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Question mise à jour le 11 février 2005

INSTITUT

LA

CONFÉRENCE

HIPPOCRATE

jour le 11 février 2005 INSTITUT LA CONFÉRENCE HIPPOCRATE www.laconferencehippocrate.com La Collection Hippocrate

www.laconferencehippocrate.com

La Collection Hippocrate

Épreuves Classantes Nationales

HÉMATOLOGIE

Agranulocytose médicamenteuse :

conduite à tenir

I-10-143

Dr Nicolas BOISSEL Chef de Clinique

L’institut la Conférence Hippocrate, grâce au mécénat des Laboratoires SERVIER, contri- bue à la formation des jeunes médecins depuis 1982. Les résultats obtenus par nos étudiants depuis plus de 20 années (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de réussite et plus de 50% des 100 premiers aux Épreuves Classantes Nationales) témoignent du sérieux et de la valeur de l’enseignement dispensé par les conférenciers à Paris et en Province, dans chaque spécialité médicale ou chirurgicale. La collection Hippocrate, élaborée par l’équipe pédagogique de la Conférence Hippocrate, constitue le support théorique indispensable à la réussite aux Épreuves Classantes Nationales pour l’accès au 3 ème cycle des études médicales. L’intégralité de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site laconferencehippocrate.com. Nous espérons que cet accès facilité répondra à l’attente des étu- diants, mais aussi des internes et des praticiens, désireux de parfaire leur expertise médicale. A tous, bon travail et bonne chance !

Alain COMBES, Secrétaire de rédaction de la Collection Hippocrate

Toute reproduction, même partielle, de cet ouvrage est interdite. Une copie ou reproduction par quelque procédé que ce soit, microfilm, bande magnétique, disque ou autre, constitue une contrefaçon passible des peines prévues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits d’auteurs.

I-10-143

Agranulocytose médicamenteuse :

conduite à tenir

Objectifs :

médicamenteuse : conduite à tenir Objectifs : – Diagnostiquer une agranulocytose médicamenteuse –

– Diagnostiquer une agranulocytose médicamenteuse

– Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge

L'agranulocytose est définie par la disparition des polynucléaires neutrophiles (PNN) circu- lants.

Une neutropénie est discrète entre 1000 et 1500/mm 3 , modérée entre 500 et 1000/mm 3 , sévè- re en dessous de 500/mm 3 . La définition d’agranulocytose s’étend aux formes sévères de neu- tropénie, qui s’accompagnent d’un risque infectieux comparable.

L’agranulocytose fébrile est une situation d'urgence car l'infection est gravissime et entraîne, en l'absence de traitement antibiotique, le décès dans la grande majorité des cas (+++).

PHYSIOPATHOLOGIE

La forme aiguë typique des agranulocytoses est due à un mécanisme immuno-allergique.

Les causes toxiques sont plus fréquentes et s’accompagnent régulièrement d’une atteinte des autres lignées hématopoïétique.

1. Les agranulocytoses immuno-allergiques

D'installation brutale, elles apparaissent 1 à 3 semaines après le début du traitement, ou par- fois immédiatement en cas de sensibilisation préalable.

Trois mécanismes sont théoriquement possibles :

Les anticorps sont dirigés contre le complexe médicament-protéines de surface cellulaire. Les anticorps sont dirigés contre un complexe médicament-molécule plasmatique. Les complexes immuns formés par leur interaction s'absorbent à la surface de la cellule. Plus rarement, le médicament altère la membrane du PNN et démasque un antigène indui- sant la formation d’anticorps (procaïnamide)

Dans tous les cas, la lyse dépend de l'activation du complément.

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Les cellules cibles de cette réaction immunologique sont des cellules de la lignée granulocy- taire : inhibition de la granulopoïèse (action sur les précurseurs médullaires), destruction des PNN circulants.

Ce mécanisme a été identifié pour l’amidopyrine, les anti-thyroïdiens de synthèse, les sulfa- mides.

2. Les agranulocytoses toxiques

D'installation plus progressive, l'agranulocytose est liée ici à un effet directement cytotoxique du médicament sur les précurseurs médullaires et dépend de la dose totale reçue.

On distingue :

Les drogues cytotoxiques chez tous les individus. * La toxicité médullaire est globale (pancytopénie, aplasie médullaire), mais la neutropé- nie peut être la manifestation initiale. * Utilisées à titre de traitements anticancéreux ou immunosuppresseurs, leur toxicité est attendue et dépistée par la surveillance de la NFS.

Les drogues dont la toxicité ne se manifeste que chez certains sujets (susceptibilité indivi- duelle=idiosyncrasie). C'est le cas pour les neuroleptiques dérivés de la phénothiazine, par exemple.

Mécanisme

Immuno-allergique

Toxique

Toxicité

médiée par des anticorps

directe

Effet dose

-

+++

Délai initial

1 à 3 semaines

variable (dose dépendant)

Délai à la réintroduction

Diminué (1-2 jours)

Identique

Atteinte des autre lignées

+/-

++

3. Médicaments responsables

Tout médicament ayant été pris par le patient est a priori suspect (+++). Toutefois, certains sont plus souvent retrouvés.

Les classes médicamenteuses les plus fréquemment retrouvées sont :

Les antalgiques avec, en premier lieu, l’amidopyrine et la noramidopyrine

Les anti-inflammatoires : AINS, colchicine, sels d’or

Les sulfamides hypoglycémiants, anti-bactériens et diurétiques (thiazidiques)

Les psychotropes anticonvulsivants, phénothiazines et tricycliques

Les antithyroïdiens de synthèse

Les anti-infectieux : beta-lactamines, phénicolés, rifampycine, quinine

Les anticoagulants : AVK dérivés de l’indane-dione, ticlopidine

Les antiarythmiques : quinidinique

Une liste non exhaustive de médicaments responsables d’agranulocytose est présentée dans le tableau 2. Cette liste n’inclut aucune chimiothérapie.

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Antibiotiques

Psychotropes

Pénicilline

Phénotiazines : chlorpromazine, lévomé- promazine, thioridiazine

Anticonvulsivants : phénytoïne, carbama- zépine Tricycliques : clomipramine, imipramine

Sulfamides : sulfaméthoxazole

Céphalosporines

Chloramphénicol

Antituberculeux : rifampicine, isoniazide

Anxiolytiques : diazépam, méprobamate

Levodopa

Antiviraux

Antithyroïdiens

Zidovudine

Carbimazole

Ganciclovir, aciclovir

Méthythiouracile

Propylthiouracile

Antimalariques

Hypoglycémiants

Pyriméthamine

Sulfamides : chlorpropamide, glibenclamide…

Quinine

Antiulcéreux

Diurétiques

Anti-H2 : cimétidine, ranitidine

– Thiazidiques : chlorothiazide

oméprazole

Acétazolamide

Spironolactone

Anti-inflammatoires

Cardiovasculaires

– Colchicine

IEC : capropril

– AINS

Beta-bloquants : propanolol,

oxyphenbutazone, phénylbutazone indométhacine piroxicam ibuprofène, kétoprofène, diclofénac

Antiarythmiques : ajmaline, procaïnamide, quinidine, disopyramide

AVK : pindione

Antiagrégant : ticlopidine

Sels d’or

D-pénicilline

Autres

Antalgiques

Allupurinol

Amidopyrine, noramidopyrine

paracétamol

DIAGNOSTIC

1. Examen clinique

Une découverte systématique de l’agranulocytose est relativement rare en dehors de la sur- veillance :

D’une aplasie après chimiothérapie.

De l’effet secondaire attendu d’un médicament non cytotoxique (anti-convulsivant, anti- thyroïdien…)

Le tableau infectieux est habituellement d’installation brutale, de type septicémique (tachy- cardie, frisson, hypotension artérielle).

L’absence de PNN au foyer infectieux explique certaines particularités cliniques :

Atteinte ulcéro-nécrotique des muqueuses.

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Parfois, absence de foyer infectieux clinique par défaut de réponse inflammatoire locale (foyer parfois démasqué lors du retour des pnn sur le site infectieux).

On peut retrouver :

Une angine ulcéro-nécrotique évocatrice du diagnostic d’agranulocytose (+++).

Une pneumopathie s’accompagnant de signes auscultatoires et radiologiques parfois peu importants.

Une infection des tissus mous, notamment de la face ou périnéale.

Une cholécystite, une appendicite parfois pauci-symptomatiques.

Une candidose buccale, notamment en cas de mucite ou d’angine ulcéro-nécrotique.

Cette infection peut se compliquer d’emblée d’un état de choc.

Un syndrome hémorragique peut témoigner :

De l’atteinte de la lignée plaquettaire.

D’une coagulation intra-vasculaire disséminée associée à l’agranulocytose.

2. Bilan biologique

a)

Hémogramme : à pratiquer devant toute infection grave (+++)

Leucopénie avec agranulocytose, ou souvent neutropénie sévère (< 500/mm3).

Une lymphopénie est également fréquente.

Une anémie et une thrombopénie modérées ne sont pas exceptionnelles (elles sont présentes en cas d’aplasie après chimiothérapie).

b)

Myélogramme

Réalisé rapidement, il confirme le diagnostic (+++).

Il montre :

* Une moelle de richesse normale ou diminuée,

* Des lignées érythroblastique et mégacaryocytaire normales,

* Une atteinte de la lignée granuleuse avec :

Soit une absence de précurseurs granuleux. La récupération de PNN prendra 10 à 15 jours. Soit un aspect de pseudo-blocage de la différenciation granuleuse, le plus souvent au stade de promyélocyte avec disparition des myélocytes et des métamyélocytes. La récu- pération de PNN est généralement plus rapide (< 1 semaine)

* L’absence d’autre étiologie (envahissement, dysmyélopoïèse).

Il n’est réalisé en cas d’aplasie post-chimiothérapie que si celle-ci se prolonge anormale-

ment.

c)

Bilan infectieux

Réalisé en urgence, il ne retarde pas l’administration d’une antibiothérapie (+++).

Il comprend chez tout patient neutropénique :

* Des hémocultures en périphérie et sur tout dispositif veineux implantable (cathéter, site implantable).

* Une radiographie de thorax.

* Un examen cyto-bactériologique des urines (absence de leucocyturie +++).

* Un prélèvement de gorge en cas de point d’appel, plus systématique chez les enfants.

* Une coproculture en cas de point d’appel.

d)

Autre bilan biologique

Ionogramme sanguin, créatininémie, urée plasmatique,

Bilan inflammatoire : CRP,

Bilan hépatique,

Hémostase : TP, TCA , fibrinogène (rares CIVD)

Bilan prétransfusionnel (aplasie post-chimiothérapie).

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3. Diagnostic étiologique = interrogatoire (+++)

C'est une enquête " policière " vis-à-vis du patient, de son entourage, de son médecin.

Il doit préciser tous les médicaments pris par le patient et les dates précises du début des trai- tements.

Le lien causal entre une prise médicamenteuse et la survenue d’un évènement indésirable, ici l’agranulocytose, est établi par la méthode d’imputabilité.

L’imputabilité se divise en imputabilité intrinsèque et imputabilité extrinsèque :

Imputabilité intrinsèque :

* Elle repose sur des critères liés au patient et à la prise médicamenteuse.

* Les critères chronologiques évaluent le délai de survenue de l’évènement en fonction de la prise du médicament, de son arrêt et de sa réintroduction éventuelle (ici : délai habi- tuel de 1 à 3 semaines pour une agranulocytose immuno-allergique).

* Les critères sémiologiques évaluent le diagnostic clinique, et les éventuelles étiologies non médicamenteuses (ici : clinique, hémogramme, myélogramme).

Imputabilité extrinsèque :

* Elle repose sur les données de la littérature.

* Elle est d’autant plus forte que l’évènement indésirable a été fréquemment décrit en asso- ciation la prise d’un médicament donné.

* L’ensemble des effets indésirables est répertorié à l’AFSSAPS et transmis à l’OMS.

L’enquête étiologique est parfois rendue difficile par la multiplicité des prises médicamen- teuses. Il conviendra alors de suspendre le plus de médicaments possible.

Les tests biologiques permettant d’impliquer le médicament sont rarement réalisés (pro- blèmes de sensibilité et de spécificité) :

Recherche d’anticorps anti-granulocytaires.

Recherche d’anticorps leucocytotoxiques.

Inhibition de la pousse des progéniteurs granuleux (CFU-GM) en présence du sérum du patient et du médicament.

4. Diagnostic différentiel

Une neutropénie peut accompagner toute infection sévère. Elle n’est généralement pas aussi profonde (> 500/mm 3 ). En cas de doute, le myélogramme infirme le diagnostic d’agranulo- cytose.

Les autres causes de neutropénie isolée sévère sont :

Neutropénies virales : VIH, EBV, VHB, parvovirus B19.

Neutropénies auto-immunes : LED, thyroïdite de Hashimoto, Maladie de Wegener.

Syndrome de Felty : polyarthrite rhumatoïde, splénomégalie et neutropénie dans un contexte de prolifération à LGL.

Neutropénie familiale cyclique.

Neutropénie constitutionnelle : syndrome de Kostmann, neutropénie cyclique.

La neutropénie ethnique correspond à une neutropénie physiologique de margination. Elle est observée chez les sujets de race noire. Elle est fluctuante, supérieure à 500/mm 3 et ne s’ac- compagne pas d’épisodes infectieux.

En cas de pancytopénie, les autres diagnostics différentiels sont exposés dans la question N° 316.

TRAITEMENT

L’agranulocyose fébrile est une urgence thérapeutique (+++).

1. Mesures générales

Hospitalisation

Mesure de protection du patient neutropénique :

Chambre seule.

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Mesures d’asepsie : surblouse, bavette, surchaussure.

L’intensité de ces mesures dépend beaucoup des équipes. Le patient n’est habituellement pas hospitalisé en chambre stérile (à flux laminaire).

Voie veineuse périphérique, remplissage vasculaire en fonction de l’hémodynamique

Oxygénothérapie nasale si besoin.

Bains de bouche pluriquotidiens :

Prévention de la surinfection fongique de lésions érosives (angine ulcérée).

Bicarbonate 14‰, fungizone, Hextril® (hexétidine).

Une décontamination digestive n’est pas systématique (agranulocytose de courte durée).

Surveillance :

Clinique : température, hémodynamique (surveillance cardiotensionnelle continue si besoin), fonction respiratoire, foyer infectieux.

Biologique : NFS, CRP, hémocultures (si frissons ++), autres prélèvements à visée bacté- riologique en fonction de la symptomatologie.

2. Antibiothérapie = urgence (+++)

La réalisation des prélèvements bactériologiques ne doit pas retarder l’administration de l’antibiothérapie.

Antibiothérapie double, parentérale, en urgence :

Association habituelle d’une beta-lactamine et d’un aminoside active sur les BGN du tube digestif et les CG+ de la bouche (streptocoques essentiellement) :

* Beta-lactamine :

C3G : Claforan® (céfotaxime), Rocéphine® (ceftriaxone), Fortum® (ceftazidime).

Ureïdopénicilline + inhibiteur de beta-lactamase : Tazocilline® (pipéracilline + tazo- bactam).

* Aminoside : amikacine, gentamycine, netromycine.

L’association ceftazidime+amikacine, particulièrement active sur Pseudomonas aeruginosa, est parfois réservée à une deuxième ligne antibiotique (fonction de la flore locale, surtout lors des aplasies post-chimiothérapie).

L’existence d’une porte d’entrée cutanée (dispositif implantable douloureux, folliculite…) doit faire évoquer une infection à staphylocoque. On associe alors un glycopeptide (Vancocine®, vancomycine).

En cas de persistance de la fièvre sans point d’appel infectieux :

* L’antibiothérapie est généralement modifiée au bout de 48 heures par élargissement du spectre aux staphylocoques et au pyocyanique si cela n’a pas été le cas auparavant.

* Un antifongique est prescrit si la fièvre persiste au-delà de 5 jours où en cas de point d’ap- pel (aspergillose pulmonaire, candidose systémique…).

La prescription d’une transfusion de granulocytes reste exceptionnelle et limitée aux infec- tions graves (cellulites de la face, du périnée) non contrôlées par l’antibiothérapie.

3. Prise en charge de l’agranulocytose

Arrêt du médicament responsable, ou du maximum de médicaments si celui-ci n’est pas

formellement identifié. L’incident est déclaré à l’antenne de pharmacovigilance.

Bien que les facteurs de croissance de type G-CSF (Granocyte®, Neupogen®) n’aient pas l’AMM dans cette indication, ils sont fréquemment prescrits en cas :

De neutropénie prolongée.

De sepsis grave.

PRONOSTIC ET EVOLUTION

Le pronostic des agranulocytoses est lié à l’évolution de l’infection et donc :

A la précocité de l’administration du traitement antibiotique.

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A l’arrêt précoce du médicament impliqué.

A la durée de la neutropénie.

Au terrain sous-jacent (âge, pathologie préexistante).

La guérison de l’agranulocytose survient dans pratiquement 100% des cas entre 10 et 15 jours après l’arrêt du médicament responsable.

La prévention des agranulocytose est fondamentale :

Prévention primaire : diminution de prescription (indications à peser) des principaux médicaments responsables.

Education du patient à qui l'on fournit (ainsi qu'au médecin traitant), la liste écrite de tous les médicaments potentiellement responsables d'une récidive et donc définitivement inter- dits.

Le recensement des médicaments responsables d’agranulocytose passe par la déclaration sys- tématique de tout nouveau cas au centre de pharmacovigilance (+++).

POINTS FORTS

Mécanisme : immuno-allergique ou toxique

Urgence thérapeutique :

Prélèvements bactériologiques : hémocultures, ECBU, Rx Thorax, pvt gorge, coproculture Antibiothérapie dès les prélèvements réalisés

Diagnostic = myélogramme

Arrêt du ou des médicaments impliqués après enquête d’imputabilité

Pronostic = infection, guérison de l’agranulocytose # 100%

Déclaration à la pharmacovigilance

Prévention ++