TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIK

METOTREKSAT

Disusun Oleh:
ASTI NURJANAH
3351162194
Apoteker B

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2016

METOTREXSAT (MTX)
A. DEFINISI UMUM
Metotreksat adalah suatu antimetabolit asam folat yang berkompetisi menghambat
dihidrofilat reduktase (DHFR), enzim yang bertanggungjawab pada perubahan asam folat
untuk mengurangi atau mengaktifkan kofaktor folat. Metotreksat digunakan untuk
mengobati sejumlah neoplasma, termasuk leukemia, osteogenik sarkoma, kanker
payudara, dan limfoma non-Hodgkin. Metotreksat diberikan melalui rute parenteral jika
dosis melebihi 30 mg/m2 karena absorpsi oralnya terbatas. Rentang regimen dosis
sekarang ini dari dosis rendah 2,5 mg sampai dosis tinggi 12 g/m 2 atau lebih. Metotreksat
dosis tinggi diberikan pada periode singkat 3 sampai 6 jam sampai seama 40 jam.

B. KONSENTRASI PLASMA TERAPEUTIK DAN TOKSIK

Efek terapeutik dan toksik metotreksat berhubungan erat dengan konsentrasi plasmanya.
Karena tujuan terapi adalah menghambat DHFR dan akhirnya mendeplesi pengurangan
kofaktor folat, kemampuan relatif untuk menghambat DHFR dan waktu yang dibutuhkan
untuk mendeplesi kofaktor ini sangat kritis terhadap hubungan antara efikasi obat dan
toksisitasnya.
1. Satuan
Metotreksat umumnya diberikan dalam dosis milligram atau gram dan konsentrasi
plasma dilaporkan dalam satuan mg/L, mcg/mL dan sarruan molar atau mikromolar.
Untuk mengubah konsentrasi metotreksat dalam satuan mg/L menjadi konsentrasi
dalam molar, persamaan berikut dapat digunakan:
Konsentrasi metotreksat
=
dalam 10-6 molar

2. Konsentrasi Plasma Terapeutik

Hampir semua regimen terapeutik dirancang untuk mencapai konsentrasi di atas
1x10-7 molar (0,1 mikromolar) selama < 48 jam. Konsentrasi metotreksat yang
dihubungkan dengan pengobatan sukses dari berbagai neoplasma yang berkisar dari
10-6 sampai 10-3 atau 10-2 molar. Kadar metotreksat yang tinggi ini biasanya tidak
dihubungkan dengan toksisitas serius metotreksat sepanjang hidrasi memadai dan
fungsi ginjal dipertahankan, serta konsentrasi metotreksat turun di bawah 1x10-7
molar (0,1 mikromolar) dalam waktu 48 jam setelah mulainya terapi.

3. Konsentrasi Plasma Toksik

Konsentrasi plasma melebihi 1x10-7 molar selama 48 jam atau lebih dihubungkan
dengan toksisitas metotresat. Efek toksik paling umum dari metotreksat meliputi
mielosupresi, mukositis oral dan gastrointestinal, serta disfungsi hepatik akut.
4. Sasaran Pemantauan
Salah satu tujuan utama pemantauan plasma metotreksat adalah untuk memastikan
bahwa semua pasien menerima dosis yang memadai untuk faktor penyelamatan guna
mencegah toksisitas serius. Karena sebagian besar regimen dosis tinggi penyelamatan
didesain untuk menyelamatkan rata-rata pasien, mayoritas luas kadar plasma
metotreksat yang dicapai untuk memantau akan rutin dan tidak mungkin memerlukan
intervensi.
5. Pengujian-pengujian Metotreksat
Ada sejumlah pengujian metotreksat yang memakai metodologi berbeda; akan tetapi,
tidak ada yang tampak jelas lebih istimewa daripada yang lain. Bila kadar plasma
metotreksat masih naik pada 48 jam, dosis faktor penyelamatan leukovorin harus
dinaikkan.
C. BIOAVAILABILITAS (F)
Absorpsi oral metotreksat sempurna dan cepat dengan puncak konsentrasi terjadi 1
sampai 2 jam setelah dosis < 30 mg/m2. Pada dosis lebih tinggi, tingkat absorpsi
metotreksat menurun, dan bioavailabilitas menjadi tidak sempurna. Untuk alasan ini,
regimen dosis sedang dan tinggi metotreksat harus diberikan dengan rute parenteral.
Dosis rendah (< 30 mg/m2) dapat diberikan secara parenteral atau oral.
D. VOLUME DISTRIBUSI (V)
Obat metotreksat menunjukkan setidaknya suatu kurva eliminasi bieksponensial, yang
menyatakan menyatakan bahwa ada volume distribusi plasma awal kira-kira 0,2 L/kg dan
suatu volume distribusi lebih besar kedua 0,5 sampai 1 L/kg setelah distribusi yang
menyeluruh. Keberadaan cairan rongga ketiga, seperti asites, edema,atau efusi pleura
dapat juga memengaruhi volume distribusi metotreksat. Walaupun efusi pleura tidak
banyak menaikkan volume distribusi.
E. KLIRENS (Cl)

Klirens metotreksat berkisar dari satu sampai sebanyaknya dua kali klirens kreatinin.
Klirens metotreksat dengan mekanisme transport aktif yang dapat jenuh menghasilkan
nilai klirens ginjal yang bervariasi dengan konsentrasi plasma metotreksat. Pemberian
bersamaan dari penghambat prostaglandin indometasin dan ketoprofen dengan
metotreksat menyebabkan penurunan akut pada fungsi ginjal dan pemaparan yang sangat
diperlama terhadap konsentrasi metotreksat tinggi.
F. WAKTU PARUH (t1/2)
Hubungan antara volume distribusi metotreksat dan klirensnya adalah kompleks. Karena
potensi transport intraselular dan klirens ginjal kapasitasnya terbatas, waktu paruh nyata
untuk metotreksat ditentukan oleh kedua perubahan volume distribusi dan perubahan
klirens. Efusi pleura atau kumpulan cairan rongga ketiga yang lain dapat secata signifikan
memperpanjang waktu paruh akhir metotreksat, dan regimen penyelamatan leukovorin
mungkin perlu diperpanjang selama periode lebih panjang dalam situasi ini.
G. WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL
Konsentrasi plasma metotreksat dapat digunakan untuk mengevaluasi efek potensial dari
suatu pemberian aturan/regimen dosis untuk ,menentukan jika kuantitas dan atau durasi
penyelamatan leukovorin memadai. Ada dua situasi ketika pemantauan kadar metotreksat
untuk efikasi dianggap berguna. Pertama adalah pada pasien yang menerima
perpanjangan infuse metotreksat, karena dalam kasus-kasus ini laju infuse dapat
disesuaikan. Kedua adalah pada pasien yang akan menerima dosis metotreksat berulang,
yang kasus dosis berikutnya dapat diatur untuk mencapai sasaran konsentrasi yang
diinginkan.

CONTOH KASUS:
1. Pasien bernama Arie adalah seorang laki-laki berusia 65 tahun, beratnya 75 kg (SCr=
1,1mg/dL), menerima terapi metotreksat untuk leukemia limfomablastik akut.
Regimennya terdiri dari dosis muatan metotreksat 400 mg diberikan selama kira-kira 15
menit, diikuti dengan infuse IV 50 mg/jam untuk 36 jam berikutnya. Ia kemudian akan
menerima suatu dosis leukovorin 100 mg (50 mg/m 2) setiap 6 jam secara intravena untuk
4 dosis pertama diikuti 8 dosis melalui oral 20 mg pada 6 jam interval atau sampai
konsentrasi metotreksat <0,5 x 10-7 molar. Regimen leukovorin akan dimulai segera
sesudah infuse metotreksat yang 36 jam telah dihentikan dan dijadwalkan untuk
diteruskan sampai 72 jam berikutnya, dengan dosis terakhir yang diberikan 102 jam
sesudah permulaan terapi metotreksat. Kadar metotreksat dijadwalkan tercapai 24 jam
sesudah permulaan infusi 50 mg/jam, pada 48 jam (12 jam sesudah akhir infuse 36 jam),
dan pada 60 jam (24 jam sesudah akhir infuse metotreksat). Hitung klirens kreatinin yang
diperlukan pasien Arie!
Jawab :
Clcr untuk Pria (mL/menit)

( 140usia ) (berat badan)

(72)( SCrss)

( 14065 ) (75)
(7 2)(1,1)

= 71,02 mL/menit
1. Pasien C.T adalah seseorang pria berusia 50 tahun, berat 60 kg dengan serum kreatinin
1,0 mg/dl. Dia mempunyai sarkoma osteogenik dan menerima infusi metotreksat 24 g IV
selama 4 jam, diikuti pada 24 jam dengan leukovorin 20 mg per oral setiap 6 jam sampai
kadar metotreksat kurang dari 0,05 mikromolar. Hituglah konsentrasi metotreksat pada
khir jam ke-4 infus. 12 jam sesudah akhir infusi, dan 48 jam sesudah dimulainya infusi
(44 jam sesudah berakhirnya infusi).
Jawab :
Tahap 1

( 140usia ) (berat badan)

Clcr untuk pria =
( 72 ) (S Cr ss )
(ml/menit)

( 14050 ) (60 kg)

( 72 ) (1,0 mg/dl)

= 75 ml/menit

Tahap 2

Clcr (L/jam) =

][

60 menit/ jam
Cl cr
(ml / menit) 1000 ml / L

= [ 75 ml/menit ]

60 menit / jam
1000 ml / L

= 4,5 L/jam
Tahap 3
ClMTX = (1,60) (Clcr)
= (1,6) (4,5 L/jam)
= 7,2 L/jam
Tahap 4
K=

0,693
3 jam

0,693
t

= 0,231

jam1

Tahap 5
C2 =

( S )( F ) (dosis/t )
(1ekt ) ( ekt )
CL

( 1 ) ( 1 ) (24000 mg/4 jam)

(1e( 0,231)(4 jam) ) ( e (0,231)(t ) )
7,2 jam
2

 ( 0,231 ) (0)
= (833,3 mg/L) (1-0,4) ( e
) = 500 mg/L

Tahap 6
Dengan t2 = 0 jam untuk kadar yang diambil pada akhir infus:
( 0,231 ) (0)
= 500 mg/L ( e
)

= 500 mg/L
Dan t2 = 12 jam untuk kadar yang diambil 12 jam sesudah akhir infusi:
( 0,231 ) (12)
= 500 mg/L ( e
)

= 500 mg/L (0,063)

= 31,5 mg/L

Tahap 7

-6

Konsentrasi metotreksat dalam 10 molar =

konsentrasi metotreksat
dalam mg / L
0,454

= 500 mg/L/0,454
= 1101 x 10-6 molar

Dan 12 jam kemudian

= 69,4 x10-6 molar

Tahap 8

31,5 mg/ L
0,454

Untuk menurunkan konsentrasi ke titik waktu paruh berubah dari 3 jam menjadi kirakira 10 jam .

t=

C1
C2

( )
K

ln
=

69,4 x 106 molar

0,5 x 106 molar

0,231 jam1
ln (138,8)
0,231 jam1

4,93
1
0,231 jam

= 21,3 jam

Tahap 9
K=

0,693
t

0,693
10 jam
= 0,0693

jam

Tahap 10
kt
C2 = C 1 ( e )

( e(0,0693 jam

C2 = (0,5 x 10-6 molar)

) ( 1 jam )

= (0,5 x 10-6 molar) (0,47)

= 0,24 x 10-6 molar atau 0,24 mikromolar.
Konsentrasi metotrexat yang diharapkan kira-kira 0,24 mikromolar kondisinya baik
di bawah rentang konsentrasi ketika suatu kenaikan dosis penyelamatan leukovin

dibutuhkan, tetapi masih diatas rentang konsentrasi yang dapat dihentikan. Dengan
menganggap konsentrasi penyelamatan kira-kira 0,05 mikromolar, dapat dilihat
bahwa kitra-kira sedikit lebih daripada dua waktu paruh akan diperlukan untuk
mencapai konsentrasi metotrexat saat leukovorin dapat dihentikan.
Karena parameter farmakokinetik metotrexat merupakan subjek yang sangat
bervariabilitas, konsentrasi plasma perkiraan ini harus dikonfirmasikan dengan
pengukuran kadar plasma nyata. Pada sebagian besar institusi klinis, konsentrasi
plasma awal diperoleh mendekati akhir infusi metotrexat untuk memastikan bahwa
kadar metotrexat yang tinggi dan berpotensi terapeutik tercapai. Kadar tambahan
diambil kira-kira 24 jam untuk mengikuti jejak penurunan metotrexat dan untuk
menuntun kebutuhan pemberian dosis leukovorin.

2. Pasien R.J. adalah seorang wanita berusia 18 tahun dan berat 50 kg dengan leukemia,
diterapi setiap 7 hari dengan metotrexat intratekal untuk mencegah penyebaran penyakit
sumsum tulang belakang pada system saraf pusat (SSP). Berapa dosis yang tepat untuk
pasien R.J. dengan mempertimbangkan usia dan ukuran badannya?
Jawaban :
Ada bukti yang dapat dipertimbangkan bahwa tanpa memperhatikan ukuran tubuh, pasien-pasien
yang berusia lebih tua dari 3 htahun hendaknya menerima dosis standar metotrexat intratekal 12
mg. dosis ini tanpa melihat pada ukuran tubuh karena volume cairan serebrospinal mencapai 80
% sampai 90 % dari nilai maksimumnya dalam kurun waktu 3 tahun kehidupannya. Lebih lanjut,
ukuran kompartemen SSP tidak berhubungan baik dengan berat badan total maupun luas
permukaan tubuh.