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Annales Me´ dico-Psychologiques 172 (2014) 234–237 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com

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en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Communication Le lithium chez le sujet bipolaire aˆ ge´

Communication

Le lithium chez le sujet bipolaire aˆ ge´

Lithium use in elderly patients with bipolar disorder

ge´ Lithium use in elderly patients with bipolar disorder Fre´ de´ ric Limosin a , *

Fre´ de´ ric Limosin a , * , b , c

a Service de psychiatrie de l’adulte et du sujet aˆ ge´ , hoˆ pital Corentin-Celton, groupe hospitalier hoˆ pitaux universitaires Paris Ouest, Assistance publique– Hoˆ pitaux de Paris (AP–HP), 4, parvis Corentin-Celton, 92130 Issy-les-Moulineaux, France b Universite´ Paris Descartes, Sorbonne Paris-Cite´ , 75006 Paris, France c Inserm, U894, centre de psychiatrie et neurosciences, 75014 Paris, France

I N F O

A R T I C L E

Historique de l’article :

Disponible sur Internet le 16 mars 2014

Mots cle´ s :

De´ mence Effet secondaire Pre´ valence Sel de lithium Sujet aˆ ge´ Trouble bipolaire

Keywords:

Bipolar disorder

Dementia

Elderly

Lithium citrate

Prevalence

Side effect

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R E S U M E

´

Compte tenu de l’impact de´ le´ te` re majeur des troubles psychiatriques chez le sujet aˆ ge´ , que ce soit en termes de morbi-mortalite´ , notamment suicidaire, ou d’alte´ ration de la qualite´ de vie et des capacite´ s d’autonomie, de´ dier une offre de soins spe´ cifique a` cette tranche d’aˆ ge est une priorite´ de sante´ publique. Dans le cas des troubles bipolaires, on constate aujourd’hui une sous-prescription du lithium chez le sujet aˆ ge´ , alors meˆ me qu’il s’agit d’une alternative the´ rapeutique recommande´ e dans cette tranche d’aˆ ge. S’il est vrai que les donne´ es d’efficacite´ chez le sujet aˆ ge´ souffrent d’un manque d’e´ tudes controˆ le´ es

spe´ cifiques, le profil de tole´ rance du lithium chez le sujet aˆ ge´ , notamment sur le plan re´ nal, ne justifie pas une telle sous-utilisation. De surcroıˆt, les proprie´ te´ s anti-inflammatoires et neuroprotectrices du lithium

en font une strate´ gie me´ dicamenteuse susceptible certains processus neurode´ ge´ ne´ ratifs survenant au

de limiter la survenue et/ou le de´ veloppement de cours du vieillissement. 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´ serve´ s.

A B S T R A C T

Regarding the burden of mental disorders in elderly patients, including morbidity and mortality, especially by suicide, and impairment of quality of life and functional autonomy, there is a need to take into account special health care needs of elderly persons. In bipolar disorders, lithium tends to be under- prescribed in elderly patients, while it is still a first line choice in guidelines. If it is true that there is a lack of controlled studies on effectiveness of lithium in elderly patients, available data from lithium side effects, especially on renal function, don’t justify this under-utilization. Moreover, anti-inflammatory and neuroprotective effects of lithium may be of particular interest in ageing, in preventing and/or controlling the occurrence of some neurodegenerative process. 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

La prise en charge des troubles psychopathologiques du sujet

aˆ ge´ repre´ sente un enjeu majeur de sante´ publique. Les troubles

chez le sujet aˆ ge´ , notam-

ment la de´ pression, avec des chiffres de pre´ valence de´ passant 40 % chez les sujets de plus de 75 ans institutionnalise´ s. Or les troubles

psychiatriques sont en effet fre´ quents

mentaux constituent l’une des premie` res causes de morbidite´ et de

aˆ ge´ , et repre´ sentent les trois

mortalite´ pre´ mature´ e chez le sujet

cinquie` me des sources d’incapacite´ lie´ es au vieillissement.

* Correspondance. Adresse e-mail : frederic.limosin@ccl.aphp.fr .

0003-4487/$ – see front matter 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´ serve´ s.

De surcroıˆt, en Europe, c’est chez les personnes aˆ ge´ es que le taux de suicide est le plus e´ leve´ (en 2005, de 16,4 a` 22,9 pour 100 000), les suicides de la population des 60 ans et plus repre´ sentant 30 % du total des suicides. Ce taux augmente avec l’aˆ ge et c’est parmi les hommes de plus de 85 ans que le suicide est le plus fre´ quent (six a` sept fois plus que les hommes aˆ ge´ s de 15 a` 24 ans). En France, entre 2002 et 2003, les taux de suicide e´ taient de 60 pour 100 000 hommes de 75 a` 84 ans et de 124 pour 100 000 hommes de 85 ans ou plus.

2. Pre´ valence et incidence du trouble bipolaire chez le sujet aˆ ge´

Meˆ me si la majorite´ des cas de trouble bipolaire sont diagnostique´ s avant 35 ans, 15 a` 20 % le sont apre` s l’aˆ ge de

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55 ans [2] . La pre´ valence ponctuelle du trouble bipolaire chez les sujets aˆ ge´ s est plus faible que celle retrouve´ e chez les sujets plus jeunes, estime´ e a` 4 % en population ge´ ne´ rale [13] . Dans la litte´ rature internationale, la pre´ valence ponctuelle en population ge´ ne´ rale du trouble bipolaire chez les sujets aˆ ge´ s de 65 ans et plus se situe en effet entre 0,25 et 1,03 % [11,29] . En France, l’enqueˆ te e´ pide´ miologique ESPRIT (Enqueˆ te de Sante´ Psycholo- gique-Risques, Incidence et Traitement), re´ alise´ e aupre` s de

1873 sujets aˆ ge´ s d’au moins 65 ans, a retrouve´ une pre´ valence

ponctuelle de 0,4 % [22] . Les principales hypothe` ses avance´ es pour rendre compte de cette moindre pre´ valence sont l’effet cohorte imputable a` la surmortalite´ pre´ mature´ e des sujets pre´ sentant un trouble bipolaire (non seulement due au suicide, mais e´ galement a` une surmortalite´ pre´ coce par causes naturelles) ; un certain degre´ d’amendement symptomatique du trouble avec le vieillissement et la plus grande difficulte´ a` poser le diagnostic de trouble bipolaire chez le sujet aˆ ge´ , compte tenu des comorbidite´ s pouvant se surajouter (au premier rang desquelles les alte´ rations cognitives lie´ es aux pathologies neurode´ ge´ ne´ ratives), mais aussi d’une certaine inade´ quation des crite` res diagnostiques e´ labore´ s pour e´ valuer les sujets

adultes et ne prenant donc pas suffisamment en compte les caracte´ ristiques e´ volutives lie´ es a` l’aˆ ge. Il faut e´ galement noter que le sex-ratio du trouble bipolaire chez le sujet aˆ ge´ indique une pre´ dominance fe´ minine (deux pour un) [7] . Une e´ tude e´ pide´ - miologique longitudinale ame´ ricaine re´ alise´ e entre 2000 et

2005 retrouvait une incidence sur trois ans du trouble bipolaire

de type I de 0,54 % (SE = 0,09) dans une cohorte de 8012 sujets aˆ ge´ s d’au moins 60 ans, et du trouble bipolaire de type II de 0,34 % (SE = 0,06) [5] .

3. Caracte´ ristiques cliniques du trouble bipolaire chez le sujet aˆ ge´

La pre´ sence de symptoˆ mes psychotiques lors des e´ pisodes thymiques apparaıˆt aussi fre´ quente chez les sujets bipolaires aˆ ge´ s que chez les sujets plus jeunes, mais les e´ pisodes maniaques sont globalement de moindre intensite´ que chez ces derniers [7] . En revanche, chez le sujet bipolaire aˆ ge´ , on retrouve davantage de formes a` cycles rapides et moins de tentatives de suicide [21] . Plusieurs auteurs ont propose´ un de´ membrement phe´ notypi- que du trouble bipolaire en fonction de l’aˆ ge de de´ but du trouble [4,19] . Classiquement, on distingue les troubles bipolaires a` de´ but pre´ coce (early onset bipolar disorder [EOB]) des formes a` de´ but tardif (late onset bipolar disorder [LOB]), l’aˆ ge seuil retenu e´ tant le plus souvent 50 ans. Bien que la valeur heuristique de la dichotomie EOB et LOB reste discute´ e [16] , ces deux sous-types pre´ sentent certaines caracte´ ristiques cliniques et e´ volutives distinctes. En 2004, une revue de la litte´ rature retrouvait un sex-ratio e´ quivalent entre EOB et LOB. Selon cette meˆ me e´ tude, le LOB e´ tait associe´ a` une moindre concentration familiale du trouble et a` davantage de comorbidite´ s neurologiques [7] . Les spe´ cificite´ s cliniques selon l’aˆ ge de de´ but restent discute´ es [16] . Pour Sajatovic et al., les e´ pisodes maniaques sont moins fre´ quents et de moindre se´ ve´ rite´ chez les patients pre´ sentant un LOB comparativement aux formes a` de´ but plus pre´ coce, avec en outre une humeur plus souvent irritable qu’exalte´ e [23] . Certains auteurs ont rapporte´ une

plus grande fre´ quence des e´ pisodes mixtes chez les patients pre´ sentant un LOB [27] , alors que d’autres e´ tudes ont retrouve´ l’inverse [24] . Une re´ cente e´ tude prospective ayant compare´ sur deux ans le devenir de patients au de´ cours d’un e´ pisode maniaque a montre´ que les sujets LOB atteignaient la re´ mission et sortaient de l’hoˆ pital dans des de´ lais plus courts que les patients EOB [20] . Enfin, Schu¨ rhoff et al. ont montre´ que les e´ pisodes a` de´ but tardif e´ taient associe´ s a` un meilleur taux de re´ ponse au lithium [24] .

´

4. E volution des prescriptions de lithium chez le sujet aˆ ge´

Bien que le lithium ait e´ te´ longtemps conside´ re´ comme le traitement de re´ fe´ rence, les habitudes de prescription ont progressivement e´ volue´ en faveur de l’acide valproı¨que dans la prise en charge des troubles bipolaires du sujet aˆ ge´ . Au Canada, dans l’Ontario, entre 1993 et 2001, le nombre annuel de nouvelles prescriptions de lithium chez les patients aˆ ge´ s de plus de 65 ans a chute´ de 653 a` 281, tandis que pour celles d’acide valproı¨que le nombre a augmente´ de 183 a` 1090 [25] . Pourtant, van Melick et al. (2012) [30] ont montre´ , sur une pe´ riode se situant entre 1996 et 2008, que chez les patients aˆ ge´ s traite´ s par lithium, on retrouvait moins de co-prescriptions et pas plus d’arreˆ ts ou de substitutions que dans les autres tranches d’aˆ ge. Quoi qu’il en soit, les recommandations de bonne pratique actuelles continuent de pre´ coniser l’utilisation de lithium chez le sujet bipolaire aˆ ge´ . C’est notamment le cas des recommandations franc¸ aises [18] (cf. Tableau 1 ).

5. Donne´ es de pharmacocine´ tique

Lors de l’avance´ e en aˆ ge, du fait de l’augmentation du volume graisseux et de la diminution du volume musculaire et du volume d’eau, on constate une diminution du volume de distribution. Or cette diminution, concomitante d’une diminution du taux de filtration glome´ rulaire et donc de la clairance re´ nale, explique que les concentrations se´ riques the´ rapeutiques de lithium soient obtenues avec des posologies plus faibles que chez l’adulte plus jeune [28] . De meˆ me, l’augmentation de la demi-vie d’e´ limination et la survenue d’effets neurotoxiques a` des doses plus faibles que chez l’adulte ont incite´ certains auteurs a` recommander des concentra- tions plasmatiques the´ rapeutiques plus basses, de 0,4 a` 0,7 mEq/L [10] .

6. Donne´ es d’efficacite´ et de tole´ rance

Concernant l’efficacite´ du lithium chez le sujet aˆ ge´ bipolaire, on ne dispose pas d’e´ tude controˆ le´ e randomise´ e spe´ cifique, que ce soit dans le traitement curatif des e´ tats d’excitation maniaque ou hypomaniaque, ou dans la pre´ vention des rechutes. Quelques e´ tudes non controˆ le´ es re´ trospectives, ainsi qu’une analyse post- hoc de donne´ es issues d’un essai en double insu sont ne´ anmoins en

faveur de son efficacite´ et de sa tole´ rance chez le sujet aˆ ge´ bipolaire [3,6] . Concernant les effets inde´ sirables rapporte´ s de fac¸ on re´ trospective, une incidence plus e´ leve´ e des effets inde´ sirables

mode´ re´ s a`

se´ ve` res a e´ te´ retrouve´ e chez le sujet aˆ ge´ comparative-

ment aux sujets plus jeunes ( p < 0,02) [26] . Une autre e´ tude

Tableau 1 Strate´ gies the´ rapeutiques pour le sujet bipolaire aˆ ge´ [18] .

´

´

E pisode maniaque

E pisode de´ pressif

Phase de prophylaxie

1 re ligne Lithium (Li) ou anticonvulsivant (AC)

AC ou AC + AD ou ECT

Li ou AC ou poursuite du traitement efficace en phase aigue¨

2 e ligne 3 e ligne

Antipsychotique de deuxie` me ge´ ne´ ration (AP2G) ou AC + AP2G Li ou Li + antide´ presseur (AD)

ECT

AP2G ou AP2G + AD

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re´ trospective sur sept ans a montre´ que l’effet inde´ sirable le plus fre´ quemment rapporte´ parmi 114 personnes aˆ ge´ es pre´ sentant un trouble de l’humeur traite´ es par lithium e´ tait la confusion (19,3 %) [14] . Rej et al. [21] se sont spe´ cifiquement inte´ resse´ s aux complica- tions re´ nales, en analysant 96 articles ayant porte´ sur des patients aˆ ge´ s d’au moins 65 ans. L’incidence de l’insuffisance re´ nale aigue¨ e´ tait de 1,5 % par personne-anne´ e, avec comme principaux facteurs

de risque la prescription de diure´ tiques et/ou d’inhibiteurs de

l’enzyme de conversion (IEC), la pre´ valence de l’insuffisance re´ nale chronique de 1,2 % a` 34 %, les facteurs de risque e´ tant l’aˆ ge, le

en lithium, la polyurie et les ante´ ce´ dents d’alte´ rations

de la fonction re´ nale ; enfin la pre´ valence du diabe` te insipide se

situait entre 1,8 % et 85 %, les facteurs de risque e´ tant la dure´ e du traitement, la posologie, la forme retard et l’absence de re´ ponse clinique. Au total, les auteurs concluent a` ce que la fre´ quence des effets inde´ sirables re´ naux chez le sujet aˆ ge´ ne justifie pas d’autant peu recourir au lithium. Concernant l’hypercalce´ mie et l’hyperparathyroı¨die induites, il s’agit de l’effet inde´ sirable le plus souvent asymptomatique, dont la fre´ quence est mal connue chez le sujet aˆ ge´ . Or, chez le sujet aˆ ge´ cet

effet secondaire est susceptible d’eˆ tre plus grave, surtout si coexiste une alte´ ration de la fonction re´ nale. C’est dans ce contexte que Lehmann & Lee [17] ont re´ alise´ une analyse syste´ matique des cas rapporte´ sdans la litte´ rature.Leursre´ sultatsmontrentque40%descas rapporte´ s concernaient des sujets de plus de 60 ans, et que les concentrationsse´ riquesdecalciume´ taientsupe´ rieureschez lessujets de plus de 60 ans comparativement aux sujets plus jeunes. Il convient donc d’eˆ tre particulie` rement vigilant et de re´ aliser une surveillance re´ gulie` re de la calce´ mie chez le sujet aˆ ge´ traite´ par lithium.

surdosage

7.

Lithium et risque de de´ mence

Kessing et al. ont montre´ en 2008 que le nombre de

prescriptions de lithium dont un patient a pu be´ ne´ ficier au cours

de sa vie e´ tait associe´ a` un moindre risque de de´ velopper une

`

maladie d’Alzheimer [15] . A partir de ces re´ sultats, plusieurs e´ quipes ont tente´ de de´ terminer par quel(s) me´ canisme(s) le lithium pourrait avoir un roˆ le protecteur sur ce type de maladie neurode´ ge´ ne´ rative. Il a e´ te´ montre´ que chez l’animal et sur des mode` les de culture cellulaire, le lithium augmente la survie neuronale par diffe´ rents me´ canismes : inhibition de l’apoptose, re´ gulation de l’autophagie, augmentation du fonctionnement mitochondrial, augmentation de la synthe` se de facteurs neurotrophiques [8] . Chez l’homme, les effets neuroprotecteurs du lithium pour- raient eˆ tre me´ die´ s par : augmentation de l’expression des ge` nes anti-apoptose, inhibition du stress oxydatif cellulaire, synthe` se de brain-derived neurotrophic factor (BDNF), e´ paississement cortical, augmentation de densite´ de la matie` re grise, augmentation du volume de l’hippocampe, inhibition de la glycogen synthase kinase- 3 beta (GSK-3) [8] . Sur le plan clinique, il est beaucoup plus complexe de mettre en e´ vidence le roˆ le be´ ne´ fique du lithium sur la diminution du risque

de maladie d’Alzheimer. Les e´ tudes re´ alise´ es a` ce jour sont de fait contradictoires. Ainsi l’e´ tude de Hampel et al. [12] n’a retrouve´ , a`

dix semaines de traitement, aucun effet du lithium, que ce soit sur

l’activite´ de la GSK-3, sur les biomarqueurs dose´ s dans le LCR, ou

sur le score a` l’e´ chelle Alzheimer’s Disease Assessment Scale

`

(ADAS-Cog). A l’inverse, Forlenza et al. [9] , dans une e´ tude en

double insu ayant teste´ le lithium versus placebo chez des patients

pre´ sentant un de´ ficit cognitif le´ ger ou « mild cognitive

impairment » (MCI), ont mis en e´ vidence, apre` s 12 mois de traitement, que le lithium ralentissait la progression des alte´ ra- tions cognitives et fonctionnelles, et diminuait l’hyperphosphor- ylation de la prote´ ine Tau (diminution des concentrations de P-tau

dans le LCR ( p = 0,03)). Or cette diminution de l’hyperphosphor- ylation de la prote´ ine Tau est justement un processus clef du continuum MCI ! MA.

8. Effets anti-inflammatoires du lithium

Lors du vieillissement survient une dysre´ gulation des cellules dendritiques a` l’origine d’une diminution des re´ ponses immuni- taires aux infections, et une augmentation des re´ actions auto- immunes chroniques de bas grade avec synthe` se de cytokines pro-

inflammatoires (CPI) et de che´ mokines (CK). Or les CPI et les CK exercent une toxicite´ cellulaire et jouent par ce biais un roˆ le dans la vulne´ rabilite´ a` diffe´ rentes pathologies somatiques, dont la maladie

d’Alzheimer, l’hypertension arte´ rielle, l’athe´ roscle´ rose, le diabe` te

et le cancer. Chez l’adulte, l’Interleukine 10 (IL10) a un puissant effet anti-production de CPI et de CK. Mais chez le sujet aˆ ge´ , la

production d’IL10 diminue. De surcroıˆt, il a e´ te´ montre´ que le me´ canisme d’action du Li sur la diminution des re´ ponses inflammatoires diffe` re entre sujets

`

jeunes et sujets aˆ ge´ s. A l’inverse des sujets jeunes, le lithium est incapable d’induire une production d’IL10 chez le sujet aˆ ge´ , mais il diminue la se´ cre´ tion de TNF- a et d’IL6 par les cellules dendritiques [1] .

9. Conclusion

De moins en moins prescrit chez le sujet aˆ ge´ , le lithium figure ne´ anmoins parmi les strate´ gies the´ rapeutiques recommande´ es dans la prise en charge du trouble bipolaire dans cette tranche d’aˆ ge. Meˆ me si l’occurrence de certaines complications implique une surveillance particulie` re chez le sujet aˆ ge´ , comme l’hypercal- ce´ mie, le profil de tole´ rance du lithium ne justifie pas une telle sous-utilisation. En revanche, concernant les donne´ es d’efficacite´ du lithium chez le sujet bipolaire aˆ ge´ , force est de constater un manque d’e´ tudes controˆ le´ es spe´ cifiques. Enfin, par ses proprie´ te´ s

anti-inflammatoires et neuroprotectrices, le lithium constitue une alternative the´ rapeutique susceptible de limiter la survenue et le de´ veloppement de certains processus neurode´ ge´ ne´ ratifs.

De´ claration d’inte´ reˆ ts

L’auteur de´ clare ne pas avoir de conflits d’inte´ reˆ ts en relation avec cet article.

Re´ fe´ rences

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