Annales Medico-Psychologiques 172 (2014) 229233

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Communication

Le lithium et la grossesse
Lithium and pregnancy
Anne-Laure Sutter-Dallay *
Pole universitaire de psychiatrie adulte, centre hospitalier Charles-Perrens, reseau de psychiatrie perinatale,
121, rue de la Bechade, 33076 Bordeaux cedex, France

I N F O A R T I C L E

R E S U M E

Historique de larticle :
Disponible sur Internet le 28 mars 2014

La periode perinatale est a` tre`s haut risque de troubles psychiatriques, et notamment de trouble bipolaire
de lhumeur. Le lithium restant le thymoregulateur de reference, sa prescription durant la grossesse est
regulie`rement soulevee par les equipes medicales. Les donnees actuelles de la litterature sont plutot
rassurantes, notamment en ce qui concerne le risque de teratogene`se cardiaque, qui semble bien plus
faible que celui amene par les premiers travaux. Son utilisation peut donc etre possible, mais doit rester
restreinte a` un cadre strict de suivi multidisciplinaire obstetrical, psychiatrique et pediatrique durant
toute la periode perinatale.
2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Mots cles :
Allaitement
Grossesse
Posologie
Sel de lithium
Teratogene`se
Trouble bipolaire
Keywords:
Administration and dosage
Bipolar disorder
Breast feeding
Lithium citrate
Pregnancy
Teratogenicity

A B S T R A C T

The work of Vigueras team showed that women who stopped their treatment with lithium during
pregnancy, compared to non-pregnant patients, were twice as likely to relapse during the post-partum
period, which then occurs 4 times faster, and last 5 times longer. So, a benet/risk strategy has to be
dened for each patient, taking into account the risk of prescription for the infant vs the risk of relapse
for the mother. Lithium is teratogenic in vertebrates at high doses. In humans, after publication of very
alarmist data issued from Schous works in the 70s, current results are much more nuanced. In utero
exposure to lithium seems to be correlated with an increased risk of cardiac malformations (7 % vs 1 % in
general population), although the last meta-analysis does not give evidence for formal link between
lithium intake during pregnancy and occurrence of cardiac malformations. It also seems impossible to
afrm or deny the specicity of the effect of lithium on the occurrence of Ebstein anomaly. So, the risk of
heart defects, if any, is relative to the progress of ultrasound screening and cardiac surgery. Concerning
neonatal outcomes, lithium intake during the fetal period is likely to result in a signicant increase in
birth weight. A few isolated cases of goiter, jaundice or nephrogenic diabetes have been sporadically
reported in the literature. It is therefore advisable to refer these patients to maternity wards level 2 or 3.
The risk of cognitive-behavioral teratogenicity was rarely evaluated. Schou did not found specic
characteristics at age ve, in lithium babies. One recent study investigating 15 children at age
15 found no signicant effects on growth, neurological, cognitive and behavioral development. Data
about breastfeeding with lithium are very sparse. The few existing studies often report high blood
levels in children (up to 50 % of maternal ones), and considering the rapidity of dehydratation in infants,
lithium intake is a contraindication for breastfeeding in France at the moment. In case of exposure
during the rst trimester, a cardiac echography between 18 and 20 weeks of gestation by a specialized
sonographer looking for cardiac abnormalities is recommended. If the treatment is maintained
throughout pregnancy, regular monitoring of lithium plasma levels is necessary because of wide
variations in blood volume and an increase in renal excretion rate during pregnancy. A gradual dose
reduction in the days before delivery is recommended, to avoid an overdose of puerperium. Proper
hydration is necessary during labour, to prevent overdose and risk of neonatal toxicity. Finally, post-

* Correspondance.
Adresse e-mail : alsutter@ch-perrens.fr.
0003-4487/$ see front matter 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.015

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partum daily dosages of plasmatic lithium levels are needed, until stable levels are available. Note that
some authors propose a short therapeutic window in the days before the birth, with a resumption of
treatment at birth. So prescribing lithium, when needed during pregnancy is possible, but inside a
collaborative multidisciplinary network.
2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction
1.1. Bipolarite et grossesse
Les interactions entre levolution des troubles bipolaires et la
periode perinatale sont importantes. En effet, 7 % des femmes
presentant un trouble bipolaire presenteraient leur premier
episode dans un contexte de perinatalite [28]. Chez les femmes
presentant un trouble bipolaire anterieur a` la grossesse, le risque
de rechute perinatale est eleve ; environ 20 % durant la grossesse
[26] et entre 50 % et 70 % en post-partum, avec un risque maximal
entre J 10 et J 19 [12,18,28]. Ces episodes perinataux sont tre`s
majoritairement des episodes mixtes ou depressifs [27]. Inversement, il semblerait que le trouble bipolaire en lui-meme puisse
inuencer levolution de la grossesse, meme si tre`s peu de travaux
envisagent cet angle de reexion. Quelques travaux rapportent des
risques plus eleves de naissances prematurees ou de retard de
croissance, mais ils nont pas pris en compte limpact des
traitements et de lenvironnement. Une etude epidemiologique
recente [2] montre que le risque de complications obstetricales est
plus eleve chez les patientes bipolaires, traitees ou non, quen
population generale.
Soulignons donc en preambule toute limportance de travailler
[17] dans une perspective de prevention durant cette periode de la
vie. Cette demarche devrait debuter par une information eclairee
de nos patientes lors du diagnostic de trouble de lhumeur, et un
suivi obligatoirement multidisciplinaire du projet de grossesse
devant idealement debuter en ante-conceptionnel. En postpartum, la recherche systematique de`s les premiers jours du
post-partum des symptomes dhypomanie qui semblent caracteriser letat clinique des patientes qui presenteront un episode
postnatal [10] doit etre integree au suivi de suites de couches.
Favoriser le sommeil des nouvelles accouchees est une demarche
preventive simple a` mettre en uvre et efcace. En effet, les
changements dans larchitecture du sommeil de la periode
perinatale, associes aux evenements physiques douloureux et au
stress de la naissance, peuvent trouver comme voie nale des
troubles majeurs du sommeil, susceptibles de favoriser la survenue
depisodes de trouble de lhumeur.
Enn, et au-dela` de la frequence de ces troubles, il existe un
risque vital pour ces femmes en periode perinatale. Un rapport
australien sur les dece`s maternels (19942002) sugge`re que les
maladies mentales maternelles seraient lune des principales
causes de dece`s maternel perinatal, avec en grande majorite des
dece`s par suicide violent, ce qui suggererait un lien avec les
troubles de lhumeur [1]. Dautre part, certains travaux montrent
que les patientes commettant des infanticides presenteraient, pour
nombre dentre elles, des episodes de trouble bipolaire avec
caracteristiques psychotiques au moment de lacte [14].
Ainsi, les patientes doivent etre informees de linuence
potentielle de letat de grossesse sur levolution de leurs troubles,
tout autant que des risques lies aux traitements, au cours dune
reexion de type benece-risque . Cette demarche devrait
associer la patiente, si possible son conjoint, le psychiatre traitant,
le gynecologue-obstetricien, les pediatres de neonatologie et le
medecin generaliste. Le but est de mettre en balance les risques lies
a` une eventuelle rechute en cas dinterruption ou de modications

du traitement, et les risques teratoge`nes et/ou fto-toxiques des

traitements psychotropes. En effet, une decompensation maternelle durant la grossesse et/ou en post-partum peut entraner des
conduites a` risque, mais egalement laggravation du pronostic de la
maladie au long cours, puisquil sagit dun episode supplementaire. En ce qui concerne le ftus, il faut evoquer les risques
entranes par le stress prenatal, laugmentation de la consommation tabagique, et/ou la prise de toxiques, ainsi que ceux lies a` la
prise de plusieurs psychotropes a` doses curatives. Enn, il faut
souligner le risque potentiel dune incapacite plus ou moins longue
de la me`re a` soccuper de son enfant, ainsi que le risque de trouble
des interactions pouvant necessiter des soins.
1.2. Metabolisme, teratogene`se et grossesse
Un medicament prescrit chez une femme enceinte va agir
simultanement sur deux personnes dont les capacites physiologiques et metaboliques sont tre`s differentes. Chez la femme
enceinte, la distribution liquidienne est considerablement modiee en raison des variations hemodynamiques (augmentation du
debit cardiaque et diminution de la pression arterielle) et de la
repartition des compartiments liquidiens (passant dun volume
deau extracellulaire de 14 litres a` 20 litres, et en intracellulaire de
28 a` 30 litres). Paralle`lement, le debit sanguin renal augmente au
long de la grossesse, dou` une majoration de lelimination renale
des medicaments.
Chez le ftus, la pression arterielle est faible et se caracterise
par une vascularisation cephalique tre`s importante, sans barrie`re
hemo-encephalique, et un shunt du foie et des poumons, limitant
les capacites metaboliques. La circulation placentaire, qui permet
le retour vers la circulation maternelle, est la seule voie
delimination, puisquil ny a pas delimination urinaire, le liquide
amniotique dans lequel est secretee lurine etant degluti par le
ftus. Enn, le terme consacre de barrie`re fto-placentaire
nest pas une realite, puisque toute molecule de poids inferieur a`
600 passe de la me`re au ftus.
Linuence sur le developpement de lenfant de la prise de
medicaments est differente selon que lon est en periode
embryonnaire ou ftale . Le risque teratoge`ne malformatif
concerne le premier trimestre de la grossesse, periode dorganogene`se dite embryonnaire , bien que pour certains organes, et en
particulier le syste`me nerveux central, le developpement se
poursuive apre`s la naissance. Ce risque est generalement relativement bien evalue a` travers les etudes animales et le suivi neonatal
des enfants de me`res traitees. En revanche, linuence des
traitements sur levolution de la grossesse, sur le developpement
du ftus durant le deuxie`me et le troisie`me trimestre et le
developpement ulterieur de lenfant est generalement moins bien
connue. En ce qui concerne les traitements psychotropes, les travaux
restent rares, majoritairement retrospectifs et effectues sur des
echantillons de faible taille, du fait de proble`mes ethiques evidents.
De plus, aucun travail ne prend en compte linuence de troubles
somatiques sur le developpement du ftus et de la grossesse, tels
que par exemple la malnutrition, lexistence dune obesite, dun
diabe`te, dinfections gynecologiques, et encore moins linuence de
facteurs environnementaux, comme la mauvaise hygie`ne de vie ou
les violences.

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2. Lithium et grossesse
2.1. Passage transplacentaire du lithium
Le passage transplacentaire du lithium a ete etudie par Newport
et al. [19]. Ce travail a combine les resultats de prele`vements
effectues chez dix femmes au moment de la naissance et 32 cas de
dosages neonataux identies dans la litterature. Leurs resultats
montrent que le passage transplacentaire du lithium est complet
(rapport moyen enfant/me`re des taux lithium plasmatiques = 1,05) et quil sequilibre entre la circulation maternelle
et ftale, comme entre les differents compartiments liquidiens
dun individu. Une autre etude recente [26] trouve des taux de
lithium neonataux sanguins superieurs a` 0,8 meq/L chez deux des
trente enfants suivis, dont un a presente des signes de souffrance
neonatale. Ce travail ne fournit pas les taux sanguins des autres
enfants, et ne prend pas en compte les co-prescriptions.

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Quelques etudes cas temoin ont egalement echoue a` mettre en

evidence un lien signicatif entre malformation et exposition in
utero au lithium [6,32]. Les rapports de cas retrouves dans la
litterature font etat aussi bien de malformations cardiaques, avec
parfois des maladies dEbstein, que dautres types de malformations, notamment des anomalies de fermeture du tube neural [6].
Enn, une meta-analyse tre`s recente [16] a` propos de la toxicite
generale du lithium conclut entre autres que le risque de
malformation congenitale lors de lexposition precoce in utero
au lithium est incertain , et que la balance benece-risque dune
diminution ou dun arret dun traitement par lithium durant une
grossesse doit etre proposee pour chaque situation clinique. Si le
traitement par lithium est maintenu pendant le premier trimestre,
il est recommande de pratiquer une echographie cardiaque ftale
entre 18 et 20 semaines damenorrhee [22], aupre`s dun
echographiste de reference.
2.3. Periodes ftale et neo-natale

2.2. Periode embryonnaire-organogene`se

Les premiers travaux sur la teratogene`se du lithium sont des
etudes animales qui datent de la n du XIXe sie`cle. Aux doses
utilisees en therapeutique chez les humains, les travaux ne
montrent pas daugmentation du risque teratoge`ne. Ce nest
quavec des doses tre`s elevees que certains travaux mettent en
evidence differents types de malformations (syste`me nerveux
central, squelettiques, craniofaciales. . .), quand dautres ne retrouvent pas de lien entre exposition antenatale au lithium et
anomalies congenitales [7].
Les premie`res donnees concernant la teratogene`se du lithium
chez letre humain sont issues du Registre des Bebes Lithium ,
qui a permis de recueillir de manie`re retrospective, au Danemark,
aux Etats-Unis et au Canada, les issues de grossesses de patientes
traites par lithium. Le premier article rapportait 118 cas denfants
danois dont les me`res avaient pris du lithium durant le premier
trimestre de la grossesse [23]. Neuf dentre eux (7,6 %) presentaient
des malformations congenitales, parmi lesquelles six concernaient
le syste`me cardio-vasculaire, dont une etait une maladie dEbstein
(malformation grave de la valve tricuspide). En rajoutant les
donnees des Etats-Unis et du Canada, le nombre de cas releves
selevait a` 143 [29]. Dans cet echantillon, les malformations cardiovasculaires representaient 77 % des malformations congenitales,
contre 12,5 % en population generale. De plus, la maladie dEbstein
etait largement surrepresentee : 40 % des bebes du registre contre
1,25 % des malformations cardiaques en population generale. La
publication nale [30] comportait 225 observations et trouvait
11 % (n = 25) denfants presentant des malformations congenitales
(contre 2 % en population generale), parmi lesquelles au moins
trois enfants avaient egalement ete exposes a` dautres traitements.
Trois quarts de ces malformations etaient cardio-vasculaires
(n = 18), avec 33 % (n = 6) de maladie dEbstein. La methodologie
retrospective de recueil de ce registre represente un biais majeur,
puisquil est probable que les cas pathologiques ont ete rapportes
de manie`re privilegiee, occultant les naissances normales. Les
travaux retrospectifs subsequents ont utilise des methodes de
recueil plus strictes, et nont pour la majorite pas mis en evidence
de lien statistiquement signicatif entre la prise de lithium durant
la grossesse et la survenue de malformations cardiaques chez le
nouveau-ne [13], de meme pour les liens entre maladie dEbstein et
exposition antenatale au lithium [13,21]. De plus, une revue de
59 cas de maladies dEbstein ne retrouvait aucun cas denfant
expose au lithium en debut de grossesse [32].
Il existe quelques travaux prospectifs [4,11], parfois non publies
[6], qui ne mettent pas en evidence de lien statistiquement
signicatif avec des anomalies congenitales, meme si certains
notent lexistence de cas sporadiques de maladies dEbstein [6,11].

Les donnees concernant lexposition tardive au lithium in utero

sont la` aussi tre`s largement issues detudes retrospectives. Il existe
nombre de rapports de cas sur diverses complications perinatales.
Ont ainsi ete decrits des oppy infant syndrome (hypotonie,
troubles de la succion, tachypnee, tachycardie, detresse respiratoire), des macrosomies, des hydramnios, des hyperbilirubinemies, des diabe`tes insipides, des hypothyrodies, des
hypoglycemies. Aucun de ces travaux na mis en evidence de lien
statistiquement signicatif entre lexposition au lithium et ces
differentes complications, qui surviennent parfois dans des
situations de coprescription et restent majoritairement sans
consequence [15,25,26].
2.4. Complications maternelles
Laugmentation du volume de distribution et du taux dexcretion renale chez les femmes enceintes rend generalement
necessaire des augmentations des doses au long de la grossesse
pour maintenir les taux sanguins dans la fourchette therapeutique,
alors quapre`s la naissance, la baisse de la volemie va amener a` les
diminuer. Devant ces variations, il est recommande de pratiquer
des dosages seriques toutes les quatre semaines jusqua`
36 semaines damenorrhee, puis de manie`re hebdomadaire jusqua`
la naissance, et dans les 24 premie`res heures apre`s la naissance [5].
Par la suite, les prescriptions seront adaptees selon les protocoles
habituels, tout en gardant une vigilance particulie`re dans les
15 premiers jours du post-partum. Certains auteurs [19] proposent
de realiser une fenetre therapeutique dans les 24, 48 heures avant
un accouchement programme ou de`s lentree en travail, avec
reintroduction rapide de`s laccouchement.
Plus que le surdosage, la complication a` redouter chez une
patiente enceinte ou en post-partum sous lithium est la survenue
dune rechute. La decision de poursuivre le lithium en debut de
grossesse depend avant tout de la severite et de levolution du
trouble. Les travaux de Viguera et al. [27] soulignent tout linteret
du maintien dune thymoregulation lorsquelle est necessaire ;
dans leur cohorte de patientes souffrant de troubles bipolaires, les
patientes qui ont arrete leur traitement par lithium durant une
grossesse, comparativement a` des patientes non enceintes, avaient
environ deux fois plus de risques de rechutes postnatales, rechutes
qui surviendraient quatre fois plus rapidement, et duraient cinq
fois plus longtemps.
3. Lithium et allaitement
Chez les femmes qui souhaitent allaiter, la mise a` disposition
permanente de la me`re pour son nourrisson prive de fait la me`re de

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sommeil, et peut representer un facteur de stress en soi (mise en

place de lallaitement parfois difcile, incertitudes quant aux
quantites donnees). En plus de leffet direct des molecules sur le
nouveau-ne, ces deux dimensions doivent etre prises en compte
dans la reexion benece-risque dun traitement par psychotrope
durant un allaitement.
Le lithium est excrete dans le lait maternel, et certaines donnees
sugge`rent que les enfants recevraient entre 30 et 40 % de la dose
maternelle [20]. Le metabolisme renal bas associe au potentiel de
deshydratation rapide des nouveau-nes augmente le risque
datteindre rapidement des taux toxiques. Devant ces constats,
lallaitement est une contre-indication a` un traitement par lithium
en France (Centre de reference sur les agents teratoge`nes :
www.lecrat.org/), alors quaux Etats-Unis il est recommande de
lutiliser avec precaution [3]. Bien que rares, des complications
graves ont ete rapportees (cyanose, hypotonie) [8]. Si la patiente
choisit dallaiter tout de meme, il est preferable dadministrer le
traitement immediatement apre`s une tetee, pour que la concentration plasmatique maternelle soit minimale a` la tetee suivante.
Un monitorage tre`s regulier des lithiemies plasmatiques, de la TSH
et de la fonction renale des enfants est recommande par certains
(six semaines de vie et toutes les huit, douze semaines), associe
r a` un suivi clinique rapproche.
bien su
Enn, rappelons que pour les femmes qui choisissent de ne pas
allaiter, les agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine,
classiquement prescrits pour inhiber la montee de lait, doivent etre
proscrits, car ils peuvent induire des decompensations, notamment thymiques, notamment depuis que lAgence Nationale de
Securite du Medicament et des Produits de Sante (ANSM) a publie
en juillet 2013 que le rapport benece/risque nest plus favorable
dans linhibition de la lactation [4]. Lalternative consiste en des
mesures non medicamenteuses, qui nempechent pas la montee
laiteuse, mais la minimise (restriction hydrique moderee, antiinammatoires locaux, contention mammaire).
4. Developpement psychoaffectif des enfants
Si lexposition intra-uterine au lithium ne semble pas generer
de sur-risque signicatif de malformations congenitales, la
question dun effet sur le developpement cerebral du ftus a`
long terme reste posee. En effet, les structures cerebrales se
developpent tout au long de la grossesse et pourraient etre
particulie`rement sensibles a` limpact des drogues [26]. Une etude
animale rapporte des effets au long cours avec des comportements
anxieux persistants chez les petits de me`res traitees [31]. Les
tre`s rares publications chez letre humain ne trouvent pas de
particularites developpementales chez les quelques enfants
exposes suivis [11,24,26], hormis un cas de trouble neurologique
mineur. Lextreme pauvrete des donnees ne permet aucune
conclusion a` lheure actuelle.
5. Conclusion
Si une decompensation psychiatrique necessitant la prescription de lithium survient durant la periode perinatale, quil sagisse
dun premier episode ou dune rechute, une prise en charge
medicamenteuse rapide est toujours indiquee. Pour des patientes
deja` traitees, il est conseille de maintenir les molecules efcaces.
En ce qui concerne lallaitement, la decision reste delicate et
appartient aux parents, apre`s une information benece/risque
eclairee et dans le cadre dun suivi pediatrique specialise, puisquil
reste contre-indique pour une me`re traitee par lithium en France.
Enn, lorsque cela est possible, il est conseille de travailler
en collaboration avec un service proposant des soins specialises en
psychiatrie perinatale. Si ce type dapproche ne peut etre mis en

place, une collaboration pluridisciplinaire precoce associant les

equipes obstetricales (maternite de niveau deux ou trois recommandee), pediatriques, les services de prevention (PMI et autres),
le psychiatre, la patiente et son conjoint, doit toujours etre
proposee, dans le but de developper un parcours de soins adapte a`
chaque situation. Ces collaborations permettent un suivi optimal
de ces grossesses considerees par la HAS comme a` risque [9], de
meme que laccompagnement perinatal de la patiente et des
equipes, souvent en difcultes dans ces situations.
ts
Declaration dintere
Lauteur declare ne pas avoir de conits dinterets en relation
avec cet article.
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