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Endocrinologicas

PORFIRIAS
Miren Urbieta Echezarreta1 y Jose Antonio Sanchez Equiza2.
Servicio de Medicina Interna1 Servicio de Psiquiatra2 Hospital de Navarra.
DEFINICION
Las porfirias son un grupo de enfermedades debidas a dficits genticos o adquiridos en la
actividad de las ocho enzimas implicadas en la biosntesis del Heme. Como resultado de cada
uno de estos dficits, se producen metabolitos intermediarios que se excretan en exceso y se
acumulan en los tejidos provocando sntomas neuroviscerales (dolor abdominal, desrdenes
psiquitricos, sntomas neurolgicos etc) y/o fotocutaneos.
CLASIFICACION1
Se clasifican en hepticas o eritroides. La mayora de las hepticas tienen manifestaciones
neuroviscerales y las eritroides fotocutaneas y alguna de estas ltimas anemia hemoltica.
Por otra parte se clasifican tambin en:
A.-Cutaneas.
B.-Agudas: Porfiria ALA-dehidratasa, Porfiria aguda intermitente que es la ms frecuente,
Coproporfiria herediataria y Porfiria variegata.
C.-Mixtas.
La tendencia actual es a clasificarlas segn el deficit enzimtico especfico.
I.-Porfirias Hepticas
1. Porfiria por deficit de ALA dehidratasa (ADP): deficit de enzima ALA-dehidratasa.
2. Porfiria aguda intermitente (PAI=AIP): deficit de PBG deaminasa (=HMB sintasa).
3. Porfiria cutanea tarda (PCT): deficit de enzima URO-decarboxilasa.
4. Coproporfiria hereditaria (CPH=HCP): deficit de la enzima COPRO-oxidasa.
5. Porfiria variegata (PV=VP): deficit de la enzima PROTO-oxidasa.
II.-Porfirias Eritropoyticas
1. Anemia sideroblstica ligada a X (ASLX): deficit de la enzima ALAS-E.
2. Porfiria eritropoytica congnita (PEC=CEP): deficit de la enzima URO-I.
3. Protoporfiria eritropoytica (PPE=EPP): deficit de la enzima Ferroquelatasa.
FISIOPATOLOGIA DEL ATAQUE AGUDO
Los ataques agudos de porfiria estn provocados por un aumento de las necesidades de heme
del organismo. Esto provoca disminucin del heme y por ello menor retroalimentacin negativa
sobre la isoforma heptica de la enzima ALA-sintetasa (ALAS-N), elevando el nivel de esta, y
como consecuencia la produccin de los precursores (ALA, PBG) y algunas. Esto, unido al
bloqueo metablico producido por el dficit enzimtico presente en estas enfermedades,
provoca acumulacin y depsito tisular de los precursores y las porfirinas.
Consecuencia de lo anterior se observa: dficit del heme y acumulacin de precursores
metablicos, que todos son directa o indirectamente txicos para el organismo.
Las porfirias asociadas a aumento de produccin de ALA y/o PBG estn asociadas a sntomas
neuroviscerales
Las porfirinas causan fotosensibilidad y dao cutaneo a traves de los rayos ultravioleta
mediante produccin de radicales libres perjudiciales para el tejido.
ETIOLOGIA
La causa del dficit enzimtico es una mutacin gentica o adquirida. Su transmisin es
autosmica dominante excepto en la Porfiria por deficit de ALA-dehidratasa que es autosmica
recesiva. El grado de expresin clnica esta influido por los factores precipitantes mencionados
y en varias porfirias por la severidad del defecto molecular particular.
DIAGNOSTICO DE LAS PORFIRIAS
Inicialmente es til determinar la presencia o ausencia de los tres tipos de manifestaciones
clnicas de las porfirias: neuroviscerales y/o fotosensibilidad y anemia hemoltica.
1. Sintomas neuroviscerales
*Dolores abdominales intensos (95%) +/- lumbares con irradiacin a muslos, +/- vmitos
(90%), +/- estreimiento (85%), +/- anomalas psiquitricas (25%) menores (ansiedad,
irritabilidad, emotividad) o mayores (depresin, confusin, desorientacin, delirio). ;astenia
(89%), mialgias (72%), taquicardia (70%), fiebre moderada, hipertensin (36%) y
transpiracin abundante, paresias 10%, parlisis 2%, amaurosis transitoria 1%.

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*Presentes en: ADP, PAI, CPH y PV


2. Fotosensibilidad
*en reas expuestas; empeorando en primavera y verano.
*tras unos minutos de exposicin a la luz solar comienza con prurito solo o con lesiones
como eritema doloroso, e hinchazn; puede semejar al edema angioneurtico. Petequias,
lesiones purpricas, liquenificacin cutanea pseudovesculas, lesiones ampollosas crnicas
, vesculas o costras con posible sobreinfeccin. Hipertricosis facial, cicatrices e
hiperpigmentacin.
*Presente en: PEC, PCT, HEP, CPH, PV y PPE
3. Anemia Hemoltica
*Fracturas patolgicas, compresin o colapso vertebral y estatura corta con grados
variables de esplenomegalia.
*Presente en: PEC, HEP y PPE
Sntomas neuroviscerales y fotosensibilidad presentes en: CPH y PV
I.-PORFIRIAS HEPATICAS
a)PORFIRIAS AGUDAS
Las porfirias agudas comparten el cuadro clnico consistente en ataques de sntomas
neuroviscerales y el tratamiento. Son: Porfiria ALA-dehidratasa, Porfiria aguda intermitente,
Coproporfiria hereditaria y Porfiria variegata.
Para que se produzca un ataque agudo es preciso tener un defecto gentico y la presencia de
precipitantes: frmacos (barbitricos, carbamacepina, ergotamnicos.Tabla de frmacos ms o
menos inseguros), estrs emocional, menstruacin, ayuno, periodos postoperatorios, procesos
intercurrentes, sustancias qumicas del tabaco, etc.
Ataques:
*Intermitentes y de intensidad y gravedad variables.
*El 80% son mujeres de 15-45 aos.
*Los sntomas son los neuroviscerales citados arriba
*Las exploraciones fsicas y radiolgicas abdominales son normales
Complicaciones
*Parlisis (2%): paresias ligeras; parlisis flcida de miembros con sintomas sensitivos intensos
y amiotrofia. Puede progresar a afectar a nervios craneales o S. Guillain-Barr. Hospitalizacin
urgente en UCI para vigilancia de parada respiratoria. Las parlisis regresan ms o menos
completamente en 12-18 meses con secuelas leves o ausentes.
*Afectacin excepcional de SNC. Las formas convulsivas son especialmente graves.
*Hiponatremia grave
Diagnstico de porfirias agudas2,3
Tres niveles: clnico, laboratorio, dficit enzimtico +/- estudio gentico.
*Clnico: sntomas neuroviscerales.
*Laboratorio: coloracin de la orina rojo-vino transformndose en negro inmediatamente o 1030 min. tras la miccin. Test de Hoesch: reactivo de Erlich +1-2gotas de orina=color rosa.
(Reactivo de Erlich=2gr de p-dimetilaminobenzaldehido en 100ml de HCL 6N). Actualmente se
realizan test rpidos para determinacin de PBG recomendando el Trace PBG Kit (Thermo
Trace/DMA, Arlington, Texas); dicho test es negativo en presencia de Porfiria ALA-dehidratasa
y en algunos casos de Coproporfiria hereditaria y Porfiria variegata en los que el aumento de
los niveles de ALA y PBG son transitorios. Niveles urinarios de: ALA>5-20 veces lo normal
(N<7mg/24h). PBG>50-100 veces lo normal, de 20-200mg/L (N<4mg/24h). La ausencia de
color rojo-vino de la orina no excluye el diagnstico. Hoy en da se considera innecesaria la
determinacin en orina de 24h porque retrasa el diagnostico del ataque agudo.
*Diagnstico diferencial:
1. Porfiria por dficit de ALA dehidratasa (ADP): dficit de enzima ALA-dehidratasa en
los eritrocitos < del 5% de lo normal. Herencia autosmica recesiva con localizacin
cromosmica 9q34. Sntomas neuroviscerales. Aumento de ALA y COPRO III en orina
y de la porfirina PROTO eritrocitaria. Diag. Diferencial con Intoxicacin por Plomo y
Tiroxinemia hereditaria.
2. Porfiria aguda intermitente (PAI=AIP): dficit de PBG deaminasa (=HMB sintasa); en
los eritrocitos en los tipos I y III que es el 50% del normal; en las clulas no eritroides
(fibroblstos, linfocitos, hepatocitos) en el tipo II . Herencia autosmica dominante con
localizacin cromosmica en 11q23.3. Sntomas neuroviscerales. Aumento de ALA y
PBG en orina. Ausencia de signos cutaneos especficos

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3. Porfiria variegata (PV=VP): dficit de la enzima PROTO-oxidasa. Herencia


autosmica dominante con localizacin cromosmica 1q23. Sntomas neuroviscerales
y fotocutaneos. Aumento de ALA, PBG, COPRO III en orina; aumento de PROTO IX, 5carboxilato porfirina en heces. Se difierencia de las otras mediante el estudio del
espectro de emisin de fluorescencia de las porfirinas plasmticas a pH neutro
Sntomas cutaneos: aumento de fragilidad cutanea; fotosensibilidad; ampollas;
hiperpigmentacin; mculas atrficas en zonas expuestas al sol.
4. Coproporfiria hereditaria (CPH=HCP): dficit de la enzima COPRO-oxidasa.
Herencia autosmica dominante con localizacin cromosmica 3q12. Sntomas
neuroviscerales y fotocutaneos. Aumento de ALA, PBG, COPRO III en orina y COPRO
III en heces. Signos cutaneos similares a PV pero menos frecuentes.
Tratamiento de los ataques
1)Sintomtico: Tranquilizar al paciente (clorhidrato de clorpromazina, loracepam etc). Aliviar el
dolor (AAS,clorhidrato de petidinao morfina). Identificar precipitantes. Vmitos (clorpromazina).
Hipertensin+/-taquicardia (propanolol, atenolol). Epilepsia (clonacepam). Estreimiento
(neostigmina).
2)Carbohidratos: Infusion de dextrosa 400-500 gr/24h (S. Glucosado al 10%)
3)Hemina humana Normosang: 3-4mgr/kg/da en infusion lenta durante 4 das. Comenzar lo
antes posible. Cuando el resto de los tratamientos fallan puede usarse Cimetidina e.v.
Prevencin de futuros ataques
*Evitar los frmacos que pueden provocar ataques (Tablas de medicamentos seguros e
inseguros).
Si estn relacionados con el ciclo menstrual valorar si suprimirlo mediante administracion de
agonistas hormonales de la hormona liberadora luteinizante. Contraindicacin absoluta de
anticonceptivos hormonales, estrgenos sintticos o gestgenos.
*Evitar el tabaco.
*Tratamiento temprano de las infecciones intercurrentes, reduccin del estrs y tener en cuenta
que la cirugia puede provocar ataques
*Evitar periodos de ayuno o reduccin de ingesta calrica.
b)PORFIRIA CUTANEA TARDA (PCT)
*Es una porfiria hepatica de manifestaciones fotocutaneas intensas. Es la ms frecuente.
*Tres formas: la espordica o tipo I, familiar (tipos II y III) o tras exposicin a hidrocarburos
halogenados aromticos.
*Presenta un dficit de la enzima URO-decarboxilasa heptica del 50% del valor normal, siendo
en la tipo I la enzima eritrocitaria normal. Herencia autosmica dominante en los tipos II y III
con localizacin cromosmica en 1p34 presentando en la tipo II dficit enzimtico eritrocitario
aadido
*Diagnstico: mediante sospecha clnica y demostracin de aumento de URO I, 7-carboxilato
y porfirina en orina e ISOCOPRO en heces.
*Factores que contribuyen a la aparicin del dficit de URO-decarboxilasa heptica como son:
exceso de alcohol, hierro y estrgenos as como por productos qumicos.
*Tienen incidencia ms elevada de mutaciones comunes a las causantes de hemocromatosis
como HFE C282Y y H63D en los tipos I y II.
*Presentan de forma caracterstica dao hepatico con riesgo de hepatocarcinoma.
*Tratamiento: evitar el alcohol, estrgenos y suplementos de hierro. Flebotomas de 450mL de
sangre/1-2 semanas hasta normalizacin de la ferritina. Cloroquina 125 mg 2 veces/semana, o
Hidroxicloroquina. Si nefropata en fase terminal: Eritropoyetina
II.-PORFIRIAS ERITROPOYETICAS
En ellas las porfirinas estn elevadas en los eritrocitos de la mdula sea y el plasma, y se
depositan en la piel produciendo sntomas fotocutaneos y anemia hemoltica
1. Anemia sideroblstica ligada a X (ASLX): dficit de la enzima ALAS-E presente en la
medula sea. Herencia recesiva ligada a X con localizacin cromosmica en Xp11.21.
Sntomas de anemia hemoltica desde la lactancia con hiperesplenismo secundario y
anemia microctica e hipocrmica con anisocitosis poiquilocitosis y policromasia,
sobrecarga de hierro y probabilidad de hemosiderosis ; no sntomas neuroviscerales ni
fotocutaneos. Tratamiento: suplementos de piridoxina +/-transfusiones+/-quelantes.
2. Porfiria eritropoytica congnita (PEC): dficit de la enzima URO-I. Herencia autosmica
recesiva con localizacin cromosmica 10q25.2q26.3. Sntomas fotocutaneos intensos y

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anemia hemoltica. Aumento de URO-I en orina y eritrocitaria y aumento de COPRO-I y


URO-I en heces. Tratamiento: transfusiones+/-esplenectoma +/-transplante de medula
sea; evitar el sol.
3. Protoporfiria eritropoytica (PPE): dficit de la enzima Ferroquelatasa . Herencia
autosmica dominante con localizacin cromosmica 18q21.3. Sntomas fotocutaneos y
aunque es rara, a veces existe afectacin heptica incluso con insuficiencia heptica y
muerte y tambien clculos de protoporfirina. Aumento de PROTO-IX eritrocitaria y aumento
de PROTO-I en heces. Tratamiento: Betacaroteno v.o. 120-180 mgr/da; si afectacin
heptica Colestiramina o Carbon activado +/-transplante de higado; anemia hemoltica con
transfusiones +/-esplenectoma si esplenomegalia.

Tabla I
Medicamentos Seguros en las Porfirias agudas
Seguros
Acetaminofen
Analgesicos narcticos
Acetazolamida
Allopurinol
Amilorida
Aspirina
Atropina
Betanidina
Bromuros
Bumetanida
Cimetidina
Corticoesteroides
Cumarinas
Eritropoyetina
Probablemente seguros
Adrenalina
Alcaloides de la rawolfia
Amitriptilina
Antidepresivos tricclicos
Azatioprina
Ciclosporina
Cisaprida
Citarabina
Cloramfenicol
Cloroquina
Colchicina
Dicumarol
Digoxina
Daunorrubicina
Doxazosina
Estrgenos naturales/endgenos
Ibuprofeno
Imipramina
Labetalol

Estreptomicina
Fluoxetina
Fenotiacinas
Gabapentina
Gentamicina
Guanetidina
Hidrato de cloral
Insulina
Ofloxacino
Paracetamol
Penicilinas
Propanolol
Succinilcolina
Tetraciclinas

Litio
Losartan
Metenamina
Naproxeno
Neostigmina
Nortriptilina
Penicilamina
Procaina
Propanidina
Propofol
Propoxifeno
6-Tioguanina
Tiouracilo
Tiroxina
Tubocuranina
Vigabatrina
Vitamina B
Vitamina C

Existe evidencia considerable para la clasificacin de medicamentos seguros pero no tanta


para el grupo de probablemente seguros

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Tabla II
Medicamentos Inseguros en las Porfirias agudas
Inseguros
Antagonistas del calcio
Antipirina
Aminopirina
Aminoglutetimida
Barbitricos (todos)
Bromuro de N-metilescopolamonio
Carbamacepina
Clorpropamida
Danazol
Diclofenaco
Difenilhidantoina
Enalapril
Etosuximida
Ergotaminicos
Etclorvinol
Etinamato
Fenazona
Fenilbutazona
Glutetimida
Griseofulvina
Ketoconazol
Probablemente inseguros
Acetato de alfadolona
Acido mefenmico
Acido nalidxico
Alfaxolona
Agentes alquilantes
Altretamina (hexametilmelamina)
Antidepresivos tricclicos
Benzodiacepinas
Busulfan
Captopril
Cefalosporinas
Clorambucil
Clordiacepoxido
Clonidina
Ciclosfamida
Colistina
Dacarbacina
Desferroxamina
Diacepam
Diltiazem
Difenhidramina
EDTA
Etomidato
Espironolactona
Estrgenos (sintticos)

IECAs
Lamotrigina
Mefenitona
Metoclopramida
Meprobamato
Metilprilon
Nefazodona
Nifedipina
Novobiocina
Primidona
Pargilina
Progesterona (gestgenos)
Rifampicina
Succinimidas
Sulfasalazina
Sulfamidas
Sulfonmetano (sulfonal)
Sulfonetilmetano (trienal)
Tanilcipromina
Trimetadiona
Valproato

Eritromicina
Fenoxibenzamina
5-Fluoracilo
Fluroxeno
Hidralacina
Hioscina
Ketamina
Lisinopril
Melfalan
Metales pesados (Ej. oro)
Mifepristona
Metildopa
Metirapona
Niketamida
Nitracepam
Nitrfurantoina
Pentazocina
Procarbacina
Pirazinamida
Sales de oro
Teofilina
Tiagabina
Tramadol
Troglitazona

Esta lista no es completa y no refleja toda la informacin y opiniones respecto a la seguridad de


los frmacos en las porfirias agudas. Hay considerable evidencia para el grupo de
medicamentos inseguros, pero menor para el grupo de probablemente inseguros.

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PAGINAS WEB DE INTERES: http://www.uq.edu.au/porphyria/ y de la American Porphyria


Foundation: http://www.porphyriafoundation.com/. y UpToDate 2004:http://uptodate.com.
BIBLIOGRAFIA
1. Desnick RJ.. Porfirias. En: Harrison Principios de Medicina Interna.Braunwald E.et al (Ed.
15). McGraw-Hill 2001.p2644
2. Sassa S. Diagnosis an therapy of acute intermittent porphyria. Blood Rev 1996; 10:53
3. Anderson KE. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias.
Ann Intern Med 2005;142: 439-450

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