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Annexe -Maladies rares

Gnralits
Une maladie est dite rare si elle atteint moins de une personne sur 2000, c'est--dire moins de 30 000 personnes en France.
Les mdicaments destins ces maladies sont soit des mdicaments indiqus dans d'autres maladies frquentes, soit des mdicaments dits
orphelins. Ces derniers sont dvelopps avec l'aide des organismes responsables des Autorisations de mise sur le march (AMM), ANSM pour la
France et Agence europenne du mdicament (EMA) pour l'Europe.
L'annuaire des maladies rares Orphanet donne des informations sur plus de 5000maladies, en identifiant notamment les traitements, les
consultations spcialises et les associations de malades concernes.
Nous citerons certaines de ces maladies, pour lesquelles des mdicaments spcifiques ont t mis au point. La plupart de ces mdicaments sont de
prescription initiale hospitalire. Il s'agit, le plus souvent, de traitements au long cours ou de traitements d'urgence. Tout mdecin peut tre amen
conseiller des patients souffrant de telles maladies.

Amyloses transthyrtine (ATTR)


Les amyloses sont caractrises par des dpts de protines anormales, fibrillaires, dites amylodes, dans diffrents tissus. Les causes sont multiples.
Certaines sont des maladies hrditaires rares. C'est le cas de l'ATTR (ou neuropathie amylode familiale) lie une anomalie d'un gne qui entrane
la fabrication d'une protine de transport, la transthyrtine (autrefois appele pr-albumine). La maladie est le plus souvent rvle chez l'adulte entre
30 et 50ans. Le diagnostic est fait sur la dcouverte de l'anomalie du gne. Les atteintes cliniques lies un dpt axonal de substance amylode
comportent une polyneuropathie sensitive, motrice et autonome. Cette neuropathie peut entraner un handicap profond en une dizaine d'annes. Des
atteintes myocardiques, rnales et vitrennes sont galement possibles. Le traitement de cette amylose est la transplantation hpatique, qui permet la
synthse d'une transthyrtine normale. Le tafamidis, stabilisateur spcifique de la transthyrtine, intervient dans le mtabolisme de cette protine de
transport et limite la formation de substance amylode. Dans une tude de 18mois, multicentrique, randomise, en double aveugle et contrle versus
placebo, ralise chez 128 patients, le score de dficience neuropathique des membres infrieurs (NIS-LL), et l'volution de la qualit de vie value
par le test de Norfolk Qualit de vie-Neuropathie diabtique (QOL-DN), ont montr une moindre dtrioration dans le groupe tafamidis que dans le
groupe placebo, mais les diffrences ne sont pas statistiquement significatives (peut-tre par manque de puissance de l'essai). Le tafamidis a obtenu
une AMM accorde sous conditions exceptionnelles et est indiqu chez les patients adultes prsentant une polyneuropathie symptomatique de stade1
(ne ncessitant pas d'assistance la marche) pour retarder le dficit neurologique priphrique. Ce traitement ne doit pas retarder la transplantation
hpatique si elle est dcide.
Tafamidis (VYNDAQEL)

Anomalies de synthse des acides biliaires (SAB)


Les anomalies de la synthse des acides biliaires sont un groupe d'anomalies mtaboliques congnitales dues divers dficits enzymatiques. Elles
s'expriment chez le nourrisson, l'enfant ou l'adulte par une symptomatologie variable pouvant comporter cholestase, troubles neurologiques et
malabsorption des graisses. La prvalence pourrait tre de 1 9/1000 000 pour l'ensemble des dficits de la synthse des acides biliaires. Les erreurs
innes de la synthse des acides biliaires reprsenteraient 1 2% des maladies hpatiques inexpliques du nourrisson, de l'enfant et de l'adolescent.
Le diagnostic est port un ge variable, par recherche systmatique dans une fratrie ou devant une cholestase nonatale chez le nourrisson, une
hpatopathie inexplique chez l'enfant ou une maladie neurologique chez l'adulte. Des complications secondaires la malabsorption lipidique et la
carence en vitamines liposolubles (rachitisme, syndrome hmorragique, dystrophie neuro-axonale et hmralopie) peuvent tre rvlatrices chez le
nourrisson et l'enfant. Sept erreurs innes de la synthse des acides biliaires sont responsables de cholestase hpatique: le dficit en 3-bta-hydroxyC27-strode oxydorductase (dficit type 1), le plus frquent, et les dficits en delta(4)-3-oxostrode 5-bta-rductase (dficit type2), oxystrol 7alpha-hydroxylase (dficit type3), 2-mthylacyl-CoA racmase (dficit type4), acide trihydroxycholestanoque (THCA) CoA oxydase, acides biliairesCoA ligase avec amidation dfectueuse ainsi que le dficit en strol-27 hydroxylase avec xanthomatose crbrotendineuse. Le diagnostic repose sur
les dosages enzymatiques du srum, des urines ou de tissus. Le pronostic dpend du type de dficit. Sans traitement, la morbi-mortalit est
importante. La transplantation hpatique a t propose. L'administration d'acide cholique par voie orale est la base du traitement mdical. Il stimule le
flux biliaire, diminue la cholestase, facilite l'absorption des graisses et limite la synthse de prcurseurs mtaboliques toxiques. Une survie long terme
et une amlioration clinique sont possibles lorsque le traitement mdical est prcoce.
Acide cholique (ORPHACOL, dficits types1 et 2; KOLBAM, dficits types3 et 4 et xanthomatose crbrotendineuse)

Anomalies du catabolisme des acides amins


Voir Hyperammonimies des maladies mtaboliques hrditaires

Hyperammonimies des maladies mtaboliques hrditaires


Les dficits en arginosuccinate synthtase (ou arginosuccinase), carbamoyl-phosphate synthtase, et en ornithine transcarbamylase
appartiennent au groupe des troubles du mtabolisme du cycle de l'ure (notamment dcelables aux niveaux hpatique et intestinal). Elles sont
rvles le plus souvent en priode nonatale par des troubles de conscience avec hyperammonimie. Elles peuvent mener un dficit intellectuel
et un retard de croissance staturopondrale. Elles peuvent tre de rvlation plus tardive. Le diagnostic est confirm selon les cas par des dosages
enzymatiques sur biopsies (hpatiques ou intestinales) et/ou par chromatographie des acides amins plasmatiques et urinaires. Le traitement repose
sur un rgime hypoprotidique poursuivre vie avec supplmentation en citrulline, en arginine, en benzoate et en phnylbutyrate de sodium. Le
phnylbutyrate de sodium n'est qu'un des composants du traitement. Il est prsent sous forme de comprims pour les enfants capables de les
avaler et pour les adultes, et sous forme de granules (AMMONAPS). Une forme moins dose est disponible pour les nourrissons, les enfants et les
patients dysphagiques en cas de mauvaise acceptabilit (PHEBURANE).
Phnylbutyrate de sodium (AMMONAPS, PHEBURANE)
Dans le dficit en N-actyl-glutamate synthase, les troubles sont eux aussi variables. Ils apparaissent parfois ds la naissance: nouveau-n avec
des signes d'hypertension intracrnienne, convulsions et coma. Parfois, le dficit n'est que partiel et les signes d'hyperammonimie surviennent lors
d'une maladie ou d'un stress chez l'enfant ou, plus tardivement chez l'adulte. Un traitement spcifique est propos : l'acide carglumique, activateur
du cycle de l'ure, normalement produit partir du glutamate sous l'action de la N-actyl-glutamate synthase. La L-arginine est parfois utilise.

Acide carglumique (CARBAGLU)


L-arginine (ARGININE VEYRON)
Dans les anomalies du catabolisme des acides amins, l'hyperammonimie est lie aux acidmies organiques (isovalrique, ou
mthylmalonique, ou propionique). Le diagnostic est le plus souvent pos lors d'une encphalopathie hyperammonimique en priode nonatale.
L'acide carglumique doit alors tre administr en urgence. Il permet de rduire rapidement l'ammonimie. Il doit tre associ aux traitements des
troubles hydrolectrolytiques et aux traitements ventuels d'puration extrarnale. Ce n'est pas un traitement de fond des acidmies organiques.
Acide carglumique (CARBAGLU)

Castleman (maladie de)


La maladie de Castleman est une maladie lymphoprolifrative de forme localise ou multicentrique. La prvalence est estime moins de 1cas sur
100000. Les manifestations cliniques sont htrognes, allant d'une adnopathie latente localise, asymptomatique, des pisodes rcurrents
d'adnopathies diffuses avec un syndrome inflammatoire parfois marqu et des atteintes systmiques notamment vasculaires. Le tocilizumab,
anticorps monoclonal humanis dirig contre le rcepteur de l'interleukine6 (IL-6), fait l'objet d'une RTU (Recommandation temporaire d'utilisation)
dans les formes non plasmocytaires, trs inflammatoires et non associes l'Herpes Virus HHV8.
Tocilizumab (ROACTEMRA)

Cirrhose biliaire primitive


C'est une maladie chronique d'origine auto-immune caractrise par une destruction progressive des canaux biliaires interlobulaires entranant une
cholestase chronique. La prvalence est estime entre 0,02 et 0,2/100000personnes. La maladie survient 9fois sur 10 chez la femme, le plus
souvent aprs 40 ans. L'volution comporte une phase asymptomatique, puis une phase de cholestase (parfois avec un prurit intense) et, enfin, une
phase de cirrhose. La prsence d'anticorps anti-mitochondries est frquente. L'acide ursodsoxycholique (entre 13 et 15 mg/kg/jour) diminue les
symptmes, amliore les tests hpatiques et diminue le recours la transplantation hpatique aprs 2 4ans de traitement.
Acide ursodsoxycholique (CHOLURSO, DELURSAN, URSOLVAN)

Cushing (syndrome de)


Le syndrome de Cushing est li une exposition forte et prolonge au cortisol et autres hormones glucocorticodes (hypercorticisme). Le syndrome de
Cushing d'origine endogne est une hyperscrtion corticosurrnale. La prvalence du syndrome de Cushing endogne est de 1/26000, et en
Europe, l'incidence annuelle varie entre 1/1400000 et 1/400000, avec un pic d'incidence entre 25 et 40ans. Les signes cliniques typiques du
syndrome de Cushing sont une obsit du visage et du tronc, des signes d'hyper-catabolisme (peau fine, vergetures violines, ecchymoses, contusions
sans traumatisme visible, faiblesse musculaire proximale avec amyotrophie, ostoporose), et chez les enfants, un gain de poids avec un
ralentissement de la courbe de croissance. Une hypertension artrielle, une intolrance au glucose, ou un diabte, une hypokalimie, une acn, un
hirsutisme, des irrgularits menstruelles sont frquents. Le syndrome de Cushing endogne est li une hyperscrtion d'ACTH (Adrno-corticotrophic Hormone) dans 75-80% des cas (par tumeur hypophysaire ou scrtion ectopique d'ACTH). Le syndrome de Cushing indpendant de l'ACTH
peut tre d une tumeur corticosurrnale unilatrale bnigne ou maligne ou une hyperplasie corticosurrnale bilatrale. Le diagnostic de
l'hypercorticisme est bas sur les tests de dosage du cortisol, diffrentes heures du nycthmre, sur les tests dynamiques de freinage et stimulation,
et sur l'imagerie. La suspicion d'un trouble gntique justifie une consultation gntique spcialise. La prise en charge dpend de la cause, de
l'intensit du syndrome de Cushing et des comorbidits. Elle peut comporter une chirurgie surrnale ou hypophysaire et/ou une radiothrapie. Le
traitement mdical de l'hypercorticisme utilise des inhibiteurs de synthse du cortisol : ktoconazole, ou, dans les corticosurrnalomes, mtyrapone, ou
mitotane. Ces mdicaments requirent du prescripteur une grande exprience du fait de leurs effets indsirables et du danger d'induire une
insuffisance surrnale. Le ktoconazole administr par voie orale, autrefois utilis comme antifongique systmique a eu une AMM dans le traitement
du syndrome de Cushing endogne chez les adultes et les adolescents gs de plus de 12ans. Son hpatotoxicit est connue. Le contrle de la
fonction hpatique est obligatoire avant d'initier le traitement puis rgulirement au cours de celui-ci. La survenue de signes biologiques ou cliniques de
toxicit hpatique doit conduire interrompre le traitement. C'est galement un puissant inhibiteur du cytochrome CYP3A4 et les interactions
mdicamenteuses sont multiples. Dans le cas particulier du syndrome de Cushing induit par une hyperscrtion d'ACTH hypophysaire (ou
maladie de Cushing), le plus souvent en cas d'adnome hypophysaire, le traitement comporte la destruction de l'adnome hypophysaire par technique
chirurgicale (hypophysectomie transphnodale) et/ou radiothrapique. Lorsque la destruction hypophysaire n'est pas possible ou en cas de rcidive,
un analogue de la somatostatine, le pasirotide, peut tre propos. Sous ce traitement, dans un essai chez 162patients adultes (2injections souscutanes par jour), l'hypercortisolisme a rtrocd en 6mois chez 15 26% des patients (selon la posologie utilise). Mais une hyperglycmie et/ou un
diabte sont survenus dans 72% des cas.
Ktoconazole (KETOCONAZOLE HRA PHARMA)
Mtyrapone (MTOPIRONE)
Mitotane (LYSODREN)
Pasirotide (SIGNIFOR)

Dficits en arginosuccinate synthtase (ou argininosuccinase), en carbamoylphosphate synthtase, en N-actyl-glutamate synthase, en ornithine transcarbamylase
Voir Hyperammonimies des maladies mtaboliques hrditaires

Hyperammonimies des maladies mtaboliques hrditaires


Les dficits en arginosuccinate synthtase (ou arginosuccinase), carbamoyl-phosphate synthtase, et en ornithine transcarbamylase
appartiennent au groupe des troubles du mtabolisme du cycle de l'ure (notamment dcelables aux niveaux hpatique et intestinal). Elles sont
rvles le plus souvent en priode nonatale par des troubles de conscience avec hyperammonimie. Elles peuvent mener un dficit intellectuel
et un retard de croissance staturopondrale. Elles peuvent tre de rvlation plus tardive. Le diagnostic est confirm selon les cas par des dosages
enzymatiques sur biopsies (hpatiques ou intestinales) et/ou par chromatographie des acides amins plasmatiques et urinaires. Le traitement repose
sur un rgime hypoprotidique poursuivre vie avec supplmentation en citrulline, en arginine, en benzoate et en phnylbutyrate de sodium. Le
phnylbutyrate de sodium n'est qu'un des composants du traitement. Il est prsent sous forme de comprims pour les enfants capables de les
avaler et pour les adultes, et sous forme de granules (AMMONAPS). Une forme moins dose est disponible pour les nourrissons, les enfants et les

patients dysphagiques en cas de mauvaise acceptabilit (PHEBURANE).


Phnylbutyrate de sodium (AMMONAPS, PHEBURANE)
Dans le dficit en N-actyl-glutamate synthase, les troubles sont eux aussi variables. Ils apparaissent parfois ds la naissance: nouveau-n avec
des signes d'hypertension intracrnienne, convulsions et coma. Parfois, le dficit n'est que partiel et les signes d'hyperammonimie surviennent lors
d'une maladie ou d'un stress chez l'enfant ou, plus tardivement chez l'adulte. Un traitement spcifique est propos : l'acide carglumique, activateur
du cycle de l'ure, normalement produit partir du glutamate sous l'action de la N-actyl-glutamate synthase. La L-arginine est parfois utilise.
Acide carglumique (CARBAGLU)
L-arginine (ARGININE VEYRON)
Dans les anomalies du catabolisme des acides amins, l'hyperammonimie est lie aux acidmies organiques (isovalrique, ou
mthylmalonique, ou propionique). Le diagnostic est le plus souvent pos lors d'une encphalopathie hyperammonimique en priode nonatale.
L'acide carglumique doit alors tre administr en urgence. Il permet de rduire rapidement l'ammonimie. Il doit tre associ aux traitements des
troubles hydrolectrolytiques et aux traitements ventuels d'puration extrarnale. Ce n'est pas un traitement de fond des acidmies organiques.
Acide carglumique (CARBAGLU)

Duchenne (dystrophie musculaire de)


La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire avec atrophie et faiblesse musculaires progressives. C'est une
maladie hrditaire rcessive lie l'X, avec mutation du gne DMD entranant un dficit complet en dystrophine, une protine normalement prsente
sous la membrane cellulaire de toutes les fibres musculaires (lisse, strie, ou cardiaque) et indispensable au maintien de l'architecture cellulaire. La
DMD affecte principalement les garons avec une incidence la naissance de1/3300garons. La maladie dbute pendant l'enfance avec un retard
du dveloppement moteur et du dveloppement global. Le plus souvent, les enfants ne russissent pas courir ou sauter. La maladie progresse
rapidement. Monter des escaliers devient difficile et l'enfant tombe frquemment. La marche devient impossible entre 6 et 13ans. Une
cardiomyopathie et une insuffisance respiratoire restrictive peuvent entraner le dcs pendant l'adolescence. Le traitement comporte la kinsithrapie,
des orthses cruro-pdieuses et parfois des gestes chirurgicaux orthopdiques. Les mdicaments corticostrodes sont administrs au long cours.
Leurs effets indsirables potentiels doivent tre dpists et pris en compte: surpoids, ostoporose, cataracte et glaucome. Le gne codant pour la
dystrophine, gne DMD, est un des plus longs gnes chez l'homme. Les tudes de squenage ont permis de dceler de nombreux types de
mutations. Parfois, elles bloquent totalement l'induction de dystrophine: c'est la maladie de Duchenne dans sa forme svre. D'autres mutations
induisent une protine incomplte, tronque l'origine de formes attnues de la maladie. Un petit groupe de patients (environ 13%) est porteur d'une
mutation particulire bloquant tout message gntique (mutation dite non-sens de l'ADN aboutissant un codon d'arrt prmatur dit codon stop )
et donc interrompant la traduction avant la production de dystrophine normale. Chez ces patients, l'ataluren, substance permettant aux mcanismes de
fabrication des protines de passer outre les codons stop prmaturs (permettant la poursuite de la translecture par l'ARNm) et ainsi d'aboutir la
production de la protine complte, a t propos. L'ataluren, administr par voie orale chez des patients atteints de DMD, a permis d'augmenter la
production de protine dystrophine et de rduire la vitesse de dgradation de la marche. L'agence europenne du mdicament (EMA) a mis en2014
un avis favorable pour une AMM conditionnelle chez les patients DMD ambulatoires gs de 5ans ou plus, aprs dtermination de la mutation nonsens par test gntique. Des tudes complmentaires sont ncessaires.
Ataluren (TRANSLARNA)

Fabry (maladie de)


C'est une maladie hrditaire du mtabolisme des glycosphingolipides, de transmission rcessive lie au chromosomeX. Elle est due au dficit en
enzyme alphagalactosidaseA. Le substrat entrane une maladie de surcharge multiviscrale avec atteintes cardiaque (hypertrophie ventriculaire),
neurologique (accidents vasculaires crbraux), ORL (hypoacousie), rnale (insuffisance rnale) et cutane (angiokratomes). Ces atteintes n'tant
pas spcifiques, la maladie est souvent sous-diagnostique. En cas de suspicion, le diagnostic doit tre confirm par la mesure enzymatique de
l'alphagalactosidaseA chez l'homme et par un gnotypage chez la femme. Le traitement est l'enzymothrapie recombinante substitutive qui doit
souvent tre instaure prcocement (avant la survenue de lsions viscrales).
Agalsidase (FABRAZYME, REPLAGAL)

Fibrose pulmonaire idiopathique


Cette maladie fibrosante, d'origine inconnue, est rvle chez l'adulte par la survenue de dyspne et de toux. L'examen tomodensitomtrique haute
rsolution montre des opacits rticulaires et des images sous-pleurales en rayons de miel. Le substrat anatomopathologique est la pneumonie
interstitielle dite usuelle. La surveillance comporte la mesure de la capacit vitale force (CVF) et de la capacit de diffusion du monoxyde de
carbone (DLco). L'aggravation des symptmes, puis une insuffisance cardiaque droite, conduisent un handicap respiratoire, puis au dcs en 2
5ans. Les traitements symptomatiques usuels sont inefficaces. Oxygnothrapie, anticoagulants et, parfois, transplantation pulmonaire sont
recommands. Deux mdicaments spcifiques sont disponibles. Leur efficacit sur les critres fonctionnels est limite et peu claire sur les critres
cliniques (dlai d'aggravation, mortalit, etc.). La pirfnidone est un immunosuppresseur, propos dans les formes de diagnostic confirm, si la CVF
est 50% et la DLco est 35%, en l'absence de tabagisme (avis de la commission de la transparence, HAS, fvrier2015). Le nintdanib, inhibiteur
de tyrosine-kinase administr par voie orale, intervient sur les rcepteurs de facteurs de croissance des plaquettes, des fibroblastes (FGFR) et de
l'endothlium vasculaire (VEGFR). Selon la HAS, le nintdanib est une alternative la pirfnidone chez les patients dont le diagnostic de fibrose
pulmonaire idiopathique est confirm par la clinique, l'examen radiologique et/ou histopathologique et dont la CVF prdite est 50% et la DLco 30%
(synthse d'avis de la commission de la transparence, HAS, mai2015).
Nintdanib (OFEV)
Pirfnidone (ESBRIET)

Gaucher (maladie de)


C'est une maladie hrditaire du mtabolisme des glycosphingolipides, de transmission rcessive autosomique. Elle est due au dficit en enzyme
glucocrbrosidase. Le substrat entrane une maladie de surcharge multiviscrale en glucocrbrosides avec des atteintes splnique (volume
splnique multipli par 5 20, entranant un hypersplnisme responsable d'une anmie et d'une thrombopnie), hpatique et osseuse (avec
destruction de l'architecture osseuse, douleurs, parfois infarctus et dminralisation). Ces atteintes non neurologiques sont observes dans la forme
chronique de la maladie (type1) souvent diagnostique l'ge adulte. Des formes avec atteinte neurologique d'volution aigu (type2) ou subaigu

(type3) sont observes chez l'enfant. Le traitement comporte des perfusions de l'enzyme recombinante (imiglucrase). Lorsque ces perfusions ne sont
pas possibles, le traitement de la maladie de type1 comporte des perfusions d'autres formes d'enzymothrapie de substitution: vlaglucrase alfa, ou
des mdicaments rducteurs de substrat (le glucosylcramide) et actifs par voie orale: miglustat et eliglustat. Le choix de ces traitements est affaire de
spcialistes.
Enzymothrapie de substitution:
Imiglucrase (CEREZYME)
Vlaglucrase alfa (VPRIV)
Rducteurs de substrat:
liglustat (CERDELGA)
Miglustat (ZAVESCA)

Glineau (maladie de)


LireNarcolepsie et hypersomnie idiopathique.

Glycognose de type 2
Cette maladie gntique est due un dficit en alpha-1,4-glucosidase acide, enzyme implique dans le mtabolisme du glycogne. Elle se manifeste,
chez le nourrisson, par une hypotonie, des difficults de succion et de dglutition, une cardiomyopathie hypertrophique et une hpatomgalie,
entranant le plus souvent le dcs avant l'ge de 2ans (maladie de Pompe). Dans d'autres cas elle ne se manifeste que plus tardivement, chez le
grand enfant ou l'adulte, sous forme d'une myopathie des ceintures dbutant aux membres infrieurs, et dont l'volution dpend de l'atteinte des
muscles respiratoires. Le diagnostic repose sur la mise en vidence du dficit de l'activit alphaglucosidase dans les tissus ou le sang. L'identification
de mutations du gne de l'alphaglucosidase est souhaitable. Un traitement par enzyme recombinante (alglucosidase alfa) est disponible. L'efficacit
dans les formes infantiles est reconnue. Ce mdicament est galement propos en traitement substitutif long terme chez l'adulte. Le bnfice
thrapeutique parait dans ce cas plus limit (synthse d'avis de la commission de la transparence, HAS, janvier 2013). Il est administr en
perfusionsIV toutes les 2semaines. Des ractions anaphylactiques sont possibles. Elles peuvent tre graves et imposent une surveillance de la
perfusion en soins intensifs. Le suivi du traitement par enzyme recombinante justifie un suivi tous les 6mois dans un centre de rfrence.
Alglucosidase alfa (MYOZYME)

Grle court (syndrome du)


Le syndrome dit du grle court ou de l'intestin court est secondaire une rsection chirurgicale (par exemple aprs infarctus msentrique)
laissant en place moins de 150 200cm d'intestin grle. Il s'agit d'une maladie rare (environ 1cas pour 1000000 de personnes en France). La
rsection entrane une insuffisance intestinale avec troubles hydrolectrolytiques et dfaut d'absorption des nutriments imposant une nutrition
parentrale prolonge. Les troubles sont dfinitifs dans 50 % des cas. Ils peuvent rgresser, au moins en partie, aprs une priode d'adaptation
intestinale de 6 12mois. La prise en charge en centre spcialis est trs complexe et difficile pour les patients. Le tduglutide, polypeptide
recombinant, est un analogue du GLP2 (Glucagon Like Peptide2), facteur de croissance de la muqueuse intestinale. Il est administr par voie souscutane chez des patients en tat stable aprs la priode d'adaptation intestinale. L'efficacit n'a t tablie que sur la rduction des besoins en
nutrition parentrale. Les donnes long terme sont limites. La surveillance d'ventuelles prolifrations de cellules muqueuses digestives (polypes
colorectaux, noplasie gastro-intestinale ou biliaire, etc.) est recommande.
Tduglutide (REVESTIVE)

Hmangiome infantile prolifratif


L'hmangiome est une tumeur vasculaire superficielle bnigne (prolifration endothliale alimente par une novascularisation sanguine). Ce n'est pas
une maladie rare, car de telles lsions sont dceles chez 10% des nouveau-ns et 30% des prmaturs. Ces lsions, souvent cervicofaciales,
apparaissent dans les premires semaines de la vie, se dveloppent entre le 2e et le 8e mois, puis se stabilisent, rgressent habituellement aprs
5ans et disparaissent dans 70 80% des cas vers 10 ou 12ans. Le diagnostic est habituellement clinique (l'chographie et l'IRM peuvent tre utiles).
La plupart des hmangiomes sont de petite taille chez l'enfant et ne ncessitent pas de traitement. Certaines formes rares sont plus svres,
entranant un risque vital ou fonctionnel ou voluant vers des douleurs ou une ulcration, avec risque de cicatrices permanentes ou de dfiguration. Le
traitement de ces formes prolifratives peut comporter une corticothrapie (hors AMM) systmique ou locale ou, en seconde intention, vincristine ou
interfron alfa-2a (hors AMM). Des techniques chirurgicales ou physiques (photothrapie, laser) sont parfois proposes. Une prsentation spcifique
de propranolol a l'AMM en 1re intention dans le traitement des hmangiomes infantiles prolifratifs ncessitant un traitement systmique (avec risque
vital ou fonctionnel ou ne rpondant pas des soins simples) chez les enfants gs de 5semaines 5ans. Ce traitement, la posologie de 3mg/kg
par jour en solution buvable, permet le plus souvent de stabiliser la croissance, de favoriser l'affaissement ou une diminution de la taille de
l'hmangiome, et parfois sa rsolution.
Propranolol (HEMANGIOL)

Hmoglobinurie paroxystique nocturne


Cette anomalie gntique de cellules souches hmatopotiques conduit une activation du complment qui facilite l'hmolyse et l'activation de
plaquettes. Elle est rare (7 cas sur 1 million de personnes) et entrane anmie hmolytique, thromboses veineuses multiples (notamment intraabdominales) et insuffisance mdullaire. Le diagnostic de l'hmoglobinurie paroxystique nocturne, ou maladie de Marchiafava-Micheli, est le plus
souvent port chez des adultes jeunes (ge mdian de 35ans). Le traitement classique reposait sur les transfusions sanguines en cas d'anmie
svre, la survie mdiane aprs diagnostic tant de 10 20ans. L'culizumab est un anticorps monoclonal humanis ayant pour cible la fractionC5 du
complment. Son administration permet de rduire le nombre et la gravit des pisodes d'hmolyse, et donc la ncessit de transfusion, ainsi que la
survenue d'vnements thrombotiques. L'effet indsirable le plus spcifique est la possibilit d'infections mningocoques et une vaccination contre
ce germe est ncessaire.
culizumab (SOLIRIS)

Homocystinurie
L'homocystinurie (dficit en cystathione btasynthase) est une maladie gntique rare, grave, volutive, associe un risque de morbidit et de
mortalit lev. Elle est caractrise par un retard mental, des atteintes oculaires (subluxation du cristallin, cataracte, etc.), squelettiques,
psychiatriques, et par un risque majeur d'accidents vasculaires thromboemboliques artriels ou veineux. Bien que le tableau clinique soit le plus
souvent observ ds les premires annes de vie, dans certains cas l'volution est suffisamment lente pour que le diagnostic ne soit port qu' l'ge
adulte. Si le dficit en cystathione btasynthase a t dtect chez le nouveau-n, l'objectif est de prvenir les complications. Lorsque celles-ci sont
dj apparues, le but du traitement est de prvenir les accidents thromboemboliques et d'arrter la progression de l'atteinte des diffrents organes. Le
traitement associe une vitaminothrapie (B6, B12, folates) un rgime spcifique (rgime hypoprotidique supplment en acides amins, ne contenant
pas de mthionine). Un seul mdicament vise symptomatique dispose d'une AMM dans le traitement de l'homocystinurie: la btane anhydre, qui
doit tre utilise en complment des autres traitements. Il a t montr que la btane abaissait les concentrations plasmatiques de l'homocystine en
agissant comme donneur de groupe mthyle dans la remthylation de l'homocystine en mthionine chez les patients atteints d'homocystinurie.
Les effets indsirables observs sont essentiellement une anorexie, des manifestations psychiatriques, digestives, cutanes et un risque d'dme
crbral qui pourrait tre d l'hypermthioninmie secondaire induite par le traitement.
Btane anhydre (CYSTADANE)

Huntington (maladie de)


La maladie de Huntington est une affection neurodgnrative du systme nerveux central qui atteint de faon prdominante les noyaux gris centraux
(noyaux cauds et putamen). La prvalence moyenne dans la population gnrale est de 1/16000. La maladie touche indistinctement les hommes et
les femmes, et se manifeste en gnral chez l'adulte mais un ge variable. Moins de 10% des formes, dites juvniles, dbutent avant l'ge de
20ans. Le dbut est souvent insidieux, soit avec des troubles moteurs (syndrome chorique), soit avec des troubles du caractre ou du comportement,
voire des troubles psychiatriques (syndrome dpressif). Une dmence peut survenir. L'hrdit est autosomique dominante avec une pntrance
croissante avec l'ge. Le diagnostic de la maladie de Huntington repose sur l'imagerie crbrale (atrophie de la tte des noyaux cauds) et sur
l'analyse gntique. L'association de troubles moteurs et intellectuels au cours de cette maladie rend trs difficile sa prise en charge tant domicile
qu'en institution. La maladie est lentement progressive et conduit une perte d'autonomie. Le traitement usuel est purement symptomatique
(neuroleptiques pour les mouvements anormaux, antidpresseurs si besoin, physiothrapie). La ttrabnazine entrane une dpltion en dopamine et
autres monoamines de l'encphale et peut rduire les mouvements anormaux hyperkintiques. Des traitements par greffe de cellules embryonnaires
ou gntiquement modifies sont en cours d'valuation.
Ttrabnazine (XENAZINE)

Hyperammonimies des maladies mtaboliques hrditaires


Les dficits en arginosuccinate synthtase (ou arginosuccinase), carbamoyl-phosphate synthtase, et en ornithine transcarbamylase
appartiennent au groupe des troubles du mtabolisme du cycle de l'ure (notamment dcelables aux niveaux hpatique et intestinal). Elles sont
rvles le plus souvent en priode nonatale par des troubles de conscience avec hyperammonimie. Elles peuvent mener un dficit intellectuel et
un retard de croissance staturopondrale. Elles peuvent tre de rvlation plus tardive. Le diagnostic est confirm selon les cas par des dosages
enzymatiques sur biopsies (hpatiques ou intestinales) et/ou par chromatographie des acides amins plasmatiques et urinaires. Le traitement repose
sur un rgime hypoprotidique poursuivre vie avec supplmentation en citrulline, en arginine, en benzoate et en phnylbutyrate de sodium. Le
phnylbutyrate de sodium n'est qu'un des composants du traitement. Il est prsent sous forme de comprims pour les enfants capables de les avaler
et pour les adultes, et sous forme de granules (AMMONAPS). Une forme moins dose est disponible pour les nourrissons, les enfants et les patients
dysphagiques en cas de mauvaise acceptabilit (PHEBURANE).
Phnylbutyrate de sodium (AMMONAPS, PHEBURANE)
Dans le dficit en N-actyl-glutamate synthase, les troubles sont eux aussi variables. Ils apparaissent parfois ds la naissance: nouveau-n avec
des signes d'hypertension intracrnienne, convulsions et coma. Parfois, le dficit n'est que partiel et les signes d'hyperammonimie surviennent lors
d'une maladie ou d'un stress chez l'enfant ou, plus tardivement chez l'adulte. Un traitement spcifique est propos : l'acide carglumique, activateur du
cycle de l'ure, normalement produit partir du glutamate sous l'action de la N-actyl-glutamate synthase. La L-arginine est parfois utilise.
Acide carglumique (CARBAGLU)
L-arginine (ARGININE VEYRON)
Dans les anomalies du catabolisme des acides amins, l'hyperammonimie est lie aux acidmies organiques (isovalrique, ou mthylmalonique,
ou propionique). Le diagnostic est le plus souvent pos lors d'une encphalopathie hyperammonimique en priode nonatale. L'acide carglumique
doit alors tre administr en urgence. Il permet de rduire rapidement l'ammonimie. Il doit tre associ aux traitements des troubles
hydrolectrolytiques et aux traitements ventuels d'puration extrarnale. Ce n'est pas un traitement de fond des acidmies organiques.
Acide carglumique (CARBAGLU)

Hypertension artrielle pulmonaire primitive (HTAP)


L'lvation des pressions des artres pulmonaires conduit une hypertrophie, puis une dfaillance cardiaque droite. Le diagnostic repose sur le
cathtrisme cardiaque droit, qui permet de mesurer la pression artrielle pulmonaire. L'HTAP est parfois secondaire une maladie
thromboembolique, une affection respiratoire, une cardiopathie gauche ou une sclrodermie systmique. Elle est parfois lie la prise de
mdicaments (notamment anorexignes). L'HTAP primitive est rare. Le tableau clinique est domin par une dyspne progressive devenant invalidante.
Le traitement comporte la limitation des efforts physiques, l'oxygnothrapie, un traitement anticoagulant et des mdicaments vasodilatateurs qui ont
un effet symptomatique. Le traitement le plus efficace est la prostacycline (poprostnol). Il a montr une augmentation de la survie. Il doit tre
administr en perfusion continue, au long cours (avec un cathter veineux central). Le dbit de perfusion doit tre ajust sous contrle mdical, toute
variation de celui-ci tant potentiellement dangereuse. C'est le traitement de 1reintention en classe fonctionnelleIV (synthse d'avis de la commission
de la transparence, HAS, juillet 2014). Les autres mdicaments n'apportent qu'un bnfice symptomatique et celui-ci est modeste. Ils peuvent tre
utiles dans le but d'amliorer la capacit l'effort dans les formes moins volues d'HTAP (classe fonctionnelleIII ou II). C'est le cas des antagonistes
des rcepteurs de l'endothline: bosentan et ambrisentan (contre-indiqu en cas de fibrose pulmonaire idiopathique), administrs par voie orale; des
inhibiteurs des phosphodiestrases de type5, comme le sildnafil et le tadalafil (synthse d'avis de la commission de la transparence sur les
mdicaments de l'HTAP, HAS, janvier 2011) ou encore d'un stimulateur de la guanylate cyclase: le riociguat prescrit en monothrapie ou associ un
antagoniste des rcepteurs de l'endothline (avis de la commission de la transparence, HAS, juillet 2014). Le sildnafil n'est pas recommand chez
l'enfant car l'efficacit est mal tablie dans cette population et des doses leves ont t associes une mortalit accrue (synthse d'avis de la

commission de la transparence sur le sildnafil par voie orale, HAS, juin 2012). Les autres mdicaments sont moins bien tudis ou d'efficacit limite
(et parfois d'administration difficile). Ils sont une alternative l'poprostnol: analogues de la prostacycline, comme l'iloprost, administr en arosol
(inhalation par nbuliseur), et le trprostinil administr par voie sous-cutane en perfusion continue (souvent mal tolre) ou par perfusion
intraveineuse (service mdical jug insuffisant par perfusionIV, synthse d'avis de la commission de la transparence, HAS, avril 2014). Dans les
formes svres, rfractaires au traitement mdical, une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire peut tre l'ultime recours.
Ambrisentan (VOLIBRIS)
Bosentan (TRACLEER)
poprostnol (FLOLAN et gnriques, VELETRI, de formulation galnique diffrente)
Iloprost (VENTAVIS)
Riociguat (ADEMPAS)
Sildnafil (REVATIO)
Tadalafil (ADCIRCA)
Trprostinil (REMODULIN)

Microsporidiose
Les microsporidies sont des parasites unicellulaires de localisation intracellulaire. Elles se dveloppent dans diverses cellules, notamment intestinales
et sanguines. Parmi celles-ci, l'Enterocytozoon bieneusi entrane une diarrhe persistante, parfois svre, chez les patients infects par le VIH. Elle est
moins frquente depuis la trithrapie. La fumagilline est spcifiquement efficace dans ce cas.
Fumagilline (FLISINT)

Mucopolysaccharidose detype1 (MPS1)


Dans le cadre des maladies de surcharge lysosomale en mucopolysaccharides (MPS), la MPS 1, lie au dficit de l'enzyme alpha-L-iduronidase,
entrane l'accumulation de dermatane-sulfate (DS) et d'hparane-sulfate (HS). Elle a plusieurs variants, la maladie de Hurler tant la plus svre. Elle
se dclare 6 8mois aprs la naissance et associe une dysmorphie faciale, des opacits cornennes, des dformations du squelette avec dysostose
et un important retard du dveloppement moteur et intellectuel. La maladie de Scheie, moins svre, peut se rvler chez l'adulte. L'infiltration de la
dure-mre peut entraner une compression mdullaire. Les traitements spcifiques sont la transplantation de cellules souches hmatopotiques et le
traitement enzymatique de substitution. La laronidase est propose comme traitement substitutif long terme chez les patients souffrant de MPS1
confirme afin de traiter les manifestations non neurologiques de la maladie. Elle est administre en perfusions intraveineuses hebdomadaires. Une
surveillance est indispensable du fait du risque de survenue de ractions associes la perfusion, parfois intenses (et parfois de nature
immunologique avec prsence d'anticorps).
Laronidase (ALDURAZYME)

Mucopolysaccharidose detype2 (MPS2)


Parmi les maladies de surcharge lysosomale, la MPS2 (ou syndrome de Hunter) est due au dficit en iduronate-2-sulfatase, responsable de
l'accumulation de glycosaminoglycanes dans les lysosomes des diffrents tissus. La prvalence est d'environ 1/150000 la naissance. L'anomalie
gntique est rcessive et lie l'X et apparat chez les garons. L'enfant est normal la naissance, mais surviennent progressivement: hernies,
dysmorphie faciale assez caractristique, limitations articulaires, dysostose, nanisme, hpatosplnomgalie, atteinte cardiaque, surdit, atteinte
respiratoire, troubles du comportement et dgradation psychomotrice aboutissant une dficience intellectuelle. Les formes prcoces (diagnostic vers
2 4ans) sont les plus svres avec retard mental et dcs prcoce (10ans). Dans les formes tardives, plus modres, la survie est prolonge et les
capacits intellectuelles conserves. Les complications sont essentiellement osto-articulaires et cardiorespiratoires. Le diagnostic biologique repose
sur la mise en vidence d'une excrtion urinaire accrue de certains mucopolysaccharides et du dficit enzymatique (srum, leucocytes, fibroblastes,
trophoblaste ou amniocytes). Le diagnostic prnatal est possible. L'idursulfase, seule thrapeutique enzymatique substitutive, reprsente le traitement
de premire intention. Elle est administre en perfusions IV hebdomadaires. court terme, elle amliore la marche et l'atteinte respiratoire et a des
rsultats significatifs sur l'hpatosplnomgalie et l'atteinte cardiaque, mais son efficacit moyen et long terme est mal connue. Outre les traitements
symptomatiques, l'allogreffe de moelle osseuse peut tre propose mais n'empche pas la dtrioration intellectuelle.
Idursulfase (ELAPRASE)

Mucopolysaccharidose detype4 (MPS4)


Parmi les maladies de surcharge lysosomale, la MPS4, ou maladie de Morquio, est caractrise par un dficit enzymatique entranant notamment
l'accumulation de substrats dans des cellules musculoligamentaires et osseuses. Il s'agit d'un dficit de l'activit N-actylgalactosamine-6-sulfatase
dans la forme dite A: MPS4A. La transmission se fait sur le mode rcessif autosomique. La prvalence moyenne de la MPS4A est estime
1/250000, avec des incidences trs variables selon les pays. Le signe rvlateur est souvent une dysplasie spondylo-piphyso-mtaphysaire au cours
de la deuxime anne de vie, aprs l'acquisition de la marche. Les dformations squelettiques (platyspondylie, cyphose, scoliose, Pectus carinatum,
Genu valgum, dformation des os longs) s'accentuent au fur et mesure de la croissance de l'enfant. L'hyperlaxit ligamentaire s'accompagne de
frquentes luxations (hanches, genoux). Outre les difficults pour la marche et les gestes quotidiens, ainsi que les douleurs, l'atteinte squelettique
conduit un arrt de croissance vers l'ge de 8ans et une taille dfinitive allant de 1m 1,50m selon la svrit de la maladie. Les complications
neurologiques possibles sont secondaires aux anomalies squelettiques. Ds l'ge de 5 ou 6ans, une instabilit au niveau des deux premires
vertbres cervicales entrane un risque de compression de la moelle pinire. Les manifestations extra-squelettiques incluent des difficults
respiratoires, une hpatomgalie, des valvulopathies, une perte d'audition et de petites opacits cornennes. L'intelligence est normale. Le diagnostic
biologique repose sur la mise en vidence du dficit enzymatique dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivs. Le pronostic dpend de la svrit et
de la qualit de la prise en charge, qui peut permettre des survies jusqu' plus de 50ans. La prise en charge classique tait auparavant
symptomatique, essentiellement orthopdique (appareillage, chirurgie, notamment consolidation du cou par fusion vertbrale) et kinsithrapique. Une
enzymothrapie substitutive est aujourd'hui propose: l'losulfase alfa, forme recombinante de la N-actylgalactosamine-6-sulfatase humaine
(rhGALNS). Elle doit tre instaure en premire intention et le plus prcocement possible (avis de la commission de la transparence, HAS, octobre
2014) chez les patients de tous ges. Il s'agit de perfusions hebdomadaires durant plusieurs mois. La survenue de manifestations de type
immunologique impose la surveillance en milieu hospitalier par du personnel form disposant du matriel de ranimation ncessaire au traitement des
urgences mdicales. L'efficacit sur des critres cliniques (marche, monte des escaliers, etc.) est limite. L'efficacit long terme est encore
inconnue.

losulfase alfa (VIMIZIM)

Mucopolysaccharidose detype6 (MPS6)


Parmi les maladies de surcharge lysosomale, la MPS6 est caractrise par une atteinte systmique progressive due un dficit en N-actyl
galactosamine 4-sulfatase entranant une accumulation de dermatane-sulfate (DS). La MPS6 (ou syndrome de Maroteaux-Lamy) entrane une
dysplasie squelettique caractristique avec petite taille, dysostose multiple et arthropathie dgnrative. D'autres manifestations cliniques peuvent
s'associer: valvulopathie, syndrome pulmonaire mixte, obstructif et restrictif, hpatosplnomgalie, sinusite, otite moyenne, surdit, apne du sommeil,
opacification cornenne, syndrome du canal carpien, hernie inguinale ou ombilicale. Un dficit intellectuel est gnralement absent, mais des
manifestations neurologiques sont possibles: compression mdullaire par instabilit rachidienne, paississement mning, et/ou stnose canalaire,
hydrocphalie communicante, atrophie optique et ccit. La transmission se fait sur le mode rcessif autosomique. L'volution est variable, parfois
lente, parfois rapidement progressive. Les formes rapidement progressives peuvent apparatre ds la naissance et se caractrisent par une excrtion
urinaire leve des glycosaminoglycanes (GAG, en gnral >100g/mg cratinine); le dcs survient avant la 2e ou la 3edcennie. La maladie est
due des mutations du gne ARSB, localis sur le chromosome5. La prise en charge classique comportait les traitements symptomatiques et la
transplantation de cellules souches hmatopotiques. La galsulfase, forme recombinante de N-actyl galactosamine 4-sulfatase humaine, est une
enzymothrapie substitutive long terme, indique dans les formes svres de la maladie et notamment chez les enfants de moins de 5ans. Le
traitement doit tre instaur le plus tt possible (avis de la commission de la transparence, HAS, octobre 2014). Il est administr par perfusionsIV
susceptibles d'entraner des ractions d'hypersensibilit. Le pronostic du patient trait est variable et dpend de l'ge d'apparition de la maladie, de sa
rapidit de progression, ainsi que de l'ge l'instauration du traitement.
Galsulfase (NAGLAZYME)

Mucoviscidose
C'est la plus frquente des maladies gntiques. Elle atteint un nouveau-n sur 3 000 en France. L'anomalie de la protine CFTR entrane un trouble
de la fonction de l'ensemble des glandes sreuses et muqueuses. L'appareil respiratoire, le tube digestif et ses annexes, les glandes sudoripares et le
tractus gnital sont atteints. L'atteinte respiratoire domine souvent le tableau clinique et ncessite une kinsithrapie respiratoire, une antibiothrapie
(notamment par voie inhale) et parfois des enzymes visant diminuer la viscosit des scrtions bronchiques. L'anomalie de la protine CFTR est
d'origine gntique. Le gnotypage permet d'individualiser les sous-groupes de patients (plus de 1250 mutations spcifiques). Chez ceux porteurs de
l'une des mutations suivantes G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R, l'ivacaftor, administr par voie orale,
amliore la fonction du canal chlorures CFTR. Les fonctions respiratoires (VEMS) sont amliores la 24esemaine. Ce principe actif n'est pas
recommand chez les patients non porteurs de ces mutations. L'association fixe lumacaftor/ivacaftor est propose en ATU de cohorte partir de
12ans, chez les patients porteurs d'une mutation F508del.
Ivacaftor (KALYDECO)
Lumacaftor/ivacaftor (LUMACAFTOR/IVACAFTOR VERTEX)
Antibiotiques:
Aztronam inhal (CAYSTON)
Ciprofloxacine (CIFLOX et ses gnriques)
Colistimthate inhal (COLIMYCINE, COLOBREATHE)
Tobramycine inhale (TOBI)
Enzymes:
Dornase alfa inhale (PULMOZYME)

Narcolepsie (ou maladie de Glineau)


LireNarcolepsie et hypersomnie idiopathique.

Niemann-Pick de type C (maladie de)


La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neurodgnrative lysosomale lie une mutation gntique et caractrise par une
accumulation de cholestrol non estrifi et de glycolipides, en particulier de glycosphingolipides crbraux. Les signes neurologiques en font la gravit
et permettent de diffrencier plusieurs formes :
La forme infantile (20%) qui dbute vers 12-18mois par un retard du dveloppement moteur associ une hypotonie, puis la perte des
acquisitions motrices. L'volution se fait vers un syndrome pyramidal et un tat grabataire. Le dcs survient entre 3 et 6ans.
La forme infantile tardive (30% des cas) qui dbute vers 2-5ans par une marche ataxique. Le dcs survient autour de 10ans.
La forme juvnile (30% des cas) qui dbute vers 6-12ans par des difficults scolaires ou une pilepsie ou des accs de cataplexie ou une
ophtalmoplgie. L'volution se fait vers un syndrome pyramidal, un tat grabataire, des pisodes psychotiques. Le dcs survient dans la
2edcennie.
La forme adulte (20% des cas) dont la symptomatologie est proche de celle de la forme juvnile avec des troubles psychiatriques importants.
La prise en charge non mdicamenteuse comporte des soins de dittique/nutrition, d'orthophonie, de kinsithrapie, d'aide psychologique ou de
prise en charge psychiatrique. Les mdicaments utiliss sont vise symptomatique ou palliative pour traiter les troubles neurologiques:
anticholinergiques, toxine botulique pour les dystonies et tremblements; antipileptiques; antidpresseurs tricycliques et psychostimulants pour la
cataplexie; analgsiques. Le miglustat, inhibiteur de la glucosylcramide synthtase, est indiqu dans le traitement des manifestations neurologiques
progressives des patients adultes et des enfants atteints de maladie de Niemann-Pick typeC. La poursuite du traitement doit tre rvalue aprs au
moins 1an de traitement.Les vnements indsirables les plus frquents sont la diarrhe, la perte de poids et des tremblements. Ce mdicament est
soumis prescription hospitalire.
Miglustat (ZAVESCA)

dme angioneurotique
L'dme angioneurotique ou angiodme hrditaire (AOH) est une maladie trs rare (un cas pour 150000 personnes en France dans la forme
hrditaire) et potentiellement grave. Elle entrane un dme transitoire mais rcidivant, sous-cutan ou sous-muqueux, parfois accompagn d'un

dme laryng pouvant tre fatal. La cause en est un dficit en inhibiteur de la fraction C1 du complment favorisant la libration de cytokines. Les
crises s'accompagnent d'une libration accrue de bradykinine. Les dmes peuvent apparatre la suite d'un traumatisme ou d'un stress. Toute
prsomption clinique doit conduire une exploration des fractions du complment. Le traitement de fond des formes hrditaires repose sur le
danazol. Le traitement des crises repose sur l'acide tranexamique (hors AMM) et, en cas de crise svre, sur l'administration d'un inhibiteur de la C1
estrase humaine d'origine plasmatique, ou d'un analogue recombinant de cet inhibiteur (conestat), ou encore d'un antagoniste de la bradykinine
(icatibant). La prvention des crises avant intervention chirurgicale est possible avec un inhibiteur de la C1 estrase d'origine plasmatique. La
prvention de crises svres et rcidivantes est possible avec un de ces inhibiteurs (CINRYZE).
Conestat (RUCONEST)
Danazol (DANATROL)
Icatibant (FIRAZYR)
Inhibiteur de C1 estrase d'origine plasmatique (BERINERT,
CINRYZE)

Persistance du canal artriel


Le canal artriel, qui permet au sang ftal de passer du ventricule droit l'aorte au lieu d'aller vers les poumons, se ferme normalement la naissance
lorsque les poumons deviennent fonctionnels grce une contraction des fibres musculaires lisses de sa paroi. La non-fermeture de ce canal survient
lors d'une naissance terme sur 2000. Une prvalence suprieure a t retrouve chez les prmaturs. Cette malformation, dont le diagnostic
prnatal est impossible, est parfois associe d'autres anomalies cardiaques. Un canal de diamtre important peut se manifester par un retard du
dveloppement, des infections respiratoires suprieures rptition ou une insuffisance cardiaque congestive. Chez les enfants prmaturs prsentant
une insuffisance cardiaque secondaire la persistance du canal artriel, un traitement chirurgical ou mdicamenteux par un inhibiteur de la
prostaglandine synthtase (anti-inflammatoire) peut tre propos. La fermeture du canal par voie endoluminale peut se pratiquer chez les enfants plus
gs.
Ibuprofne (PEDEA)

Phnylctonurie
Cette maladie gntique est lie un dficit en enzyme phnylalanine hydroxylase, qui permet la transformation de l'acide amin phnylalanine en
tyrosine. L'accumulation de phnylalanine plasmatique peut entraner une toxicit crbrale. La ttrahydrobioptrine (BH4) est cofacteur de la
phnylalanine hydroxylase, et un dficit en BH4 entrane des troubles trs proches.
La prvalence est de 1/10000 1/20000 nouveau-ns.
En pratique, la maladie se prsente sous 2formes:
la forme svre, avec plus de 100mg/l de phnylalanine plasmatique, induisant retard de dveloppement psychomoteur, troubles
cutanophanriens (dpigmentation, etc.);
la forme modre (dite hyperphnylalaninmie modre permanente), avec moins de 100mg/l de phnylalanine plasmatique, qui ne justifie qu'une
surveillance jusqu' l'ge adulte, mais qui peut tre mconnue et qui est source d'anomalies ftales en cas de grossesse (microcphalie,
malformations cardiaques, etc.).
Le dpistage systmatique du nouveau-n au 3ejour est actuellement pratiqu (dosage de phnylalanine plasmatique).
Le traitement comporte un rgime dittique au long cours liminant les aliments riches en phnylalanine. Ce rgime est difficile tablir car il doit
limiter viandes, poissons, ufs et laitages, risquant de mener une dnutrition protique. L'objectif est de rester au dessous de 50mg/l de
phnylalanine plasmatique. Dans certains cas, ce rgime peut tre largi en cas d'administration de dichlorhydrate de saproptrine, forme
synthtique du cofacteur BH4. La sensibilit ce traitement, qui ne concerne pas tous les patients, doit tre vrifie par un test de charge.
Saproptrine (KUVAN)

Pompe (maladie de)


Voir Glycognose de type 2.
Cette maladie gntique est due un dficit en alpha-1,4-glucosidase acide, enzyme implique dans le mtabolisme du glycogne. Elle se manifeste,
chez le nourrisson, par une hypotonie, des difficults de succion et de dglutition, une cardiomyopathie hypertrophique et une hpatomgalie,
entranant le plus souvent le dcs avant l'ge de 2ans (maladie de Pompe). Dans d'autres cas elle ne se manifeste que plus tardivement, chez le
grand enfant ou l'adulte, sous forme d'une myopathie des ceintures dbutant aux membres infrieurs, et dont l'volution dpend de l'atteinte des
muscles respiratoires. Le diagnostic repose sur la mise en vidence du dficit de l'activit alphaglucosidase dans les tissus ou le sang. L'identification
de mutations du gne de l'alphaglucosidase est souhaitable. Un traitement par enzyme recombinante (alglucosidase alfa) est disponible. L'efficacit
dans les formes infantiles est reconnue. Ce mdicament est galement propos en traitement substitutif long terme chez l'adulte. Le bnfice
thrapeutique parait dans ce cas plus limit (synthse d'avis de la commission de la transparence, HAS, janvier 2013). Il est administr en
perfusionsIV toutes les 2semaines. Des ractions anaphylactiques sont possibles. Elles peuvent tre graves et imposent une surveillance de la
perfusion en soins intensifs. Le suivi du traitement par enzyme recombinante justifie un suivi tous les 6mois dans un centre de rfrence.
Alglucosidase alfa (MYOZYME)

Porphyries
Ce sont des maladies monogniques, de transmission le plus souvent autosomique et dominante, qui entranent l'accumulation (et l'excrtion urinaire)
de porphyrines et de leurs prcurseurs. Chacune de ces porphyries est la consquence d'un dficit d'une des enzymes intervenant dans la biosynthse
de l'hme. Les porphyries sont classes selon le tissu dans lequel prdomine le trouble mtabolique (hpatique ou rythropotique). Les crises aigus
de porphyrie hpatique entranent des douleurs abdominales parfois trs intenses, des troubles neurologiques ou psychiques. Le diagnostic est fait
par le dosage de l'acide delta-amino-lvulinique et du porphobilinogne dans les urines. La prvention des crises inclut l'vitement des facteurs
dclenchants et la protection de la peau vis--vis de la lumire dans le cas de signes cutans. La HAS considre que l'administration d'hmine
humaine (qui rprime par rtroaction la delta-amino-lvulinique synthtase, enzyme cl de la synthse des porphyrines) est le traitement de rfrence
proposer en premire intention en cas de crises aigus graves de porphyrie hpatique (avis de la commission de la transparence, HAS, juillet 2014).
Hmine humaine (NORMOSANG)

Sclrose tubreuse de Bourneville (STB)


C'est une maladie gntique autosomique dominante qui entrane la survenue de tumeurs le plus souvent bnignes, mais multiples: cutanes,
neurologiques, rtiniennes, cardiaques, rnales, pulmonaires... L'incidence de la STB est d'une naissance sur 10000. La prvalence dans la
population gnrale est estime 8,8 sur 100000 en Europe. Chez l'enfant, les symptmes peuvent tre trs discrets. Une pilepsie, le plus souvent
gnralise, est possible (60% des cas). Un retard mental est observ dans plus de 50% des cas. A l'ge adulte, 95% des malades sont porteurs de
lsions trs vocatrices: angiofibromes faciaux, plaques fibreuses du front et du cuir chevelu, angiomyolipomes rnaux, nodules sous-pendymaires
ou corticaux multiples, hamartomes rtiniens. Plus de la moiti des cas sont sporadiques (mutations spontanes). Le conseil gntique est rendu
difficile par la grande variabilit phnotypique. Le traitement est celui de chacune des tumeurs. Les manifestations cutanes visibles (angiofibromes
faciaux) ou gnantes (tumeurs de Koenen) peuvent tre traites par chirurgie ou laser. L'vrolimus, inhibiteur de protine kinase et utilis comme
antinoplasique dans certains cancers, permet de diminuer le volume de certaines tumeurs associes la STB: les angiomyolipomes rnaux avec
risque de complications (lies la taille de la tumeur, ou la prsence d'anvrismes, ou la prsence de tumeurs multiples ou bilatrales), mais qui ne
ncessitent pas d'intervention chirurgicale immdiate; les astrocytomes sous pendymaires cellules gantes (SEG) non accessibles la chirurgie.
L'vrolimus peut tre administr de tout jeunes enfants ( partir de 1an dans certains astrocytomes sous-pendymaires).
vrolimus (VOTUBIA)

Syndrome du QT long (SQTL) congnital ou familial


Il s'agit d'une maladie cardiaque hrditaire caractrise par des anomalies lectrocardiographiques: allongement de l'intervalle QT, anomalies de
l'onde T, et par un risque lev d'arythmies potentiellement mortelles. Les syncopes, pouvant conduire un arrt cardiaque, en sont la manifestation
clinique. La prvalence de la maladie est estime environ 1/2500naissances. L'origine gntique de la maladie a t prcise au milieu des annes
1990. La transmission est autosomique dominante. Les mutations des gnes impliqus affectent les canaux ioniques et ont pour consquence un
allongement de la dure du potentiel d'action. La confirmation du diagnostic et le bilan en milieu spcialis sont indispensables. La prise en charge doit
dbuter, sauf contre-indication, par un traitement par btabloquants. Si, malgr une dose maximale de btabloquants, le patient prsente des pisodes
de syncopes, une dnervation sympathique cardiaque gauche doit tre ralise et un traitement par cardioverteur-dfibrillateur implantable (CDI) doit
tre envisag. En gnral, pour les patients correctement diagnostiqus et pris en charge, le pronostic du SQTL est bon. Il existe des formes
particulires, exceptionnelles, de plus grande svrit dont: le syndrome de Timothy, allongement marqu de l'intervalle QT, bloc auriculoventriculaire
2/1 et syndactylie; le syndrome de Lange-Nielsen, forme svre du SQTL associe une surdit congnitale et une apparition trs prcoce des
arythmies cardiaques. De nombreux mdicaments sont contre-indiqus chez les patients prsentant un syndrome du QT long congnital : il s'agit de
ceux pour lesquels des torsades de pointes ont pu tre documentes, notamment de nombreux antiarythmiques, les diurtiques pouvant entraner une
hypokalimie, des psychotropes (chlorpromazine, halopridol, imipramine), certains anti-infectieux (rythromycine, moxifloxacine, cotrimoxazole,
chloroquine, halofantrine), les azols, certains antihistaminiquesH1 non-anticholinergiques. D'autres mdicaments sont dconseills. Une liste
complte peut tre consulte sur le site Cardiogen (www.cardiogen.aphp.fr, espace mdecin, rubrique aspects cardiologiques).

Syndrome priodique associ la cryopyrine (CAPS: Cryopyrin Associated Periodic


Syndrom)
Il s'agit d'une maladie hrditaire rare impliquant la cryopyrine, protine jouant un rle dans la libration d'interleukine-1 bta. Ce syndrome entrane
des accs inflammatoires avec fivre et pseudo-urticaire, notamment au froid. La gravit des atteintes est variable. Des formes svres surviennent
ds la priode nonatale (syndrome chronique infantile, neurologique, cutan et articulaire ou CINCA; maladie systmique inflammatoire dbut
nonatal ou NOMID). Des squelles neurosensorielles et articulaires sont possibles. A long terme apparat une amylose, source d'insuffisance rnale.
Deux anti-interleukines-1 sont proposes pour limiter les pousses inflammatoires et les atteintes viscrales et ostoarticulaires. Le canakinumab,
anticorps monoclonal dirig contre l'interleukine-1 bta, pouvant tre prescrit partir de 2 ans, permet de diminuer les symptmes inflammatoires,
d'espacer les pousses (selon une tude de 24semaines versus placebo), et normalise le taux srique de protine amylode de typeA. Il est
administr par voie sous-cutane. Les effets indsirables de l'immunodpression au long cours induite par ce mdicament (infections, risque de
lymphome ou de cancer) sont mal connus. L'anakinra est un analogue de l'antagoniste naturel du rcepteur l'IL-1 alpha et bta. Il est autoris partir
de 8 mois, en injection quotidienne par voie sous-cutane. Il passe la barrire hmatoencphalique. La HAS estime que le canakinumab et l'anakinra
apportent une amlioration du service mdical rendu importante, ASMR II (synthses d'avis de la commission de la transparence, HAS, fvrier 2010,
fvrier 2014 et septembre 2014).
Anakinra (KINERET)
Canakinumab (ILARIS)

Thrombasthnie de Glanzmann
C'est une maladie gntique hrditaire, lie une anomalie du rcepteur plaquettaire GPIIb-IIIa. L'absence ou la nette diminution de l'agrgation
plaquettaire est la caractristique principale de la maladie. Le diagnostic est voqu devant des saignements cutanomuqueux rptition ds les
premires annes de vie. Il sera confirm dans un centre spcialis o seront raliss les examens de certitude diagnostique (agrgation plaquettaire,
cytomtrie en flux et/ou le Western-Blot, tude gntique par biologie molculaire, tude de la rtraction du caillot). En effet, une numration
plaquettaire et un bilan de coagulation (TP, TCA, Fg) normaux ne permettent pas d'liminer le diagnostic. En cas d'hmorragies graves, le traitement
repose sur les concentrs plaquettaires, les antifibrinolytiques et le facteur VII activ recombinant qui a l'AMM dans la thrombasthnie de Glanzmann
avec anticorps anti-GP IIb-IIIa et/ou anti-HLA, et ne rpondant pas aux transfusions plaquettaire.
Facteur VII recombinant activ ou rFVIIa (NOVOSEVEN)

Thrombocytmie essentielle
Ce syndrome myloprolifratif, de dcouverte le plus souvent fortuite, se caractrise par une production excessive de plaquettes par la moelle osseuse
(>600000/mm3). Les risques de la thrombocytmie essentielle sont avant tout vasculaires: phnomnes de vasodilatation douloureuse des membres
infrieurs (rythromlalgie), accident ischmique transitoire, migraine, diplopie, modifications du champ visuel. Les thromboses proprement dites sont
le plus souvent artrielles (crbrales, coronariennes ou des membres infrieurs), plus rarement veineuses. Le risque hmorragique est faible.
L'attitude thrapeutique, qui repose sur une valuation individuelle du risque vasculaire, va de l'abstention pure et simple l'utilisation de mdicaments
rduisant la production de plaquettes. L'association des agents antiagrgants se discute galement dans l'une ou l'autre de ces 2attitudes.

Anagrlide (XAGRID)
Hydroxycarbamide (HYDREA)

Tyrosinmie de type 1
Cette maladie rcessive autosomique, due un dficit en fumaryl actoactase, enzyme intervenant dans le catabolisme de la tyrosine, se caractrise
par une insuffisance hpatocellulaire svre associe une tubulopathie. On distingue une forme aigu dbut prcoce (entre l'ge de 15jours et
3mois), qui se manifeste par une diarrhe, des vomissements, un ictre, des dmes, une ascite et un syndrome hmorragique, et aboutit
rapidement au dcs en l'absence de traitement. Une forme chronique, de dbut plus tardif, associe un retard de croissance, une cirrhose nodulaire,
une tubulopathie, un rachitisme vitaminorsistant, une hypoglycmie et une hypokalimie. Le traitement repose sur la nitisinone, qui inhibe la tyrosine
oxydase, associ un rgime pauvre en protines. Certains malades dveloppent malgr le traitement un hpatome qui ncessite une transplantation
hpatique.
Nitisinone (ORFADIN)

Vaquez (maladie de)


La maladie de Vaquez, ou polyglobulie de Vaquez, est un syndrome myloprolifratif acquis avec hyperproduction de globules rouges, souvent
associe une augmentation des leucocytes et des plaquettes. Sa prvalence est de 1/3300. Son incidence annuelle estime est d'environ 1/36000
1/100000. La maladie de Vaquez peut survenir tout ge, mais le plus souvent de 50 70ans. Les symptmes initiaux sont souvent insidieux :
cphales, troubles visuels, prurit et rythrose cutane (visage, paumes, lit des ongles), muqueuse et conjonctivale. La maladie de Vaquez peut tre
complique de thromboses artrielles (dans les territoires crbrovasculaires, myocardiques ou priphriques), d'angor, de claudication intermittente,
de thromboses veineuses profondes, d'embolie pulmonaire, de thrombose splanchnique (thrombose portale et syndrome de Budd-Chiari),
d'hmorragies cutanomuqueuses et digestives. Une splnomgalie peut tre observe. un stade ultrieur, une mylofibrose, une leucmie aigu ou
un syndrome mylodysplasique peuvent apparatre. Le diagnostic repose sur la mise en vidence d'une augmentation de l'hmatocrite ou de
l'hmoglobine, d'une augmentation de la masse globulaire (de plus de 125% de la normale), et de la prsence d'une mutation JAK2V617F ou d'une
mutation de l'exon12 du gne JAK2, d'un taux bas d'rythropotine circulante, de la formation spontane de colonies par les progniteurs
rythroblastiques, et, dans les rares cas sans mutation du gne JAK2, de la prsence d'une myloprolifration la biopsie mdullaire. Le traitement
comporte des saignes pour amliorer la circulation sanguine en ramenant l'hmatocrite 45%. Chez les patients de plus de 60ans risque lev de
thrombose, ou aux antcdents de thrombose, de maladie vasculaire priphrique ou d'hypertension, une cytorduction doit tre envisage. Trois
mdicaments cytostatiques sont proposs. L'hydroxycarbamide (ou hydroxyure ) est le traitement de rfrence des patients gs. Administr par voie
orale, il expose une mylosuppression et une surveillance hmatologique rgulire est indispensable. Le pipobroman est un agent alkylant indiqu
en cas de rsistance ou d'intolrance l'hydroxyure. Il est administr par voie orale. Les principaux effets indsirables sont ceux de la
mylosuppression, les troubles digestifs et cutans. Le ruxolitinib est un inhibiteur slectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (enzymes impliques
dans la signalisation de diffrents facteurs de croissance et cytokines intervenant dans l'hmatopose). Il est lui aussi administr par voie orale et
indiqu en cas de rsistance ou d'intolrance l'hydroxycarbamide. Les principaux effets indsirables sont ceux de la mylosuppression et
l'augmentation du risque infectieux. En l'absence de contre-indication, l'aspirine faible dose diminue le risque de thrombose.
Hydroxycarbamide (HYDREA)
Pipobroman (VERCYTE)
Ruxolitinib (JAKAVI)

Wilson (maladie de)


Cette maladie gntique autosomique rcessive se caractrise par une accumulation toxique de cuivre dans l'organisme due la mutation d'un gne
transporteur des mtaux lourds. Elle touche essentiellement le foie et le systme nerveux central. Son incidence est comprise en France entre
1/30000 et 1/100000nouveaux cas par an. La maladie de Wilson se rvle frquemment par une hpatite aigu parfois svre, voire fulminante. Ses
formes neurologiques associent, des degrs variables, tremblements, dysarthrie, dystonie, troubles de l'criture et de la dglutition. Elle peut tre
traite avec efficacit grce, en particulier, l'utilisation de chlateurs de cuivre ou bien de zinc (qui bloque l'absorption intestinale du cuivre). En cas
d'chec ou dans les formes fulminantes hpatiques, la transplantation hpatique peut tre envisage. (Lire aussi: Guide ALD Maladie de Wilson,
HAS, janvier 2008.)
Pnicillamine D (TROLOVOL)
Zinc (WILZIN)

Rfrences
Annuaire des maladies rares: Orphanet (www.orpha.net).
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=FR
Rsums des caractristiques des produits (RCP) pour les mdicaments concerns, ANSM ou EMA.
Avis de la commission de la transparence pour les mdicaments concerns, HAS.

Mise jour de la Reco:21/01/2016

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