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Cnthia Feliciano Loureno

Cap 1 - PROPRIEDADES E VISO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES


Resposta Imune uma reao aos componentes de microoganismos, bem como a
macromolculas, tais como protenas e polissacaridios, e pequenos agentes quimicos
que so reconhecidos como estranhos, independente da consequncia fisiolgica ou
patolgica de tal reao.
Imunidade Inata (natural ou adaptativa) : ela consiste em mecanismos de defesa
celulares e bioqumicos que esto em vigor mesmo antes da infeco e so preparados
para responder rapidamente a infeces.
Os principais componentes da imunidade inata:

Barreiras fsicas e qumicas, tais como epitlio e agentes antimicrobianos


produzidos nas superfcies epiteliais;
Celulas fagociticas (neutrfilos e macrfagos), clulas dendriticas e clulas NK,
e outras clulas linfoides
Proteinas sanguneas, incluindo membros do sistema complemento o outros
mediadores da inflamao.

Imunidade adaptativa (adquirida ou especifica): estimuladas pela exposio a agentes


infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposio
subsequente a um microorganismo particular.

Especificidade: habilidade de distinguir entre diferentes substancias


Memoria : habilidade de responder mais vigorosamente a exposies repetidas
ao mesmo microorganismo.

CITOCINAS: protenas secretadas com diversas estruturas e funes. Funes das


citocinas:

Crescimento e diferenciao de todas as clulas imunes


Ativao de funes efetoras dos linfcitos e fagcitos
Movimento direcionado de clulas imunes do sangue para os tecidos e dentro
dos tecidos.

As respostas imunes adaptativas frequentemente trabalham aumentando os mecanismos


protetores da imunidade inata, tornando-os mais capazes de combates efetivamente os
microorganismos patognicos.
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS
Imunidade Humoral

Mediada por molculas no sangue e secrees mucosas, denominadas


ANTICORPOS.
Principal mecanismo de defesa contra microorganismos extracelulares e suas
toxinas

Os prprios anticorpos so especializados e podem ativas diferentes mecanismos


para combater os moo (mecanismos efetores).
Promovem a ingesto de moo pelas clulas do hospedeiro (fagocitose)
Promovem ligao e ativao da liberao de mediadores inflamatrios das
clulas
So ativamente transportados para os lumens de rgos mucosos e atravs da
placenta para fornecer defesa.

Imunidade mediada por clulas

Mecanismo de defesa contra moo intracelulares, tais como vrus e algumas


bactrias, que sobrevivem e proliferam dentro de fagcitos e outras clulas do
hospedeiro.
Destruiao dos moo que residem nos fagocitos ou a morte das clulas infectadas
para eliminar reservatrios de infeco.
Alguns linfcitos T tambm contribuem para a erradicao de moo
extracelulares por meio do recrutamento de leuccitos que destroem esses
patgenos
Contribuem tambm auxiliando as clulas B na produo efetiva de anticorpos.

Componentes celulares do sistema imune adaptativo

LINFOCITO B
LINFOCITO T
i) LINFOCITO T CITOTOXICO: matam as clulas que produzem antgenos
estranhos, tais como cls infectadas por vrus e outros moo intracelulares.
ii) LINFOCITO T AUXILIAR: as citocinas secretadas, responsveis por muitas
respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, funcionando como
molculas mensageiras, estimulam:
(a) proliferao e diferenciao das prprias clulas T e
(b) ativam outras clulas, incluindo clulas B, macrfagos e leuccitos.
iii) LINFOCITO T REGULATORIO: inibem a resposta imune.

Resposta imune inata inicial aos microoganismos


INFLAMAO fagcitos, neutrfilos e moncitos
DEFESA ANTIVIRAL reao mediada por citocina, na qual cls adquirem
resistncias as infeces virais. E morte de cls infectados pelas : clulas NK
Resposta imune adaptativa
ANTICORPOS FAGOCITOSE anticorpos e clulas T auxilares aumentam as habilidades
microbicidas dos fagocitos
MORTE CELULAR linfcitos T citotxicos
Imunidade Mediada por Celula

Linfocito T auxiliar CD4 quando as cels T CD4 imaturas so ativadas pelo


antgenos, elas secretam a citocina IL-2, que um fator de crescimento que estimula
a proliferao (expanso clonal) de cls T especificas para antgenos.
Linfocito CD8
Imunidade Humoral
A resposta das clulas B aos antgenos necessita de sinais de ativao das clulas T
CD4.
Se diferenciam em plasmocitos secretores de anticorpos
Os anticorpos so os nicos mecanismos da imunidade adaptativa que previnem
uma infeco antes de ela se estabelecer; essa a razo pela qual elicitar a produo
de anticorpos potentes consiste no objetivo principal da vacinao.

Cap 2 - CELULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE


Clulas do sistema imune
Fagcitos (incluindo neutrfilos e macrfagos):
1)
2)
3)
4)

Recrutamento das clulas para os locais de infeco


Reconhecimento e ativao pelos microoganismos
Ingesto dos microoganismos por processo de fagocitose
Destruio dos microoganismos ingeridos.

Neutrfilos: (leuccitos polimorfonucleares)


a) Produo de neutrfilos estimulada pelo fator estimulador de colnias (GCSF)
b) Fases iniciais das reaes inflamatrias
Fagcitos Mononucleares
a) Clulas circulantes: Moncitos
b) Clulas residentes teciduais: Macrfagos
c) Exemplos de macrfagos residentes: Clulas de Kupffer que recobrem os
sinusoides do fgado, macrfagos sinusoides do bao, macrfagos alveolares nos
pulmes e clulas da micrglia no crebro.
d) Moncitos Clssicos CD14, ativao classica: produzem abundantes mediadores
inflamatrios e so rapidamente recrutados para locais de infeco e tecido
danificado
e) Moncitos No Clssicos CD14 e CD16, ativao alternativa: contribuem para o
reparo tecidual aps a leso
Funes dos macrfagos teciduais:
Ingerir e matar microoganismos
Ingerir clulas mortas do hospedeiro
Secretar vrias citocinas ( recrutamento de mais moncitos e outros
leuccitos para os locais de infeco)
Servem como APC

Reparo de tecidos danificados (angiognese e fibrose)


f) Os macrfagos so ativados para realizar suas funes por meio do
reconhecimento de muitos tipos diferentes de molculas microbianas, bem como
moleculas do hospedeiro produzidas em reposta a infeces e leso. # opsoninas
so substncias que recobrem partculas para a fagocitose.

MASTOCITOS, BASOFILOS E EOSINOFILOS


Mastcitos
Derivados da medula ssea
Presentes na pele e mucosa epitelial
Contm abundantes grnulos citoplasmticos cheios de histamina e
outros mediadores
Mastcitos maduros no so encontrados na circulao e sim presente em
tecidos
Expressam receptores de alta afinidade na MP para o anticorpo IgE,
geralmente so recobertos por esses anticorpos
Quando o anticorpo se liga ao antgeno, so induzidos eventos de
sinalizao, que liberam histamina.
Os mastcitos funcionam como sentinelas nos tecidos, onde eles
reconhecem produtos microbianos e respondem produzindo citocinas e
outros mediadores que induzem a inflamao.
Defesa contra Helmintos e outros moo e tambm so responsveis pelos
sintomas das doenas alrgicas.
Basfilos
Expressam receptores para IgE
Sintetizam muitos dos mesmos mediadores dos mastcitos
Eosinofilos
Grnulos citoplasmticos contendo enzimas que so danosas as paredes
celulares de parasitas, mas tambm podem danificar os tecidos do
hospedeiro.
As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturao do eosinfilo
a partir de precursores mieloides.
CELULAS APRESENTADORAS DE ANTIGENOS
Apresentam antgenos e microorganismos aos linfcitos.
Clula Dendritica, Macrfagos e Clulas B
Macrfagos e Clulas B apresentam os antgenos aos linfcitos T auxiliares
CD4+ ( a atividade microbiana dos macrfagos e as respostas de anticorpos a
antgenos)
Clulas dendrticas e macrfagos tambm reconhecem e respondem aos moo
durantes as reaes imunes inatas e, assim, ligam as reaes imunes inatas as
respostas do sistema imune adaptativo.

Clulas Dendrticas
Ativao de clula T imatura
Clula Dendritica Clssica: responde aos moo migrando para os linfonodos,
onde elas apresentam antgenos proteicos microbianos aos linfcitos T.
Clula Dendrtica Plasmocitide:
- Respondedores celulares precoces infeco viral
- Reconhecem cidos nuclicos de vrus intracelular
- Produzem Interferon I
Clula Dendritica Inflamatria: surgem como moncitos em tecidos
inflamados.
Celula Dendrtica residente em Tecido: clulas de Langerhans na pele,
podem se desenvolver a partir de precursores embrionrios.
Clulas Dendrticas Foliculares
Encontradas entremeadas em colees de clula B ativadas nos folculos
linfoides de linfonodos, bao e tecidos linfoides mucosos.
No esto relacionadas com as clulas dendrticas que apresentam
antgenos aos linfcitos T
As FDS ligam e apresentam antgenos proteicos em suas superfcies para
o reconhecimento pelos linfcitos B.
Isso importante para a seleo de linfcitos B que expressam
anticorpos que ligam antgenos com alta afinidade.
Tambm contribuem para a organizao estrutural dos linfonodos.
Populaes de linfcitos diferenciados pela histria de exposio ao antgeno
Clulas efetoras: eliminar o antgeno
Clulas de memria: mediar respostas rpidas e aumentadas a subsequentes
exposies aos antgenos
I.
Linfcitos Imaturos: so clulas T e B maduras situadas nos
rgos linfoides perifricos e circulao e que nunca encontraram
antgeno estranho.
1. Linfcitos em repouso: linfcitos imaturos e de memria
2. Linfcitos ativados: linfoblastos
Citocina IL-7: promove a sobrevivncia linfcito T
II.

III.

Linfcitos Efetores:
1. Clulas T auxiliares CD4+
2. CTLs CD8+
3. Linfcitos B plasmcitos (se desenvolvem nos rgos
linfoides e em locais das respostas imunes, e alguns deles
migram para a medula ssea, onde podem viver e secretar
anticorpos por longos perodos aps a resposta imune ser
induzida e mesmo aps o antgeno ser eliminado).
Linfcitos de Memria:

1. Linfcitos T: Expressam altos nveis de receptor IL-7


2. Linfcitos T: Expressam molculas de superfcie que
promovem sua migrao para os locais de infeco
3. Linfcitos B: podem expressar certas classe de Ig de
membrana IgG, IgE ou IgA. (Clulas B imaturas
expressam somente IgM e IgD).
Clulas Linfoides Inatas - ILC
Derivadas da medula ssea com morfologia linfide
Funes efetoras similares as clulas T, mas sem receptores de antgenos
da clula T
Funes:
- fornecer defesa inicial contra patgenos infecciosos
- reconhecer clulas estressadas e danificadas do hospedeiro e auxiliar na
eliminao destas
- influenciar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente
Clulas Assassinas Naturais Clulas NK
- secretam IFN
- matam clulas infectadas e danificadas
Clulas indutoras de tecido linfoide
- secretam TNF e linfotoxina
- essenciais para a formao de tecidos linfoides secundrios organizados

ANATOMIA E FUNES DOS TECIDOS LINFIDES


Orgos linfides primrios ou centrais (rgos geradores):
Medula ssea e Timo
Onde os linfcitos primeiro expressam os receptores de antgenos e atingem a
maturidade fenotpica e funcional
Maturao de clula B: medula ssea
Maturao de clula T: timo
Funes:
- Fornecer fatores de crescimento e outros sinais moleculares necessrios para
a maturao do linfcito
- Apresentar os prprios antgenos para o reconhecimento e seleo dos
linfcitos em maturao
Orgos linfides secundrios (rgos perifricos):
Bao e Linfonodos alm de Sistema Imune Cutneo e Sistema Imune Mucoso
Onde as respostas dos linfcitos aos antgenos estranhos so iniciadas e se
desenvolvem
Trmino da maturao de clula B: Bao
Todos os rgos linfoides perifricos tambm compartilham funes comuns,
incluindo a Liberao de antgenos e a Resposta dos linfcitos imaturos
mesma localizao, de tal forma que as respostas imunes adaptativas possam
ser iniciadas.

MEDULA SSEA
Hematopoese
1. Saco Vitelno
2. Fgado entre 3 e 4 ms de gestao
3. Medula Ossea
No nascimento:
- hematopoese ocorre principalmente: Ossos do esqueleto (medulas dos
ossos chatos)
Na puberdade:
- Esterno, Vertebras, Osso Ilaco e Costelas
Quando a medula ssea danificada ou aumenta a demanda:
- Fgado e Bao (Hematopoese extramedular)
Na medula ssea (HSC clula tronco hematopotica comum)
- Originam-se Hemcias, Granulcitos, Moncitos, Clulas Dendrticas,
Plaquetas, Linfcitos B e T e Clulas NK.
- Linhagem Linfide
- Linhagem Mielide
Clula Tronco Pluripotente => Clula Tronco Multipotente => Clula
Mielide (CFU) => Mieloblasto => Promielcito =>Mielcito =>
Metamielcito =>Bastonete => Neutrfilo
A proliferao e maturao das clulas precursoras na medula ssea so
estimuladas por citocinas, Fatores Estimuladores De Colnia.
TIMO
Local de maturao da clula T
Crtex externo
- Linfcito T (mais densamente povoado em relao medula)
Medula interna :
- Macrfagos e Cls Dendrticas
- Corpusculos de Hassal
Nas 2 regies: cls epiteliais no linfoides
i.
Clulas Epiteliais Corticais: produzem IL-7, necessria para o
desenvolvimento da clula T
ii.
Clulas Epiteliais Medulares: apresentao dos prprios antgenos s
clulas T em desenvolvimento e causando sua deleo. (para garantir o
sistema imune tolerante a ele mesmo).
Sndrome de DiGeorge
- Deficincia da clula T, no tem os genes necessrios para o desenvolvimento
do Timo.
Timcitos (linfcitos no Timo) : linfcitos em vrios estgios de maturao.
- Cls imaturas entram no timo => maturao se inicia no crtex =>a medida
que amadurecem, migram para a medula.
- Somente clulas T virgens maduras existem no timo e entram no sangue e
tecidos linfoides perifricos.

SISTEMA LINFTICO
Essencial para a hemostasia do fluido tecidual
Essencial para as respostas imunes
Sistema linftico coleta antgenos microbianos de seus locais de entrada e
libera para os linfonodos, onde eles podem estimular as respostas imunes
adaptativas
Clulas dendritica capturam antgenos microbianos e entram nos vasos
linfticos
Alguns microorganismos e antgenos podem entrar nos vasos linfticos
independentemente de clulas dendriticas
Mediadores inflamatrios solveis entram nos vasos linfticos
LINFONODOS
Linfticos aferentes => sino subscapular (marginal) => sino medular =>
linfticos eferentes
Crtex externo (folculo): alguns folculos possuem reas centrais chamadas
Centros Germinativos.
- Zona Escura: clulas B em proliferao (centroblastos)
- Zona Clara: clulas que interromperam a proliferao e esto sendo
selecionadas para sobreviver e se diferenciar (centrcitos)
Folculos sem Centros Germinativos = Folculos primrios
Folculos com Centro Germinativos = Folculos secundrios
Linfocitos B: nos folculos, no crtex do linfonodo, organizam-se em
torno das FCs.
Linfocitos T : mais centralmente sob os folculos, nas cordas
paracorticais.
Os folculos primrios contm principalmente linfcitos B virgens maduros. Os centros
germinativos se desenvolvem em resposta a estimulao antignica. Eles so locais de
grande proliferao de clula B, seleo de clulas B produtoras de anticorpos de alta
afinidade e gerao de clulas B de memria e plasmcitos de vida longa.
Clulas T imaturas entram nas zonas da clula T atravs das HEs
A segregao anatmica dos linfcitos B e T nas reas distintas do ndulo
dependente de citocinas que so secretadas pelas clulas estromais do linfonodo
em casa rea e que direcionam a migrao dos linfcitos.
- Clulas T imaturas: receptor CCR7 (que se liga as quimiocinas CCL19 e
CCL21, produzidas pelas clulas estromais nas zonas T do linfonodo)
- Clulas B imaturas: receptor CXCR5 (que se liga a quimiocina CXCL13,
produzida nos folculos pelas FDCs) e Linfotoxina que estimula a produo de
CXCL13.
MOO e antgenos de alto peso molecular: so apresentados aos linfcitos B

MOO e antgenos de baixo peso molecular: passam as clulas dendriticas


corticais residentes, capturam e fazem pinocitose. Incio das respostas imunes
das clulas T.

BAO

Iniciar respostas imunes adaptativas aos antgenos originados no sangue


Remover clulas sanguneas velhas e danificadas e partculas opsonizadas
Polpa vermelha, macrfagos que servem como filtro para o sangue
Polpa branca rica em linfcitos
Clulas T: Bainhas linfoides periarteriolares, receptor CCR7
Clulas B: Espao entre o sino marginal e a bainha periarteriolar, receptor
CXCR5

SISTEMAS IMUNES REGIONAIS


Tecido linfoide associado a mucosa (MALT)

Captulo 3 CIRCULAO DE LEUCCITOS E MIGRAO PARA OS TECIDOS


Funes do movimento dos componentes celulares do sistema imune:
Distribuio de leuccitos de linhagem mieloide da circulao para os tecidos e
locais de infeco ou leso
Distribuio de linfcitos dos seus locais de maturao para rgos linfoides
secundrios, onde eles reconhecem antgenos e se diferenciam em linfcitos
efetores
Distribuio de linfcitos efetores dos rgos linfoides secundrios nos quais
eles so produzidos para locais de infeco em qualquer tecido.

Homing migrao de um leuccito para fora do sangue e em direo a um


tecido em particular, ou para o local de uma infeco ou leso.

SELECTINAS e ligantes de selectinas


P-selectina:
- expressa na clula endotelial
- atua em resposta a histamina dos mastcitos e da trombina gerada
durante a coagulao sangunea
- ligantes para P-selectina: Secretina
E-selectina:
- expressa na clula endotelial
- atua em resposta a IL-1 e TNF, produzidos pelos macrfagos teciduais
nas infeces

- Produtos microbianos, lipopolissacardeos, LPS tambm estimulam a


expresso
- ligantes para E selectina: Secretina
L-selectina:
- expressa nos leuccitos (neutrfilo, moncito, cl T naive e de memoria
e cl B naive)
- ligantes para L-selectina: Sialomucinas
- atua em resposta a IL-1 e TNF
- na imunidade adaptativa, a L-selectina importante para a adeso dos
linfcitos T e B naive aos linfonodos atravs do vasos sanguneos
especializados, HEV
INTEGRINAS e ligantes de Integrinas
Expressas nos leuccitos
LFA-1 : ICAM-1
- importante em interaes leuccito-endotelio
- e em interaes da clula T com APCs
VLA-4 : VCAM-1
Ativao da integrina:
- Habilidade de responder a sinais intracelulares com aumento rpido em suas
afinidades por seus ligantes
- Ocorre em todos os leuccitos em resposta a ligao da quimiocina ao
receptor de quimiocina e em cls T quando os antgenos se ligam aos receptores
de antgeno
- Resulta em alteraes conformacionais nos domnios extracelulares das
integrinas que levam afinidade aumentada
QUIMIOCINAS e receptores de quimiocinas
Estimulam o movimento de leuccitos
Regulam a migrao dos leuccitos do sangue para os tecidos
CC: recrutamento de Moncitos
CXC: recrutamento de Neutrfilos
CC e CXC: recrutamento de Linfcitos
CC e CXC so produzidas pelos leuccitos e por vrios tipos de clulas
teciduais, tais como clulas endoteliais, clulas epiteliais e fibroblastos.
Em muitas dessas clulas, a secreo de quimiocinas induzida pelo
reconhecimento dos moo atravs de vrios receptores celulares do sistema imune
inato
As citocinas inflamatrias, TNF, IL-1 e IL-17, induzem a produo de
quimiocinas
Varias quimiocinas CC, tambm so produzidas por clulas T ativadas,
fornecendo uma ligao entre imunidade adaptativa e o recrutamento de
leuccitos inflamatrios
Aes biolgicas das quimiocinas
As quimiocinas so essenciais para o recrutamento de leuccitos circulantes dos
vasos sanguneos para os locais extravasculares

Adeso aumentada dos leuccitos ao endotlio


Migrao dos leuccitos para locais de infeco ou tecido danificado
As quimiocinas envolvidas no desenvolvimento dos rgos linfoides e regulam o
trafego dos linfcitos e outros leuccitos atravs das diferentes regies dos
tecidos linfoides perifricos
As quimiocinas so necessrias para a migrao das clulas dendriticas dos
locais de infeco para a drenagem dos linfonodos.
- receptor de quimiocina: CCR7, que induzido quando a clula dendritica
encontra os moo.
Interaes leuccito-endotlio e recrutamento de leuccitos para os tecidos
Selectinas, integrinas e quimiocinas trabalham em conjunto para regular a
migrao dos leuccitos para os tecidos
Rolamento de leuccitos no endotlio mediado por selectina- citoc. TNF e IL-1
Aumento da afinidade das integrinas mediada pela quimiocina
Adeso estvel de leuccitos ao endotlio mediada pela integrina
Transmigrao de leuccitos atravs do endotlio
Migrao de neutrfilos e moncitos para locais de infeco ou leso tecidual
Neutrfilos so os primeiros
Moncitos so recrutados horas depois e continua, talvez por dias
Neutrofilos expressam CXCR1 e CXCR2 que se ligam a CXCL8 (IL-8),
quimiocina que suporta a migrao de neutrfilos para os tecidos.
Migrao e recirculao de linfcitos T
Os linfcitos esto continuamente se movendo atravs do sangue, vasos
linftico, rgos linfoides secundrios e tecidos no linfoides perifricos, e
populaes distintas de linfcitos mostram diferentes padres de trafego atravs
destes locais.
Sada das clulas T dos linfonodos
A sada das clulas T naive dos linfonodos dependente de um lipdio
quimioatraente denominado S1P, que se liga a um receptor de sinalizao nas
clulas T chamado S1PR1
S1P [ ] no sangue e linfa do que nos tecidos
S1P liase est presente na maioria dos tecidos
Sinais gerados pela ligao de S1P aos S1PR1 nas clulas T naive estimulam o
movimento direcionado das clulas em direo ao gradiente de concentrao de
S1P para fora do parnquima do linfonodo.
Cls T naive circulantes tem pouco S1PR1 de superfcie, pq a alta [ ] sangunea
de S1P causa internalizao do receptor

Cap 4 IMUNIDADE INATA


A imunidade inata a resposta inicia aos moo que previne, controla ou
elimina a infeco do hospedeiro por muitos patgenos
Os mecanismos imunes inatos eliminam clulas danificadas e iniciam o
processo de reparo tecidual
A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode
influenciar a natureza das respostas adaptativas para torna-las otimamente
efetivas contra diferentes tipos de moo no atua somente em funes
defensivas logo apsa infeco mas tambm fornece sinais que alertam o
sistema imune para responder
Reconhecimento de Microorganismos e os prprios danificados pelo sistema imune
inato
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que so produzidas
pelos patgenos microbianos
PAMPs padres moleculares associados a patgenos
- (Protenas) Flagelina : Bacteria
- (Lipdios de parede celular) LPS : Bacterias Gram negativas
- (Lipdios de parede celular) cido lipoteitoico : Bacterias Gram positivas
- (Carboidratos) Manam : Fungos e Bactrias
- (Carboidratos) Glucanas : Fungos
DAMPs padres moleculares associados ao dano
- dano causado por infeces, ou leso estril: toxinas qumicas, queimaduras,
trauma ou reduo no suprimento sanguneo.
- DAMPs geralmente no so liberados de clulas em Apoptose
- Alarminas: DAMP produzido e liberado por clulas saudveis, que aumenta a
resposta imune inata as infeces
Receptores de Reconhecimento Padro
- so expressos por fagcitos (1s macrfagos e neutrfilos), clulas dendriticas,
clulas epiteliais etc
- so expressos na superfcie, em vesculas fagociticas ou no citosol
- quando se ligam a PAMPs e DAMPs ativam vias de transduo de sinal que
promovem as funes antimicrobianas e pr-inflamatrias das clulas nas quais
eles so expressos
Receptores Tipo Toll (TLR)
- localizao : membrana plasmtica e membranas endossomais
- TLR 1 9
- membrana plasmtica : TLR 1, 2, 4, 5 e 6
- TLR 1:TLR 2 = Lipopeptideos bacterianos
- TLR 2 = Peptidioglicano bacteriano
- TLR 4 = LPS

- TLR 5 = Flagelina bacteriana


- TLR 2: TLR 6 = Lipopolipetddeos bacterianos
- membrana endossomal: TLR 3, 7, 8 e 9
- TLR 3 = RNA fita dupla
- TLR 7 = RNA fita simples
- TLR 8 = RNA fita simples
- TLR 9 = DNA fita simples e dupla
Receptores Tipo NOD (NLRs)
- localizao : citosol
- peptdeoglicanos da parede celular bacteriana
- cristais intracelulares (urato, slica)
- mudanas nas concentraes citosolicas de ATP e on
- dano lisossomal
Receptores Tipo RIG (RLRs)
- localizao: citosol
- RNA viral
Sensores de DNA citoslico (CDSs)
- localizao: citosol
- DNA bacteriano e viral
Receptores para carboidratos
- receptores que reconhecem carboidratos na superfcie dos moo facilitam a
fagocitose dos moo e a secreo de citocinas que promovem subsequentes
respostas imunes adaptativas
- Receptores de MANOSE
Componentes celulares do sistema imune inato
Barreiras Epiteliais
I.
Queratincitos: camada externa de queratina, com queratinocitos mortos.
Bloqueiam a penetrao microbiana em camadas mais profundas da
epiderme
II.
Mucinas: secreo viscosa contendo glicoprotenas. Produzido pelas cls
respiratrias, gastrintestinais e urogenitais, prejudicam a invaso
bacteriana.
III.
Defensinas: peptdios antimicrobianos
- so produzidas pelas cls epiteliais das superfcies mucosas e pelos
leuccitos contendo grnulos (neutrfilos, cls NK e CTLs)
- Clulas de Paneth, nas criptas do intestino delgado, produzem alfadefensinas/cripticidinas; funo de limitar a quantidade de moo na luz.
IV. Catelicidinas: peptdios antimicrobianos
V. Linfcitos T intraepiteliais: na epiderme da pele e no epitlio mucoso
Fagcitos
Clulas Dendrticas
- reconhecimento essencial e papeis efetores na imunidade inata

- so as nicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas


mediadas por clula T, e isso depende de suas respostas imunes inatas aos moo.
- habilidade em captar os antgenos proteicos microbianos, transporta-los para os
linfonodos onde as clulas T imaturas se localizam e apresentar os antgeno
proteicos em uma forma na qual as clulas T possam reconhecer
Clulas Linfoides Inatas
- derivadas da medula ssea
- morfologia linfoctica
- dependem de IL-7 (em um caso de IL-15) para desenvolvimento
- emergem capazes de realizar funes efetoras sem a necessidade de expanso
clonal ou diferenciao
- habilidade em produzir citocinas, mas no reorganizam os genes do receptor de
antgeno e no expressam TCRs
Clulas Natural Killer
- subgrupo de ILC tipo I
- papis na resposta imune inata, princip. contra vrus intracelulares e
bactrias
- utilizam receptores que codificam DNA para distinguir clulas
infectadas com patgeno das clulas saudveis
- funo: matar clulas infectadas
- funo: produzir IFN- (ativar macrfagos para destrurem moo
fagocitados)
- quando ativadas, a exocitose dos grnulos libera Perforina e Granzimas
(apoptose da clula alvo)
- no incio do curso de uma infeco viral, as cls NK se expandem e so
ativadas por IL-12 e IL-15, matando as clulas infectadas antes que os
CTLs especficos para antgenos se tornem completamente ativados.
Mastcitos
- presentes na pele e epitlio mucoso
- secretam rapidamente citocinas pr-inflamatrias e mediadores lipdicos em
resposta s infeces e outros estmulos
- essas clulas contem grnulos citoplasmticos preenchidos com vrios
mediadores inflamatrios que so liberados quando as clulas so ativadas pelos
produtos microbianos ou por um mecanismo especial dependente de anticorpo
- aminas vasoativas histamina
- sintetizam e secretam mediadores lipdicos (prostaglandinas) e citocinas (como
o TNF)
Reconhecimento solvel e molculas efetoras da imunidade inata

SISTEMA COMPLEMENTO
Vrias protenas plasmticas que trabalham juntas para opsonizar os moo,
Promover o recrutamento de fagcitos
E em alguns casos matar diretamente os moo
O primeiro passo na ativao do sistema complemento o reconhecimento de
molculas nas superfcies microbianas, mas no nas clulas do hospedeiro, por 3
vias distintas de ativao:

VIA CLASSICA
- protena plasmtica : C1q
- detecta anticorpos ligados na superfcie do moo
- C1q ligado a Fc do anticorpo => ativam C1r e C1s
- iniciam-se passos proteolticos na cascata
VIA ALTERNATIVA
- protena plasmtica: C3
- detecta estruturas da superfcie bacteriana, tais como LPS
VIA DA LECTINA
- protena plasmtica: Lectina ligante de Manose (MBL)
- detecta resduos de Manose terminal nas glicoprotenas e glicolipdios
microbianos
- iniciam-se passos proteolticos na cascata
- MBL similar ao C1q
- MBL ligado a Manose do Moo => ativam MASP1 e MASP2
- iniciam-se passos proteolticos na cascata
O reconhecimento dos Moo por qualquer uma das 3 vias do complemento resulta
em recrutamento sequencial e montagem de protenas adicionais do complemento
em complexos de proteases.
Parte mais pesada = membrana C2a, C3b, C4b, C5b
Parte mais leve = corrente sangunea C2b, C3a, C4a, C5a

C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b


C3b se liga a outras protenas do complem. formando C5 convertase
C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b
C5b se liga a C6, C7, C8 e vrias molculas de C9, montadas em um
poro denom. MAC
MAC (complexo de ataque a membrana) causa a lise das clulas
onde o complemento ativado

PENTRAXINAS
Pentraxinas pequenas:
- Protena C Reativa (PC-R) = ligante molecular Fosforilcolina
- Amilide P srico (SAP) = ligante molecular Fosfatidiletanolamina
- os ligantes so encontrados nas membranas bacterianas e ficam expostas nas
clulas apoptticas
Pentraxinas longas: PTX3
PC-R, SAP e PTX3 (Reagentes de fase aguda) ativam o complemento
por meio da ligao ao C1q e iniciam a via clssica.
[ ] de PC-R em indivduos saudveis so muito baixas

[ ] aumentadas de PC-R so resultado da sntese aumentada, pelo fgado,


induzida pela IL-6 e IL-1, que so produzidas pelos fagcitos como parte
da resposta imune inata.

Resposta Inflamatria
As citocinas das imunidade inata desempenham vrios papeis, seja induzindo
inflamao, inibindo replicao viral ou promovendo respostas de clula T e
limitando as respostas imunes inatas
TNF
- principal fonte celular: Macrofagos, Clulas T e Clulas Dendrticas
- principais alvos celulares e efeitos biolgicos:
=> clulas endoteliais: ativao (inflamao, coagulao)
=> neutrfilos: ativao
=> hipotlamo: febre
=> msculo, gordura: catabolismo (caquexia)
=> muitos tipos celulares: apoptose
IL-1
- principal fonte celular: Macrofagos, Clulas endoteliais, algumas cls epiteliais
- principais alvos celulares e efeitos biolgicos:
=> clulas endoteliais: ativao (inflamao, coagulao)
=> hipotlamo: febre
=> fgado: sntese de protenas de fase aguda
=> clulas T: diferenciao de Th17
IL-12
- principal fonte celular: Macrofagos e Clulas Dendrticas
- principais alvos celulares e efeitos biolgicos:
=> clulas T: diferenciao de Th1
=> clulas NK e clulas T: sntese de IFN- , atividade citotxica
aumentada
IL-6
- principal fonte celular: Macrofagos, Clulas T e Clulas endoteliais
- principais alvos celulares e efeitos biolgicos:
=> fgado: sntese de protenas de fase aguda
=> clulas B: proliferao de clulas produtoras de anticorpos
=> clulas T: diferenciao de Th17
Recrutamento de Leuccitos para os locais de infeco
As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 e quimiocinas, todas secretadas nos locais de
infeco ou leso tecidual, tem mltiplos efeitos nas clulas endoteliais
vasculares, leuccitos e medula ssea, que juntos aumentam a chegada local das
clulas que podem lutar contra as infeces e repara os tecidos

Ambos TNF e IL-1 induzem cls endoteliais venulares ps-capilares a expressar


E-selectina e aumentas sua expresso de ICAM-1 e VCAM-1, os ligantes para as
integrinas dos leuccitos
Ambos TNF e IL-1 estimulam vrias clulas a secretar quimiocinas, tais como
CXCL1: que se ligam aos receptores do neutrfilos
CCL2: que se ligam aos receptores dos moncitos
Aumentam a afinidade das integrinas de leuccitos por seus ligantes
Estimulam o movimento direcional dos leuccitos
TNF, IL-1 e IL-6, produzidos nos locais inflamatrios podem entrar no sangue e
ser distribudos para a medula ssea, onde aumentam a produo de neutrfilos.

Ingesto e Morte de Moo por fagcitos ativados


Neutrofilos e Macrofagos que so recrutados para os locais de infeco ingerem
moo nas vesculas por um processo de fagocitose, destruindo-se
As vesculas fagocticas se fundem com lisossomas, onde as partculas ingeridas
so destrudas
Fagossoma + lisossoma = vacolo digestivo
Vacolo residual depois da digesto
Os fagcitos expressam receptores de Fc de alta afinidade chamados FcRI
especficos para um tipo de anticorpo denominado IgG.
A fagocitose dependente de anticorpo ilustra a ligao entre as imunidade inata e
adaptativa anticorpos so o produto do sistema imune adaptativo (linf. B) que
ativa as clulas efetoras do sistema imune inata (fagcitos) a realizarem suas
funes protetoras.
Neutrfilos e macrfagos ativados matam os Moo fagocitados pela ao de molculas
microbicidas nos fagolisossomas. 3 classes de molculas microbicidas:
Espcies Reativas de Oxignio, ROS
- macrfagos e neutrfilos ativados convertem O2 em ROS
- enzima: fagcito oxidase, ancorada na membrana fagolisossomal
- IFN ativa fagcito oxidase
- cofator: NADPH
Ver no caderno!!!
- Doena Granulomatosa Crnica : deficincia na fagcito oxidase
xido Ntrico
- macrfagos produzem : NO, xido ntrico
- enzima: iNOS, xido ntrico sintase
- iNOS catalisa a converso de arginina em citrulina, e o gs NO liberado
- dentro dos fagolisossomos, NO pode se combinar com H2O2 e matar moo.
Enzimas protelticas
- Elastase

- Catepsina G
Consequncias sistmicas e patolgicas da inflamao
TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata infeco ou dano
tecidual tem efeitos sistmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e so
responsveis por muitas das manifestaes clnicas da infeco e da doena
inflamatria
TNF e IL-1 agem no hipotlamo para induzir um aumento na
temperatura corporal
IL-1 e IL-6 induzem os hepatcitos a produzir reagentes de fase
aguda, incluindo PC-R, SAP e fibrinognio, que so secretados no
sangue.
Nas infeces graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e
causar anormalidades sistmicas clnicas e patolgicas.
TNF inibe a contratilidade miocrdica
TNF causa trombose intravascular
Produo prolongada de TBF causa fadiga das clulas musculares e
adiposas, o que se chama de caquexia.