ACTUALIZACIN

Sndromes mielodisplsicos
V. Cabaas-Perianes, E. Salido-Firrez, F. Garca-Candel y J.M. Moraleda Jimnez
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad de
Murcia. Murcia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Mielodisplasia

Los sndromes mielodisplsicos (SMD) constituyen un grupo heterogneo de neoplasias hematolgicas clonales que se caracterizan por la existencia de alteraciones en la maduracin y morfologa
de los precursores hematopoyticos en la mdula sea (dismielopoyesis), y su incapacidad para
producir las clulas sanguneas maduras en nmero y calidad adecuadas (hematopoyesis ineficaz). Suelen presentarse en pacientes de edad avanzada, y en la mayor parte de los casos la etiologa es desconocida. Las manifestaciones clnicas dependen del grado de alteracin en las distintas lneas celulares afectadas: descenso de la hemoglobina (sndrome anmico) y/o trombopenia
(ditesis hemorrgica) y/o leucopenia (infecciones). Suelen presentar un curso clnico y una supervivencia variable, en funcin del subtipo de SMD y un riesgo elevado de evolucin a leucemia
aguda. El tratamiento incluye soporte transfusional, eritropoyetina y otros factores estimulantes de
la hematopoyesis, y en algunos casos agentes inmunomoduladores, hipometilantes y citotxicos,
aunque el nico tratamiento curativo contina siendo el trasplante alognico de mdula sea.

- Pancitopenia
- Hipometilante
- Trasplante
- Blasto
- Sideroblastos
- Eritropoyetina

Keywords:
- Myelodysplasia
- Pancytopenia
- Hypomethylating

Abstract

- Transplantation

Myelodysplastic syndromes

- Blast

Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of clonal hematological

malignancies characterized by an impaired morphology and maturation of the bone marrow
hematopoietic precursors (dysmyelopoiesis) causing an ineffective blood cell production and
cytopenias. These disorders often occur in elderly patients and the etiology is unknown in most
cases. Patients with MDS may present with clinical manifestations of anemia, thrombocytopenia
(bleeding) and/or leukopenia (infections). The clinical course and survival is variable depending on
the subtype of MDS and there is a subgroup of patients that often progresses to acute leukemia.
Standard treatment is supportive care including transfusions and colony stimulating factors, and
may include chemotherapy, immunomodulators and hypometilating agents, although allogeneic
bone marrow transplantation is the only curative treatment.

- Sideroblasts
- Erythropoietin

Concepto
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) engloban un grupo
heterogneo de neoplasias hematolgicas caracterizadas por
una hematopoyesis ineficaz y clonal, displasia morfolgica,
citopenias en sangre perifrica (SP) e insuficiencia medular
progresiva1,2.

La clnica de los SMD deriva de los diferentes grados de

citopenia perifrica que presentan los pacientes (anemia y/o
trombopenia y/o leucopenia), debido al trastorno en la formacin y maduracin de los precursores hematopoyticos en
la mdula sea (mielopoyesis ineficaz). En estos pacientes podremos observar sndrome anmico por el descenso en las
cifras de hemoglobina (Hb) y/o aparicin de hemorragias por

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SNDROMES MIELODISPLSICOS

la disminucin en el recuento plaquetario y/o aumento en la

incidencia de infecciones por el descenso de los neutrfilos.
La supervivencia media desde el diagnstico es variable,
dependiendo del subtipo de SMD. La muerte sobreviene por
complicaciones infecciosas o hemorragias relacionadas con
las citopenias, ms que por una evolucin a leucemia aguda
mieloide (LAM), hecho que se produce hasta en un 30% de
los casos de SMD3. El desarrollo de nuevos ndices pronsticos (IPSS [International Prognostic Scoring System], WPSS
[WHO classification-based prognostic scoring system]) ha permitido estratificar mejor a estos pacientes segn su supervivencia media y su riesgo de evolucin a LAM4,5. Los avances en
el conocimiento de la patogenia de los SMD han facilitado el
desarrollo de frmacos frente a nuevas dianas teraputicas,
como los agentes hipometilantes y los inmunomoduladores,
pero el nico tratamiento curativo contina siendo el trasplante alognico de progenitores hematopoyticos2.

Epidemiologa
Los SMD afectan sobre todo a pacientes de edad avanzada.
La incidencia es 3-4 casos/100.000 habitantes/ao, con una
mediana de edad al diagnstico de 75 aos segn el Registro
Espaol de SMD. El 80% de los pacientes tienen ms de
60 aos. Son muy poco frecuentes en personas menores
de 50 aos, estimndose la incidencia anual en 0,5 casos/
100.000 habitantes. La incidencia de los SMD en la poblacin aumenta con la edad, lo que unido a los avances diagnsticos hace prever su incremento en los prximos aos6-8.
Al presentarse en edades avanzadas, el 50-60% de los pacientes tienen al menos una comorbilidad en el momento
del diagnstico, y un 24% ms la desarrolla durante su evolucin8-10. Con respecto al gnero, la proporcin de SMD en
varones es ms alta, con una ratio de 1,811.

Etiologa
Segn su etiologa, los SMD se clasifican en primarios (de
novo o idiopticos) y secundarios a sustancias mutagnicas
conocidas (agentes quimioterpicos, radioterapia)12.
Aunque la etiologa de los SMD primarios es desconocida, existen factores clsicamente asociados: hbitos txicos
como el alcohol y el tabaco, radiacin ionizante, inmunosupresores, infecciones vricas, exposicin a solventes, etc. No
obstante, estos factores de riesgo aparecen slo en el 20-30%
de los pacientes diagnosticados de SMD. Tambin existen
factores genticos que predisponen al desarrollo de SMD y
LAM, como el sndrome de Diamond-Blackfand (hipoplasia
de serie roja y defectos a nivel seo o cardiaco), o la anemia
de Fanconi (anemia aplsica, talla corta, alteraciones seas)
entre otras. En estos sndromes existe un mayor riesgo de
desarrollar SMD o LAM con respecto a la poblacin. Existe
poca bibliografa de predisposicin gentica para el desarrollo exclusivo de SMD, exceptuando un trastorno plaquetario
hereditario asociado con la mutacin de RUNX1, un gen situado en el cromosoma 21q22 que codifica un factor de
transcripcin. Esta regin del genoma est implicada en

translocaciones y mutaciones en leucemias agudas, SMD y

sndromes mieloproliferativos11-14.
Los SMD secundarios se presentan en pacientes que han
recibido quimioterapia, radioterapia o que han estado expuestos a agentes nocivos (benceno, arsnico). El tratamiento previo con quimioterapia es el factor de riesgo ms importante del sndrome mielodisplsico. Los pacientes que han
recibido tratamiento con citostticos tienen ms probabilidades de padecer SMD. Cuando un SMD es causado por
estos agentes se le denomina tambin SMD asociado a tratamiento, y la combinacin con radioterapia aumenta el riesgo
an ms. Este tipo de SMD es ms frecuente en pacientes
mayores de 40 aos, y suelen desarrollarse en la primera dcada tras la exposicin citosttica, con una incidencia mxima
a los 4-5 aos. Los citostticos ms asociados al desarrollo de
SMD son los alquilantes (busulfn, ciclofosfamida) y los
inhibidores de la topoisomerasa II (etopsido, tenipsido).
Son frecuentes en pacientes sometidos a trasplante de mdula sea, por las altas dosis de quimio y/o radioterapia recibidas. La incidencia en los trasplantes alognicos es mucho
ms baja que en los trasplantes autlogos. La probabilidad de
desarrollar SMD tras recibir radioterapia aumenta cuanto
mayor sea la superficie corporal expuesta, presentndose incluso en pacientes sometidos a dosis bajas de irradiacin15-17.

Patogenia
El desarrollo y progresin de los SMD es consecuencia de un
proceso escalonado consistente en la acumulacin progresiva
de cambios genticos somticos, cambios epigenticos y alteraciones en el microambiente medular, entre otros. Estas
alteraciones determinan la aparicin de una clona patolgica
en la mdula sea que prolifera excesivamente, lo que explica
la hipercelularidad medular. Paralelamente, existe un aumento de la apoptosis que induce un aborto intramedular de
precursores hematopoyticos y determina las citopenias perifricas de los SMD2,12.
La transformacin inicial ocurre a nivel de la clula madre (stem) hematopoytica, de la que surge el clon patolgico
y disfuncional tras el dao inducido por sustancias qumicas,
radiaciones, citostticos o mutaciones espontneas2,18. En
este clon se acumulan alteraciones genticas somticas y epigenticas que, junto a las alteraciones del microambiente
medular (incremento de la angiognesis), y a la disregulacin
de la respuesta inmune, le confieren una ventaja proliferativa
sobre la hematopoyesis normal2. En el 50% de los SMD primarios se detectan alteraciones citogenticas clonales, siendo
las ms frecuentes las deleciones de 5q, 7q y 20q, as como la
monosoma del cromosoma 5 y/o del 712. Los cambios genticos somticos incluyen alteraciones en la funcin de algunos genes (prdida o ganancia de funcin) debidas a mutaciones puntuales o alteraciones cromosmicas (balanceadas o
no balanceadas). Generalmente se requiere la prdida de
funcin de ambos alelos de un gen supresor de tumores para
que su efecto leucemognico se manifieste. Sin embargo, la
haploinsuficiencia (prdida de funcin de una sola copia del
gen) produce una reduccin de los productos del gen, y tambin puede tener un papel patognico. Existen crecientes
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evidencias de que este ltimo mecanismo es fundamental en

determinados SMD con deleciones de 5q, 7q y 20q2. En la
proliferacin de la clona patolgica intervienen los cambios
epigenticos. La epigentica se refiere a todo aquello que
regula la expresin del genoma. Las alteraciones epigenticas
pueden provocar la transcripcin anmala de genes: exceso
de transcripcin de genes de proliferacin celular o defecto
en la expresin de genes de supresin tumoral o de apoptosis.
Los mecanismos epigenticos ms conocidos son la metilacin del ADN y la acetilacin/desacetilacin de histonas, y
ambos estn disregulados en los SMD2.
El desplazamiento de la hematopoyesis normal se produce tanto por un problema fsico de espacio en la mdula sea,
como por una inhibicin de la hematopoyesis normal (apoptosis mediada por distintos factores solubles)19. Sin embargo,
la lnea celular que se est desarrollando es profundamente
patolgica, lo que ocasiona su destruccin medular (aborto
intramedular o hematopoyesis ineficaz) y la generacin de
citopenias perifricas a pesar de una celularidad medular
rica, pero dismrfica y funcionalmente anmala2. Algunos
autores consideran que la capacidad del microambiente medular de mantener la hematopoyesis en los SMD es de
fectuosa12. Adems, en estos pacientes se ha detectado con
cierta frecuencia hipergammaglobulinemia y alteraciones
cuali-cuantitativas de linfocitos T y clulas natural killer
(NK), lo que refleja un cierto grado de disregulacin inmune
en los SMD7. La clona patolgica, inestable genticamente,
puede acumular nuevas agresiones genticas secundarias y
un comportamiento biolgico progresivamente alterado que
puede tener como expresin final el desarrollo de una leucemia aguda. Estas agresiones suelen implicar a genes como el
proto-oncogn RAS, o RUNX1, TET2, ASXL1 o TP53 que
regulan la proliferacin y diferenciacin celular2.

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas dependen de las citopenias derivadas de la insuficiencia medular crnica (sndrome anmico
y/o ditesis hemorrgica y/o aumento de infecciones). Algunos pacientes pueden permanecer asintomticos durante largas temporadas, ya que las citopenias pueden ser leves y de
lento desarrollo20. La citopenia ms comn es la anemia, por
lo que la sintomatologa ms frecuente se debe al sndrome
anmico (60%): astenia, debilidad, mareo, palpitaciones, acfenos e incluso, en anemias ms intensas, ngor hemodinmico o ictus isqumicos. El 35% de los SMD presenta sntomas
generales como astenia, anorexia o malestar general. Hasta un
20% de los pacientes con trombopenia pueden manifestar
clnica hemorrgica, desde pequeas equimosis y hematomas
espontneos o con mnimos traumatismos, hasta hemorragias
graves digestivas o del sistema nervioso central. La ditesis
hemorrgica se produce a veces con recuento plaquetario levemente disminuido o normal, lo que refleja una trombopata
adquirida como consecuencia de la distrombopoyesis. Tambin son frecuentes los episodios infecciosos de repeticin,
consecuencia de la neutropenia y alteraciones funcionales en
los leucocitos, que presentan un alto ndice de morbimortalidad y pueden ser secundarias a grmenes oportunistas2.

Exploracin fsica
El 75% de los pacientes presenta palidez cutaneomucosa por
la anemia. Pueden existir otros signos de anemia como taquicardia, soplo cardiaco funcional o taquipnea. En el 20% de
los SMD se aprecian petequias, equimosis y hematomas en
piel y/o mucosas. En el caso de infecciones, los pacientes
pueden tener signos especficos del rgano o tejido infectado. Es infrecuente encontrar hepatomegalia o esplenomegalia, excepto en los pacientes con SMD que desarrollan hemosiderosis secundaria al alto nmero de transfusiones que
reciben. La presencia de adenopatas es rara2,6.

Diagnstico
Para realizar el diagnstico es fundamental tener una historia
clnica completa, preguntando sobre antecedentes familiares
de enfermedades congnitas y exposicin a agentes etiolgicos: txicos (arsnico, pesticidas), tratamientos con citostticos, radioterapia o enfermedades hematolgicas previas
(linfoma, leucemia). Tambin hay que recoger todos los
datos clnicos que permitan realizar el diagnstico diferencial con causas de citopenias y displasia secundarias9.
El SMD se debe sospechar en todo paciente de edad avanzada
con anemia acompaada o no de otras citopenias que no responde a
tratamientos hematnicos (anemia refractaria al tratamiento),
y en ausencia de otros trastornos que justifiquen el cuadro.
Es un diagnstico de exclusin que requiere la presencia de,
al menos, una citopenia con rasgos morfolgicos de mielodisplasia. Es importante recordar que mielodisplasia no es
sinnimo de SMD, ya que pueden existir hasta un 5-10% de
elementos displsicos en la mdula sea (dishemopoyesis fisiolgica) y, adems, existen muchas otras enfermedades que
pueden cursar con displasia (deficiencias de hierro y vitaminas, talasemias, hepatopatas, etc.).

Estudios en sangre perifrica

En ms del 90% de los casos se observa anemia, habitualmente macroctica y normocrmica, con un ndice reticulocitario bajo para el grado de anemia. Un 20% de los pacientes comienza con anemia y trombopenia. La leucopenia
aislada es excepcional, y casi siempre se acompaa de otras
citopenias. En el frotis de SP es habitual encontrar hemates con anisopoiquilocitosis (alteraciones de su forma y
tamao) y la presencia de punteado basfilo. En la serie
blanca destacan las alteraciones en los granulocitos, con
disminucin o ausencia de granulacin citoplasmtica, hipo-segmentacin nuclear (pseudo Pelger-Huet) e inclusiones citoplasmticas basfilas (cuerpos de Dhle). Las plaquetas presentan signos de distrombopoyesis (plaquetas
gigantes, degranuladas). Para definir las citopenias se
usan los criterios diagnsticos de la Organizacin Mundial
de la Salud (OMS) del ao 2008 que son los siguientes: Hb
menor de 100 g/l, plaquetas inferiores a 100 109/l o neutrfilos menores de 1,8 109/l. Recuentos superiores no

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SNDROMES MIELODISPLSICOS

excluyen el diagnstico de SMD si existe mielodisplasia y

alteraciones citogenticas caractersticas2.
Adems del hemograma y el frotis, el grupo espaol de
SMD (GESMD) recomienda la realizacin de los siguientes
anlisis de sangre en el proceso diagnstico de los SMD: test
de Coombs directo, niveles sricos de lactatodeshidrogenasa
(LDH) que pueden estar elevados, niveles de vitamina B12,
cido flico y eritropoyetina (EPO), metabolismo del hierro
(sideremia, ferritina, transferrina, ndice de saturacin de la
transferrina, receptor soluble de la transferrina y capacidad
total de fijacin del hierro), parmetros de funcin heptica,
renal y tiroidea, factor reumatoide y anticuerpos antinucleares, y serologa frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los virus de la hepatitis B y C21.

Citologa e inmunohistoqumica de mdula

sea
La mdula sea es normocelular o hipercelular en la mayora de casos, y las diferentes lneas celulares muestran una
variada semiologa dismrfica (signos de mielodisplasia) que
debe afectar al menos al 10% de las clulas en alguna de las
series.
La serie eritroide suele estar aumentada y presenta un
conjunto de alteraciones morfolgicas que se denominan diseritropoyesis (fig. 1) y que incluyen: binuclearidad, multinuclearidad, puentes intercitoplasmticos, puentes internucleares, asincronismo madurativo, prolongaciones citoplasmticas
(clasmatosis) y sideroblastos en anillo (eritroblastos con acumulacin de hierro intramitocondrial que no puede incorporarse al grupo hem y que se dispone rodeando al ncleo). Los
sideroblastos se clasifican segn el contenido y disposicin
del hierro: tipo 1 (1-5 grnulos siderticos), tipo 2 (ms de 5
grnulos) y sideroblastos en anillo o tipo 3 (ms de 5 grnulos
perinucleares, que ocupen un tercio o ms del permetro nuclear). La ausencia de sideroblastos no descarta el SMD.
La disgranulopoyesis o dismorfia en la serie blanca se
observa como predominio de formas inmaduras, presencia
de cuerpos de Dhle, elementos hipo o agranulares e hiposegmentacin nuclear tipo Pelger. La distrombopoyesis se
caracteriza por megacariocitos monolobulados, con ncleos
dispersos, micromegacariocitos, etc.2,21. En la figura 2 se
muestran imgenes de estos rasgos displsicos.
Es obligatorio determinar el nmero de blastos (clulas
patolgicas muy inmaduras con alta relacin ncleo-citoplasmtica y nuclolos prominentes). El porcentaje de blastos en la mdula sea define distintos subtipos dentro de los
SMD, tiene un elevado valor pronstico y es necesario para
realizar el diagnstico diferencial con la leucemia aguda que
presenta un 20% o ms de blastos en mdula sea2.
El GESMD considera imprescindible realizar aspirado
medular para su estudio morfolgico y gentico, sealando
el porcentaje de blastos y la displasia morfolgica cualicuantitativa en cada serie hematopoytica: eritroide, granuloctica
y megacarioctica. Una lnea celular ser displsica si el 10%
o ms de las clulas son displsicas. Es obligatoria la tincin
inmunohistoqumica de Perls para el recuento porcentual de
los sideroblastos21.

Fig. 1. Hallazgos mielodisplsicos en serie eritroide. A. Defecto intenso de hemoglobinizacin y clasmatosis. B. Puente intercitoplasmtico. C. Punteado basfilo y multinuclearidad. D. Sideroblastos en anillo (tincin de Perls).

Fig. 2. Hallazgos mielodisplsicos en serie granuloctica y plaquetar. A. Granulocitos con defectos de segmentacin nuclear. B. Granulocito con ncleo en espejo. C. Bastn de Auer. D. Megacariocito unilobulado.

Citogentica de mdula sea

Las tcnicas usadas son la citogentica convencional e hi
bridacin in situ con fluorescencia (FISH). Tienen valor
pronstico para la supervivencia global y para el riesgo de
evolucin a leucemia aguda. Es imprescindible para el diagnstico del SMD con delecin 5q aislada (sndrome 5q-).
En el diagnstico, existen alteraciones citogenticas en el
40-50% de los SMD primarios y en ms del 80% de los secundarios. La frecuencia de las alteraciones citogenticas
aumenta con la evolucin de la enfermedad y con el riesgo
de transformacin leucmica (15% de alteraciones en anemia refractaria y 75% en anemia refractaria con exceso de
blastos tipo 2)12. Las anomalas del cariotipo ms frecuentes
afectan a los cromosomas 5, 7 y 8 (30%). La presencia de
cariotipos complejos (ms de tres lesiones) y las que afectan
al cromosoma 7 tienen un pronstico muy adverso (fig. 3). El
pronstico de estas alteraciones citogenticas se resumir
ms adelante en los ndices pronsticos2.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

con exceso de blastos en transformacin (AREB-T) y leucemia mielomonoctica crnica (LMMC)2,21.

El diagnstico de SMD debe hacerse segn los criterios de la OMS
de 2008. La clasificacin de la
OMS (tabla 2) combina morfologa, citoqumica y citogentica, teniendo en cuenta el nmero de
citopenias, el tipo y grado de displasia, el porcentaje de blastos en
sangre y mdula y el cariotipo en
mdula sea. En la clasificacin de
la OMS la LMMC se excluye de
los SMD para incluirse en los denominados sndromes mieloproliFig. 3. Alteraciones citogenticas en paciente con sndrome mielodisplsico. A. Cariotipo convencional con
mltiples alteraciones cromosmicas (prdida de cromosomas 4, 5,7, 12, 21 y presencia de 3 cromosomas marferativos/SMD; tambin suprime
cador en las metafases analizadas. B, FISH que demuestra delecin de 7q31 en el 47% de interfases analizadas.
el subtipo AREB-T de la clasificacin FAB, pues los pacientes con
ms de un 20% de blastos pasan a
TABLA 1
ser considerados como leucemias
Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos segn el grupo Franco-Americano-Britnico (FAB)
agudas (tabla 2). Al incorporar
Subtipo SMD
Blastos SP (%) Blastos no MO (%) Sideroblastos anillo MO (%) Monocitos SP
como criterio diagnstico la displasia morfolgica de las series, se deAR
<1
<5
< 15
< 1 109/l
finen nuevas entidades como la
ARSA
<1
<5
> 15
< 1 109/l
citopenia refractaria con displasia
No bastones Auer
unilnea (CRDU) o multilnea
9
AREB
<5
5-19
Indiferente
< 1 10 /l
(CRDM). La AREB se subdivide
No bastones Auer
9
en funcin del porcentaje de blasAREB-T
>5
20-29
Indiferente
< 1 10 /l
No bastones Auer
tos en mdula sea y SP en tipos 1
<5
0-20
Indiferente
LMMC
y 2. Tambin se define como enti> 1 109/l
MD: < 13 109 Leucocitos/l
dad propia el sndrome 5q-. Los
MP: > 13 109 Leucocitos/l
pacientes con sndrome 5q- se caAR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; AREB-T: anemia refractaria con exceso de
racterizan por tener anemia, bajo
blastos en transformacin; ARSA: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; LMMC: leucemia mielomonoctica
porcentaje de blastos y la delecin
crnica; MD: forma displsica; MO: mdula sea; MP: forma proliferativa; SMD: sndromes mielodisplsicos; SP: sangre
perifrica.
intersticial del brazo largo del cromosoma 5. Predomina en mujeres
y cursa con anemia macroctica y
Citometra de flujo de mdula sea
trombocitosis. Suele seguir un curso indolente, con escasa o nula progresin clnica, y presenta
No es imprescindible segn recomendaciones del GESMD.
una excelente respuesta a la lenalidomida. Los pacientes con
Puede usarse para analizar la presencia de aberraciones fenociertas alteraciones citogenticas especficas como las transtpicas que apoyen el diagnstico de SMD. El porcentaje de
locaciones t(8;21) y t(15;17) o la inversin del cromosoma 16
clulas CD34+ por citometra no debe sustituir al porcentaje
se diagnostican de leucemia aguda con independencia del
de blastos contado por citologa21.
porcentaje de blastos. Estas alteraciones citogenticas son
definitorias de leucemia aguda. Se definen as siete subtipos
de SMD segn la clasificacin OMS de 2008: CRDU,
Clasificacin y pronstico
CRDM, ARSA, AREB-1, AREB-2, Sndrome 5q y SMD inclasificable2,21.
El sistema ms empleado en la actualidad es el de la OMS,
cuya ltima actualizacin es del ao 2008. Tambin se usa la
Pronstico
clasificacin del grupo franco-americano-britnico (FAB) de
1982, basada en criterios morfolgicos2. Ambas son compleEl pronstico es variable dependiendo del subtipo de SMD,
mentarias y segn el GESMD es imprescindible clasificar a
existiendo formas muy benignas como las AR, ARSA, el snlos pacientes con SMD de acuerdo con los dos sistemas de
drome 5q- o la CRDU, y otras ms agresivas como la AREBclasificacin16. En la clasificacin del FAB (tabla 1) se consideran cinco subgrupos: anemia refractaria simple (AR), ane1 y AREB-2 con menor supervivencia global y un elevado
mia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA), anemia
riesgo de transformacin a leucemia aguda. As, la mediana
refractaria con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria
de supervivencia oscila desde los 5 meses para la AREB-2 a
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TABLA 2

Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Actualizacin 2008
Subtipo SMD

Citopenias

Displasia

Blastos SP (%)

Blastos MO (%)

Sideroblastos anillo MO (%)

CRDU

1o2

Segunda lnea

<1

<5

< 15

ARS

Anemia

Slo eritroide

<5

> 15

CRDM

Citopenia/s

> Segunda lnea

<1

<5

No bastones Auer

No bastones Auer

<1
AREB-1

Citopenia/s

Indiferente

109 monocitos/l

<5

5-9

No bastones Auer
<1
AREB-2

Citopenia/s

Indiferente

SMD inclasificable

Citopenias

Indiferente

10-19

Indiferente

5-19

<1
Anemia

No bastones Auer

109 monocitos/l

bastones Auer

SMD con del(5q) aislada

< o > 15

Megacariocitos con
hipolobulacin nuclear
del (5q) aislada

<1

< 10% en > primera lnea +

alteracin citogentica

109 monocitos/l

bast<ones Auer
Indiferente

No bastones Auer
<5

Mieloide + alteracin citogentica

AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; ARS: anemia refractaria sideroblstica; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilnea; CRDU: citopenia refractaria con displasia unilnea; MO:
mdula sea; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; SMD: sndromes mielodisplsicos; SP: sangre perifrica.
Modificada de Florensa L, et al21.Puntua

TABLA 3
los 70 meses en la ARS. Algunos
ndice pronstico internacional (IPSS)
pacientes tienen una progresin
lenta, pero otros presentan graves
Puntos
0
0,5
1
1,5
2
Grupo de riesgo Puntuacin
citopenias con alta morbimortaliBlastos MO
< 5%
5-10%
11-20%
21-30%
Bajo
0
dad (infecciones, anemia severa o
Intermedio-1
0,5-1
hemorragias importantes)2. Las inCariotipo
Bueno
Intermedio
Malo
Intermedio-2
1,5-2
fecciones (60%) y las hemorragias
Citopenias
0
o
1
2
o
3
Alto
2,5-3,5
son la principal causa de muerte en
MO: mdula sea.
los pacientes con SMD21. Un 30%
Cariotipo bueno: normal, del 5q aislada, del 20q aislada, del Y aislada.
de SMD evolucionan a leucemia
Cariotipo intermedio: trisoma 8, 2 anomalas, otra anomala aislada.
Cariotipo malo: anomalas muy complejas (> 2), anomalas del cromosoma 7.
aguda, con un pronstico infausto.
Debido a la heterogeneidad de
los SMD y las caractersticas deTABLA 4
mogrficas de la poblacin a la que
ndice pronstico WPSS (WHO classification-based prognostic scoring system)
afecta se hacan necesarios unos
Puntos
0
1
2
3
Grupo de riesgo Puntuacin
indicadores pronsticos que perSubtipo OMS
AR
CRDM
AREB-1
AREB-2
Muy bajo
0
mitieran estimar el tiempo de suARS
CRDM-SA
Bajo
1
pervivencia y el riesgo de transforCariotipo
Bueno
Intermedio
Malo
Intermedio
2
macin a leucemia aguda, y as
Dependencia
transfusional*
No
S
Alto
3-4
optimizar el tratamiento en cada
Muy alto
5-6
2
individuo en concreto . Con este
AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; ARS: anemia refractaria sideroblstica; CRDM: citopenia
objetivo surge en 1997 el IPSS a
refractaria con displasia multilnea y sideroblastos en anillo; OMS: Organizacin Mundial de la Salud.
Cariotipo bueno: normal, del 5q aislada, del 20q aislada, del Y aislada.
partir de una serie de 816 pacientes
Cariotipo intermedio: trisoma 8, 2 anomalas, otra anomala aislada.
Cariotipo malo: anomalas muy complejas (> 2), anomalas del cromosoma 7.
con SMD primario no tratados, en
*Dependencia transfusional: haber recibido al menos una transfusin de concentrados de hemates cada 8 semanas en un
los que se demostr el impacto
periodo de 4 meses.
pronstico del tipo de alteracin
citogentica, del nmero de citoEn 2007 surge un nuevo ndice pronstico basado en la
penias y del porcentaje de blastos, estratificndose a los paclasificacin de la OMS, el WPSS que aporta nuevos factores
cientes en cuatro grupos de riesgo: bajo, intermedio-1, inpronsticos: la dependencia transfusional y el subtipo de
termedio-2 y alto, con diferente supervivencia y riesgo de
SMD segn la clasificacin de la OMS, y no considera el
progresin a leucemia aguda (tabla 3). Los SMD de alto
nmero de citopenias. Establece 5 grupos de riesgo: muy
riesgo tienen menor tiempo de supervivencia media (infebajo, bajo, intermedio, alto y muy alto (tabla 4)5,22. Otros facrior a un ao) y mayor riesgo de transformacin a leucemia
tores pronsticos a considerar en los SMD son: edad avanzaaguda4,22.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

da, comorbilidades, trombopenia grave, neutropenia grave,

displasia multilnea y el aumento de LDH, 2-microglobulina
o ferritina. Empeoran el pronstico la fibrosis medular, la
delecin p53 y el aumento de la expresin del gen WT-1. Los
SMD y las LAM secundarias tienen un pronstico muy
malo, con una mediana de supervivencia de 10 meses, y una
elevada resistencia a los tratamientos2,4,16.

Tratamiento
Todo paciente diagnosticado de SMD debe ser seguido en
consultas externas de hematologa, donde se le realizar el
seguimiento y el manejo teraputico correspondiente. No
todos los sujetos con un SMD precisan tratamiento. Si el
paciente est asintomtico, sin citopenias graves, y no presenta exceso de blastos ni citogentica desfavorable no hay
que iniciar tratamiento y debe realizarse una observacin y
seguimiento peridico. Para optimizar los recursos teraputicos de los que disponemos es importante diferenciar entre
pacientes de bajo riesgo y de alto riesgo en base a las clasificaciones de la OMS y de la FAB, junto a los scores pronsticos
IPSS y WPSS (tablas 1-4).
El primer planteamiento es fijar los objetivos del tratamiento. En los SMD de bajo riesgo hay que mejorar la calidad de vida (disminuir la clnica producida por las citopenias, reducir la dependencia transfusional). En la figura 4
se expone un algoritmo teraputico para los SMD de bajo
riesgo2. En los pacientes con SMD de alto riesgo el objetivo
es modificar el curso evolutivo de la enfermedad, prolongar
la supervivencia e incluso alcanzar la curacin23. Hay que
considerar que el nico tratamiento curativo en la actualidad es el trasplante alognico de mdula sea. Los pacientes que no estn en condiciones de seguir tratamientos intensivos por presencia de comorbilidades o una mala
situacin basal son candidatos slo a tratamiento con medidas de soporte2.

Pacientes con sndrome mielodisplsico de bajo

riesgo
Soporte transfusional
La principal causa de muerte no leucmica de los pacientes
con SMD de bajo riesgo es la insuficiencia cardiaca. La anemia crnica incrementa el gasto cardiaco, provocando una
hipertrofia ventricular, aumentando el riesgo de sndromes
coronarios y, por tanto, empeorando el pronstico del paciente. La transfusin de concentrados de hemates (CH)
con cifras de Hb mayores de 10 g/dl en principio no est
recomendada, y estar indicada si la Hb es menor de 8 g/dl.
En el intervalo de 8 a 10 g/dl la transfusin de CH debe
valorarse de forma individual en funcin de Hb previa, edad,
sexo, presencia de cardiopata y clnica del paciente. Se recomienda transfundir la mnima cantidad de CH para contrarrestar los sntomas, con un mximo de 2 CH al da, para no
sobrecargar de volumen a unos pacientes que en la mayora
de casos son de edad avanzada y asocian comorbilidades. El

intervalo entre transfusiones lo marcar la clnica del paciente, buscando que tenga el menor tiempo posible sntomas
secundarios a la anemia. Los CH se pueden combinar con
otros tratamientos como los agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) buscando un efecto sinrgico beneficioso
en el incremento de la Hb. Entre las complicaciones de las
transfusiones de CH crnicas est la alosensibilizacin eritrocitaria, que puede dificultar la seleccin de unidades compatibles por el desarrollo de anticuerpos anti-eritrocitarios, y
por ello es recomendable realizar un estudio de fenotipo
eritrocitario Rh y Kell a los pacientes con SMD para seleccionar las unidades ms compatibles en cada acto transfusional. Otra complicacin frecuente de las transfusiones es la
hemosiderosis secundaria que hay que prevenir y en su caso
tratar. Menos frecuente es la transmisin de infecciones, que
ocurre a pesar de los grandes avances en las tcnicas microbiolgicas de screening en la seleccin de donantes7.
Quelantes del hierro
Para evitar el desarrollo de hemosiderosis secundaria en pacientes con sobrecarga frrica secundaria a las transfusiones
de CH se debe instaurar tratamiento profilctico con quelantes del hierro, si el paciente presenta una ferritina srica
mayor de 1.000 ng/ml, pues se asocia a peor supervivencia.
Los primeros quelantes se administraban de forma subcutnea o intravenosa, pero actualmente se han desarrollado frmacos orales, ms cmodos de administrar como deferasirox
y deferiprona (20 mg/kg al da y 25 mg/kg de peso cada 8
horas respectivamente)2,7.
Factores de crecimiento
Eritropoyetina. Aumenta los niveles de Hb en aquellos pacientes con EPO endgena baja y que tienen escasos o nulos
requerimientos transfusionales. La dosis habitual empleada
es de 60.000-80.000 unidades semanales de EPO recombinante humana. En el caso de la darbepoetina la dosis es de
300 g semanales. La EPO tiene un efecto dosis y se puede
asociar a transfusin de CH y a factor estimulante del crecimiento de colonias granulocticas (G-CSF).
Factor estimulante del crecimiento de colonias granulocticas. El G-CSF es eficaz en la neutropenia. La dosis que
se suele emplear en neutropenia es de 300 g/da hasta su
resolucin. Puede tener sinergia con la EPO, y existen datos
de mejora de la supervivencia cuando se administran a la vez
en SMD de bajo riesgo. La dosis que se emplea buscando el
efecto sinrgico es de 300 g semanales2.
Agentes inmunomoduladores
Lenalidomida. Frmaco inmunomodulador derivado de la
talidomida con efecto antiangiognico, y que adems potencia la sealizacin de la EPO. Es el tratamiento de eleccin
en el sndrome 5q- (75% de respuestas). Tambin se usa en
SMD de bajo riesgo, aunque con menor tasa de respuestas
(40%). Se suele prescribir una dosis de 10 mg al da durante
21 das en ciclos de 28 das. Tiene la ventaja de administrarse por va oral2.

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SNDROMES MIELODISPLSICOS

Asintomtico
Citopenia/s no
significativa/s
No exceso de blastos
No citogentica desfavorable
(IPSS)

Citopenia/s significativa/s
Presencia del (5q) aislada
No

S
Lenalidomida

Candidato a tratamiento
inmunosupresor

Esperar y ver
S

Prdida o
no respuesta
No

Prdida o no respuesta

ATG + ciclosporina

Prdida o
no respuesta

Prdida o
no respuesta
Lenalidomida

EPO G-CSF

Prdida o no respuesta

5-Azacitidina

Fig. 4. Algoritmo teraputico en el sndrome mielodisplsico de bajo riesgo. Modificada de Salido E, et al2. ATG: globulina antitimoctica; EPO: eritropoyetina; G-CSF:
factor estimulante del crecimiento de colonias granulocticas.

Inmunosupresores
La combinacin de la globulina antitimoctica (ATG) con
ciclosporina se emplea en ocasiones, ya que existen evidencias de una patogenia autoinmune en algunos SMD hipoplsicos. La respuesta a la ATG en los SMD es ms corta que en
la anemia aplsica. Las dosis empleadas en algunos esquemas
son: ATG 3,75 mg/kg/da los 4 primeros das del ciclo de
inmunosupresin, prednisona a 1 mg/kg/da del quinto al
undcimo da y ciclosporina en dosis de 2,5 mg/kg cada 12
horas durante 90 das2,7.

Pacientes con sndrome mielodisplsico de alto

riesgo

Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos

Actualmente es el nico tratamiento curativo en los SMD.
Est indicado tras el diagnstico en pacientes con SMD de
riesgo intermedio-2 y alto riesgo segn la IPSS, y en aquellos
con riesgo bajo o intermedio-1 que presentan datos objetivos
de progresin de la enfermedad. Sin embargo, slo es una
opcin a considerar en aproximadamente el 25% de los pacientes con SMD, ya que deben ser pacientes jvenes (menores de 65 aos), sin comorbilidades importantes y con donante familiar compatible6. El uso de otras fuentes de
progenitores hematopoyticos (donante no emparentado,
donantes haploidnticos), el empleo de regmenes de acondicionamiento de intensidad reducida y el mejor control de la
enfermedad del injerto contra el husped van permitiendo
ampliar el nmero de pacientes candidatos al Alo-TPH2.

Frmacos hipometilantes
5-azacitidina. Su uso se sustenta en la hipermetilacin existente en los SMD. Aumenta la independencia transfusional,
disminuye el nmero de blastos y el tiempo de evolucin a
leucemia, mostrando una ventaja en la supervivencia frente
a las medidas de soporte. Se emplean en el SMD de riesgo
intermedio-2 y alto riesgo segn la IPSS. Las respuestas son
del 40-60%, pero de corta duracin (mediana de 15 meses).
La dosis empleada es de 75 mg/m2/da subcutneo durante 7
das en ciclos de 28 das, administrando un mnimo de 6 ciclos para valorar la respuesta2.
Quimioterapia intensiva
Se emplea como tratamiento de induccin a la remisin. Son
esquemas de poliquimioterapia en altas dosis, semejantes a
los empleados en las leucemias agudas que incorporan citostticos con diferentes mecanismos de accin (por ejemplo:
fludarabina, citarabina e idarrubicina). Si se consigue la remisin, el paciente debe someterse a trasplante alognico de
mdula sea, siempre que no est contraindicado por la situacin basal y exista un donante compatible2.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R, et

al. International Working Group on Morphology of Myelodysplastic

Syndrome. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndrome: International Working Group on Morphology of myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensus proposals for the definition and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. Haematologica. 2008;93(11):
1712-7.
2.
Salido E, Cabaas-Perianes V. Sndromes mielodisplsicos. En:
Moraleda JM, editor. Pregrado de hematologa. Madrid: Editorial
Luzn 5; 2011. p. 281-304.
3. Aul C, Bowen DT, Yoshida Y. Pathogenesis, etiology and epidemiology of
myelodysplastic syndromes. Haematologica. 1998; 83:71-86.

Medicine. 2012;11(21):1280-81287

03 ACT 3 (1280-1288).indd 1287

16/11/12 10:47

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

4. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, et al. In
ternational scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic

14. Mikhail FM, Sinha KK, Saunthararajah Y, Nucifora G. Normal and

transforming functions of RUNX1: a perspective. J Cell Physiol.

15. Levine EG, Bloomfield CD. Leukemias and myelodysplastic syndromes

secondary to drug, radiation and environmental exposure. Semin Oncol.

syndromes. Blood. 1997;89(6):2079-88. Correccin de erratas en: Blood.

1998;91(3):1100.
5. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, Della Porta MG, Pascutto C,
Invernizzi R, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin
Oncol. 2007;25(23):3503-10.
6. Sekeres MA. The epidemiology of myelodysplastic syndromes. Hematol
Oncol Clin North Am. 2010;24(2):287-94.
7.
Bonanad S, Arrizabalaga B, Remacha A, Villegas A, Sancho E,
Bargay J, et al. Evaluacin de la situacin basal y tratamiento de
soporte de los sndromes mielodisplsicos. Haematologica (edicin
espaola). 2012;97Supl5:15-26.
8. Rollison DE, Howlader N, Smith MT, Strom SS, Merritt WD, Ries LA,
et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the
NAACCR and SEER programs. Blood. 2008;112(1):45-52.
9. Sanz G. Introduccin. Haematologica (edicin espaola). 2012;97Supl5:5.
10. Goldberg SL, Chen E, Corral M, Guo A, Mody-Patel N, Pecora AL, et
al. Incidence and clinical complications of myelodysplastic syndromes
among United States Medicare beneficiaries. J Clin Oncol. 2010;28(17):
2847-52.
11. Sanz G. Sndrome mielodisplsico. En: Toms JF, director. Documentos
Consenso Hematologa. Madrid: Editorial Nova Sidonia; 2008. p. 17-32.
12. Aspectos biolgicos y etiopatogenia de los SMD. En: Sanz G, coordinador.
Sndrome mielodisplsico. En: Toms JF, director. Documentos consenso
Hematologa. Madrid: Editorial Nova Sidonia Oncologa; 2008. p. 17-32.
13. Owen C, Barnett M, Fitzgibbon J. Familial myelodysplasia and acute
myeloid leukaemia - a review. Br J Haematol. 2008;140:123-32.

2006;207:582-93.
1992;19:47-84.

16. Sans-Sabrafen J, Woessner S, Besses C. Sndromes mielodisplsicos. Sn

dromes mielodisplsicos/sndromes mieloproliferativos. Anemias diseri-

tropoyticas congnitas. Tratamiento de los sndromes mielodisplsicos.

En: Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives JL, editores. Hematologa clnica. 5
ed. Madrid: Editorial Edide;2007. p. 307-28.
17. Sndromes mielodisplsicos. Gua detallada. [Monografa en Internet].
American Cancer Society; 2011 [acceso 01 de Agosto de 2012]. Disponible en: http://www.cancer.org/
18. Ogata K. Myelodysplastic syndromes: recent progress in diagnosis and
understanding of their pathophysiology. J Nippon Med Sch.
2006;73(6):300-7.
19. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes: from pathogenesis and prognosis
to treatment. Seminars in Hematology. 2004;41(2)Suppl4:6-12.
20. Litchman MA, Beutler E, Kipps TJ, Williams WJ. Williams manual of
hematology (edicin en espaol). 6th ed. New York: Editorial Marbn
(edicin en espaol); 2005. p. 229-32..
21.
Florensa L, Arenillas L, Senent L, Vallesp T, lvarez S, Ballesteros M, et al. Diagnstico de los sndromes mielodisplsicos. Haematologica (edicin espaola). 2012;97Supl5:6-10.
22.
Sanz G, Sol F, Vallesp T, Benavente C, Cervera J, Dez-Campelo M, et al. Estratificacin pronstica de los sndromes mielodisplsicos. Haematologica (edicin espaola). 2012;97Supl5:11-4.
23.
Nimer SD. Myelodysplastic syndromes. Blood. 2008;111(10):
4841-51.

1288Medicine. 2012;11(21):1280

03 ACT 3 (1280-1288).indd 1288

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