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OBJECTIFS

FORMES LIBRATION MODIFIE


DESTINES LA VOIE ORALE

Dfinir les formes libration acclre, leur modes


dobtention et les avantages et inconvnients de chacun
Dfinir les diffrents modes dobtention des formes
libration prolonge
Dfinir les diffrents modes dobtention des formes
libration retarde
Connatre les contrles spcifiques des formes
libration modifie destines la voie orale.

Dr. I. LIMAYEM BLOUZA


Pr. Ag. Ph. Galnique

Introduction
3

Voie orale = voie majeure


simplicit et cot
Optimiser les formes orales afin damliorer lobservance :
Raccourcir le temps de latence : F.L.A. (ex F. effervescente)
Diffrer la libration : f. retard (ex gastrorsistantes)
Accrotre la dure daction : F.L.P. (ex matrices)
Matriser la vitesse de libration : L. contrle ( S. osmotiques)
Slectionner le site de libration : L. cible (ex colonique)
Variabilit du transit gastro-intestinal !!!

1. Formes libration acclre

1.1. Formes effervescentes


1.2. Comprims solubles, dispersibles et orodispersibles
1.3. Lyophilisats oraux

1.1. Comprims effervescents


5

1.1. Comprims effervescents


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Dfinition :
Les comprims effervescents sont des comprims
non enrobs contenant gnralement des substances
acides et des carbonates et du bicarbonates qui
ragissent rapidement en prsence deau en
librant du dioxyde de carbone. Ils sont destins
tre dissous ou disperss dans leau avant
administration. Ph. Europenne 7me Ed.
Ex : Efferalgan

1.1. Comprims effervescents : Formulation


7

Spcificits :
Biodisponibilit acclre
Administration facilite du mdicament (problme de
dglutition)
Contraintes de fabrication et de conditionnement :
Contrle strict de lhumidit relative en milieu de fabrication
Conditionnement dans des tubes mtalliques dont le bouchon est
muni de dshydratant

1.1. Comprims effervescents : Formulation


8

Excipients de leffervescence :
Les acides :
Acide citrique
Acide tartrique
Acide fumarique
Autres acides
Acide malique
Acide malique
Acide succinique
Acide lactique

Les carbonates :
Carbonates minraux :
Carbonate monosodique
Carbonate de calcium
Carbonate de potassium
Autres carbonates

Carbonates organiques :
Carbonate-glycine sodium
Carbonate de lysine

Les liants
Les lubrifiants
Lubrifiants dcoulement
Silice collodale anhydre
Macrogols 4000 ou 6000

Lubrifiants de compression
Macrogols 4000 ou 6000
Benzoate de sodium
Lauryl sulfate de sodium

Excipients divers
Adjuvants de solubilisation
Lauryl sulfate de sodium
Polysorbate 80

dulcorants et aromatisants
Colorants
Charges

1.1. Comprims effervescents: Fabrication


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1.1. Comprims effervescents


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Contrles :
Essais spcifiques aux formes unitaires : uniformit de
masse, uniformit de teneur, essai de dsagrgation
Dsagrgation : Placer 1 comprim dans un rcipient
contenant 200 ml deau 15-25C, quand lmission
de bulles est termine, le comprim est dissous ou
dispers et il ne subsiste aucun agglomrat de
particules. Rpter lopration sur 5 autres units.
Essai satisfaisant si chacune des 6 units se dsagrge
en moins de 5 min

Compression directe
Granulation par voie sche
Granulation par voie humide
En milieu non aqueux
En milieu aqueux
Granulation spare
Granulation par frittage

1.2. Comprims solubles, dispersibles et


orodispersibles : Dfinitions (Ph. Europenne 7

1.1. Comprims effervescents


11

me

Ed.)

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Composants
Principe actif 1

Formule unitaire (mg)

Fonctions

330

Principe actif

Principe actif 2 (acide)

200

Principe actif

Bicarbonate de sodium

1100

Excipient effervescent

Acide citrique anhydre

900

Excipient effervescent

Sulfate de sodium anhydre

450

Charge

Lactose monohydrat

300

Adjuvant de solubilisation

Polyvidone

15

Liant

Macrogol 6000

75

Lubrifiant de compression

Saccharinate de sodium

dulcorant

Arme orange

Aromatisant

Laque jaune orang S

colorant

Les comprims solubles sont des comprims non enrobs ou


des comprims pelliculs. Ils sont destins tre dissous dans
de leau avant administration. La solution obtenue peut tre
lgrement opalescente en raison de la prsence dexcipients
ajouts lors de la fabrication des comprims.
Les comprims dispersibles sont des comprims non enrobs
ou des comprims pelliculs destins tre disperss dans de
leau avant administration, en donnant une dispersion
homogne. (Feldne dispersible )
Les comprims orodispersibles sont des comprims non
enrobs destins tre placs dans la bouche o ils se
dispersent rapidement avant dtre avals. (Solupred
orodispersible )

1.2. Comprims solubles, dispersibles et


orodispersibles : Spcificits de formulation
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1.2. Comprims solubles, dispersibles et


orodispersibles : Contrles
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Dsagrgation rapide
spcifiques :

dlitants ou dsintgrants

Uniformit de teneur, de masse, friabilit, rsistance


la rupture, dissolution
Dsagrgation :

Carboxymthylamidon sodique : driv de lamidon de pomme


de terre : dsagrgation par capillarit et gonflement (cc
entre 2 et 8%)
Cellulose microcristalline (Avicel PH101 ) : liant, diluant et
dlitant, excipient de choix en compression directe

Milieu liquide eau 15-25C


Essai satisfaisant si tous les comprims sont dissous ou
disperss en moins de 3 min

Finesse de la dispersion : comprims dispersibles

Aspect et saveur acceptables (contact direct avec la


muqueuse buccale) :

Placer 2 comprims dans 100 ml deau et agiter jusqu


dispersion totale
Dispersion homogne et traverse un tamis dune ouverture
de maille nominale de 710 m

dulcorants, aromatisants et/ou colorants : modifier laspect et


la saveur de la solution ou de la suspension obtenue aprs
reconstitution avec leau

1.2. Comprims solubles, dispersibles et


orodispersibles : Avantages
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1.2. Comprims solubles, dispersibles et


orodispersibles : Inconvnients
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Rapidit de libration du PA et une meilleure


biodisponibilit
Amlioration de lobservance : en cas de difficults
davaler, tout en matrisant la dose unitaire
Amlioration de la tolrance : viter les problmes
dulcration gastrique et dirritation locale
Bonne faisabilit industrielle : quipement standard
des formes solides

Problme de masquage du got pour les PA trs


amers
Sensation de particules dsagrable en bouche
Formulation complexe
Choix du conditionnement permettant la protection
contre lhumidit

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1.2. Comprims solubles, dispersibles


et orodispersibles : Exemple

1.3. Les lyophilisats oraux


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Dfinition :
Les lyophilisats oraux sont des produits solides destins soit
tre placs dans la bouche, soit tre disperss (ou
dissouts) dans de leau avant administration
Sont obtenus par cryodessiccation. Ce procd comprend
des tapes de division en dosage unitaire, de conglation,
de sublimation et de dessiccation de prparations
gnralement aqueuses, liquides ou semi-solides
Caractriss par une masse compacte ou granuleuse
lyophile, de structure gnralement poreuse
lyocs marque dpose par les laboratoires Lafon pour
les lyophilisats oraux. Ex: Spasfon lyoc

Feldne dispersible
Piroxicam
Lactose monohydrat
Avicel pH 101
Hypromellose
Staryl fumarate
de sodium

20 mg
375 mg
130 mg
20 mg
5 mg

1.3. Les lyophilisats oraux : Fabrication


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1.3. Les lyophilisats oraux : Contrles


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Le ou les PA + mlange dexcipients = pte


Rpartition de la pte dans des alvoles
Lyophilisation = conglation puis sublimation

Humidit rsiduelle : par teneur en eau ou perte la


dessiccation
Elle doit tre comprise entre 1 et 5%

Dsagrgation :
Milieu liquide eau (200 ml) 15-25C
Essai satisfaisant si tous les comprims se dsagrgent en
moins de 3 min

1.3. Les lyophilisats oraux : Avantages


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1.3. Les lyophilisats oraux : Inconvnients


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Opration de lyophilisation :

Rapidit daction
Meilleure biodisponibilit
Amlioration de la stabilit
Amlioration de la tolrance
Amlioration de lobservance

Appareillage sophistiqu
Cot lev
Consommation de beaucoup dnergie
Dure de lopration longue (souvent > 24 h)

Formulation relativement complexe


Conditionnement permettant une protection efficace
contre lhumidit
Ex : complexe PVC/ aluminium, polypropylne

Exemple
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24

2. Formes libration prolonge

2.1. Procds bass sur la sparation des particules de PA en


plusieurs fractions vitesses de dissolution diffrentes
2.2. Procds ayant recours la rtention du PA sur un support
partir duquel il est libr progressivement
2.3. Exploitation de phnomnes physiques pour prolonger la
dure de libration du PA

Gnralits

Gnralits

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26

Formes libration prolonge :


Cc.
plasmatique

Intrts :
Simplification de la posologie
Diminution des effets secondaires
Meilleure efficacit thrapeutique

Seuil de toxicit

Seuil dactivit

Limites :
Latence

Dure
dactivit

Dose de SA
Temps de demi vie de la SA
Adaptation posologique
SA marge thrapeutique troite

Temps

Moyens physiologiques : rduire llimination !!


Moyens chimiques : raliser un driv moins soluble du PA
Moyens galniques : formulation particulire et/ou
procds de fabrication spciaux

Gnralits : types de libration


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28

2.1. Procds bass sur la sparation des particules de PA


en plusieurs fractions vitesses de dissolution diffrentes

2.1.1. Les sphrodes mdicamenteux


2.1.2. Les comprims multicouches

2.1.1. Les sphrodes mdicamenteux


29

2.1.1. Les sphrodes mdicamenteux


30

Prparations solides sphriques, diamtre < 2,8 mm

Le ou les PA sont diviss en plusieurs fractions


Chaque fraction subit un enrobage diffrent (nature
des produits denrobage ou paisseur du film)
Mlange des diffrentes fractions vitesses de
dissolution diffrentes avec une fraction qui na pas
subit denrobage
Transformation en comprims ou en glules LP

Minigranules : diamtre entre 2,8 et 1 mm


Microgranules : diamtre entre 1 mm et 1 m
Nanogranules : diamtre < 1 m
Support inerte

Systme matriciel

Support inerte

Enveloppe

Systme rservoir

Systme mixte

: PA

2.1.1. Les sphrodes mdicamenteux


31

2.1.1. Les sphrodes mdicamenteux


32

Aprs administration :
1res fractions de PA non enrobes sont libres,
dissoutes puis absorbes
Les autres fractions prennent le relais chacun son tour

La libration partir des sphrodes se fait par :

Minigranules : agglomration puis granulation :


Montage dans une turbine
Montage dans des granulateurs/ extrudeur ou lit
dair fluidis

Microgranules : procds de microencapsulation

rosion de lenrobage ou du support


Dissolution progressive
Dialyse travers le film denrobage
Diffusion travers les pores de la matrice
Microsphre

Microcapsule

2.1.2. Les comprims multicouches

2.1.1. Les sphrodes mdicamenteux


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34

La LP dpend de la nature du matriau support ou


de lenveloppe :

Chaque couche renferme le PA + substances auxiliaires


adaptes vitesses de dlitement diffrentes

Drivs cellulosiques : thyl cellulose,


hydroxymthylcellulose, hydroxymthylpropylcellulose
Rsines vinyliques ou acryliques : Eudragit
Cires animales ou vgtales
Glycrides
Starates de glycrol ou de sorbitol
Glatine formole

Comprims
couches
concentriques
( double noyau)
Comprims
couches parallles
( double couche)

1re couche : Dose dattaque


2me couche : Protectrice
3me couche : Dose dentretien

2.1.2. Les comprims multicouches

2.1.2. Les comprims multicouches : fabrication


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Dose dattaque : dans la


couche extrieure
Dose dentretien : dans le
comprim noyau

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Comprims double noyau


Introduction 1re moiti du granul
Introduction du noyau
Lgre compression
Introduction 2me moiti du granul
Compression dfinitive

Mise au point dlicate et emploi risque :


Libration dpend du pH, de la composition enzymatique du
suc digestif et de la dure du transit
Variations interindividuelles importantes

Comprim double couche


Introduction de la fraction de granul de la couche <
Compression
Introduction de la fraction de granul de la couche >
Compression dfinitive

Libration trop rapide des doses dentretien : risque de toxicit


Libration trop lente des doses dentretien : risque dinefficacit

2.2.1. Rtention du PA dans une matrice inerte


38

37

Systme matriciel : dispersion molculaire ou


particulaire uniforme du PA dans un support le plus
souvent de nature polymrique et rsistant plus ou
moins la dgradation
On distingue :

2.2. Procds ayant recours la rtention du PA sur un


support partir duquel il est libr progressivement

2.2.1. Rtention du PA dans une matrice inerte


2.2.2. Rtention par fixation du PA ionisable sur
des rsines changeuses dions

Matrice lipidique
Matrice hydrophile
Matrice inerte hydrophobe

2.2.1. Rtention du PA dans une matrice inerte


39

2.2.1. Rtention du PA dans une matrice inerte


40

Matrice lipidique :

Matrice hydrophile :

PA + CG pralablement fondu
Refroidissement de la masse obtenue
Broyage (granuls) et compression
CG digestibles
Libration du PA par rosion
de la matrice

CG non digestibles
Libration par diffusion
travers les pores de la matrice

Rduction progressive du
La matrice reste pratiquement
volume de la matrice jusqu sa intacte et sappauvrit en PA
disparition
tout le long du TD

Ex : cires animales (dabeille, blanc de baleine)


cires vgtales (de carnauba)

Polymre hydrophile non digestible (mthyl cellulose (MC),


carboxyMC, OH propyl MC, Polyvinylpyrrolidone, polymres
carboxyvinyliques : Carbopols )
Shydrate et gonfle au contact des milieux digestifs
Formation de masse visqueuse : migration lente du PA

Matrice hydrophobe ou plastique :


Polymres insolubles (thyl cellulose, polythylne)
Non attaquable par les sucs digestifs
Dissolution du PA lintrieur de la matrice puis diffusion travers
les pores selon la loi de Fick
Le squelette de la matrice reste inchang jusqu son limination

2.2.2. Rtention par fixation du PA ionisable sur des


rsines changeuses dions
41

PA ionisables utiliser faible dose (pouvoir de


fixation limit des rsines)
Libration progressive par les sucs digestifs
(dpend du pH)
Utilise surtout pour PA basiques/ alcalodes fixs
sur des rsines sulfoniques ou carboxyliques

42

2.3.1. Systmes flottants


2.3.2. Systmes bioadhsifs
2.3.3. Systmes osmotiques

2.3.1. Systmes flottants

2.3.1. Systmes flottants


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2.3. Exploitation de phnomnes physiques pour prolonger la


dure de libration du PA

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Phnomne physique : densit (<< 1,004)


Augmentation du temps de rsidence gastrique
Intressant pour PA :
Action locale dans lestomac
Absorption prfrentielle dans lestomac
Faible solubilit en milieu neutre et alcalin
Absorption rduite au niveau du duodnum ou du jjunum
Dgradation en milieu intestinal

Ex: Modopar LP (L-Dopa+benzrazide : Parkinson)

Polymres utiliss de nature hydrophile : mthyl


cellulose, hydroxymthylpropylcellulose
Polymre mlang au PA au sein dun comprim ou
dune glule
formation dune matrice hydrophile
Au contact des fluides digestifs, les grains de polymre
vont gonfler et se rassembler pour former une barrire
au travers de laquelle le PA va devoir diffuser

2.3.2. Systmes bioadhsifs : Dfinitions


45

2.3.2. Systmes bioadhsifs : Intrts


46

BIOADHESION (1968)
Adhsion prolonge entre deux matriaux dont lun au moins
est de nature biologique
MUCOADHESION (1977)
Cas particulier de la bioadhsion impliquant une muqueuse de
lorganisme (oculaire, respiratoire, digestive, gnitale, urinaire).
Eau = mdiateur de ladhsion.
MUCOADHESION (BIOADHESION)

LOCALISATION DUN MEDICAMENT SUR UNE MUQUEUSE

ACTION LOCALE (site d'application = tissu cible)


Contact direct et prolong du principe actif avec le tissu traiter.
Amlioration de lefficience thrapeutique, diminution de la dure du
traitement et des effets secondaires
Exemples: aphtose buccale, tumeur superficielle, sophagite
EFFET SYSTEMIQUE (site d'application = accs la circulation gnrale)

Alternative la voie orale (mtabolisme prsystmique dans le tractus


digestif, variations de temps de transit, biodisponibilit orale
alatoire)
Alternative l'injection (invasive et douloureuse, risque infectieux)
Sites dapplication: muqueuse buccale, nasale, vaginale, rectale

2.3.2. Systmes bioadhsifs : Matriaux


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2.3.2. Systmes bioadhsifs : Mcanisme


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Hydrocollodes dorigine naturelle :


Alginates, gomme adragante, pectines...
Glatine, acide hyaluronique...

Matriaux synthtiques :
Polymre de lacide acrylique (Carbopol)
Poly (N-vinylpyrrolidone)
Drivs cellulosiques (HPC, HPMC)

Interactions physico-chimiques entre lexcipient


mucoadhsif et le gel de mucine (mucus du tractus
GI) ou la surface pithliale (bouche, il).
Adsorption :
Interactions atomiques de surface entranant la
formation de liaisons de faible nergie mais
nombreuses (forces de Van der Waals, liaisons H,
interactions hydrophobes)

2.3.2. Systmes bioadhsifs : Avantages et limites


49

VOIE ORALE

VOIE BUCCALE

METABOLISME PRESYSTEMIQUE

Lumire gastrique

2.3.2. Systmes bioadhsifs : Avantages et limites


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Muqueuse buccale

INTESTINALE

Lumire intestinale

200000 cm2
Couche unicellulaire
30 m
Peu abondant
Nombreuses
Heures

Paroi intestinale

MUQUEUSE

Surface dabsorption
Composition
Epaisseur pithliale
Matriel intercellulaire
Jonctions intercellulaires occlusives
Temps de contact

BUCCALE

70 cm2
Pluristratifi
100-500 m
Lipides ( polaires)
Rares
Secondes

Foie

Cur

Cur

Tissus

Tissus

2.3.2. Systmes bioadhsifs : Avantages et limites


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2.3.3. Systmes osmotiques


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Avantages
- Pas dinactivation dans le tractus gastro-intestinal
- Pas deffet de premier passage hpatique
- Excellente accessibilit
- Scurit demploi (retrait possible en cas durgence)
- Possibilit de localiser avec prcision un dispositif de libration
- Faibles variations de pH ( tractus GI)
- Robustesse de la muqueuse

Limites
- Faible surface dabsorption
- Gne occasionne par un systme de libration
localis dans la bouche
- Variations rgionales de permabilit
- Contraintes mcaniques (fonction digestive)

Source dnergie : Pression osmotique


Systme OROS (Oral Osmotic System) :
Noyau : PA + substances osmotiques
Membrane semi-permable : enrobant le noyau
Orifice : sur lune des faces du comprim (250 500 m :
rayon laser) : seul point de sortie du PA
Entre deau dans le noyau
augmentation de la
pression osmotique
expulsion du PA travers lorifice
(valeur de la pression osmotique, diamtre de lorifice)

2.3.3. Systmes osmotiques


53

2.3.3. Systmes osmotiques


54

Systme identique mais sans membrane : Comprim


doubles couches :

Systme OROS Push-pull:

1 couche (PA+excipients) et
1 couche (substances osmotiques)

Noyau 2 compartiments (1 avec PA


et 1 moteur osmotique ) spars
par une membrane flexible
Noyau entour dune membrane semipermable perce dun orifice
Entre deau dans le noyau
pression osmotique
expulsion du
PA travers lorifice vitesse
constante

Systme L-Oros : libration de PA liquide partir


dune capsule molle
Systme Oros Tri-Layer : libration squentielle de
2 PA partir dune capsule dure 3 compartiments
(2 pour chacun des PA et 1 compartiment expansible)

2.4. Formes libration prolonge : Contrles


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Essai de dissolution in vitro:


Vrifier que la libration du PA est ralise dune
manire progressive sur une longue priode
Mmes conditions dessai que pour les formes
conventionnelles, mais plusieurs prlvements pour
vrifier que le profil de dissolution est conforme
celui du dossier dAMM

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3. Formes libration retarde

Prparations gastro-rsistantes
57

Prparations libration retarde destines rsister au suc gastrique


et librer la ou les substances actives dans le suc intestinal.

Granuls gastrorsistants :
en recouvrant les granuls dun enrobage gastrorsistant (granuls entriques)

Comprims gastrorsistants
Prpars partir de granuls ou de particules dj recouverts dun enrobage
gastro-rsistant,
ou en recouvrant les comprims dune enveloppe gastro-rsistante (comprims
entriques)

Capsules gastro-rsistantes
en remplissant des capsules avec des granuls ou des particules dj recouverts dun
enrobage gastro-rsistant,
Ou en recouvrant des capsules dures ou molles dune enveloppe gastro-rsistante
(capsules entriques)

58

Prparations gastro-rsistantes : Matriaux


59

Prparations gastro-rsistantes: Contrles


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Enrobage par des substances polymriques


insoluble pH acide et soluble pH faiblement
acide, neutre ou alcalin
Exemples :
Actophtalate de cellulose,
Copolymre anionique de lacide mthacrylique et de
ses esters (Eudragit )
Copolymre de lacide malique et de ses esters

Essai de dlitement: en 2 temps :


Vrifier la gastrorsistance dans un milieu acide (HCl
0,1M), pendant 2 heures : aucun des 6 comprims ne doit
prsenter de signes de dsagrgation
Vrifier lentrosolubilit dans un tampon phosphate pH
6,8 : au bout de 60 min tous les comprims doivent tre
dsagrgs
Rq : les mmes units subiront les 2 contrles

Exemple

Prparations gastro-rsistantes: Contrles


61

62

Essai de dissolution :
tape acide : dans HCl 0,1 M 37 0,5 C
Aprs 2 h dagitation prlever un chantillon et lanalyser
Nombre
dunits
examines

Critres dacceptation

Aucune valeur individuelle ne dpasse un taux de


dissolution de 10 %

La moyenne des 12 units ne dpasse pas un taux


de dissolution de 10 % et aucune unit individuelle
ne dpasse un taux de dissolution de 25 %

12

La moyenne des 24 units ne dpasse pas un taux


de dissolution de 10 % et aucune unit individuelle
ne dpasse un taux de dissolution de 25 %

% : de la teneur indique sur ltiquette

Prparations gastro-rsistantes: Contrles


63

tape tampon :
Dans une solution tampon pH 6,8 37 0,5 C
Aprs 45 min dagitation prlever un chantillon et lanalyser
Nombre
dunits
examines

Critres dacceptation

Aucune valeur nest < Q + 5 %

La moyenne des 12 units est Q et aucune


unit nest < Q 15 %

12

La moyenne des 24 units est Q, au maximum


2 units peuvent tre < Q 15 % et aucune
unit nest < Q 25 %

Q : 75 %, sauf indication contraire (quantit totale spcifie de substance active


passe en solution au cours des 2 tapes (acide et tampon)