..

Cerrahpaa Tp Fakltesi Srekli Tp Eitimi Etkinlikleri

Aklc Antibiyotik Kullanm ve Erikinde Toplumdan Edinilmi Enfeksiyonlar
Sempozyum Dizisi No: 31 Kasm 2002; s. 55-82

Antibiyotikler III
Uz. Dr. Reat zaras, Prof. Dr. Fehmi Tabak, Prof. Dr. Recep ztrk

KETOLDLER
Gram pozitif bakterilerde gelien oul ila direnci sorununu zmek
amacyla gelitirilen antibiyotiklerdendir. Makrolidlerin 14 yeli grubunun
semisentetik trevidirler. Bu ailenin ilk yesi telithromycin olup, almalar
ileri aamada olan ABT-773 dnda deiik ketolidler zerinde allmaktadr.
Yap
Bu grubun ilk kullanma giren yesi telitromisine, eritromisinin 14 yeli
lakton halkasnn C3 pozisyonunda bulunan l-kladinoz ekerinin yerine bir
keto grubu gemi (eritromisine direnli kkenlere etki salar), C6 pozisyonundaki hidroksil kk bir metoksi grubuyla bloke edilmi (aside dayankll artrr), C11 ve C12 pozisyonlarnda birer karbamat yan zinciri eklenmitir
(ribozomlara balanma afinitesini artrr ve antibakteriyel etki artar).
Etki Mekanizmas
Bakteri ribozomlarnn 50S alt nitesinin peptidil transferaza yakn ksmyla ilikiye girerek protein sentezini inhibe eder. Eritromisine gre ribozomlara
balanma afinitesi daha gl olduundan etkileri de daha gldr.
Makrolidler arasndaki apraz direnten etkilenmez.
Etki Spektrumu
Gram pozitif bakterilere kar etkisi makrolidlerden daha fazladr. Makrolidlere direnli pnmoklar zerine etkilidir. S.pyogenese kar etkinlii klaritroisin kadardr. Gram negatif bakterilerden Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis zerine gl etki gsterir. Atipik pnmoni etkenleri olan Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae zerine de etki
gsterir.

55

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Farmakolojik zellikler
Telitromisin, gdalardan etkilenmeden sindirim siteminden emilir; gnde
bir kere uygulanabilir. Solunum yolu dokularna ve svlarna ve olaslkla lkositlerin iine iyi geip yeterli younluklara ularlar. Karacierde sitokrom
P450 enzim sistemi tarafndan metabolize edilirler. Telitromisin %60-70 orannda proteinlere balanr ve yarlanma mr 10 saattir. Safra, karacier ve idrar yoluyla atlrlar.
Konsantrasyon-zaman erisi altndaki alan ile minimum inhibitor konsantrasyon arasndaki oran makrolidlerle kyaslandnda telitromisinde yksek olduundan antimikrobik aktivite daha yksektir.
Klinik Kullanm ve Doz
Akut sinzit, streptokoksik tonsilo-farenjit, toplumdan edinilen pnmoni
(tipik ve atipik etkenlerle oluanlar), kronik bronitin akut alevlenmesi gibi
mutad solunum yolu infeksiyonlarnn tedavisinde kullanlr. zellikle solunum yolu infeksiyonlarnn mutad etkenlerinde (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis) mevcut antibakteriyallere kar diren sorununun sk olduu blgelerde ketolidler tedavide iyi bir seenektir.
Gnde 800 mg tek doz telitromisin toplumdan kazanlan solunum yolu infeksiyonlarnn tedavisinde etkilidir.
Yallarda ve karacier yetmezlii olanlarda doz ayarlamas gerekmez.
Yan Etkiler
shal (%12), antibiyotikle ilikili kolit, bulant (%3-7), kusma, ba dnmesi,
baars yapabilir.
la Etkileimleri
Sisaprid ile birlikte kullanlnca, cisapride dzeyini artrr, QT uzamas yapar. Digoksin ile birlikte kullanlnca, digoksin dzeyini artrr. trakonazol ve
ketokonazol ile birlikte kullanlnca her iki antifungaln dzeyleri artar.
KLORAMFENKOL
Orijinal olarak 1947de Streptomyces venezuelaeden elde edilmi olan kloramfenikol geni spektrumlu, ucuz amfenikoller grubundan bir antibiyotiktir.
Bu grupta bulunan tiamfenikolun etkisi kloramfenikole benzer.
Yap
Dikloroasetik asit grubu ieren bir nitrobenzen trevidir.
Etki Mekanizmas
Kloramfenikol, esas olarak bakteriostatik bir antibiyotik olup Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidise bakterisit etkilidir.

56

Antibiyotikler III

Bakteri ribozomlarnn 50S ksmna geri dnml olarak balanr. Protein

sentezinin peptidil transferaz admn inhibe eder.
Diren Mekanizmalar
Kloramfenikole kar direnten esas olarak plazmid araclkl, ilac inaktive eden (asetilleyen) kloramfenikol asetil transferaz enzimi oluumu sorumludur. Kloramfenikole kar geirgenliin azalmas ve ribozom balanma blgesinde mutasyon sonucu oluan deiim sonucu ilacn hedefe balanmasndaki azalma da direnten sorumlu dier mekanizmalardr.
Etki Spektrumu
Kloramfenikolun geni bir etki spektrumu vardr. Anaerop gram pozitif
ve negatif bakteriler (Peptococcus, Clostridium spp, Bacteroides spp, Prevotella spp,
Fusobacterium spp); aerop gram pozitif ve gram negatifler (pnmokoklar ve dier streptokoklar, Haemophilus influenzae, Neisserria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Brucella spp, Bordetella pertussis) zerine etkilidir.
Ayrca, Ricketsia, Chlamydia, Mycoplasma ve spiroketlere kar da etkilidir.
Farmakolojik zellikler
nce barsaklardan hzla ve %100e yakn bir oranda emilir. Kas ii uygulama sonrasnda iyi emilemez; bu nedenle parenteral uygulama ven iine yaplmaldr. Beyin, beyin omurlik svs dahil btn vcut dokularna ve svlarna geii ok iyidir; inflamasyon yokluunda bile BOS dzeyleri serumun
%30-50si kadardr; inflamasyon halinde BOSda serumun %89u kadar bir dzeye ular. Hcrelere iyi penetre olur. Proteine balanma oran %60-80dir.
Kloramfenikol, glukuronil transferaz ile karacierde inaktive edilerek metabolize edilir. Atlm inaktif formda olmak zere %90 idrarladr. Yarlanma mr
1.5-3.5 saattir (yenidoanlarda 12-24 saat). Bbrek yetmezliinde dozunu
ayarlamaya gerek yoktur, ama ar karacier yetmezliinde dozu azaltlmaldr. Kloramfenikolun bir haftadan daha kk ocuklar ve prematrelerde
klirensi iyi deidir; kullanlmak zorunda kalnrsa doz 25 mg/kg/gne azaltlr. Kloramfenikol ounlukla az yoluyla kullanlr (palmitat ekli); suksinat ekli ayn dozlarda parenteral kullanlr.
Plasentadan geer ve ste de dalr.
Klinik Kullanm ve Doz
Son yllara kadar tifo ve tifo d Salmonella infeksiyonlar tedavisinde kullanlmakta olan kloramfenikole kar deiik lkelerde diren gelimeye balamas (zellikle non-typhi Salmonellalarda diren yksek orandadr) ve seyrekte olsa kemik iliini ciddi dzeyde basklayp aplastik anemiye neden olmas nedeniyle gnmzde 1. seenek olarak kullanld infeksiyon hemen
hemen yok gibidir.

57

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Alternatif olarak u infeksiyonlarn tedavisinde kullanlr: zellikle betalaktamaz oluturan H.influenzae infeksiyonlar (menenjit, epiglottit, selllit),
penicillin allerjisi olanlarda meydana gelen N.meningitidis infeksiyonlar, penicilline direnli S.pneumoniae menenjitleri, beyin abseleri gibi MSSnin anaerobik ve mikst infeksiyonlar; ciddi Ricketsia spp infeksiyonlarnda (8 ya alt
ocuklarda tetrasiklin kullanlmadndan bu grubun Ricketsia infeksiyonlarnda kloramfenikol tercih edilir) kullanlabilir. Ayrca Vibrio vulnificus, Francisella tularensis ve Yersinia pestis infeksiyonlarnda kullanlabilir.
Vancomisine direnli enterokoklara kar etkili olabildiinden bu bakteriyle oluan infeksiyonlarn tedavisinde kullanlabilir.
Geni spektrumlu olmas ve gz dokular ve akz humore iyi geebilmesi
nedeniyle gz infeksiyonlarnda topikal olarak kullanlmak zere krem ve
damlalar vardr.
Erikin dozu azdan veya V 50 mg/kg/gn olup bu 4 kerede verilir. Menenjitlerde ve dier ciddi seyirli infeksiyonlarda 100 mg/kg/gn verilir.
Yan Etkiler
Seyrek olarak sindirim sistemi rahatszlklarna neden olur. Stomatit, glossit, bulant, kusma, ishal veya psdomembranz enterokolite neden olabilir.
Normal florann deiimine bal az ve vaginada kandidiyaz geliebilir.
Gnde 3 grdan fazla uygulanmas eritrosit olgunlamasn bozar, serum
demirinin ykselmesi ve anemi oluumunu indkler; lkopeni ve trombostopeni de oluabilir. Bu deiiklikler geri dnmldr, ila kesilince ilgili durumlar dzelir.
ok nadir olarak kloramfenikole kar, kiilerde, doza bal olmadan bir
idiosenkrazi sonucu ciddi veya ldrc kemik ilii depresyonuna bal geri
dnmsz aplastik anemi, ar hallerde pansitopeni geliir (24.000-40.000
hastada bir). Olayn mekanizmas tam bilinmemektedir, ama yukarda deinilen dozla ilikili, geri dnml olaydan farkldr. Aplastik anemi genellikle
tedavi bittikten haftalar aylar sonra oluur. Bu yan etkisi nedeniyle kloramfenikol kullanm ancak laboratuvarla kantlanan, seenek olduu infeksiyonlarla snrldr.
Prematr ve yenidoanlarda, kloramfenikol "gri bebek sendromu" (ilerleyici siyanoz, hipotermi, kaslmalar, dem, karnda distansiyon, kusma, hepatomegali, kalp yetmezlii, ok, kollaps) oluturabilir; bunun nedeni normal
karacierde detoksifikasyon mekanizmasnn (glukuronid birleimi) henz
gelimemi olmasna baldr ve dozla ilikilidir.
Seyrek olarak allerjik belirtilere (cillte dknt, rtiker, anjiyodem,) neden olur. Optik norit, periferik norit, ba ars, depresyon ve mental konfz-

58

Antibiyotikler III

yona neden olabilir. Tifo, bruselloz ve sifilizde kullanlnca Jarisch-Herxheimer reaksiyonuna neden olabilir. Gebeler iin kloramfenikol FDAya gre C
kategorisindedir.
la Etkileimleri
Kloramfenikol deiik ilalar metabolize eden karacier mikrozomal enzimlerini inhibe eder. Fenitoin, tolbutamid, klorpropamid, varfarin ve siklofosfamidinin yar mrleri uzar ve toksisite yapacak dzeyde serum younluklar artar. Kloramfenikol, K vitamini sentezini engellediinden antikoagulan tedavi grenlerin protrombin zamanlar yakndan takip edilmelidir. Penisilin, sefalosporin, norfloksasin ve aminoglikozitler gibi bakterisit ilalar antagonize edebilir. Hedef blgesi iin yararak linkozamit antibiyotikleri inhibe edebilir. Parasetamol, kloramfenikolun inaktive edilmesini yavalatr.
LNKOZAMTLER
Bu grupta linkomisinve klindamisin antibiyotikleri bulunmaktadr. Linkomisin 1962 ylnda elde edilmitir.
Yap
Linkomisin bir amino ekere bal bir amino asidden oluan bir amiddir.
Klindamisin, bir hidroksil grubunun 7. pozisyondaki klor atomu ile yer deitirmesiyle elde edilir ve 7-kloro 7-deoksi linkomisin yapsnda semisentetik bir
maddedir.
Etki Mekanizmas
Makrolitlerde olduu gibi bakteri ribozomlarnn 50S alt ksmna balanp
protein sentezini engellerler. Bakteriostatik etki gsterirler.
Klindamisin, dk dozlarda bile opsonizasyon, fagositoz ve hcre ii
bakteri ldrlmesini kolaylatrr.
Diren Mekanizmalar
Gram negatif aerop ve fakltatif anaerop omakklar, d membran geirgenlii azlna bal olarak intrinsik olarak linkozamidlere kar direnlidirler.
Kazanlm diren esas mekanizma ile salanr: 1. ribozom balanma
blgesindeki reseptorn yapsal olarak eksprese edilen metilazla deiimi (hedef deiimi/ribozomal metilasyon); plazmid veya transpozon araclkldr,
(Bkz. makrolitlere diren mekanizmas, MLS tipi diren); 2. enzimatik inaktivasyon (baz stafilokok enzimleri (nukleotidil transferaz) linkozamitlere dire
salamaktadr; 3. Hcre ii ila birikiminin azalmas.

59

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Antimikrobiyal Aktivite
Linkomisin, stafilokoklar, streptokoklar ve korinebakteriler zerine etkilidir; anaerop bakterilerden, peptokok ve Bacteroides cinsi zerine kstl etkinlikleri vardr.
Klindamisin, deiik gram pozitif koklara (stafilokoklar, pnmokoklar, viridans streptokoklar) kar linkomisinden daha etkilidir ve bu bakteriler zerine eritromisin kadar etki gsterir.
Klindamisin gl bir antianaerobik ajandr ve B.fragilis ve dier gram pozitif ve gram negatif anaerop bakteriler (Fusobacterium varium hari) zerine
etki gsterir; peptokoklarn %10-20 kadar, Bacteroides sppnin %6 kadar klindamisine kar direnlidir; dirente blgeler arasnda farkllklar vardr.
Enterokoklar ve gram negatif enterik bakteriler linkozamidlere kar direnlidir.
Klindamisin ayrca Plasmodium falciparum (P.vivax direnli), Babesia microti,
Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii parazitleri zerine etkilidir.
Farmakolojik zellikler
Klindamisin, oral yoldan alndnda emilimi linkomisinden daha hzl ve
iyidir (%90); linkomisin emilimi gdalar ile azalr, ama klindamisin emilimi
fazla etkilenmez. Klindamisinin yar mr 2.4 saattir; %85-94 orannda proteinlere balanmaktadr.
Linkozamidlerin doku ve vcut svlarna geileri iyidir. Kemie yksek
oranda penetre olurlar. Klindamisin lkositler, alveoler makrofajlar ve abselerde younlaarak birikir. BOSa geileri inflamasyon varlnda bile yetersizdir.
Karacierde metabolize edilip (%90 ksm) idrar ve safrayla atlr, deimeyen %10 ksm da idrarla atlr. Yarlanma mr 2.5 saattir (anriklerde 6 saat). leri dzeyde bbrek ve karacier yetmezlii olmadka doz ayarlanmas
gerekmez.
Klindamisin ve metabolitlerinin enterohepatik sirklasyonu dkda uzun
sreli bulunmasna(tedavi bitiminden 2 hafta sonrasna kadar) neden olur; bu
durum Clostridium difficile koliti geliimiyle ilikili olabilir.
Klinik Kullanm ve Doz
Klindamisinin tercihen ve alternatif olarak kullanld infeksiyon etkeni
bakteriler Tablo 1de verilmitir.
Klindamisin esas olarak Bacteroides ve dier anaerop bakterilerce oluan
MSS dnda saf veya mikst infeksiyonlarn tedavisinde kullanlmaktadr.

60

Antibiyotikler III

Tablo 1. Klindamisinin 1. seenek ve alternatif olarak kullanld etkenler

1. Seenek

Alternatif Seenek

Bacillus cereus, B.subtilis

Capnocytophaga spp
Clostridium perfringens

Actinomyces israelii
Bacteroides fragilis ve DOT grup
Bacteroides
Campylobacter jejuni
Corynebacterium diphteriae
Gardnerella vaginalis
Leuconostoc
Peptostreptococcus
S.aureus (methicilline duyarl)
S.pyogenes ve dier streptokoklar
Streptobacillus moniliformis

Anaerobik akcier infeksiyonlarnda, zellikle beta-laktam antibiyotiklere

kar allerjik olan hastalarda klindamisin iyi bir seenektir.
Karn ve barsan penetran yaralanmalar sonras gelien karn ii infeksiyonlarda, jinekolojik pelvik infeksiyonlarda (septik abortus, pelvik abse) ve
aspirasyon pnmonilerinde kombine halde (aminoglikozitler veya sefalosporinler) kullanlr.
Stafilokok ve streptokoklarn deri ve st solunum yolu infeksiyonlarnda
klindamisin seilebilecek ilalardan biridir. Polimikrobik diyabetik ayak veya
dekbitus lser infeksiyonlarnda kombine (aminoglikozit) halde kullanlabilir.
Kemie penetrasyonu ok iyi olduundan zellikle stafilokoksik osteomyelit kullanm alanlarndan biridir.
Kalp kapak hastalarnda, di ekim ve tedavisi ilemleri ncesinde profilakside kullanlabilir.
Bakteriyel vaginozis, klindamisinin oral veya vaginal krem formlar ile tedavi edilebilir.
Akne vulgaris ve akne rozaseada topikal klindamisin solsyonlar kullanlabilir.
Klindamisin baz parazitik infeksiyonlarda, kombinasyon tedavilerinde
baar salamaktadr: 1. toksoplazmozda primetaminle, 2. P.carinii pnmonisinde primakinle (kotrimoksazol yerine), 3. P.falciparum stmas ve babesyozda kininle.
Doz
Klindamisin, oral: 600-1200 mg/gn, parenteral: 600-2400 mg/gn dozunda kullanlp, total doz 2 veya 4e blnerek verilir.

61

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Linkomisin, 2x600 mg, M (ciddi infeksiyonlarda 3 x 600 mg) olarak kullanlr.

Yan Etkiler
Sk Grlen Yan Etkiler
Bulant, ishal ve deri dkntleridir. Azdan alndklarnda %20 orannda antibiyotikle ilikili ishale neden olurlar. Olgularn bir ksmnda olduka
ar seyirli C.difficilenin neden olduu psdomembranoz enterokolit meydana gelir (%0.1-10 orannda). Psdomembranz enterokolit ldrc olabilir,
bu durumda ila derhal kesilip oral metronidazol (3x500 mg) veya oral vankomisin (125 mgx4) tedavisine balanr.
Seyrek Grlen Yan Etkiler
Karacier fonksiyon bozukluklar (sarlk elik edebilir); hepatotoksisite,
geri dnml lkopeni, trombostopeni, agranlositoz, nromskler blokaj, "kardiyopulmoner arrest" (linkomisinle ilikili) yapabilir.
la Etkileimleri
Linkozamidlerin etki iin balandklar ribozom blgesi, makrolidler ve
kloramfenikol balanma blgesi ile ok yakndr. Bu antibiyotik balanma
iin yartklarndan ayn anda verildiklerinde antagonistik etki gsterirler.
Linkozamidler nromskler iletiyi engelleyen ilalarn etkinliinia artrr.
Ayn solsyon iinde ampisilin, difenilhidantoin, barbitratlar, aminofilin,
kalsiyum glukonat ve magnezyum slfat ile geimsizlik gsterir.
MAKROLDLER
1952de eritromisinin bulunmasnn ardndan deiik makrolid antibiyotikler kullanma sunulmutur. Eritromicin dnda, spiramisin, oleandomisin,
josamisin ilk bulunan makrolitlerdir; daha sonra roksitromisin, azitromisin,
klaritromisin, diritromisin ve fluritromisin retilmitir.
Yap
12-16 yeli makrosiklik bir lakton halkasna (aglikon), glikozit balaryla
ekerlerin balanmasyla oluan bir yap gsterirler.
Eritromisin, 14 yeli lakton halkasna tutunmu iki ekerden yapldr.
Azitromisin, 15 yeli lakton halkasna (azot ierir) sahiptir, yaps ve dier
zellikleri nedeniyle azalid grubu diye farkl bir grupta yer almas nerilmitir.

62

Antibiyotikler III

Klaritromisin, C6da hidroksil grubuna bir metil grubu eklenmesiyle eritromisinden elde edilir. Bu metoksi grup mide asidine kar direnci salar.
Roksitromisin, 9-etiloksim kompleksinin yapda yer almas hari eritromisinle benzer yapdadr.
Diritromisin, eritromyclamin trevidir.
Etki Mekanizmas
zgl olarak bakteri ribozomlarnn 50S ksm zerindeki bir reseptre
(23S rRNA) balanrlar. Ondrt yeli makrolidler peptidil transfer RNAnn
translokasyonunu bloke ederek, 16 yeliler ise peptidil transfer reaksiyonunu
engelleyerek bakterinin protein sentezini inhibe ederler.
Diren Mekanizmalar
D membranlarndan penetre olamadklarndan (azitromisin hari) gram
negatif aerop bakteriler, makrolidlerin ouna kar intrinsik diren gsterir.
Makrolidlere kar kazanlm diren geliiminden mekanizma sorumludur:
1. Hedef molekln deiimi (ribozomal metilasyon): Kromozom mutasyonu veya makrolidce indklenen veya yapsal bir metilazla, ribozom balanma yerinin deiimi sonucu kazanlan diren eklidir. Bu diren kromozom
veya plazmid kaynakl olabilir ve gram pozitif bakterilerde eritromisin direncinin esas nedenidir. Yapsal metilaz retimi ayn zamanda, yapca farkl, ama
etki mekanizmalar benzer (ribozom balanma yerleri ayn) antimikrobiklere
(klindamisin, streptogramin) kar da apraz dirence neden olur ki buna makrolit-linkozamit-streptogramin veya MLS tip B direnci denir.
2. Makrolitleri hidrolize eden esterazlarn veya fosfotransferazlarn yapm Enterobacteriaceae yelerinde, Pseudomonas aeruginosa ve Lactobacillus
sppde mevcuttur.
3. Hcre ii ila birikiminin azalmas: ilacn aktif olarak dar atlmas
(efluks) ve ilacn bakteriye giriinde yetersizlik sz konusudur; Staphylococcus
epidermidis ve streptokok trlerinde bu tr diren belirlenmitir.
Eritromisinle dier makrolidler arasnda apraz diren geliimi sz konusudur.
Etki Spektrumu
Eritromisin, pnmokok ve dier streptokoklar, stafilokok ve korinebakteriler dahil gram pozitif bakterilerin ouna etkilidir. Metisiline direnli stafilokoklar eritromisine kar genellikle direnlidir. Son yllarda pnmokok ve

63

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

dier streptokoklarda makrolidlere kar nemli oranda diren geliimi sz

konusudur.
Makrolidler, Bordetella, Bartonella quintana ve B.henselae, baz riketsialar,
Campylobacter, Legionella, Treponema pallidum, Mycoplasma ve Chlamydia bakterileri zerine etkilidir. H.influenzae zerine etkisi ksmen azdr.
Azitromisin, yapsnda halkaya eklenmi nitrojen sayesinde gram negatif
bakteriler zerine etkinlii artmtr. Eritromisinde olduu gibi, streptokok ve
stafilokoklara kar etkilidir; ama gram pozitif etkinlii eritromisine gre daha
azdr. Eritromisine gre u mikroorganizmalara kar daha fazla bir aktiviteye
sahiptir: Campylobacter jejuni, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae,
Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Borrelia bugdorferi.
Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuituma ve Toxoplasma gondiiye
etkili olduu bildirilmitir.
Klaritromisin, eritromisinde olduu gibi stafilokoklara ve streptokoklara
kar etkilidir. Eritromisine gre u mikroorganizmalara kar daha fazla bir
aktiviteye sahiptir: Legionella pneumophilia, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia bugdorferi.
Atipik mikobakteriler (M.avium-intracellulare, M.kansasii, M.gordonae,
M.szulgai, M.scrofulaceum, M.chelonei, M.fortuitum, M.abscessus), M.leprae ve parazitlerden Toxoplasma gondi zerine etkilidir.
Roksitromisinin etkisi eritromisinle benzerlik gsterir, ilaeveten T.gondii
ve Cryptosporidum parazitleri zerine etkilidir.
Spiramisin eritromisinle ayn etki spektrumuna sahip olmakla birlikte
T.gondii paraziti zerine etkildir.
Farmakolojik zellikler
Eritromisin, baz formu mide asidinden etkilenir; bu nedenle barsakta alabilen film kapl tablet olarak verilir. Gdalar emilimini azaltr. Eritromisin
aktivitesi alkali ortamda artar. Eritromisinin stearat ve ester ekilleri mide asidine direnlidir ve ksmen daha iyi emilir. Eritromisinin stearat, suksinat veya estolat formlar azdan verilir; en iyi absorbe olan ekil eritromisin estolat
formudur. "Gluceptate" veya lactobionate formlar V kullanma uygundur.
Ven ii uygulamalarla salanan seviye (serum ve doku) azdan verilen ilalara gre daha yksektir.
Eritromisin proteinlere yksek oranda balanr. Esas olarak karacierde
metabolize edilir; ounluka safraya salnp dkyla atlr; az bir ksm idrarla
(%2-10) atlr. Beyin ve BOS hari vcutta dalm iyidir. Lkosit ve makrofajlara yeterince geer. Plasentadan fetuse geer. Anne stne yksek younlua ular.

64

Antibiyotikler III

Yarlanma mr normalde 1.5 saattir (anurili hastalarda 5 saat), etkili serum dzeyleri alt saat devam eder. Bbrek yetmezliinde doz ayarlanmas
gerekmez; ama anrili hastalarda dozlar 8-12 saatte bir verilir.
Yeni makrolidler kimya yap farkllklar nedeniyle eritromisinden farkl
farmakolojik zellikler gsterrirler.
Azitromisinin halkaya eklenen nitrojen sayesinde aside dayankll artmtr; oral almdan sonra hzla ve yksek oranda absorbe olur. Gdalar emilimini azalttndan yemeklerden 1 saat nce veya 2 saat sonra alnmas nerilmektedir. Alminyum ve magnezyumlu antiasitler biyoyararlanmn deitirmez, ama emilim gecikir ve serum tepe deerlerinin younluklar azalr.
BOS hari pek ok doku ve fagositlere iyi geer; doku younluklar seruma
gre 10-100 kat kadar yksektir. Dk serum deerleri dikkate alnarak, duyarl etkenle olusalar bile bakteremik hastalarda kullanm nerilmez. Dokulardan yava salnr (doku yar mr 2-4 gn). Bu zellii gnde tek doz ve daha ksa sreli kullanmna imkan verir.
Klaritromisin emilimi besinlerden etkilenmez; biyoyararlanm yksektir
(%50). Yarlanma mr 6 saattir. Pek ok dokuya serum gibi veya daha yksek oranda geer, fagositlere iyi penetre olur. Karacierde metabolize olur;
oluan metaboliti 14-hidroksiklaritromisin de antibakteriyel etkilidir. Bu durum in vitro, in vivo sonular arasnda fark oluumuna neden olur.
Roksitromisin, azdan alm sonrasnda hemen tamam absorbe olur. Yemeklerle birlikte alnnca emilimi azalr. Kullanmdaki makrolitler arasnda en
yksek serum tepe deeri (10 g/ml) gsterir. Proteinlere balanma oran
%93dr. Yarlanma mr 11 saattir. Gnde 1-2 doz kullanlabilir.
Spiramisin mide asidinden ok az etkilenir; yarlanma mr 6 saat kadardr; BOS dnda dalm iyidir.
Makrolidler plasentadan geerler, ama fetuse zararl etkileri bildirilmemitir. FDAya gre eritromisin ve azitromisin B, klaritromisin ise C kategorisinde yer alrlar.
Klinik Kullanm ve Doz
Makrolid grubu antibiyotiklerin tedavide ilk seenek ve alternatif olduklar infeksiyon etkenleri aada Tablo 2de verilmitir.
Makrolidlerin klinikte sk kullanm alan bulduu yerler unlardr:
A. Tedavide Kullanm
st solunum yolu infeksiyonlar: Grup A streptokok (GAS), klamidya ve mikoplazma tonsillofarenjitlerinde kullanlabilir. GAS tonsillofarenjitli hasta penisiline allerjikse eritromisin tercih edilebilir (lkemizde A grubu streptokok-

65

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Tablo 2. Makrolitlerin 1. seenek ve alternatif olduu etkenler

1. Seenek

Alternatif Seenek

Arcanobacterium haemolyticum (E*)

Bartonella quintana ve B.henselae (E)
Bordetella pertussis (E)
Campylobacter jejuni (E)
Chlamydia trachomatis (A)
Corynebacterium diphteriae (E)
Haemophilus ducreyi (A)
Legionella spp (E)
Mycoplasma pneumoniae (E,A,C,D)
M.avium-intracellulare (C,A)
M.cheloneae-M.haemophilumM.genavense-M.marinum (C)

Actinomyces israelii (E)

Bacillus anthracis (E)
Borrelia burgdorferi (C)
Borrelia recurrentis (E)
Campylobacter jejuni (A,C) ve C. fetus (E)
Chlamydia pneumoniae (E,A,C)
Chryseobacterium meningosepticum (E)
Clostridium perfringens (E)
Coxiella burnetii
Haemophilus influenzae (A,C)
Legionella spp (A,C)
Leuconostoc (E)
Listeria monocytogenes (E)
Moraxella catarrhalis (A,C,D,E)
Rhodococcus equi (E)
S.aureus (E,C)
S.pyogenes ve dier streptokoklar(E)
Streptobacillus moniliformis (E)
Toxoplasma gondii (S)

*A: azithromisin, C: clarithromisin, D: dirithromisin E: eritromisin, S: spiramisin

larda makrolitlere kar %5 orannda diren vardr). Ayrca, otitis media, akut
sinzit, bomaca ve difteride (tedavi ve profilaksi) kullanlabilir.
Alt solunum yolu infeksiyonlar: Toplumdan kazanlan pnmonilerin (S.pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, Chlamydia peumoniae ve dier
Chlamydia pnmonileri) tedavisinde kullanlrlar. Kronik bronitin akut alevlenmesi ataklarnda makrolitler tercih edilebilir.
Deri ve yumuak doku infeksiyonlar: Erizipel, selllit, impetigo, lenfanjit,
eritrazma, furonkl tedavisinde etkilidirler. Akne vulgaris tedavisinde de seenektirler (topikal ve oral eritromisin).
Cinsel yolla bulaan infeksiyonlar: Nongonokoksik retrit (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma ve Ureaplasma) etkili olduu hastalklardandr. 1g tek doz
azithromisin cinsel temasla bulaan infeksiyonlarda 7 gnlk doksisiklin kadar etkilidir, gonokoklar ilgili tedaviye direnebilir. Azitromisin, sifiliz ve yumuak yara infeksiyonlarnda da etkilidir.
Sindirim sistemi infeksiyonlar: Klaritromisin, peptik lserde (H.pylori) kombinasyon halinde kullanlmaktadr. Eritromisin, C.jejuni ishalinde (ilk seenek) ve azitromisin Shigella (ok ilaca direnli kkenler dahil) dizanterisi tedavisinde kullanlabilir.

66

Antibiyotikler III

Dier kullanm alanlar:

Trahom, Akdeniz benekli atei, Lyme hastal, basiller anjiomatz (eritromisin sekin ila) tedavisinde makrolitler kullanlabilir.
Spiramisin, toksoplazmozda alternatif bir ilatr; gebelikte toksoplazmoz
tedavisinde kullanlmaktadr. Toksoplazmozda azitromisin ve klaritromisin
de etkilidir.
Atipik mikobakteri infeksiyonlar: M.avium-intracellulare, M.cheloneae,
M.haemophilum, M.genavense, M.marinum, M.scrofulaceum infeksiyonlarnda
karitromisin kullanlabilir; azitromisin de M.avium-intracellulare infeksiyonlarnda etkilidir.
Makrolitler, BOSa gemediklerinden menenjitte kullanlmazlar.
Makrolidler, serum dzeylerinin dk olmas ve bakteriostatik etkili olmalar nedeniyle infektif endokarditte ve bakteremiyle seyreden infeksiyonlarda kullanlmamaldr.
B. Profilaktik Kullanm
Akut romatizmal ate profilaksisi, endokardit proflaksisi ve karn cerrahisi profilaksisi (kolon ameliyatlar ncesinde 1 g eritromisin baz + neomisin veya kanamisin) iin azdan kullanlabilir.
Meningokok taycl eradikasyonunda azithromisin ve spiramisin kullanlabilir.
Doz
Makrolid grubu antibiyotiklerin erikinler iin dozlar aada zetlenmitir.
Eritromisin (oral): 250-500 mgx4; eritromisin etilsuksinat 400-600 mgx4; eritromisin gluseptat veya lactobionat V ekilleri 500-1000 mgx4 dozunda uygulanr. Legionella pnmonilerinde, geleneksel dozlardan daha fazlas verilir.
Azitromisin, tek dozda 1. gn 500 mg, sonraki 4 gn 250 mg/gn eklinde
uygulanr. Parenteral uygulana formu da vardr.
Klaritromisin, mutat doz gnde 2 kez 250-500 mgdir. Oral veya parenteral uygulanan formlar vardr.
Roksitromisin, 300 mg/gnx1 veya 150 mgx2 dozunda verilir.
Spiramisin, 2-3 g/gn (6-8 saat aralarla) kullanlr.
Diritromisin, 250-500 mg/gn dozunda kullanlr.
Bbrek yetmezlii durumlarnda doz ayarlanmasna gerek yoktur; ama
klaritromisin iin kreatinin klirensi 30ml/dakikadan azsa dozu ayarlanr. leri karacier yetmezlii durumlarnda makrolidlerin dozlar azaltlr.

67

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Yan Etkiler
Sindirim sistemi rahatszlklar (itahszlk, bulant, kusma, ishal, karn ars) eritromisinde %30 orannda grlebilir; sindirim sistemi yan etkileri yeni
makrolidlerde daha dktr (roksitromisin %3, klaritromisin %9, azitromisin
%10, diritromisin %15-20). Eritromisin, motilin reseptr agonisti olduundan
barsak motilitesinin uyarm sonucu olan gastrointesitinal toleranszlk tedaviyi baka ilala deitirmeyi gerektirebilir
Kolestatik hepatit (ate, sarlk, bozulmu karacier fonksiyonlar) geliebilir ve ar duyarllk sonucu meydana gelir. Hepatotoksiste gebelikte daha
sktr.
Eritromisin damar iine uygulanrsa flebite neden olabilir.
Eritromisin genellikle geri dnml ototoksisiteye neden olabilir
Makrolidler, deri dknts (eritromisin estolat), ventrikler taikardi ve
QT uzamas (eritromisin V formu ile), uveit, ila atei yapabilir.
la Etkileimleri
Eritromisin metabolitleri karacier sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder.
Bylece birlikte verildiinde antikoagulanlar, karbamazepin, siklosporin, oral
kontraseptifler, metil prednizolon, teofilinler, baz antihistaminikler (terfenadin, astemizol), lovastatin/simvastatin, rifampin, rifabutin, zidovudin, valproik asit gibi pek ok ilacn serum younluu artar. Eritromisin, biyoyararlanmn artrarak oral digoksinin serum younluklarn artrr.
Makrolid antibiyotiklerin (eritromisin, klaritromisin) antihistaminiklerle
birlikte kullanm ciddi kardiyak aritmilere yol aar. Azitromisin dizopramid
serum dzeyini artrp, taikardi gelitirebilir.
TETRASKLNLER
Geni spektrumlu bir antibiyotik grubu olup bakteriostatik etki gsterirler.
Bu grup antibiyotiklerin ilk yesi 1948de kefedilmitir. Farmakolojik farkllklarna gre grupta toplanabilirler: 1. Ksa etkililer: klortetrasiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin; 2. Orta etkililer: demeklosiklin ve metasiklin; 3. Uzun etkililer: doksisiklin ve minosiklin.
Tetrasikline kar diren gelitirmi bakteriler iin aratrlan ve glisiklinler denen tetrasiklin trevleri zerinde almalar devam etmektedir.
Yap
Deiik yer deitiren gruplarla birlikte drt halkal hidronaftasen ekirdeinden yapldrlar; ekirdein 5.,6.,7. pozisyonlarnda farkllklar farmakokinetik zellikleri belirler.

68

Antibiyotikler III

Etki Mekanizmas
Tetrasiklinler pasif difzyonla gram negatif bakterilerin porinlerinden
bakteriye girer. Bakteri 30S ribozom alt nitesine geri dnml olarak balanr, "aminoacyl tRNAnn" mRNA-ribozom kompleksi zerindeki akseptr
noktasna balanmasn bloke eder. Uzayan peptit zincirine yeni aminoasit eklenemez ve protein sentezi durur.
Tetrasiklinler memeli hcrelerinde, zellikle mitokondriyal ribozomlarda
da protein sentezini durdurur, ama ciddi toksisite oluturacak dzeyde birikim olmaz.
Diren Mekanizmalar
1. Hcre ii ila birikimi azalmas (azalm giri veya artm k): Gram
negatif bakterilerde diren kazanlmasnn en sk mekanizmas olup, plazmid
veya transpozon araclkldr; transdksiyon veya konjugasyonla aktarlabilir.
Plazma membranna bulunan aktif efluks pompas hcreden antibiyotii dar atar. Gram pozitif bakterilerde de bu mekanizma ile diren kazanlabilir.
2. Hedef duyarll azalmas: Gram pozitif bakterilerde ribozomal deiiklik sonucunda antibiyotiin hedefe balanmas azalr.
3. Tetrasiklinlerin enzimatik olarak inaktivasyonu nadiren direnten sorumlu dier bir mekanizmadr.
Tetrasiklinlerin arasnda apraz diren geliimi sz konusudur; bazen dier tetrasiklinlere direnli kkenlere minosiklin (methicilline direnli S.aureusa) ve doksisiklin (B.fragilise) etkili olabilmektedir..
Hayvan yemlerine katlmas ve geni kullanm nedeniyle pek ok bakteride tetrasiklin grubuna kar diren geliimi sz konusudur.
Etki Spektrumu
Tetrasiklinler geni spektrumlu, bakteriostatik antibiyotiklerdir. Minosiklin ve doksisiklin lipofilik olup en aktif tetrasiklinlerdir.
Gram pozitiflere (stafilokok, pnmokok ve dier streptokoklar), gram negatiflere (Neisseria gonorrhoeae, N.meningitidis, Escherichia coli-toplum kkenleri-,
Brucella spp, Burkholderia pseudomallei, Vibrio spp, Haemophilus influenzae), anaerop bakterilere (Actinomyces spp, Bacteroides spp), atipik mikobakterilere
(M.marinum), spiroketlere, rickettsia, chlamydia, mycoplasma, bakterilerin L ekilleri ve baz protozoonlara (Entamoeba histolytica, Plasmodium) etkilidirler
(Tablo 3).
Farmakolojik zellikler
Btn tetrasiklinler sindirim sisteminden (proksimal ince barsaktan) emilirler (klortetrasiklin %30, tetrasiklin, oksitetrasiklin, demeklosiklin ve meta-

69

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Tablo 2. Gnmzde tetrasiklinlerin sekin ve alternatif antibiyotik olduu etkenler

1. Seenek

Alternatif Seenek

Bacillus anthracis (D)

Borrelia burgdorferi (D)
Borrelia recurrentis (D)
Brucella spp (D)
Chlamydia pneumoniae (D)
Chlamydia trachomatis (D)
Coxiella burnetii (D)
Ehrlichia spp (D)
Leptospira interrogans (D)
Rickettsiae sp. (D)
V.cholerae ve V.vulnificus (D)
Streptobacillus moniliformis (D)
M.marinum, M.fortuitum (D)

Actinomyces israelii (D)

Bartonella quintana ve B. henselae (D)
Campylobacter jejuni (D)
Clostridium perfringens (D)
Clostridium tetani (D)
Eikenella corrodens (D)
Francisella tularensis (D)
Leuconostoc (M)
Moraxella catarrhalis (D)
S.aureus (methicilline direnli) (M)
Mycoplasma pneumoniae (D)
Nocardia asteroides (M)
Pasteurella multocida (D)
Plesiomonas shelloides (T)
Stenotrophomonas maltophilia (M)
Treponema pallidum (D)
Yersinia pestis (D)

D: doksisiklin, M: minosiklin, T: tetrasiklin

siklin %60-70, doksisiklin ve minosiklin %95-100); alndktan 1-3 saat sonra serum tepe deerlerine ularlar. BOS hari btn dokulara ve vcut svlarna
iyi dalrlar. Genelde azdan kullanlrlar. St, antiasitler, demir bileikleri,
ve olaslkla kasiyum, magnezyum, aluminyum gibi bileikler tetrasiklinin
sindirim sisteminden emilimini azaltr; bu sebeple a karnna veya yemekten
en az birka saat sonra kullanlrlar.
Tetrasiklinler %35-93 orannda serum proteinlerine balanrlar. Deien
oranlarda idrar, safra ve dkyla atlrlar. Deiik tetrasiklinlerin %10-50 kadar idrarla, %10-40 ksm dkyla atlr. Safradaki younluu, serumun 10 katna ular. Safrayla atlan ilacn bir ksm barsaktan geri emilir. Demeklosiklin, doksisiklin ve minosiklin daha yava atlr, bu nedenle gnlk 1-2 kez gibi daha seyrek aralarla kullanlrlar. Minosiklin, gz ya ve tkrkte yksek
younluklara ular, bu nedenle meningokok boaz tayclnn eradikasyonunda kullanlrlar. Plasentadan fetuse geerler; stle de atlrlar. Kalsiyumla
elat yapmalar nedeniyle byyen kemiklere ve dilere oturup bunlar zedelerler. Tetrasiklinlerin ounun atlm bbrek yetmezlikli hastada azalacandan hepatotoksik olabilirler. Doksisiklin ve minosiklin hepatobiliyer ve gastrointestinal sistemle atlr. Doksisiklin bbrek yetmezlii olan hastada doz
ayarlanmasn gerektirmez. Karacier yetmezlii olan hastalarda tetrasiklinler
dikkatle kullanlabilir.

70

Antibiyotikler III

Tetrasiklinler plasentadan geer, fetusun kemik ve dierinde birikir. Bu nedenle gebelikte kullanlmazlar. Anne stne geer, ama st ocuunun serumunda saptanabilir dzeye ulamazlar.
Tetrasiklinler, serumdaki yarlanma srelerine gre e ayrlrlar: a) ksa
etkili (6-8 saat): klortetrasiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin; orta etkili (12 saat):
demeklosiklin ve metasiklin; uzun etkili (16-18 saat): doksisiklin ve minosiklin.
Klinik Kullanm ve Doz
Gnmzde tetrasiklinler deiik bakteriler, klamidyalar, mikoplazmalar,
riketsiyal infeksiyonlarda ilk seenek veya alternatif olarak kullanlr (Tablo
1).
Tetrasiklinlerin ilk seenek olarak kullanld infeksiyonlar:
Bruselloz; atipik pnmoniler (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci); Chlamydia trachomatis infeksiyonlar (nongonokoksik
uretrit, pelvisin iltihab hastal, epididimit, prostatit, lenfogranuloma venerum); granuloma inguinale; Rickettsiae infeksiyonlar (endemik ve epidemik tifs, Q atei, kayalk dalar benekli atei); Ehrlichia infeksiyonlar; dnek ate;
Vibrio infeksiyonlar (V.cholerae, V.vulnificus, V.parahaemolyticus); Helicobacter
pylori infeksiyonlar.
Tetrasiklinler aadaki durumlarda alternatif olarak kullanlabilir:
Toplumdan edinilmi pnmoni (ayakta tedavi edilebilir hastalar); kronik
brontin akut alevlenmeleri; legionelloz; sifiliz; Lyme hastal, tularemi; basilller anjiomatz; leptospiroz; methicilline direnli S.aureus ve S.epidermidis infeksiyonlar (minosiklin, vankomisin kullanlamayan durumlarda alternatif
olabilir); Pasteurella multocida infeksiyonlar; Nocardia infeksiyonlar (minosiklin), Mycobacterium infeksiyonlar (M.marinum minosiklin, M.fortuitum ve
M.chelonei -doksisiklin); veba; akne vulgaris (deri bakterilerini ve onlarn lipazlarn suprese etmek iin dk dozda olmak zere aylarca kullanlabilmektedir).
Minosiklin meningokok taycl eradikasyonundan rifampine alterantif
olarak kullanlabilir; bu takdirde erikin iin gnde iki kez 100 mg, be gn sreyle verilir.
Tetrasiklinler Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii ve chloroquine direnli Plasmodium falciparum gibi protozoon infeksiyonlarnda (tedavi ve proflaksi) da etkili olmaktadr.
nfeksiyon Hastalklar Dnda Kullanm Alanlar
Demeklosiklin bbrek tubullerinde ADH etkisini inhibe ettiinden uygunsuz ADH sekresyonu ve baz tmorler tarafndan benzer peptitlerin salnm-

71

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

nn tedavisinde kullanlmtr. Romatoid artrit (minosiklin), safra kanal stentlerinin tkanmasn nlemek (doksisiklin) ve tedaviye direnen plevra efzyonlarnn tedavsinde (skleroze edici bir ajan olarak) tetrasiklinlerin yararl olduu bildirilmitir.
Azdan verilen tetrasiklinler yemekten iki saat nce veya sonra alnmaldr. Tetrasiklin, erikinde 0.25-0.5 g x 4; demeklosiklin veya metasiklin 600
mg/gn; doksisiklin 1-2 x 100 mg/gn; minosiklin 100mg/gn olarak kullanlr.
Ven ii uygulamada tetrasiklin gnde iki kez 0.25-0.5 g (nadiren 1 g), doksisiklin 4 mg/kg/gn; minosiklin gnde iki kez 2 mg/kg dozunda kullanlr.
Ar ve inflamasyona neden olduundan M uygulama nerilmez.
Bbrek yetmezlii olanlarda doksisiklin dndakilerin dozlar ayarlanr.
Yan Etkiler
Sindirim sistemi zerinde deiik yan etkiler oluturur. zofagusta lserleme yapabilirler. Sindirim sistemi irritasyonu sonucunda bulant, kusma,
anoreksi, ishal yaparlar; flora deiikliine neden olarak P.aeruginosa, Proteus,
stafilokoklar, direnli koliformlar, klostridiumlar ve Candidalarn ar remesine neden olur. Clostridium difficile koliti veya stafilokok enteritine neden olabilir.
Karacierde hasarlanma yapabilirler. Miad gemi tetrasiklin bbrek hasarna neden olur. Bbrek yetmezliinde doksisiklin hari toksik dzeylere
kadar birikirler. Gebelerde ve bbrek yetmezlii olanlarda karacierde akut
yal nekroza neden olabilirler.
Tetrasiklin nadiren pankreatite neden olabilir.
Tetrasiklinler nceden mevcut bbrek yetmezliini arlatrr. Demeklosiklin nefrojenik diabetik insipidusa neden olabilir.
Anafilaksi, rtiker, periorbital dem, morbiliform deri dkntleri, mukoz
membran lezyonlar geliimine neden olabilirler. Tetrasiklin kullanm srasnda anus ve vagina mukozalarnda mayalarn ar remesi inflamasyon ve kantya neden olur.
Tetrasiklinler zellikle demeklosiklin fotosensitizasyon yapar; doksisiklin
ve minosiklinin fotosensitizasyona etkisi daha azdr.
Uzun sre ve yksek doz kullanldnda atelenme yaparlar.
Tetrasiklinler zellikle fetal dnem ve ilk 8 ya iinde kemik yaplar ve dilerde depolanm kalsiyuma balanr; kemik ve dilerde hasarlanma oluabilir, di rengi bozulur.
Minosiklin belirgin vestibuler hasarlanmaya neden olur. itme azl, vertigo, bulant, kusma 100 mg/gn dozundan yksek doksisiklin kullananlarda

72

Antibiyotikler III

meydana gelebilir. 200-400 mg/gn den fazla minosiklin alanlarn %35-70inde bu reaksiyonlar gzkr. Pseudotumor serebriye neden olabilirler.
V verilmesi, tromboflebite neden olabilir, M injeksiyon ok arldr.
Barsak florasn bozduklarndan K vitamini sentezi azalmasna ve kanama
olumasna sebep olabilirler; nadiren ntropeni ve hemolitik anemi gelitirirler.
Karacier yetmezlii olanlarda, gebelerde, st emdiren annelerde ve 8 yan altndaki ocuklarda kullanmlar kontrendikedir.
Gda ve la Etkileimleri
Gdalar tetrasiklin, klortetrasiklin, metasiklin, ve demeklosiklinnin emilimini bozar; doksisiklin ve minosiklin emilimi %20den daha az azalr. Btn
tetrasiklinler divalan veya trivalan katyonlarla (kalsiyum, magnezyum, inko,
aluminyum, demir) elat oluturur ve sonuta tetrasiklinlerin emilimi azalr.
Antiasitler, sodyum karbonat, st ve st rnleri, demir ve demir ieren iecekler, multivitaminler, didanosin veya sukralfat ile ayn anda verilince tetrasiklinlerin emilimi belirgin ekilde azaltr. Karbamazepin, difenilhidantoin ve
barbituratlar doksisiklinin karacierde metabolizmasn artrarak yarlanma
mrn azaltr. Kronik alkol alm da doksisiklinin yarlanma mrn azaltr.
Tetrasiklinlerle oral kontraseptiflerin ayn anda kullanlmas re dzeyinin artmasna neden olur. Barsakta konjuge strojenin bakteriyel hidrolizini
azalttndan ilgili kontraseptiflerin etkinliini azaltr.
Tetrasiklinler, antikoagulanlarn etkisini artrr, hastalarn protrombin zaman iyi takip edilmelidir.
SULFONAMDLER VE TRMETOPRM-SULFAMETHOKSAZOL
nsanlarda 1930lu yllarda kullanlmaya balanan sistemik etkili ilk antibakteriyal ilalar sulfonamidlerdir. Etkilerini bakterinin folik asit sentezini bozarak gstermekteydi. 1960l yllarda ise etkisini dihidrofolat redktaz enzimini inhibe ederek, sonuta bakterinin folik asit ve primidin sentezini bozan
trimethoprim isminde yeni bir bileik bulunmutur. Trimetoprim ile bir sulfonamid olan sulfametoksazol kombinasyonunun (TMP-SMX) bakterilere kar
sinerjistik etki gsterdikleri anlalarak 1968 ylnda kullanma sunulmutur
ve halen ou infeksiyonlarn tedavisinde baarl bir ekilde kullanlmaktadr.
Yaps
Kullanlmakta olan sulfonamidler bakterilerde folik asit sentezi iin gerekli olan para-aminobenzoik asidin (PABA) yapsna benzer sulfanilamidden (paminobenzene sulfonamide) elde edilir. 4-karbon pozisyonundaki amino gru-

73

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

bu (NH2) antibakteriyal etkinlikten sorumlu olup, ayn zamanda gastrointestinal sistemden emilimin de artmasn salar. 1-karbon pozisyonundaki sulfonil
(SO2) radikaline yaplan eklemelerle daha etkin bileikler elde edilmitir.
Etki Mekanizmas
Folik asit sentezini bozarak sonuta DNA sentezini azaltp mikroorganizmann bymesini engellemek suretiyle bakteriostatik etki gsterirler. TMPSMX kombinasyonunda SMX folik asit sentezinin ilk basamandaki dihidropteroat sentetaz balarken, TMP dihidrofolat redktaz balayarak folik
asit sentezini iki noktadan engellerler. TMP-SMX kombinasyonunun bakteriyal direnci azaltmalar ve sinerjistik etki gstermeleri iki nemli avantajdr.
Antimikrobiyal Etkinlik ve Diren
Sulfonamid trevleri bugn herhangi bir bakteriye kar ilk seenek antibiyotikler deillerdir. Enterobacteriaceae, Haemophilus, Neisseria, Chlamydia, Actinomyces, Nocardia, stafilokoklar ve streptokoklar bata olmak zere birok
gram-pozitif ve negatif bakteri zerine, ayrca Plasmodium, Toxoplasma ve Pneumocystis carinii gibi birok mikroorganizmaya kar etkinlik gsterirler. TMPSMX P.aeruginosa ve enterokoklara etkin olmamalarna karn, Burkholderia cepaciaya kar sklkla etkindir.
Sulfonamidlere kar toplumdan ve hastaneden edinilen sularda diren
gittike artmaktadr. Diren mutasyonlar sonucu PABAin ar retimi veya
slfonamidlere dk afinite gsteren dihidropteroat sentetazda yapsal deiiklikler gelimesine bal olarak ortaya kmaktadr. Ayrca son yllarda plazmidlere bal diren artarak yaylmaktadr. Plazmide bal diren sonucu bugn Avrupa ve ABDde ropatojenlerin 1/4, Shigella cinsi bakterilerin yars slfonamidlere direnlidir. Salmonella direnci de gittike artmaktadr. Stafilokoklarda sulfonamid direnci %30larn (MRSA sularnda >%80) zerindedir.
TMP-SMXa diren sklklar Streptococcus pneumoniaeda penisilin direnciyle ilikili olarak %10-40, E.colide %10-20, Salmonella ve Shigella cinsi bakterilerde lkelere gre deimekle beraber %0-50 arasndadr.
Farmakoloji
Gastrointestinal sistemden iyi emilirler (%70-90). Albumine deiik oranlarda (%35-95) balanrlar. BOS, plevral ve sinoviyal svya serum konsantrasyonlarnn %30-80i orannda geerler. Karacierde asetilasyon ve glukuronidasyon ile metabolize edilirler. Serbest ila ve metabolitleri bbrek yolu ile atlrlar.
Sulfonamid trevleri gebelerde kategori Cde yer alr. Albumine balandklarndan artm fetal bilirubin kernikterusa ve ayrca farkl mekanizmalar

74

Antibiyotikler III

ile hemolitik anemiye yol aabilir. Bu yzden gebeliin son aynda kullanlmamal ve 3-6.aylar arasnda dikkatli kullanlmaldr. TMP-SMX kullanmndan da gebelikte ve laktasyon dneminde kanlmaldr. Tek istisnas penisiline allerjik hastalarda listeriyoz tedavisidir.
Toksisite ve Yan Etkiler
Yan etki skl %5dir. Sk grlen yan etkiler dknt (%2-3), ate (%1-4)
ve ishaldir. G6PD eksiklii olanlarda hemolitik anemiye yol aabilirler. Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz korkulan ve nadir grlen yan etkileridir.
TMP-SMX kullanm srasnda sulfonamidlerinkine benzer yan etkilerin
yansra deiik yan etkiler grlebilir. ADSli hastalarda dknt ile hiporisemi ve Sweet sendromu gibi deiik yan etkiler sklkla grlmektedir.
Uzam kullanmlarda ilikte megaloblastik deiiklikler ve sitopeniler ortaya
kabilir. nceden renal hastal bulunanlarda renal disfonksiyona ve hiperkalemiye yol aabilecei unutulmamaldr.
la Etkileimleri
Sulfonamidler birok ilacn (sulfonilre grubu oral antidiyabetikler, varfarin, fenitoin, metotreksat) etkilerini albuminden bal ilac serbestletirerek veya karacierde metabolizmalarn azaltarak artrrlar.
Endikasyonlar ve Dozlar
Sulfonamidler idrar yollar infeksiyonlarnn, gastroenteritlerin ve menenjitlerin tedavisinde kullanlmlardr. Bugn gelien diren nedeniyle ok daha az sklkta kullanlmaktadr.
Sulfadiazin ve sulfisoksazol nokardiyozda monoterapide etkili ajanlardr.
Sulfadiazin, primetamin ile birlikte toksoplazmoz tedavisinde, sulfasalazin lseratif kolitin tedavisinde, sulfadoksin primetamin ile kombine olarak Fansidar ad altnda klorokin direnli Plasmodium falciparum stmasnn tedavi ve
profilaksisinde, gm sulfadiazin ise yanklarda topikal olarak kullanlmaktadr.
TMP-SMX bugn en fazla kullanlan sulfonamiddir. Normal tabletleri 400
mg SMX/80 mg TMP ve fort tabletleri 800 mg SMX/160 mg TMP ierir. Kullanm ekli gnde iki doz eklindedir. ki aylktan kk ocuklara kernikterus riski nedeniyle verilmemelidir. Ciddi renal yetersizlii bulunanlarda
(GFR<20 ml/dk) gnlk dozun yars verilmelidir.
TMP-SMXn kullanm endikasyonlar unlardr:
1. drar yollar infeksiyonlar
2. Prostatit

75

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

3. Cinsel yolla bulaan hastalklar: Duyarl gonokok infeksiyonlar,

Chlamydia trachomatisin etken olduu gonokok d retritlerde, lenfagranloma venereum ve ankroidde kullanlabilir.
4. Kulak, burun, boaz infeksiyonlar: nedenden dolay bugn ok daha az kullanlmaktadr. a- H.influenzae TMP-SMXa duyarl olmasna karn
alamalar sonucu etken olarak ok daha az karlalmaktadr, b- Gittike artan bir sklkta karlalan penisilin direnli pnmokoklar TMP-SMXa da direnlidir ve c- A grubu streptokoklar in-vitro duyarl olmalarna karn kullanmlar nerilmemektedir.
5. Gastroenteritler: Duyarl Salmonella, Shigella, Vibrio, E.coli ve Aeromonas
infeksiyonlarnda kullanlabilir.
6. L.monocytogenesin etken olduu menenjitlerde ilk seilecek antibiyotiktir.
7. Deiik ve nadir grlen infeksiyon hastalklar: Nokardiyoz, melioidoz, bruselloz, Whipple hastal, Pneumocystis carinii pnmonisi, turist ishalinde kullanlabilir.
FUSDK AST
lkemizde 1998 ylndan beri kullanma giren, sklkla penisilin ve metisilin direnli stafilokok infeksiyonlarnda kullanlan, vankomisin ve teikoplanin
gibi glikopeptid antibiyotiklere oral kullanm kolayl ve maliyet asndan
alternatif oluturabilen bir antibiyotiktir.
Yaps
Fusidik asit, fusidan snfnn bir yesi olup, Fusidium coccineum mantarndan elde edilmitir. Kimyasal olarak helvolik asit ve sefalosporin P1 ile yaknlk gsterir. Fusidik asitin sodyum tuzu olan fusidin gelitirilerek 1962 ylnda kullanma sunulmutur.
Etki Mekanizmas
Etki mekanizmas tam bilinmemekle beraber protein sentezini inhibe ederek etkisini gsterir. Genellikle bakteriostatik olmasna karn, yksek konsantrasyonlarda baktesidal etki gsterir. Bakteriyel protein sentezi peptidiltRNAnn, ribozomun akseptr blgesinden, peptidil blgesine translokasyonuna baldr. Bu olay protein uzatan faktr G (protein elangation faktr G) ve
GTPnin hidrolizini gerektirir. Fusidik asidin ribozom-uzama faktrGTP+inorganik fosfor kompleksini stabilize edebildii dnlmektedir. Sonuta GTP hidrolizi durur ve ribozomda proteinlere aminoasit transferi gereklemez.

76

Antibiyotikler III

Antimikrobiyal Etkinlik ve Diren

Fusidik asit dar spektrumludur. zellikle metisilin direnli Staphylococcus
aureus ve S.epidermidis (MRSA, MRSE) sularna etkindir. -laktamlarla apraz
diren gstermedikleri iin metisilin direnli kkenlerde gvenle kullanlabilirler. Belikada yaplan ok merkezli bir almada MRSA sularnn %90
iin fusidik asit MK deeri 0.06 g/ml ve %97si iin 0.12 g/ml bulunmutur. lkemizde metisiline duyarl ve direnli stafilokok kkenlerine kar fusidik asidin etkinliinin aratrld almalarn sonular da, fusidik asidin
stafilokoklar zerinde ok etkili olduunu dorulamaktadr. lkemizde yaplan almalarda duyarlk oranlar MRSA sularnda %92-100, MSSA sularnda %98-100, MRSE sularnda%90-100 ve MSSE sularnda %83-100 olarak bulunmutur. Bu duyarllk oranlar ile fusidik asit zellikle hastane infeksiyonlarnda sk karlatmz MRSA enfeksiyonlarnn tedavisinde glikopeptid
antibiyotiklere (vankomisin, teikoplanin) alternatif oluturmakta ve bu infeksiyonlarn dorudan veya ardk tedavisinde, tek bana ya da dier antistafilakoksik antibiyotiklerle birlikte kullanlabilmektedir.
Buna karlk fusidik asit Staphylococcus saprophyticus, streptokok ve enterokok cinsi bakterilere kar daha az etkilidir. Clostridium tetani, C.difficile ve
C.perfringens gibi gram pozitif anaeroblar (Fusobacterium necrophorum hari) ve
Bacteriodes fragilis fusidik aside duyarldrlar. Tm gram negatif basillerin fusidik aside direnli olmalarna karn, baz gram negatif koklar (Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae) genellikle duyarldrlar. Nocardia asteroides ve Corynebacterium cinsi bakteriler fusidik aside duyarldrlar. Fusidik asitin Mycobacterium tuberculosis ve Mycobacterium lepraeye kar da etkinlii bulunmaktadr.
Mantarlar fusidik aside direnlidir. Protozoonlardan Giardia lamblia ve
Plasmodium falciparum fusidik asitten etkilenir.
Fusidik aside diren farkl mekanizmalar ile olumaktadr. S.aureus kkenlerinde kromozomal ya da plazmide bal diren oluur. Akut infeksiyonlarda tek ila kullanldnda %0-2 orannda diren geliirken, kombine tedavide
bu orann %1den daha az olduu gsterilmitir. Kronik enfeksiyonlarda da
tek ilacn kullanld almalarda benzer diren oranlar bulunmutur. Diren gelime olasl olduu iin ciddi infeksiyonlarda fusidik asidin dier
antistafilokoksik antibiyotiklerle (-laktamaz direnli penisilinler ya da sefalosporinler) birleik kullanlmas nerilmektedir.
Farmakoloji
Oral uygulamadan sonra emilim tama yakndr. Proteinlere yksek oranda (%95-97) balanr, etkin ksm %3-5lik serbest ksmdr. Yarlanma mr
yaklak 14-16 saattir.

77

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Fusidik asit proteinlere sk baland iin tm doku ve svlara iyi dalr. Lenfosit, makrofaj ve fibroblast gibi hcrelerin iine geii de iyidir. Plasentay geer, anne stnde bulunur. Kemik sekestreleri gibi avaskler infeksiyon odaklarna getii gsterilmitir. Kan beyin bariyerini ancak meninkslerin enflamasyonunda geebilir. BOS konsantrasyonu dktr ama beyin apselerinde kan konsantrasyonuna yakn gei vardr.
Fusidik asit karacierde metabolize edilir ve enterohepatik sirklasyona
verilir. Fusidik asidin %2si deimeden dkya geer, %1i idrarda bulunabilir. Bbreklerden atlmad iin renal yetmezliklerde ve hemodiyaliz hastalarnda doz ayarlamas gerekmez. Karacier yetmezlii olan hastalarda dikkatli
kullanlmaldr.
Toksisite ve Yan Etkiler
Yan etkiler, ilacn uygulama yolu ile ilgilidir. Oral uygulama genellikle iyi
tolere edilebilmekle beraber bulant, kusma, ishal gibi yaknmalara neden olabilir. ntravenz uygulamalarda tromboflebit grlebilir. nemli bir yan etkisi geriye dnml sarlktr. Parenteral kullanm srasnda olgularn
%17sinde, oral kullanm srasnda ise %6 orannda sarla yol aabilir. Dier
nadir yan etkileri hipokalsemi, ntropeni, dknt ve allerjik reaksiyonlardr.
Hayvan almalar ve klinik deneylerde teratojenik etkisi olmad grlmtr. Ancak plesantay geebildii iin teorik olarak kernikterus yapabileceinden gebeliin son 3 aynda kullanlmamaldr. Anne stne geen miktar ihmal edilebilir dzeydedir ve emziren annelerde kontraendike deildir.
Endikasyonlar ve Dozlar
Fusidik asit duyarl bakterilerin oluturduu akut ve kronik osteomiyelit,
septik artrit, endokardit, yumuak doku infeksiyonlar ve kistik fibrozlu hastalarda alt solunum yollar infeksiyonlarnn tedavisinde kullanlabilir. Stafilokoksik endokarditlerde penisilinaz diranli semisentetik bir penisilin trevi ve
Corynebacterialarn etlken olduu endokardit olgularnda ise eritromisin ile
birleik olarak kullanlmaldr.
MRSA ve MRSE sularnn etken olduu infeksiyonlarda glikopeptitlere
oral kullanm stnl ve ucuz maliyeti nedeni ile alternatif antibiyotiklerdir. Bu etkenlere bal infeksiyonlarn uzam tedavilerinde glikopeptidlerden
sonra ardk olarak da kullanlabilirler.
C.difficileye bal pseudomembranz enterokolit olgularnda baar ile
kullanlaca bildirilmektedir.
Fusidik asit oral, intravenz ya da topikal olarak kullanlabilir. lkemizde
sadece oral kullanm ve topikal kullanm ekli bulunmaktadr. Duyarl infeksiyonlarda gnde 3 kez, 500 mg dozunda kullanlmas nerilmektedir.

78

Antibiyotikler III

METRONDAZOL
Metronidazole 1957 ylnda bulunmu, protozoonlara ve anaerobik bakterilere kar etkin sentetik bir ilatr.
Yaps
Nitroimidazol bileiidir. Kimyasal yaps 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5nitroimidazoledr.
Etki Mekanizmas
Hcre iine pasif diffzyonla girdikten sonra bir dizi reaksiyondan sonra
ksa yar mrl metabolitleri ortaya kar. Bu metabolitleri bakterinin
DNAsna zarar vererek lmne yol aar. Bu srecin ileyebilmesi iin dk
bir oksidasyon-redksiyon potansiyeli gerektirdiinden aerobik bakterilere
kar etkin deildir.
Antimikrobiyal Etkinlik ve Diren
Bata B.fragilis olmak zere anaerobik gram-negatif basillere kar ileri derecede etkindir. Bacteroides cinsi bakterilere kar klindamisin ile diren sklnda art saptanrken, metronidazol ile ok nadiren saptanmaktadr. C.perfringens ve C.difficile bata olmak zere Clostridium cinsi gram-pozitif anaerobik
basillere kar metronidazol etkindir. Peptostreptococcus, Veillonella cinsi anaerobik koklara karda etkindir. Ayrca Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis ve Helicobacter pyloride metronidazole duyarldrlar.
Metranidazol, Trichomonas vaginalis, Entomoeba histolytica, Giardia lamblia,
Blastocystis hominis ve Balantidium coli gibi protozoanlara kar etkindir.
Farmakoloji
Metronidazole oral olarak verildiinde hzl ve tama yakn olarak emilir.
Biyoyararll %100e yakndr. Gdalar emilimini geciktirse dahi biyoyararlln deitirmez. Proteinlere balanma oran %1-20dir. Dk proteine balanma oran ve moleklnn kk olmas nedeni ile tm dokulara ve vcut
svlarna rahata geebilir. Metronidazoln %6-18i deimeden idrarla atlr.
Geri kalan ise karacierde metabolize edilerek, antimikrobiyal etkinlii bulunan metabolitlerine paralanr. Balca atlm yolu (%60-80) ise bbreklerdir.
Normal karacier ve bbrek fonksiyonlarna sahip kiilerde yar mr yaklak 8 saattir. ntravenz ve oral olarak verilen eit dozlardan sonra serum seviyeleri benzer dzeylerdedir.
Bbrek yetersizliinde metabolitlerin atlmlar gecikmesine karn herhangi bir yan etkiye neden olmaz. Ciddi karacier yetersizlii olan hastalarda
ilacn eliminasyon yar mr uzayarak 18-20 saate kar.

79

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

Toksisite ve Yan Etkiler

Genellikle iyi tolere edilir. En ciddi yan etkiler byk doz ve uzam tedavilerde gzlenen nbet, ensefalopati, serebellar disfonksiyon ve periferal nropati gibi MSS yan etkileridir. Nrolojik semptomlar gelitiinde ila hemen
kesilmelidir. Sk olarak bulant, ishal, azda metalik tat, stomatit ve az kuruluu gibi gastrointestinal yan etkiler gzlenebilir. Ciddi olmasna karn ok
nadir bir yan etkisi pankreatitdir. ok nadir olarak hepatite yol aabilir. Dislfiram benzeri etkilere yol aabileceinden tedavi srasnda alkol alnmamaldr. Varfarin metabolizmasn inhibe ettiinden mutlaka kullanma zorunluluu varsa antikoaglan dozu azaltlr ve protrombin zaman dikkatli olarak izlenir. Metronidazole alan gebe kadnlarda l doum, gelime gerilii ve teratojenite sklnda arta rastlanmamtr. Gebeliin ilk aynda ve emziren
kadnlarda kullanmndan kanlmaldr.
la Etkileimleri
Metronidazol bir ok ilala deiik ekilde etkileim gsterir. Varfarinin
(kumadin) plazma yar mrn uzatarak antikoaglan etkisini artrr. Alkol
ile birlikte kullanldnda disulfiram benzeri etkiler (kzarklk, arpnt, taikardi, bulant, kusma) ortaya kabilir. Lityumun renal retansiyonunu artrarak lityum toksisitesine yol aabilir.
Fenobarbital, fenitoin, prednison ve rifampin metronidazoln karacierdeki metabolizmasn artrr. Birlikte kullanldklarnda tedavi baarszlklarna yol atndan, metronidazol daha yksek dozlarda kullanlmaldr.
Endikasyonlar ve Dozlar
Metronidazol klinikte ou anaerobik infeksiyonlarn tedavisinde baarl
bir ekilde kullanlmaktadr. MSS bata olmak zere tm dokulara geebildiinden, duyarl anaerobik bakterilerin etkin olduu beyin absesi, akcier absesi, deri ve yumuak doku infeksiyonlar, kemik ve eklem infeksiyonlar gibi
ciddi anaerobik infeksiyonlarn ve polimikrobiyal infeksiyonlarn (karn ve
pelvik infeksiyonlar) tedavisinde birleik tedavide kullanlabilen etkili bir antimikrobiyaldir.
Metronidazolen sk kullanld klinik endikasyonlar:
1. Klinikte en sk anaerobik infeksiyon etkeni olan B.fragilis infeksiyonlar,
2. C.difficilenin etken olduu pseudomembranz kolit,
3. G.vaginalis ve anaerobiklerin etken olduu bakteriyal vajinoz,
4. H.pylori tedavisinde yalnz kullanldnda hzla diren gelitiinden
birleik tedavi olarak,

80

Antibiyotikler III

5. Bakteriyal ar oalma olgularnda kullanlabilir. zellikle bu tablonun gelitii Crohn hastalnda uzun sreli kullanm yararldr.
6. Trikomoniyaz, giyardiyaz ve amibiyaz gibi protozoon infeksiyonlar,
7. Tetanoz.
Duyarl anaerobik infeksiyonlarda IV olarak, 15 mg/kg (yetikinler iin 1
g) ykleme dozundan sonra, 6 saatte bir kez 7.5 mg/kg (yetikinler iin 500
mg); oral olarak gnde 1-2 g olacak ekilde 6, 8 veya 12 saatlik dozlar eklinde verilebilir. Maksimum gnlk doz 4 grdr. Bbrek yetersizlii olan hastalarda doz deiikliine gerek yoktur. Ciddi karacier yetersizliinde ise doz
%50 azaltlmaldr. Ciddi infeksiyonlarn tedavi sresi 4-6 haftadr. V dozlar
60 dknn zerinde infze edilmelidir. Hastann klinik durumu dzelip, oral
alm baladnda V tedavi oral tedaviye deitirilebilir. C.difficile ishallerinde oral olarak 6 saatte bir 250 mg, V olarak 6-8 saatte bir 500 mg dozunda 1014 gn; trikomonaz vajinitinde 2 g tek doz; bakteriyal vajinozda gnde 2 kez
500 mg 7 gn; giyardiyaz tedavisinde gnde 3 kez 250 mg, 5 gn; amebiyaz tedavisinde gnde 3 kez 750 mg, 10 gn verilmelidir.
KAYNAKLAR
1.

Alvarez-Elcoro S, Ezler MJ. The macrolides: erythromycin, clarithroycin, and azithromycin. Mayo Clin Proc
1999;74:613-634.

2.

Altun B, Karagz S, Uzun , Akova M, nal S. Trkiyedeki stafilakoklarn fusidik asit ve dier drt antibiyotik ile birlikte diren durumunun karlatrlmas. 28. Trk Mikrobiyoloji Kongresi, 4-9 Ekim 1998, Antalya,
Kongre zet Kitab, 12-164.

3.

Beendik F, Fidan I, Sultan N, Tret S. eitli klinik rneklerden izole edilen stafilakok sularnn fusidik aside
diren durumu. Ankem Dergisi 1999;13(2):102-103.

4.

Bengisun JS, Palabykolu , Aksu G. ATF bn-i Sina Hastanesi Merkez Bakteriyoloji Laboratuvarnda eitli
klinik rneklerden izole edilen stafilakok sularnn tiplendirilmesi ve fusidik asit duyarllnn in vitro deerlendirilmesi. 28. Trk Mikrobiyoloji Kongresi, 4-9 Ekim 1998, Antalya, Kongre zet Kitab, 12-163.

5.

Chambers HF. Chloramphenicol, tetracyclines, macrolides, clindamycin, & streptogramins. In: Basic & Clinical
Pharmacology, Katzung BG (ed), 7th ed, Appleton & Lange, Connecticut, 1998, 743-751.

6.

Chambers HF. Protein synthesis inhibitors and miscellaneous antibacterial agents. In: 1239-1271.

7.

Douthwaite S. Structure-activity relationships of ketolides vs. macrolides. Clin Microbiol Infect 2001;7 Suppl 3:1117.

8.

Drusano G.Pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations in antimicrobial selection: focus on telithromycin. Clin Microbiol Infect 2001;7 Suppl 3:24-29.

9.

Falagas ME, Gorbach SL. Clindamycin and metronidazole. Med Clin North Am 1995; 79: 845-867.

10.

Felmingham D, Zhanel G, Hoban D. Activity of the ketolide antibacterial telithromycin against typical community-acquired respiratory pathogens. J Antimicrob Chemother 2001; 48 Suppl T1:33-42.

11.

Finegold SM. Metronidazole. Mandell, Bennett, Dolin (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases.
Churchill Livingstone, Philadelphia 2000, s.361-65.

12.

Foldes M, Munro R, Sorrel TC, et al. In vitro effects of vancomycin, rifampisin and fusidic acid, alone and combination, against methicillin- resistant Staphylococcus aureus. J Antimicrobic Chemother 1983; 11:21-26.

13.

Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2002, 32nd ed, Antimicrobial Therapy, Inc, USA, 2002.

14.

Goldstein FW, Stein GE. Trimetohoprim and trimethoprim-sulfamethoxazole (cotrimoxazole). Yu VL, Merigan
TC, Barriere SL (eds): Antimicrobial Therapy and Vaccines. Williams&Wilkins Company, Baltimore, 1999, s.
995-1007.

81

 Reat zaras, Fehmi Tabak, Recep ztrk

15.

Gorbach SL. Fusidic Acid. Gorbach SL, Barlet GB, Blacklow NR (eds): Infection Diseases. W.B. Saunders Company, 2nd Edition, Philedelphia 1995, s313-14.

16.

Havlicchek DH, Stein GE. Sulfonamides. Yu VL, Merigan TC, Barriere SL (eds): Antimicrobial Therapy and Vaccines. Williams&Wilkins Company, Baltimore, 1999, s. 972-77.

17.

Hooton TM. Tetracyclines and chloramphenicol In: Root RK, Waldvogel F, Corey L, Stamm WE(eds). Clinical
Infectious Diseases-A Practical Approach, Oxford University Press, New York, 1999:299-303.

18.

Hooton TM. Tetracyclines and chloramphenicol In: Root RK, Waldvogel F, Corey L, Stamm WE (eds). Clinical
Infectious Diseases-A Practical Approach, Oxford University Press, New York, 1999:299-303.

19.

Kasten MJ. Clindamycin, metronidazole, and chloramphenicol. Mayo Clin Proc 1999;74:825-833.

20.

Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Ynnden Tbbi Farmakoloji, 1. cilt, 9. bask, Ankara, Hacettepe-Ta, 2000: 247252.

21.

Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Ynnden Tbbi Farmakoloji, 1. cilt, 9. bask, Ankara, Hacettepe-Ta, 2000: 253257.

22.

Klein NC, Cunha BA. New uses of older antibiotics. Med Clin North Am 2001;85:125-32.

23.

Klein NC, Cunha BA. Tetracyclines. Med Clin North Am 1995;79: 789-801.

24.

Kocabeyolu , Diler M, Emekda G, Erdemolu A, Kutlu H. Trkiyede yeni kullanma giren fusidik asitin stafilakok sularna etkinliinin mikrodilsyon yntemiyle aratrlmas. 28. Trk Mikrobiyoloji Kongresi, 4-9 Ekim
1998, Antalya, Kongre zet Kitab, 12-159.

25.

Mandell LA. Fusidic Acid. Mandell, Bennett, Dolin (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, Philadelphia 2000, s.306.

26.

Molavi A, Wood CA. Metronidazole. Yu VL, Merigan TC, Barriere SL (eds): Antimicrobial Therapy and Vaccines. Williams&Wilkins Company, Baltimore, 1999, s. 820-30.

27.

Mlazimolu L, Periti P. Macrolides. In:Yu VL, Merigan TC,Jr, Barriere SL(eds). Antimicrobial therapy and vaccines, Williams and Wilkins, Baltimore, 1999: 795-820.

28.

ztrk R, Akn NE, Hepgen , Tabak F. Deiik klinik rneklerden retilen oksasilin duyarl ve direnli stafilakok kkenlerinin fusidik asit ve antimikrobik maddelere diren durumu. 28. Trk Mikrobiyoloji Kongresi, 49 Ekim 1998, Antalya, Kongre zet Kitab, 12-158.

29.

Quintiliani R Jr, Sahm DF, Courvalin P. Mechanisms of resistance to antimicrobial agents. In: Murray PR, Jo Baron E, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH(eds). Manual of Clinical Microbiology, 7th ed, ASM Press, Washington,D.C., 1999:1505-1525.

30.

Quintiliani R. Clinical management of respiratory tract infections in the community: experience with telithromycin. Infection 2001;29 Suppl 2:16-22.

31.

Reese RE, Betts RF. Sulfonamides and trimethoprim-sulfamethoxazole. Reese RE, Betts RF (eds): A Practical
Approach to Infectious Diseases. Little, Brown and Company, Boston, 4th Edition, 1996, s. 1273-85.

32.

Reese RE, Betts RF. Metronidazole. Reese RE, Betts RF (eds): A Practical Approach to Infectious Diseases. Little,
Brown and Company, Boston, 4th Edition, 1996, s.1332-38.

33.

Schlossberg D. Azithromycin and clarithromycin. Med Clin North Am 1995; 79: 803-815.

34.

Smilack JD. The tetracyclines. Mayo Clin Proc 1999;74:727-29. 7. Standiford HC. Tetracyclines and chloramphenicol. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill-Livingstone, New York 2000: 336-348.

35.

Steigbigel NH. Macrolides and Clindamisin. Mandel GL, Bennett JE, Dolin R. (eds): Principles and Practice of
Infectious Diseases. Churchill-Livingstone, New York 2000::366-382.

36.

Tillotson GS, Watson SJ. Antimicrobial resistance mechanisms: what's hot and what's not in respiratory pathogens. Semin Respir Infect 2001;16:155-168.

37.

Verbist L. The antimicrobial activity of fusidic acid. J Antimicrob Chemother 1990;25(suppl B):1-5.

38.

Zinner SH, Mayer KH. Sulfonamides and trimethoprim. Mandell, Bennett, Dolin (eds): Principles and Practice
of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, Philadelphia 2000, s. 394-404.

82