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Une maladie est dite rare si elle atteint moins de une personne sur 2000, c'est--dire moins de 30 000 personnes en France.
Les mdicaments destins ces maladies sont soit des mdicaments indiqus dans d'autres maladies frquentes, soit des mdicaments dits
orphelins. Ces derniers sont dvelopps avec l'aide des organismes responsables des Autorisations de mise sur le march (AMM), ANSM pour la
France et Agence europenne du mdicament (EMA) pour l'Europe.
L'annuaire des maladies rares Orphanet donne des informations sur plus de 5000maladies, en identifiant notamment les traitements, les
consultations spcialises et les associations de malades concernes.
Nous citerons certaines de ces maladies, pour lesquelles des mdicaments spcifiques ont t mis au point. La plupart de ces mdicaments sont de
prescription initiale hospitalire. Il s'agit, le plus souvent, de traitements au long cours ou de traitements d'urgence. Tout mdecin peut tre amen
conseiller des patients souffrant de telles maladies.
Dficits en arginosuccinate synthtase (ou argininosuccinase), en carbamoylphosphate synthtase, en N-actyl-glutamate synthase, en ornithine transcarbamylase
Voir Hyperammonimies des maladies mtaboliques hrditaires
(type3) sont observes chez l'enfant. Le traitement comporte des perfusions de l'enzyme recombinante (imiglucrase). Lorsque ces perfusions ne sont
pas possibles, le traitement de la maladie de type1 comporte des perfusions d'autres formes d'enzymothrapie de substitution: vlaglucrase alfa, ou
des mdicaments rducteurs de substrat (le glucosylcramide) et actifs par voie orale: miglustat et eliglustat. Le choix de ces traitements est affaire de
spcialistes.
Enzymothrapie de substitution:
Imiglucrase (CEREZYME)
Vlaglucrase alfa (VPRIV)
Rducteurs de substrat:
liglustat (CERDELGA)
Miglustat (ZAVESCA)
Glycognose de type 2
Cette maladie gntique est due un dficit en alpha-1,4-glucosidase acide, enzyme implique dans le mtabolisme du glycogne. Elle se manifeste,
chez le nourrisson, par une hypotonie, des difficults de succion et de dglutition, une cardiomyopathie hypertrophique et une hpatomgalie,
entranant le plus souvent le dcs avant l'ge de 2ans (maladie de Pompe). Dans d'autres cas elle ne se manifeste que plus tardivement, chez le
grand enfant ou l'adulte, sous forme d'une myopathie des ceintures dbutant aux membres infrieurs, et dont l'volution dpend de l'atteinte des
muscles respiratoires. Le diagnostic repose sur la mise en vidence du dficit de l'activit alphaglucosidase dans les tissus ou le sang. L'identification
de mutations du gne de l'alphaglucosidase est souhaitable. Un traitement par enzyme recombinante (alglucosidase alfa) est disponible. L'efficacit
dans les formes infantiles est reconnue. Ce mdicament est galement propos en traitement substitutif long terme chez l'adulte. Le bnfice
thrapeutique parait dans ce cas plus limit (synthse d'avis de la commission de la transparence, HAS, janvier 2013). Il est administr en
perfusionsIV toutes les 2semaines. Des ractions anaphylactiques sont possibles. Elles peuvent tre graves et imposent une surveillance de la
perfusion en soins intensifs. Le suivi du traitement par enzyme recombinante justifie un suivi tous les 6mois dans un centre de rfrence.
Alglucosidase alfa (MYOZYME)
Homocystinurie
L'homocystinurie (dficit en cystathione btasynthase) est une maladie gntique rare, grave, volutive, associe un risque de morbidit et de
mortalit lev. Elle est caractrise par un retard mental, des atteintes oculaires (subluxation du cristallin, cataracte, etc.), squelettiques,
psychiatriques, et par un risque majeur d'accidents vasculaires thromboemboliques artriels ou veineux. Bien que le tableau clinique soit le plus
souvent observ ds les premires annes de vie, dans certains cas l'volution est suffisamment lente pour que le diagnostic ne soit port qu' l'ge
adulte. Si le dficit en cystathione btasynthase a t dtect chez le nouveau-n, l'objectif est de prvenir les complications. Lorsque celles-ci sont
dj apparues, le but du traitement est de prvenir les accidents thromboemboliques et d'arrter la progression de l'atteinte des diffrents organes. Le
traitement associe une vitaminothrapie (B6, B12, folates) un rgime spcifique (rgime hypoprotidique supplment en acides amins, ne contenant
pas de mthionine). Un seul mdicament vise symptomatique dispose d'une AMM dans le traitement de l'homocystinurie: la btane anhydre, qui
doit tre utilise en complment des autres traitements. Il a t montr que la btane abaissait les concentrations plasmatiques de l'homocystine en
agissant comme donneur de groupe mthyle dans la remthylation de l'homocystine en mthionine chez les patients atteints d'homocystinurie.
Les effets indsirables observs sont essentiellement une anorexie, des manifestations psychiatriques, digestives, cutanes et un risque d'dme
crbral qui pourrait tre d l'hypermthioninmie secondaire induite par le traitement.
Btane anhydre (CYSTADANE)
commission de la transparence sur le sildnafil par voie orale, HAS, juin 2012). Les autres mdicaments sont moins bien tudis ou d'efficacit limite
(et parfois d'administration difficile). Ils sont une alternative l'poprostnol: analogues de la prostacycline, comme l'iloprost, administr en arosol
(inhalation par nbuliseur), et le trprostinil administr par voie sous-cutane en perfusion continue (souvent mal tolre) ou par perfusion
intraveineuse (service mdical jug insuffisant par perfusionIV, synthse d'avis de la commission de la transparence, HAS, avril 2014). Dans les
formes svres, rfractaires au traitement mdical, une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire peut tre l'ultime recours.
Ambrisentan (VOLIBRIS)
Bosentan (TRACLEER)
poprostnol (FLOLAN et gnriques, VELETRI, de formulation galnique diffrente)
Iloprost (VENTAVIS)
Riociguat (ADEMPAS)
Sildnafil (REVATIO)
Tadalafil (ADCIRCA)
Trprostinil (REMODULIN)
Microsporidiose
Les microsporidies sont des parasites unicellulaires de localisation intracellulaire. Elles se dveloppent dans diverses cellules, notamment intestinales
et sanguines. Parmi celles-ci, l'Enterocytozoon bieneusi entrane une diarrhe persistante, parfois svre, chez les patients infects par le VIH. Elle est
moins frquente depuis la trithrapie. La fumagilline est spcifiquement efficace dans ce cas.
Fumagilline (FLISINT)
Mucoviscidose
C'est la plus frquente des maladies gntiques. Elle atteint un nouveau-n sur 3 000 en France. L'anomalie de la protine CFTR entrane un trouble
de la fonction de l'ensemble des glandes sreuses et muqueuses. L'appareil respiratoire, le tube digestif et ses annexes, les glandes sudoripares et le
tractus gnital sont atteints. L'atteinte respiratoire domine souvent le tableau clinique et ncessite une kinsithrapie respiratoire, une antibiothrapie
(notamment par voie inhale) et parfois des enzymes visant diminuer la viscosit des scrtions bronchiques. L'anomalie de la protine CFTR est
d'origine gntique. Le gnotypage permet d'individualiser les sous-groupes de patients (plus de 1250 mutations spcifiques). Chez ceux porteurs de
l'une des mutations suivantes G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R, l'ivacaftor, administr par voie orale,
amliore la fonction du canal chlorures CFTR. Les fonctions respiratoires (VEMS) sont amliores la 24esemaine. Ce principe actif n'est pas
recommand chez les patients non porteurs de ces mutations. L'association fixe lumacaftor/ivacaftor est propose en ATU de cohorte partir de
12ans, chez les patients porteurs d'une mutation F508del.
Ivacaftor (KALYDECO)
Lumacaftor/ivacaftor (LUMACAFTOR/IVACAFTOR VERTEX)
Antibiotiques:
Aztronam inhal (CAYSTON)
Ciprofloxacine (CIFLOX et ses gnriques)
Colistimthate inhal (COLIMYCINE, COLOBREATHE)
Tobramycine inhale (TOBI)
Enzymes:
Dornase alfa inhale (PULMOZYME)
dme angioneurotique
L'dme angioneurotique ou angiodme hrditaire (AOH) est une maladie trs rare (un cas pour 150000 personnes en France dans la forme
hrditaire) et potentiellement grave. Elle entrane un dme transitoire mais rcidivant, sous-cutan ou sous-muqueux, parfois accompagn d'un
dme laryng pouvant tre fatal. La cause en est un dficit en inhibiteur de la fraction C1 du complment favorisant la libration de cytokines. Les
crises s'accompagnent d'une libration accrue de bradykinine. Les dmes peuvent apparatre la suite d'un traumatisme ou d'un stress. Toute
prsomption clinique doit conduire une exploration des fractions du complment. Le traitement de fond des formes hrditaires repose sur le
danazol. Le traitement des crises repose sur l'acide tranexamique (hors AMM) et, en cas de crise svre, sur l'administration d'un inhibiteur de la C1
estrase humaine d'origine plasmatique, ou d'un analogue recombinant de cet inhibiteur (conestat), ou encore d'un antagoniste de la bradykinine
(icatibant). La prvention des crises avant intervention chirurgicale est possible avec un inhibiteur de la C1 estrase d'origine plasmatique. La
prvention de crises svres et rcidivantes est possible avec un de ces inhibiteurs (CINRYZE).
Conestat (RUCONEST)
Danazol (DANATROL)
Icatibant (FIRAZYR)
Inhibiteur de C1 estrase d'origine plasmatique (BERINERT,
CINRYZE)
Phnylctonurie
Cette maladie gntique est lie un dficit en enzyme phnylalanine hydroxylase, qui permet la transformation de l'acide amin phnylalanine en
tyrosine. L'accumulation de phnylalanine plasmatique peut entraner une toxicit crbrale. La ttrahydrobioptrine (BH4) est cofacteur de la
phnylalanine hydroxylase, et un dficit en BH4 entrane des troubles trs proches.
La prvalence est de 1/10000 1/20000 nouveau-ns.
En pratique, la maladie se prsente sous 2formes:
la forme svre, avec plus de 100mg/l de phnylalanine plasmatique, induisant retard de dveloppement psychomoteur, troubles
cutanophanriens (dpigmentation, etc.);
la forme modre (dite hyperphnylalaninmie modre permanente), avec moins de 100mg/l de phnylalanine plasmatique, qui ne justifie qu'une
surveillance jusqu' l'ge adulte, mais qui peut tre mconnue et qui est source d'anomalies ftales en cas de grossesse (microcphalie,
malformations cardiaques, etc.).
Le dpistage systmatique du nouveau-n au 3ejour est actuellement pratiqu (dosage de phnylalanine plasmatique).
Le traitement comporte un rgime dittique au long cours liminant les aliments riches en phnylalanine. Ce rgime est difficile tablir car il doit
limiter viandes, poissons, ufs et laitages, risquant de mener une dnutrition protique. L'objectif est de rester au dessous de 50mg/l de
phnylalanine plasmatique. Dans certains cas, ce rgime peut tre largi en cas d'administration de dichlorhydrate de saproptrine, forme
synthtique du cofacteur BH4. La sensibilit ce traitement, qui ne concerne pas tous les patients, doit tre vrifie par un test de charge.
Saproptrine (KUVAN)
Porphyries
Ce sont des maladies monogniques, de transmission le plus souvent autosomique et dominante, qui entranent l'accumulation (et l'excrtion urinaire)
de porphyrines et de leurs prcurseurs. Chacune de ces porphyries est la consquence d'un dficit d'une des enzymes intervenant dans la biosynthse
de l'hme. Les porphyries sont classes selon le tissu dans lequel prdomine le trouble mtabolique (hpatique ou rythropotique). Les crises aigus
de porphyrie hpatique entranent des douleurs abdominales parfois trs intenses, des troubles neurologiques ou psychiques. Le diagnostic est fait
par le dosage de l'acide delta-amino-lvulinique et du porphobilinogne dans les urines. La prvention des crises inclut l'vitement des facteurs
dclenchants et la protection de la peau vis--vis de la lumire dans le cas de signes cutans. La HAS considre que l'administration d'hmine
humaine (qui rprime par rtroaction la delta-amino-lvulinique synthtase, enzyme cl de la synthse des porphyrines) est le traitement de rfrence
proposer en premire intention en cas de crises aigus graves de porphyrie hpatique (avis de la commission de la transparence, HAS, juillet 2014).
Hmine humaine (NORMOSANG)
Thrombasthnie de Glanzmann
C'est une maladie gntique hrditaire, lie une anomalie du rcepteur plaquettaire GPIIb-IIIa. L'absence ou la nette diminution de l'agrgation
plaquettaire est la caractristique principale de la maladie. Le diagnostic est voqu devant des saignements cutanomuqueux rptition ds les
premires annes de vie. Il sera confirm dans un centre spcialis o seront raliss les examens de certitude diagnostique (agrgation plaquettaire,
cytomtrie en flux et/ou le Western-Blot, tude gntique par biologie molculaire, tude de la rtraction du caillot). En effet, une numration
plaquettaire et un bilan de coagulation (TP, TCA, Fg) normaux ne permettent pas d'liminer le diagnostic. En cas d'hmorragies graves, le traitement
repose sur les concentrs plaquettaires, les antifibrinolytiques et le facteur VII activ recombinant qui a l'AMM dans la thrombasthnie de Glanzmann
avec anticorps anti-GP IIb-IIIa et/ou anti-HLA, et ne rpondant pas aux transfusions plaquettaire.
Facteur VII recombinant activ ou rFVIIa (NOVOSEVEN)
Thrombocytmie essentielle
Ce syndrome myloprolifratif, de dcouverte le plus souvent fortuite, se caractrise par une production excessive de plaquettes par la moelle osseuse
(>600000/mm3). Les risques de la thrombocytmie essentielle sont avant tout vasculaires: phnomnes de vasodilatation douloureuse des membres
infrieurs (rythromlalgie), accident ischmique transitoire, migraine, diplopie, modifications du champ visuel. Les thromboses proprement dites sont
le plus souvent artrielles (crbrales, coronariennes ou des membres infrieurs), plus rarement veineuses. Le risque hmorragique est faible.
L'attitude thrapeutique, qui repose sur une valuation individuelle du risque vasculaire, va de l'abstention pure et simple l'utilisation de mdicaments
rduisant la production de plaquettes. L'association des agents antiagrgants se discute galement dans l'une ou l'autre de ces 2attitudes.
Anagrlide (XAGRID)
Hydroxycarbamide (HYDREA)
Tyrosinmie de type 1
Cette maladie rcessive autosomique, due un dficit en fumaryl actoactase, enzyme intervenant dans le catabolisme de la tyrosine, se caractrise
par une insuffisance hpatocellulaire svre associe une tubulopathie. On distingue une forme aigu dbut prcoce (entre l'ge de 15jours et
3mois), qui se manifeste par une diarrhe, des vomissements, un ictre, des dmes, une ascite et un syndrome hmorragique, et aboutit
rapidement au dcs en l'absence de traitement. Une forme chronique, de dbut plus tardif, associe un retard de croissance, une cirrhose nodulaire,
une tubulopathie, un rachitisme vitaminorsistant, une hypoglycmie et une hypokalimie. Le traitement repose sur la nitisinone, qui inhibe la tyrosine
oxydase, associ un rgime pauvre en protines. Certains malades dveloppent malgr le traitement un hpatome qui ncessite une transplantation
hpatique.
Nitisinone (ORFADIN)
Rfrences
Annuaire des maladies rares: Orphanet (www.orpha.net).
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=FR
Rsums des caractristiques des produits (RCP) pour les mdicaments concerns, ANSM ou EMA.
Avis de la commission de la transparence pour les mdicaments concerns, HAS.