombine la surface dun nombre suffisant de
plaquettes actives rsidant durablement linterface entre une plaque rompue
ou rode et le sang circulant. Cette interface est caractrise par un cisaillement lev ainsi quun flux rapide et pulsatile non propice aux interactions
molculaires des ractions de coagulation. Or les plaquettes sont quipes
pour adhrer la matrice extracellulaire dans ces conditions avec la participation du facteur Willebrand (VWF). Elles sont mme actives par ce
cisaillement. Elles fournissent alors la surface qui facilite les interactions
molculaires conduisant la gnration de thrombine.
Ces mdicaments peuvent tre spars en deux grandes catgories : les antiactivateurs et les inhibiteurs de lagrgation proprement dits. Les indications
reposent en gnral sur les rsultats de plusieurs essais thrapeutiques, rcapituls de manire exhaustive et englobante (toutes indications et critres
dinclusion jusquen mars 1990) dans le gigantesque travail collaboratif de
mta-analyse. De nombreuses mta-analyses thmatiques ont t publies
depuis (voir notamment Cochrane et al., et la validation des doses faibles 50
100 mg/j par rapport 300 mg daspirine en prvention secondaire sur une
dure de 2 ans), ainsi que des recommandations en cardiologie (europennes
et nord-amricaines), en prvention primaire. Les sites de lHAS (artriopathie athrosclreuse des membres infrieurs, diabte, neurovasculaire) et le
consensus dexperts nord-amricains Chest Physicians rgulirement actualis
(focalis sur des traitements antithrombotiques) sont consulter.
Les deux principaux IFP administrs per os comme traitement au long cours
sont aspirine et clopidogrel. Dans certains cas une association susceptible de
renforcer la protection antithrombotique est utilise : aspirine + dipyridamole
et aspirine + clopidogrel. Dans des cas particuliers et selectionns, un traitement antiplaquettaire est associ un traitement anticoagulant oral. Aux
phases critiques de la pathologie coronaire, le traitement antithrombotique,
qui comporte au moins anticoagulant + aspirine, voire en plus clopidogrel,

304 Maladies thrombosantes

peut tre renforc par ladministration intraveineuse dun inhibiteur du


complexe glycoprotique (GP) IIb/IIIa, souvent appel anti-IIb/IIIa.
La surveillance clinique vise dtecter aussi tt que possible les effets indsirables, notamment hmorragiques et les checs (survenue dune thrombose).
La surveillance biologique systmatiquement requise se limite la vrification
de la numration plaquettaire lors des traitements par inhibiteurs du complexe
GPIIb/IIIa.

Mdicaments disponibles et leur mode daction


(tableaux 8.I et 8.II)

Inhibiteurs de lactivation plaquettaire


Laspirine (acide actylsalicylique) et flurbiprofne inhibent plus de 90 %
entre deux prises la capacit plaquettaire de synthse de thromboxane (Tx), le
premier de manire irrversible, le second de manire rversible. noter que
beaucoup dAINS rversibles administrs doses thrapeutiques vise
antalgique et/ou anti-inflammatoire ne sont inhibiteurs qu 70-90 %; les
exceptions documentes tant lindomtacine, libuprofne et le naproxne,
qui logiquement interfrent avec leffet durable de laspirine sur les
plaquettes; les coxibs (inhibiteurs prfrentiels de lisoforme 2 de la PGH
synthase) nont pas deffet inhibiteur plaquettaire. Linhibition massive de la
synthse plaquettaire de Tx saccompagne dune diminution des rponses
fonctionnelles plaquettaires (dont lagrgation) diffrents agonistes, mais
elle nest que partielle.
Un antagoniste du Tx (teruban, S18886) est en dveloppement avanc.
Le clopidogrel agit au niveau de lun des trois rcepteurs plaquettaires
lADP, P2Y12, coupl ladnylcyclase. Un mtabolite actif responsable de
linactivation irrversible du rcepteur est form au niveau du foie, sous
laction dun ou plusieurs composants du systme cytochrome P450. Il a une
dure de vie brve et nest pas facilement dtectable dans la circulation systmique. Le profil fonctionnel plaquettaire observ aprs administration de
clopidogrel est identique celui observ sous ticlopidine, savoir altration
prdominante de lagrgation induite par lADP. Il existe une variabilit de
rponse de paramtres biologiques ex vivo au traitement par thinopyridines.
Cette variabilit pourrait tre essentiellement en rapport avec lactivit du
cytochrome P450, qui a un dterminisme gntique et qui est influence par
des mdicaments : certaines statines et certains inhibiteurs de la pompe
protons, des macrolides inhibiteurs sont susceptibles de rduire leffet antiplaquettaire du clopidogrel. Le prasugrel est une nouvelle thinopyridine dont le
mtabolisme hpatique est plus simple, ce qui expliquerait leffet inhibiteur
plaquettaire plus important et plus constant que celui du clopidogrel.
Lassociation aspirine + anti-ADP est logique : deux systmes damplification
de lactivation plaquettaire sont atteints.
Le dipyridamole ralentit la recapture de ladnosine par les globules rouges,
les plaquettes et les cellules endothliales. Il est dcrit comme pouvant inhiber

Glules, AAS
microencapsul
lthylcellulose

AAS en comprim
et microgranules
de dipyridamole,
dans 1 glule

Comprim

AAS

AAS +
dipyridamole

AAS +
pravastatine
(40 mg)

Pravadual
81 mg

Asasantine dans chaque


glule 25 mg AAS +
200 mg dipyridamole

Aspirine UPSA
325 mg

Kardgic
75, 160, 300 mg

Nom de spcialit
(et quantit dAAS)

Prvention secondaire : rduction de la


mortalit et de la morbidit cardio-vasculaires
chez les patients ayant un antcdent dIDM ou
dangor instable et une concentration de
cholestrol normale ou leve lorsque
lassociation de pravastatine et dune faible
dose dAAS est considre comme approprie

Prvention de lAIC aprs un AIC transitoire


ou constitu, li lathrosclrose, et datant
de moins de 3 mois

Prvention secondaire aprs un AIM ou un


AIC li lathrosclrose
Rduction de locclusion des greffons veineux
de pontage aortocoronaire

Prvention secondaire aprs un AIM ou un


AIC li lathrosclrose
Rduction de locclusion des greffons veineux
de pontage aortocoronaire
Pour 75 m : en dehors du contexte de
lurgence

AMM

1 glule matin
et soir

1 prise/j

75, 160, 300 mg


en 1 prise/j

Posologie

* sel compos de deux molcules dAAS runies par un atome de calcium et stabilises par une molcule dure. Mis en solution aqueuse, il se dissout trs rapidement et libre des ions actylsalicylate, du calcium et de lure
AIC : accident ischmique crbral, IDM : infarctus du myocarde

Poudre (sel de lysine)


pour solution buvable

Galnique

Actylsalicylate
de lysine

Molcule(s)

Tableau 8.I. Spcialits disponibles en France contenant de lacide actylsalicylique (AAS) (ou un prcurseur)
et ayant une AMM cardiovasculaire

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 305

Comprim

Clopidogrel

Nom de spcialit

Plavix

Cbutid 50

Persantine 75
plusieurs gnriques

AVC : accident vasculaire crbral, IDM : infarctus du myocarde

Comprim

Flurbiprofne

Galnique

Comprim

Dipyridamole

Molcule

Prvention des vnements lis lathrosclrose


chez les patients souffrant dun IDM (datant
de quelques jours moins de 35 j), dun AVC
ischmique (datant de plus de 7 j et de moins
de 6 mois), ou dune artriopathie oblitrante
de membres infrieurs tablie; chez les patients
souffrant dun SCA, en association AAS

Prvention secondaire dans les suites dun IDM


et aprs dsobstruction, quand un traitement
par aspirine est temporairement contre-indiqu

Prothses valvulaires mcaniques, en association


avec les anticoagulants oraux

AMM

1 comprim
de 75 mg/j

1 comprim
de 50 mg matin
et soir

3 comprims/j

Posologie

Tableau 8.II. Spcialits inhibitrices plaquettaires autres que celles contenant de lAAS et administres per os

306 Maladies thrombosantes

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 307

aussi la phosphodiestrase de lAMPc (AMP cyclique). Ces actions contribuent une modeste lvation de la concentration intracellulaire dAMPc,
second messager anti-activateur. Dipyridamole est maintenant disponible sous
une forme galnique particulire et un plus fort dosage unitaire (200 mg) et
quotidien (2 prises) qui permet une absorption digestive prolonge avec des
concentrations plasmatiques leves et durables. Cette molcule est associe
un comprim de 25 mg daspirine dans une glule. La forme libration
modifie et prolonge a t tudie en prvention de la rcidive des accidents
ischmiques crbraux prsums dorigine artrielle.
Les prostaglandines anti-activatrices plaquettaires sont la prostacycline (prostaglandine I2, poprostnol) et ses analogues (comme iloprost) qui stimulent
la production plaquettaire dAMPc. Ces produits doivent sadministrer par
voie parentrale et leur perfusion saccompagne dun effet vasodilatateur
pouvant tre bnfique dans certaines situations, mais susceptible aussi de
compliquer leur utilisation.

Inhibiteurs du complexe GPIIb/IIIa


Abciximab, fragment Fab chimrique murin-humain dun anticorps monoclonal murin, inhibe linteraction fibrinogne-complexe GPIIb-IIIa, mcanisme
molculaire de lagrgation. Abciximab se fixe galement dautres intgrines
prsentes la surface de leucocytes et de cellules de la paroi vasculaire, mais la
signification clinique de ces proprits reste hypothtique.
Des anticorps anti-immunoglobuline de souris peuvent apparatre mais aucune
signification clinique na pu leur tre trouve. Un registre indique quune
radministration dabciximab est possible, le produit paraissant aussi efficace
et sr quen cas de premire utilisation (avec peut-tre plus de thrombopnies
toutefois).
Leptifibatide (heptapeptide cyclique) et le tirofiban (peptidomimtique) sont
des inhibiteurs comptitifs de la liaison du fibrinogne aux plaquettes. Ils sont
en gnral dcrits comme tant slectifs du complexe GPIIb-IIIa.
Ladministration de ces trois mdicaments entrane lapparition dun phnotype qui ressemble celui dune thrombopathie constitutionnelle lie un
dfaut de GPIIb/IIIa (thrombasthnie de Glanzmann), cest--dire que lagrgation est inhibe quel que soit linducteur.
Il existe une relation entre degr doccupation du rcepteur et inhibition du
fonctionnement plaquettaire, avec un seuil, car si loccupation des rcepteurs
nest que de 50 %, lagrgation nest aucunement affecte. Une occupation
suprieure 80 %, voire 95 %, est vise. Un test simple et ddi ltude de la
capacit de liaison du fibrinogne aux plaquettes actives permet de dtecter
facilement le niveau dinhibition. Il a t rapport une association significative
entre ce retentissement biologique et lvolution clinique.

Cintique de leffet
La connaissance de la cintique de leffet des antiplaquettaires est cruciale
pour la comprhension des modalits de lobtention rapide du plein effet et la

308 Maladies thrombosantes

gestion de leur interruption lors dun acte chirurgical avec effraction vasculaire et risque hmorragique considr comme lev.

Aspirine et flurbiprofne
Ladministration daspirine entrane une inhibition irrversible de lisoforme 1
de la prostaglandine H (PGH) synthase. En consquence, la perturbation de la
synthse de Tx nest compltement corrige que lorsque toutes les plaquettes
circulantes ont t renouveles, cest--dire normalement en 7 jours au moins,
puisque les plaquettes, dpourvues de noyau, peuvent tre considres comme
incapables de synthse protique.
Quand un plein effet doit tre obtenu rapidement (en moins dune heure), il
faut administrer plus de 100 mg dune formulation absorption digestive non
contrle. Ladministration dune posologie quotidienne aussi faible que
0,5 mg/kg est suffisante pour maintenir une inhibition proche de 100 % de la
capacit plaquettaire de synthse de Tx chez la plupart des patients.
Leffet de flurbiprofne sur les plaquettes est rapide et rversible. il sestompe
au fur et mesure que la concentration plasmatique diminue. La demi-vie
dlimination est denviron 5 h et son effet a t rapport avoir disparu 24 h
aprs la dernire prise.

Thinopyridines
Le plein effet de ticlopidine nest obtenu quaprs quelques jours de traitement. Il en va de mme avec clopidogrel mme si son effet commence plus
rapidement. Dans le contexte des prothses endocoronaires non programmes,
une dose de charge (clopidogrel : 300 mg) est souvent utilise, qui permet de
raccourcir ce dlai. Si limplantation est programme, un prtraitement de 5
7 jours est envisageable, voire souhaitable.
Leffet inhibiteur plaquettaire des thinopyridines est irrversible. Il est donc
attendu que leffet ait totalement disparu lorsque les plaquettes ont t
compltement renouveles dans la circulation, voire un peu avant (5 jours),
car comme avec aspirine il nest trs probablement pas ncessaire que toutes
les plaquettes soient renouveles pour obtenir cette rcupration fonctionnelle.

Dipyridamole
La pharmacocintique de ce mdicament (forme standard avec libration
immdiate, et forme galnique libration contrle et prolonge) est bien
dcrite. Il est hautement vraisemblable que leffet du produit soit en stricte
relation avec sa concentration plasmatique.

Inhibiteurs des GPIIb/IIIa


Le schma dadministration de ces trois mdicaments comporte un bolus suivi
dune perfusion dau moins 12 h. Le bolus permet immdiatement lobtention
dun important effet inhibiteur plaquettaire. Labciximab se distingue des deux
autres molcules, car il a un effet persistant sur les plaquettes du fait de sa

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 309

forte affinit pour le complexe GPIIb/IIIa et dune redistribution de plaquette


plaquette, voire dune internalisation, y compris dans les mgacaryocytes. La
rcupration de 50 % de lagrgation induite par une forte concentration
dADP ncessite 24 h environ aprs larrt de la perfusion avec une certaine
variabilit interindividuelle. Leffet sur les plaquettes des petites molcules
eptifibatide et tirofiban est strictement reli leur concentration plasmatique,
et leur demi-vie dlimination est de lordre de 1 h 30. Leur limination est
exclusivement rnale. Leffet sur les plaquettes disparat donc en quelques
heures, avec une certaine variabilit interindividuelle.

Retentissement sur lhmostase, valu biologiquement


Aucune tude clinique na encore formellement dmontr que le fait de
disposer dun quelconque paramtre biologique, et de sen servir pour dterminer une attitude clinique particulire (choix du mdicament, modification
de la posologie par exemple), changeait le rsultat clinique. Dans le contexte
dun traitement prventif par aspirine chez des femmes enceintes risque de
pr-clampsie, il convient toutefois de signaler deux tudes dobservation
(rtrospective et prospective respectivement). Elles suggrent que la titration
de la dose, en partant dune faible dose de 75-100 mg quotidiens, pourrait tre
cliniquement bnfique sur lvolution soit du temps de saignement (TS), soit
du volume plaquettaire moyen (VPM). Il ny a pas dintrt dmontr
tudier les fonctions plaquettaires dans le contexte dun acte avec effraction
vasculaire chez un malade recevant un traitement IFP.
Nous allons brivement mentionner les effets qui peuvent tre observs avec
des tests de biologie clinique. La mesure du TS in vivo tend tre de moins en
moins pratique. Des donnes existent aussi concernant le retentissement sur
un dispositif de maniement simple (lautomate PFA-100) dexploration in
vitro de certains aspects de lhmostase primaire. Dans ce systme, leffet des
anti-ADP est faible. Des dispositifs ddis de maniement simple ont galement t mis au point. Des synthses rcentes suggrent une association du
retentissement biologique aux vnements cliniques (aspirine, clopidogrel en
bithrapie pour revascularisations endocoronaires), mais lintrt de lutilisation de lun ou lautre de ces nouveaux tests en pratique clinique nest pas
encore dmontr. Il ny a pas dintrt dmontr tudier les fonctions
plaquettaires dans le contexte dun acte avec effraction vasculaire chez un
patient recevant un traitement IFP.

Temps de saignement (TS)


Avec la technique lavant-bras dite dIvy et une incision horizontale, le
facteur moyen dallongement aprs administration daspirine est de 1,5 2. Il
existe une importante variabilit interindividuelle de sensibilit, attribue au
moins en partie des dficiences constitutionnelles mineures de lhmostase.
Lallongement du TS est plus important avec les thinopyridines quavec
laspirine et plus important avec lassociation quavec chacun des traitements
utiliss isolment. Le clopidogrel la dose quotidienne de 75 mg allonge
autant le TS (Ivy-points) que la ticlopidine 250 mg 2. Dans les conditions de

310 Maladies thrombosantes

la pratique clinique, un TS (Ivy-incision horizontale) long (au-dessus dun


seuil suprieur possible 8 min) est plus frquemment observ avec la ticlopidine quavec laspirine.
La variation du TS aprs administration de flurbiprofne parat comparable
celle obtenue aprs administration daspirine.
Ladministration des inhibiteurs de GPIIb/IIIa, en combinaison avec laspirine, saccompagne dun allongement marqu du TS.

Agrgation plaquettaire photomtrique


Dans les laboratoires spcialiss, le fonctionnement plaquettaire est habituellement explor par la mthode photomtrique (variation de transmission
lumineuse) avec un plasma anticoagul avec du citrate et riche en plaquettes
(centrifugation diffrentielle permettant de sparer les globules, rouges et
blancs, des plaquettes). Les principaux IFP induisent une thrombopathie
caractristique. Les coxibs nont pas deffet sur les plaquettes.
Il existe donc un profil typique pour la plupart des mdicaments utiliss, mais
son absence peut suggrer, dans les 24 h aprs la dernire prise prescrite pour
les traitements par voie orale, une mauvaise observance ou, sinon, une
rsistance.
Aucun retentissement nest dcrit pour dipyridamole, utilis seul, dans ces
conditions exprimentales prcises, cest--dire en labsence dautres cellules
que les plaquettes.

Tests de coagulation
Aucun des tests de coagulation effectus avec un plasma pauvre en plaquettes
au laboratoire (avec ajout de phospholipides : les temps de prothrombine (TP)
et temps de cphaline avec activateur [TCA]) nest videmment modifi par
un traitement IFP.
Les inhibiteurs de GPIIb/IIIa retentissent sur les activits procoagulantes
plaquettaires et peuvent donc sensibiliser des tests globaux en sang total
(utiliss en chirurgie cardiaque et en salle de cathtrisme artriel interventionnel) leffet anticoagulant de lhparine non fractionne (HNF).
La thrombolastographie est un test de coagulation qui explore les qualits
mcaniques du caillot; elle peut tre ralise avec du sang total, donc en
prsence des plaquettes. Il a t propos des variantes permettant de discerner
leffet antiplaquettaire via ltude du paramtre amplitude maximale .

Posologie daspirine : la plus petite possible? Rsistance?


Lintrt dutiliser la dose minimale daspirine nest pas uniquement acadmique.
Il sagit davoir lefficacit antithrombotique (sous lhypothse quune certaine
prservation de la synthse de PGI2 vasculaire peut avoir un rle clinique) et la
tolrance digestive maximales. La mta-analyse actualise est favorable aux
doses faibles mais avec une rserve toutefois pour 50 mg quotidiens. Les plus

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 311

petites doses (50, 75, 160 mg) stant rvles cliniquement efficaces selon les
contextes cliniques dans un ou des essais contre placebo sont indiques dans le
tableau 8.III. Mme ces doses, il persiste un surcrot de risque hmorragique et
de lsions digestives.
Des tats de moindre sensibilit plaquettaire ont t dcrits chez certains
patients (sur la base de tests fonctionnels ex vivo dits dagrgation plaquettaire). Le fait de ne pas trouver leffet biologique attendu (agrgation
plaquettaire et autres moyens dtude du fonctionnement plaquettaire comme
le dispositif PFA-100 [automate platelet function analyser], synthse de Tx in
vivo ou in vitro au cours de la coagulation de sang total) peut recevoir
plusieurs explications : mauvaise compliance, interfrence avec un AINS qui a
un effet rversible et qui prvient lactylation irrversible en cas de prise
simultane ou pralable, renouvellement plaquettaire acclr (diminution de
la dure de vie plaquettaire par consommation), prsence dans certains cas de
lisoforme 2 de la PGH-synthase dans les plaquettes (point controvers), rle
particulirement mineur du Tx dans le fonctionnement plaquettaire chez
certains malades, autres sources cellulaires de Tx moins ou non sensibles un
traitement par aspirine, petites doses du moins. Lventuelle pharmacognomique de la variabilit de la rponse na pas t tablie.
Le point le plus important en pratique est le risque dinteraction ngative entre
aspirine et autres AINS, ou du moins certains dentre eux comme indomtacine et ibuprofne. Une tude pidmiologique suggre que la mortalit
globale est accrue chez les malades cardiovasculaires traits par aspirine et
ibuprofne par rapport aux malades traits par aspirine seulement. Lassociation dun coxib un traitement par aspirine ne peut pas interfrer avec leffet
antiplaquettaire du second, mais alors le gain possible en terme de tolrance
digestive du traitement coxib par rapport un AINS traditionnel risque dtre
perdu.
Tableau 8.III. Dose daspirine la plus faible dmontre efficace
pour diffrentes pathologies vasculaires
Situation clinique

Essai

Dose quotidienne minimale


cliniquement efficace (mg)*

Hypertension artrielle
systmique

HOT

75

SAPAT

75

RISC

75

Phase aigu de lIDM

ISIS-2

160

AIT et AIC

ESPS-2

50

Phase aigu de lischmie


crbrale

CAST

160

Angor stable
Angor instable

* Attention! Cette dose nest pas ncessairement optimale; il est recommand dadministrer une dose de charge en cas de syndrome coronaire aigu
IDM : infarctus du myocarde

312 Maladies thrombosantes

Modifications de lhmogramme (effets indsirables)


Aspirine
Des thrombopnies ont t imputes un traitement par aspirine. Toutefois,
sur un total de 247 cas rapports de thrombopnie (< 100 G/l) mdicamenteuse isole, identifis par une revue systmatique de la littrature
internationale et avec une relation causale considre comme certaine ou
probable, aucun nest en rapport avec un traitement par aspirine. Une association entre traitement par aspirine et agranulocytose a aussi t envisage.

Thinopyridines
Les neutropnies et agranulocytoses constates avec ticlopidine ne sont plus
un problme avec clopidogrel. La pharmacovigilance a suggr pour ticlopidine dautres effets indsirables comme aplasie et purpura thrombotique
thrombopnique. Quelques cas ont t aussi rapports chez des malades traits
par clopidogrel. Des cas de thrombopnie ont t rapports comme pouvant
tre isols lors de traitements avec ticlopidine.

Thrombopnies des traitements par inhibiteurs


du complexe GPIIb/IIIa
Des thrombopnies, notamment majeures (< 50 G/l) et suraigus, peuvent
survenir lors des traitements par inhibiteurs des GPIIb/IIIa. Elles peuvent tre
dtectes dans les toutes premires heures du traitement. Il y a deux diagnostics diffrentiels dimportance capitale :
le premier concerne la survenue de fausses thrombopnies par agglutination
en acide dtique (EDTA) qui a t signale plusieurs reprises en prsence
du mdicament (2,1 % des traits par abciximab);
le second diagnostic diffrentiel est constitu par les thrombopnies induites
par lhparine (TIH).
La conduite pratique gnralement recommande est :
dinterrompre immdiatement la perfusion de lanti-IIb/IIIa, aprs confirmation en urgence de lauthenticit de la thrombopnie;
destimer le risque hmorragique sur la base et de la numration plaquettaire
(avec les seuils traditionnels) et des signes cliniques de saignement, de
manire analogue ce qui est recommand pour les thrombopnies de mcanisme priphrique;
de modifier les traitements antithrombotiques associs (de la simple suspension du traitement par hparine, linterruption de tous les traitements avec
neutralisation par protamine de lhparine);
de rserver la transfusion de plaquettes (posologie recommande par les
experts : 0,5.1011 par 7 kg de poids) aux rares cas avec trs haut risque hmorragique, et en essayant alors, pour les deux petites molcules, de la diffrer de
quelques heures (1 4 h) aprs larrt de la perfusion, les plaquettes transfuses
tant sinon inhibes par leurs grandes concentrations plasmatiques. Le mme
raisonnement vaut pour la transfusion plaquettaire en cas de saignement grave,

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 313

avec la particularit pour labciximab quune redistribution de plaquette


plaquette, alors que la concentration plasmatique devient vite trs faible,
permet la rcupration dune fonctionnalit ds lors que loccupation des
GPIIb/IIIa est de lordre de 50 % ou moins.
BIBLIOGRAPHIE
Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial
infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002; 324 : 71-86.
BERTRAND ME, SIMOONS ML, FOX KAA, WALLENTIN L, HAMM CW,
MCFADDEN E, et al. Management of acute coronary syndromes without
persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2002; 23 : 1809-1840.
HALUSHKA MK, HALUSHKA PV. Why are some individuals resistant to the
cardioprotective effects of aspirin? Could it be thromboxane A2 ? Circulation
2002; 105 : 1620-1622.
HAMM CW, BERTRAND ME, BRAUNWALD E. Acute coronary syndrome
without ST elevation : implementation of new guidelines. Lancet 2001; 358 :
1533-1538.
JARVIS B, SIMPSON K. Clopidogrel : a review of its use in the prevention of
atherothrombosis. Drugs 2000; 60 : 347-377.
NURDEN P, NURDEN A, CONLEY PB. Le rcepteur plaquettaire de lADP
nouvellement identifi : P2Y12. Hmatologie 2002; 8 : 273-279.
SAMAMA CM, BASTIEN O, FORESTIER F, DENNINGER MH, ISETTA C, JULIARD
JM, et al. Antiplatelet agents in the perioperative period : expert recommandations of the French Society of Anesthesiology and Intensive Care (SFAR)
2001 - summary statement. Can J Anesth 2002; 49 : S26-S35.
US Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary prevention of
cardiovascular events : recommandation and rationale. Ann Intern Med 2002;
136 : 157-160.

TRAITEMENT ANTICOAGULANT ORAL :


ANTIVITAMINES K (AVK)
Grard POTRON, Pierre SI
Les AVK, utiliss depuis 60 ans, restent actuellement le seul traitement anticoagulant utilis sur le long cours (1,5 % de la population franaise). Cest aussi
lun des traitements les plus dangereux et les plus difficiles suivre : un surdosage entrane un risque hmorragique parfois mortel, un sous-dosage fait
apparatre un risque thrombotique. En France, le cot des accidents iatrognes
quils induisent est probablement > 760 millions deuros par an. La prescription
(souvent effectue par des spcialistes et surtout les cardiologues) et la

314 Maladies thrombosantes

surveillance de ces traitements (ralise, pour 92 % dentre eux, par les mdecins gnralistes) ncessitent donc une parfaite connaissance de leur maniement.

Mcanisme daction
Les AVK empchent indirectement laction de la vitamine K qui est ncessaire
lactivit dune carboxylase indispensable la synthse hpatique de
certains facteurs (FVII, FX, FII, FIX), mais galement de deux inhibiteurs de
la coagulation (protines C [PC] et S [PS]) ainsi que la protine Z (PZ) et
lostocalcine. Les AVK inhibent la vitamine K oxydorductase (VKOR CI)
responsable de la transformation de la forme oxyde en forme rduite de la
vitamine K.
La vitamine K rduite est ncessaire la transformation de la forme un seul
groupement COOH des prcurseurs des facteurs de la coagulation synthse
vitamine K-dpendante en une forme gamma carboxyglutamique qui
comporte deux groupements COOH ncessaires la fixation des ions calcium
bivalents. Ces prcurseurs des facteurs de la coagulation sont nomms
PIVKA, pour protein induced vitamine K antagonist or absence (fig. 8.1).
La recherche des polymorphismes de la CYP2C9 du systme cytochrome
P450 et de ceux de lenzyme VKOR CI est parfois utile pour comprendre une
sensibilit exagre ou plus rarement une rsistance au traitement. Elle ne doit
cependant pas tre utilise de faon routinire ou systmatique.

Protines
fonctionnelles
(domaines Gla)

Prcurseurs inactifs
(PIVKA)

Ca ++
PL

Carboxylase
Vit KH2
(Naphtohydroquinone)

Vit KO
(vitamine K 2, 3-epoxide)

Epoxide reductase
VKOR

AVK
Suspicion dune anomalie du complexe epoxide reductase
Fig. 8.1. Cycle de la vitamine K (Kereveur A, Samama MM et al., Haemostasis
1997).

Moyens thrapeutiques actuels et modernes

315

Molcules : leur choix en thrapeutique


Lactivit des AVK est trs dpendante de leur pharmacocintique qui constitue le critre prendre en compte lors du choix dune molcule :
DcP

Spcialits

1/2 vie (en heures)

Acnacoumarol

Sintrom
Sintrom 4 mg et mini-sintrom 1 mg
Prviscan
Coumadine 5 et 2 mg

8-9

Fluindione
Warfarine

31
35-45

Les molcules longue dure de vie sont les seules permettre une bonne
couverture du nycthmre et donc une stabilit de leffet biologique. La
crainte dun effet trop prolong en cas de surdosage est thorique si lattitude
de correction est bien adapte. La warfarine est, juste titre, lAVK de rfrence utilis dans tous les essais cliniques. Elle a en outre lavantage dtre
prsente en comprims de 2 et 5 mg facilitant ladaptation de la posologie
(posologie moyenne 6-8 mg/j, plus faible chez le sujet g). Lacnocoumarol
existe galement sous deux formes : comprims 4 et 1 mg (Mini-Sintrom).

Mcanismes interfrant sur laction des AVK


Sensibilits individuelles
Des facteurs gntiques partiellement connus expliquent en partie les rponses
individuelles variables. Le mtabolisme hpatique des AVK fait intervenir le
systme des cytochromes P450 dont certains polymorphismes peuvent expliquer une sensibilit exagre au traitement. La sensibilit de lenzyme
VKORCI lanticoagulant oral joue un rle dans la variabilit interindividuelle de la rponse des patients.

Interfrences mdicamenteuses
Le nombre de molcules capables dinterfrer sur les AVK est lev. Toute
association mdicamenteuse doit donc faire lobjet dune documentation et,
mme si aucune information nest retrouve, entraner un suivi biologique
plus rapproch au dpart.
Mdicaments potentialiseurs
Leurs mcanismes sont variables :
dplacement de la fixation protique des AVK qui augmente la concentration
de la fraction libre seule active;
destruction de la flore intestinale synthtisant la vitamine K2;
inhibition de labsorption de la vitamine K alimentaire.
Acide nalidixique, amiodarone, aspirine, cimtidine, ciprofloxacine, clofibrate,
cotrimazol, textropropoxyfne, disopyramide, disulfirame, rythromycine,

316 Maladies thrombosantes

fluconazole, huile de paraffine, isofosfamide, ketoprofne, mtozolone, mtronidazole, miconazole, norfloxacine, ofloxacine, omprazole, phnylbutazone,
piroxicam, propafnone, propranolol, quinidine, strodes anabolisants,
sulindac, thyroxine, tolmtine, ttracycline par exemple.
Il faut noter que des molcules anticoagulantes (hparine, nouveaux anticoagulants fibrinolytiques), les antiagrgants plaquettaires (aspirine, ticlopidine,
clopidogrel, AINS) majorent le risque hmorragique en raison des perturbations de la coagulation et/ou de lhmostase primaire quelles causent.
Mdicaments inhibiteurs
Parmi eux : aziothioprine, barbituriques, carbamazpine, chlordiazpoxide,
cholestyramine, ciclosporine, dicloxacilline, etretivate, grisofulvine, rifampicine, sucralfate.
La prise rgulire dun mdicament interfrant ne pose que le problme de
ladaptation de posologie de lAVK. Un exemple est celui de laspirine qui
augmente lefficacit des AVK dans un trs petit nombre dindications. Toutefois, surtout chez un patient mal quilibr, cette association augmente le
risque hmorragique. Mais laspirine est surtout dangereuse dans le cadre
dautomdication sporadique chez un patient non inform.
Lalcool, en qualit dinducteur enzymatique hpatique, est plutt un inhibiteur des AVK sauf en cas de toxicit hpatocellulaire. En pratique, dose
modre, il a peu dinfluence.

Interfrences alimentaires
Lapport alimentaire en vitamine K peut varier considrablement et influencer
laction des AVK. Ce sont surtout les vgtaux verts qui apportent beaucoup
de vitamine K. Il est impratif que le patient en soit inform. Ceci ne doit pas
aboutir un rgime dsquilibr mais une constance des apports quotidiens
en particulier en vgtaux verts (tableau 8.IV).

Contre-indications des AVK


Elles sont absolues dans les cas suivants :
accident vasculaire crbral (AVC) hmorragique;
AVC thromboembolique rcent;
neurochirurgie, traumatisme crnien rcent (moins dune semaine) (sauf
scanner normal ou simple image hypodense);
hypertension non contrle (PA systolique > 120 mmHg);
varices sophagiennes;
diabte avec rtinopathie;
1er et 3e trimestre de la grossesse;
trouble grave de la synthse hpatique;
insuffisance rnale grave (clairance la cratinine < 20 ml/mn);
syndromes hmorragiques;
troubles psychiques graves.

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 317

Tableau 8.IV. Aliments riches en vitamine K1


Mdiane
g/100 g
Lgumes
Bette ou blette
Brocoli
Chicore frise
Choux (Bruxelles)
Chou
Choucroute
Chou fris
Cresson
pinards
Fenouil (feuilles)
Laitue
Asperge
Chou-fleur
Haricot vert
Poireau
Pois
Tomate

830
180
230
280
170
25
770
280
380
240
150
60
20
36
14
30
6

Mdiane
g/100 g
Lgumes secs
Fve
Lentille
Soja
Huiles
Ppins de raisin
Soja
Colza
Noix
Pistache
Herbes aromatiques
Ciboulette
Menthe
Persil
Fruits
Kiwi
Cassis

19
22
40
280
150
140
70

270
230-860
550
27
30

Elles sont relatives dans les cas suivants :


chirurgie rcente;
sujets gs ou misre physiologique;
pathologie biliaire;
infection intestinale avec destruction de la flore intestinale;
insuffisance rnale et hpatique modre.
Warfarine et acnocoumarol ne sont pas contre-indiqus chez la mre
allaitante.

Suivi biologique des AVK


Il est fond sur un seul test : le temps de Quick (TQ), dont lexpression doit
tre faite en INR afin dviter linfluence des ractifs choisis par le laboratoire
(trs sensible aux ractifs, le % doit tre dfinitivement cart).
INR = (temps patient/temps tmoin) ISI = coefficient de correction du ractif
Malheureusement, lINR laisse persister de nombreux problmes pratiques.
Le choix dun ractif ISI proche de 1 amliore les rsultats. Il est recommand que le patient soit, si possible, suivi par le mme laboratoire.
Les zones thrapeutiques recommandes sont :
Lefficacit antithrombotique se rduit nettement pour un INR < 2,0. Des
essais, en cours, dmontreront peut-tre quil est possible, dans des indications trs prcises, deffectuer des traitements INR de 1,5 2,0. Mais en

318 Maladies thrombosantes

2008, le choix dun traitement avec un INR < 2,0 nest pas valid (une tude
pour, une tude contre). Un essai lors de traitement de thrombose veineuse
profonde (TVP) montre une efficacit moindre quand lINR (INR = temps
patient/temps tmoin la puissance ISI) est < 2.
prophylaxie primaire des thromboses veineuses (TV) et embolie
pulmonaire (EP)
prvention secondaire des TV et EP
traitement EP
prvention embolies systmiques
valves cardiaques tissulaires (pendant les 3 mois suivant leur
mise en place)
infarctus myocarde (rduction embolie systmique)
maladie valvulaire cardiaque
FA

2,0-3,0

valves mcaniques prosthtiques


2,5-3,5
bivalves mcaniques en position aortique
2,0-3,0
prvention rcidive infarctus myocarde (recommandation FDA : 2,5-3,5)

Complications des traitements par AVK


Hmorragies
Les risques sont apprcis de faon variable selon les tudes et semblent dpendre
du type de pathologie traite. Ainsi les hmorragies fatales exprimes en % par an
sont de 1,2 5,6 pour les valves mcaniques, 0,3 1,3 pour les fibrillations auriculaires. La frquence des hmorragies intracrniennes (exprim pour
100 patients/anne) pour les traitements au long cours est de 0,1 1,8.
Le risque hmorragique est en partie li lINR et apparat INR > 3,0 avec
un accroissement important INR > 4,0. Linfluence pjorative de lge est
inconstamment retrouve. Elle est peut-tre due aux comorbidits, except le
risque dhmorragies intracrniennes aprs 75 ans.
Le risque hmorragique augmente chez les patients traits pour hypertension,
affection crbrovasculaire, affection cardiaque srieuse, insuffisance rnale et
cancer.
Enfin, en toute logique, une hmorragie pourra survenir sur une lsion
(connue ou non) telle quune affection digestive ou gnito-urinaire mme chez
un patient ayant un INR < 3,0.
Quelques tudes ont dmontr que le risque semblait plus lev en dbut de
traitement mais le risque cumul est directement li la dure du traitement.

Traitement des surdosages aux AVK


Sans hmorragie clinique
En cas dINR lgrement > 4,0 ou 5,0 selon les coles et dabsence de risque
hmorragique, larrt du traitement est recommand jusquau retour dans la

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 319

zone thrapeutique. La longue dure defficacit de la warfarine fait actuellement prfrer lapport oral de 1 2,5 mg (dose unique) de vitamine K. Une
tude rcente montre que lapport de 1 mg de vitamine K chez les patients
traits par acnocoumarol nest pas satisfaisant (accroissement de la normalisation de lINR et risque thrombotique).
En cas dINR fortement augment sans hmorragie, lapport de vitamine K
simpose avec un bon suivi clinique. Lapport de vitamine K doit toujours tre
faible (< 2,5 mg par voie orale ou 0,5 1 mg par voie veineuse) pour viter
lapparition dune rsistance au traitement AVK pendant plusieurs semaines.
Avec hmorragies
Lhospitalisation simpose et une substitution par le PPSB (Kaskadil) administr raison de 20 30 UI/kg de poids corporel, exprimes en units de FIX,
pour obtenir un TP proche de 30 %. Loctaplex a t rcemment propos.
Comme prcdemment, lapport de vitamine K permet une stabilisation plus
longue. Des posologies abusives de substitution peuvent faire rapparatre un
risque thrombotique.
Pour pallier la dure prolonge de leffet de certaines molcules AVK, un
contrle de TP est ncessaire toutes les 12 h jusquau retour dans la zone
defficacit thrapeutique avec un renouvellement ventuel de linjection de
vitamine K1.
Tout incident hmorragique doit faire rechercher une tiologie au surdosage
(posologie, interfrence) et faire, ventuellement, rediscuter la prescription de
lAVK.
Ncroses cutanes
Cette complication rare apparat pendant la premire semaine de traitement.
Elle est due des thromboses des veinules et capillaires dans la graisse souscutane. Elle apparat plus volontiers chez des sujets dficitaires en PC et plus
rarement PS. La PC de courte dure de vie sabaisse plus rapidement que des
facteurs de la coagulation comme le FII crant probablement un dsquilibre
prothrombotique.
Pour prvenir cette complication dramatique, il est recommand de ne pas
pratiquer de dose de charge en dbut de traitement et de toujours effectuer un
relais hparine-AVK progressif.
Plus complexe est la prise en charge de patient ayant prsent cet accident. Il
est propos de prescrire dabord une hparinothrapie puis de dbuter le traitement AVK petites doses (2 mg de warfarine) en laugmentant graduellement.
AVK et grossesse
Les accidents tratognes surviennent surtout entre la 6e et la 9e semaine de
gestation (hypoplasie nasale, calcification des piphyses ou des tissus mous,
parfois ccit par atrophie optique et microphtalmie, anomalies du systme
nerveux central). Le risque semble faible pour des doses < 5 mg/j de Warfarine. Pendant le 3e trimestre peuvent apparatre des hmorragies. Pendant le

320 Maladies thrombosantes

2e trimestre, quelques avortements et prmaturits semblent apparatre, mais


le nombre dobservations est faible.
Ces risques sont mis en avant par certains auteurs qui, par prcaution, font de
la grossesse une contre-indication aux AVK (voir chapitre 17).
Complications diverses
Il a t dcrit quelques urticaires, des troubles gastro-intestinaux, quelques
alopcies toujours rversibles larrt.
Avec les molcules de type indandione, quelques rares accidents spcifiques
ont t rapports : anurie par nphropathies interstitielles aigus, agranulocytoses rversibles, hpatites cholestatiques.

Traitement AVK en pratique


Au moment de la prescription
carter les contre-indications;
valuer le bnfice/risque et, compte tenu notamment du contexte de vie du
patient, la faisabilit dun suivi rigoureusement du traitement;
informer le patient : modalits, risques, interfrences mdicamenteuses et
alimentaires. Le patient doit toujours porter sur lui un document indiquant la
nature de son traitement et disposer dun carnet de suivi rappelant les lments
du suivi et quelques attitudes pratiques en cas de problme.

Exploration biologique prthrapeutique


Bien que non indispensable, il semble souhaitable de sassurer que le patient
ne prsente pas danomalie de lhmostase (TP et TCA) et a un groupe
sanguin connu.

Relais hparine-AVK
Il faut dbuter les AVK dans les 24 h qui suivent la premire injection dhparine par voie IV ou sous-cutane dans la majorit des cas. Le chevauchement
des deux traitements est de 4 5 jours. Lhparine est interrompue ds que
lINR souhait est atteint et persiste une valeur voisine 24 h plus tard (mme
INR 2 jours conscutifs). Un contrle 24 h aprs une modification de posologie est rarement utile.

Organisation gnrale du traitement


Si la molcule retenue est de longue dure daction permettant une prise
unique, lhoraire dadministration recommand est le soir. Ceci permet
deffectuer les prlvements sanguins le lendemain matin et, ayant obtenu les
rsultats pendant la journe, une adaptation le soir en fonction des rsultats.

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 321

Schma gnral du suivi biologique


Chronologie
J2 - J3 = premier contrle (dpendant de la demi-vie de la molcule choisie)
J4 - J5 - J6 = jusqu obtention de deux INR successifs dans la zone defficacit thrapeutique choisie. La 2e semaine, il est recommand de pratiquer deux
contrles. Les semaines 3 et 4, pratiquer un contrle (si bien stabilis). Ultrieurement, un contrle par mois (minimum).
Adaptation de posologie
Pour la Coumadine
INR = 1,1 1,4 : il convient daugmenter de 20 %;
INR = 1,5 1,9 : il convient daugmenter de 10 %;
INR = 3,1 3,5 : il convient de rduire de 10 %;
INR > 3,5 : il convient darrter jusquau moment o INR < 3,5, puis de
reprendre en rduisant de 20 %.
Pour les autres AVK
Adaptation par 1/4 de comprim. La section des comprims au-del de 1/4, en
dehors de difficults techniques, entrane des administrations irrgulires.
Intrt des abaques
Pour deux molcules, a t propos le recours des abaques qui facilitent
lobtention de la posologie propre au patient : Coumadine et Prviscan.
Les difficults particulires dadaptation de posologie
On observe une instabilit de la rponse biologique (sous rserve dune bonne
qualit du suivi biologique) en cas de :
mauvaise observance du traitement avec parfois des difficults couper les
comprims (do lintrt de la prsentation en 2 et 5 mg de la Coumadine et
en 1 et 4 mg pour le Sintrom);
de rgime alimentaire inappropri (apports irrguliers en vitamine K par les
vgtaux);
dinterfrences mdicamenteuses;
de troubles du transit;
de fivre;
dinterfrences pathologiques (atteinte hpatique, rnale par exemple).
Il faut se souvenir quune modification de posologie peut retentir 3 6 jours
plus tard. Cette dure varie avec le type de molcule choisie et limportance de
la modification posologique.
En ce qui concerne la rsistance aux AVK (absence de rponse biologique), il
faut dabord vrifier : lobservance du traitement (en cas de doute, il est possible
dobtenir dans des laboratoires trs spcialiss un dosage plasmatique de la
molcule utilise), la posologie; les interfrences mdicamenteuses inhibant le
traitement AVK (barbituriques par exemple) et la qualit du suivi biologique.

322 Maladies thrombosantes

Ensuite, il est possible daugmenter la posologie avec un maximum de six


comprims par jour (30 mg de Coumadine).

Arrt du traitement AVK


Quelques tudes ont tent de dmontrer que larrt du traitement entrane une
sorte de rebond avec risque thrombotique. En labsence de confirmation de ces
rsultats, certains auteurs proposent de faire des arrts progressifs sur 10
15 jours sans aucun suivi biologique. Cette attitude simple et peu coteuse est
dicte par la prudence mais manque de dmonstration scientifique.

Recommandations de lACCP 2008


pour les accidents hmorragiques sous warfarine avec INR > 9
Elles prconisent larrt de lAVK, 10 mg de vitamine K en perfusion lente IV
et plasma frais congel-dcongel, scuris, du concentr Kaskadil voire du
NovoSeven en fonction de la gravit de laccident.
En cas de persistance de llvation de lINR, ladministration de vitamine K
est renouvele toutes les 12 h (niveau dvidence 1C).

Auto-mesure
De nombreux travaux ont montr que lautomesure de lINR par le patient
pralablement form amliorait la qualit de la surveillance biologique. Une
meilleure stabilit de lINR est obtenue avec les appareils Coagucheck,
Protime, etc.
La calibration de la mesure automatique est une tape importante. Le
remboursement de ces tests reste limit la pdiatrie cardiologique en France.
Le patient doit faire contrler pisodiquement lexactitude des mesures en se
rendant au laboratoire avec son instrument. Il existe enfin un petit nombre de
logiciels pour la warfarine et pour le previscan qui, tenant compte des rsultats
de lINR et de divers renseignements concernant le patient, indiquent la posologie la plus approprie. Des dispositifs dautomesure de lINR viennent
dtre inscrits sur la Liste des produits et prestations remboursables (LPPR)
(JO du 24 juin 2008).
Une grande tude trs rcente a compar cette mthode la mthode habituelle dans laquelle un mdecin dcide la posologie. Les rsultats des deux
mthodes ont t comparables avec mme un avantage pour les malades
traits pour une prvention secondaire dun accident thromboembolique
veineux. Limportance de lducation du patient est de plus en plus reconnue.

Cas particuliers
Grossesse
Voir chapitre 17.

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 323

Enfants
Les risques iatrognes doivent limiter la prescription des AVK des indications trs prcises (chirurgie cardiaque, nphropathie, anomalies rares de
lhmostase, pathologies veineuses ou artrielles trs thrombognes).
Les formulations galniques sont peu adaptes do lintrt des comprims
2 mg de la Coumadine ou la prparation hospitalire de glules minidoses.
Les AVK sont dconseilles chez les enfants de moins de 1 mois, qui requirent des doses significativement plus leves que ceux de plus de 3 ans. Les
variabilits trs importantes de rponse biologique justifient des contrles
biologiques (INR) tous les 15 jours. Des recommandations dadaptation de
posologie ont t publies par P. Piquet.
Malade prsentant un antiphospholipide
Les inhibiteurs acquis retentissent rarement ou plus faiblement sur le TQ. Des
tudes ont montr que le suivi thrapeutique par lINR tait peu sensible ces
inhibiteurs sauf pour certains ractifs que le laboratoire doit carter. LINR
recherch est compris entre 2 et 3 (ACCP 2008). En cas de rcidive sous traitement bien conduit, llvation de lINR est cible 3 (extrmes 2,5-3,5, avec
un niveau dvidence 2C).
Sujet g
Voir chapitre 13.

Chirurgie chez un patient sous traitement AVK


Si le risque thromboembolique est lev, un relais par hparine doit tre entrepris mais le recours, par exemple, de laspirine est inadapt. Plusieurs schmas
ayant fait lobjet dessais cliniques, on peut retenir les propositions suivantes :
avec la Coumadine ou un AVK longue dure daction : arrt 5 6 jours avant
la chirurgie et dbut dun traitement par hparine hparine de bas poids molculaire (HBPM) dose curative en 2 injections/j en sous-cutan. Le relais par
hparine se fera plus rapidement par apport de vitamine K (1 mg). LHBPM est
arrte 12 18 h avant la chirurgie (ventuellement sous surveillance propratoire dune activit anti-Xa) et reprise 8 15 h aprs chirurgie.
Les interventions dentaires dans la majorit des cas ne justifient pas darrt du
traitement anticoagulant mais des gestes rigoureux, une hmostase locale
(compression, hmostatiques par exemple), la prescription pendant 5 6 jours
dacide tranexamique (Exacyl, Spotof).
La chirurgie de la cataracte semble possible sans risque hmorragique chez
des patients avec INR entre 2 et 3.

Pour une stratgie de qualit et de scurit :


les cliniques des anticoagulants
Compte tenu de la haute frquence des accidents iatrognes hmorragiques et
des difficults du suivi des traitements AVK, beaucoup de pays, sous des

324 Maladies thrombosantes

modalits variables, ont mis en place des structures adaptes appeles


Clinique des anticoagulants.
Ces cliniques nont gnralement pas pour but de se substituer aux praticiens
mais daider le patient : ducation des patients, remise dun carnet de
surveillance de traitement, suivi des rsultats, adaptation des posologies.
Pour faciliter le suivi biologique, en accrotre la frquence en limitant les
cots et les contraintes, certains pays proposent le recours des appareils
dlocaliss utiliss directement par les patients sous la surveillance et surtout
laide constante de cliniques des anticoagulants. Plusieurs tudes ont montr
que ces cliniques rduisaient de 2/3 le cot des accidents iatrognes avec une
grande satisfaction des patients en termes de scurit et donc de qualit de vie.
Mme si de nouvelles molcules, dont le dveloppement est trs avanc, font
voquer la rduction, voire la disparition des prescriptions dAVK, il est encore
ncessaire damliorer la qualit de la surveillance des traitements AVK et de
mettre en place, en France, des cliniques des anticoagulants. Lautosurveillance
laide dun logiciel appropri contribue cette amlioration.
BIBLIOGRAPHIE
HAS. Prise en charge des surdosages en antivitamines K des situations
risque hmorragique et des accidents hmorragiques chez les patients traits
par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier. Recommandations HAS
avril 2008 (www.has-sante.fr).
ANSELL J, HIRSH J, HYLEK E, JACOBSON A, CROWTHER M, PALARETI
G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists : American
college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines
(8th edition). Chest 2008; 133 : 160-198.
ANSELL JE. Outpatient anticoagulant therapy. In : Consultative hemostasis
and thrombosis 2nd ed. (pp. 661-671). CS Kitchens, BM Alving et CM Kessler
(eds). Saunders Elsevier, 2007.
KOVACS MJ, ANDERSON DA, WELLS PS. Prospective assessment of a nomogram
for the initiation of a oral anticoagulation therapy for outpatient treatment of
venous thromboembolism. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32 : 131-133.
PIQUET P, S DOUBINE. Utilisation des hparines de bas poids molculaire et
des antivitamines K en pdiatrie. STV 2002; 14 : 99-106.
Poller L, Keown M, Ibrahim et al. An international multicenter randomized
study of computer-assisted oral anticoagulant dosage vs medical staff dosage.
J Thromb Haemost 2008; 6 : 935-943.

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 325

HPARINE NON FRACTIONNE (HNF) ET HPARINES


DE BAS POIDS MOLCULAIRE (HBPM)
Franois DEPASSE, Meyer-Michel SAMAMA

Hparine non fractionne (HNF)

Distribution %

LHNF est un mlange complexe de mucopolysaccharides sulfats extraits


principalement de muqueuse intestinale de porc. La masse molculaire des
molcules constituant lHNF varie de 3 000 30 000 Da (moyenne 5 000)
(fig. 8.2). Les actions pharmacologiques de lHNF sont nombreuses, au
premier rang desquelles laction anticoagulante caractrise par une potentialisation importante (de lordre de 1 000 fois) de lactivit de lantithrombine
(AT, autrefois appele ATIII). LAT est un inhibiteur physiologique lent de la
coagulation. Son action inhibitrice devient immdiate en prsence dhparine.

HBPM

2 000

5 000

Hparine
non fractionne

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

Poids molculaire (Daltons)


Fig. 8.2. Distribution des poids molculaires des prparations dHNF et dHBPM.

La squence particulire permettant la liaison des chanes dhparine lAT


est constitue dun enchanement particulier de cinq sucres constituant le
pentasaccharide naturel. Cette squence est prsente dans environ 1/3 des
chanes dhparine dune prparation dHNF. Cette notion est la base du
dveloppement de certains nouveaux anticoagulants comme le pentasaccharide synthtique fondaparinux (fig. 8.3 et 8.4).
Lensemble des molcules constitutives de lHNF peut participer dune
manire ou dune autre lactivit pharmacologique de lHNF en interagissant avec le cofacteur II de lhparine ou avec le facteur 4 plaquettaire (F4P)
ou encore en provoquant la libration dans la circulation de TFPI, qui pourrait
jouer un rle dans lactivit antithrombotique de ces prparations.

326 Maladies thrombosantes


1 700 daltons (5 units monosaccharides)
Activit anti-Xa exclusive

ATIII

5 400 daltons (16-18 units monosaccharides)


Activit anti-Xa et anti-IIa

Xa

ATIII

IIa

PS

PS

Fig. 8.3. Mcanisme daction des chanes dhparine en fonction de leur poids
molculaire.
Linhibition de la thrombine requiert la liaison de la chane dhparine la
fois lAT et la thrombine tandis que linhibition du FXa ne requiert que
la liaison de la chane dhparine lanti-IIa.
PS : pentasaccharide, enchanement de cinq units monosaccharidiques de
masse molculaire totale 1 700 Da environ.

Le mcanisme daction anticoagulante des chanes dhparine dpend de leur


masse molculaire. Les chanes de masse molculaire < 5 400 Da (16
18 units saccharidiques) ont une activit essentiellement anti-Xa tandis que
les chanes de masse molculaire suprieure ont galement une activit antiIIa, anti-IXa et anti-XIa. LHNF est caractrise par un rapport (activit antiXa/activit anti-IIa) voisin de 1.
Les hparines (HNF et HBPM) potentialisent lactivit du FVIIa.

HNF

HBPM

Squence
pentasaccharidique

Structure saccharide ncessaire la liaison de lhparine lAT.

Fig. 8.4. Rpartition des units pentasaccharidiques au sein des prparations


dHNF ou dHBPM.

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 327

LHNF est commercialise sous forme de sel de sodium (Hparine Choay)


administrable par voie intraveineuse ou sous-cutane, et sous forme de sel de
calcium (Calciparine) administrable exclusivement par voie sous-cutane.
Lutilisation de lHNF est indique :
en traitement curatif :
- des TVP constitues et de lEP,
- la phase aigu de linfarctus du myocarde (IDM) avec ou sans onde Q et
de langor instable, la phase aigu,
- des embolies artrielles extracrbrales,
- de certains cas de coagulopathie, CIVD (pour lhparine sodique);
en prvention :
- pour lhparine sodique : des accidents thromboemboliques artriels en
cas de cardiopathie emboligne, de thrapeutique endovasculaire et de
chirurgie vasculaire artrielle pour viter une coagulation dans les circuits
de circulation extracorporelle et dpuration extrarnale,
- pour lhparine calcique : des accidents thromboemboliques veineux en
milieu chirurgical; chez les patients alits, atteints dune affection mdicale
aigu (notamment en postinfarctus, en cas dinsuffisance cardiaque, aprs
un AVC ischmique avec paralysie des membres infrieurs). Lutilisation
est, dans ce cas, rserve linsuffisance rnale svre (clairance de la
cratinine de lordre de moins de 30 ml/min selon la formule de Cockcroft)
comme alternative possible la prescription dune HBPM.
La posologie varie selon lindication et la voie dadministration (se rfrer au
dictionnaire Vidal). Toutes les prparations ntant pas la mme concentration, les prescriptions doivent tre rdiges en UI. Les posologies taient
autrefois exprimes en mg, 1 mg dHNF correspondant lpoque 100 UI,
ce qui nest plus du tout le cas aujourdhui.
La surveillance biologique repose sur la surveillance du chiffre de plaquettes
(avant le dbut du traitement, puis deux fois par semaine) afin de dpister une
ventuelle TIH de type II et sur la mesure du TCA (dont la valeur dpend de la
sensibilit du ractif utilis et de linterfrence possible danomalies de la
coagulation, par exemple la prsence dun anticoagulant circulant [ACC]
susceptible dallonger lui-mme le TCA). La mesure de lactivit anti-Xa,
mieux standardise et moins sensible aux anomalies de la coagulation, est un
bon tmoin de la concentration de lhparine dans le sang, mais il ne tient pas
compte de lactivit anti-IIa. De plus, cet examen de laboratoire nest pas aussi
aisment disponible que le TCA. Cependant, la mesure du TCA chez les
patients traits par lhparine doit avoir t standardise par le laboratoire en
fonction des conditions opratoires propres chaque laboratoire.
En cas dantcdents de TIH confirme, lutilisation dhparine (HNF ou
HBPM) est contre-indique. Deux prparations peuvent alors tre utilises : le
danaparode sodique (Orgaran) ou la lpirudine (Refludan). En cas de suspicion de TIH, ladministration dhparine doit tre suspendue et un traitement
anticoagulant de substitution par le danaparode sodique ou la lpirudine doit
tre instaur. Lintrt potentiel du fondaparinux dans ce diagnostic est en
cours dvaluation (absence dAMM). Si la suspicion de TIH est infirme, le

328 Maladies thrombosantes

traitement par hparine pourra tre repris. Lutilisation des AVK en tant que
traitement de substitution dun traitement par lhparine en cas de TIH est
contre-indique (voir chapitre 11).
Lutilisation de lHNF est par ailleurs contre-indique en cas dhypersensibilit lhparine, de maladie hmorragique constitutionnelle, en prsence
dune lsion organique susceptible de saigner et en cas dhmorragie intracrbrale. Par ailleurs, une anesthsie pridurale ou une rachianesthsie ne
doivent pas tre effectues pendant un traitement par hparine.
Dune manire gnrale, et sauf contre-indication particulire, le relais du traitement hparinique par des AVK doit tre instaur prcocement, ds le 1er ou
le 2e jour dadministration de lhparine.

Hparines de bas poids molculaire (HBPM)


Les HBPM sont constitues de fragments dHNF obtenus par dpolymrisation chimique ou enzymatique dont les poids molculaires moyens se situent
aux alentours de 5 000 Da. Selon la pharmacope europenne, les HBPM sont
caractrises par un poids molculaire moyen < 8 000 Da. Comme pour
lHNF, environ 1/3 1/4 des molcules constitutives des HBPM contiennent
la squence pentasaccharique ncessaire la liaison lAT et permettant de
potentialiser laction inhibitrice de cette dernire vis--vis du FXa.
LHNF a un rapport (activit anti-Xa/activit anti-IIa) de lordre de 1, tandis que
les HBPM sont caractrises, selon la pharmacope europenne par un rapport
(activit anti-Xa/activit anti-IIa) > 1,5. Compte tenu de lhtrognit des
prparations dHBPM, ce rapport varie en pratique entre 2 et 4. Dans le cas de la
bemiparine utilise en Espagne, ce rapport est encore plus lev. En rgle gnrale, les HBPM nallongent pas le TCA dose prophylactique et ne lallongent
que modrment, voire pas du tout dose curative. Cet allongement est inversement proportionnel du rapport (activit anti-Xa/activit anti-IIa) de la prparation
et dpend de la sensibilit du ractif utilis pour raliser le TCA. Chaque laboratoire doit indiquer les rsultats attendus en fonction de lHBPM utilise.
Les proprits pharmacocintiques des HBPM leur ont permis de supplanter
lHNF : leur meilleure biodisponibilit, leur demi-vie au moins deux fois plus
longue permettant la rduction du nombre dinjections et leur clairance indpendante de la dose en font des prparations dont lactivit est plus prvisible
et plus sre que celle de lHNF. Llimination des HBPM est essentiellement
rnale et leurs molcules constitutives se lient plus faiblement aux cellules
endothliales et aux protines plasmatiques que celles de plus grand poids
molculaire constitutives de lHNF. La demi-vie et la clairance sont indpendantes de la dose administre et leffet pharmacodynamique est proportionnel
la dose administre.
La posologie des HBPM est adapte en fonction des indications et du poids du
patient. Cette attitude est dtermine par le fait quil existe une corrlation
significative entre lactivit anti-Xa mesure et le poids pour une dose donne
dHBPM. noter que comme pour lHNF, les prescriptions doivent tre rdiges en UI. Toutefois, en pratique courante, la posologie de certaines
prparations est exprime en mg ou en millilitres de solution (tableau 8.V).

Prvention risque intermdiaire


en chirurgie
Prvention risque lev en chirurgie ou
prvention en mdecine
Traitement curatif des TVP constitues
Angor instable IDM sans onde Q
Prvention risque intermdiaire
en chirurgie
Prvention risque lev en chirurgie
Traitement curatif des TVP constitues

Angor instable IDM sans onde Q

Prvention risque intermdiaire


en chirurgie
Prvention risque lev en chirurgie

LOVENOX (noxaparine DCI)

LOVENOX (noxaparine DCI)

LOVENOX (noxaparine DCI)

FRAGMINE (Daltparine DCI)

FRAGMINE (Daltparine DCI)

FRAGMINE (Daltparine DCI)

FRAGMINE (Daltparine DCI)

FRAXIPARINE (Nadroparine DCI)

FRAXIPARINE (Nadroparine DCI)

Indication

38 UI/kg/24 h pendant 3 j
puis 57 UI/kg/24 h
(1 injection/24 h)

2 850 UI/24 h
(1 injection/24 h)

120 UI/kg/12 h
(dose maximale :
10 000 UI/injection)

100 UI/kg/12 h
(2 injections/24 h)

5 000 UI/24 h
(1 injection/24 h)

2 500 UI/24 h
(1 injection/24 h)

100 UI/kg/12 h
(1 mg/kg/12 h)
(2 injections/24 h)

4 000 UI/24 h (40 mg/24 h)


(1 injection/24 h)

2 000 UI/24 h (20 mg/24 h)


(1 injection/24 h)

Dose

0,25 0,35

0,25 0,35

0,6 1,2

0,59 0,69 0,25 valeurs


moyennes de J2 J10
de traitement

0,30 0,45

0,15 0,25

1,20 0,17
aprs la 7e injection

0,43 0,11

0,18 0,04

Activit anti-Xa
attendue (UI anti-Xa/ml)

Tableau 8.V. Indications, posologie et valeurs dactivit anti-Xa attendues pour les HBPM disponibles en France

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 329

Angor instable IDM sans onde Q


Prvention risque intermdiaire en
chirurgie
Prvention risque intermdiaire major en
chirurgie
Prvention risque lev en chirurgie
Traitement curatif des thromboses
veineuses constitues Traitement de lEP
Traitement curatif des thromboses
veineuses constitues

FRAXIPARINE (Nadroparine DCI)

INNOHEP (Tinzaparine DCI)

INNOHEP (Tinzaparine DCI)

INNOHEP (Tinzaparine DCI)

INNOHEP (Tinzaparine DCI)

FRAXODI (Nadroparine DCI)

IDM : infarctus du myocarde


IDM : infarctus du myocarde

Traitement curatif des TVP constitues

FRAXIPARINE (Nadroparine DCI)

171 UI/kg/24 h
(1 injection/24 h)

175 UI/kg/24 h
(1 injection/24 h)

4 500 UI/24 h
(1 injection/24 h)

3 500 UI/24 h
(1 injection/24 h)

2 500 UI/24 h
(1 injection/24 h)

86 UI/kg/12 h
(2 injections/24 h)

85 UI/kg/12 h
(2 injections/24 h)

Dose

1,34 0,15
(pour 166 UI/kg/24 h)

0,87 0,15

0,35 0,45

0,15 0,20

0,10 0,15

1,01 0,18

1,01 0,18

Activit anti-Xa
attendue (UI anti-Xa/ml)

Indication

Tableau 8.V. Indications, posologie et valeurs dactivit anti-Xa attendues pour les HBPM disponibles en France (suite)

330 Maladies thrombosantes

Moyens thrapeutiques actuels et modernes 331

Les HBPM ont apport un confort dutilisation en grande partie responsable


de leur succs et ont peu peu remplac lHNF dans de nombreuses indications. Selon la prparation, leurs indications couvrent la prvention et le
traitement des TVP et de lEP et certaines affections cardiologiques. Quatre
prparations dHBPM sont actuellement disponibles sur le march franais :
nadroparine (Fraxiparine et Fraxodi), noxaparine (Lovenox), daltparine
(Fragmine) et tinzaparine (Innohep) (voir tableau 8.V).
Quil sagisse dun traitement prophylactique ou curatif, la surveillance de la
numration des plaquettes est imprative durant toute la dure du traitement :
avant le traitement, vers les 5e et 7e jours, puis tous les 2 3 jours. De plus, il a
rcemment t montr que la thrombopnie pouvait survenir jusqu 3 semaines
aprs larrt de lhparinothrapie dans le cas des HBPM et tre associe des
manifestations thrombotiques. Si un traitement prolong savre ncessaire, ce
schma doit tre respect au moins pendant le 1er mois; au-del, la surveillance
pourrait tre plus espace. Cette recommandation reste dactualit, mme si
certains voquent le problme du rapport cot/efficacit de ce suivi.
Compte tenu des caractristiques pharmacocintiques des HBPM, un accord a
t conclu sur la ncessit ou la non ncessit de surveiller lactivit anticoagulante chez les patients traits par HBPM. Un des avantages des HBPM tait la
rduction, voire la suppression du suivi de lanticoagulation des patients traits.
Il existe un consensus sur le fait quun tel suivi est inutile en prophylaxie en
milieu chirurgical o, en gnral, les traitements sont limits une dure de 7
10 jours. En chirurgie orthopdique, les traitements sont souvent prolongs
pendant 4 6 semaines. En pratique, ils ne ncessitent aucun suivi biologique
en dehors de la numration des plaquettes, sauf dans certaines populations de
patients considrs comme fragiles (insuffisants rnaux, sujets gs par
exemple). La prvention en milieu mdical peut tre prolonge pour des dures
plus importantes, notamment pendant la grossesse et peut ncessiter une
surveillance biologique. En revanche, le problme se pose pour les traitements
curatifs de la TVP et/ou de lEP. Une recommandation rcente (dont les rgles
sont encore imprcises), dicte par lAfssaps en septembre 2000 a limit en
France lusage des HBPM aux patients dont la clairance de la cratinine,
value par la formule de Cockcroft, est > 30 ml/min. Ainsi, lutilisation des
HBPM est-elle aujourdhui contre-indique en traitement curatif chez les
patients dont la clairance de la cratinine est infrieure ce chiffre. Lutilisation
de lHNF reste alors autorise, mention tant faite que cette mesure ne
sapplique pas la situation particulire de la dialyse qui est une indication
octroye certaines spcialits. La prescription dHBPM sans surveillance
biologique est dconseille doses curatives dans linsuffisance rnale lgre
modre (clairance de la cratinine comprise entre 30 et 60 ml/min). Dans ce
cas, la mesure rpte de lactivit anti-Xa pour vrifier labsence daccumulation parat justifie. Certains prconisent une mesure de lactivit anti-Xa 1
2 h avant une nouvelle injection, mais la majorit des auteurs prfrent prlever
le sang au pic dactivit (4 6 h aprs linjection). Par ailleurs, lutilisation des
HBPM en traitement prventif reste dconseille dans linsuffisance rnale
svre (clairance de la cratinine < 30 ml/min). Les autres contre-indications
des HBPM sont les mmes que celles de lHNF (hypersensibilit la prparation dHBPM considre, antcdents de TIH de type II sous HNF ou sous

332 Maladies thrombosantes

HBPM, manifestations ou tendances hmorragiques lies des troubles de


lhmostase, prsence dune lsion organique susceptible de saigner ou dune
hmorragie intracrbrale). Une rachianesthsie ou une anesthsie pridurale
ne doivent par ailleurs pas tre ralises chez un patient sous HBPM dose
curative. Dans le cas dun traitement doses curatives et dans le cas dun traitement doses prophylactiques un dlai de 12 24 h est recommand.
Les premiers travaux publis navaient pas mis en vidence de diminution
significative du risque hmorragique li lutilisation des HBPM par rapport
lHNF. Ces rsultats suggraient quun suivi aussi rgulier que pour lHNF
pourrait tre facultatif.
Rapidement, dautres travaux ont prouv quen ralit lutilisation des HBPM
expose un risque hmorragique infrieur celui de lHNF. Un certain
consensus sest alors tabli selon lequel la surveillance du traitement par les
HBPM est rserve certains groupes de patients particuliers : patients insuffisants rnaux, sujets gs, sujets de poids cart des normes, traitement prolong,
pdiatrie, hmorragies ou, au contraire, inefficacit thrapeutique. Dans le cas
particulier de la femme enceinte, seules lnoxaparine et la daltparine bnficient ce jour dune mention particulire : si lheure actuelle il reste prfrable
de ne pas les utiliser dose prventive au cours du 1er trimestre de la grossesse et
dose curative tout au long de la grossesse, il est aujourdhui possible dutiliser
lnoxaparine dose prventive au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse,
lexception des patientes porteuses de prothses valvulaires cardiaques mcaniques pour lnoxaparine. Nanmoins, leur utilisation au cours des 2e et 3e
trimestre de la grossesse ne doit tre envisage que si ncessaire. Des tudes
complmentaires sont utiles pour valuer les consquences de leur utilisation
dans de telles conditions. En cas danesthsie pridurale, il convient dans la
mesure du possible de suspendre le traitement hparinique au