Tugas Journal Reading

Antibiotics in malaria therapy: which antibiotics

except tetracyclines and macrolides may be used against malaria?

Oleh
Lalu Febryan Cipta Amali
H1A011037
Pembimbing: dr. I Gede Yasa Asmara, Sp,PD ,MMed,DTMH

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

SMF INTERNA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM
2016

Abstrak
Malaria, merupakan penyakit parasit, dan salah satu ancaman kesehatan yang paling signifikan di
daerah tropis, meskipun tersedia kemoprofilaksis. kemoprofilaksis dan kemoterapi pada malaria
tetap menjadi fokus utama penelitian, dan molekul obat baru yang terus dikembangkan sebelum
parasite muncul menjadi resisten terhadap obat strain. Penggunaan obat anti-malaria dihadapkan

oleh kontra-indikasi, tingkat resistensi Plasmodium falciparum di daerah endemis, toleransi

klinis dan biaya keuangan. Pendekatan terapi baru saat ini diperlukan untuk melawan penyakit
ini. Beberapa antibiotik yang telah menunjukkan dampak pada parasit malaria yang baru-baru ini
telah dipelajari secara in vitro atau in vivo. Dua golongan seperti tetrasiklin dan makrolida dan
turunannya telah terutama dipelajari dalam beberapa tahun terakhir. Namun, meskipin
kurangnnya pengetahuan tetap diuji atau sedang digunakan untuk pengobatan malaria. Beberapa
di antaranya golongan yang lebih tua, seperti kuinolon, kotrimoksazol atau asam fusidic,
sementara obat baru yang digunakan seperti tigecycline. Antibiotik ini yang dapat digunakan
untuk mencegah malaria di masa depan. Dalam ulasan ini, penulis akan mengulas penggunaan
antibiotik untuk pengobatan malaria.
Kata kunci: Antibiotik, Malaria, Plasmodium falciparum, obat anti-malaria, Resistance,
Profilaksis, Pengobatan

Latar Belakang
Malaria merupakan salah satu ancaman kesehatan paling besar di daerah tropis dengan
angka morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Pada tahun 2015, sekitar 3,2 miliar orang atau
hampir setengah dari populasi dunia beresiko menderita malaria.WHO memperkirakan pada
Desember 2015, ada 214 juta kasus malaria dan 438.000 kematian akibat malaria pada tahun
2015. Afrika dan Sub-Sahara masih menjadi bagian penyakit malaria tertinggi di dunia. Pada
2015, wilayah ini adalah rumah bagi 88% kasus malaria dan 90% dari kematian akibat malaria.
Meskipun terdapat ketersediaan kemoterapi dan kemoprofilaksis. Penyebaran obat antimalria
yang resisten dari Asia Tenggara sampai Afrika sebelumnya pernah terjadi dengan klorokuin dan
sulfadoksin-pyrimethamin. Untuk mengatasi masalah ini banyak strategi yang telah
dikembangkan. Banyak obat baru-baru ini telah dikembangkan seperti (kombinasi artemisinin)
dan penggunaan antibiotik yang efektif terhadap parasit malaria.
Jurnal ini difokuskan pada penggunaan terapi antibiotik malaria dan kemoprofilaksis.
Meskipun antibiotik dalam ulasan ini telah digunakan dan dikembangkan untuk mengobati
infeksi bakteri terhadap malaria falciparum. Dua golongan, tetrasiklin dan makrolida dan
turunannya, telah menjadi fokus dari banyak penelitian dalam 30 tahun terakhir. Namun,
antibiotik lain terhadap parasit malaria dapat dikembangkan di masa depan dan pada ulasan ini

akan di bahas tentang penggunaan antibiotik sebagai obat anti malaria terhadap P. falciparum
dari

kotrimoksazol, kuinolon, tigecycline, mirincamycin, ketolides, asam fusidic dan

thiopeptides.

Kotrimokazol
kotrimoksazol adalah kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol. Trimetoprim berasal
dari pirimidin dan termasuk dalam kelompok senyawa aktivitas antibakteri. Trimetoprim
menghambat enzim dihidrofolat reduktase, dan telah terbukti bertindak sebagai potentiator
sulfonamide. Pada tahun 1971, kombinasi oxazole trimetoprim dan sulfameth oxazole dilaporkan
efektif dalam pengobatan infeksi malaria pada anak-anak di Nigeria. Selain itu, profilaksis
kotrimoksazol saat ini direkomedasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) untuk
mencegah infeksi oportunistik pada orang terinfeksi HIV. Mengingat laporan tentang dampak
kotrimoksazol pada malaria, baik pada orang yang terinfeksi HIV dan sehat, khasiat obat ini
dipelajari untuk potensi penggunaan di kedua profilaksis dan pengobatan malaria. Tampaknya
kotrimoksazol bisa menjadi alternatif untuk pengobatan malaria. Selain itu, kotrimoksazol juga
bisa menjadi alternatif yang baik di profilaksis malaria untuk kelompok sasaran yang berbeda,
termasuk anak-anak dan orang dewasa, pasien HIV positif atau negatif dan wanita hamil.
Penggunaan sehari-hari kotrimoksazol selama kehamilan memiliki efek yang sama seperti
pengobatan pencegahan intermiten (IPT) dalam hal kelahiran prematur, lahir mati, kematian
neonatal, aborsi spontan atau berat badan lahir. Kotrimoksazol efektif (di atas 90%) untuk
pengobatan malaria pada anak-anak di daerah endemisitas tinggi Namun, kotrimoksazol tidak
berpengaruh terhadap infeksi yang ditemukan pada manusia dan berbeda dengan trimethroprim
atau sulfametoksazol yang memiliki efek di tahap awal dan akhir gametosit. Penggunaan
kombinasi ini pada pasien terinfeksi HIV yang tidak hamil mengurangi risiko kejadian malaria
pada anak-anak dan orang dewasa di Afrika. Di Uganda, meskipun tingginya tingkat resistensi
antimikroba untuk cotrimoksazol, penggunaannya pada pasien perempuan tidak hamil yang
terinfeksi HIV mengurangi risiko kematian 46-63% dan dikaitkan dengan menurunnya tingkat
infeksi malaria. Dalam penelitian yang menilai efek profilaksis kotrimoksazol, penggunaannya
dalam kombinasi dengan kelambu berinsektisida mengurangi risiko kejadian malaria setidaknya
95%. Hasil yang sama diamati di Mali dalam populasi HIV negatif yang tidak hamil dengan efek

perlindungan dari 99,5% dan 97% pada penduduk yang begejala. Di daerah dengan tingkat
transmisi malaria tinggi dan ketahanan antifolat tinggi seperti Uganda, pemberian profilaksis
setiap hari dengan kotrimoksazol mengurangi 39% dari kejadian malaria pada anak-anak. Selama
kehamilan, Terapi malaria profilaksis dengan kotrimoksazol mengurangi kejadian malaria pada
perempuan hamil dengan HIV serta prevalensi malaria plasenta. Hasil lar Serupa diamati di
antara perempuan hamil yang terinfeksi HIV pada kematian neonatal di Zambia (9-0%).
Mengenai resistensi terhadap kotrimoksasol, beberapa studi telah menunjukkan bukti
resistensi silang antara kotrimoksazol dan sulfadoksin-pirimetamin. Namun, kotrimoksazol tetap
efektif di daerah dengan resistensi antifolat tinggi, dan tampaknya tidak menjadi diasosiasikan
dengan prevalensi lebih tinggi dari mutasi yang terkait dengan antifolat resistance. Penggunaan
cotrimoksazol sebagai profilaksis pada pasien yang terinfeksi HIV tidak menunjukkan resisten
terhadap P. falciparum terhadap penggunaan sulfadoxine pyrimethamine dengan orang yang
tinggal serumah. Data dari penelitian lain yang dilakukan di Kenya telah menunjukkan bahwa
penggunaan sehari-hari kotrimoksazol mencegah malaria dan mengurangi prevalensi resistan
parasit P. falciparum terhadap sulfadoksin-pirimetamin meskipun fakta bahwa itu meningkat
pneumococcus dan Escherichia coli resistance.
Selain itu, harga kotrimoksazol murah, hampir tersedia secara universal dan memiliki
spektrum klinis yang luas dari aktivitas terhadap bakteri, jamur dan infeksi protozoa .
Kotrimoksazol bisa menjadi alternatif untuk IPT, tetapi tidak terkait dengan sulfadoksinpirimetamin, pada perempuan yang terinfeksi HIV, IPT oleh pirimetamin sulfadoxinemerupakan kontraindikasi untuk menghindari interaksi obat yang berpotensi serius dengan
kotrimoksazol, yang saat ini direkomendasikan di semua wanita hamil yang terinfeksi HIV untuk
mencegah infeksi oportunistik. Paradoksnya adalah bahwa perempuan terinfeksi HIV yang
paling rentan terhadap infeksi malaria tidak dapat diobati dengan sulfadoksin-pirimetamin
sebagai IPT, bahkan jika penggunaan sulfadoxine pyrimethamine adalah untuk keselamatan dan
tinggi biaya . Namun, informasi yang paling tersedia di kotrimoksazol berasal dari Afrika; acak
terkontrol, termasuk uji coba dari daerah lain, yang diperlukan untuk mengevaluasi efikasi dan
keamanan kotrimoksazol.

Anti Malaria Kuinolon

Kuinolon adalah senyawa sintetis banyak digunakan sebagai antibiotik untuk sifat
bakterisida. Kuinolon berisi kerangka 4-oxo-1,4-dihydroquinoline. antibakter Kuinolon pertama,
asam nalidiksat, yang ditemukan pada chloroquine. Kuinolon hadir dalam struktur senyawa yang
menampilkan aktivitas anti-malaria, mungkin dengan menargetkan enzim gyrase dari parasit,
jenis II topo-isomerase. Namun, pada P. falciparum ada bukti toksisitas off-target, terutama untuk
ciprofloxacin. Kuinolon yang digunakan sebagai antibiotic adalah fluoroquinolones. Aktivitas
anti-malaria mereka telah didokumentasikan. Norfloksasin, ofloksasin, pefloxacin dan
trovafloxacin menunjukkan aktivtas yang rendah terhadap anti-malaria di kisaran mikromolar P.
falciparum (20-> 100 M). Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa ciprofloxacin
menunjukkan aktivitas anti-malaria dalam 48 jam pertama. Selain itu, antibiotik ini memiliki in
vitro potensiasi efek pada primakuin dengan meningkatkan aktivitas anti-malaria. Modifikasi
kimia siprofloksasin dengan kombinasi senyawa yang organologam dan pendekatan pro-obat
telah dilakukan untuk meningkatkan aktivitas malaria. Baru-baru ini, dari bagian ferrocenic
terhadap ciprofloxacin menyebabkan peningkatan tambahan kegiatan yang bisa dikaitkan,
pertama, stres oksidatif karena sifat redoks dari fermentasi rocene / ferricenium dan, kedua,
untuk lipofilisitas tinggi dari ferrocene, yang dapat membantu obat transportasi melintasi
membran.
Dengan 160 mg / kg, ciprofloxacin mampu mencegah kematian 85% dari tikus yang
terinfeksi dengan Plasmodium yoelii. Namun, dosis tinggi yang sering digunakan (setiap 8 jam
selama 3 hari) untuk mencapai efek menunjukkan efek yang kurang bagus pada ciprofloxacin
tanpa kombinasi. Ciprofloxacin terbukti juga memperkuat potensi amodiakuin, meflokuin dan
turunannya artemisinin dan klorokuin pada tikus yang terinfeksi dengan Plas- modium berghei.
Namun, ada beberapa bukti dari studi uji klinis yang berbeda yang fluoroquinolones tidak
memiliki hasil yang menjanjikan untuk pengobatan malaria tanpa komplikasi. Dalam penelitian
yang dilakukan di Thailand, ciprofloxacin oral 750 mg setiap 12 jam selama tujuh hari gagal
menyembuhkan malaria falciparum. Selain itu, norfloksasin 400 mg dua kali sehari selama tiga
hari sembuh hanya 40% dari pasien, sedangkan 100% dari pasien yang diobati dengan cloroquin
sembuh . Hal ini jelas bahwa fluoroquinolones digunakan sendiri bukan obat antimalaria yang
baik dan harus selalu dikaitkan dengan obat standar lainnya.
Penemuan berikutnya dari apikoplas, peningkatan parasite Plasmodium pada pemberian

fluoroquinolones. Dalam konteks ini, telah menunjukkan bahwa ciprofloxacin mempengaruhi P.

falciparum dengan menyebabkan pembentukan apikoplas normal dan kematian tertunda].
Kuinolon menampilkan aktivitas anti-malaria, mungkin dengan menargetkan girase dari P.
falciparum, enzim yang terlibat dalam replikasi DNA apikoplas. Akan tetapi, di P. falciparum ada
bukti untuk off-target yang memiliki efek toxic, terutama untuk ciprofloxacin. Siprofloksasin
juga mengurangi DNA serta mengikat P. falciparum single protein (PfSSB protein), yang
memainkan peran penting dalam banyak aspek metabolisme asam nukleat, termasuk replikasi
DNA, rekombinasi dan perbaikan. Meskipun aktivitas rendah dari fluoroquinolon pada parasit
malaria, molekul analog fluorokuinolon baru ditampilkan baik dalam kegiatan vitro terhadap P.
falciparum dari ciprofloxacin dan disinergikan aktivitas artemisinin.
Penelitian terbaru telah menunjukkan potensi menjanjikan analog kuinolon sebagai obat
anti-malaria. Mereka menunjukkan khasiat yang sangat baik dan menargetkan beberapa tahapan
siklus parasit malaria hidup, termasuk erythrocytic, hati dan tahap gametosit.
Selain itu, mereka menyajikan hal baru tindakan yang berbeda dari obat yang paling
digunakan saat ini. senyawa dengan perancah kuinolon diklasifikasikan ke dalam keluarga
struktural berbeda-beda: endochin dan yang analog, acridinones, haloalkoxyacridinones,
carboxyquinolones, 4 (1H) -quinolones, dan kuinolon-3-diarylethers.
Anti malaria dari endochin, disintesis dari inti kuinolon, pertama kali ditunjukkan pada
malaria burung di akhir 1940-an. Penelitian lebih lanjut tentang molekul ini telah membentuk
aktivitasnya terhadap kedua tahap hati dan erythrocytic parasite malaria. Namun, endochin telah
terbukti efektif dalam jaringan terhadap malaria karena inaktivasi oleh enzim sitokrom P450.
Endochin analog menargetkan Plasmodium, seperti atovaquone bc 1 kompleks nanomoar rendah
New endochin analogues dengan meningkatkan sifat anti-malaria yang disintesis. Penyisipan dua
atom fluorin (ELQ- 121) atau satu atom klor (ELQ-130) di endochin menyebabkan stabilitas
metabolik di hadapan sitokrom P450 dibandingkan dengan induk endochin. Etilena glikolpoli
dari ELQ-121 (ELQ-125) yang ditampilkan lebih tinggi ketersediaannya dari kedua endochin
dan ELQ-121 menyembuhkan tikus yang terinfeksi dengan P. yoelii dengan dosis 50 mg / kg /
hari dalam tiga hari, sedangkan endochin tidak menunjukkan keampuhan terdistribusikan. Barubaru ini, senyawa baru diganti berdasarkan endochin dengan ditampilkan kegiatan 4 (1H)
-quinolone perancah terhadap multi-obat tahan P. falciparum isolat pada kisaran nanomolar yang

rendah. Mereka menargetkan bc1 Plasmodium kompleks tanpa resistansi erythrocytic dengan
atovaquone, activitias dan pemblokiran transmisi, dan stabilitas metabolik ditingkatkan dengan
adanya sitokrom P450. Beberapa analog ini (kuinolon-3-diarylethers) juga sangat aktif terhadap
Plasmodium vivax isolat. Selain itu, hidroksil-2-dodesil-4- (1H) kuinolon tidakbisa memainkan
mekanisme dual tindakan terhadap dua enzim pernapasan,

falciparum tipe II P. NADH:

ubiquinone falciparum bc1 kompleks dan P. oxydoreductase (PfNDH2). Studi yang dilakukan
untuk mengidentifikasi senyawa timbal dengan aktivitas tinggi terhadap PfNDH2. Beberapa
analog dari kuinolon menunjukkan kapasitas untuk menghambat PfNDH2 pada kisaran
nanomolar yang rendah.
Acridinones trisiklik secara struktural terkait dengan kuinolon dengan kerangka 4-oxo1,4-dihydroquinolone. Aktivitas anti-malaria mereka pertama kali dilaporkan pada tahun
1947.Studi terbaru yang bertujuan untuk mengevaluasi kembali acridinones yang tampaknya
menjanjikan, dengan IC50 <20 nM. Acridinones, seperti kuinolon, dengan target sitokrom bc 1
kompleks dan juga menghambat polimerisasi haem, seperti klorokuin.
Selain itu, acridinones memblok transmisi nyamuk dengan mencegah perkembangan
secara oocysts. Haloalkoxyacridinones adalah kelas baru acridinone. Beberapa dari mereka
menunjukkan aktivitas anti-malaria yang luar biasa kuat secara in vitro, dengan menguntungkan
IC50 nilaidari 1 M.
Sejak penemuan aktivitas anti-malaria dari ICI56-780, turunan karboksil dari kuinolon,
dan dilakukan skrining senyawa baru telah menyebabkan penemuan 3-carboxyquinolones, yang
meghasilkan aktivitas secara in vitro <100 nM terhadap P. falciparum strain dan ditargetkan
sitokrom bc1 kompleks dan dehidrogenase dihydroorotate (DHODH).
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengoptimalkan sifat farmakodinamik dari
semua derivatif dari kuinolon. Sebuah kendala yang signifikan terhadap perkembangan klinis
dari analog kuinolon terkait dengan sifat fisikokimia mereka. Kurang kelarutan dalam menyerap
air. Ini berarti bahwa konsentrasi darah hanya sedikit yang dapat dicapai dosis oral. Strategi
prodrug merupakan pendekatan yang layak untuk meningkatkan ketersediaan dan mengatasi
keterbatasan fisikokimia analog kuinolon untuk memberikan obat aktif pada konsentrasi yang
cukup untuk keselamatan, serta mencapai obat dosis tunggal. Pada dosis ekivalen molar 3 mg /
kg berat badan, pengiriman ELQ-300, analog endochin dari ELQ-337, O-linked obat karbon

ester yang ditingkatkan dari tiga kali lipat menjadi empat kali lipat untuk mencapai konsentrasi
maksimum obat dalam serum.
Khasiat yang sangat baik di kisaran nanomolar terhadap P. falciparum dan P.vivax,aksi
mereka pada beberapa tahap siklus parasit malaria hidup, termasuk erythrocytic itu, hati dan
tahap gametosit, tindakan yang berbeda dari yang banyak digunakan saat obat menunjukkan
potensi menjanjikan analog kuinolon yang baru sebagai obat anti-malaria. Penelitian lebih lanjut
harus dipromosikan untuk menilai dampak dari kuinolon baru dalam kombinasi dengan derivatif
artemisinin dan obat anti malaria lain untuk menemukan mitra terbaik untuk menggunakan
kuinolon dalam kombinasi dalam pengobatan malaria (ACT misalnya).
Tigecycline
Tigecycline merupakan kelas baru dari antimikroba, glycylcyclines, yang termasuk ke
dalam golongan tetrasiklin. Ini adalah turunan semi-sintetik dari minocycline yang mengandung
substitusi glycyl amino pada posisi 9. Tigecycline sangat efektif terhadap gram positif, gram
negatif, atipikal, anaerobik, dan patogen yang sulit untuk di obati. Obat ini secara khusus
dirancang untuk mengatasi dua mekanisme umum terhadap resistensi tetrasiklin, yaitu
perlawanan dimediasi oleh pengosongan pompa

dan

atau perlindungan ribosom. Analog

tetracycline ini tidak dianjurkan pada anak-anak dan wanita hamil. Tigecycline dengan regimen
dosis dua kali sehari pada umumnya ditoleransi dengan baik, tapi karena harus diberikan secara
intravena, penggunaannya dalam pengobatan malaria harus disediakan untuk pasien dengan
malaria berat dan rumit. Aktivitas anti malaria dari tigecycline pertama kali diuji ex vivo pada
isolat dari Bangladesh menggunakan uji HRP2 ELISA uji. Tigecycline menunjukkan aktivitas
hubungan

yang

signifikan

hanya

dengan

doxycycline,

bukan

dengan

azitromisin,

dihydroartemisinin, klorokuin, kina, atau mefloquine. Hasil ini menunjukkan bahwa tigecycline
mungkin memiliki efek yang tertunda tertunda pada parasit malaria, hanya

doxycycline,

tampaknya menjadi salah satu antibiotik terbaik terhadap P.falciparum,dengan IC50 dalam
kisaran nanomolar dan kurva dosis respons yang relatif rendah.
Aktivitas in vitro molekul ini kemudian dipelajari dalam isolat klinis P. falciparum dari
Gabon. Seperti pada penelitian sebelumnya, kegiatan ini dibandingkan dengan klindamisin dan
doksisiklin. Penelitian ini menunjukkan substansial dalam kegiatan vitro tigecycline pada
P.falciparum. Tigecycline memiliki efek yang lebih cepat daripadagologan tetrasiklin lainnya,

dengan aktivitas tertinggi pada hari ke 3. Sementara itu, penelitian ini menggarisbawahi
penggunaan tigecycline terbatas pada sifat farmakokinetiknya.
Semua hasil ini dikonfirmasi di Amerika Selatan dengan evaluasi aktivitas in vitro
antimalaria dari tigecycline terhadap budaya dan isolat klinis dari Brasil Amazon, Namun, semua
dalam studi vitro ini dilakukan tes vivo dan uji klinis acak diperlukan untuk membangun
penerapan klinis tigecycline. Selain itu, co-administrasi tigecycline dengan obat schizonticide
yang memiliki eliminasi waktu paruh pendek harus dilakukan untuk mengamati efek sinergis
potensial. Dosis rendah 3,7 mg / kg / hari selama empat hari menghasilkan penekanan 77-92% di
parasitemia pada hari 5 setelah pengobatan tikus yang terinfeksi P.berghei. Laporan yang sama
memperoleh obat lengkap malaria di P. berghei tikus yang terinfeksi dengan tigecycline (3,7
mg / kg / hari) dalam kombinasi dengan dosis subcurative dari klorokuin (33,3 mg / kg / hari).
Hasil ini menunjukkan efek anti-malaria menjanjikan dari glycylcyclines dalam kombinasi
dengan klorokuin dan mendukung lebih lanjut dalam tes vivo dan uji klinis secara acak.
Karena tigecycline harus diberikan secara intravena, penggunaannya dalam pengobatan
malaria harus disediakan untuk pasien dengan malaria berat dan rumit. Dengan munculnya
resistensi terhadap artesunat dan ACT di Asia Tenggara, tigecycline bias dikombinasi dengan
artesunate untuk kasus malaria berat.
Mirincamycin
Mirincamycin adalah antibiotik lincosamide mirip dengan klindamisin yang diproduksi
secara sintetik. Molekul yang lebih tua ini dipelajari pada tahun 2009 pada P. falciparum isolat
dari Gabon. Dalam studi ini, aktivitas penghambatan cis dan trans-mirincamycin (3,2 dan 2,6
nM, masing-masing) dibandingkan dengan kegiatan doxycycline (720 nM) dan klindamisin (12
nM). Studi ini dilaporkan tinggi dalam kegiatan vitro terhadap keadaan klinis P. falciparum
isolat. IC50 dari kedua isomer secara substansial lebih rendah daripada setiap antibiotic lain yang
diuji sejauh ini, termasuk lincosamide pembanding klindamisin. kombinasi myrancamycin
menunjukkan efek aditif dan sinergis dengan tafenoquine, dihydroartemisinin dan chloroquine.
Selanjutnya, pada cynomolgi Plasmodium infeksi monyet rhesus, mirincamycin memiliki efek
kuratif sebagai rejimen monotherapeutic dan menunjukkan efek adiktif jika diberikan bersamasama dengan primakuin. Namun, peran mirincamycin pada tahap preerythrocytic tidak jelas. Ia
gagal untuk membunuh hipnozoit pada monyet rhesus yang terinfeksi dengan P. cynomolgi. Pada
dosis 80 mg / kg / hari selama tujuh hari, mirincamycin tidak mencegah kekambuhan pada

infeksi P. cynomolgi monyet, namun menghambat pembangunan praeritrosit P.cynomolgi pada

pemberian 40 mg / kg dalam studi lain. Hal ini mungkin disebabkan karena ketersediaan preparat
oral pada monyet (<15%). Dalam studi ini, toksisitas dilaporkan mirip dengan klindamisin.
Setelah beberapa tahun, perkembangan klinis lebih lanjut dari mirincamycin sedang dikejar, dan
molekul tampaknya menjadi mitra yang menarik untuk obat anti-malaria.
Agen Ketolide
Ketolides adalah kelas terbaru dari agen derivatif macrolide ditandai dengan penggantian
3-cladinose dari cincin makrolida oleh kelompok keto. Ketolides menghambat pertumbuhan
bakteri dengan mengganggu translasi RNA. Antibiotik ini menyajikan spektrum antimikroba
yang relatif besar dan signifikan menumpuk di jaringan. Sebuah studi in vitro yang dilakukan di
Afrika Selatan dmenunjukkan aktivitas anti-plasmodial dari dua agen ketolide, termasuk
telitromisin, terhadap klorokuin dan chloroquine resistant terhadap P. falciparum (3-15 nM).
Telitromisin memiliki efek tertunda di P. parasite falciparum, hal ini menunjukkan implikasinya
dalam penurunan dari proses apikoplas. Cethromycin, macrolide quinoline, dengan dosis 12 mg /
kg dalam. Hasil ini menunjukkan bahwa, potensi anti-malaria dari agen antimikroba ketolide
harus lebih dievaluasi.
Asamfusidic
Asam fusidic adalah antibakteri steroid yang berasal dari jamur Fusidium coccineum dan
digunakan untuk methicillin resistant Staphylococcus aureus. Aktivitas anti-malaria in vitro
terhadap P. falciparum parasit pada konsentrasi dicapai oleh pemberian oral. Dua penelitian
menunjukkan efek pemanjangan factorG (EF-G) inhibitor dari dua organel parasit malaria
(mitokondria dan apikoplas). Asam fusidic kompleks EF-G / GDP dengan mengikat kompleks
ini segera setelah hidrolisis GTP dan dengan menghambat perubahan konformasi diperlukan
untuk pelepasan faktor dari ribosom. Penyelidikan atas apikoplas rekombinan dan mitokondria
dari P. falciparum menunjukkan bahwa penghambatan P. falciparum dan pertumbuhan dalam
eritrosit oleh asam fusidic tidak menunjukkan hasil yang bagus 'tertunda kematian' fenotipe
diamati untuk target protein apikoplas. Memang, penghambatan parasit terjadi baik di pada tahap
pertama serta siklus kedua infeksi P. falciparum parasit. Kedua, asam fusidic disajikan efek
penghambatan yang lebih besar pada apicoplastic EF-G dari pada mitokondria EF-G. Namun,
tidak ada uji klinis telah dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas asam fusidic pada P. infeksi

falciparum. Oleh karena itu, penelitian untuk target yang tepat antibiotik seperti ini berguna
ketika merancang molekul anti-malaria dan turunannya pada masa depan.
Thiopeptides: thiostrepton dan nocathiacin
Thiostrepton, peptida tiazolil atau thiopeptide, diproduksi oleh Streptomyces azureus.
Micrococcin, dan thiopeptide lainnya, diproduksi oleh Bacillus dan Micrococus spp. Sementara
thiostrepton pada P.falciparum menghambatan pertumbuhan pada mikromolar, micrococcin
bertindak di berbagai nanomolar. Thiostrepton menunjukkan aktivitas gametocytocidal dan
mengganggu baik dengan apikoplas dan parasit proteasome. Thiostrepton mengikat P.
falciparum 23S rRNA. Namun, thiostrepton menunjukkan efek pada sintesis protein
mitokondria. Thiostrepton diberikan tindakan pada mitokondria EF-G. Obat ini bisa menjadi
calon melawan malaria di masa depan; dengan demikian, mekanisme kerjanya perlu lebih baik
didokumentasikan.
Nocathiacin, peptida tiazolil lain, menampilkan aktivitas kuat terhadap spektrum yang luas dari
multidrug bakteri gram positif dan menghambat sintesis protein. Derivatif A yang larut dalam air
dari nocathiacin diberikan suatu hambatan pertumbuhan ireversibel dalam siklus pertumbuhan
pertama di berbagai nanomolar terhadap chloroquinesusceptible dan resisten pada P. falciparum
dan sangat efektif .Penyelidikan lebih lanjut perlu dilakukan pada obat ini dan turunannya untuk
memahami kerjanya pada P.falciparum.
Kesimpulan
Jika tetrasiklin dan makrolida sekarang dikenal sebagai obat anti-malaria, antibiotik lain
juga harus dipertimbangkan. Penemuan besar bisa timbul dari modifikasi kimia molekul yang
lebih tua dengan sifat anti-plasmodial. Keuntungan dari penggunaan antibiotik yang telah
disetujui, seperti doxycycline, tigecycline, klindamisin, azitromisin atau kotrimoksazol, sebagai
obat anti-malaria adalah mengurangi biaya pengembangan klinis. Selain itu, sebagian besar
antibiotik yang telah disetujui murah dan hampir tersedia secara universal. Keuntungan lain
adalah bahwa antibiotik (tindakan pada apikoplas, penghambatan tipe II enzim topo-isomerase,
P. falciparum bc1 kompleks, PfNDH2, DHODH atau HDAC) berbeda dari obat yang digunakan
saat ini. Perbedaan dalam mode tindakan ini menyiratkan bahwa ada tidak crossresistance antara
antibiotik dan obat anti-malaria standar. Antibiotik dapat digunakan di daerah di mana parasit
yang resisten terhadap obat anti-malaria standar.

Perbedaan dalam mode aksi ini juga menyiratkan bahwa antibiotik dapat menjadi mitra
yang baik untuk kombinasi. Klindamisin direkomendasikan oleh WHO dalam kombinasi dengan
kina untuk pengobatan malaria tanpa komplikasi pada ibu hamil selama trimester pertama.
Selain itu, beberapa antibiotik baru menunjukkan efek sinergis dalam kombinasi dengan obat
anti-malaria standar, myrancamycin menunjukkan in vitro efek sinergis dalam kombinasi dengan
tafenoquine, dihydroartemisinin dan chloroquine dan ELQ-300 adalah sangat sinergis dengan
atovaquone di P. yoelii murine.Namun demikian, penggunaan lebih besar antibiotik terhadap
malaria tidak dapat dipromosikan tanpa mempertimbangkan risiko munculnya bakteri resisten.
Penggunaan antibiotik untuk kemoprofilaksis malaria selalu memicu penentangan dari sejumlah
ahli bakteri, yang mencatat risiko bakteri yang resisten. Dampak kemoprofilaksis dengan
doxycycline pada bakteri patogen adalah yang terbaik. Pada tahun 1988, sebuah publikasi
melaporkan kasus resisten terhadap tetrasiklin Campylobacterjejuni gastroenteritis antara tentara
Amerika yang berbasis di Thailand. Sebuah studi selanjutnya oleh tim yang sama menunjukkan
bahwa mengambil doksisiklin untuk profilaksis malaria mengakibatkan kurang terpapar bakteri
resisten yang telah lama tersebar luas di negeri ini.
Peningkatan bakteri resisten gram negatif pada personil militer AS di Afghanistan
mungkin karena paparan lingkungan daripada paparan doxycycline. Namun, wabah PantonValentine leukocidin-positif, resisten doxycyclin, methicillin susceptible Staphylococcus aureus
terkait dengan infeksi profilaksis doksisiklin sudah dilaporkan di Angkatan Darat Perancis di
Pantai Gading. Kecuali untuk kasus klinis militer ini, tidak ada penelitian yang telah diterbitkan
tentang risiko resistensi bakteri terhadap tetrasiklin yang terkait dengan penggunaan profilaksis
mereka selama pengamatan, dampak malaria kemoprofilaksis dengan doxycycline pada
resistensi bakteri tidak jelas. Selain itu, microbiome memainkan peran penting dalam kesehatan
manusia. Perubahan flora mikroba dapat meningkatkan resistensi atau infeksi oleh bakteri
patogen. Antibiotik berdampak pada mikrobiota yang dapat menyebabkan penyebaran populasi
patogen. Pasien dengan demam Q endokarditis diobati dengan doxycycline dengan konsentrasi
secara signifikan lebih menurunkan Bacteroidetes, Firmicutes dan Lactobacillus. Pengamatan
yang sama ditemukan dengan hydroxychloroquine. Namun, perkembangan resistensi di patogen
bakteri tidak dapat dibedakan, akibat penggunaan antibiotic secara luas untuk pengobatan
malaria tanpa komplikasi. Penggunaan antibiotik dalam pengobatan malaria sepertinya harus
disediakan untuk pasien dengan malaria berat atau pasien dari kelompok risiko khusus dengan

malaria tanpa komplikasi. Penggunaan antibiotik harus dipertimbangkan setelah meninjau hasil
konklusif dari uji klinis yang dilakukan pada populasi yang terpapar dari wilayah geografis yang
berbeda.