Ce que la bioinformatique a permis de faire:

Les organisations simples sont des modles pour des systmes plus
complexes
Les similitudes entre ADN ou protine illustrent la variation
volutionnaire de gne
dhistoire des populations sont importantes pour la dcouverte de drogue
La variation de gne des populations sont importante pour la dcouverte
de mdicaments
Les donnes gntiques ont des implications personnelles et sociales
importantes
L'ADN non codante est importante pour la commande de gne
Que le nombre de gnes nest pas corrl la complexit des
organismes

Critres relis aux proprits favorables des

mdicaments: ADME/TOX

Grande affinit et slectivit

Route synthtique facile
Aucuns groupes ractifs
Biodisponibilit
Pharmacocintique favorable
Mtabolisme
Chemin dlimination
Aucuns effets secondaires
Aucuns effets toxiques
Peu coteux
Efficace
Soluble
Brevetable

Types de cibles biologiques

1. Protines
Transports
Structurales
Rcepteurs cellulaires
Enzymes
2. Polysaccharides
Carbohydrates sur surfaces cellulaires
Antignes
3. Lipides
Membranes cellulaires
4. Acide nucliques
ADN
ARN

Types de Molcules
_

Petites Molcules
Organiques, Inorganiques, Organo-mtalliques
Macromolcules
Protines, ADN, ARN, Polysaccharides, Lipides

Lunion des petites et macro molcules

Dcouverte et mise au point de

molcules thrapeutiques
identification de la fonction des protines
Intgre les informations
gnomique
biologique
chimique
pharmacologique et pharmacocintique
Sert comprendre
la base molculaire de l'efficacit d'une molcule
prdire sa toxicit potentielle et autre effets indsirables
Interactions protine-protine

Modlisation
Diffrentes approches sont envisageables dans le cadre des outils de
modlisation molculaire. Si celles de mcanique classique, conomiques
en termes de temps de calcul, permettent de traiter des systmes
molculaires de grande taille, les mthodes quantiques (ab-initio, semiempiriques ou thorie de la fonctionnelle de la densit) sont, quant
elles, capables de calculer les proprits lectroniques des systmes.
Les mthodes de chimie quantique, prsentes par la suite, reposent
toutes sur lquation de Schrdinger, non relativiste, indpendante du
temps.
Les proprits molculaires qui peuvent tre calcules en se basant sur la
rsolution de l'quation de Schrdinger sont multiples. On peut citer, entre
autres,

Structures et nergies molculaires

Energies et structures des tats de transitions
Frquences de vibration
Spectres IR et Raman
Proprits thermochimiques
Energies de liaison
Chemins ractionnels

Orbitales molculaires
Charges atomiques
Moments multipolaires
Dplacements chimiques RMN et susceptibilits magntiques
Affinits lectroniques et potentiels dionisation
Polarisabilits
Potentiels lectrostatiques et densits lectroniques
etc

THEORIE DE LA FONCTIONNELLE DE LA DENSITE (DFT) :

La DFT sest dveloppe autour du thorme dHohenberg et Kohn
tablissant que ltat fondamental dun systme lectronique est une
fonctionnelle de la densit lectronique.
La connaissance de cette fonctionnelle suffit pour calculer lensemble des
proprits du systme.
On peut diviser la fonctionnelle de lnergie en ses diffrents constituants
: cintique, potentielle, de rpulsion lectrostatique de Coulomb et
dchange - corrlation (EXC). Le potentiel dchange corrlation dcrit le
faitque deux lectrons essaient doptimiser lattraction vis vis des
noyaux tout en minimisant la rpulsion pour lautre lectron surtout sils
sont de mme spin. Son expression exacte nest pas connue et des
expressions empiriques sont proposes. La diversit de ces expressions
permet de dfinir trois gnrations de fonctionnelles.
Les fonctionnelles locales sont des fonctions de la seule densit. On
trouve ainsi la fonctionnelle dchange S (Slater) et de corrlation VWN
(Vosko-Wilk-Nusair).
Les fonctionnelles corriges par le gradient sont des fonctionnelles de la
densit dlectron et de son gradient. Cest le cas des fonctionnelles B
(Becke) pour lchange, P86 (Perdew), PW91 (Perdew et Wang), LYP (LeeYang-Parr) pour la corrlation.
Les fonctionnelles hybrides contiennent une fonctionnelle dnergie
dchange DFT ainsi que de lchange type dHartree Fock calcule
partir des orbitales Kohn Sham. Ces fonctionnelles hybrides sont BHH
(Becke half and half) et B3 xxx (mlange avec la fonctionnelle dchange
de Becke) o xxx reprsente la fonction de corrlation. [25]

La DFT est capable de dterminer avec prcision les proprits

molculaires gomtriques, les nergies de liaisons et diffrents types de
spectre pour des molcules aussi complexes que des composs de
coordination. De plus, les surfaces d'nergie potentielle des ractions
chimiques prdites par les fonctionnelles corriges par le gradient et/ou
les fonctionnelles hybrides sont aussi prcises que celles prdites par les
niveaux de thories ab initio les plus sophistiqus.
Le choix de la base dorbitales est aussi un critre trs important pour une
bonne estimation des donnes, bien qu'il soit moins important pour la DFT
que pour les autres mthodes ab initio, en particulier post Hartree Fock, la
base reprsente la description des orbitales atomiques.
Les fonctions d'onde peuvent avoir une forme mathmatique du type des
orbitales de Slater ou Gaussienne.
Les premires conduisent des intgrales bilectroniques difficiles
calculer et sont souvent remplaces par une combinaison linaire de
plusieurs fonctions gaussiennes. Une autre amlioration consiste en
lutilisation de bases valence dcouple dcrivant diffremment les
orbitales de cur et les orbitales de valence.
Par exemple :

La base 6-31 G*: dcrit une orbitale atomique par la combinaison

de six fonctions gaussiennes par orbitale de cur, de trois autres
pour la description des lectrons de valence et dune dernire pour
description des lectrons de valence les plus loigns du noyau
(externe). L'astrisque signifie l'utilisation d'orbitales de polarisation
pour les atomes lourds cest--dire d pour les orbitales p, f pour les
orbitales d, etc.

La base 3-21G : base telles que chaque orbitale atomique interne

est reprsente par une gaussienne contracte qui est elle-mme
une combinaison linaire de 3 gaussiennes primitives. Alors que
chaque orbitale de valence est reprsente par deux fonctions
gaussiennes contractes l'une est combinaison linaire de 2
primitives et l'autre 1 gaussienne simple.

La base 6 -311G : reprsente une base du type triple zta. Dans

cette base lorbitale interne est reprsente par une seule STO
combinaison linaire de 6 GTO et les orbitales de valences sont

reprsentes par 3 STO.

FONCTIONNELLE HYBRIDE B3LYP :

La fonctionnelle hybride B3LYP (Becke 3-parameters Lee-Yang-Parr) est

une fonctionnelle trois paramtres combinant les fonctionnelles
dchange local, dchange de Becke et dchange HF, avec les
fonctionnelles de corrlation locale (VWN) et corrige du gradient de Lee,
Yang et Parr.
LES ORBITALES FRONTIERES:

Les orbitales frontires sont deux types d'orbitales molculaires (OM)

particulires:
l'orbitale HOMO (acronyme de highest occupied molecular orbital), en
franais HO (pour Haute Occupe) qui est l'orbitale molculaire la plus
haute en nergie occupe par au moins un lectron.
l'orbitale LUMO (acronyme de lowest unoccupied molecular orbital), en
franais BV (pour Basse Vacante) qui est l'orbitale la plus basse en
nergie non occupe par un lectron.
Ces deux orbitales jouent un rle particulier dans les mcanismes
ractionnels. L'un des exemples les plus courants pour illustrer
l'importance des interactions entre ces orbitales, est la raction de DielsAlder. Le premier mettre en vidence le rle de ces orbitales dans les
mcanismes ractionnels en chimie fut le chimiste japonais Ken'ichi Fukui.
PRINCIPE DE LA THEORIE DES ORBITALES MOLECULAIRES FRONTIERES
(OMF):

En 1952, K. Fukui a montr lexistence dune corrlation entre la densit

lectronique des orbitales molculaires frontires et la ractivit
chimique des hydrocarbures aromatiques. Ce rsultat conduit un groupe
de thoriciens formuler une thorie de la ractivit, l'tendant
progressivement a des composs trs varis et dveloppant ainsi le
concept dorbitale frontire.
Fukui a introduit une simplification majeure qui consiste dire que les
interactions les plus importantes seront celles entre les orbitales
frontires (OF). La thorie des OF permet daller plus loin, fait savoir si
une raction est permise ou non. Les orbitales frontires indiquent que la
ractivit dun systme est guide par les nergies de la HOMO et de la

LUMO.
A partir de 1970, Fukui s'intressait au droulement des ractions
chimiques, il visualise le rle des orbitales frontires en dcrivant les
diagrammes de leur transformation. Daprs Fukui, lorsquon tudie une
raction chimique contrle frontalier, seules deux orbitales
molculaires prsentent un rel intrt : la plus haute occupe (HOMO) et
la plus basse vacante (LUMO).
Ces deux orbitales, qualifies de "frontires", jouent le mme rle que les
orbitales de valence chimique ; la HOMO qui renferme les lectrons de
plus haute nergie, donc les plus faciles cder, est en rapport avec le
caractre donneur d'lectrons de la molcule; la LUMO au contraire
renseigne sur le caractre accepteur d'lectrons de la molcule. Comme
une raction chimique n'est rien d'autre qu'un change d'lectrons entre
les ractifs, on conoit l'importance de lhypothse de Fukui, qui permet
d'avoir un aperu de la ractivit molculaire.
La thorie OMF est base sur les approximations suivantes :
Toutes les interactions entre OM occupes peuvent tre ngliges.
Toutes les interactions occupe-vacante, lexception des
interactions frontalires HOMO-LUMO, peuvent tre ngliges.
Le systme est correctement dcrit par une seule configuration
lectronique.

Les OF utilises dans le traitement standard sont celles des ractifs de

dpart.
La thorie des OF ne sapplique quaux ractions biomolculaires. Les
systmes unimolculaires sont formellement dcoups en fragments
appropries, dont la recombinaison est ensuite traite comme une raction
biomolculaire.

LA SOLVATATION :
La solvatation est le phnomne physico-chimique observ lors de la
dissolution d'un compos solut chimique dans un solvant.
Lors de l'introduction d'une espce chimique initialement l'tat solide
(sous forme de cristal ou bien amorphe), liquide ou gazeux dans un

solvant, les atomes, ions ou molcules de l'espce chimique se dispersent

dans la solution et interagissent avec les molcules de solvant. Cette
interaction s'appelle la solvatation. Elle est de diffrente nature suivant le
solut et le solvant et recouvre des phnomnes aussi diffrents que des
+
interactions ion-diple (solut = Na , solvant = eau), des liaisons
hydrogne (solut = alcool, solvant = eau) ou des liaisons de van der
Waals (solut = mthane, solvant = cyclohexane).
Quand le solut est en phase condense (liquide ou solide), la solvatation
entre dans le bilan nergtique qui met en jeu la sparation des molcules
ou des ions dans le solut avant sa dispersion dans le solvant.
Le solut ne se dissout que si les interactions solut-solvant compensent
la perte des interactions solut-solut et solvant-solvant du fait de la
dissolution :
Soit par raction chimique;
Soit en affaiblissant suffisamment les liaisons.

Figure : Raction solut solvant

Le liquide qui reoit est le solvant, la substance quon y dissout est le

solut, le mlange obtenu est la solution, lopration porte le nom
souvent de solvatation.
Les mthodes structurales (cristallographie par diffraction des
rayons X et rsonance magntique nuclaire), permettent de dtecter la
prsence (pour la cristallographie) et la dynamique (pour la RMN) de
molcules deau spcifiques autour de la structure des macromolcules.

1. Les mthodes thermodynamiques, reposant sur des mesures de

microcalorimtrie, permettent daccder lnergie libre de solvatation
des molcules et ses variations lors de repliement ou de complexation,

ces mesures de microcalorimtrie couples des approches

volumtriques ou de pression osmotique permettent de caractriser, en
termes de nombre de molcules et dnergie, les premires couches de
solvatation.
Les mthodes exprimentales permettant dtudier lhydratation sont
actuellement de plus en plus prcises. Cependant, elles posent des
difficults dinterprtation, et elles ne permettent le plus souvent que
dobtenir des informations partielles sur lhydratation des molcules
biologiques. Il est donc ncessaire denvisager des mthodes thoriques
permettant dtudier de faon plus exhaustive les processus de solvatation
et de confirmer et complter les rsultats issus des mthodes
exprimentales.

III.2.3
Etude de la solvatation par les mthodes
thoriques :
Les mthodes thoriques, telles que la modlisation molculaire
permettent aujourdhui de prciser au niveau atomique et de mieux
rationaliser la relation structure/fonction des systmes biologiques
complexes dont les tudes exprimentales ne sont pas toujours simples
mettre en uvre, ni videntes interprter.
Leau joue un rle trs important dans la structure des difices
biomolculaires et il apparait donc essentiel de bien reprsenter le solvant
autour des soluts dans les tudes de modlisation molculaire.
Deux grandes stratgies se distinguent pour reprsenter le solvant en
modlisation, les mthodes explicites, qui reprsentent le solvant de faon
microscopique, et les mthodes implicites, qui reprsentent les effets du
solvant de faon macroscopique.
A) Solvatation implicite :
(parfois connu sous le nom de solvatation continuum) est une mthode de
reprsentation des solvants comme un milieu continu au lieu de la
personne "explicite" des molcules de solvant le plus souvent utilis dans
la dynamique molculaire et de simulations dans d'autres applications de
la mcanique molculaire. La mthode est souvent utilise pour estimer
l'nergie libre du solut - solvant et des interactions dans les processus
chimiques structurelles, comme le pliage ou les transitions de
conformation des protines, ADN, ARN, et polysaccharides, association de
macromolcules biologiques avec des ligands, ou
du transport des
mdicaments travers des membranes biologiques.

Le modle solvatation implicite est justifie dans des liquides, o le

Parmi les mthodes implicites qui permettent le calcul de la contribution
lectrostatique de lnergie libre de solvatation, on distingue plusieurs
approches,
dont
nous
prsenterons
brivement
les
principes
fondamentaux :

1. Les mthodes de continuum considrent le solvant comme un milieu

continu de constant dilectrique lev : on trouve dune part les mthodes
bases sur lquation de Poisson-Boltzmann, et dautre part celles bases
sur les interactions de paires effectives.
2. Les mthodes hybrides prennent en compte laspect molculaire du
solvant tout en restant implicites : nous verrons dune part celles des
diples de Langevin, qui traitent le solvant comme un fluide dipolaire, dont
les quations sont bases sur les proprits de polarisation du solvant, et
dautre part les
mthodes reposant sur la thorie de la densit
fonctionnelle des liquides, qui prennent en compte les variations de la
densit du solvant. [48]
B) Solvatation explicite:
Traiter le solvant de manire explicite, cest-a-dire ajouter les molcules de
solvant au systme tudie, est trs certainement la manire la plus
rigoureuse d'apprhender le comportement dune molcule.
Cependant le cout calculatoire est extrmement important puisquil faut
tenir compte dans le calcul de la fonction dnergie potentielle, non
seulement des termes qui concernent le solut, mais aussi de ceux qui
concernent le solvant, entrainant ainsi des temps de calcul autrement plus
longsqueceuxrsultantdunsimpletraitementimplicitedusolvant.Deplus,ilest
ncessaire davoir les paramtres physico-chimiques de la molcule de
solvant calcules spcifiquement pour le champ de forces que lon utilis.
Nous avons utilis un type de solvant spcialement paramtre pour le
champ de forces de AMBER : l'eau.
Pour tudier une molcule en solvant explicite, il est ncessaire de la
solvater, cest-a- dire de la plonger entirement dans une boite de
solvant. Cette boite de solvant, quelle que soit sa forme (cubique,
paralllpipdique ou octadrique tronque) doit avoir une densit trs
proche de la valeur exprimentale du solvant. Pour cela, il est ncessaire
que le nombre de molcules N de solvant soit calcul prcisment suivant

le volume dsire de la boite de solvant.

LES EFFETS DE SOLVATATION :

Il est intressant de pouvoir comparer des proprits molculaires
obtenues laide doutils quantiques des donnes exprimentales. Trs
souvent ces dernires sont obtenues en phase condense. Leffet de
solvant joue un rle important notamment avec la formation de liaisons
hydrognes, les interactions hydrophobes ou hydrophiles.
Il est donc ncessaire dinclure ces effets de manire prcise dans les
calculs quantiques. Les mthodes de chimie thorique sont de trs
puissants outils quant la comprhension des interactions solut-solvant,
la prdiction des structures, des spectres, ainsi que pour la description de
la ractivit en phase liquide.