Programa de Ps-Graduao a Distncia

Curso de Ps-Graduao lato sensu em

FARMACOLOGIA
Mdulo I
Farmacologia Geral e
Autonmica

Disciplina: Farmacodinmica (A)

Farmacodinmica

Introduo

Segundo os princpios bsicos da farmacologia, as molculas de uma droga

devem exercer alguma influncia qumica em um ou mais constituintes das clulas
para produzir uma resposta farmacolgica. Em outras palavras, necessrio que as
molculas das drogas fiquem to prximas a essas molculas celulares a ponto de
alterar

sua

funo.

Naturalmente,

as

molculas

no

organismo

excedem

notavelmente o nmero de molculas de um frmaco e, se as molculas do frmaco

fossem distribudas aleatoriamente, a probabilidade de interao com qualquer
classe particular de molcula celular seria desprezvel.

Paul Ehrlich, Prmio Nobel de Medicina em 1908.

Por conseguinte, os efeitos farmacolgicos exigem, em geral, uma

distribuio no uniforme no organismo ou tecido, e isso quer dizer, em outras
palavras, que as molculas da droga devem estar ligadas a constituintes
especficos das clulas e dos tecidos para produzirem algum efeito. Paul Ehrlich
resumiu isso da seguinte forma: Corpora non agunt nisi fixata (neste contexto,
uma substncia no ir funcionar, a no ser que esteja ligada).
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As substncias produzem, em sua maioria, efeitos por meio de sua ligao,

em primeiro lugar a molculas de protenas (frequentemente denominadas alvos,
uma aluso famosa expresso de Paul Ehrlich balas mgicas para descrever o
potencial dos agentes antimicrobianos). Entretanto, todas as regras tm excees, e
muitos agentes antimicrobianos e antitumorais, interagem diretamente com o DNA, e
no com protenas.
Drogas como os bifosfonatos utilizados no tratamento da osteoporose, se
ligam a sais de clcio na matriz ssea, tornando-a txica para os osteoclastos.

Efeitos das drogas nos Sistemas Biolgicos

Para entender as aes de uma droga, necessrio considerar os efeitos

produzidos no sistema biolgico em vrios nveis de complexidade de organizao.
Os nveis principais so: molculas biolgicas, estruturas subcelulares, clulas
organizadas (tecidos e rgos), organismos intactos e interao entre organismos.

Nvel molecular: Farmacologia Molecular o estudo da interao de

molculas de droga e molculas do sistema biolgico. Os alvos moleculares de ao
de drogas so os receptores, as enzimas, os sistemas de transporte e componentes
moleculares do aparato gentico.

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Estruturas subcelulares: atuando em mitocndrias, microtbulos e

lisossomos, por exemplo. Em vesculas neurais de acetilcolina, de adrenalina,
vesculas dos grnulos dos mastcitos.

Clulas: ao de drogas em msculo, em nervo, e outros.

Tecidos ou rgos: apesar das drogas atuarem em um determinado tipo de

clula, o nvel de complexidade do sistema pode ser de tal forma que um
mecanismo de controle (autorregelao, ou feedback) pode ser desencadeado.
Assim, a compreenso dos mecanismos no nvel tecidual ou do rgo deve ser
considerada.

Organismo intacto: drogas atuando em mecanismos homeostticos

(sistema de controle integrado). Por exemplo, quando uma droga que relaxa a
musculatura lisa atua na parede dos vasos sanguneos, causa dilatao, e,
consequentemente, vai desencadear uma acelerao reflexa da frequncia
cardaca.

Interao entre organismos: podem ser divididas em dois tipos:

a) Aquelas que afetam a relao entre diferentes tipos de organismos;
b) Aquelas que afetam relaes sociais.

Exemplo do primeiro tipo: drogas que so utilizadas para controle de pragas.

Do segundo tipo: as drogas sociais, como o lcool, por exemplo, e as drogas que
afetam as atitudes dos organismos, como sedativos, antidepressivos, entre outras.

O efeito de uma droga depende do grau pr-existente de atividade

no sistema no qual ela atua.

Drogas podem atuar em mecanismos fsico-qumicos no-especficos, como

por exemplo:
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 Atuando em virtude de propriedades osmticas;

Atuando em virtude de sua atividade cida ou bsica;
Agentes redutores ou oxidantes;
Precipitantes de protenas;
Substncias que funcionam como barreira fsica;
Adsorventes;
Surfactantes;
Drogas radioativas;
Anestsicos inespecficos (nitrognio, xennio).

A maior parte das drogas produz seu efeito por meio de interaes qumicas
mais ou menos especficas com constituintes dos tecidos. Essas interaes
envolvem ligaes qumicas entre as molculas da droga e do sistema biolgico.
Ligaes

covalentes

so

ligaes

fortes,

onde

eltrons

so

mutuamente

compartilhados nas rbitas mais superficiais. Ligaes eletrostticas so formadas

pela fora atrativa entre cargas eltricas opostas. Ligaes hidrofbicas ocorrem
quando camadas de gua estrutural associadas com grupos hidrofbicos de duas
molculas separadas entram em contato.

Especificidade das Drogas

Para que uma droga seja de algum modo til como instrumento teraputico
ou cientfico, ela deve atuar de modo seletivo sobre determinadas clulas e tecidos.
Ou seja, deve exibir elevado grau de especificidade relativa ao stio de ligao. A
especificidade recproca, classes individuais substncias se ligam a apenas
determinados alvos, alvos individuais s reconhecem determinadas classes de
drogas.
Entretanto, devemos ressaltar que nenhuma droga totalmente especfica
nas suas aes. Em muitos casos, o aumento na sua dose faz com que haja perda
da especificidade, e a droga afete outros alvos diferentes do principal, podendo
resultar em efeitos colaterais.
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Por exemplo: os antidepressivos tricclicos atuam como bloqueadores da

recaptao neuronal de monoaminas, porm so notveis na produo de efeitos
colaterais (boca seca, constipao) como consequncia da sua capacidade de
bloquear diversos receptores.
Em geral, quanto menor a potncia de uma substncia e maior a dose
necessria, maior a probabilidade de que outros stios de ao, distintos do stio
primrio, assumam importncia.

Protenas-alvos para a ligao de drogas

Os alvos proteicos para a ao dos frmacos sobre as clulas dos

mamferos podem ser amplamente divididos em:
Receptores;
Canais inicos;
Enzimas;
Molculas transportadoras.

Sabe-se que alguns outros tipos de protenas, como a tubulina, atuam como
alvo de drogas, e convm lembrar que existem muitas substncias cujos stios de
ao ainda no foram identificados. Alm disso, sabe-se que muitos frmacos se
ligam, alm de seus alvos primrios, s protenas plasmticas, bem como aos
constituintes celulares, sem produzir qualquer efeito farmacolgico bvio.

109

Enzimas como alvos primrios para a ao de drogas

Drogas atuando primariamente na inibio de enzimas por meio de

diferentes

mecanismos,

como,

inibio

competitiva,

substratos

alternativos,

inibidores enzimticos irreversveis, atuao em co-fatores, entre outros.

Com frequncia, a molcula da substncia um anlogo do substrato que
atua como um inibidor competitivo da enzima seja de modo reversvel (ex.
neostigmina que bloqueia a enzima acetilcolinesterase), ou irreversvel (aspirina que
bloqueia a ciclooxigenase).

As drogas podem atuar tambm como falsos substratos, assim a molcula

do agente sofre transformao qumica para formar um produto anormal, que
subverte a via metablica normal. Por exemplo: Fluorouracil, que substitui a uracila

110

como intermedirio na biossntese de purinas, mas no pode ser convertido em

timidilato, bloqueando, assim, a sntese de DNA e impedindo a diviso celular.
Alguns tipos de drogas exigem degradao enzimtica para sua converso
de uma forma inativa, a pr-droga, em uma forma ativa, conforme exemplos
representados na tabela abaixo.

Rang & Dale (2004).

Canais Inicos como alvos primrios para a ao de drogas

Alguns canais inicos (conhecidos como canais inicos regulados por

ligantes ou por receptores ionotrpicos) incorporam um receptor e s se abrem
quando este estiver ocupado por um agonista.

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Outros so regulados por diferentes mecanismos, sendo os canais inicos

regulados de forma voltagem-dependente particularmente importantes. Em geral, as
drogas podem afetar a funo dos canais inicos ao interagirem com o stio receptor
dos canais regulados por ligantes ou com outras partes das molculas do canal.
Um importante exemplo deste tipo de interao a molcula do anestsico
local, que atua bloqueando canais de sdio voltagem-dependente na fibra nervosa
nociceptiva.

Representao esquemtica de um anestsico local bloqueando canal de sdio.

Molculas Transportadoras como alvos primrios para a ao de

drogas

O transporte de ons e de pequenas molculas orgnicas atravs das

membranas celulares geralmente exige uma protena transportadora, visto que as
molculas permeantes so, com frequncia, muito polares para penetrarem por si
prprias nas membranas lipdicas. As protenas transportadoras incorporam um stio
de reconhecimento que as torna especficas para determinada molcula, e esses
stios de reconhecimento tambm podem constituir alvos para drogas que bloqueiam
o sistema de transporte.

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Podemos citar como exemplo de drogas que bloqueiam mecanismos

transportadores atravs da membrana os antidepressivos tricclicos que impedem a
recaptao neuronal da noradrenalina e serotonina.

Esquema representando o bloqueio da receptao neuronal de noradrenalina e serotonina pelos

Antidepressivos Tricclicos no SNC, aumentando a disponibilidade destes neurotransmissores na
fenda sinptica que se encontram deficientes na depresso.

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Receptores como alvos primrios para a ao de drogas

O conceito original de receptor foi introduzido independentemente por

Langley (1852-1926) e Ehrlich (1854-1915). Para Langley, que estava interessado
no sistema nervoso autnomo, havia uma combinao qumica entre a droga e um
constituinte da clula, a substncia receptora. Ehrlich estava interessado em
corantes celulares e na resposta imune contra bactrias e contra venenos de
serpentes. Ele postulava que atividades especficas da clula poderiam ser
intermediadas por cadeias laterais ou receptores os quais o grupo haptofrico da
droga ou toxina iria atacar e que a droga ou toxina tambm possua um grupo
toxoflico.
Uma analogia ao de uma droga em um receptor aquela da chave e
fechadura. Esta analogia foi primeiramente proposta por Fischer, em 1894, para
ao de enzimas.

A interao de drogas com receptores se assemelha grandemente

interao de substratos com enzimas. Entretanto, h algumas diferenas
importantes, a principal delas que as enzimas alteram substratos e as drogas
alteram receptores.

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Geralmente, no h grande dificuldade em quantificar a taxa de reao

enzimtica. A consequncia da formao do complexo droga-receptor uma
resposta que pode ser medida, mas a relao entre o evento primrio (formao do
complexo) e os eventos sucessivos que culminam com a resposta quantificvel s
foi bem estabelecida nas ltimas dcadas, para algumas aes mediadas por
receptores.

Representao esquemtica do receptor e seu ligante.

115

Propriedades dos receptores

Sensibilidade:
Muitas drogas produzem efeitos marcantes em concentraes bastante
baixas, ou em pequenas doses. A energia para a resposta no suprida pela droga
ou sua combinao com o receptor. A combinao da droga com o receptor requer
amplificao para induzir a resposta: isso pode ser uma ao de disparo, liberando
energia potencial armazenada na clula-alvo, ou pode ser originada de uma cascata
de amplificao (uma srie de mudanas, cada uma com um fator de amplificao
pequeno).
Seletividade:
Respostas envolvendo um dado tipo de receptor so somente elicitadas por
uma pequena gama de substncias qumicas com grupos estruturais e propriedades
eltricas semelhantes. Seletividade maior com agonistas (drogas que produzem
uma resposta) do que com antagonistas (drogas que bloqueiam respostas aos
agonistas).
Especificidade:
A resposta das clulas a qualquer tipo de agonista agindo no mesmo
conjunto de receptores sempre a mesma, sendo determinada pelas propriedades
das clulas.
Receptores so complexos de macromolculas que interagem com drogas e
essa interao fornece um estmulo que provavelmente envolve uma mudana
conformacional no receptor ou em seus ambientes imediatos.
Se o receptor de dois ou mais agonistas for o mesmo, a ordem de potncia
deve ser a mesma; se for diferente, os receptores devem ser diferentes. Variantes
de receptores que tm um nmero de agonistas em comum so denominados de
isoreceptores (por exemplo, receptores adrenrgicos).

No estudo da cintica da interao droga-receptor, alguns conceitos devem

ser conhecidos:
116

 Biofase:
Ou fase biologicamente ativa, designa o meio ambiente em que a droga est
na posio de interagir com o receptor sem barreiras difusionais interferindo. Na
maior parte das preparaes de tecido isolado, a concentrao da droga na biofase
dada por sua concentrao na soluo salina que banha o tecido. Quando uma
droga estudada em sistemas que so mais complicados que os tecidos, outros
fatores devem ser considerados, como a absoro, a distribuio, o metabolismo e a
excreo (fatores farmacocinticos).
Interaes Droga-Receptores

A ocupao de um receptor por uma molcula de uma droga pode ou no

resultar em ativao do receptor. A ativao refere-se capacidade da molcula
ligar e afetar o receptor de modo a desencadear uma resposta tecidual.

Deste modo as drogas podem interagir com os receptores comportando-se

como:
Agonistas.
Antagonistas.

117

A ligao e a ativao dos receptores constituem duas etapas distintas na

gerao da reposta desencadeada por um agonista e mediada pelo receptor.
Quando uma substncia se liga ao receptor sem causar ativao, impedindo
consequentemente a ligao do agonista, denominada antagonista.
A tendncia de uma droga se ligar ao receptor determinada por sua
afinidade, enquanto a tendncia de, uma vez ligada, ativar o receptor indicada por
sua eficcia. Logo:

O agonista promove uma resposta que pode ser um aumento ou uma

diminuio em uma manifestao particular da atividade celular ou de clulas s
quais os receptores esto associados.
A relao droga-receptor pode ocorrer segundo duas teorias principais:
Teoria da ocupao: a resposta uma funo da ocupao dos
receptores pelo agonista.
Teoria da taxa: a resposta uma funo da taxa de ocupao dos
receptores pelo agonista.

Relao linear entre ocupao do receptor e resposta mxima

Ocorre quando todos os receptores esto ocupados. O efeito observado

linearmente proporcional ocupao do receptor e a resposta mxima alcanada
quando o nmero total de receptores ocupado. Nesse caso, deve-se assumir que:

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a) Um estmulo tudo ou nada elicitado pela combinao de cada receptor

com um agonista;
b) Ocorre somao desses estmulos individuais;
c) O efeito linearmente proporcional ao nmero de estmulos;
d) A resposta mxima ocorre quando cada receptor ocupado por um
agonista;
e) O complexo agonista-receptor formado por ligaes qumicas
reversveis prontamente e rapidamente;
f) A ocupao de um receptor no afeta a tendncia de outros receptores
serem ocupados.

Curva dose-reposta

A curva dose-resposta a representao grfica da expresso matemtica

da relao entre a dose de um princpio farmacologicamente ativo e o seu efeito. Da
anlise dessa curva surgem indicadores farmacodinmicos, tais como Dose Efetiva
50 (DE 50), Potncia Relativa e Efeito Mximo. A intensidade da resposta dada por
um frmaco proporcional dose administrada. A curva sigmoide ou em forma de S
uma expresso comumente observada na maior parte das curvas dose-resposta.
importante mencionar que, para cada efeito haver uma curva doseresposta distinta. Alm disso, a configurao da curva dose-resposta da mesma
substncia qumica e a mesma espcie animal pode variar com as mudanas das
condies experimentais, por exemplo, as mudanas na forma de distribuio da
dose no tempo (frequncia).

119

Agonistas Parciais

At agora, consideramos as substncias como agonistas, as quais ativam de

algum modo o receptor ao ocup-lo ou, como antagonistas aquelas que no
provocam ativao. Entretanto, a capacidade de uma molcula da droga ativar o
receptor constitui mais uma propriedade graduada do que um processo tudo ou
nada.
Algumas substncias conhecidas como agonistas plenas ou totais podem
produzir uma reposta mxima (a maior resposta capaz de ser dada pelo tecido),
enquanto outras, os agonistas parciais, s podem produzir uma resposta
submxima. A relao entre os agonistas totais reside na relao entre a ocupao
do receptor e a resposta.
Quando um agonista parcial est produzindo sua resposta mxima, todos os
receptores esto ocupados, mas a eficcia tal que o estmulo produzido no
suficiente para gerar a resposta mxima potencialmente obtida pelo sistema. Para
um agonista altamente ativo com uma grande eficcia, a resposta mxima ser
produzida por uma concentrao que no ocupa todos os receptores.

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Ocupao terica e curva de reposta para agonistas plenos e parciais. (A) Curva de
ocupao para ambas as substncias. (B) Relao entre resposta e ocupao para o agonista pleno
e parcial. Observe que a curva (A) produz resposta mxima com cerca de 20% de ocupao,
enquanto a curva (B) s produz resposta submxima, mesmo com 100% de ocupao.

Atividade intrnseca () a fora do estmulo farmacolgico produzido pela

ocupao do receptor.
Para agonistas totais =1, para parciais 1>>0, para antagonistas =0.

121

Teoria da ocupao com relao no-linear entre a ocupao do

receptor e a resposta

Uma teoria alternativa proposta por Stephenson (1956) prope que:

Um efeito mximo pode ser produzido por um agonista quando
somente uma pequena proporo de receptores est ocupada.
A resposta no linearmente proporcional ao nmero de receptores
ocupados.
Drogas diferentes podem ter capacidades variveis para iniciar uma
resposta e consequentemente ocupar propores diferentes de
receptores quando produzindo respostas iguais.

Eficcia

A capacidade de uma droga iniciar uma resposta assim que ocupa o stio do
receptor denominada eficcia.

Eficcia de duas substncias qumicas na induo de um efeito farmacolgico. Observe que

o composto A capaz de produzir o efeito mximo em uma concentrao menor que o composto B,
sendo, portanto mais eficaz.

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Potncia

A potncia refere-se quantidade da droga (comumente expressa em

miligramas) necessria para produzir um efeito, como o alvio da dor ou a reduo
da presso sangunea. Exemplificando: se 5 miligramas da droga B alivia a dor com
a mesma eficincia que 10 miligramas da droga A, ento a droga B duas vezes
mais potente que a droga A. Maior potncia no significa necessariamente que uma
droga melhor que a outra.

So levados em considerao muitos fatores ao julgar os mritos relativos

das drogas, como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, durao da
eficcia (e, consequentemente, nmero de doses necessrias a cada dia) e custo.

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Relao entre ocupao dos receptores, eficcia, potncia e resposta biolgica.

Agonistas Inversos

No esquema acima, o receptor mostrado em dois estados de configurao,

o estado de repouso (R) e o estado ativado (R*), que existem em equilbrio.
Normalmente, na ausncia de ligante, o equilbrio se encontra bem esquerda, e
poucos receptores esto no estado R*. Entretanto, para os receptores de ativao
constitutiva, uma proporo significativa dos receptores adota a configurao R* na
ausncia do ligante. Os agonistas exibem maior afinidade por R* em relao a R.
Quanto maior a afinidade relativa por R* maior a eficcia do agonista. Nesta
124

perspectiva, o agonista inverso possui maior afinidade por R que por R*, com
consequente desvio do equilbrio para a esquerda, com eficcia negativa. Por
exemplo, o Benzodiazepnicos.
Antagonismo entre Drogas

Antagonista competitivo

a droga que interage reversivelmente com o receptor para formar o

complexo, mas o complexo antagonista-receptor no produz uma resposta. A
interao antagonista-receptora caracterizada por uma constante de dissociao,
mas a atividade intrnseca do antagonista zero. Quando se constroem curvas
concentrao de agonista x ocupao de receptores por agonista (ou resposta
produzida), na presena de concentraes diferentes de antagonista competitivo,
obtm-se curvas com mesma forma, com mesma resposta mxima, com pores
lineares paralelas, mas com deslocamento direita ou esquerda, conforme
mostrado nas figuras abaixo. Ou seja, curvas log da concentrao x resposta so
deslocadas para a direita na presena do antagonista competitivo, mas a resposta
mxima permanece a mesma e a poro linear permanece paralela quela do
agonista sozinho. O efeito do antagonista pode ser sobreposto pelo aumento na
concentrao do agonista.

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Quando um antagonista forma uma ligao forte com o receptor, a taxa de

dissociao do complexo antagonista-receptor to lenta que virtualmente zero.
Nesse caso, o antagonista denominado de irreversvel e o antagonismo no
sobreposto pelo aumento na concentrao do agonista. O grau de antagonismo
aumenta com a maior concentrao de antagonista.
A populao de receptores disponvel para a interao com agonista
reduzida, portanto, a resposta mxima tambm reduzida. A ocupao dos
receptores pelo antagonista irreversvel pode ser reduzida pela presena simultnea
de elevadas concentraes do agonista ou de um antagonista competitivo.
Antagonistas irreversveis podem ser utilizados para avaliar a afinidade e a eficcia
do agonista.

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Com frequncia, o efeito de uma droga diminudo ou totalmente abolido na

presena de outra. Alm do antagonismo competitivo reversvel e irreversvel,
discutidos anteriormente, outros mecanismos podem ser ressaltados:
Antagonismo qumico;
Antagonismo farmacocintico;
Antagonismo no competitivo;
Antagonismo fisiolgico.

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