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NEUROLOGIA cognitiva do conhecimento bsico

e do envelhecimento abordagem clnica

Distribuio exclusiva classe mdica. Impresso em agosto de 2016.

NEUROLOGIA
cognitiva e do
envelhecimento
do conhecimento bsico
abordagem clnica

Norberto Anzio Ferreira Frota


Jos Ibiapina Siqueira-Neto
Marcio Luiz Figueredo Balthazar
ricardo nitrini
e Colaboradores

1 edio

NEUROLOGIA cognitiva e
do envelhecimento
do conhecimento bsico
abordagem clnica
Norberto Anzio Ferreira Frota
Jos Ibiapina Siqueira-Neto
MArcio Luiz Figueredo Balthazar
ricardo nitrini
e Colaboradores

So Paulo 2016
1 Edio

EDITORA OMNIFARMA LTDA


Rua Capito Otvio Machado, 410 - So Paulo, SP - CEP 04718-000
PABX: 55.11.5180-6169 - E-mail: atendimento@editoraomnifarma.com.br
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Edson Honorio
Fernando F. dos Santos
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2016 Editora OMNIFARMA Ltda. - Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610
de 19/02/98. Nenhuma parte desta publicao poder ser reproduzida, sem autorizao prvia,
por escrito da Editora OMNIFARMA Ltda., sejam quais forem os meios empregados: eletrnicos,
mecnicos, fotogrficos, gravao ou quaisquer outros. O contedo deste material de inteira
responsabilidade dos autores. Cdigo da Publicao: 4500.2016.
Distribuio exclusiva classe mdica.

NEUROLOGIA cognitiva e do envelhecimento


do conhecimento bsico a abordagem clnica

Copyright 2016, Produzido por Editora e Eventos Omnifarma Ltda. Todos


os direitos reservados para Editora e Eventos Omnifarma Ltda. Proibida
a reproduo total ou parcial dessa obra, por qualquer meio ou sistema,
sem prvio consentimento do editor. Todos os direitos dessa edio esto
reservados Editora Omnifarma & Eventos Ltda.

Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)


(Cmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Neurologia cognitiva e do envelhecimento do
conhecimento bsico a abordagem clnica /
[coordenadores] Norberto Anzio Ferreira
Frota...[et al.]. -- So Paulo : Editora e
Eventos Omnifarma, 2016.
Outros coordenadores: Jos Ibiapina Siqueira Neto,
Marcio Luiz Figueredo Balthazar, Ricardo Nitrini
Vrios colaboradores.
ISBN 978-85-62477-55-3
1. Envelhecimento 2. Neurocincia cognitiva
3. Neuropsicologia 4. Neuropsicologia cognitiva
5. Neuropsiquiatria I. Frota, Norberto Anzio
Ferreira. II. Siqueira Neto, Jos Ibiapina.
III. Balthazar, Marcio Luiz Figueredo.
IV. Nitrini, Ricardo.
16-06795

CDD-616.8
ndices para catlogo sistemtico:
1. Neurologia cognitiva : Medicina 616.8

Impresso no Brasil em 2016

NEUROLOGIA cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico a abordagem clnica

Autores

Coordenadores
Norberto Anzio Ferreira Frota. Membro Titular e Coordenador do Departamento
Cientfico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia.
Doutor em Cincias pela Universidade de So Paulo. Professor Adjunto do Curso de Medicina da
Universidade de Fortaleza. Supervisor da Residncia Mdica em Neurologia do Hospital Geral de
Fortaleza.

Jos Ibiapina Siqueira-Neto. Membro Titular e Vice-coordenador do Departamento


Cientfico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia.
Doutor em Neurologia pela Faculdade Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo.
Ps-doutor em Neurologia da Cognio na Faculdade Medicina de Ribeiro Preto da Universidade
de So Paulo. Preceptor da Residncia Mdica do Hospital Universitrio Walter Cantdeo da
Universidade Federal do Cear. Coordenador do Setor de Neurologia da Cognio do Hospital
Universitrio Walter Cantdeo da Universidade Federal do Cear. Professor Titular de Neurologia da
Universidade Federal do Cear.
Marcio Luiz Figueredo Balthazar. Membro Titular e Secretrio do Departamento
Cientfico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia.
Professor Doutor do Departamento de Neurologia da Faculdade de Cincias Mdicas da
Universidade Estadual de Campinas. Ps-doutorado em Neurologia Cognitiva e Neuroimagem pela
Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas.

Ricardo Nitrini. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Titular de


Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

Colaboradores
Adalberto Studart Neto. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Graduao
em Medicina pela Universidade Federal do Cear e Residncia em Neurologia pelo Hospital das
Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mdico Neurologista do Grupo
de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina
da Universidade de So Paulo.
Alan Luiz Eckeli. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Doutor da
Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo. Doutor em Neurologia
pela Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo. Coordenador do
Setor de Medicina do Sono do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto.

Ana Flvia M.K. Carletti Cassani. Psicloga Formada pela Pontifcia Universidade Catlica
de Campinas. Especialista em Neuropsicologia pelo Centro de Estudos Psicocirrgicos e Diviso de
Psicologia do Instituto Central do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade
de So Paulo e em Terapia Comportamental e Cognitiva: Teoria e Aplicao pela Universidade de
So Paulo Instituto de Psicologia, Universidade de So Paulo. Mestranda em Cincias Mdicas
com rea de Concentrao em Neurologia na Universidade de Campinas.

Augusto Celso S. Amato Filho. Membro Titular da Sociedade Paulista de Radiologia.


Mdico Neurorradiologista Assistente do Hospital das Clnicas da Universidade Estadual de
Campinas, do Hospital Celso Pierro da Pontificia Universidade Catlica de Campinas e do Hospital
Vera Cruz de Campinas.

Benito Pereira Damasceno. Membro Emrito da Academia Brasileira de Neurologia.


Professor Titular, Departamento de Neurologia, Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade
Federal de Campinas.

Christiano da Cunha Tanuri. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia.


Coordenador do Ambulatorio de Distrbios Cognitivos da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo.
Neurologista do Ncleo de Excelncia em Memria do Hospital Israelita Albert Einstein.

Eliasz Engelhardt. Membro Emrito da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Titular


(aposentado), Universidade Federal do Rio de Janeiro. Setor de Neurologia Cognitiva e do
Comportamento (INDC-CDA/IPUB), Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Elisa de Paula Frana Resende. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia.


Neurologista Assistente no Hospital das Clnicas da Univesidade Federal de Minas Gerais. Mestre
em Cincias Aplicadas Sade do Adulto pela Universidade Federal de Minas Gerais.

Fabio Porto. Neurologia Cognitiva e do Comportamento. Ps-graduando do Servio de


Neurologia do Hospital das Clnicas da Universidade de So Paulo. Fellow do Center for Brain Mind
Medicine at Brigham and Womens Hospital, Harvard Medical School.

Fabricio Ferreira de Oliveira. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.


Professor Afiliado do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Escola Paulista de Medicina
da Universidade Federal de So Paulo. Mdico e Administrador com Residncia Mdica em
Clnica mdica (Universidade Federal do Rio de Janeiro) e Neurologia (Universidade Estadual de
Campinas). Mestre em Cincias Mdicas (Neurologia) pela Universidade Estadual de Campinas.
Doutor em Neurologia/Neurocincias pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de
So Paulo. Ps-doutor pela FAPESP. Consultor em Sade do Gerson Lehman Group.

Felipe Kenji Sudo. Mestre em Psiquiatria e Sade Mental. Doutorando do Programa de Psgraduao em Psiquiatria e Sade Mental, Instituto de Psiquiatria, Universidade Federal do Rio de
Janeiro Rio de Janeiro. Cientista do Nosso Estado - Fundao de Apoio Pesquisa do Estado do
Rio de Janeiro.

Fernanda Martins Maia Carvalho. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.


Doutora em Cincias Mdicas pela Universidade de So Paulo. Professora Adjunta da Psgraduao em Cincias Mdicas e do Curso de Medicina da Universidade de Fortaleza.
Coordenadora do Servio de Neurologia do Hospital Geral de Fortaleza.

Francisco de Assis Carvalho do Vale. Membro Titular da Academia Brasileira de


Neurologia. Professor Adjunto, curso de Medicina na Universidade Federal de So Carlos.
Coordenador do Ambulatrio de Neurologia da Universidade Federal de So Carlos. Mestre e
Doutor em Neurologia/Neurocincias pela Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade
de So Paulo.

Gilberto Sousa Alves. Mestre e Doutor em Psiquiatria pelo Instituto de Psiquiatria da


Universidade Federal do Rio de Janeiro. Pesquisador de Ps Doutorado - Institut fr Allgemein
Medizin, Universidade Goethe, Alemanha. Professor Adjunto de Psiquiatria da Universidade Federal
do Cear.

Ivan Hideyo Okamoto. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Doutor em


Medicina pela Universidade Federal de So Paulo. Mestre em Neurologia pela Universidade Federal
de So Paulo Neurologista do Ncleo de Excelencia em Memria do Hospital Israelita Albert
Einstein.

Jerson Laks. Professor Associado, Faculdade de Cincias Mdicas, Universidade Estadual do


Rio de Janeiro, Instituto de Psiquiatria, Universidade Federal do Rio de Janeiro; Programa de Psgraduao em Biomedicina Translacional, Biotrans, Universidade Unigranrio.

Jerusa Smid. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologista do Grupo


de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Departamento de Neurologia da Faculdade
de Medicina da Universidade de So Paulo, do Instituto de Infectologia Emlio Ribas e do Grupo
Mdico-assistencial de Memria do Hospital Israelita Albert Einstein. Doutora em Cincias pela
Universidade de So Paulo.

Jose Luiz de S Cavalcanti. Membro Emrito da Academia Brasileira de Neurologia.


Professor de Neurologia da Faculdade de Medicina Souza Marques da Fundao TcnicoEducacional Souza Marques. Diretor do Instituto de Neurologia Deolindo Couto da Universidade
Federal do Rio de Janeiro. Professor Adjunto de Neurologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (aposentado).

Jos Wagner Leonel Tavares Jnior. Membro Efetivo da Academia Brasileira de


Neurologia. Neurologista pelo Hospital Universitrio Walter Cantdio, Universidade Federal do
Cear. Mestrando em Neurologia Cognitiva pela Universidade Federal do Cear.

Jlio Csar Vasconcelos da Silva. Mestre em Cincias do Programa de Ps-graduao em


Clnica Mdica (Subrea Neurologia). Doutorando do Programa de Ps-graduao em Psiquiatria e
Sade Mental, Instituto de Psiquiatria, Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Karolina Gouveia Cesar. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Doutorado


pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Professora de Neurologia da
Universidade de Taubat. Membro do Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

Karoline Carvalho Carmona. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia.


Residncia em Neurologia pelo Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Minas Gerais.
Fellow em Neurologia Cognitiva e Movimentos Anormais no Hospital das Clnicas da Universidade
Federal de Minas Gerais. Mestranda no Programa de Ps-graduao em Sade do Adulto da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

Leonardo Caixeta. Ph.D. Mestrado e Doutorado em Neurologia pela Faculdade de Medicina


da Universidade de So Paulo. Professor Associado de Neurologia da Faculdade de Medicina
da Universidade Federal de Gois. Coordenador do Servio de Neurologia Cognitiva e do
Comportamento do Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Gois.

Leonardo Cruz de Souza. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.


Neurologista. Doutor em Neurocincias - Universit Paris 6 (Frana). Professor Adjunto da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

Leonel Tadao Takada. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Mdico


Neurologista do Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento e do Centro de Referncia
em Distrbios Cognitivos do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo. Doutor em Cincias pelo Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo.

Manoel Alves Sobreira Neto. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.


Neurologista com Atuao em Medicina do Sono e Neurofisiologia Clnica. Doutor em Neurologia
pela Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo. Professor Adjunto da
Universidade Federal do Cear e da Universidade de Fortaleza.

Mrcia Lorena Fagundes Chaves. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.


Doutora em Clnica Mdica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Professora Associada
do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio
Grande do Sul e Servio de Neurologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre. Supervisora da
Residncia Mdica em Neurologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre.

Mrcia Radanovic. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologista,


Mestre e Doutora em Neurologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Psdoutoranda do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo. Docente do Programa de Ps-graduao do Programa de Neurologia da Faculdade de
Medicina da Universidade de So Paulo.
Mariana Tefilo Leito. Neuropsicloga do Hospital Israelita Albert Einstein. Especialista em
Neuropsicologia, Reabilitao e Terapia Cognitiva.

Mateus Mistieri Simabukuro. Mdico Neurologista Assistente do Grupo de Encefalopatias


Imunomediadas e do Pronto Socorro de Neurologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de So Paulo
Nara Maria Borges Alves. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Mdica
Neurologista, Especialista em Sade Pblica, Urgncia e Emergncia. Ps-graduanda em
Neurogentica na Universidade Estadual de Campinas.

Paula Christina de Azevedo. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia.


Membro Titular da American Academy of Neurology e da Movement Disorder Society. Mestra
em Neurocincias pela Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas.
Coordenadora do Ambulatrio de Neuroinfectologia da Universidade Estadual de Campinas.
Neurologista Assistente da Unidade de Emergncia Referenciada do Hospital das Clnicas
da Universidade Estadual de Campinas. Neurologista Colaboradora dos Ambulatrios de
Neurogentica e de Distrbios do Movimento da Universidade Estadual de Campinas.
Paulo Caramelli. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Titular
da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Coordenador do Servio de
Neurologia do Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Minas Gerais.
Paulo Henrique Ferreira Bertolucci. Membro Titular da Academia Brasileira de
Neurologia. Professor Associado da Disciplina de Neurologia, Escola Paulista de Medicina
- Universidade Federal de So Paulo. Chefe do Setor de Neurologia do Comportamento Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de So Paulo. Coordenador do Ncleo de
Envelhecimento Cerebral.

Paulo Ribeiro Nbrega. Mdico Responsvel pela Enfermaria do Hospital Universitrio da


Universidade Federal do Cear. Coordenador do Ambulatrio de Neurologia Geral do Hospital
Universitrio da Universidade Federal do Cear. Mdico da Emergncia Neurolgica do Hospital
Geral de Fortaleza, Mdico do Ambulatrio de Neurogentica do Hospital Geral de Fortaleza.

Renata Areza-Fegyveres. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia.


Neurologista Pesquisadora do Ambulatrio de Reabilitao Cognitiva Ps-traumatismo Craniano
da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

Renato Anghinah. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologista Chefe


do Ambulatrio de Reabilitao Cognitiva Ps-traumatismo Craniano da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo.

Rodrigo Rizek Schultz. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Coordenador


do Ambulatrio de Demncia Grave do Setor de Neurologia do Comportamento da Universidade
Federal de So Paulo. Neurologista do Instituto da Memria - Ncleo de Envelhecimento Cerebral
Universidade Federal de So Paulo. Professor Titular de Neurologia da Disciplina de Clnica Mdica
da Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro.
Sonia Maria Dozzi Brucki. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professora
Livre-docente, Faculdade de Medicina de So Paulo. Grupo de Neurologia Cognitiva e do
Comportamento do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
Centro de Referncias em Distrbio Cognitivos, Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo. Hospital Santa Marcelina.
Valria Santoro Bahia. Membro Efetivo da Academia Brasileira de Neurologia. Doutora em
Neurologia pelo Hospital das Clnicas da Universidade de So Paulo. Neurologista Pesquisadora do
Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Hospital das Clnicas da Universidade de
So Paulo. Docente da Universidade Cidade de So Paulo.

Vitor Tumas. Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Setor de Distrbios


do Movimento e Neurologia Comportamental. Departamento de Neurocincias e Cincias do
Comportamento. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo.

NEUROLOGIA cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico a abordagem clnica

Prefcio

Caros leitores,

s do Departamento Cientfico de Neurologia Cognitiva e


do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia
(ABN) tivemos o prazer de escrever o livro Neurologia
cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico
abordagem clnica.
Nos primeiros captulos, discutimos as bases fundamentais para
boa abordagem de queixas cognitivas na prtica diria, com
informaes importantes sobre neuroanatomia da cognio assim
como dicas de anamnese, avaliao cognitiva, prevalncia de
alteraes cognitivas e abordagem clnica inicial.
Os captulos seguintes so dedicados s etiologias mais comuns de
alteraes cognitivas na prtica diria, com dicas e informaes
importantes a todos os mdicos que atendem pacientes com queixas
cognitivas. Todos os captulos foram escritos por membros do
Departamento Cientfico da ABN com expertise no assunto.
Agradecemos a contribuio de todos os colaboradores responsveis
pelos captulos, assim como o suporte da ABN e das demais
instituies que possibilitaram essa publicao. Esperamos que
este seja o primeiro de muitos livros do Departamento Cientfico de
Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da ABN.

NEUROLOGIA cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico a abordagem clnica

Sumrio
Captulo 1

Neuroanatomia da cognio................................................................. 1
Ana Flvia M.K. Carletti Cassani e Marcio Luiz Figueredo Balthazar
Introduo..........................................................................................................................................1
Princpios de organizao anatmica.......................................................................................... 2
Neuroanatomia das funes cognitivas.......................................................................................4
Lobos frontais......................................................................................................................4
Lobos temporais................................................................................................................. 7
Lobos parietais....................................................................................................................9
Sistema lmbico.................................................................................................................. 11
Conexes frontais-subcorticais.......................................................................................12
Cerebelo..............................................................................................................................12
Referncias bibliogrficas.............................................................................................................13

Captulo 2

Anamnese dos sintomas cognitivos...................................................14


Karoline Carvalho Carmona e Paulo Caramelli
Introduo....................................................................................................................................... 14
Histria da doena..........................................................................................................................16
Caracterizao do incio e curso do problema.............................................................16
Declnio e distores da memria..................................................................................16
Funcionalidade...................................................................................................................17
Anomia e outros distrbios de linguagem....................................................................18
Desorientao espacial.....................................................................................................18
Disfuno executiva..........................................................................................................19
Mudanas no comportamento.........................................................................................19
Humor.................................................................................................................................20
Perda de discernimento (insight)...................................................................................21
Sono e comportamentos noturnos.................................................................................21

Histrico mdico pregresso e comorbidades...........................................................................22


Medicaes atuais e medicaes pregressas relevantes........................................................22
Hbitos de vida..............................................................................................................................23
Reviso dos sistemas ...................................................................................................................24
Histria social, incluindo escolaridade, profisso e qualquer possvel
problema de aprendizado.....................................................................................................24
Histria familial, incluindo histria de problemas de memria, mesmo se
considerados normais para a idade.....................................................................................25
Concluses......................................................................................................................................26
Referncias bibliogrficas............................................................................................................26

Captulo 3

Avaliao cognitiva beira do leito................................................... 27


Adalberto Studart Neto e Ricardo Nitrini
Introduo.......................................................................................................................................27
Avaliao de rastreio cognitivo...................................................................................................29
Ateno............................................................................................................................................32
Funes executivas........................................................................................................................33
Memria operacional.......................................................................................................34
Controle inibitrio............................................................................................................35
Atos motores alternados e flexibilidade mental.........................................................35
Planejamento.....................................................................................................................36
Fluncias verbais..............................................................................................................36
Julgamento e resoluo de problemas......................................................................... 37
Abstrao........................................................................................................................... 37
Sinais de frontalizao e transtornos na cognio social......................................38
Memria...........................................................................................................................................39
Linguagem......................................................................................................................................43
Fala espontnea................................................................................................................43
Nomeao......................................................................................................................... 44
Compreenso....................................................................................................................45
Repetio...........................................................................................................................45
Leitura e escrita................................................................................................................ 46
Praxias............................................................................................................................................. 46
Funes visuoespaciais.................................................................................................................47
Funes visuoperceptivas............................................................................................................49
Consideraes finais.......................................................................................................................51
Referncias bibliogrficas............................................................................................................52

Captulo 4

Avaliao neuropsicolgica............................................................... 56
Benito Pereira Damasceno
Introduo.......................................................................................................................................56
Questes terico-metodolgicas................................................................................................ 57
Testagem neuropsicolgica.........................................................................................................58
Referncias bibliogrficas............................................................................................................62

Captulo 5

Prevalncia de demncia e comprometimento cognitivo............... 63


Karolina Gouveia Cesar
Introduo.......................................................................................................................................63
Demncia ....................................................................................................................................... 64
Prevalncia de demncia no mundo............................................................................ 64
Prevalncia de demncia no Brasil................................................................................66
Comprometimento cognitivo.......................................................................................................68
Prevalncia de comprometimento cognitivo no mundo...........................................68
Prevalncia de comprometimento cognitivo no Brasil..............................................70
Consideraes finais......................................................................................................................70
Referncias bibliogrficas.............................................................................................................71

Captulo 6

Gentica e alteraes cognitivas:


quando pensar e como investigar.......................................................74.
Leonel Tadao Takada
Introduo.......................................................................................................................................74
Doena de Alzheimer....................................................................................................................76
Demncia frontotemporal............................................................................................................78
Demncia com corpsculos de Lewy.........................................................................................82
Doenas prinicas..........................................................................................................................82
Como investigar mutaes genticas em pacientes com demncia? .................................83
Devem-se pesquisar mutaes em familiares de primeiro grau de
pacientes com demncia monognica, mas que no tm sintomas?.....................86
Referncias bibliogrficas............................................................................................................87

Captulo 7

Causas reversveis de demncia: quando e como pesquisar?......... 89


Mrcia Lorena Fagundes Chaves
Introduo................................................................................................................................... 89
Classificao das causas de demncia potencialmente reversvel........................................91
Diagnstico.................................................................................................................................... 94
Como investigar?............................................................................................................. 94
Consideraes finais......................................................................................................................95
Referncias bibliogrficas............................................................................................................95

Captulo 8

Biomarcadores em demncia:
devem ser utilizados rotineiramente?............................................... 97
Elisa de Paula Frana Resende e Leonardo Cruz de Souza
Introduo.......................................................................................................................................97
Biomarcadores da doena de alzheimer...................................................................................97
Biomarcadores no lquor ................................................................................................97
Biomarcadores no lquor para diagnstico precoce de
doena de Alzheimer e na fase prodrmica (pr-demncia)...................................99
Biomarcadores no lquor para o diagnstico diferencial
entre doena de Alzheimer e outras demncias.......................................................100
Biomarcador de neuroimagem molecular...................................................................101
Recomendaes........................................................................................................................... 102
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 103

Captulo 9

Neuroimagem nas demncias: como ela pode nos ajudar?...........105


Augusto Celso S. Amato Filho e Marcio Luiz Figueredo Balthazar
Introduo..................................................................................................................................... 105
Mtodo clnico-anatomofuncional............................................................................................106
Protocolos de neuroimagem estrutural...................................................................................106
Escalas teis para neuroimagem em demncias ...................................................................108
Escala de atrofia global ou escala de Pasquier.........................................................108
Escala de atrofia medial temporal de Scheltens.......................................................109
Escala de atrofia parietal de Koedam..........................................................................110

Escalas para avaliao de doena vascular de substncia branca..........................110


Aspectos da neuroimagem nas causas mais comuns de demncias................................... 113
Doena de Alzheimer...................................................................................................... 113
Comprometimento cognitivo vascular......................................................................... 117
Degenerao lobar frontotemporal............................................................................. 123
Degenerao corticobasal............................................................................................ 126
Demncia com corpos de Lewy....................................................................................127
Paralisia supranuclear progressiva...............................................................................127
Hidrocefalia de presso normal................................................................................... 128
Doena de Creutzfeldt-Jakob....................................................................................... 130
Referncias bibliogrficas........................................................................................................... 131

Captulo 10

Comprometimento cognitivo leve.................................................... 133


Ivan Hideyo Okamoto e Christiano Cunha Tanuri
Introduo..................................................................................................................................... 133
Critrios clnicos para diagnstico de ccl.............................................................................. 134
ccl devido doena de Alzheimer.......................................................................................... 134
Critrios de pesquisa incorporando biomarcadores.............................................................. 135
Diagnstico de ccl Associao de critrios clnicos e biomarcadores...........................137
Critrios clnicos bsicos ...............................................................................................137
ccl devido doena de Alzheimer probabilidade intermediria.......................137
ccl devido doena de Alzheimer probabilidade alta....................................... 138
ccl no devido doena de Alzheimer..................................................................... 138
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 138

Captulo 11

Fisiopatologia da doena de Alzheimer...........................................139


Paulo Henrique Ferreira Bertolucci
Introduo..................................................................................................................................... 139
Cascata amiloide.......................................................................................................................... 139
Necessria mas no suficiente?................................................................................................. 142
Cascata mitocondrial................................................................................................................... 143
Fator vascular............................................................................................................................... 145
Concluses.................................................................................................................................... 148
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 148

Captulo 12

Doena de Alzheimer:
quadro clnico e investigao complementar..................................150
Francisco de Assis Carvalho do Vale
Introduo..................................................................................................................................... 150
Quadro clnico............................................................................................................................... 151
Critrios clnicos............................................................................................................................157
Critrios nincds-adrda............................................................................................................157
Critrios nia-aa........................................................................................................................... 158
Demncia da doena de Alzheimer.......................................................................................... 159
Codificao internacional........................................................................................................... 162
Classificao estatstica internacional de doenas e
problemas relacionados sade (cid-10).................................................................. 162
Quinta edio do manual diagnstico e estatstico de
transtornos mentais (dsm-5)....................................................................................... 162
Curso clnico e evoluo da doena de Alzheimer................................................................ 162
Investigao complementar ...................................................................................................... 164
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 167

Captulo 13

Doena de Alzheimer: tratamento, onde estamos e


para onde estamos caminhando?.....................................................169
Sonia Maria Dozzi Brucki
Introduo..................................................................................................................................... 169
Tratamento atual da doena de Alzheimer..............................................................................173
Uso de doses mais altas de inibidores das colinesterases e memantina........................... 176
Novos tratamentos em desenvolvimento.................................................................................177
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 179

Captulo 14

Comprometimento cognitivo vascular .............................................181


Jos Wagner Leonel Tavares Jnior, Gilberto Sousa Alves,
Mariana Tefilo Leito e Jos Ibiapina Siqueira-Neto,
Introduo ..................................................................................................................................... 181

Fisiopatologia e subtipos de demncia vascular................................................................... 182


Critrios diagnsticos para comprometimento cognitivo vascular.................................... 184
Diagnstico com neuroimagem no comprometimento cognitivo vascular ..................... 187
Tomografia computadorizada e ressonncia magntica......................................... 187
Neuroimagem nas leses subcorticais........................................................................ 188
Uso de novos mtodos.................................................................................................. 188
Neuroimagem vascular..................................................................................................190
Tensor de difuso...........................................................................................................190
Avaliao neuropsicolgica em comprometimento cognitivo vascular.............................. 191
Instrumentos de avaliao............................................................................................. 191
Consideraes finais.................................................................................................................... 193
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 194

Captulo 15

Comprometimento cognitivo vascular: como prevenir e tratar.....196


Eliasz Engelhardt, Felipe Kenji Sudo, Gilberto Sousa Alves,
Jlio Csar Vasconcelos da Silva e Jerson Laks
Introduo..................................................................................................................................... 196
Aspectos fisiopatolgicos.......................................................................................................... 198
Fatores de risco............................................................................................................................ 198
Vascularizao cerebral.............................................................................................................200
Artrias cerebrais...........................................................................................................200
Fluxo sanguneo cerebral.............................................................................................. 201
Patologia dos vasos cerebrais...................................................................................... 201
Leso do tecido nervoso............................................................................................... 201
Principais tipos de leso............................................................................................... 202
Estruturas de integrao cognitivo-comportamental............................................. 202
Sistemas de neurotransmissores................................................................................. 203
Diagnstico.................................................................................................................................. 203
Manifestaes clnicas................................................................................................................ 204
Preveno e tratamento............................................................................................................ 205
Preveno primria..................................................................................................................... 207
Preveno secundria................................................................................................................ 209
Estratgia terciria de tratamento............................................................................................ 210
Concluso...................................................................................................................................... 213
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 214

Captulo 16

Demncia com corpos de Lewy........................................................217


Vitor Tumas
Introduo......................................................................................................................................217
Epidemiologia da demncia com corpos de Lewy.................................................................217
Neuropatologia e neuroqumica da demncia com corpos de Lewy................................. 218
Quadro clnico da demncia com corpos de Lewy............................................................... 220
Manifestaes caractersticas...................................................................................... 220
Outras manifestaes....................................................................................................222
Diagnstico clnico da demncia
com corpos de lewy..............................................................................................................222
Exames complementares no diagnstico diferencial da
demncia com corpos de Lewy..........................................................................................224
Fisiopatologia da disfuno cognitiva na demncia com corpos de Lewy.......................225
Caractersticas neuropsicolgicas da demncia com corpos de Lewy..............................226
Tratamento da demncia com corpos de Lewy e da
demncia na doena de Parkinson....................................................................................228
Referncias bibliogrficas......................................................................................................... 230

Captulo 17

Demncia na doena de Parkinson.................................................. 233


Fernanda Martins Maia e Norberto Anizio Ferreira Frota
Introduo.....................................................................................................................................233
Quais pacientes apresentam maior risco? ............................................................................. 234
Fisiopatologia.............................................................................................................................. 234
Avaliao cognitiva..................................................................................................................... 234
Comprometimento cognitivo leve...............................................................................235
Critrios diagnsticos para demncia na doena de Parkinson ............................236
Avaliao complementar............................................................................................................236
Diagnstico diferencial...............................................................................................................238
Tratamento....................................................................................................................................238
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 241

Captulo 18

Demncia frontotemporal variante comportamental.................... 243


Valria Santoro Bahia

Introduo.....................................................................................................................................243
Quadro clnico..............................................................................................................................245
Demncia frontotemporal de variante comportamental com
doena do neurnio motor..................................................................................................247
Histopatologia e gentica..........................................................................................................247
Diagnstico.................................................................................................................................. 249
Avaliao neuropsicolgica...................................................................................................... 249
Neuroimagem.............................................................................................................................. 250
Diagnstico diferencial............................................................................................................... 251
Tratamento.................................................................................................................................... 251
Referncias bibliogrficas..........................................................................................................252

Captulo 19

Alteraes comportamentais: qual o melhor manejo? ................. 254


Rodrigo Rizek Schultz
Introduo.................................................................................................................................... 254
Caracterstica geral das demncias..........................................................................................255
Alteraes do comportamento.................................................................................................257
Abordagem teraputica..............................................................................................................257
Abordagem no farmacolgica.................................................................................................258
Abordagem farmacolgica........................................................................................................259
Antipsicticos...............................................................................................................................262
Antidepressivos............................................................................................................................263
Benzodiazepnicos.......................................................................................................................265
Anticonvulsivantes.......................................................................................................................265
Concluses....................................................................................................................................265
Referncias bibliogrficas......................................................................................................... 266

Captulo 20

Afasia progressiva primria.............................................................. 268


Leonardo Caixeta
Breve histrico............................................................................................................................. 268
Classificao................................................................................................................................ 269
Gentica........................................................................................................................................ 269
Patologia...................................................................................................................................... 270
Diagnstico....................................................................................................................................271
Alteraes cognitivas..................................................................................................................273

Alteraes de comportamento..................................................................................................274
Neuroimagem...............................................................................................................................274
Diagnsticos diferenciais............................................................................................................275
Evoluo........................................................................................................................................277
Tratamento....................................................................................................................................277
Referncias bibliogrficas..........................................................................................................278

Captulo 21

Atrofia cortical posterior.................................................................. 279


Mrcia Radanovic
Introduo.....................................................................................................................................279
Epidemiologia e aspectos genticos....................................................................................... 280
Quadro clnico.............................................................................................................................. 281
Exames complementares...........................................................................................................283
Neuroimagem estrutural...............................................................................................283
Neuroimagem funcional................................................................................................285
Biomarcadores liquricos............................................................................................. 286
Neuropatologia........................................................................................................................... 286
Tratamento....................................................................................................................................287
Concluso......................................................................................................................................288
Referncias bibliogrficas..........................................................................................................288

Captulo 22

Demncias por prons.......................................................................290


Jerusa Smid e Ricardo Nitrini
Introduo.................................................................................................................................... 290
Epidemiologia.............................................................................................................................. 291
Doena de Creutzfeldt-Jakob.................................................................................................... 291
Doena de Creutzfeldt-Jakob espordica.................................................................. 291
Doena de Creutzfeldt-Jakob gentica..................................................................... 294
Variante da doena de Creutzfeldt-Jakob..................................................................295
Doena de Creutzfeldt-Jakob iatrognica................................................................ 296
Doena de Gerstmann-Strussler-Scheinker..........................................................................297
Insnia fatal...................................................................................................................................297
Prionopatia variavelmente sensvel protease .................................................................... 298
Kuru............................................................................................................................................... 299
Polimorfismos do prnp e suscetibilidade s doenas prinicas....................................... 299

Tratamento...................................................................................................................................300
Referncias bibliogrficas.........................................................................................................300

Captulo 23

Outras demncias infecciosas..........................................................302


Nara Maria Borges Alves e Paula Christina de Azevedo
Introduo.................................................................................................................................... 302
Infeco pelo vrus da imunodeficincia humana e
sndrome da imunodeficincia adquirida........................................................................ 302
Sfilis.............................................................................................................................................. 305
Outras etiologias infecciosas para sndromes demenciais.................................................. 307
Encefalite herptica....................................................................................................... 307
Hepatite c........................................................................................................................ 309
Miscelnea....................................................................................................................... 309
Referncias bibliogrficas......................................................................................................... 309

Captulo 24

Encefalites autoimunes ......................................................................311


Paulo Ribeiro Nbrega , Jos Wagner Leonel Tavares Jnior,
Mateus Mistieri Simabukuro e Jos Ibiapina Siqueira-Neto
Introduo...................................................................................................................................... 311
Epidemiologia ............................................................................................................................. 313
Sndromes clnicas apresentao......................................................................................... 314
Encefalite lmbica autoimune..................................................................................................... 316
Encefalite anti-nmdar............................................................................................................... 319
Quando pensar em encefalite autoimune?..............................................................................322
Demncias.....................................................................................................................................322
Sintomas psiquitricos................................................................................................................323
Epilepsia........................................................................................................................................324
Distrbios do movimento...........................................................................................................324
Como diagnosticar as encefalites autoimunes? ....................................................................325
Suspeita de autoanticorpos contra protenas de
superfcie neuronal e sinpticas...................................................................................325
Quais anticorpos pedir?.................................................................................................326
Diagnstico diferencial...............................................................................................................327
Estratgias de tratamento e prognstico ...............................................................................328
Referncias bibliogrficas......................................................................................................... 330

Captulo 25

Hidrocefalia de presso normal....................................................... 332


Norberto Anzio Ferreira Frota
Introduo.....................................................................................................................................332
Epidemiologia..............................................................................................................................333
Fatores de risco e fisiopatologia...............................................................................................333
Quadro clnico............................................................................................................................. 334
Sintomas motores...........................................................................................................337
Sintomas cognitivos.......................................................................................................338
Alteraes urinrias........................................................................................................339
Alteraes psiquitricas................................................................................................339
Escalas de avaliao.......................................................................................................339
Neuroimagem.............................................................................................................................. 340
Cisternocintilografia...................................................................................................... 340
Tomografia de crnio..................................................................................................... 341
Ressonncia magntica................................................................................................. 341
Positron emission tomography (pet) e single photon emission
computed tomography (spect)................................................................................. 343
Escolha de pacientes para cirurgia.......................................................................................... 344
Teste de puno (tap test)........................................................................................... 344
Drenagem lombar contnua......................................................................................... 345
Teste de resistncia infuso liqurica (rinf)............................................................. 345
Monitorizao da presso intracraniana.................................................................... 346
Alteraes neuropatolgicas associadas.................................................................. 346
Cirurgia......................................................................................................................................... 346
Consideraes finais................................................................................................................... 348
Teferncias bibliogrficas.......................................................................................................... 348

Captulo 26

Encefalopatia traumtica crnica:


histria, nomenclatura e definio..................................................350
Renata Areza-Fegyveres e Renato Anghinah
Patogenia e fisiopatologia......................................................................................................... 351
Anatomia patolgica...................................................................................................................352
Anamnese e apresentao clnica............................................................................................ 354
Diagnstico, diagnsticos diferenciais e critrios diagnsticos..........................................355
Exames complementares...........................................................................................................357

Exames laboratoriais......................................................................................................358
Ressonncia magntica de crnio com volumetria..................................................358
Positron emission tomography (pet) e single photon emission
computed tomography (spect)..................................................................................358
Avaliao neuropsicolgica.......................................................................................................359
Grupo de risco para encefalopatia traumtica crnica........................................................ 360
Tratamento e preveno............................................................................................................ 360
Referncias bibliogrficas.......................................................................................................... 361

Captulo 27

Aspectos ticos nas demncias.......................................................364


Jose Luiz de S Cavalcanti
Introduo.................................................................................................................................... 364
Pesquisa, gentica e fase pr-clnica....................................................................................... 366
Diagnstico e devoluo do diagnstico................................................................................ 368
Tratamento................................................................................................................................... 370
Cidadania.......................................................................................................................................372
Direo de veculos........................................................................................................372
Independncia financeira e de moradia.....................................................................373
Voto...................................................................................................................................374
Interdio e curatela......................................................................................................374
Fases avanada e terminal............................................................................................375
Concluses....................................................................................................................................376
Referncias bibliogrficas..........................................................................................................377

Captulo 28

Demncias: o que pode ser feito para preveni-las?.......................380


Fabio Porto
Conceito e epidemiologia......................................................................................................... 380
Preveno de demncia: racional.............................................................................................382
Reserva cognitiva e cerebral.........................................................................................382
Morbidades associadas..................................................................................................383
Deposio de patologia cerebral................................................................................ 384
Outros mecanismos....................................................................................................... 384
Evidncia e recomendaes atuais.......................................................................................... 384
Concluses....................................................................................................................................385
Referncias................................................................................................................................... 386

Captulo 29

Transtornos do sono e demncia: causa ou consequncia?.......... 388


Alan Luiz Eckeli, Jos Ibiapina Siqueira-Neto e Manoel Alves Sobreira Neto
Introduo.....................................................................................................................................388
Relao fisiopatolgica entre sono e cognio..................................................................... 389
Abordagem dos transtornos do sono nos pacientes com demncia.................................392
Insnia............................................................................................................................................392
Sonolncia excessiva.................................................................................................................. 398
Movimentao anormal durante o sono................................................................................. 402
Referncias bibliogrficas.........................................................................................................406

CAPTULO 1
Ana Flvia M.K. Carletti Cassani
Marcio Luiz Figueredo Balthazar

neuroanatomia
da cognio
introduo

conhecimento dos correlatos neuroanatmicos das funes mentais


de grande importncia na prtica clnica do atendimento de pacientes com demncia. O princpio de avaliao do paciente deve seguir
o mtodo neurolgico de identificao de sndromes, localizao anatmica e,
posteriormente, diagnstico etiolgico.
Uma anamnese detalhada com o paciente e o acompanhante para identificar sintomas de disfuno de memrias (operacional, episdica, semntica),
funes executivas, linguagem, habilidades visuoespaciais, praxias e sintomas
neuropsiquitricos o primeiro e fundamental passo diagnstico. Por exemplo,
um paciente com achados isolados de agnosia visual, apraxia construtiva e desorientao espacial deve ter disfuno de estruturas parieto-occipitais, a qual tem
como diagnstico diferencial, entre outras causas, a variante visual da doena de
Alzheimer. Porm a relao entre leso e sintoma em neurologia cognitiva pode
ser menos precisa do que em outras reas da neurologia. Isso acontece porque
uma nica funo psicolgica complexa fruto da atividade integrada de diferentes regies cerebrais, cada qual contribuindo de forma particular e especfica.
Por exemplo, a memria pode estar prejudicada por leses no crtex pr-frontal que processam ateno e seleo de estratgias de evocao; por leses no
lobo temporal medial que processa a consolidao da informao aprendida; por
alteraes em crtices associativos que promovem a codificao e o armazenamento de informaes. Ainda, leso em uma nica regio pode causar diferentes
1

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

sintomas complexos, como alteraes na regio parietal inferior esquerda que


podem causar desorientao espacial, acalculia, dificuldade de interpretar frases
com relao lgica, entre outros que envolvam um princpio espacial. Assim,
regies cerebrais especficas no so responsveis por determinada faculdade
cognitiva, mas sim so unidades de processamento de funes elementares,
como exemplificado anteriormente no princpio espacial.
Neste captulo, trataremos primeiro da organizao anatomofuncional geral
do sistema nervoso central e, depois, de funes cognitivas relacionadas a determinadas regies especficas.

princpios de organizao anatmica


O princpio mais bsico do sistema nervoso mediar a relao entre estmulos
do meio ambiente e do meio interno de um organismo biolgico. Em sua forma
mais simples, como no arco reflexo, os estmulos do meio externo quase invariavelmente desencadeiam uma ao. Durante a evoluo, com o refinamento das
funes do sistema nervoso, h uma progressiva intermediao desse processo
sensao/ao, que deixa de ser automtico e passa a ser processado e representado por diferentes estruturas neurais intermedirias1.
Esse princpio de intermediao e processamento se mantm no crebro
humano. Assim, as funes mentais so mediadas pela interconexo de diferentes grupos neuronais de estruturas corticais, subcorticais e cerebelo. Em relao
ao crtex cerebral, uma das classificaes mais aceitas leva em conta esse princpio funcional, alm de caractersticas citoarquitetnicas. Mesulam2 props a
existncia de cinco subtipos de reas corticais:
1)reas primrias (sensoriais e motora): crtex somatossentivo primrio
(giro ps-central); visual (polo occipital e fissura calcarina); auditivo (giro de
Heschl no giro temporal superior); crtex motor primrio (giro pr-central).
2) reas secundrias (crtex de associao unimodal ou modalidade especfica): crtex pr-motor, no lobo frontal, adjacente ao crtex motor primrio; crtex de associao somatossentivo, no lbulo parietal superior; crtex de associao auditiva no giro temporal superior (inclui parte da rea de Wernicke); crtex
de associao visual, nos lobos occipitais e giros temporais mdio e inferior).
3)reas tercirias (crtex de associao heteromodal ou de diferentes
modalidades): crtex pr-frontal; lbulo parietal inferior (giros angular e supramarginal); regio parietal medial; sulco temporal superior.
2

Neuroanatomia da cognio

4) reas paralmbicas: crtex orbitofrontal, nsula, polo temporal, giro do


cngulo e giro para-hipocampal.
5)reas lmbicas: hipocampos, crtex olfatrio, amgdala, rea septal e
substncia inominada.
Nessa classificao, as reas primrias de todas as modalidades sensoriais e
a rea motora primria esto em ntima relao com o meio externo, enquanto
as reas lmbicas esto em ntima ligao com o hipotlamo e o meio interno.
medida que o processamento das informaes interna e externa se aprofundam
nas reas paralmbicas e tercirias, ocorre uma integrao refinada entre sensao, percepo, motivao, planejamento e ao.
O processamento dessas informaes decorrente de interconexes recprocas e se d por vrias vias paralelas que formam as redes neurofuncionais.
Mesulam2 descreve pelo menos cinco redes neurofuncionais em larga escala: (1)
rede de ateno espacial do hemisfrio direito com epicentros no crtex parietal
dorsal posterior, no campo ocular frontal e no giro do cngulo; (2) rede de linguagem do hemisfrio esquerdo com epicentros nas reas de Broca e Wernicke;
(3) rede de memria/emoo com epicentros nas regies hipocampais/entorrinais e amgdala; (4) rede de funes executivas e de comportamento com epicentros em crtex pr-frontal dorsolateral, crtex orbitofrontal e crtex parietal
posterior; (5) rede de identificao de faces e objetos, com epicentro nos crtex
temporais laterais e polo temporal.
Recentemente, novas tcnicas de neuroimagem, com destaque para ressonncia magntica funcional, mostraram que essas redes so compostas de subpartes. Ainda, identificaram-se outras redes neurofuncionais, como a rede de
modo padro (do ingls default mode network DMN), constituda por algumas reas-chaves, como giro do cngulo posterior, pr-cneo, crtex pr-frontal
medial anterior, formao hipocampal, entre outras, cujas estruturas se ativam
quando o indivduo no est engajado em atividades que demandem ateno
ao mundo externo. Embora haja cada vez mais evidncia de que a DMN seja
uma rede neurobiolgica complexa, com vrias subpartes e caractersticas prprias, suas funes ainda no so completamente conhecidas. H estudos que
apontam que h relao, predominantemente, com diferentes processos mentais
autorreferenciais, como memria autobiogrfica, memria episdica, automonitoramento, planejamento de aes e cognio social3,4. A DMN tem tambm
uma interao dinmica importante com pelo menos duas outras redes, a rede
de deteco de estmulos relevantes (do ingls salience network SN), composta
3

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

por nsula anterior, crtex do cngulo dorsal anterior, amgdala e estriado ventral,
e a de funes executivas, que medeia a ateno para eventos do mundo externo5.

neuroanatomia das funes cognitivas


lobos frontais
reas de associao motora (crtex pr-motor, rea motora suplementar e campos oculares frontais). Todas as reas do lobo frontal participam de
diferentes maneiras do controle do comportamento motor. A atividade neuronal nas regies do crtex pr-motor refletem comportamentos motores globais
(portanto, menos especficos do que a rea motora primria) como a combinao de gestos para serem usados em uma sequncia de movimentos. A maioria
desses neurnios se ativa quando h tarefas motoras complexas, com aes com
finalidades especficas, como manipular objetos. Todas essas reas se projetam
para o crtex motor primrio e tambm para vias motoras da medula espinhal,
modulando o movimento. Ainda, as reas de associao motora recebem aferncias de vrias regies unimodais e heteromodais do crebro, tendo acesso
informao sensorial complexa de todas as modalidades. Por exemplo, as reas
pr-motoras mantm extensas conexes com estruturas parietais associativas,
formando diferentes circuitos visuomotores que medeiam comportamentos
motores guiados visualmente, como alcanar objetos6. Tambm, a rea motora
suplementar e o crtex pr-motor tm papel importante no planejamento motor
e na seleo de respostas motoras mais adequadas ao contexto.
Leses nas reas de associao motoras produzem dficits complexos do
movimento, como alguns tipos de apraxia, que se caracterizam por perda da
capacidade de executar uma funo motora previamente aprendida na ausncia
de dficit sensitivo, motor primrio ou de coordenao. Por exemplo, leses que
desconectam essas reas dos componentes posteriores da rede de linguagem
podem causar apraxia ideomotora, em que o paciente tem dificuldade de imitar
gestos por mmica sob comando verbal, embora no tenha essa dificuldade ao
usar o objeto em si. Por exemplo, o paciente incapaz de mostrar a utilizao
de uma escova de dentes atravs de mmica, porm consegue us-la para escovar os dentes. Seguindo o mesmo princpio, leses nos campos oculares frontais podem levar apraxia ocular, com problemas para movimentos oculares
exploratrios ou sob comando, enquanto o movimento espontneo permanece
4

Neuroanatomia da cognio

intacto; leses na parte pr-motora da rea de Broca podem causar apraxia da


fala, com anormalidade na articulao da fala em relao a durao e fluncia;
leses na rea motora suplementar podem interferir com a iniciao, mas no
com outras fases do movimento.
Em sntese, leses nos crtex associativos motores causam uma desconexo
entre cognio e ao.
Crtex pr-frontal heteromodal (crtex pr-frontal dorsolateral) e funes
executivas. Uma das principais funes do crtex pr-frontal heteromodal relaciona-se s funes executivas. Estas podem ser definidas brevemente como as
capacidades de planejar, organizar, executar e monitorar atividades de forma
consciente. Essas funes incluem tambm volio, autoavaliao, abstrao e
capacidade de julgamento. Essas funes complexas so grandemente desenvolvidas no ser humano e esto relacionadas a uma grande regio dos lobos frontais
que envolvem as reas de Brodmann 9, 10, 11, 45, 46 e 47. Essas regies recebem
aferncias de todos os crtex de associao secundria, de todos os outros crtex de associao terciria, assim como de regies paralmbicas como o crtex
orbitoventromedial2.
Clinicamente, pacientes com disfuno executiva apresentam dificuldade
de tomar decises, resolver problemas, participar da vida financeira da famlia
(muitas vezes os filhos ou o cnjuge passam a assumir essa tarefa) e planejar
eventos como viagens ou almoos de famlia. Podem apresentar tambm dificuldades de julgamento, organizao de seus pertences ou tarefas e dificuldade de
ateno e concentrao.
Crtex pr-frontal paralmbico orbitoventromedial. O crtex orbitofrontal e
as estruturas paralmbicas ventrais (crtex pr-frontal ventromedial, amgdala,
nsula ventral e polo temporal) esto ligados, entre outras funes, cognio
social.
O crtex orbitofrontal est relacionado tomada de decises sociais e emocionais. Leses no crtex orbitofrontal levam os pacientes a tomar decises de
forma impulsiva, baseadas em pistas perceptivas e no mais de contexto social,
como atender o celular de outra pessoa apenas porque este toca. Alm disso,
demonstram mudana de personalidade, diminuio do senso de responsabilidade e possvel comportamento agressivo medida que podem no inibir
impulsos agressivos ou respostas socialmente inapropriadas. Pelo fato de no
5

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

se preocuparem com as consequncias sociais, alguns deles podem emitir comportamentos considerados antissociais, como piadas fora de contexto ou contar
intimidades para desconhecidos.
Pacientes com necessidades acentuadas de dicas perceptivas/ambientais para
guiar seus comportamentos apresentam o que foi chamado por Lhermitte7 de
comportamento de utilizao, no qual o paciente tem conhecimento de como
utilizar os objetos, mas apresenta uma incapacidade para avaliar o contexto
social para saber se o comportamento adequado ou no.
A tomada de deciso emocional tambm sofre influncia do crtex orbitofrontal medida que ele responsvel por interpretar a adequao emocional dos
estmulos (aversivo ou reforador). Alm disso, h relao entre as reas paralmbicas ventrais com a capacidade de dar valncia emocional s aes, uma vez que
as reas paralmbicas vinculam a cognio a estados viscerais e emoes. Essa
habilidade torna as decises mais efetivas, pois se utiliza de indicadores emocionais para guiar os comportamentos. Leses nessas reas levam os pacientes a
se tornarem alheios s futuras consequncias de seus atos, podendo correr mais
riscos medida que no antecipam a resposta emocional de forma adequada.
rea de Broca e produo do discurso. A rea de Broca est localizada na
regio frontal lateral do hemisfrio dominante do crebro (pars triangularis e
pars opercularis do giro frontal inferior, em geral, esquerdo) e envolve as reas
44 e 45 de Brodmann. responsvel, de modo genrico, pela parte motora da
produo da linguagem e pela transformao do fluxo de pensamento em smbolos lingusticos. Ainda, pelo planejamento da articulao da fala, assim como
pelo monitoramento do que dito, corrigindo eventuais erros e promovendo
ajustes no fluxo do discurso. Leses nessa rea, como tambm em reas frontais
adjacentes (superf cie da rea 6 e as reas 8, 9,10 e 46 de Brodmann) e estruturas subcorticais provocam o quadro conhecido como afasia de Broca (motora,
de expresso, eferente ou agramtica). Esses pacientes apresentam problemas
na fluncia, com esforo para iniciar a produo da fala que, frequentemente,
se torna telegrfica, com falta de palavras funcionais. Apresentam tambm anomia, dificuldades de estruturao gramatical (agramatismo), problemas de articulao e repetio.
Embora seja bastante comum em leses de natureza vascular, doenas neurodegenerativas como a afasia progressiva primria agramtica ou no fluente
comeam com sintomas semelhantes aos descritos para afasia de Broca.
6

Neuroanatomia da cognio

lobos temporais
Estruturas mediais e memria episdica. As estruturas mediais temporais so
compostas por hipocampo, amgdala, crtex entorrinal, crtex para-hipocampal
e crtex perirrinal. Essas estruturas fazem parte do sistema de memria declarativa (ou de evocao consciente) para experincias pessoais e concretas, chamada de memria episdica. O lobo temporal medial extremamente importante no processo de aprendizagem de informaes novas, e o hipocampo, mais
especificamente, mostrou-se indispensvel na etapa de consolidao dessas
informaes.
Leses nessas reas causam alteraes em todas as etapas da memria (codificao, armazenamento, consolidao e evocao) causando um quadro de
amnsia retrgrada e antergrada, e a gravidade dos dficits depende da extenso da leso. Por exemplo, leses exclusivas no hipocampo podem levar ao
esquecimento de um ou dois anos antes da leso (amnsia retrgrada), como
tambm determinam o dficit na consolidao de novas informaes (amnsia
antergrada). Os pacientes apresentam sintomas de repetitividade, dificuldade
de se manterem atualizados com notcias da famlia ou do pas, dificuldades com
recados e compromissos e esquecem onde guardaram objetos ou itens de listas
de compras, por exemplo. Alteraes da memria episdica so as caractersticas mais proeminentes em pacientes com doena de Alzheimer.
Crtex heteromodal temporal e agnosias. O crtex heteromodal temporal
est relacionado com o processo de reconhecimento de objetos, faces e vozes,
pois uma rea de convergncia de diversos tipos de informaes visuais. Leses
no lobo temporal levam a diferentes alteraes relacionadas a esse processo.
Leses no crtex temporal inferior causam agnosia visual, que caracterizada por dficits no reconhecimento de objetos. A agnosia visual ainda subdividida em aperceptiva ou associativa. A primeira delas uma dificuldade perceptiva e est ligada ruptura da primeira etapa do reconhecimento dos objetos,
mais ligada ao crtex temporal inferior posterior. Esse tipo de agnosia causa dificuldade na integrao das informaes visuais em representaes sensoriais dos
objetos como um todo e percebida pela dificuldade na capacidade de combinar
ou copiar formas visuais. J a agnosia associativa est relacionada dificuldade
na associao da representao sensorial de um objeto com o conhecimento de
seu significado ou sua funo. Esses pacientes podem combinar ou copiar objetos complexos, mas no podem reconhec-los. Esse tipo de agnosia percebida
7

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

depois de leses no crtex temporal inferior anterior, rea que tambm tem propriedades relacionadas com a memria semntica.
Uma das funes do crtex heteromodal no giro temporal mdio fazer a
relao entre a representao visual de faces com outras associaes, por exemplo, nome ou voz. Sabe-se que a dificuldade para reconhecer faces (prosopagnosia) uma das funes do giro fusiforme. Nesse caso, os pacientes so capazes de reconhecer que o que esto vendo so faces, reconhecer suas partes e at
mesmo suas emoes, mas no as associam a uma pessoa especifica8.
Polo temporal e memria semntica. A memria semntica um subtipo de
memria declarativa que se caracteriza pelo conhecimento de fatos do mundo
externo e conceitos, sem estar relacionada ao contexto em que a informao
foi aprendida. O aspecto semntico da linguagem uma das aptides humanas
mais importantes para codificar, significar e reter nossa experincia do mundo.
Assim, a memria semntica torna possvel guardar informaes, significados,
associaes entre palavras, conceitos e smbolos9,10. A deteriorao desse tipo
de memria implica dificuldade em nomear, categorizar e generalizar: implica
perda do conhecimento. A evidncia clnica de comprometimento de todas as
modalidades de conhecimento em pacientes com leso da parte anterior dos
lobos temporais (por exemplo, na demncia semntica, nas encefalites por herpes simplex ou mesmo na doena de Alzheimer) sugere que essas regies cerebrais podem servir como um centro que integraria as informaes provenientes
das reas relacionadas a percepo, ao, linguagem, entre outras.
As caractersticas anatmicas dos lobos temporais reforam essa hiptese.
A parte anterior dos lobos temporais tem extensa conexo com os trs giros
temporais, os quais recebem projees de reas associativas secundrias; a
parte anterior do giro temporal inferior o trmino da via de processamento
visual ventral; o giro temporal mdio integra aferncias provenientes das vias
visuais, auditivas e somatossensitivas; o giro temporal superior assim como o
sulco temporal superior tm papel importante na percepo auditiva, e mais
especificamente no hemisfrio dominante para a linguagem, na percepo do
discurso verbal. Ainda, o polo temporal e a parte anterior do giro temporal inferior enviam projees para os crtex pr-frontal e orbitofrontal11. Outras reas
cerebrais tambm processam informaes semnticas, notadamente as regies
pr-frontais, estruturas mediais temporais e tlamos, entre outras.
Pacientes com afasia progressiva primria fluente (ou demncia semntica)
8

Neuroanatomia da cognio

apresentam atrofia das partes anteriores dos lobos temporais, de forma assimtrica, com predomnio esquerda. Clinicamente, apresentam-se inicialmente
com anomia mesmo para palavras comuns, mantendo preservada a fluncia e
a repetio (conseguem repetir, mas no conseguem definir palavras). Evoluem
com dificuldade de compreenso de palavras, de categorizao, anomia severa,
parafasias semnticas e perda do conhecimento em geral.
rea de Wernicke e compreenso da linguagem. A rea de Wernicke est
localizada na regio de confluncia da parte posterior do giro temporal superior
e do lbulo parietal inferior esquerdo (incluindo a rea de Brodmann 22). Essa
rea parte importante de um sistema que associa sons da fala com seus conceitos, sobretudo de sentenas. Leses na rea de Wernicke ou, em casos mais
graves, tambm no giro temporal mdio e na substncia branca profunda levam
chamada afasia de Wernicke (receptiva ou sensorial).
Pacientes com afasia de Wernicke apresentam alteraes na produo e na
compreenso da linguagem. Apresentam boa fluncia (por vezes at exagerada,
logorreica), boa entonao e bom ritmo. Contudo, o discurso muitas vezes se
apresenta como ininteligvel devido a erros na escolha de palavras ou fonemas,
trocando a ordem dos sons, adicionando ou subtraindo palavras e distorcendo
o plano fonmico. A troca incorreta de fonemas ou palavras inteiras chamada
de parafasia fonmica (por exemplo, camisa versus tamisa). Esses pacientes
tambm apresentam parafasias semnticas que so caracterizadas pela seleo
de palavras erradas para o que querem dizer, usando palavras semanticamente
relacionadas (por exemplo, me versus esposa). Podem apresentar tambm
inveno de palavras novas (neologismos). Dessa forma, a nomeao se torna
alterada pela presena das parafasias. J a compreenso est comprometida de
forma importante podendo interferir na capacidade de repetio, medida que
o paciente pode no compreender o que lhe solicitado.

lobos parietais
Os lobos parietais localizam-se estrategicamente entre reas de processamento
de informao visual e de planejamento motor. Assim, de forma simplificada,
tm papel importante no controle visual do comportamento motor e na percepo espacial da relao entre objetos. Assim, os lobos parietais esto envolvidos
na organizao mental de snteses simultneas espaciais e simblicas com com9

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

ponente espacial12. Do ponto de vista anatmico, essas divises tambm tm


um correlato especfico: a parte ventral do lobo parietal, mais prxima ao crtex occipital, processa principalmente informaes espaciais; a parte dorsal est
mais relacionada a funes motoras6.
Crtex parietal dorsomedial. Relacionadas primariamente s funes motoras, as leses nessa rea causam prejuzo na percepo corporal, no controle
motor e na orientao visual do comportamento motor. Leses no hemisfrio dominante levam apraxia ideomotora, com a qual o paciente incapaz de realizar certos movimentos de forma voluntria, sob comando verbal ou imitao, mas consegue faz-lo de forma espontnea, por evocao do
hbito, como acenar para se despedir. Outro quadro encontrado por leses
nessa rea a assomatognosia, um distrbio de percepo corporal em que os
pacientes negam a existncia de um membro de seu corpo do lado contralateral leso. Podem apresentar tambm ataxia ptica caracterizada pela dificuldade na coordenao entre a percepo visual e o movimento da mo, como
ao pegar um objeto em seu campo de ao errando o local ao tentar alcan
-lo. Contudo, quando esse comportamento no depende da viso, por exemplo, pegar uma parte do corpo no escuro, eles fazem corretamente6. A ataxia
ptica um dos componentes da sndrome de Blint (os outros so apraxia
oculomotora e simultanagnosia, decorrentes de leses parieto-occipitais) e
pode estar presente em pacientes com sndrome de atrofia cortical posterior.
Crtex parietal ventrolateral. rea relacionada com as funes espaciais e cognio. Leses nessa regio, sobretudo em hemisfrio no dominante, levam
chamada negligncia hemiespacial que est relacionada desateno a tudo
o que ocorre na metade contralateral rea lesionada. Outra dificuldade relacionada a leses nessa rea chamada de apraxia construtiva. Ela se apresenta
como uma dificuldade de o paciente desenhar e arranjar formas anteriormente
reproduzidas sem dificuldades. Tambm podem ser observados dficits em
tarefas cognitivas que necessitem de pensamento espacial abstrato, por exemplo, pacientes com acalculia que apresentam dificuldades para manipular mentalmente nmeros de mltiplos dgitos6. Ainda, pacientes com leses na regio
do giro angular esquerdo apresentam dificuldade com sua posio no espao
(por exemplo, com confuso direita-esquerda), dificuldade em vestir suas roupas (apraxia do vestir), apresentando agrafia (dificuldade para posicionar os tra10

Neuroanatomia da cognio

os das letras) e alexia medida que a leitura, a escrita ou o soletrar envolvem


um pensamento espacial. Tambm, alguns pacientes apresentam dificuldade de
compreenso de frases com estruturas lgico-gramaticais complexas, decompondo partes das frases sem conseguir junt-las em um todo12.
Lobos occipitais e percepo visual. Aqui sero abordadas apenas as alteraes do crtex visual secundrio (reas 18 e 19 de Brodmann), unimodal, que
recebe aferncias do crtex visual primrio (rea 17) que, por sua vez, decompe
o estmulo visual em caractersticas bsicas como forma, cor, contraste, entre
outras.
Assim, o crtex visual secundrio tem o papel de sintetizar e codificar os estmulos visuais organizados de forma somatotpica no crtex primrio, apresentando dessa maneira papel central no processamento das informaes visuais.
Leses do crtex occipital secundrio causam alterao da percepo visual
(e no hemianopsia), com dificuldade para integrao de estmulos visuais e
combinao desses estmulos em padres completos, o que leva a problemas no
reconhecimento visual do objeto. Dessa forma, os pacientes tambm no conseguem copiar ou fazer desenhos e, muitas vezes, tentam desenhar partes individuais do desenho proposto. Embora os pacientes no consigam identificar objetos visualmente, eles o fazem quando so apresentados por outra modalidade
sensorial, como tato, odor e sons. Ainda, para o diagnstico de agnosia visual
necessrio que a acuidade e as vias visuais estejam ntegras e que o objeto mostrado seja conhecido do paciente.

sistema lmbico
Em 1937, James Papez sugeriu um circuito cerebral para o processamento das
emoes. As estruturas cerebrais que formariam esse circuito incluam o hipotlamo, o tlamo anterior, o giro do cngulo e o hipocampo, entre outras. Mais
tarde Paul MacLean nomeou essas estruturas como circuito de Papez, mas tambm incluiu no circuito a amgdala, o septo e o crtex pr-frontal e chamou esse
circuito ampliado de sistema lmbico. MacLean props que o sistema lmbico
processaria informaes de contedo emocional. Contudo, estudos posteriores
indicaram que algumas reas do sistema lmbico, por exemplo, a amgdala e o
crtex pr-frontal ventromedial, exercem um papel importante nas emoes, mas
outras, como o hipocampo, esto amplamente relacionadas memria episdica.
11

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

A amgdala uma estrutura complexa do sistema lmbico localizada no lobo


temporal. As aferncias da amgdala tm origem no neocrtex, no giro para
-hipocampal e no crtex cingulado e elas se conectam ao hipotlamo por dois
grandes feixes (estria terminal e amigdalofulgal ventral). Estudos indicam que
essa regio responsvel pela interao entre a entrada de informaes e a emisso de respostas do sistema de medo. Assim, leses na amgdala prejudicam a
verificao do perigo e o paciente no aprenderia respostas condicionadas de
medo (estmulos antes aversivos tornam-se neutros). Alm da relao com a
aprendizagem de memrias implcitas em relao ao medo, a amgdala modula
(facilita ou dificulta) a formao de memrias explcitas/consolidao de informaes no hipocampo e em reas afins.
Estruturas do sistema lmbico medeiam tambm a canalizao das emoes
e sensaes como fome, sede e libido para tornarem-se conscientes e para orientarem comportamentos extrapessoais. Ainda, fazem a ligao entre estmulos
autonmicos e hormonais e a atividade mental.

conexes frontais-subcorticais
Existem diversos circuitos pr-frontais/subcorticais com relevncia clnica nas
demncias, sobretudo no comprometimento cognitivo vascular subcortical13.
Dentre esses, destacam-se:
Circuito pr-frontal dorsolateral/subcortical: leses causam principalmente
disfuno executiva, diminuio da velocidade de processamento motor,
diminuio da fluncia verbal em testes de palavras/minuto perseverao.
Circuito orbitofrontal/subcortical: desinibio, mania e comportamentos
obsessivo-compulsivos.
Cngulo anterior/subcortical: apatia, mudanas de humor, diminuio da
velocidade de processamento.

cerebelo
Tradicionalmente, o cerebelo era visto apenas com funes motoras, sobretudo
relacionadas coordenao. Recentemente, foi reconhecido o papel do cerebelo
tambm em processos cognitivos e emocionais.
A sndrome cognitivo-afetiva do cerebelo caracterizada por alteraes nas
funes executivas (dificuldades de planejamento, alternncia de foco, racioc12

Neuroanatomia da cognio

nio abstrato, memria de trabalho e fluncia verbal), alteraes espaciais (desorganizao visuoespacial e comprometimento da memria visuoespacial), alteraes da personalidade (embotamento afetivo, desinibio ou comportamento
inadequado) e alteraes do discurso e da linguagem (dificuldade na prosdia,
agramatismo e leve anomia). H a hiptese de que, da mesma maneira que o
cerebelo regula o ritmo, a fora e a coordenao fina dos movimentos, tambm
possa estar envolvido na regulao da velocidade, da capacidade, da consistncia
e da adequao dos processos mentais ou cognitivos14. Assim, sugere-se que em
leses cerebelares ou em circuitos corticopontocerebelares pode haver uma dismetria afetiva, como ocorre no afeto pseudobulbar, em que h uma incongruncia entre a experincia subjetiva e a expresso motora da emoo (por exemplo,
choro ou riso imotivados).

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13

CAPTULO 2
Karoline Carvalho Carmona
Paulo Caramelli

anamnese dos
sintomas cognitivos
introduo

omo em qualquer outra rea da medicina e da neurologia, a anamnese


dos sintomas cognitivos de importncia crucial para os corretos diagnstico e tratamento de doenas e transtornos que afetam a cognio.
O diagnstico de sndrome demencial essencialmente clnico, sendo suas principais ferramentas uma histria clnica detalhada e uma adequada avaliao
cognitiva5,7-9.
A maioria das diretrizes existentes para diagnstico dos diferentes tipos de
demncia baseada, principalmente, em caractersticas clnicas. Os elementos da anamnese dos sintomas cognitivos so similares aos de outras avaliaes
mdicas e devem incluir:
Histria da doena atual (ou dos sintomas presentes).
Histrico mdico pregresso.
Medicaes atuais e medicaes pregressas relevantes/alergias
medicamentosas.
Hbitos de vida.
Reviso dos sistemas.
Histria social incluindo escolaridade, profisso e qualquer possvel
problema de aprendizado.
Histria familial, incluindo histria de problemas de memria, mesmo se
considerados normais para a idade.
A particularidade fundamental da anamnese dos sintomas cognitivos
a necessidade e a importncia da entrevista com um familiar ou outro acom14

anamnese dos sintomas cognitivos

panhante que conviva o suficiente com o paciente para perceber mudanas de


comportamento e problemas de memria, linguagem ou de outros aspectos do
funcionamento cognitivo. No colher a histria do familiar ou de outro informante aumenta muito a chance de erro diagnstico8. Eles devem ser entrevistados a fim de se obterem dados mais detalhados. comum que pacientes com
perda de memria no se lembrem dos episdios de esquecimentos. tambm
comum haver certa relutncia dos pacientes em admitir os problemas de memria, mesmo para eles prprios, devido ao medo do rtulo do mal de Alzheimer5
(termo erroneamente traduzido do francs maladie, que deve ser evitado, preferindo-se doena de Alzheimer [DA]). Deve-se considerar ainda a anosognosia
cognitiva em pacientes desenvolvendo amnsia no contexto da DA, por exemplo8. Por outro lado, familiares ou outros acompanhantes tambm so muitas
vezes resistentes a contar ao mdico toda a histria detalhada na presena do
paciente. Tal resistncia pode se dever ao fato de o paciente negar a existncia
de problemas de memria e o acompanhante no querer confront-lo ou deix-lo triste com a exposio; ou tambm pela presena de comportamentos inapropriados do paciente, como hipersexualidade, agressividade, dificuldades para
dirigir veculos ou outras questes delicadas que o familiar prefira falar longe do
paciente5. O ideal, portanto, que as entrevistas do paciente e do acompanhante
sejam feitas separadamente, uma de cada vez.
Sugere-se que se inicie a consulta com o paciente e o acompanhante para
explicar a ambos como ser a dinmica e o que acontecer a seguir. Depois, solicita-se ao acompanhante que aguarde na sala de espera para que se converse a
ss com o paciente. Nessa conversa inicial, procura-se ouvir as queixas e a percepo do paciente sobre seus problemas, se ele relata algum sintoma ou se est
l por insistncia dos familiares. Tambm j se inicia a avaliao da linguagem,
do humor, do comportamento, entre outros. Ao trmino da entrevista, explicase novamente ao paciente que haver uma conversa com o acompanhante a ss,
para saber a percepo externa sobre os problemas que o levaram at a consulta. muito importante no conversar com o acompanhante na presena do
paciente. A entrevista feita separadamente leva tempo e, se necessrio, pode ser
dividida em mais de uma visita. Outra razo para a eventual diviso da avaliao
em mais de uma consulta o tempo necessrio para construir uma relao com
pacientes e familiares. Muitas vezes o paciente j chega para a primeira consulta
com histria tpica e exames complementares prontos, ou seja, todas as informaes para definio diagnstica. Recomenda-se, nesses casos, marcar um
15

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

segundo encontro e s ento esclarecer o diagnstico, para que haja tempo do


paciente e seus familiares construrem uma relao de confiana com o mdico5.
Dentre os critrios de demncia de McKhann et al.1 esto a existncia de sintomas neuropsiquitricos, cognitivos e comportamentais que interfiram na habilidade para o exerccio do trabalho ou das atividades cotidianas e que representem um declnio no nvel do desempenho anterior. Portanto, deve-se sempre
procurar determinar de forma clara e precisa o grau de funcionalidade basal do
paciente e interpretar a cognio e a funcionalidade atuais com base em suas
habilidades prvias. Procura-se por atividades que o paciente costumava exercer
sem muitas dificuldades, e que hoje precisa de ajuda ou mesmo delega a funo a outras pessoas da famlia. Aps a constatao de que se trata de sndrome
demencial, o prximo passo determinar a etiologia. Mais uma vez a histria
tem papel fundamental. Outro ponto importante tentar diferenciar demncia
primria e secundria. De acordo com a etiologia e o mecanismo envolvidos no
processo demencial, podem-se separar duas categorias: demncias degenerativas primrias e demncias secundrias.

histria da doena
Elementos importantes que devem ser investigados na histria incluem:

caracterizao do incio e curso do problema


Um aspecto especialmente relevante a cronologia do aparecimento dos sintomas: desde o primeiro sintoma percebido, mesmo que retrospectivamente,
at os sintomas atuais9. O modo de incio se os primeiros sintomas foram
amnsticos, comportamentais, disexecutivos ou de outra ordem tambm
pea importante; assim como a taxa de progresso, se os sintomas so graduais e
insidiosos ou rapidamente progressivos7,9.

declnio e distores da memria


O hipocampo e outras estruturas do lobo temporal medial so as regies do crebro mais precoce e gravemente atingidas na DA. Como o hipocampo a estrutura
cerebral mais diretamente responsvel pela memria episdica (memria de longo
prazo para eventos), o comprometimento desta , geralmente, um dos mais pre16

anamnese dos sintomas cognitivos

coces sinais da doena5,9. Geralmente os pacientes se queixam de no saber onde


guardaram objetos, de esquecer compromissos ou de dar recados e de esquecer o
fogo ligado; os familiares relatam que o paciente est repetitivo, perguntando as
mesmas coisas e repetindo as mesmas histrias. O distrbio de memria da DA,
assim como outros distrbios da memria episdica, apresenta-se como amnsia antergrada ou dificuldade de guardar novas informaes, podendo tambm
apresentar amnsia retrgrada ou dificuldade de se lembrar de informaes guardadas previamente. Entretanto, os pacientes tipicamente apresentam preservao
da memria para informaes remotas. Dessa forma, alguns pacientes e familiares costumam aceitar que o paciente no possui um quadro demencial pois tem
a memria muito boa, podendo contar com detalhes fatos do passado muito
remoto, s no est guardando as informaes recentes5.
Alm do rpido esquecimento, pacientes com DA tambm experimentam
distores da memria e falsas memrias14. Essas distores podem incluir
falsas lembranas de que j desligaram o fogo ou tomaram suas medicaes,
levando os pacientes a negligenciarem tais esquecimentos. Distores mais graves da memria ocorrem quando o paciente substitui uma pessoa por outra em
suas lembranas, combina duas memrias em uma s ou pensa ser recente um
evento que ocorreu h muito tempo. Algumas vezes, uma memria falsa pode
ser confundida com um delrio ou uma alucinao. importante para o correto diagnstico tentar diferenciar alucinao verdadeira de uma distoro da
memria, pois alucinaes, particularmente as visuais, podem sugerir demncia
com corpos de Lewy (DCL) ou um quadro de delirium, por exemplo5,9.

funcionalidade
Como dito anteriormente, entender como est a funcionalidade do paciente
crucial em qualquer avaliao cognitiva. Faz parte da definio de demncia o
declnio notvel na funcionalidade prvia. Para pacientes levemente afetados,
pergunta-se sobre a capacidade de preparar uma refeio (simples e mais elaborada), pagar as contas, lembrar compromissos e fazer compras. Para pacientes
mais comprometidos, pergunta-se sobre a independncia para tomar as medicaes, se tem comportamento de perambulao pela casa, se precisam de ajuda
para o banho, para se vestir e usar o banheiro. Um bom mtodo para avaliar a
funcionalidade do paciente determinar o grau de dependncia para as atividades bsicas e instrumentais da vida diria5.
17

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

anomia e outros distrbios de linguagem


H vrias reas do crebro envolvidas na tarefa de nomeao, a maioria delas
afetada pela DA, como a poro inferolateral dos lobos temporais (envolvidos
na representao das palavras e seus significados)13 e os lobos frontais (envolvidos na seleo ou na escolha da palavra especfica que est sendo procurada)14.
Dessa forma, depois da perda de memria, os distrbios de linguagem so um
dos sintomas mais comuns da doena. Os pacientes comeam a usar palavras
genricas como coisa, negcio, treco, ou tentar explicar de outras formas o
que querem dizer, por exemplo: o que usamos para saber as horas, quando querem falar relgio). Podem tambm trocar palavras por outras com semntica ou
fonmica semelhantes, como chamar lpis de caneta (parafasia semntica) ou
elefante de efelante (parafasia fonmica). Deve-se perguntar tambm sobre pausas no discurso e dificuldades de leitura e escrita. Em alguns casos, os distrbios
de linguagem so, inicialmente, os nicos sintomas e, quando mantidos os principais sintomas por pelo menos dois anos, pode-se tratar de um quadro de afasia
progressiva primria (APP)11.

desorientao espacial
Outra regio do crebro afetada precocemente na DA o lobo parietal. Ele est
envolvido na orientao espacial, empregada em tarefas como andar ou dirigir12.
Isso explica em parte por que pacientes com a doena com frequncia pegam
caminhos errados e ficam perdidos ou confusos. Essas dificuldades acontecem
mesmo em trajetos conhecidos, e os pacientes tm grande dificuldade para planejar novas rotas. Familiares comeam a perceber que h algo de errado quando
o paciente fica perdido em lugares pblicos, no consegue achar o caminho para
um lugar novo ou quando fica perdido em um restaurante, procurando a mesa
onde estava sentado, aps ir ao banheiro. Mais tarde, o paciente fica perdido
mesmo em locais conhecidos5. Pacientes com demncia frontotemporal (DFT),
por sua vez, tm suas habilidades espaciais mais preservadas, proporcionando
um forte contraste com as deficincias espaciais tpicas da DA e de outras formas de demncia com comprometimento enceflico mais posterior5,9,10.

disfuno executiva
Os lobos frontais, especificamente o crtex pr-frontal, so envolvidos em vrios
aspectos do funcionamento cerebral, incluindo soluo de problemas, abstrao,
18

anamnese dos sintomas cognitivos

raciocnio e julgamento. Essas habilidades cognitivas so, em conjunto, chamadas de funes executivas5,10,14. Os lobos frontais so tambm crticos para a ateno, a concentrao e a memria operacional a habilidade de manter e manipular temporariamente informaes. Os indivduos com disfuno executiva
podem apresentar dficits de recuperao e seleo de informao e confabulaes, pelo comprometimento tambm da memria episdica10. Pacientes com
DA manifestam dificuldades nessas reas de vrias formas diferentes. Dificuldades com questes complexas, como pagar contas e lidar com finanas, ocorrem
frequentemente. Eles podem ser incapazes de executar tarefas que requeiram
raciocnio simples, previamente feitas com facilidade, e apresentam dificuldades para realizar duas tarefas simultaneamente. Na DFT, a presena universal
de disfuno executiva a maior caracterstica cognitiva do quadro, com a preservao de habilidades instrumentais primrias de linguagem, percepo visual,
habilidade espacial e memria, principalmente nas fases iniciais da doena5,10.

mudanas no comportamento
Alm de raciocnio, julgamento e ateno, os lobos frontais, assim como a amgdala, esto envolvidos no controle do comportamento, bem como de personalidade e afeto5,10. Na DA e na DFT, particularmente sua variante comportamental,
as alteraes de comportamento so muito comuns. Mais de 80% dos indivduos
diagnosticados com DA apresentam mudanas no comportamento e afeto em
algum estgio da doena5. Muitas vezes essas mudanas aparecem de forma precoce e evoluem progressivamente. Apesar de se manifestarem de diferentes formas, a apatia a alterao comportamental mais comum no incio da doena,
seguida pela irritabilidade5,9,10. Com a progresso, muitos pacientes mostram
uma exacerbao das caractersticas de suas personalidades prvias. Uma pessoa que sempre foi competitiva pode se tornar agressiva, enquanto uma pessoa
que sempre foi tmida pode parar de conversar totalmente5. Na DFT, as alteraes de comportamento so mais proeminentes, duradouras e as que mais ocasionam estresse entre os cuidadores. Portadores da DFT carecem de emoes
bsicas apropriadas aos diferentes contextos sociais, como tristeza e emoes
sociais (como simpatia e empatia)10. Ao se abordar o comportamento durante a
anamnese, sempre interessante perguntar se houve algum acontecimento prximo em que o paciente agiu de forma inadequada ou inesperada para os padres
sociais (por exemplo, indiferena com notcias tristes, como o falecimento de
uma pessoa prxima, at a maneira de se vestir ou se comportar em um evento
19

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

social ou com pessoas estranhas). Na DA, entretanto, as mudanas na personalidade so leves. Apesar de o paciente estar mais agressivo ou mais passivo do que
de costume, o familiar ainda o v como o pai ou o marido agindo diferente, e no
como uma pessoa completamente estranha (como acontece com pacientes com a
variante comportamental da DFT)5. Alguns sintomas resultam da combinao da
disfuno do lobo frontal com a perda cognitiva, como a apatia e o desinteresse5,10.
Por exemplo, uma pessoa que gostava muito de livros pode no mais ser capaz
de se lembrar do que l e perde o interesse por eles. Um engenheiro pode no
possuir mais ateno, noo visuoespacial e habilidades de solucionar problemas
necessrias para projetar um prdio. Ideias delirantes de cunho paranoide ou persecutrio so sintomas comuns que resultam da disfuno do lobo frontal associada disfuno cognitiva. Um exemplo frequente quando o paciente guarda
objetos de valor por medo de ser roubado, depois esquece onde os colocou e tem
a certeza de que foi roubado5. Outras mudanas comportamentais que devem
ser investigadas a mudana do comportamento ou hbito alimentar (hiperfagia, caprichos alimentares, preferncia por carboidratos e doces); a presena
de comportamentos repetitivos, estereotipados ou ritualsticos (perseveraes,
maneirismos motores, rotinas comportamentais complexas); e comportamentos
de desinibio e impulsividade, que so outros fortes discriminantes de DFT9,10.

humor
Transtornos do humor, principalmente depresso e ansiedade so extremamente comuns nos primeiros estgios da DA15. Esses sintomas so compreensveis quando o paciente percebe que est com perda de memria ou tem medo de
estar doente. A relao entre DA e depresso complexa e controversa16. Durante
muito tempo, a depresso foi pensada como causa comum de problemas de
memria. Apesar de ser verdade que indivduos com depresso frequentemente
se queixam de problemas de memria, eles muitas vezes apresentam uma desordem primria da memria, como na DA5. Durante a anamnese, deve-se sempre
procurar por sintomas de transtorno do humor, principalmente depressivos, que
podem ser a causa ou estar colaborando para as queixas de memrias. Devese lembrar de que no idoso os sintomas podem no ser to tpicos, podendo
se manifestar at mesmo com queixas lgicas. muito importante tambm
diferenciar sintomas depressivos de apatia. Muitas vezes os familiares relatam
que o paciente est triste e desmotivado, quando na realidade ele est aptico.
20

anamnese dos sintomas cognitivos

perda de discernimento (insight)


Pacientes desenvolvendo amnsia no contexto de uma doena neurodegenerativa podem subestimar suas dificuldades devido anosognosia, enquanto
pacientes com queixa puramente subjetiva de problemas de memria tendem
a sobrevaloriz-los8. Costumava-se dizer que se o paciente se queixa de problemas de memria porque ele no tem problemas de memria; o paciente que
nega problemas de memria, apesar da queixa de familiares, o que tem DA
ou outras demncias5. Essa regra traz a questo do insight e apesar de a regra
valer para algumas situaes, importante observar que pacientes num estgio
muito inicial de demncia e aqueles em estgio pr-demencial, como o comprometimento cognitivo leve, frequentemente sabem que esto com problemas
de memria. Ocasionalmente, at mesmo pacientes em estgio moderado de
demncia demonstram alguma percepo sobre a doena preservada. Em geral,
pacientes mais jovens, independentemente do estgio da doena, so mais propensos a demonstrar percepo sobre suas dificuldades. Alm disso, a queixa
subjetiva isolada de memria, especialmente em pases desenvolvidos com escolaridade alta, muitas vezes preditora de declnio cognitivo17. Portanto, nem
sempre a preservao do insight est associada ausncia de comprometimento.

sono e comportamentos noturnos


A qualidade do sono est diretamente ligada a um bom desempenho cognitivo
e, portanto, distrbios do sono podem contribuir para ou causar problemas de
memria. Deve-se questionar sobre o tempo de sono, roncos, apneia e outros
comportamentos noturnos. Movimentao excessiva durante o sono, sonhos
vvidos e sonilquios so indicativos de transtorno comportamental do sono
REM (do ingls rapid eye movement), que est associado a doenas degenerativas, principalmente sinucleinopatias, como a doena de Parkinson e demncia
com corpos de Lewy5,9.

histrico mdico pregresso e comorbidades


importante conhecer o histrico mdico pregresso geral do paciente e buscar
saber especificamente sobre alguma doena ou algum transtorno neurolgico
ou psiquitrico prvio6. Deve-se questionar sobre epilepsia na infncia, histria

21

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

de traumatismo cranioenceflico, mesmo sem perda de conscincia (por exemplo, situaes com traumatismos leves mltiplos e repetidos, como acontece
em alguns esportes como futebol, lutas de MMA, boxe ou outros esportes de
contato f sico), histria de acidentes vasculares enceflicos, tumores cerebrais
ou qualquer injria cerebral. Tambm se deve pesquisar histria de episdios
depressivos no passado, bem como outros transtornos psiquitricos que possam
estar manifestando-se atualmente e sendo fator de confuso diagnstica. Situaes pregressas e comorbidades especficas que devem ser investigadas incluem:
Infeco do sistema nervoso central (meningite ou encefalite).
Trauma cranioenceflico com perda de conscincia.
Traumas cranioenceflicos leves, porm repetitivos, como no futebol, em
outros esportes ou por outras causas.
Acidente vascular enceflico ou ataque isqumico transitrio.
Crise epilptica e histria de epilepsia.
Problemas psiquitricos prvios, como episdios de depresso maior, transtorno de ansiedade, transtorno afetivo bipolar ou transtorno psictico.
Neurocirurgia.
Doena de Parkinson.
Histria pregressa de doena da tireoide, anemia, hipovitaminose B12, qualquer doena sexualmente transmissvel e fatores de risco para HIV.
Internao hospitalar recente.
Condies que so fatores de risco para a doena cerebrovascular: hipertenso arterial sistmica, dislipidemia, coronariopatia, fibrilao atrial e outras
arritmias cardacas, apneia obstrutiva do sono.

medicaes atuais e medicaes


pregressas relevantes
Muitas vezes os pacientes negam doenas atuais ou prvias, mas relatam que
fazem ou fizeram uso de medicaes para determinadas condies. Alm disso,
muitas medicaes podem estar relacionadas a sintomas atuais do paciente, e
estabelecer a relao temporal do incio dos sintomas com o incio de um novo
medicamento muito importante; por vezes, pode ser a soluo do problema.
Pacientes podem se automedicar para ansiedade ou depresso. O uso ou o abuso
de medicaes prescritas tambm deve ser levantado. Benzodiazepnicos e opiceos so muito comumente usados, por vezes de forma abusiva, o que pode
22

anamnese dos sintomas cognitivos

simular um quadro demencial, particularmente quando h flutuao do humor


e do comportamento e cognio preservada5.
Medicaes como antibiticos, benzodiazepnicos, anti-histamnicos e anticolinrgicos podem causar confuso mental, insnia ou sonolncia excessiva,
principalmente em idosos. Deve-se pesquisar e ficar atento a duas formas particulares de reao medicamentosa. Primeiro, se existem medicaes que causam
agitao e confuso mental quando administradas. Suscetibilidade confuso
mental causada por medicao pode estar presente antes do aparecimento dos
sintomas clnicos caractersticos da DA ou de outras demncias. Segundo, se j
foram utilizadas medicaes para tratamento da DA e se estas provocam reaes adversas comuns, como sintomas gastrointestinais, ou incomuns5.

hbitos de vida
Tabagismo prvio ou atual fator de risco para doena cerebrovascular. O
paciente que mantm o hbito de fumar aumenta significativamente o risco de
incndio, pois pode esquecer um cigarro aceso em um local com potencial para
iniciar um incndio5. A pesquisa sobre o etilismo importante por duas razes.
Primeiro, quando o uso do lcool excessivo, pode causar sndrome de WernickeKorsakoff, que cursa com perda de memria, e mesmo o uso moderado, porm
crnico, de lcool pode causar disfuno executiva/frontal5,9. Segundo, muitos pacientes com perda de memria leve apresentam exacerbao do sintoma
quando consomem lcool. Alguns pacientes podem se tornar muito confusos
com pouca quantidade de bebida alcolica, como com duas taas de vinho. Eles
podem no se lembrar de quanto j beberam e por isso acabar bebendo muito5.
Tambm deve-se perguntar sobre o hbito de atividade f sica no passado
e atual. Estudos mostram atraso no incio da doena de Alzheimer e declnio
cognitivo mais lento em pacientes que praticam atividade f sica2,3. Saber sobre o
hbito de se exercitar tambm nos ajuda a entender a funcionalidade do paciente
e, quando o paciente sedentrio, devemos encoraj-lo a iniciar, o mais rpido,
alguma atividade aerbica.

reviso dos sistemas


Como em qualquer outra condio mdica, importante que o mdico conduza
uma reviso dos sistemas que inclua sinais e sintomas de desordens para o diag23

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

nstico diferencial da perda de memria5. Deve-se perguntar sobre as seguintes


condies (se ainda no foram investigadas durante a histria da doena atual):
Sintomas de transtorno de humor (tristeza, anedonia, choro fcil e pensamento de morte).
Nvel de conscincia flutuante ou perodos de relativa irresponsividade.
Alucinao visual com pessoas ou animais.
Distrbio de marcha.
Quedas.
Tremor, rigidez ou outros sinais de parkinsonismo.
Qualquer fraqueza ou dormncia na face ou nos membros.
Febre, calafrios ou sudorese noturna.
Nusea, vmito ou diarreia.
Dor no peito, dificuldade de respirar.
Incontinncia urinria e fecal.
Insnia/sono agitado, sonhos vvidos ou movimentos anormais durante o sono.
Dificuldade em distinguir sonho de realidade na transio do estado alerta
para o sono.

histria social, incluindo escolaridade, profisso


e qualquer possvel problema de aprendizado
Quando se faz o diagnstico de comprometimento cognitivo ou demncia, principalmente quando os sintomas so muito leves, imprescindvel levar em conta
a escolaridade e a ocupao prvia do paciente. Espera-se, claro, que um professor
universitrio se saia melhor na maioria dos testes cognitivos-padro do que um
indivduo com escolaridade mais baixa. Levar em conta a escolaridade e a ocupao particularmente importante na hora de interpretar os testes cognitivos5.
Se o paciente ainda trabalha, saber a ocupao importante tambm para
orientar a necessidade de afastamento se a manuteno do trabalho trouxer
algum risco de danos ao paciente ou a outras pessoas (um motorista de nibus,
por exemplo) quando confirmado o comprometimento cognitivo. Deve-se perguntar se o paciente est apresentando dificuldades no trabalho, se foi desviado
de funo para alguma funo mais simples, ou mesmo se perdeu o emprego
devido a algum problema cognitivo. Problemas prvios de ateno, memria ou
outra funo cognitiva, como dislexia, dificuldade de aprendizado ou transtorno
24

anamnese dos sintomas cognitivos

de dficit de ateno e hiperatividade tambm devem ser investigados para


entendimento do funcionamento cognitivo basal do paciente.

histria familial, incluindo histria


de problemas de memria, mesmo se
considerados normais para a idade
Estudos sugerem que somente 25% a 40% dos pacientes com DA tenham um
parente em primeiro grau tambm com a doena4. Portanto, existem mais
pacientes com diagnstico de DA que no tm um parente em primeiro grau
acometido do que pacientes que tm. Esse fato provavelmente atribudo a
vrios fatores, incluindo que a gentica da doena de incio tardio complexa
e que muitas vezes os parentes dos pacientes morrem relativamente jovens por
outras causas, antes de atingirem a idade em que poderiam apresentar sintomas da doena. Entretanto, histria familial de DA pode ser uma pista no caso
de um paciente com queixa cognitiva5,9. Muitos pacientes e familiares atribuem
erroneamente sintomas em membros da famlia como consequncia normal do
envelhecimento ou de outras condies, como o alcoolismo. importante perguntar no somente sobre histria de DA, mas tambm se h histria de algum
com perda de memria na famlia, mesmo em idade avanada. Na maioria das
vezes, o diagnstico desses membros da famlia de DA, com base no que se
pode inferir da histria. Mesmo um suposto diagnstico de demncia vascular,
demncia multi-infarto, demncia senil (termo no mais utilizado) ou esclerosado, na era anterior ao advento da tomografia computadorizada e da ressonncia magntica, tratava-se na verdade de DA. Histria de surtos psicticos de
incio tardio, mesmo tendo recebido outros diagnsticos psiquitricos, est mais
provavelmente associada a um quadro demencial (DA, DFT ou demncia com
corpos de Lewy) do que a um quadro psictico primrio iniciado em idade avanada. A histria familial pode apontar outra doena alm da DA, como doena
vascular, DP ou DFT5.

concluses
Queixas cognitivas, muitas vezes desafiadoras, so cada vez mais frequentes
no dia a dia do neurologista. A anamnese dos sintomas cognitivos tem papel
25

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

fundamental para o diagnstico cognitivo e ainda constitui instrumento-chave


para um correto raciocnio clnico e a adequada conduo dos casos. O modo
de interrogar pode variar com a idade, a escolaridade e a formao cultural do
paciente e seu acompanhante6. As particularidades detalhadas neste captulo
visam a um melhor direcionamento da entrevista, que deve ser refeita quantas
vezes forem necessrias.

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26

CAPTULO 3
Adalberto Studart Neto
Ricardo Nitrini

avaliao cognitiva
beira do leito
introduo

ma sndrome demencial definida a partir de sintomas cognitivos e


comportamentais que interferem em atividades de vida diria levando
a um declnio funcional em relao a nveis prvios, no explicveis por
delirium ou transtorno psiquitrico maior1. O diagnstico desse comprometimento cognitivo deve ser realizado por meio da anamnese e de uma avaliao
cognitiva ou neuropsicolgica que demonstrem prejuzo em pelo menos dois
domnios cognitivos (ou um domnio cognitivo e um comportamental). Alm
do diagnstico, o exame cognitivo pode determinar a gravidade da doena e
auxiliar na definio de sua etiologia.
A avaliao cognitiva constitui-se de uma parte do exame neurolgico e j se
inicia durante a obteno da histria clnica, observando-se os nveis de conscincia e de ateno, o humor, o juzo crtico, a organizao do pensamento,
a linguagem espontnea e a capacidade de evocar fatos recentes ou remotos.
Durante uma consulta no ambulatrio ou na enfermaria, o exame cognitivo precisa encontrar um equilbrio entre a abrangncia e a praticidade. Diferentemente
da avaliao neuropsicolgica, na qual vrias baterias de testes padronizados
para idade e escolaridade so aplicadas para quantificar o comprometimento, o
exame beira do leito tem como objetivo principal definir de forma mais sucinta
quais os domnios acometidos. Os testes neuropsicolgicos so requeridos
quando a avaliao cognitiva breve no for suficientemente sensvel para detec27

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

tar o prejuzo na cognio, o que pode ocorrer em indivduos com comprometimento cognitivo leve (sobretudo se alta escolaridade)2.
E assim como o exame neurolgico somtico, o exame cognitivo deve ser
sistematizado, no caso por domnios cognitivos (ateno, funes executivas,
memria, linguagem, praxias, habilidades visuoespaciais e funes visuoperceptivas). Recomenda-se iniciar a avaliao com um teste global da cognio como
rastreio inicial, partindo depois para testes domnio-especficos. No entanto,
mesmo um teste especfico pode ser afetado, mais ou menos, por outras funes
corticais (por exemplo, o teste do desenho do relgio [TDR] sofre interferncia
tanto de funes executivas quanto de habilidades visuoespaciais), bem como
transtornos na ateno ou na linguagem podem comprometer toda a avaliao.
Essa diviso da avaliao cognitiva em domnios baseia-se na concepo
atual da neuroanatomia da cognio formada por grandes redes neurais interconectadas (Tabela 1)3: pr-frontal (funes executivas e comportamento),
lmbica (memria e emoes), perisilviana (linguagem), dorsal parietofrontal (ateno espacial e habilidades visuoespaciais) e ventral occipitotemporal
(reconhecimento de objetos e faces). Por consequncia, possvel topografar
as redes mais acometidas pelo processo patolgico e levantar as hipteses diagnsticas etiolgicas baseadas nos perfis neuropsicolgicos, sobretudo em doenas neurodegenerativas. Por exemplo, uma demncia de predomnio amnstico
sugere uma doena de Alzheimer, enquanto o predomnio de visuoconstrutivo
pode indicar uma demncia com corpos de Lewy. Naturalmente, conforme
ocorre a evoluo da doena, mais redes so acometidas e de forma mais grave,
de tal forma que em estgios avanados torna-se mais dif cil distinguir as etiologias subjacentes.
Com base nas recomendaes do Departamento Cientfico de Neurologia
Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia (2005 e
2011)2,4 e na literatura mdica, este captulo prope-se a elaborar um roteiro de
Tabela 1. Grandes redes neurais envolvidas na cognio.
yy Rede pr-frontal Funes executivas e comportamento.
yy Rede lmbica Memria e emoes.
yy Rede perisilviana Linguagem.
yy Rede dorsal parietofrontal Ateno espacial e funes visuoespaciais.
yy Rede ventral occipitotemporal Reconhecimento de objetos e faces.

28

Avaliao cognitiva beira do leito

avaliao cognitiva beira do leito de fcil e rpida aplicao que ajude o examinador no diagnstico da sndrome demencial, na definio da gravidade, na
topografia das redes neurais comprometidas e na determinao das hipteses
etiolgicas mais provveis.

avaliao de rastreio cognitivo


Testes cognitivos de rastreio consistem em instrumentos estruturados de aplicao breve que permitem uma avaliao global da cognio do indivduo.
H vrios instrumentos padronizados, sendo o miniexame do estado mental
(MEEM) o mais conhecido. O teste foi originalmente concebido como instrumento para o diagnstico diferencial de pacientes psiquitricos hospitalizados,
mas se tornou rotineiramente utilizado na avaliao das funes cognitivas5. O
MEEM pode ser aplicado em menos de dez minutos e os itens avaliados so:
orientao, memria imediata e evocao (aprendizagem e memorizao de trs
palavras), ateno e memria operacional (subtraes seriadas ou soletrao da
palavra mundo na ordem inversa), linguagem (nomeao, repetio, comando
verbal em trs etapas, leitura e escrita) e habilidades visuoconstrutivas (cpia de
pentgonos). O escore total da escala de 30 pontos e um resultado inferior a 24
sugere um comprometimento cognitivo. No entanto, como qualquer teste cognitivo, o desempenho no MEEM sofre influncia da escolaridade. Vrios estudos
de validao do teste na populao brasileira definiram a pontuao por escolaridade6. Escores abaixo de 27 pontos em indivduos com nvel superior sugerem
declnio, enquanto em analfabetos a nota de corte de 18.
As vantagens do MEEM so sua fcil aplicao, a familiaridade de mdicos
gerais com o teste e a possibilidade de estadiamento da progresso da doena.
Idosos saudveis permanecem estveis na pontuao do MEEM ao longo do
tempo, enquanto pacientes com doena de Alzheimer perdem em mdia dois
a trs pontos por ano. Alm disso, alguns padres de desempenho em itens do
MEEM podem ajudar a distinguir demncias com diferentes etiologias. Por
exemplo, pacientes com demncia com corpos de Lewy tm maiores dificuldades nos itens de ateno e funes visuoconstrutivas, enquanto pacientes com
Alzheimer apresentam performance inferior na evocao das trs palavras e na
orientao temporal. No entanto, importante destacar que o MEEM foi desenvolvido principalmente para quantificar a gravidade da demncia e no para
diagnstico diferencial.
29

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Por outro lado, o MEEM apresenta uma sensibilidade muito baixa para
deteco de transtornos cognitivos leves. A fora do teste no est no diagnstico, e sim como instrumento para avaliaes sequenciais e para permitir uma
ideia geral da cognio do paciente. A principal crtica consiste na falta de itens
que melhor avaliem funes executivas, sendo a prova de ateno e clculo o
nico item desse domnio. Outra crtica ao MEEM ao item de evocao de
apenas trs palavras como prova de memria, embora a orientao temporal
torne o teste mais sensvel para comprometimentos amnsticos.
Embora o MEEM esteja amplamente sedimentado na prtica clnica, outros
testes de rastreio cognitivo vm sendo desenvolvidos. Aqui ser destacada a avaliao cognitiva de Montreal (Montreal cognitive assessment MoCA)7,8. Esse
instrumento tem itens de funes executivas (teste de trilhas e relgio), visuoespaciais (cpia de um cubo), memria (evocao de cinco palavras), ateno (dgitos
na ordem direta e inversa, vigilncia e subtraes seriadas), linguagem (nomeao, repetio e fluncia verbal fonmica [FVF]), abstrao e orientao (Figura
1). O escore mximo tambm de 30 pontos. A MoCA apresenta portanto maior
nmero de domnios cognitivos, sobretudo funes executivas. A lista de cinco
palavras da MoCA uma prova de memria tambm mais dif cil do que o teste
de trs palavras do MEEM. No entanto, a aprendizagem dessa lista de palavras se
d por apenas duas repeties, diferentemente de outros testes de memria com
lista de palavras, em que o paciente exposto trs ou at cinco vezes s palavras.
A sensibilidade da MoCA superior do MEEM, o que o tornaria um teste
de rastreio mais adequado em indivduos com comprometimento cognitivo leve
ou com doenas cujo domnio mais acometido seja o de funes executivas,
como na doena de Parkinson. Todavia, a experincia do uso da MoCA para o
seguimento de pacientes com demncia, sobretudo pela doena de Alzheimer,
escassa. Outro problema a falta de notas de cortes bem definidas para populaes de baixa escolaridade. Alm disso, o MEEM ainda o instrumento mais
aplicado em estudos e ensaios clnicos, o que o torna importante parmetro de
comparao entre eles. Assim sendo, acredita-se que incorporando outros testes
de rpida aplicao (como a bateria breve de rastreio cognitivo [BBRC], que ser
exposta adiante) ao MEEM, aumenta-se a sensibilidade da avaliao sem deixar de usar um instrumento cuja experincia clnica mais ampla e definida. A
Tabela 2 resume as vantagens e desvantagens dos dois instrumentos.
Independentemente do instrumento de rastreio a ser aplicado, o examinador deve prosseguir com testes que avaliem mais especificamente cada grande
30

Avaliao cognitiva beira do leito

Figura 1. Avaliao cognitiva de Montreal (MoCA).

31

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 2. Diferenas entre o miniexame do estado mental (MEEM) e a avaliao cognitiva de Montreal
(MoCA).
MEEM

MoCA

Vantagens

Vantagens

yy Maior familiaridade entre examinadores.

yy Maior sensibilidade para comprometimento


cognitivo leve.

yy Fcil e rpida aplicao.


yy Amplamente consolidado no estadiamento da
progresso de demncias.

yy Apresenta testes para funes executivas.

yy Teste mais usado em estudos e ensaios


clnicos.

yy Bem estabelecido em demncias de predomnio


disexecutivo (como demncia da doena de
Parkinson e demncia vascular)

yy Validada a pontuao por escolaridade na


populao brasileira.

yy Teste de memria menos fcil.

Desvantagens

Desvantagens

yy Baixa sensibilidade para comprometimento


cognitivo leve.

yy Escassez de estudos validando a pontuao por


escolaridade na populao brasileira.

yy No avalia funes executivas.

yy Limitado conhecimento no estadiamento da


progresso de demncias.

yy Teste de memria considerado fcil.

yy Pouco usado em estudos e ensaios clnicos,


sobretudo em doena de Alzheimer

rede neural acometida. A seguir, ser focado cada domnio cognitivo (ateno,
funes executivas, memria, linguagem, praxias, habilidades visuoespaciais e
funes visuoperceptivas), com nfase em testes que possam ser realizados de
forma breve e prtica em uma consulta.

ateno
A ateno bsica pode ser definida como a habilidade de manter o foco em
determinada tarefa, sem distrair-se com estmulos externos e internos. Consequentemente, deve ser o primeiro domnio cognitivo a ser avaliado, uma vez
que um paciente desatento pode comprometer toda a avaliao cognitiva subsequente3,9. Por outro lado, denomina-se ateno complexa a capacidade de sustentar, selecionar, dividir e alternar o foco atencional, permitindo manipular a
informao e executar tarefas de mltiplos passos. Como se ver adiante, a ateno complexa (ateno dividida, ateno seletiva e ateno sustentada) envolve
tambm algumas funes executivas (como a memria operacional) e, por isso,
ser abordada no prximo item. A matriz atencional depende da integridade de
estruturas subcorticais (notadamente ncleos talmicos e o sistema ascendente
32

Avaliao cognitiva beira do leito

reticular ativador no tronco enceflico) e estruturas corticais (em especial o crtex frontoparietal dorsal). E ao crtex pr-frontal cabe o papel central na modulao da ateno complexa3.
A avaliao da ateno inicia-se na anamnese, em que o examinador deve
observar a capacidade do paciente em se concentrar na entrevista ou se facilmente distrado com estmulos externos. Testes da extenso de dgitos na ordem
direta e de vigilncia so duas fceis avaliaes de ateno bsica que podem ser
feitas beira do leito2. Na extenso de dgitos (ou digit span) na ordem direta, o
examinador deve enunciar dgitos de 0 a 9 de forma aleatria, pausadamente,
um dgito por segundo, sem ritmo, e em seguida o paciente deve repeti-los na
mesma sequncia. Inicia-se com dois dgitos (por exemplo, 2-9). Se o paciente
acertar, passa-se para trs e assim sequencialmente. Por exemplo, se o paciente
errar ao repetir quatro dgitos, o examinador deve enunciar outros quatro dgitos. A tarefa termina quando o paciente apresenta dois erros seguidos e o resultado obtido pelo paciente corresponde ao ltimo nmero de dgitos que foi
capaz de repetir corretamente. Considera-se normal (ou seja, indivduo atento)
acerto de 7 2 dgitos. No teste de vigilncia, solicitado ao indivduo elevar a
mo quando ouvir determinada letra em uma sequncia aleatria (por exemplo, a letra A na sequncia AHBTGARUAKBSTA), enunciada tambm pausadamente uma por segundo. Quanto mais desatento, maior nmero de erros executados. Outra avaliao de ateno comumente realizada o teste de trilhas A
(trail making A)2,4. No entanto, esse teste comumente est inserido em baterias
neuropsicolgicas formais e por isso sua aplicao no recomendada beira
do leito.

funes executivas
Denomina-se funes executivas um conjunto de habilidades cognitivas que
permitem ao indivduo planejar, executar e monitorar um comportamento dirigido a uma finalidade10. Essas funes incluem capacidade de criar estratgias,
organizao do pensamento, manipular informaes mentalmente, flexibilidade
cognitiva, inibio de respostas inapropriadas, tomada de decises e monitoramento de comportamentos apropriados. Portanto, as funes executivas permitem ao ser humano adaptar-se ao meio externo e desempenhar adequadamente
suas atividades de vida diria. E para essa capacidade executiva, o sujeito no
apenas deve estar atento, mas ser apto a sustentar, dividir e alternar o foco aten33

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

cional durante a execuo de uma tarefa de mltiplos passos. Por conseguinte,


testes de funes executivas tambm avaliam ateno complexa, conforme
mencionamos no tpico de anterior.
Todas essas habilidades cognitivas so dependentes de circuitarias corticossubcorticais entre o crtex pr-frontal e estruturas subcorticais como ncleos da
base e ncleos talmicos (em especial o ncleo dorsomedial)3,10. A regio dorsolateral do crtex pr-frontal est associada s funes executivas, enquanto as
regies frontais mesiais e orbitofrontal exercem papis na motivao e na cognio social, respectivamente. Ademais, essas circuitarias recebem conexes de
outras redes como sistema lmbico e do crtex parietal dorsal. So, portanto,
amplas as estruturas que, quando comprometidas, levam a sndromes disexecutivas, e no apenas leses frontais. A seguir sero discutidos os testes que avaliam cada uma dessas funes executivas.

memria operacional
A memria operacional ou memria de trabalho (working memory) a habilidade cognitiva de registrar, processar e manipular mentalmente uma informao por um curto perodo10. uma memria de curto prazo, na qual a informao no consolidada, ou seja, depois de usada por um breve intervalo, no
pode ser evocada livremente depois de alguns minutos. Outra caracterstica
sua capacidade limitada de contedo que pode ser mentalmente operada. Dentre os exemplos esto registrar um nmero de telefone para fazer uma ligao
ou ter em mente uma lista de supermercado enquanto so feitas as compras.
Apesar do termo memria, trata-se de uma funo executiva por depender da
rede pr-frontal e no de circuitarias de sistemas de memria de longo prazo,
como ser discutido adiante.
Em geral, a avaliao de memria operacional envolve manipular em ordem
inversa uma informao enunciada pelo examinador. Um dos testes mais amplamente utilizados a extenso de dgitos (digit span) na ordem inversa2,4,9. As
orientaes so semelhantes s mencionadas anteriormente para a ordem
direta. Um indivduo normal capaz de repetir dois dgitos a menos na ordem
inversa do que consegue na ordem direta (ou seja: 5 2 dgitos). Outro teste
de fcil aplicao consiste em solicitar ao paciente que repita os meses do ano
na ordem inversa. As subtraes seriadas e a soletrao da palavra mundo na
ordem inversa do MEEM tambm permitem avaliar a memria de trabalho. Por
34

Avaliao cognitiva beira do leito

necessitar que o paciente sustente o foco atencional durante a manipulao da


informao, esses testes permitem tambm avaliar a ateno sustentada.

controle inibitrio
O controle inibitrio consiste na capacidade de um indivduo de suprimir uma
resposta automtica ou impulsiva, a um estmulo, que pode ser inapropriada ou
irrelevante ao contexto3,10. Duas provas prticas que podem ser feitas durante a
consulta so go no go (vai e no vai) e antissacadas. No primeiro, o examinador instrui o paciente que dever levantar a mo quando o examinador bater
a mo uma vez na mesa (go) e no levantar a mo quando o examinador bater
a mo duas vezes (no go). Uma srie inicial de tentativas deve ser feita para o
paciente aprender as instrues. Observa-se a perda do controle inibitrio
quando o paciente no consegue suprir a resposta automtica (erguer o brao)
no contexto inapropriado (no go). No teste de antissacada, instrui-se o indivduo
a fazer uma sacada do olhar no sentido contralateral ao alvo visual (por exemplo,
o dedo do examinador). Outros testes de controle inibitrio, como o teste Stroop
e trilhas B (trail making B), tambm avaliam a ateno dividida e a flexibilidade
mental. Estes so geralmente aplicados em baterias neuropsicolgicas2,4,9. No
teste de Stroop o indivduo deve ser capaz de dizer a cor com que foram escritos
os nomes das cores e no o que est escrito; na forma B do teste de trilhas, deve
unir em ordem crescente nmeros e letras em ordem alfabtica, alternando-os.

atos motores alternados e flexibilidade mental


A flexibilidade mental reflete a habilidade de modificar o pensamento e o comportamento para se ajustar a novos contextos. Consequentemente, pacientes com disfuno executiva apresentam comportamentos perseverativos3. A realizao de atos
motores alternados til para pesquisar a presena de perseverao, observando-se
se o paciente persiste no mesmo ato motor, sem passar para o movimento conseguinte. O teste de Luria a mais clebre prova, em que o examinador realiza com
sua mo uma srie de movimentos punho-borda-palma com o paciente e depois
este deve faz-los sozinho10. O teste do aplauso outra manobra importante. Neste
o examinador orienta o paciente a observ-lo a bater palmas e, em seguida, repetir o mesmo nmero de aplausos. A perseverao d-se quando o paciente ultrapassa o nmero de aplausos, muitas vezes, indefinidamente. H tambm o teste de
35

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Ozeretski, cujo ato motor alternar com as mos, uma aberta e outra fechada. O
teste de diadococinesia tambm pode identificar perseverao.

planejamento
O planejamento a funo cognitiva que permite ao indivduo identificar, eleger e organizar as etapas necessrias para alcanar uma meta de forma eficiente
e adaptar-se conforme mudanas ao longo do caminho10. O TDR uma tarefa
de mltiplos passos e exige do paciente planejamento e monitoramento dos
passos durante sua execuo e de fcil aplicao beira do leito2. Fornece-se
uma folha de papel e solicita-se que o paciente desenhe um relgio com todos
os nmeros e coloque os ponteiros marcando 2 horas e 45 minutos. Existem
diversas notas de corte para quantificar o desempenho. A despeito da importncia de registrar uma pontuao para avaliao longitudinal, o examinador deve
estar atento a como o paciente executa a tarefa, se h uma estratgia, ou se o faz
de forma desorganizada, se h monitoramento ou se persevera (por exemplo,
escreve os nmeros alm de doze, at preencher todo o espao da circunferncia). Adicionalmente, o TDR permite uma avaliao de habilidades visuoespaciais, conforme ser discutida adiante. Existem alguns estudos validando o teste
na populao brasileira. A principal limitao refere-se relevante influncia da
escolaridade no desempenho final.

fluncias verbais
A fluncia verbal consiste na capacidade de expressar o maior nmero de palavras em um perodo determinado9,10. Denomina-se fluncia verbal fonmica
(FVF) quando se solicita para falar palavras iniciadas por determinada letra
(como a letra p), excluindo-se os nomes de pessoas e lugares ou variantes gramaticais (como pedra, pedregulho, pedreira), em um perodo de um minuto. Por
outro lado, na fluncia verbal semntica (FVS), pede-se para enunciar palavras
em uma categoria definida (como animais ou frutas).
Em um primeiro momento, imaginar-se-iam esses testes de fluncia verbal
como avaliaes de linguagem. Logicamente, indivduos afsicos apresentam
maior dificuldade de realizar a tarefa. Todavia, para um bom desempenho, o
paciente necessita estratgia e organizao para recuperao do maior nmero
possvel de palavras do lxico em pouco tempo. Alm disso, faz-se necessrio
36

Avaliao cognitiva beira do leito

monitorizar se a estratgia est funcionando e ter a flexibilidade de mud-la


no caso de esgotamento de palavras. Isso tudo durante o breve perodo de
um minuto, durante o qual todas essas funes so manipuladas mentalmente.
Diante disso, as provas de fluncias verbais so excelentes avaliaes de funes
executivas (estratgia, organizao, monitoramento, flexibilidade).
No entanto, h diferenas entre os tipos de fluncia verbal. Na FVS, j h
uma categorizao, o que facilita a estratgia de recuperao das palavras. Naturalmente, mesmo dentro de uma mesma categoria (como animais), quanto
mais organizao, dividindo-se em subcategorias (como animais domsticos,
de savana, de fazenda), melhor o desempenho. Adicionalmente, essa prova
ativa a rede de memria semntica cujo epicentro encontra-se no neocrtex da
regio anterior do lobo temporal e est associado com a aquisio do conhecimento geral. Consequentemente, um baixo desempenho isolado na FVS pode
sugerir no uma disfuno executiva, e sim um comprometimento na memria
semntica. Em contrapartida, a FVF mais sensvel para diagnosticar sndromes
disexecutivas10. De um ponto de vista prtico, escore baixo no teste de FVS mais
sugestivo de comprometimento do lobo temporal, enquanto escore baixo no teste
de FVF mais sugestivo de comprometimento frontal ou frontossubcortical.
De acordo com estudos na populao brasileira, as notas de corte so 9 para
indivduos com escolaridade menor que oito anos e escores abaixo de 13 so
considerados sugestivos de comprometimento cognitivo em sujeitos de maior
escolaridade2.

julgamento e resoluo de problemas


Nesse quesito, o examinador prope algumas situaes que exijam do paciente a
capacidade de julgamento e de tomada de decises. Exemplos de problemas que
podem ser propostos: chegando a uma cidade desconhecida, como voc faria
para localizar um amigo que gostaria de ver?; o que faria se visse fumaa saindo
da janela de seu vizinho?. Pacientes com sndromes disexecutivas demonstram
respostas pobres e inapropriadas e dificuldades para explorar solues alternativas para o problema.

abstrao
A avaliao do pensamento abstrato pode-se dar por meio da interpretao de
37

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

provrbios e o teste de semelhanas e diferenas. No primeiro, so propostos


alguns provrbios e solicita-se ao indivduo interpret-los. So exemplos: casa
de ferreiro, espeto de pau; a cavalo dado no se olham os dentes e gua mole
em pedra dura, tanto bate at que fura. Sujeitos com disfuno executiva apresentam respostas concretas, incapazes de abstrair um princpio geral a partir do
provrbio.
No teste de semelhanas e diferenas, pede-se ao paciente quais as similaridades entre duas palavras. Por exemplo, banana e ma ou cadeira e mesa.
A resposta adequada consiste em falar suas categorias semnticas (por exemplo, frutas ou mveis). No entanto, quando h comprometimento cognitivo, o
paciente apenas responde as diferenas. Vale ressaltar que esses testes de abstrao sofrem forte influncia da escolaridade, o que pode interferir na avaliao.

sinais de frontalizao e transtornos na cognio social


Nesse tpico, no ser abordada uma funo, e sim sinais e reflexos primitivos
que so comumente observados no exame neurolgico de pacientes com comprometimento na circuitaria corticossubcortical frontal. Da o termo frontalizao. No entanto, trata-se de uma expresso reducionista, pois no exclusiva
de leses do lobo frontal. Como dito, quaisquer desconexes da circuitaria, portanto leses subcorticais e mesmo comprometimento cortical difuso (encefalopatias), podem levar ao surgimento desses sinais3.
Os reflexos primitivos em geral aparecem quando h leses em conexes
com rea pr-motora ou motora suplementar e dentre eles esto os reflexos de
preenso (grasping), de busca (grouping), de protruso labial (snout), de suco e
palmomentoniano. Alm desses reflexos primitivos, h uma exaltao dos reflexos axiais da face, como o glabelar.
Tambm dentro da constelao das sndromes frontais, h os transtornos
comportamentais decorrentes do comprometimento das redes neurais associadas cognio social, cujos epicentros so as regies frontais mesiais e orbitofrontal lateral3. Decorrente de leses da primeira h o predomnio da apatia e
do mutismo e, da segunda, h impulsividade com desinibio, perda do insight
e comportamento de utilizao (no qual o paciente sente-se compelido a usar
objetos que encontra mesmo quando o contexto inadequado).

38

Avaliao cognitiva beira do leito

memria
A memria representa a habilidade cognitiva de aprender e consolidar novas
informaes para potencial uso depois de um intervalo tempo varivel, de
minutos a anos. E de acordo com a natureza dessas informaes, consciente ou
inconsciente, diferentes redes neurais esto associadas3. Memrias declarativas
ou explcitas so aquelas cujo contedo pode ser conscientemente acessado. Se
o contedo for o de experincias autobiogrficas, denomina-se memria episdica. Se a informao adquirida for sobre conceitos e conhecimentos gerais de
fatos, objetos ou palavras, chama-se de memria semntica. Por outro lado, nas
memrias no declarativas ou implcitas, o contedo inconsciente. Memria
de procedimento, associada ao aprendizado motor, um exemplo3. Todos esses
sistemas de memria so de longo prazo, diferenciando-se da memria de curto
prazo, representada pela memria operacional, considerada uma funo executiva, pois a informao no consolidada, apenas manipulada mentalmente
durante segundos a poucos minutos. Para fins de exame cognitivo, dentre as
memrias de longo prazo, avaliam-se apenas a memria semntica e, sobretudo,
a memria episdica, que so as comumente afetadas por doenas neurolgicas.
O processo de aquisio de novas informaes na memria episdica
envolve uma srie de etapas, incluindo a codificao, a consolidao e a recuperao, e o circuito de Papez tem um papel central nesse processo3. Essa circuitaria compe-se de estruturas temporais mesiais (como as formaes hipocampais) e dienceflicas. E, em ltima anlise, os testes de memria avaliam a
integridade desse sistema.
Assim como outros domnios cognitivos, a avaliao da memria episdica
j se inicia a partir da anamnese, observando-se se o paciente apresenta dificuldades de contar sua prpria histria, se no capaz de expor em sequncia
temporal os fatos, se repetitivo. Prejuzo em informaes mais recentes mais
precoce que para fatos tardios. Desorientao temporal outro importante sinal
de comprometimento amnstico.
O mtodo mais comum de avaliar a memria por meio de lista de palavras e em geral envolve uma fase de aprendizagem, outra de evocao (ou
recordao) tardia (delayed recall) e por fim uma de reconhecimento. A lista de
palavras mais comumente usadas a do Consortium to Establish a Registry for
Alzheimers Disease (CERAD)11. Durante o aprendizado, so apresentadas dez
palavras (uma de cada vez) para serem lidas em voz alta pelo paciente. Imedia-

39

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

tamente depois da leitura de todas as palavras, solicita-se evoc-las. O procedimento repetido, com as palavras em outra ordem, mais duas vezes. A pontuao obtida pela soma das palavras evocadas nas trs tentativas, com um
escore mximo de 30 pontos. Em seguida, feita uma interferncia (no caso do
CERAD, cpia de desenhos) e depois pergunta-se ao paciente quais as palavras
da lista apresentada previamente ele se recorda (fase de evocao tardia espontnea). O escore mximo de dez pontos. Por fim, na fase de reconhecimento
as dez palavras so apresentadas misturadas a outras dez distratoras. A fase de
reconhecimento representa, portanto, uma recordao com pista. H diversos
outros testes de lista de palavras que so padronizados e comumente aplicados
em baterias neuropsicolgicas.
Em nosso grupo, para aumentar a acurcia da avaliao cognitiva e em razo
da grande heterogeneidade educacional de nossa populao, em vez de usarmos
uma lista de palavras, aplicamos um teste de memria com dez figuras apresentadas como desenhos simples em uma folha de papel (Figura 2). Esse teste de
memria est includo em uma BBRC12. Essa minibateria tem-se mostrado til
para diagnstico e principalmente acompanhamento evolutivo.
O examinando deve reconhecer e nomear as dez figuras. Em seguida, a
folha retirada e se solicita que diga quais figuras havia visto (memria incidental). Pede-se, ento, que olhe atentamente para as figuras e tente memoriz-las
por at 30 segundos. Retirada a folha, solicita-se que diga de quais se lembra
(memria imediata). Novamente, repete-se o procedimento para obter o escore
de aprendizado. So aplicadas, ento, duas tarefas de interferncia: a fluncia
verbal e o TDR. Terminada a interferncia, solicita-se ao paciente para enunciar
quais figuras foram vistas h alguns minutos (memria tardia). Se o examinando
no tiver sido capaz de se lembrar das dez figuras, pede-se que as identifique em
uma folha na qual as dez estejam entremeadas com outras dez figuras distratoras (Figura 3). Para corrigir um efeito de respostas ao acaso, o escore calculado
pela subtrao das intruses (respostas erradas) do total de respostas certas. As
notas de corte so: sete para aprendizado, seis para memria tardia e dez para
reconhecimento. Essa bateria aplicada num perodo que varia de sete a oito
minutos e tem-se revelado interessante tanto na atividade clnica quanto em
estudos epidemiolgicos.
Independentemente de a lista ser de palavras ou de figuras, a interpretao
desses testes guarda semelhanas. Inicialmente, observa-se se o individuo
capaz de fazer uma curva de aprendizagem. Pacientes desatentos com prejuzo
40

Avaliao cognitiva beira do leito

Figura 2. Fases de
nomeao/percepo e
aprendizado da bateria
breve de rastreio cognitivo.

Figura 3. Fase de
reconhecimento da
bateria breve
de rastreio cognitivo.
41

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

em funes executivas (ou seja, incapazes de criar uma estratgia) apresentam


pior desempenho nessa fase do teste. Por outro lado, o escore de recordao
tardia espontnea (delayed recall) o indicador mais sensvel de transtornos
amnsticos. Se o indivduo recordar-se de um nmero de palavras ou figuras
inferior ao que aprendeu, independente da capacidade de recuperao no reconhecimento, isso significa que ele no foi capaz de consolidar essas novas informaes e, portanto, h um dano nos sistemas de codificao e consolidao de
memria (circuito de Papez). No reconhecimento, d-se uma recordao com
pistas, tratando-se de uma prova mais fcil, mas importante para avaliar se h
um prejuzo na recuperao de informaes, que depende no apenas da integridade do circuito de Papez como tambm da rede frontal corticossubcortical.
Portanto, pacientes amnsticos tm um desempenho razovel no aprendizado e
dificuldade na memria tardia (recordao), independente do reconhecimento,
enquanto em indivduos com disfuno executiva no h uma curva de aprendizado, mas estes conseguem reter o que aprenderam e beneficiam-se de pista
(reconhecimento).
Apesar de serem testes mais sensveis e especficos e de fcil aplicao
beira do leito, provas mais informais de memria podem ser aplicadas durante
a consulta quando no se dispe dos materiais dos testes referidos. Por exemplo, o examinador pode enunciar um endereo e solicitar que seja repetido trs
vezes, fazer um distrator (aqui sugerimos perguntas relativas memria remota
do indivduo, como ltima escola que frequentou, primeiro emprego, quando
e onde casou-se) e ento se pede para evocar o endereo inicialmente enunciado. So interessantes esses questionamentos sobre memria remota, pois esta
comumente encontra-se preservada em fases iniciais de doenas degenerativas
como Alzheimer. Contar uma pequena histria, pedir ao paciente para repeti-la
em seguida e depois de 30 minutos perguntar o que ele se recorda tambm pode
ser um teste muito til.
Quanto memria semntica, sabe-se que redes neurais distintas da episdica codificam o conhecimento geral. O epicentro dessa rede encontra-se nas
regies anteriores e inferolaterais do neocrtex do lobo temporal, notadamente
o polo temporal3,13. E diversas conexes dessa circuitaria so estabelecidas para
outras estruturas corticais, com maior robustez para a rede perisilviana de linguagem. No toa que o principal sintoma do comprometimento desse sistema de memria trata-se da anomia. Portanto, a avaliao de conceitos e do
conhecimento semntico de objetos realizada no exame de linguagem. Des42

Avaliao cognitiva beira do leito

taca-se apenas que o teste de FVS, j discutido anteriormente, muito sensvel


para deteco de processos patolgicos nessa rede.

linguagem
A linguagem consiste na capacidade nica do ser humano de elaborao e
comunicao de experincias e pensamentos por meio de smbolos conhecidos como palavras, atravs da fala, da escrita ou de gestos motores. Em ltima
anlise, trata-se da converso de um conhecimento semntico (lxico) em fonemas (na fala) ou grafemas (na escrita) combinados e ordenados em sentenas
segundo regras sintticas3,13,14. E denomina-se afasia qualquer transtorno que
comprometa esse processo.
A rede perisilviana, no hemisfrio dominante (usualmente o esquerdo), o
principal substrato anatomofuncional da linguagem e compe-se de dois polos:
um anterior, articulatrio-sinttico (rea de Broca, na regio posterior do giro
frontal inferior esquerdo) e um posterior, lxico-semntico (rea de Wernicke,
no lobo temporal). Tradicionalmente, a rea de Wernicke referida como a
regio posterior do giro temporal superior esquerdo, todavia, h diversos estudos questionando essa exata localizao, admitindo outras regies dos crtex
temporal e parietal inferior (essas discusses fogem do escopo captulo; para
mais informaes, sugerem-se consultas s referncias)14. O estudo da linguagem deve ser estruturado, portanto, para se avaliar a integridade desses dois
polos. Os itens a serem analisados so: fala espontnea, nomeao, compreenso, repetio, escrita e leitura.

fala espontnea
O primeiro passo na avaliao consiste em ouvir o paciente. Durante a coleta da
histria, o examinador deve estar atento para diversos aspectos da linguagem.
Observa-se a fluncia que corresponde ao nmero de palavras expressas por um
intervalo de tempo. A fala normal contm em mdia 140 palavras por minuto.
Naturalmente, no necessrio contar quantas palavras so ditas pelo examinando, pois ao se ouvir uma fala no fluente j se nota sua diminuio. Outro
aspecto de uma linguagem no fluente a presena de erros sintticos nas frases e
a pobreza de elementos gramaticais de ligao (como conjunes e preposies),
o que confere um aspecto telegrfico fala. A diminuio da fluncia e o agrama43

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

tismo so sinais de leses no polo articulatrio-sinttico da rede de linguagem.


Adicionalmente esses pacientes podem apresentar apraxia de fala, transtorno
na programao motora da articulao dos fonemas (na ausncia de dficit de
fora ou coordenao, ou seja, no disartria). Caracteriza-se por dificuldades
para iniciar a fala, com presena de agramatismo, distores e irregularidades
nos fonemas, levando a um aspecto gaguejante. Diferentemente, a fala em leses
perisilvianas posteriores fluente, mas desprovida de significado, e podem ser
notados circunlquios (substituio de uma palavra por uma descrio desta;
por exemplo, aquele bicho de quatro patas que tem chifres em vez de touro).
O examinador tambm deve observar se h erros durante a fala espontnea.
Esses erros so chamados de parafasias e podem ser uma substituio de palavras fora do contexto (parafasia semntica) ou de fonemas ainda mantendo-se
com algum significado (parafasia fonmica). Pacientes com afasias no fluentes
usualmente cometem erros fonmicos, enquanto parafasias semnticas esto
presentes em leses posteriores da rede perisilviana. Outro sinal sutil de transtorno de linguagem, comumente observado em doena de Alzheimer, a dificuldade de achar palavras durante a fala espontnea, normalmente referido
como fenmeno de ponta de lngua ou word finding. Trata-se de um dficit de
recuperao de nomes do lxico. Por fim, analisa-se a prosdia, isto , o ritmo
e a entonao da fala, necessrios para a expresso emocional da linguagem. A
prosdia mediada por estruturas no hemisfrio no dominante.

nomeao
Virtualmente todos os tipos de afasia cursam com prejuzos da nomeao.
A avaliao pode ser feita pela confrontao de objetos simples como chave,
moeda ou papel. A nomeao de partes de objetos (como a tampa da caneta ou
pulseira de um relgio) e partes do corpo (como cotovelo ou polegar) aumenta
a sensibilidade para a deteco de uma anomia sutil. Outro mtodo apresentar uma prancha com desenho de objetos de baixa, mdia e alta frequncia na
lngua (por exemplo, gaita, camelo e rvore, respectivamente). Pacientes com
anomia sutil podem ter dificuldades apenas nos desenhos de baixa frequncia.
O teste de nomeao de Boston um exemplo de uma prancha com 60 figuras distribudas nas trs frequncias (h uma verso reduzida de 15 figuras, til
em avaliaes mais breves). Quando h uma possvel anomia, deve-se testar a
nomeao por outra via que no a viso (como tato ou audio) para diferen44

Avaliao cognitiva beira do leito

ciar-se de agnosia visual. Tambm importante verificar se a anomia est associada a comprometimento da compreenso de palavras, que ser comentado no
item abaixo. Nesse caso, o examinador pode solicitar ao paciente que aponte ou
mostre seu cotovelo, ou seu polegar, ou objetos ou parte deles; ou que explique o
que um canguru ou um morango, por exemplo.

compreenso
Quando se solicita ao examinando a execuo de algum teste cognitivo, j se
est analisando a capacidade de compreenso. Na apreciao formal, recomenda-se iniciar por perguntas simples cujas respostas sejam sim ou no.
Exemplos: o cu azul?; o cachorro voa? ou se eu jogo uma rolha na gua,
ela afunda?. A seguir parte-se para questes mais elaboradas, como aquelas que
usam a voz passiva (o leo foi morto pelo tigre. Quem morreu?) ou possessiva
(a filha de minha me o que minha?). A solicitao de comandos motores
simples (levante uma mo) ou complexos (pegue o papel, rasgue-o em quatro
partes e devolva-as mesa) pode ser til, no entanto, dificuldades nessas ordens
podem ser decorrentes de uma apraxia e no por uma afasia.
Alm do entendimento de sentenas e comandos, deve-se avaliar a compreenso de palavras, por meio de perguntas conceituais como: o que uma
girafa?; o que uma goiaba?; para que serve uma faca?. Dificuldades de
conceituao de palavras esto associadas a um comprometimento do conhecimento semntico, o que se observa em doenas degenerativas que preferencialmente acometem as regies anteriores e inferomediais do lobo temporal
esquerdo (como a variante semntica das afasias progressivas primrias)13,14. E,
como mencionado anteriormente, pode manifestar-se como anomia.

repetio
O exame de repetio inicia-se com palavras simples e segue com frases curtas
(a bola est murcha) at frases mais longas (o trem chegou estao com uma
hora de atraso.), variando a complexidade gramatical. Na lngua inglesa, uma
frase muito usada no ifs, ands, or buts, adaptada ao portugus para nem aqui,
nem ali, nem l no MEEM. Entretanto, dificuldades em repetir frases muito
longas podem representar apenas um comprometimento da memria operacional e no de linguagem.
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Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

leitura e escrita
Comprometimentos na leitura (alexia) e na escrita (agrafia) usualmente acompanham sndromes afsicas, embora possam ocorrer isoladamente. O exame
de leitura consiste na leitura de frases e textos, o que equivale repetio oral.
Ainda na leitura, pode-se solicitar a interpretao do texto lido, correspondente
ao item de compreenso. Na escrita, pede-se ao paciente para escrever espontaneamente ou por ditado.

praxias
O termo praxia (do grego praxis, ao) refere-se habilidade cognitiva de elaborao de um ato motor intencional, organizado e previamente aprendido,
com uma finalidade determinada. Por conseguinte, apraxia definida como o
comprometimento na execuo correta de movimentos propositais na ausncia de fraqueza, movimentos involuntrios, incoordenao ou alteraes sensoriais15. Existem diversas classificaes de apraxias, mas aqui sero abordadas as
apraxias de membros, cujo epicentro encontra-se no crtex parietal posterior
esquerdo. O lbulo parietal inferior esquerdo tem um papel central na representao cognitiva dos movimentos aprendidos (denominados praxicons ou
frmulas do movimento), enquanto a rea motora suplementar atua no planejamento e na elaborao destes. Portanto, leses nas redes neurais envolvidas na
programao motora levam a distrbios aprxicos3.
As apraxias de membros podem ser agrupadas segundo o tipo de erro na
execuo do ato motor. A apraxia ideomotora resulta na dificuldade de execuo de gestos com a mo (apraxia ideomotora para gestos intransitivos) ou
de uso de uma ferramenta (apraxia ideomotora para gestos transitivos). Gestos intransitivos podem ser testados solicitando-se a realizao ou a imitao
de gestos simblicos (como dar adeus) ou sem propsito (como a mo direita
aberta na horizontal com a ponta dos dedos encostadas na palma da mo
esquerda na vertical). Quanto aos gestos transitivos, pede-se para imitar o uso
de uma ferramenta, como uma tesoura ou uma chave. Mesmo indivduos sem
apraxia podem, inicialmente, tentar usar a mo como parte da ferramenta. No
entanto, quando orientadas a no us-la, elas so capazes de corrigir, o que no
ocorre com os aprxicos. Apraxias ideomotoras podem ser bilaterais (quando
resultam de leses do crtex parietal dominante ou da rea motora suplementar
46

Avaliao cognitiva beira do leito

esquerda) ou unilaterais no membro esquerdo (quando decorrentes de danos no


corpo caloso ou na rea motora suplementar direita). Alm disso, h diferenas
semiolgicas de apraxia resultante de leso parietal e de leso frontal. Na primeira, o indivduo no apenas no consegue executar o ato motor, como no
capaz de reconhec-lo como correto ou no, pois h um dano na frmula do
movimento. Por outro lado, em leses frontais, h apenas dificuldade na execuo, mas a identificao do gesto est preservada.
Quando h erros na sequncia de aes em uma tarefa de mltiplos passos
e no apenas em um movimento simples, a apraxia denominada ideatria
ou ideacional. Testa-se solicitando ao paciente para demonstrar como realizar
uma tarefa complexa, como preparar um sanduche ou colocar caf na xcara
e tom-lo. Apraxia ideatria tambm resultado de leses do lbulo parietal
inferior3,15.
Outras apraxias so a conceitual (quando h dano no acesso do crtex parietal esquerdo ao conhecimento semntico sobre o uso da ferramenta), a apraxia
melocintica (perda da destreza na execuo do movimento decorrente de
leses nos crtex pr-motor e motor primrio, que fica no limite entre a elaborao do movimento e sua execuo) e a apraxia para vestir-se associada a comprometimento do crtex parietal direito.

funes visuoespaciais
O processamento da informao visual d-se por duas vias divergentes que
partem do crtex estriado, uma dorsal (tambm conhecida como via do onde
ou do where) dirigida para crtex parietal posterior, e uma ventral (tambm
conhecida como via do o qu ou do what) dirigida para reas de associao
visual occipitotemporal3,16. A rede dorsal occipitoparietal permite a integrao
de informaes visuoespaciais com a posio dos olhos por meio do campo ocular parietal e, portanto, desempenha um papel central na ateno espacial. Ou
seja, a percepo de um alvo visual enviada pela via dorsal aos campos oculares parietais que ento direcionam o olhar a esse alvo, possibilitando a explorao visual e o alcance das mos ao objeto.
Danos bilaterais a essa rede levam ao surgimento da sndrome de Balint,
cujas manifestaes so ataxia ptica, apraxia oculomotora e simultaneoagnosia3. A ataxia ptica consiste na incapacidade de alcanar com as mos um alvo
guiado pela viso. No exame cognitivo, solicitado ao paciente para pegar um
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Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

objeto (por exemplo, um molho de chaves), no entanto ele no capaz alcan-lo. Por outro lado, se um estmulo auditivo for feito com o objeto (por exemplo, balanando-se as chaves), ele consegue apanh-lo. Outra manobra til o
ndex do examinador-nariz. O paciente no consegue alcanar o dedo do examinador, mas capaz de acertar seu prprio nariz, o que diferencia de um erro
de uma ataxia cerebelar ou sensitiva. A apraxia oculomotora, por sua vez, a
incapacidade de gerar sacadas guiadas por um alvo visual. Durante o exame, o
indivduo no consegue direcionar o olhar para um alvo estabelecido como o
dedo do examinador, no entanto sacadas reflexas como aquelas presentes no
nistagmo optocintico esto preservadas. Portanto, trata-se de uma falha no
sistema de explorao visual. Por fim, a simultaneoagnosia refere-se incapacidade de integrar o detalhe visual em um todo coerente. Em outras palavras, o
sujeito ao ver uma cena ou um objeto, tem a percepo dos detalhes, mas inbil para ver a cena como um todo. Trata-se de uma desateno visuoespacial.
beira do leito, examina-se mostrando uma cena desenhada (como a prancha do
roubo de biscoito) e solicitando-se ao paciente para descrev-la. O examinador
tambm pode escrever uma nica letra, preenchendo toda a folha, constituda
por outra letra de tamanho menor (por exemplo, uma grande letra H formada
por pequenas letras T). Outro mtodo escrever em uma folha de papel vrias
letras em tamanhos diferentes e solicita-se para o paciente apontar determinada
letra. Pacientes com simultaneoagnosia conseguem visualizar apenas as letras
pequenas nas duas tarefas acima.
O lobo parietal direito exerce um papel dominante na rede de ateno espacial por meio da integrao das informaes espaciais do ambiente extrapessoal com as modalidades sensoriais, permitindo direcionar o foco atencional3,17.
O hemisfrio direito capaz de dirigir a ateno para ambos os hemiespaos,
enquanto o hemisfrio esquerdo dirige ateno apenas para o espao contralateral. Assim, leses no crtex parietal direito levam a uma sndrome de desateno
espacial conhecida como heminegligncia. H uma negligncia na percepo
de informaes sensoriais e, consequentemente, o indivduo no se sente compelido a explorar esse hemiespao. A sndrome de heminegligncia, portanto,
apresenta um componente perceptivo e outro motor exploratrio. Vale lembrar
que outras estruturas corticais (como lobo frontal e o giro do cngulo) e subcorticais (ncleo caudado e tlamo) participam da rede de ateno espacial e assim
a heminegligncia no exclusividade de leses parietais direita17.
O principal sinal do componente perceptivo o fenmeno de extino. Nele,
48

Avaliao cognitiva beira do leito

quando o indivduo recebe simultaneamente dois estmulos (visuais, tteis ou


auditivos), um em cada hemiespao, no h uma percepo do estmulo no
hemiespao contralateral ao da leso, isso na ausncia de dficits sensoriais primrios. Por exemplo, o examinador movimenta um dedo em cada hemicampo
e o paciente refere ver apenas o dedo no hemicampo direito. O componente
motor exploratrio observado quando o paciente adota a postura de desvio do
olhar conjugado para direita e explora apenas o lado direito do ambiente (por
exemplo, ao alimentar-se, o sujeito come apenas o que est no lado direito do
prato). Alguns testes teis so a bisseco de uma linha e o cancelamento de
linhas. No primeiro, desenha-se uma nica linha na direo horizontal e solicita-se que trace outra dividindo-a ao meio. O paciente heminegligente desloca
esse trao para a direita. No segundo teste, diversas linhas so desenhadas em
uma folha de papel e pede-se para fazer um trao em cada uma delas. Novamente, apenas as linhas direita so marcadas. Alm disso, o paciente com
heminegligncia pode tambm apresentar uma hemiassomatognosia (ignorar o
lado esquerdo do corpo, no reconhecendo como seu) e anosognosia (no reconhecer que tem um dficit neurolgico).
A integrao das informaes visuoespaciais pelo crtex parietal direito tambm tem um papel crtico nas habilidades visuoconstrutivas, exigidas em tarefas como desenho, montagem de quebra-cabeas e na construo de modelos
de blocos. Leses parietais direita, portanto, levam a uma apraxia de construo. Leses parietais esquerda tambm podem causar apraxia de construo,
embora menos frequentemente. Testes de cpia de desenhos, como reproduzir figuras geomtricas (por exemplo, um cubo ou os pentgonos do MEEM),
so teis para deteco de uma apraxia de construo. O TDR, embora muito
usado para avaliar funes executivas, tambm depende de habilidades visuoconstrutivas. A clssica figura complexa de Rey-Osterrieth comumente aplicada em baterias neuropsicolgicas formais. Recomenda-se sempre a aplicao
de alguma prova visuoconstrutiva em todo exame cognitivo pela praticidade e
pela sensibilidade. Assim, testes de praxia construtiva constam no MEEM, na
MoCA e na BBRC.

funes visuoperceptivas
O processamento das informaes visuais da forma e da cor, necessrio para
o reconhecimento de objetos e faces, d-se pela rede occipitotemporal ventral
49

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

medial (via do what). Esta rede permite a integrao da percepo visual pelo
crtex estriado com o conhecimento semntico nas regies anteriores e inferomediais do lobo temporal esquerdo3,18. Os giros fusiforme e lingual exercem um
papel central nessa conexo. Portanto, leses nessa via levam a falhas no reconhecimento visual, sejam de objetos (agnosia visual para objetos), faces familiares (prosopagnosia), cores (acromatopsia e agnosia para cores) e de ambientes
conhecidos (topografagnosia).
A agnosia visual para objetos refere-se incapacidade de identificao visual
de objetos sem um dficit sensorial primrio. Quando as leses so mais prximas do crtex visual primrio (mais posteriores) e bilaterais, h um comprometimento na percepo propriamente dita (agnosia visual aperceptiva)3,18. O
indivduo tanto no reconhece qual o objeto quanto no capaz de discernir as suas formas (o percepto). Por outro lado, quando as leses so mais anteriores no crtex occipitotemporal e unilaterais esquerda, h um prejuzo no
acesso da informao visual a seu significado (agnosia visual associativa). Nessa
situao, h uma percepo da forma, mas no se reconhece o que o objeto.
No exame beira do leito, suspeita-se de uma agnosia visual quando o paciente
no consegue identificar um objeto apresentado pela via visual, mas o distingue
pela audio ou pelo tato. Naturalmente, as habilidades visuais primrias como
acuidade visual e campos visuais devem estar preservadas. A anomia deve ser
diferenciada atravs de testes de nomeao por outras modalidades sensoriais
ou pela descrio verbal de objetos. O paciente com anomia reconhece visualmente o objeto (muitas vezes indicando com gestos seu uso), mas no consegue
nome-lo, alm de no nomear pelo tato ou pela audio. Um teste til para discriminar uma agnosia aperceptiva de uma associativa solicitar ao paciente que
reproduza o objeto em desenho. Se o sujeito for capaz de desenh-lo, mesmo
sem reconhec-lo, trata-se de uma agnosia associativa. Alm disso, na agnosia
aperceptiva, o examinando no capaz de copiar figuras geomtricas simples.
Interessantemente, indivduos com agnosia aperceptiva podem se beneficiar do
movimento do objeto, pois essa mobilizao pode levar informao da percepo visual a ser processada pela via occipitoparietal dorsal.
A prosopagnosia a inabilidade no reconhecimento de faces familiares18.
Assim como na agnosia visual, o indivduo pode identific-las por outras vias
como pela voz, por maneirismos ou pela vestimenta. Classicamente, so decorrentes de leses no giro fusiforme bilaterais ou unilaterais direita, embora
outras topografias possam estar associadas (como regio temporal anterior).
50

Avaliao cognitiva beira do leito

Para o diagnstico o examinador pode mostrar fotografias de familiares ou pessoas pblicas e solicitar que o paciente as identifique.
Quanto percepo de cores, os transtornos mais comuns so acromatopsia e agnosia para cores3,18. O primeiro corresponde a uma cegueira cortical
para cores em um quadrante, um hemicampo ou todo o campo visual, em que
a viso de cores passa a ser apenas em preto e branco ou em tons de cinza. Por
outro lado, chama-se de agnosia para cores o no reconhecimento das cores,
mas com a capacidade de distinguir tonalidades preservadas. Por exemplo, ao
se mostrarem vrios objetos de cores diferentes, o indivduo com acromatopsia
no consegue agrup-los por cores, pois v apenas objetos acinzentados. J o
paciente com agnosia para cores no consegue identificar as cores nem apontar
uma cor designada pelo examinador, todavia capaz de separar os objetos por
tonalidade. Outro teste solicitar para que se leia um carto de Ishihara. Na
cegueira cortical para cores, no possvel ler os nmeros no carto. Alguns
autores usam o termo anomia para cores quando o comprometimento apenas em nome-las. A acromatopsia aparece em leses nos giros fusiforme e lingual bilateralmente (se unilateral, tem-se uma hemiacromatopsia), enquanto
agnosia para cores decorre de comprometimento occipitotemporal esquerdo
associado ou no com esplnio do corpo caloso.
Por fim, h a topografagnosia, a qual referente incapacidade de reconhecimento de ambientes familiares ou de aprender novos caminhos. Clinicamente,
manifesta-se pela desorientao espacial. Os giros para-hipocampal e fusiforme
adjacente apresentam um papel crtico na orientao topogrfica, por meio do
reconhecimento de pontos de referncia no ambiente. Por outro lado, a poro
posterior do hipocampo, o giro para-hipocampal e o crtex retroesplnico so
fundamentais para o aprendizado de novas rotas e estabelecer um mapa topogrfico cognitivo, atuando como navegadores espaciais16,19.

consideraes finais
Assim como o restante do exame neurolgico, a avaliao cognitiva deve ser
estruturada baseando-se na neuroanatomia, no caso, das grandes redes neurais
da cognio. O exame cognitivo pode ser amplo, mas deve ser direcionado ao
quadro clnico do paciente, aprofundando-se na avaliao de domnios cujas
queixas correlacionam-se. Ao trmino da anamnese e do exame cognitivo, o
examinador deve ser capaz de estabelecer diagnstico sindrmico e topogrfico,
51

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

bem como levantar as hipteses nosolgicas e etiolgicas. Em situaes de comprometimento cognitivo leve, no qual o exame beira do leito pode ser inconclusivo, indica-se a realizao de uma avaliao neuropsicolgica formal. No
Anexo 1, prope-se um roteiro de exame cognitivo beira do leito.

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52

Avaliao cognitiva beira do leito

anexo 1. roteiro de exame cognitivo


Miniexame do estado mental (MEEM)
Orientao (10 pontos)

Linguagem

yy Dia da semana

yy Nomear um relgio e uma caneta (2 pontos)

yy Dia do ms

yy Repetir nem aqui, nem ali, nem l (1 ponto)

yy Ms

yy Comando: pegue este papel com sua mo direita,


dobre-o ao meio e coloque-o no cho (3 pontos)

yy Ano

yy Ler e obedecer: feche os olhos (1 ponto)

yy Hora aproximada

yy Escrever uma frase (1 ponto)

yy Local especfico (aposento, setor)


yy Instituio (hospital, residncia)
yy Bairro ou rua prxima
yy Cidade
yy Estado
Memria imediata

Habilidades visuoespaciais

yy Vaso, carro, tijolo (3 pontos)

yy Copiar um desenho (1 ponto)

Ateno e clculo

Escore total:

yy 100 - 7 sucessivos (5 pontos)


Evocao

Memria operacional

yy Recordar as trs palavras (3 pontos)

yy Soletrar a palavra mundo de trs para a frente


(5 pontos)

FECHE OS OLHOS

Ateno e funes executivas


Ateno, ateno sustentada e memria operacional
yy Dgitos em ordem direta ____________________Em ordem inversa ______________________________
yy Meses do ano na ordem inversa _________________________________________________________
yy Vigilncia (levantar a mo quando falar A): _________________________________________________
Controle inibitrio: Go no go _______________________________________________________________
Atos motores alternados e flexibilidade mental
yy Teste de Luria (punho-borda-palma) ______________________________________________________
yy Teste do aplauso _____________________________________________________________________
yy Teste de Ozeretski (abrir e fechar as mos)_________________________________________________

53

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Planejamento: Teste do desenho do relgio (fazer durante bateria breve)
Fluncias verbais (fazer durante bateria breve)
yy Fonmica________________________________Semntica___________________________________
Julgamento e resoluo de problemas
yy Chegando a uma cidade desconhecida, como voc faria para localizar um amigo que voc gostaria de ver?
yy O que faria se visse fumaa saindo da janela de seu vizinho?
Abstrao
yy Provrbios

gua mole em pedra dura tanto bate at que fura.


A cavalo dado no se olham os dentes.

yy Semelhanas:

beterraba e couve-flor, escrivaninha e estante.

Sinais de frontalizao
yy Reflexos axiais da face inesgotveis
yy Reflexo de protruso labial (snout)
yy Reflexo palmomentoniano
yy Reflexo de preenso (grasping)

Memria verbal
yy Repetio (trs vezes): Joo Silva, Rua Central, 42, So Paulo
yy Quando voc nasceu?__________________________________________________________________
yy Onde voc nasceu?____________________________________________________________________
yy Qual foi a ltima escola que voc frequentou (nome, lugar, srie)?________________________________
yy Qual era sua ocupao principal (ou do cnjuge)?___________________________________________
yy Qual foi seu ltimo emprego importante (ou do cnjuge)?______________________________________
yy Quando voc (ou seu cnjuge) se aposentou e por qu?______________________________________
yy Evocao: Joo Silva, Rua Central, 42, So Paulo __________________________________________
Bateria breve de rastreio cognitivo breve
Memria, funes executivas, linguagem e funes visuoespaciais
Corretas
Nomeao
Memria incidental
Memria imediata
Aprendizagem
Interferncias (teste do desenho do relgio e fluncias verbais)
Memria tardia
Reconhecimento

54

Intruses

Avaliao cognitiva beira do leito

Linguagem
yy Fala espontnea: ______________________________________________________________________
yy Nomeao: __________________________________________________________________________
yy Compreenso: ________________________________________________________________________
yy Repetio: ___________________________________________________________________________
yy Leitura: _____________________________________________________________________________
yy Escrita: _____________________________________________________________________________

Praxias
yy Apraxia ideomotora

Gestos intransitivos monomanuais _______________________________


Gestos intransitivos bimanuais __________________________________
Gestos transitivos ____________________________________________

yy Apraxia ideatria (atos motores em sequncia) ______________________________________________

Funes visuoespaciais
Apraxia de construo
yy Cpia de um cubo _____________________________________________________________________
yy Teste do desenho do relgio _____________________________________________________________
Ateno espacial (heminegligncia)
yy Componente motor exploratrio __________________________________________________________
yy Componente perceptivo ________________________________________________________________
yy Hemiassomatognosia __________________________________________________________________
yy Anosognosia _________________________________________________________________________
Sndrome de Balint
yy Simultaneoagnosia ____________________________________________________________________
yy Ataxia ptica ________________________________________________________________________
yy Apraxia oculomotora __________________________________________________________________

Funes visuoperceptivas
yy Agnosia visual para objetos Aperceptiva _________________________________________________
Associativa _________________________________________________
yy Prosopagnosia _______________________________________________________________________
yy Viso de cores (acromatopsia e agnosia para cores)__________________________________________

55

CAPTULO 4

Benito Pereira Damasceno

avaliao
neuropsicolgica
introduo

neuropsicologia uma cincia interdisciplinar que estuda as relaes


entre o funcionamento psquico e cerebral, em condies normais e
patolgicas, investigando a estrutura psicolgica da atividade mental e
o papel desempenhado por sistemas cerebrais individuais em formas complexas dessa atividade1. A investigao neuropsicolgica pode ter vrios objetivos,
dentre eles: (1) conhecer os processos psquicos e regies cerebrais afetados em
pacientes cerebrolesados; (2) fornecer dados para a programao do tratamento
e da reabilitao e estabelecer uma linha de base de funcionamento atual para
comparaes futuras; (3) auxiliar a psiquiatria forense em questes relacionadas
a transtornos do comportamento social e moral dos pacientes; (4) enriquecer a
neurocincia cognitiva com conhecimentos bsicos sobre a mediao cerebral
dos processos psquicos, empregando o modelo das ablaes neurocirrgicas, a
neuroimagem funcional e tcnicas neurofisiolgicas modernas; (5) no contexto
da neurologia cognitiva e comportamental, contribuir para o diagnstico localizatrio da disfuno cerebral mediante a anlise sindrmica dos sintomas utilizando testes apropriados que permitam detectar dissociaes duplas (conceito
introduzido por Teuber2) a fim de diagnosticar o mecanismo bsico alterado e,
desse modo, o lado e o local da leso ou da disfuno cerebral. A questo da
localizao leva em considerao o grau de lateralizao funcional hemisfrica,
que bastante varivel nos diferentes indivduos e diz respeito apenas a determinados componentes das funes psicolgicas superiores, por exemplo, no
caso da linguagem, a dominncia hemisfrica esquerda para os componentes
56

avaliao neuropsicolgica

fonolgico, sinttico e semntico-lexical da linguagem, mas nem sempre para o


pragmtico ou semntico-discursivo.

questes terico-metodolgicas
Em primeiro lugar, o referencial terico-metodolgico relevante para o raciocnio diagnstico neuropsicolgico. A tarefa avaliar, no faculdades mentais
isoladas ou tomadas no geral (percepo, linguagem, memria, intelecto ou
outras), mas sistemas funcionais complexos constitudos de diversos componentes ou operaes mentais bsicas, de tal forma que, dependendo da tarefa
em pauta, sempre haver uma constelao diferente de componentes mentais
(cognitivos, afetivos e volitivos) e das correspondentes regies cerebrais que os
processam, estabelecendo relaes interfuncionais e snteses simultneas3. O sistema funcional da memria, por exemplo, alm de compreender a codificao
(registro inicial), a consolidao, a evocao espontnea e o reconhecimento,
pode tambm envolver predominantemente, conforme a tarefa em pauta: (1)
a lembrana de um fato passado do qual o sujeito participou em determinado
lugar e momento de sua vida ou evocao de uma lista de palavras ou figuras
recentemente apresentadas (memria episdica); (2) a lembrana de nomes,
por exemplo, de animais ou pessoas (memria semntica); (3) a tarefa metamnmica de lembrar (memria prospectiva), por exemplo, quando um indivduo
pede a algum para lembr-lo de lhe dar o relgio de volta no final da sesso,
implicando uma atividade mnsica planejada, consciente; (4) a memorizao
contextual (como saber quais objetos estavam em cima da mesa quando estvamos conversando, sem que a lembrana futura desses objetos tivesse sido
previamente requerida); (5) a memria de procedimentos, por exemplo, de
como se dirige um carro, em que as coisas e as aes integram determinado
esquema prxico, que automaticamente ativado, sem que o indivduo precise tomar conscincia de cada coisa ou operao elementar a ser executada. O
sujeito executa qualquer dessas tarefas com determinados estados atencional,
motivacional (interesse, iniciativa, vontade) e emocional (estado de nimo), os
quais influenciam no desempenho destas e devem ser levados em conta durante
a interpretao dos dados cognitivos, caso contrrio no se pode concluir que os
baixos escores de memria (por exemplo, episdica) representem uma disfuno primria (por leso do sistema hipocampal) ou secundria da memria (por
depresso, desinteresse ou dficit de ateno).
57

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Em segundo lugar, as inferncias baseadas nos resultados da testagem constituem, muitas vezes, tarefa complexa e dif cil. Por um lado, o teste empregado
pode no ser suficientemente robusto para avaliar ou medir aquilo que se pretende com ele. Por outro lado, nem sempre se conseguem controlar variveis
outras que no a disfuno cognitivo-cerebral, as quais podem interferir no
desempenho do paciente. As variveis a serem controladas podem estar relacionadas a:
Caractersticas individuais: as quais fazem com que leses de mesma localizao e mesmo tamanho em sujeitos diferentes produzam sndromes diferentes: idade, sexo, dominncia manual, nvel educacional, sociocultural e
ocupacional, poliglotismo, personalidade e biografia prvias, variaes anatmicas interindividuais, variao circadiana das funes cognitivas, motivao, interesse, ateno, ansiedade, tenso emocional, depresso, efeito de
drogas depressoras ou estimulantes, experincia prvia com a tarefa, estratgias prprias empregadas na execuo da tarefa e carter focal ou difuso/
multifocal da leso.
Teste empregado: natureza, intensidade e complexidade dos estmulos, instrues prvias execuo das tarefas, testes ecologicamente vlidos e carter mais ou menos artificial (metacognitivo) das tarefas.
Condies da testagem: experincia do examinador com os testes, grau de
conhecimento ou empatia do paciente com o examinador e com o ambiente;
e presena de rudos perturbadores, por exemplo, uma mesa da avaliao
com excesso de coisas desnecessrias e em desordem, uma aparncia mal
-humorada ou exagerada do examinador, excesso de estmulos sonoros, temperatura desagradvel, luminosidade insuficiente no ambiente ou a interferncia perturbadora de pessoas que passam pela sala de exame.

testagem neuropsicolgica
A avaliao neuropsicolgica deve abranger, no somente a cognio, como
tambm a emoo, a motivao, a personalidade e a qualidade de vida. Aqui
ser abordada a testagem cognitiva.
O primeiro passo uma entrevista inicial, a qual permite, por um lado, estabelecer conhecimento mtuo e empatia a fim de evitar futuros rudos durante
a execuo dos testes, e por outro, conhecer a histria das principais queixas
do paciente, formar uma ideia sobre seu nvel psquico, intelectual, ou estado de
58

avaliao neuropsicolgica

conscincia, bem como orientao em relao a si, ao espao (ambiente) e ao


tempo; suas preocupaes, atitudes, comportamento, destrezas pr-mrbidas e
personalidade. A entrevista tambm uma oportunidade para se analisar a fala
narrativa do sujeito, sua coeso textual e sua coerncia discursiva. Os dados da
entrevista, juntamente aos do exame neurolgico, j fornecem hipteses e informaes valiosas para o diagnstico.
Depois da entrevista, mas antes da avaliao neuropsicolgica abrangente,
necessrio: (1) realizar o exame neurolgico das funes motoras e sensoriais
(incluindo audio e viso) para saber se o sujeito tem condies mnimas para
executar os testes cognitivos ou se seus futuros erros nos testes no so explicados por dficit auditivo ou visual; (2) estimar o nvel de funcionamento cognitivo
geral por meio dos subtestes de vocabulrios e cubos da Wechsler Adult Intelligence Scale Revised (WAIS-R) (estimativa do QI) ou de um teste de rastreio,
que pode confirmar preliminarmente o dficit cognitivo relatado pelo paciente
e pelo informante. Com esse objetivo, algum dos seguintes minitestes pode
ser usado, conforme consenso da Academia Brasileira de Neurologia (ABN)4:
miniexame do estado mental (MEEM), verso brasileira conforme Brucki et al.5;
Cognitive Abilities Screening Instrument Short Form (CASI-S)6; bateria breve de
rastreio cognitivo (BBRC)7 e o Addenbrookes Cognitive Examination Revised
(ACE-R)8. A vantagem do CASI-S em relao ao MEEM e a outros que
mais apropriado para sujeitos analfabetos, idosos e pacientes com dificuldades
manuais, por ser mais curto, manter os itens do MEEM mais preditivos de dficit cognitivo (registro mnsico de trs palavras, orientao temporal e evocao de trs palavras), adicionar um item altamente preditivo, a fluncia verbal
(em que o sujeito deve dizer o mximo possvel de nomes de animais quadrpedes em 30 segundos). Os interessados na verso brasileira do CASI-S podem
solicit-la pelo e-mail damascen@unicamp.br.
Em pacientes com comprometimento cognitivo leve, nos quais o MEEM
costuma estar normal, o Montreal Cognitive Assessment (MoCA) mais apropriado e mais sensvel9. A verso em portugus est disponvel no site <www.
mocatest.org>.
A seguir, aplicada uma bateria bsica de testes para verificar o funcionamento cognitivo pr-mrbido, o nvel intelectual geral, a ateno, a percepo
visuoespacial, a memria, a linguagem e a capacidade de resolver problemas.
Essa bateria pode ser complementada com testes apropriados e especificamente
selecionados para aprofundar ou detalhar a anlise dos defeitos encontrados ou
59

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

dos componentes hipoteticamente envolvidos na funo complexa estudada.


Um princpio bsico da avaliao neuropsicolgica que o sujeito s execute um
teste sabendo exatamente o que o examinador quer que ele faa. O no entendimento da tarefa proposta uma causa de erros que podem ter sido evitados por
meio de perguntas do examinador, como: Entendeu? Diga o que eu quero que
voc faa. Ou mediante a aplicao de um teste-exemplo, similar ao teste definitivo. A seguir destacam-se os testes mais usados na maioria dos centros para
avaliao das funes cognitivas mencionadas.
Inteligncia: WAIS-R, Wechsler Intelligence Scale for Children Third Edition (WISC-III).
Memria: Wechsler Memory Scale Revised (WMS-R), teste de aprendizado auditivo-verbal de Rey, teste de reteno visual de revisado, figura
complexa de Rey, teste de aprendizado verbal da Califrnia e teste da lembrana seletiva.
Linguagem: Boston Naming Test (BNT), Boston Diagnostic Aphasia Examination Test Short Form (BDAE), Token test, teste de fluncia verbal fonolgica (FAS) ou semntica (nomes de animais ou vegetais/minuto).
Flexibilidade mental e funes executivas: Wisconsin Card Sorting Test
(WCST), teste das trilhas A & B e teste Stroop.
Percepo visuoespacial: figura complexa de Rey, teste de Organizao visual
de Hooper (Visual Organization Test, VOT) e subtestes de percepo visual
da bateria neuropsicolgica de Luria.
Baterias neuropsicolgicas: Halstead-Reitan Neuropsychological Battery,
Luria Nebraska Neuropsychological Battery, bateria neuropsicolgica de
Luria (verso de Christensen10).
O nvel cognitivo pr-mrbido avaliado com base em idade, escolaridade,
ocupao/profisso, bem como em habilidades que costumam ser resistentes
leso cerebral e altamente correlacionadas ao nvel de inteligncia (conhecimento de vocabulrio, capacidade de leitura). Na estimativa do nvel intelectual
geral (fator g de Spearman), costuma-se utilizar a WAIS-R, que tem a desvantagem de possuir subtestes no bem correlacionados ao fator g e abordar predominantemente a inteligncia cristalizada (conhecimentos prvios, como
o vocabulrio, conhecimento de mundo, fundo de informaes etc.), portanto
refletindo um g previamente existente, mas no atual11 e possuindo pouco valor
na localizao da leso atual ou na identificao de dficits cognitivos especficos12. Por isso, so cada vez mais adotados testes de inteligncia fluida, como
60

avaliao neuropsicolgica

as matrizes progressivas de Raven13. As matrizes progressivas tm certa independncia em relao ao conhecimento prvio e fortes correlaes com o fator
g, sendo apropriadas para investigar esse fator aps leses cerebrais, e podendo
detectar dficits em situaes nas quais o WAIS-R nada acusa, como em casos
de leses frontais14.
Pelo menos duas condies so necessrias para que a anlise sindrmica e
a interpretao dos dados possam detectar o componente bsico alterado e, por
inferncia, a estrutura ou a regio cerebral lesada: (1) comparao com sujeitos
controles (ou dados normatizados), cujo desempenho nos testes comparado
com o dos pacientes, como condio para se poder atribuir o baixo desempenho
dos pacientes sua leso cerebral; (2) tarefas ou testes-controles para verificar se
o problema cognitivo ou comportamental do paciente resulta de disfuno de
um componente particular (como dficit visuoespacial ou de compreenso da
linguagem) ou se consequncia de um transtorno mais difuso ou geral (como
dficit atencional ou depresso).
Como ilustrao, pode-se considerar o exame dos problemas de memria
episdica de um paciente com epilepsia de lobo temporal. Nesse caso, utilizamse testes de aprendizado e memorizao de uma lista de palavras ou de uma
srie de figuras, compreendendo sua codificao ou seu registro inicial (memorizao imediata de informaes apresentadas repetidas vezes) e, depois de um
intervalo de 20 a 30 minutos, sua evocao espontnea e seu reconhecimento
por escolha mltipla. Os baixos escores dos pacientes nesses testes podem ser
devidos a um dficit primrio da memria episdica ou a transtorno de outra
funo relevante para a execuo dos testes de memria, por exemplo, fluncia verbal, percepo visual ou auditiva, ateno ou estado de humor. Por essa
razo, a avaliao da memria deve incluir testes-controles apropriados, tais
como a repetio de dgitos do WAIS-R para ateno, fluncia verbal (FAS ou
categoria), figuras superpostas de Poppelreuter para percepo visual, e o inventrio de depresso de Beck.
Em concluso, a avaliao neuropsicolgica uma tarefa complexa e dif cil,
especialmente quando seu objetivo diagnosticar o local da disfuno cerebral, considerando: (1) o grande nmero de variveis do paciente, do teste ou
do ambiente da testagem, que pode influir no desempenho dos testes; (2) as
relaes interfuncionais, uma vez que uma funo cognitiva especfica como a
memria seja, na realidade, um sistema neurofuncional que tem relaes recprocas com outras funes cognitivas e afetivas, tais como ateno, percepo,
61

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

funo executiva e estado de humor (grau de depresso). Essas outras funes


podem influenciar o desempenho nos testes de memria, precisando ser avaliadas por meio de testes e escalas especiais, cujos resultados servem como contraprovas, permitindo-nos decidir se se trata de um transtorno primrio (especfico) ou secundrio da memria3.

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62

CAPTULO 5

Karolina GOUVEIA Cesar

prevalncia de demncia
e comprometimento
cognitivo
introduo

crescimento da populao idosa ocorre mundialmente, principalmente em pases desenvolvidos, mas tambm em pases em desenvolvimento, como o Brasil, que apresentou importante aumento dessa
populao nos ltimos anos, mudando a caracterstica da pirmide etria1. Esse
crescimento da populao idosa deve-se melhoria das condies de sade,
com reduo das taxas de mortalidade infantil, de mortalidade devido s doenas infecciosas e transmissveis e melhoria do controle das doenas crnicas,
proporcionando o consequente aumento da expectativa de vida. Esse aumento
populacional traz repercusses significativas no planejamento de sade pblica,
j que idosos so mais hospitalizados e necessitam de regulares atendimentos
em servios de sade, acarretando em importante aumento de custos.
A Organizao Mundial da Sade (OMS) classifica cronologicamente como
idoso o indivduo com mais de 65 anos de idade em pases desenvolvidos e com
mais de 60 anos de idade em pases em desenvolvimento. At o fim deste sculo,
as pessoas que morarem nos pases desenvolvidos podero viver, em mdia, 89
anos, enquanto as que morarem nas regies em desenvolvimento devero viver
cerca de 81 anos2. Os estudos epidemiolgicos podem ser usados para investigar
potenciais relaes causais entre fatores de risco e determinada doena e podem
proporcionar a adoo de medidas preventivas de demncia e o planejamento
63

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

de interveno da sade pblica com vista melhoria da qualidade de vida dos


pacientes e de seus cuidadores.
Neste captulo foi realizada uma reviso dos principais estudos nacionais e
internacionais, e as taxas de prevalncia de comprometimento cognitivo com ou
sem demncia encontradas neles so mostradas aqui de maneira abreviada.

demncia
O comprometimento cognitivo citado como um dos principais problemas de
sade devido ao rpido crescimento populacional de idosos. Demncia, que considerada pela OMS como uma das doenas mais devastadoras, uma sndrome
caracterizada pela presena do declnio persistente de pelo menos duas funes
dos seguintes domnios: memria, funes executivas, habilidades visuoespaciais, linguagem e comportamento, e pela interferncia nas atividades sociais ou
profissionais do indivduo, independente de alteraes do nvel de conscincia3.
Em 2005 foi estimado que 24,3 milhes de pessoas no mundo tivessem
demncia, em 2010 a populao com demncia subiu para 35,6 milhes; nessa
proporo, o nmero de pessoas acometidas com sndromes demenciais dobraria a cada 20 anos, atingindo 81,1 milhes de indivduos em 20404,5. O total
de casos novos de demncia no mundo a cada ano de aproximadamente 7,7
milhes; com isso, calcula-se um caso novo diagnosticado a cada quatro segundos4. Ferri et al.5 estimaram que o nmero de pessoas com demncia dobrar a
cada 20 anos. Das pessoas com demncia, 60% vivem em pases em desenvolvimento, e essa proporo aumentaria para 71% em 2040. A taxa de aumento de
pessoas com demncia at quatro vezes maior em reas em desenvolvimento
do que nas regies desenvolvidas, provavelmente por menor acesso sade com
pior controle de fatores de risco e por menor reserva cognitiva.

prevalncia de demncia no mundo


Em reviso da OMS de 2012, a prevalncia de demncia na frica foi a mais baixa
(2,1%), e a regio com a taxa mais elevada foi a Amrica Latina com 8,5% de prevalncia de demncia em indivduos com 60 anos de idade ou mais (Figura 1)4.
No entanto, algumas prevalncias foram especialmente mais elevadas: em
estudo rabe realizado no norte de Israel, em que foi avaliada populao com 60
anos de idade ou mais, a prevalncia de demncia encontrada foi de 26,4%6; em
64

Prevalncia de demncia e comprometimento cognitivo


Prevalncia padronizada (%)
6,5
5,0

5,7

6,4 5,8

5,8

5,7

6,8

8,1

8,5
5,8
4,0

3,2 3,5

frica Sub-saariana Central

6,3

7,3

Leste da frica Sub-saariana

6,9

Sul da frica Sub-saariana

Oeste da frica Sub-saariana

Amrica Latina

Caribe

Amrica do Norte

frica do Norte/Meio Leste

Figura 1. Prevalncia de demncia nas diversas


regies do mundo (OMS, 2012)4

Europa Oriental

Europa Central

Europa Ocidental

sia Central

sia Sudeste

sia Sul

sia Leste

Oceania

sia Pacfico

2,1

Austrlia

9,0
8,0
7,0
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0

estudo em rea rural no Japo em pessoas de 65 anos de idade ou mais, a prevalncia encontrada foi de 22,6%7, e em publicao australiana recente, a prevalncia de demncia estimada foi de 21%8.
A prevalncia global de demncia em idosos com 65 anos de idade ou mais na
Amrica Latina, feita por reviso de Nitrini et al.9, foi de 7,1% e refletiu as taxas
usuais dos pases desenvolvidos at o dado momento de sua publicao. Segundo
a reviso sistemtica de Lopes e Bottino10, um pouco anterior, a prevalncia
mdia de demncia, acima dos 65 anos de idade, variou entre 2,2% na frica, 5,5%
na sia, 6,4% na Amrica do Norte, 7,1% na Amrica do Sul a 9,4% na Europa.
A taxa de prevalncia de demncia depende das caractersticas populacionais da amostra, se urbanas ou rurais, de teste de rastreio utilizado (se estudo
de duas fases), de mtodo diagnstico empregado e do nvel da escolaridade da
populao examinada. Portanto, existe grande variabilidade entre os estudos,
mesmo em pases desenvolvidos e mesmo dentro de um mesmo pas.
O que h de homogeneidade entre os estudos a associao significativa
entre a presena de demncia e o envelhecimento, portanto, a idade considerada o principal fator de risco. Nos Estados Unidos, a prevalncia subiu de 5% em
idosos mais jovens para 37,4% em indivduos com mais de 90 anos de idade11. Em
um estudo canadense, a prevalncia encontrada entre pessoas com 65 a 74 anos
de idade foi de 2,4%, j em pessoas com 95 anos de idade ou mais, a prevalncia
subiu para 58%12. Em estudo italiano, a prevalncia de demncia em pessoas com
65

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

75 anos de idade ou mais foi de 15,8%13. Por essa razo, a demncia tem-se tornado uma grande preocupao mundial com o aumento de expectativa de vida.

prevalncia de demncia no brasil


A seguir esto descritos os principais estudos nacionais publicados e, para facilitar a visualizao, os resultados foram demonstrados na Tabela 1.
A prevalncia de demncia no Brasil encontrada no estudo realizado na
cidade de Catanduva por Herrera et al.14 foi de 7,1% nas pessoas com idade de 65
anos ou mais. Um estudo realizado na cidade de Ribeiro Preto evidenciou uma
prevalncia de demncia de 12,5% na populao de 60 anos de idade ou mais, e de
15,2% quando considerada a populao de 65 anos de idade ou mais15. Outros trs
estudos epidemiolgicos realizados na cidade de So Paulo evidenciaram prevalncias diferentes, entre 5,1% e 12,9%. No estudo de Bottino et al.16, a prevalncia
de demncia corrigida foi de 12,9% a partir dos 60 anos de idade. No estudo de
Scazufca et al.17, a prevalncia foi de 5,1%, e no de Lebro e Laurenti18, foi de 6,9%.
Ainda no estado de So Paulo, em estudo brasileiro mais recente, na cidade
de Trememb, a prevalncia de demncia encontrada foi de 17,5% para a populao examinada de 60 anos de idade ou mais19. A taxa de prevalncia encontrada nesse estudo foi um pouco maior que a encontrada nos demais estudos
nacionais, entre outras razes, por ter englobado proporcionalmente maior
nmero de participantes analfabetos e com at quatro anos de escolaridade que
os demais, alm de ter sido um estudo de fase nica, o que exclui a necessidade
Tabela 1. Prevalncias de demncia, cidade realizada, ano de publicao e idade da amostra examinada
dos principais estudos epidemiolgicos brasileiros.
Cidade

Ano

Idade

Prevalncia de demncia (%)

Catanduva

2002

65 anos

7,1

So Paulo

2003

60 anos

6,9

So Paulo

2008

65 anos

5,1

So Paulo

2008

60 anos

12,9

Bahia

2008

60 anos

49,6

Florianpolis

2008

60 anos

13,8

Caet

2009

75 anos

27,5

Ribeiro Preto

2012

60 anos

12,5

Trememb

2015

60 anos

17,5

66

Prevalncia de demncia e comprometimento cognitivo

de teste de rastreio e a possibilidade de falso diagnstico de normalidade cognitiva em pessoas com comprometimento leve ou com predomnio de disfuno
de outra habilidade cognitiva que no seja a memria19.
Em estudo realizado em rea rural da Bahia, a prevalncia encontrada de
demncia foi de 49,6%20; e em Florianpolis, no estado de Santa Catarina, a prevalncia encontrada foi de 13,8%21. Na populao acima de 75 anos de idade examinada na cidade de Caet, estado de Minas Gerais, a prevalncia de demncia
encontrada foi de 27,5%22.
A Tabela 2 mostra as prevalncias de acordo com as faixas de idade, gnero,
nvel de escolaridade e nvel socioeconmico de alguns dos estudos nacionais
que disponibilizaram essas divises em suas publicaes.

Tabela 2. Comparao das prevalncias de demncia encontradas nos diversos estudos nacionais, em
porcentagem23.
Variveis
Faixa etria

Csar
et al.19

Herrera
et al.14

Bottino
et al.16

Scazufca
et al.17

Lopes
et al.15

Magalhes
et al.20
44,0

60-64 anos

5,3

NA

3,2

NA

3,7

65-69 anos

10,5

1,6

5,6

2,3

3,4

70-74 anos

15,4

3,2

8,9

2,0

9,5

75-79 anos

26,7

7,9

13,0

7,8

14,4

52,7

80-84 anos

30,2

15,1

16,1

13,6

24,0

85-89 anos

38,7

38,9

20,5

21,4

22,7

90 anos

71,4

48,9

59,2

86,7

Gnero

Masculino

20,6

5,2

9,8

4,5

10

48,8

Feminino

15,6

9,4

9,8

5,4

10,1

50,2

Nvel de
escolaridade

Analfabeto

23,0

12,2

24,6

ND

26

50,9

1-4 anos

21,8

4,4

9,5

ND

8,9

45,8

Nvel
socioeconmico

53,4

5-8 anos

9,6

5,0

4,4

ND

8,6

NA

9-11 anos

3,9

3,5

5,7

ND

5,8

NA

12 anos

6,5

5,0

ND

3,9

NA

11,5

ND

4,7

ND

10,7

NA

9,2

ND

7,4

ND

5,7

NA

20,9

ND

7,5

ND

9,5

NA

22,1

ND

14,8

ND

10,6

NA

100

ND

19,2

ND

21,8

NA

NA: no avaliado; ND: no disponvel.

67

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

As taxas de prevalncia de demncia aumentaram significativamente com


o aumento da idade nesses estudos. O baixo nvel educacional tambm foi um
importante fator associado ao aumento do risco de demncia. Nos estudos de
Csar et al.19, Scazufca et al.17 e de Bottino et al.16, foi verificado que o baixo nvel
socioeconmico foi associado com risco aumentado de demncia; j no estudo
de Lopes et al.15 essa associao no foi significativa. O gnero no apareceu associado ao diagnstico de demncia nos estudos de Csar et al.19, Bottino et al.16,
Scazufca et al.17 e de Lopes et al.15, entretanto, no estudo de Herrera et al.14 houve
encontro significativo de maior prevalncia de demncia no gnero feminino.

comprometimento cognitivo
O comprometimento cognitivo leve (CCL) definido como condio clnica
entre envelhecimento normal e demncia. Recentemente, esse conceito tem
sido utilizado em diversos estudos epidemiolgicos populacionais. Na definio
de CCL so includos os seguintes critrios: (1) queixa cognitiva relatada pelo
paciente ou pelo informante; (2) relato de declnio cognitivo em relao ao ano
anterior; (3) alteraes da cognio (memria ou outros domnios) em comparao quela de idosos de mesma idade e mesmo nvel educacional e evidenciadas
na avaliao clnica; (4) ausncia de dificuldade com atividades dirias, funcionamento cognitivo geral preservado; (5) ausncia de demncia24,25. O conceito
de comprometimento cognitivo sem demncia (CCSD) mais abrangente, j
que poderia incluir os indivduos sem evidncia de declnio, e engloba o conceito de CCL e tambm vrias categorias de comprometimento identificadas no
exame clnico e na ausncia de demncia26. Ento, o diagnstico de CCSD poderia ser considerado para aqueles indivduos que tm uma performance cognitiva
inferior quela esperada para sua idade e sua escolaridade. O conceito de CCSD
ajudou na classificao de pessoas com sequelas vasculares, de trauma, etilistas
ou, ainda, aquelas com baixa reserva cognitiva que poderiam ter um escore ruim
na avaliao, ter queixa subjetiva de memria, mas no de declnio e, portanto,
no poderiam ser classificadas como indivduos cognitivamente normais, mas
to pouco poderiam receber, inicialmente, o diagnstico de CCL23.

prevalncia de comprometimento cognitivo no mundo


Os estudos sobre o comprometimento cognitivo so mais escassos que os de
68

Prevalncia de demncia e comprometimento cognitivo

demncia e a prevalncia tambm muito varivel dependendo dos critrios


adotados, dos testes utilizados e de seus valores de corte, idade e nvel educacional da populao em estudo. A prevalncia estimada de CCL em estudo populacional varia de 10% a 20% em pessoas com 65 anos de idade ou mais em reviso
de Petersen27 de 2011.
Em estudo italiano realizado por Di Carlo et al.28, houve a separao dos dois
conceitos e foi considerado como candidato para CCL aquele indivduo com
escore at um ponto abaixo do desvio-padro no miniexame do estado mental
para sua idade e sua escolaridade, e considerado com CCSD aquele indivduo
com esse escore maior que um ponto abaixo da mdia para testes de memria de evocao de histria ou no teste de cancelamento digital. Portanto, houve
escolha de diferentes testes cognitivos diagnsticos para as duas situaes, por
essa razo, encontrou-se prevalncia de CCSD inferior de CCL, 9,5% e 16,1%,
respectivamente; o que divergiu do conceito de outros estudos28.
Em metanlise recente, a prevalncia variou de 3% a 42% para CCL e de 5,1 a
35,9% para CCSD29. Estudos americanos de CCSD encontraram prevalncia que
variou de 6,4% at 22,2%30,31.
A prevalncia de CCSD encontrada em outros pases desenvolvidos manteve
o mesmo padro, em outro estudo italiano realizado por Prencipe et al.32 foi de
20,6%; e em estudo canadense, um pouco mais antigo, realizado por Graham et
al.26, foi de 16,8%.
J um estudo realizado na China mostrou prevalncia de CCSD inferior
quela dos estudos anteriores citados, de 9,7%, e evidenciou diferena significativa entre idade, sexo, nvel socioeconmico, renda familiar mensal e estado
civil33. Essa prevalncia inferior tambm foi mostrada em estudo multicntrico
realizado em alguns pases da Amrica Latina, da China e da ndia; a prevalncia
de CCL encontrada variou de 0,8% a 4,2%34. No entanto, esse dado de baixa prevalncia no foi corroborado em outros estudos, e em publicao mais recente
de estudo epidemiolgico tambm realizado na comunidade chinesa, a prevalncia de CCL encontrada foi de 20,1%35.
A prevalncia de CCL em estudo colaborativo com participao de Estados Unidos, Europa, sia e Austrlia foi de 5% a 36,5%, o que evidencia ainda
grande variabilidade regional mesmo com a utilizao dos mesmos mtodos
diagnsticos36.
A prevalncia de qualquer subtipo de CCL em estudo epidemiolgico da
Mayo Clinic foi de 16%; prevalncia de CCL amnstico, de 11,1%; e de CCL no
69

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

amnstico, de 4,9% em 201037. Mas j em um estudo coreano houve encontro de


prevalncia superior para CCL de 28,6% utilizando os mesmos critrios diagnsticos descritos por Petersen da prpria Mayo Clinic27,38.
H poucos estudos epidemiolgicos na literatura latino-americana sobre
esses distrbios e com dados divergentes em seus achados: em estudo mexicano
de 2012, a prevalncia de CCSD foi de 13,8% para pessoas de 60 anos de idade
ou mais39. No entanto, no mesmo pas, a prevalncia de CCL em outro estudo foi
de 6,45% para a mesma faixa etria40. A prevalncia de CCL amnstico encontrada na Colmbia foi de 9,7%, sendo mais predominante no sexo masculino41.

prevalncia de comprometimento cognitivo no brasil


Se a literatura internacional ainda pobre em relao aos dados epidemiolgicos
de CCL ou CCSD, a brasileira ainda mais escassa. Aqui esto destacados dois
estudos nacionais com dados de prevalncia.
A prevalncia de CCL no Brasil foi descrita por Godinho et al.42, em estudo
realizado na cidade de Porto Alegre, que encontrou taxa de prevalncia de 6,1%;
destes, 24% permaneceram estveis e 38% melhoraram ao longo do acompanhamento; a taxa de converso anual de CCL para doena de Alzheimer foi de 8,5%.
Em estudo brasileiro mais recente, realizado no estado de So Paulo, na cidade
de Trememb, a prevalncia de CCSD encontrada foi de 19,5% para a populao
examinada de 60 anos de idade ou mais19. A presena de CCSD foi associada
significativamente com idade, nvel educacional e acidente vascular enceflico. No houve associao significativa com gnero e nvel socioeconmico19.
Foram realizados trs estudos nacionais para identificar a prevalncia de
comprometimento cognitivo e funcional que variou de 16% a 19,2%, mas, no
entanto, pode ser discutido que esse termo foi utilizado para designar indivduos
com desempenho abaixo do esperado para escolaridade em avaliao cognitiva
associado a um comprometimento funcional comprovado atravs de escalas,
portanto, poderia ser considerado como rastreio positivo para demncia e no
para CCL ou CCSD43-45.

consideraes finais
A demncia est entre as mais devastadoras doenas do mundo, afeta mais de 36
milhes de pessoas e esperado que esse nmero dobre a cada 20 anos, se no
70

Prevalncia de demncia e comprometimento cognitivo

houver interveno efetiva. O aumento da idade e a baixa escolaridade tm sido


considerados os principais fatores de risco para demncia e CCL em diversos
estudos14-16,19,20. H tambm positiva associao de demncia com classes socioeconmicas mais baixas16,19 e h, ainda, uma controvrsia entre associao com
gnero alguns estudos mostraram que sexo feminino poderia ser um fator de
risco para demncia14,46, mas outros estudos na literatura no encontraram uma
associao significativa de demncia com o gnero15-17,19,47.
Uma interveno potencialmente efetiva se baseia em: controle de doenas
crnicas como hipertenso, diabetes, dislipidemia, o que diminuiria o risco de
acidente vascular cerebral; aumento de reserva cognitiva atravs do estmulo
educacional; mudana do estilo de vida (vida com mais atividade de lazer e alimentao adequada); prtica de atividade f sica, j que a regularidade de exerccios f sicos tem sido descrita como importante fator de preveno de demncia19,21,48. Embora no tenha sido encontrada associao significativa direta entre
hipertenso e diabetes em muitos estudos relatados neste capitulo, a relao
entre acidente vascular cerebral com demncia e CCSD ou CCL apresentou
associao estatisticamente significante em alguns deles, portanto, leva-se a
enfatizar o controle dessas doenas como profilaxia de eventos vasculares e consequente preveno de declnio cognitivo15,19,21.

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73

CAPTULO 6

Leonel Tadao Takada

gentica e alteraes
cognitivas
quando pensar e como investigar
introduo

om o avano das tcnicas de investigao gentica, o conhecimento


sobre os fatores genticos que influenciam a ocorrncia de demncias neurodegenerativas tem crescido exponencialmente nos ltimos
anos. E com a reduo progressiva dos custos relacionados aos testes genticos,
o acesso a esses testes na prtica clnica tem sido facilitado e cada vez mais as
investigaes genticas devem fazer parte de nossa rotina.
Do ponto de vista gentico, as demncias degenerativas podem ser classificadas como monognicas (ou mendelianas, causadas por mutaes em genes
especficos) ou polignicas (tambm conhecidas como de herana complexa
ou multifatoriais). As formas polignicas so causadas por mltiplas variaes
genticas, associadas a fatores ambientais, e so as mais comuns na maior parte
das demncias degenerativas, como na doena de Alzheimer (DA), na demncia
com corpsculos de Lewy (DCL) e na demncia frontotemporal (DFT), entre
outras. As formas monognicas so menos comuns, mas a frequncia depende
do tipo de demncia neurodegenerativa. Essa informao importante, pois a
testagem gentica na prtica clnica se concentra nas formas monognicas, atravs da identificao de mutaes patognicas que causam doena. Para as formas polignicas, por outro lado, no se recomenda a testagem gentica, a no
ser que seja feita para fins de pesquisa.
74

Gentica e alteraes cognitivas: quando pensar e como investigar

Como se identifica se determinado paciente tem doena monognica ou


polignica? De modo geral, nas demncias polignicas a histria familiar negativa (ou seja, no h outros familiares de primeiro grau acometidos por quadros
similares). As demncias monognicas, por outro lado, tendem a ocorrer mais
precocemente (particularmente na faixa pr-senil, antes dos 65 anos de idade)
e os pacientes em geral relatam que um ou mais de seus familiares de primeiro
grau desenvolveram sintomas similares. Por isso, na avaliao dos pacientes com
demncia (e especialmente quando de incio precoce), fundamental investigar a histria familiar, preferencialmente construindo-se um heredograma que
contenha informaes sobre os irmos, pais, tios e avs do paciente. A partir
do heredograma, pode-se avaliar se o paciente tem histria familiar que sugira
doena monognica. O padro de herana autossmico dominante, no qual pelo
menos trs membros de uma famlia, de duas geraes, desenvolveram sintomas similares, sendo que pelo menos um desses membros parente de primeiro
grau dos outros dois, o que mais fortemente indica a existncia de uma mutao gentica que causa a doena na famlia. Mas algumas formas de demncia
podem ocorrer com outros padres de herana, como autossmica recessiva,
e algumas mutaes dominantes no tm penetrncia completa (ou seja, nem
todas pessoas com a mutao desenvolvem sintomas durante a vida), ento
importante ficar atento para essas possibilidades. Geralmente considera-se que
um paciente tenha histria familiar significativa quando tiver pelo menos dois
outros familiares de primeiro grau com sintomas similares, ou quando tiver pelo
menos um familiar de primeiro grau que tenha desenvolvido demncia antes
dos 65 anos de idade1.
Alm da histria familiar, outro fator importante para se considerar o fentipo que o paciente apresenta. Cada fentipo est associado a mutaes em
determinados genes, e isso deve ser levado em conta na investigao gentica.
Cada fentipo tem suas particularidades, e por isso sero comentados a seguir
os mais frequentes.
Neste captulo, sero abordados os aspectos genticos das demncias neurodegenerativas mais frequentes, que so a DA, a DCL e a DFT. A gentica
das doenas prinicas ser comentada brevemente. Cabe lembrar que existem
outras formas de demncia monognica, como a doena de Huntington, doena
que cursa com coreia e declnio cognitivo e causada por expanso de trinucleotdeos CAG no gene HTT (huntingtina), e a arteriopatia cerebral autossmica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL),
75

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

uma forma de demncia vascular causada por mutaes no gene NOTCH3.


Algumas formas monognicas da doena de Parkinson (DP) e algumas ataxias espinocerebelares tambm podem cursar com declnio cognitivo, assim
como algumas leucodistrofias (como a adrenoleucodistrofia e a leucodistrofia
metacromtica)2.
As demncias neurodegenerativas podem ser definidas clinicamente (pelo
fentipo clnico) ou pelos achados neuropatolgicos. A DA, por exemplo, pode
ser definida como uma sndrome demencial caracterizada pelo declnio precoce
da memria episdica (diagnstico clnico) ou ento como uma doena neurodegenerativa caracterizada por depsitos anmalos de protena beta-amiloide
nas placas neurticas e de protena tau nos emaranhados neurofibrilares (diagnstico neuropatolgico). Assim como a DA definida neuropatologicamente
pode se manifestar com fentipos diferentes (como atrofia cortical posterior ou
variante logopnica da afasia progressiva primria), mutaes genticas podem
levar ao aparecimento de fentipos distintos.

doena de alzheimer
A DA a causa mais frequente de demncia neurodegenerativa e pode ser tanto
polignica quanto monognica. Pode-se classificar a DA de acordo com a idade
de incio dos sintomas em DA de incio precoce (antes dos 65 anos de idade)
e em DA de incio tardio (aps os 65 anos de idade). A DA de incio tardio
essencialmente polignica e representa mais de 95% do total de casos. A DA de
incio precoce representa menos de 5% dos casos de DA e a que mais fortemente est relacionada a fatores genticos. Cerca de 10% a 15% dos pacientes
com DA de incio precoce tm histria familiar com padro de herana autossmica dominante ou seja, do total de pacientes com DA, menos de 0,5% tem
DA autossmica dominante e de incio precoce3.
Mutaes em trs genes causam DA (clnica e neuropatolgica): presenilina 1
(PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) e protena precursora de amiloide (APP)3. As
mutaes desses genes tipicamente se apresentam clinicamente como DA de
incio precoce, com frequncia aumentada de crises epilpticas, mioclonias e
outros sintomas extrapiramidais como parkinsonismo (em relao aos casos
espordicos). O padro de herana autossmico dominante e a penetrncia
alta (> 95%)4. As mutaes no gene PSEN1 so as mais frequentes, e mais de
duzentas mutaes foram encontradas em quase quinhentas famlias no mundo
76

Gentica e alteraes cognitivas: quando pensar e como investigar

todo5. O incio dos sintomas nas mutaes de PSEN1 ocorre geralmente entre 35
e 60 anos de idade, mas incio mais precoce ou mais tardio j foi relatado4. Mutaes em APP causam DA com incio dos sintomas entre 40 e 60 anos de idade
ou angiopatia amiloide cerebral familial, esta ltima caracterizada por cefaleia,
crises epilpticas e dficits neurolgicos focais causados por hemorragias intraparenquimatosas, alm de micro-hemorragias4. As mutaes em PSEN2 causam
DA de incio precoce e so raras, tendo sido identificadas em apenas 31 famlias
no mundo todo at agora5.
importante saber que as mutaes nesses trs genes (PSEN1, PSEN2 e
APP) no explicam 20% a 80% dos casos de DA de incio precoce com padro
de herana autossmica dominante3. Alguns desses casos com fentipo tipo
DA e sem mutaes nesses trs genes podem ter mutaes em outros genes
que no causam DA como entidade neuropatolgica, mas podem se apresentar
com o fentipo clnico da DA. De fato, mutaes em genes como MAPT (protena tau associada a microtbulos), GRN (progranulina), C9orf72 (chromosome
9 open reading frame 72), PRNP (protena prinica) e NOTCH3 (associado ao
CADASIL) j foram descritas com o fentipo DA, mas essa ocorrncia
infrequente3,6.
Em relao DA de incio tardio, apenas raras famlias com padro de
herana autossmica dominante foram relatadas (algumas com mutaes em
PSEN1 ou PSEN2), por isso ela considerada essencialmente polignica. Nos
casos de DA de incio tardio espordica, variantes em diversos genes j foram
descritas como fatores de risco. Cada uma dessas variantes genticas em geral
est associada a uma variao muito pequena de risco de desenvolver DA (com
odds ratio entre 0,5 e 1,5), e por isso a pesquisa dessas variantes no tem utilidade na prtica clnica. A variante que est associada a maior risco de DA (e
incio mais precoce dos sintomas) o gentipo 4 do gene da apolipoprotena E
(APOE). Em relao ao gentipo 3, ter um alelo com o 4 aumenta o risco de
desenvolver DA em trs vezes, e ter dois alelos 4 aumenta o risco em 15 vezes7.
Mas como ter o alelo 4 no suficiente nem necessrio para desenvolver DA,
pois nem todas as pessoas com o alelo 4 desenvolvem DA e pessoas sem o alelo
4 tambm podem ter DA, no se recomenda a genotipagem de APOE na prtica clnica, em pacientes com demncia ou mesmo em pessoas que queiram
saber seu risco de desenvolver DA no futuro8. At 75% das pessoas com um alelo
4 no desenvolvem DA, e at 50% das pessoas diagnosticadas com DA no
apresentam o alelo 49.
77

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

demncia frontotemporal
A variante comportamental da DFT (vcDFT) e as variantes agramtica/no
fluente e semntica da afasia progressiva primria (vnfAPP e vsAPP, respectivamente) fazem parte do espectro clnico da DFT. Esse espectro tambm pode
incluir a paralisia supranuclear progressiva (PSP) e a sndrome corticobasal
(SCB). Cerca de 10% a 15% dos pacientes com DFT tm histria familiar com
padro de herana autossmica dominante6. Assim como na DA, as formas
polignicas da DFT so mais frequentes, mas na DFT as formas monognicas
so mais frequentes do que na DA. Existe uma associao frequente entre a
DFT e as doenas do neurnio motor (DNM), e cerca de 15% dos pacientes com
DFT desenvolvem sintomas de DNM. Como sero vistas adiante, mutaes em
alguns genes podem causar essa associao.
Cerca de 15 genes j foram identificados como associados DFT monognica (Tabela 1) e esse nmero aumenta a cada ano, j que trs novos genes
foram identificados entre 2015 e 2016. Desses genes, mutaes de GRN, MAPT
e C9orf72 so as mais frequentemente encontradas nas casusticas de DFT j
publicadas. As mutaes nos demais genes so raras6. Em um estudo realizado
no Brasil e que incluiu 76 probandos, mutaes em GRN foram identificadas em
31% e mutaes em MAPT foram encontradas em 10% dos pacientes com DFT
que tinham histria familiar positiva10.
Os genes associados DFT monognica podem ser divididos em trs grupos:
aqueles que causam apenas fentipos do espectro de DFT (como vcDFT, vnfAPP,
vaAPP, SCB ou PSP); aqueles que so associados a DFT e DNM; aqueles cujas
mutaes causam um fentipo complexo caracterizado por DFT, DNM, miopatia (geralmente com corpsculos de incluso) e doena de Paget ssea, denominado proteinopatia multissistmica6. A penetrncia de todas as mutaes alta
(> 90%), e o padro de herana em geral autossmico dominante (Tabela 1).
No grupo 1 esto as mutaes dos genes GRN e MAPT. As mutaes em
MAPT esto mais frequentemente associadas aos fentipos vcDFT e PSP, e
causam doena com incio dos sintomas em mdia entre 46 e 57 anos de idade
(variando entre 17 e 75 anos). At 50% dos pacientes com mutaes em MAPT
desenvolvem parkinsonismo, e at 30% apresentam anormalidades da motricidade ocular extrnseca (o que pouco frequente nas mutaes dos outros
genes). As mutaes em MAPT podem ser missense (troca de uma base que
leva troca de aminocido), mutaes em stio de splicing alternativo (que se
78

Gentica e alteraes cognitivas: quando pensar e como investigar

localizam em ntron), ou mutaes do tipo frameshift (pequenas inseres ou


delees de bases que levam mudana de matriz de leitura na transcrio e
na traduo do gene em polipeptdeo). Pacientes com mutaes em GRN apresentam mais frequentemente os fentipos de vcDFT, vnfAPP ou SCB. O incio
dos sintomas na mdia ocorre entre os 57 e 62 anos de idade, variando na literatura entre 35 e 87 anos. Parkinsonismo tambm observado em cerca de 50%
dos pacientes. Em relao neuroimagem, at 40% dos pacientes com mutaes
em GRN apresentam hiperssinal em substncia branca periventricular, o que
pode ser um marcador dessa mutao (mas, como sero vistas adiante, algumas
leucoencefalopatias tambm podem causar vcDFT e alteraes na substncia
branca, de modo que o valor diagnstico dessas alteraes na substncia branca
nas mutaes em GRN no est bem estabelecido). As mutaes em GRN causam doena por haploinsuficincia (ou seja, fazem com que uma das cpias do
gene no produza protena funcionante) e, por isso, nveis reduzidos de progranulina so observados no sangue e no lquido cefalorraquidiano dos indivduos
com mutaes nesses genes6,10. As mutaes podem ser nonsense (troca de base
que leva ocorrncia de um cdon de parada prematuro, de modo que o gene
no produz protena funcional), frameshift ou ento de delees do locus do
gene (alm de raras mutaes missense)6.
No grupo 2, o principal gene o C9orf72, mas mutaes em diversos outros
genes tambm podem causar tanto DFT quanto DNM (particularmente a esclerose lateral amiotrfica [ELA]). Dentre esses genes, esto: o gene que codifica a
protena TDP-43 (TARDBP), o gene que codifica a protena FUS (FUS), o gene
da ubiquilina 2 (UBQLN2), o gene CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B), o gene CHCHD10 (coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing
10), o gene TBK1 (TANK1-binding kinase 1) e o gene CCNF (cyclin F), mostrados na Tabela 16,11,12.
A mutao do gene C9orf72 caracterizada pela expanso de repetio de
hexanucleotdeo (GGGGCC) em regio no codificadora de protena do gene.
Considera-se normal a presena de at 30 repeties do hexanucleotdeo. As
apresentaes clnicas mais frequentes so vcDFT, ELA e DFT com ELA (DFT
-ELA), mas tambm j foram relatados casos com fentipo de APP e de demncia do tipo Alzheimer. O incio dos sintomas ocorre na mdia entre os 49 e 67
anos de idade, variando entre 18 e 76 anos nos casos relatados na literatura. Parkinsonismo parece ser pouco frequente nessa mutao, mas sintomas psicticos
parecem ser mais frequentes na DFT causada por mutaes em C9orf726.
79

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Tabela 1. Genes associados demncia frontotemporal e suas apresentaes clnicas.


Herana Patologia

Apresentaes clnicas
mais frequentes

Gene

Nome

MAPT

Microtubule-associated AD
protein tau

DLFT-tau

vcDFT, PSP, vsAPP, (SCB, vnfAPP)

GRN

Progranulin

AD

DLFT-TDP

vcDFT, SCB, vnfAPP, (vsAPP, APP


mista)

C9orf72

Chromosome 9 open
reading frame 72

AD*

DLFT-TDP

vcDFT, ELA, DFT-ELA (APP, DTA)

TARDBP

TAR DNA Binding


Protein

AD*

DLFT-TDP

ELA (DFT-ELA, vcDFT, vsAPP)

FUS

Fused in sarcoma

AD*

DLFT-FUS

ELA (DFT-ELA, vcDFT)

UBQLN2

Ubiquilin 2

X/Dom

DLFT-TDP

ELA (DFT-ELA, vcDFT)

CHMP2B

Charged multivesicular AD
body protein 2B

DLFT-TDP

vcDFT (DNM, DFT-ELA, SCB)

OPTN

Optineurin

DLFT-TDP

Glaucoma, ELA, DFT-ELA

CHCHD10

Coiled-coil-helix-coiled- AD
coil-helix domain
containing 10

Desconhecida

ELA, DFT-ELA, vcDFT

TBK1

TANK1-binding kinase 1 AD

DLFT-TDP

ELA, DFT-ELA, vcDFT

CCNF

Cyclin F

AD

Desconhecida

vcDFT, ELA, DFT-ELA

VCP

Valosin-containing
protein

AD

DLFT-TDP

MCIncl, doena de Paget, vcDFT


(ELA)

HNRNPA2B1
e A1

Heterogeneous nuclear AD
ribonucleoprotein A2/
B1 e A1

DLFT-TDP

MCIncl, doena de Paget, vcDFT


(ELA)

SQSTM1

Sequestosome 1

DLFT-TDP

Doena de Paget (ELA, vcDFT, DFTELA, miopatia)

AD

AD

AD: autossmica dominante; X/Dom: dominante ligada ao X; DLFT: degenerao lobar frontotemporal; vcDFT: variante
comportamental da Demncia Frontotemporal; PSP: paralisia supranuclear progressiva; vsAPP: variante semntica da
Afasia Progressiva Primria; SCB: sndrome corticobasal; vnfAPP: variante no fluente da Afasia Progressiva Primria; APP
mista: variante mista da Afasia Progressiva Primria; DTA: demncia do tipo Alzheimer; ELA: esclerose lateral amiotrfica;
D. Paget: doena de Paget ssea; MCIncl: miopatia com corpsculos de incluso. Os fentipos mais frequentemente
relatados esto listados em ordem decrescente de frequncia. Os fentipos entre parnteses so apresentaes clnicas
menos frequentes. O asterisco (*) indica que as mutaes nesses genes tambm j foram encontradas em homozigose.

80

Gentica e alteraes cognitivas: quando pensar e como investigar

No grupo 3, o principal representante o gene VCP (protena que contm


valosina), mas mutaes patognicas tambm foram identificadas nos genes
HNRNPA2B1 e HNRNPA1 (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1
e A1, respectivamente) e SQSTM1 (sequestossoma 1)6,11. A proteinopatia multissistmica rara, mas j foi relatada em uma famlia brasileira13. Nem sempre todos os fentipos da proteinopatia multissistmica esto presentes em um
mesmo paciente ou famlia, e a penetrncia depende do fentipo. No caso de
mutaes em VCP, por exemplo, cerca de 30% desenvolvem vcDFT. A miopatia
com corpsculos de incluso se manifesta inicialmente com fraqueza na musculatura de cintura escapular e plvica, com reflexos osteotendneos tipicamente
hipoativos ou abolidos. A doena de Paget ssea caracterizada pelo aparecimento de leses lticas nos ossos e espessamento sseo, e pode ser assintomtica ou se manifestar com sintomas como dores sseas, fraturas patolgicas ou
osteoartrite.
As mutaes em genes no usualmente associados ao espectro da DFT tambm j foram descritas com o fentipo vcDFT, como nos genes PSEN1, PSEN2,
PRNP e SNCA (que codifica a alfa-sinuclena)6. As mutaes em SNCA so tipicamente associadas DP gentica. Existem tambm leucoencefalopatias descritas com o fentipo vcDFT, como o caso da osteodisplasia lipomembranosa
policstica com leucoencefalopatia esclerosante (ou doena de Nasu-Hakola)
e a leucoencefalopatia de incio adulto com esferoides axonais e glia pigmentada. A doena de Nasu-Hakola uma doena autossmica recessiva causada
por mutaes no gene TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2)
ou no gene TYROB (tyrosine kinase binding protein). Ela caracterizada pelo
aparecimento de dores e fraturas sseas, associadas presena de cistos sseos,
por volta da terceira dcada de vida, e os sintomas comportamentais aparecem a partir da quarta dcada de vida. A neuroimagem mostra calcificaes em
ncleos da base e hiperssinal em FLAIR na substncia branca, que tipicamente
poupa as fibras em U14. A leucoencefalopatia de incio adulto com esferoides
axonais e glia pigmentada causada por mutaes no gene CSF1R (receptor do
fator estimulador de colnias 1) e pode cursar com sintomas neuropsiquitricos
similares aos observados na vcDFT, alm de parkinsonismo e crises epilpticas.
A ressonncia magntica mostra focos de hiperssinal em FLAIR na substncia
branca, que vo tornando-se confluentes e predominam nas regies frontais ou
frontoparietais. Mutaes de novo (ou seja, que no foram herdadas dos pais) j
foram descritas nesse gene15. A DFT tambm j foi relatada em pacientes com
81

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

mutaes do gene DNMT1 (DNA methyltransferase 1), que tambm apresentavam neuropatia sensitiva e autonmica e perda auditiva16.

demncia com corpsculos de lewy


A DCL a segunda demncia neurodegenerativa mais frequente, mas pouco
se conhece sobre os fatores genticos associados a ela. Clinicamente, a DCL
essencialmente espordica/polignica, e apenas 14 famlias com DCL foram
relatadas na literatura (sendo onze com padro de herana autossmica dominante, uma com padro de herana autossmica recessiva e as duas outras com
padro de herana desconhecida). Dessas famlias, a mutao causadora foi
identificada em apenas cinco (quatro delas no gene SNCA, que codifica a alfasinuclena, e uma no gene SNCB, que codifica a beta-sinuclena)17. Mutaes
em SNCA causam mais frequentemente DP (com cerca de cinquenta famlias j
identificadas at o momento), e a maior parte das mutaes relatadas caracterizada por duplicao do locus do gene5.
Mutaes nos genes PSEN1, PSEN2 e APP (que esto associadas neuropatologia tipo DA) j foram descritas com o fentipo DCL18.

doenas prinicas
As doenas prinicas humanas podem ser classificadas em espordicas (doena
de Creutzfeldt-Jakob [DCJ] espordica), genticas (DCJ gentica, Gerstmann
-Straussler-Scheinker [GSS] e insnia familial fatal [IFF]) e adquiridas (como a
variante da DCJ). As formas genticas das doenas prinicas so causadas por
mutaes no gene da protena prinica (PRNP) e representam cerca de 15%
do total de doenas prinicas19. A apresentao clnica de cada fentipo ser
comentada no captulo de doenas prinicas.
importante salientar que at 60% dos pacientes com doenas prinicas
genticas no tm histria familiar de doenas similares. Isso se deve a diversos
motivos, como diagnsticos errneos em antepassados, informaes incompletas sobre o histrico de sade de familiares, ou ainda penetrncia incompleta
ou dependente da idade (que acontece com algumas mutaes do gene)19. Por
esse motivo, muitos autores sugerem que a pesquisa de mutaes em PRNP seja
feita em todos os pacientes diagnosticados com doenas prinicas. No Brasil, as
doenas prinicas so de notificao compulsria e o fluxograma de avaliao
82

Gentica e alteraes cognitivas: quando pensar e como investigar

de pacientes inclui a coleta de sangue para pesquisa de mutaes e do polimorfismo no cdon 12920.

como investigar mutaes genticas em


pacientes com demncia?
Os pacientes com demncia e seus familiares cada vez mais tm acesso a informaes sobre as doenas e com certa frequncia questionam sobre a possibilidade de a doena ser causada por alguma mutao gentica. Como se viu at
agora, na maior parte dos casos, as demncias degenerativas so polignicas,
portanto, a testagem gentica no se aplica maior parte dos casos.
Atravs da construo de um heredograma com trs geraes, pode-se ter
uma ideia da chance de um paciente ter uma doena monognica e, com isso,
discutir com o paciente ou seus familiares a deciso de se solicitar um teste
gentico. De modo geral, e como j comentado anteriormente, a testagem
gentica pode ser considerada em pacientes que tm pelo menos dois familiares de primeiro grau com quadros similares, ou que tenham um familiar de primeiro grau com demncia pr-senil (com incio dos sintomas antes dos 65 anos
de idade). Uma ressalva no caso da DA de incio tardio, em que a idade o
principal fator de risco para o desenvolvimento da doena (mais do que fatores
genticos). Assim, nas famlias em que as pessoas so longevas e vivem at os
80 anos de idade ou mais, no infrequente encontrar dois ou mais indivduos
com diagnstico de DA, mas isso no necessariamente indicaria a necessidade
de uma investigao gentica.
Na discusso sobre solicitao de pesquisa de mutaes, o mdico deve
explicar conceitos como padres de herana (dominante ou recessiva), risco de
transmisso de mutaes de pais para filhos (50% para cada filho, considerandose mutao dominante), penetrncia das mutaes (que alta, > 90%, na maior
parte das mutaes associadas a demncias neurodegenerativas), e se a mutao est associada antecipao. O fenmeno da antecipao se refere ao incio mais precoce dos sintomas nas geraes seguintes, o que ocorre tipicamente
em expanses de repeties como na doena de Huntington (mas no est claro
ainda se ocorre na DFT causada por expanso de hexanucleotdeo em C9orf72)2.
A partir do momento em que se decide solicitar um teste gentico, o passo
seguinte decidir sobre o melhor mtodo a ser utilizado para pesquisar a muta83

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

o e isso depende dos genes e tipos de mutaes que se podem encontrar.


Pode-se solicitar sequenciamento direto (pelo mtodo de Sanger) dos genes
suspeitos. Esse mtodo mais barato que o sequenciamento de ltima gerao
(considerando-se o sequenciamento de um ou dois genes apenas), mas trabalhoso e permite apenas o sequenciamento de um gene por vez. Mas como
na maior parte dos casos mais de um gene pode conter a mutao que causa
doena, seria necessrio solicitar o sequenciamento de vrios genes, em um processo que demanda tempo (aguarda-se o resultado do sequenciamento de um
gene antes de se pedir o sequenciamento do seguinte) e vai tornando-se mais
caro medida que no se encontra mutao patognica. Por exemplo, no caso
de um paciente com DA autossmica dominante, normalmente se solicitaria
primeiro o sequenciamento do gene PSEN1 (pois o que mais frequentemente
contm mutaes que causam DA autossmica dominante), e se no houver
mutao nesse gene, a seguir seria feito o sequenciamento do gene APP, e se
tambm no for encontrada mutao nos genes anteriores, o prximo gene a
ser estudado seria o PSEN2 (e ainda assim, como mencionado anteriormente, a
chance de no se encontrar nenhuma mutao patognica relativamente alta).
Nos ltimos anos, o sequenciamento de painis de genes, do exoma completo (ou seja, apenas das regies do genoma que codificam protena), ou mesmo
do genoma inteiro atravs de mtodos de sequenciamento de prxima gerao
(next generation sequencing, NGS) tem-se tornado mais acessvel tanto em
disponibilidade quanto em custos.
Algumas empresas tm oferecido sequenciamento de painis de genes associados a demncias neurodegenerativas. A vantagem desses painis o custo
mais baixo do que o do sequenciamento do exoma inteiro, mas como j comentado, por vezes, mutaes em genes que no so tipicamente associados a determinado fentipo podem ser responsveis pela doena em determinado paciente.
Por exemplo, em um paciente com diagnstico clnico de vcDFT, a mutao
pode estar no gene PSEN1, que causa DA, ou no gene TREM2, que causa doena
de Nasu-Hakola, e por isso, determinados painis de genes podem no permitir
o diagnstico gentico correto (dependendo dos genes que compem o painel).
No sequenciamento do exoma completo, cerca de 20 mil genes so sequenciados ao mesmo tempo, aumentando as chances de se encontrar uma mutao patognica. No sequenciamento de exoma, o genoma fragmentado em
pedaos pequenos e as pores que codificam a protena so sequenciadas em
paralelo. Depois, os trechos sequenciados so alinhados a uma sequncia de
84

Gentica e alteraes cognitivas: quando pensar e como investigar

referncia por computador e assim se identificam as variantes que podem causar doena. A abordagem de se solicitar o sequenciamento de exoma para se
investigarem demncias de possvel etiologia gentica deve ser cada vez mais
utilizada nos prximos anos na prtica clnica21. Alm do aumento da disponibilidade do exame e da reduo de custos (atualmente o custo de sequenciamento
de exoma comparvel ao do sequenciamento de alguns genes pelo mtodo de
Sanger), o sequenciamento de exoma permite a identificao de mutaes patognicas em genes que normalmente no seriam investigados para determinado
fentipo. Por exemplo, no caso de um paciente com fentipo de DA, possvel
que a mutao patognica esteja no gene da progranulina.
Mas o sequenciamento de painis de genes ou de exoma por sequenciamento
de prxima gerao tem suas limitaes. Uma delas que ele no um mtodo
capaz de investigar a presena de expanses grandes de repeties de nucleotdeos, como ocorre nas expanses de CAG do gene HTT na doena de Huntington, expanses de octapeptdeos em PRNP nas doenas prinicas genticas, e na
expanso de GGGGCC de C9orf72, que causa DFT e ELA. Para se pesquisarem
essas mutaes so necessrios mtodos especiais, como amplificao da regio
com as repeties por PCR (polymerase chain reaction) e posterior anlise dos
fragmentos expandidos. importante tambm que se saiba que algumas mutaes so caracterizadas por duplicaes de genes (como pode ocorrer no gene
APP) ou por delees de genes (ou partes de genes, como pode ocorrer no gene
GRN). Podem-se inferir duplicaes ou delees grandes por sequenciamento
de ltima gerao, mas importante que se saiba que estas so possibilidades na
anlise dos dados do sequenciamento21. Existem tambm doenas causadas por
mutaes que esto em regies intrnicas, que no so avaliadas no sequenciamento do exoma apesar de que elas so menos frequentes.
Em cada exoma, podem-se encontrar at 20 mil variantes genticas, que so
variaes na sequncia do DNA do paciente em relao sequncia considerada
referncia. Obviamente, a grande maioria dessas variantes no tem nenhum
significado patolgico, e por isso o objetivo da anlise do sequenciamento de
identificar quais variantes so potencialmente patognicas (e em especial, qual
deve ser a responsvel pelo fentipo do paciente). Como muitas variantes so
identificadas, antes de se solicitar o sequenciamento de exoma ou o genoma
completo, tambm importante explicar ao paciente e a seus familiares sobre
a possibilidade de se encontrarem mutaes que podem causar outras doenas
que no a investigada (por exemplo, pode ser encontrada uma mutao relacio85

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

nada a aumento de risco de determinado tipo de cncer, em um paciente cujo


sequenciamento foi solicitado para investigar demncia) e tambm sobre a possibilidade de se encontrarem variantes na sequncia do genoma cuja patogenicidade desconhecida (ou ento que no causam doena monognica, mas so
apenas fatores de risco para certas doenas).

devem-se pesquisar mutaes em familiares


de primeiro grau de pacientes com demncia monognica,
mas que no tm sintomas?
A testagem gentica em pessoas assintomticas que so familiares de primeiro
grau de pacientes nos quais uma mutao patognica foi identificada (chamada
de testagem pr-sintomtica ou preditiva) uma questo complexa, e no existe
uma resposta simples para essa questo nem uma resposta que se aplique a
todos os casos.
importante ressaltar que as demncias neurodegenerativas monognicas
at o momento no tm tratamento disponvel, e assim, antecipar o diagnstico
atravs do teste preditivo pode apenas causar sofrimento e ansiedade ao indivduo. Por outro lado, algumas pessoas querem obter a informao se carregam
a mutao ou no, para poderem tomar decises sobre seu futuro (sobre como
planejar as finanas, sobre suas carreiras ou ainda sobre a deciso de ter ou no
filhos). Acerca das decises que uma pessoa em risco de ter uma mutao patognica pode tomar, tambm se deve considerar que, atualmente, indivduos
que tm uma mutao conhecida e esto em idade reprodutiva podem optar
por realizar fertilizao in vitro com diagnstico gentico pr-implantao, para
que se implantem apenas os embries que no tenham a mutao22. Tambm se
deve considerar que existem ensaios clnicos em andamento (fora do Brasil) que
incluem indivduos pr-sintomticos com mutaes no gene PSEN1 e em GRN.
A testagem pr-sintomtica nesses casos fundamental para participao nesses estudos, mas no obrigatrio que o indivduo tenha conhecimento sobre
seu status (e apenas a equipe que conduz o estudo informada sobre a presena
ou no de mutao patognica).
A testagem pr-sintomtica deve ser conduzida preferencialmente por um
geneticista. As diretrizes da Sociedade Brasileira de Gentica sugerem que a testagem preditiva seja feita apenas em adultos que sejam adequadamente informados sobre a testagem preditiva e sobre a doena em questo, e que seja realizada
86

Gentica e alteraes cognitivas: quando pensar e como investigar

com avaliao psicolgica e acompanhamento pr- e ps-teste23. Essa avaliao


que precede a testagem gentica preditiva deve incluir avaliao neurolgica e
psiquitrica. A avaliao neurolgica tem como objetivo estabelecer se o indivduo que est considerando a testagem mesmo assintomtico. A avaliao psiquitrica deve avaliar se o indivduo est pronto para passar por esse processo,
considerando-se a presena de sintomas depressivos e caractersticas da personalidade que podem afetar o impacto da testagem. necessrio lembrar o indivduo
por mais bvio que isso seja de que uma vez que ele ficar sabendo de seu
status gentico ele ter que conviver com essa informao pelo resto da vida. A
avaliao deve tambm determinar os potenciais impactos tanto de um resultado
positivo (o que o indivduo faria com o resultado positivo? Quais seriam os impactos sobre sua vida pessoal e profissional?) quanto de um resultado negativo (que
pode tambm ter consequncias negativas sobre relacionamentos familiares)2.

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88

CAPTULO 7

Mrcia LORENA FAGUNDES Chaves

causas reversveis
de demncia
quando e como pesquisar?
introduo

evido ao crescimento da expectativa de vida, tendncias demogrficas


tornaram as demncias um problema importante de sade pblica tanto
nos pases desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento. Desde o incio da dcada de 1970, maior ateno foi dada possibilidade de identificarem-se
demncias reversveis ou potencialmente tratveis1. O termo demncia reversvel foi adotado h vrias dcadas para definir mudanas positivas nas funes
cognitivas de idosos. Esse termo reduzido simples e pode ser usado para diferentes causas que tm em essncia a melhora do transtorno cognitivo aps tratamento da causa primria da disfuno cognitiva. Muitos idosos podem sofrer de
transtornos sistmicos que podem contribuir para o comprometimento cognitivo.
Um dos estudos pioneiros sobre demncia reversvel foi o de Marsden e
Harrison2 que demonstrou haver uma parcela de pacientes com diagnstico
presuntivo de demncia que na verdade apresentavam condies responsivas a
tratamento. Durante as dcadas de 1970 e 1980, em parte devido crescente
aceitao da ideologia geritrica, estudos adicionais foram realizados para avaliar a possibilidade de reversibilidade. Estimativas muito otimistas foram inicialmente apresentadas, variando de 10% a 40%. No entanto, ceticismo com base em
parte na falha da maioria dos mdicos da rea em reproduzir tais achados levou
ao questionamento dessa viso de que demncia reversvel era to comum.
89

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Em 1988, duas metanlises separadas chegaram mesma concluso, de que


reversibilidade realmente ocorria muito menos frequentemente do que havia
sido previamente defendido3,4. No artigo de Clarfield3, uma reviso crtica de 32
estudos conduzidos entre 1972 e 1987 encontrou quase 3 mil casos de demncia, sendo que no mximo apenas 11% eram reversveis (sendo 8% parcialmente
e 3% completamente). Mesmo naquele perodo foi considerado que a verdadeira
incidncia de reversibilidade era provavelmente mais baixa do que 11%. Essa
previso foi baseada na presena de vrios vieses e outros fatores inerentes em
estudos daqueles anos. Primeiro, os pacientes estudados nos anos 1970 e 1980
eram mais jovens (idade mdia de 72,3 anos) do que a maioria dos pacientes que
apresentam demncia, e j era sabido que demncias que revertem eram mais
provveis de ser encontradas em pacientes mais jovens e naqueles nos quais o
declnio cognitivo mais recente. Segundo, um vis de referncia pode ter ocorrido, pois a maioria dos estudos realizados at 1987 eram originrios de cenrios
de cuidados ambulatoriais tercirios. Apenas quatro (13%) dos 32 estudos eram
de base comunitria com adequado seguimento, e eles descreviam prevalncia
mais baixa de reversibilidade do que os de base hospitalar. Finalmente, antes de
1988 parece que pouco esforo foi feito para padronizar instrumentos, cegar
observadores na determinao de desfecho (melhora), usar uma abordagem de
consenso para diagnstico ou realizar seguimento suficiente. Alm disso, muito
da melhora observada era apenas temporria, com a demncia de base (geralmente causada por doena de Alzheimer, doena vascular ou etiologia mista)
levando deteriorao aps melhora inicial.
Uma nova metanlise foi publicada em 20035 numa tentativa de estimar a verdadeira prevalncia de demncia reversvel, avaliando estudos entre 1987 e 2002.
Cinquenta estudos foram encontrados dos quais apenas 39 preencheram os critrios da reviso, representando 7.042 pacientes dos quais 5.620 (87,2%) tinham
demncia. Os pacientes foram classificados de acordo com a etiologia e, quando
possvel, em 23 (59%) dos 39 estudos, se a demncia era parcial ou completamente reversvel. Uma proporo muito maior de estudos era de base comunitria (31%) ou de servios ambulatoriais (54%). Doena de Alzheimer ainda foi
a causa mais frequente de demncia (56,3%) seguida por causa vascular (20,3%).
Causas reversveis foram observadas em 9%, e apenas 0,6% dos casos de demncia verdadeiramente reverteu (0,29% parcialmente, 0,31% completamente).
No Brasil, alguns estudos avaliaram a frequncia e as causas de demncias
potencialmente reversveis. As frequncias observadas de causas reversveis nesses estudos foram 8%, 14%, 16,5% e 20% (todas as causas)6-9.
90

Causas reversveis de demncia: quando e como pesquisar?

Os conceitos de comprometimento cognitivo potencialmente reversvel em


geral, e de demncias reversveis em particular, permanecem controversos. A
prevalncia dessas condies depende muito das definies utilizadas na populao estudada. A definio dos casos com condies potencialmente reversveis que realmente revertem permanece um aspecto crtico na avaliao dessas
condies5.
A aplicao rigorosa de mtodos de investigao padronizados provavelmente a maior razo da queda da frequncia de demncias reversveis/tratveis
permitindo identificao e tratamento precoce de condies potencialmente
reversveis. No entanto, caractersticas metodolgicas das investigaes que forneceram esses dados tambm afetaram as taxas relatadas de demncia reversvel.
Durante as ltimas duas dcadas do sculo XX, o cenrio dos estudos mudou de
populaes hospitalares para populaes ambulatoriais; reversibilidade foi avaliada com estudos longitudinais bem mais do que com desenhos transversais;
testagem neuropsicolgica ampla e padronizada foi introduzida, no lugar de
julgamento clnico subjetivo para avaliar curso do comprometimento cognitivo;
comorbidades foram levadas em maior considerao10; e finalmente, o aumento
da populao idosa pode ter modificado as porcentagens relativas de casos
reversveis em relao s formas degenerativas como doena de Alzheimer11.
Considerando todas as evidncias sobre demncias reversveis, pode-se dizer
que elas so raras. Descobrir uma causa reversvel de demncia nem sempre
permite uma recuperao completa aps tratamento. Embora em torno de 10%
a 20% dos casos de demncia estejam associados com condies tratveis clinicas ou cirrgicas, apenas uma pequena parcela desses casos ir verdadeiramente
reverter com tratamento especfico12. Alm do mais, a condio tratvel apenas
um componente da demncia superposta a outra condio, geralmente doena
de Alzheimer. Em uma metanlise com 1.551 casos de demncia, Weytingh et
al.12 relataram que 15% de todos os casos eram potencialmente reversveis e 11%
tinham pelo menos respondido em parte ao tratamento, mas a demncia foi
completamente revertida em 1,5% dos casos.

classificao das causas de demncia


potencialmente reversvel
Demncias reversveis e tratveis podem ser organizadas em trs grandes grupos. O primeiro de demncia secundria a doenas especficas, tanto neurol91

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

gicas quanto sistmicas; o segundo se refere a condies mais agudas associadas


com alterao do alerta, tornando o diagnstico de demncia mais questionvel considerando os critrios diagnsticos internacionais; finalmente, o terceiro
grupo o das chamadas demncias dos transtornos psiquitricos, especialmente
depresso, que pode estar associada com comprometimento cognitivo global.
Em termos de frequncia das causas, a mais comum representada por causas neurocirrgicas como tumores benignos, hidrocefalia crnica do adulto
(hidrocefalia de presso normal) ou hematoma subdural, porm depresso,
encefalopatia medicamentosa e transtornos metablicos predominam entre os
casos verdadeiramente reversveis12. Nos estudos brasileiros, as causas mais frequentes relatadas foram lcool, Wernicke-Korsakoff, depresso, hidrocefalia de
presso normal, hematoma subdural, traumatismo cranioenceflico, neurolues,
encefalopatia de Hashimoto e doena de Wilson6-9. A Tabela 1 resume as causas
de demncia potencialmente reversveis.
Ao checar a histria de demncia reversvel e tratvel, duas principais concluses vm tona. A primeira que a grande aplicao de diretrizes diagnsticas padronizadas melhorou a acurcia do diagnstico de demncia, prontamente identificando outros transtornos no nvel clnico do processo diagnstico;
a segunda que a verdadeira reversibilidade questionvel, seja pela possvel
associao com transtornos tratveis com demncias degenerativas, seja pela
possibilidade de que elas do origem a alteraes estruturais no passveis de
tratamento. Demncia reversvel parece ser rara com poucos especficos e efetivos tratamentos. Ao longo dos ltimos 20 anos o foco mudou para os aspectos
prevenveis e tratveis da demncia tanto nos casos reversveis quanto nos irreversveis. Componentes tratveis como depresso, ansiedade, transtornos comportamentais e sono podem ser enfrentados com sucesso por meio de terapia
sintomtica, embora isso no parea efetivo em modificar o nvel de comprometimento cognitivo14. Melhorar a transmisso colinrgica outro tratamento
sintomtico que tem sido tentado desde o surgimento do primeiro inibidor da
acetilcolinesterase15. Alm do mais, mesmo que casos reversveis no sejam
encontrados, pacientes com demncia podem apresentar doenas coexistentes graves passveis de tratamento. Terapia para incapacidade excessiva devido
comorbidade necessria para melhorar a qualidade de vida do paciente,
embora no revertendo a sndrome demencial10.

92

Causas reversveis de demncia: quando e como pesquisar?


Tabela 1. Sumrio das diferentes causas e dos principais testes diagnsticos: possveis demncias reversveis ou sintomas tipo demncia13.
Grupos

Doenas/agentes causais

Testes diagnsticos

Leses cerebrais
estruturais

HPN
Hematoma subdural
Tumores cerebrais

TC de crnio, RM

Transtornos
nutricionais

Deficincia de vitamina B12


Encefalopatia de Wernicke

B12 srica
Tiamina srica

Transtornos
endcrinos

Hipotireoidismo
Hipertireoidismo
Hipoparatireoidismo

T3, T4 e TSH sricos

Transtornos
metablicos

Transtornos eletrolticos
Insuficincia heptica e renal

K+, Na+, Ca2+


Enzimas hepticas
Creatinina
Cobre
Ceruloplasmina
Polissonografia

Demncia
alcolica

Paratormnio

Doena de Wilson
Apneia obstrutiva do sono
Condies
txicas

Envenenamento com CO, bismuto,


alumnio, mangans, arsnico,
mercrio

Histria, nveis sricos

Transtornos
psiquitricos

Depresso

Histria, testes psicomtricos

Transtornos
epilpticos

Amnsia transitria epilptica

Histria, EEG

Encefalites
autoimunes

Encefalite de Hashimoto
Encefalopatias paraneoplsicas
Encefalopatias no paraneoplsicas

anti-TPO, anti-TG
Anti-Yo, Anti-Ri, Anti-Hu
anti-NMDAR
VGKC

Vasculopatias
inflamatrias

Vasculite primria do SNC


Sndrome de Sjgren
LES
Doena de Behet
Sarcoidose do SNC
Sndrome antifosfolipdica

Angiografia, bipsia
Anti-Ro, Anti-La
Anti-dsDNA, ANA
lceras orais e genitais
ECA
Anticoagulante lpico, cardiolipinas

Fatores
vasculares
causais

Fstula dural arteriovenosa

VRM

Infeces

Meningite criptoccica
Doena de Whipple
Doena de Lyme

PCR para Criptococcus


PCR para Tropheryma whipplei
Anticorpos sricos e liquricos para Borrelia
VDRL no liquor
Sorologia para HIV

Sfilis
Demncia HIV
Medicaes

Benzodiazepinas
Antiepilpticos
Antipsicticos, tricclicos
Antidepressivos

Histria
Nveis sricos

ECA: enzima conversora da angiotensina; ANA: anticorpo antinuclear; SNC: Sistema nervoso central; CO: monxido de
carbono; CT: tomografia computadorizada; EEG: eletroencefalograma; RM: ressonncia magntia; MRV: venografia por
ressonncia magntica; NMDAR> receptor N-methyl-d-aspartato; HPN: hidrocefalia de presso normal; PCR: polymerase
chain reaction; LES: lupus sitmico eritematoso; TG: tiroglobulina; TPO: thyroid peroxidase; TSH: thyroid-stimulating hormone; VDRL: venereal disease research laboratory test; VGKC: canal de potssio voltagem dependente.

93

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

diagnstico
Para o diagnstico clnico de demncia de qualquer causa, dficit em domnios
cognitivos deve ser documentado, sendo que deve interferir com funo ocupacional ou social, e deve existir evidncia de um transtorno sistmico ou cerebral que seja a causa primria dos dficits cognitivos16,17. Demncia uma sndrome clnica que pode ser produzida por numerosos estados patolgicos que
afetam o crebro. Dada a natureza sindrmica, demncia per se no indica uma
doena particular; da a relevncia de uma investigao diagnstica efetiva para
identificar todos os casos possivelmente tratveis e reversveis. Uma vez que a
demncia esteja definida, o prximo passo estabelecer a presena de um quadro potencialmente reversvel para estabelecer um tratamento apropriado.

como investigar?
Em um paciente com demncia, histria detalhada pode economizar um
nmero de investigaes redundantes. No entanto, para descartar causas potencialmente reversveis, especialmente se h alto grau de suspeita pela apresentao e por sinais clnicos observados no exame f sico, investigaes adicionais
podem ser solicitadas. Um protocolo organizado por etiologia pode ser seguido
na investigao de causas reversveis (Tabela 1).
Na investigao diagnstica, imagem cerebral estrutural recomendada,
bem como hemograma completo, concentraes sricas de ureia, creatinina, T4
livre, TSH, albumina, enzimas hepticas (TGO, TGP, Gama-GT), vitamina B12,
clcio, sorologia para sfilis, rastreio para depresso e, para pacientes com idade
inferior a 60 anos, sorologia para HIV18. As seguintes situaes devem ser consideradas como indicaes para puno lombar em pacientes com demncia:
demncia de incio pr-senil (antes dos 65 anos de idade), apresentao ou curso
clnico atpico, hidrocefalia comunicante, e ainda qualquer evidncia ou suspeita de doena inflamatria ou infecciosa do SNC. Avaliao de neuroimagem
recomendada para detectar condies como hematomas subdurais, infartos
cerebrais, tumores cerebrais e hidrocefalia de presso normal, identificar alteraes de substncia branca associadas desmielinizao ou doena vascular,
alm das anlises volumtricas de hipocampo como biomarcador da patologia
Alzheimer19.

94

Causas reversveis de demncia: quando e como pesquisar?

consideraes finais
No caso de a demncia reversvel ocorrer to raramente, quais so as implicaes clnicas? Em primeiro lugar, por razes to importantes que no a possibilidade de reversibilidade. Talvez esses pacientes no estejam demenciados, e se
estiverem, os pacientes e suas famlias desejam um prognstico claro. importante que as condies potencialmente reversveis sejam investigadas (comeando por histria e exame f sico) para um paciente que se apresente com comprometimento cognitivo, pois em alguns casos sero a causa da demncia, e em
outros, so comorbidades associadas a uma doena demenciante progressiva.
A maioria dos pacientes com demncia idosa, e como tal em geral sofrem de
vrias comorbidades. No se deve oferecer a possibilidade de reversibilidade de
demncia para justificar avaliao apropriada do idoso. No entanto, se o clnico
est convencido de que reversibilidade um evento extremamente raro, ento a
busca por isso deve ser mais focada. Se, por outro lado, o mdico acredita que
a prevalncia seja realmente mais elevada, seria mais do que justificvel ampliar
a busca diagnstica com todas as implicaes e recursos clnicos. E por ltimo,
investigao complementar pode identificar e tratar condies reversveis concomitantes que contribuem para a piora da principal condio clnica em aproximadamente 25% dos casos de demncia20.

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96

CAPTULO 8
Elisa de Paula Frana Resende
Leonardo Cruz de Souza

biomarcadores em demncia
devem ser utilizados rotineiramente?
introduo

om o avano no entendimento da fisiopatologia das demncias e a possibilidade de surgimento de medicaes modificadoras da histria natural
dessas doenas, cresce a necessidade de biomarcadores para o diagnstico etiolgico preciso das diferentes demncias. Nos ltimos anos, as pesquisas com biomarcadores de doenas neurodegenerativas vm experimentando
grande avano. Entretanto, muitos achados ainda no se traduzem em aplicao
direta na prtica clnica, sendo utilizados, principalmente, no mbito da pesquisa.
Os biomarcadores podem ser definidos como uma medida objetiva e especfica de um processo biolgico ou patognico, podendo ser usados para avaliar
o risco ou o prognstico da doena, guiar o diagnstico clnico ou monitorar
intervenes teraputicas1. O biomarcador ideal deve detectar, precocemente e
com grande preciso, uma caracterstica fundamental da patologia da doena2.
Entre os biomarcadores que se destacam por sua atual aplicabilidade clnica,
esto os da doena de Alzheimer (DA), que sero o foco deste captulo.

biomarcadores da doena de alzheimer


biomarcadores no lquor
As caractersticas patolgicas fundamentais da DA so os depsitos extracelulares de peptdeo -amiloide (A) e o acmulo intracelular de protena Tau
anormalmente hiperfosforilada. Como o lquido cefalorraquidiano est em con97

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

tato direto com o espao extracelular do crebro, refletindo mudanas patolgicas nesse rgo, trata-se de uma fonte ideal de marcadores fisiopatolgicos1.
Atualmente, os principais biomarcadores de DA no lquor so trs molculas,
sabidamente envolvidas no processo patolgico da doena. So elas: A42, Tau
total (Tau) e as isoformas de Tau fosforilada (P-Tau181 e P-Tau231). Os nveis desses marcadores ante mortem tm grande correlao com alteraes neuropatolgicas post mortem tpicas de DA2,3, sendo que os nveis de Tau total no lquido
cefalorraquidiano refletem a intensidade da degenerao neuronal, a P-tau
reflete a patologia neurofibrilar4 e os nveis de A42 ante mortem esto inversamente correlacionados com a contagem de placas amiloides5. Nas ltimas
dcadas, uma srie de estudos demonstrou de forma consistente que os pacientes com DA exibem uma diminuio da A42 e um aumento de Tau e P-tau no
lquido cefalorraquidiano, quando comparados com controles saudveis1,6. Os
dados fornecidos por esses estudos confirmam que cada um desses biomarcadores diferencia pacientes com DA de controles pareados por idade com at 90%
de sensibilidade e especificidade7. importante ressaltar que esses dados foram
corroborados por estudos de confrontao entre os diagnsticos biolgico e o
anatomopatolgico, com ndices de concordncia de at 94% entre os marcadores do lquido cefalorraquidiano e o exame neuropatolgico8.
Os nveis de A42 no lquido cefalorraquidiano so cerca de 50% menores em
pacientes com DA do que em pessoas saudveis pareadas por idade9. A agregao de protena A42 em placas amiloides e a consequente reduo de sua disponibilidade no lquido cefalorraquidiano so os mecanismos sugeridos para
explicar a reduo dos nveis de A42 no lquido cefalorraquidiano de pacientes
com DA. Deve notar-se, no entanto, que uma reduo dos nveis de A42 tambm pode ocorrer em outras doenas, tais como demncia por corpos de Lewy,
demncia vascular e angiopatia amiloide cerebral8,9. Assim, apesar de a diminuio do nvel de A42 ser caracterstica da DA, no suficiente para um diagnstico etiolgico.
A Tau considerada como um marcador no especfico de leso neuronal
associada a uma variedade de processos biolgicos. Em pacientes com DA, os
nveis totais de Tau no lquido cefalorraquidiano so cerca de trs vezes maiores do que em controles9 pareados por idade. Nveis de protena Tau total isoladamente elevados (isto , sem associao reduo de A42 e ao aumento de
P-Tau) tambm podem ser detectados em outros processos neurodegenerativos
e em leses cerebrais agudas, tais como traumatismo craniano, acidente vascular
98

Biomarcadores em demncia: Devem ser utilizados rotineiramente?

cerebral e na doena de Creutzfeldt-Jakob1,8. Entretanto, a protena P-tau (subtipos P-Tau181 e P-Tau231) o marcador mais especfico da DA, sendo normal em
doenas no DA, incluindo aquelas em que os nveis de protena Tau podem
estar aumentados, tais como a doena de Creutzfeldt-Jakob e acidente vascular
enceflico.
Est bem estabelecido que a melhor preciso no diagnstico diferencial entre
doentes com DA e controles obtida com a anlise combinada de dois ou mais
dos trs principais marcadores. Associao de A42 com Tau ou P-Tau melhora
a sensibilidade e a especificidade do diagnstico da DA em comparao a qualquer um dos marcadores isoladamente. A fim de considerar a anlise combinada
de biomarcadores, alguns ndices tm sido propostos. Quando os trs biomarcadores esto alterados, o paciente considerado como bioquimicamente compatvel com DA. Por outro lado, quando nenhum est alterado, considerado
bioquimicamente incompatvel com DA10.
Finalmente, estudos tm demonstrado que os biomarcadores no lquido
cefalorraquidiano podem ter um significado prognstico, j que pacientes com
alteraes mais significativas parecem progredir desfavoravelmente, com um
declnio cognitivo mais grave, m resposta ao tratamento e maior mortalidade11.
Alm disso, parece haver uma correlao positiva entre o aumento dos nveis
de marcadores Tau (total e P-Tau) e a gravidade da atrofia hipocampal12 e a progresso mais rpida dessa atrofia13.

biomarcadores no lquor para diagnstico precoce de


doena de alzheimer e na fase prodrmica (pr-demncia)
O processo fisiopatolgico da DA comea dcadas antes do aparecimento clnico da doena, com uma perda gradual de sinapses, axnios e neurnios, e
ocorre antes do surgimento dos primeiros sintomas cognitivos, como o dficit
da memria episdica nos casos tpicos14. A fase demencial da DA , portanto,
precedida por uma fase em que os pacientes apresentam dficit de memria em
um grau intermedirio entre controles e pacientes com demncia devido DA.
Essa fase pr-demencial sintomtica caracterizada por uma autonomia preservada e pode ser referida como comprometimento cognitivo leve (CCL) devido
DA, DA pr-demencial ou DA prodrmica15.
Durante a ltima dcada, estudos de coorte tm consistentemente demonstrado que o achado de um perfil de biomarcador tpico de DA distingue com
99

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

alta preciso (at 95% de sensibilidade) pacientes com CCL que evoluiro para
a forma demencial da DA de pacientes com CCL que permanecero cognitivamente estveis. Esses estudos longitudinais mostraram que os CCL-conversores
tm um perfil caracterizado por nveis baixos de A42 associado a altos nveis de
Tau e P-Tau no lquido cefalorraquidiano, enquanto os pacientes CCL-estveis
tm um perfil normal de biomarcadores16. Esses pacientes com dficit de memria objetiva, autonomia preservada e assinatura de DA na anlise do lquido
cefalorraquidiano podem ser referidos como com DA prodrmica17, abandonando-se a referncia sindrmica inerente ao diagnstico de CCL15.
Assim, o advento dos biomarcadores trouxe uma mudana conceitual no
entendimento do CCL e da prpria DA, a qual no mais reconhecida apenas em
sua fase demencial, mas tambm na fase em que h dficit amnstico, sem perda
de autonomia (ausncia de demncia), mas com biomarcadores positivos para
DA. Alm da fase pr-demencial da DA, anormalidades dos biomarcadores no
lquido cefalorraquidiano podem ser, eventualmente, observadas em indivduos
sem queixas cognitivas14. H dados na literatura que sugerem que esses pacientes desenvolvero um comprometimento cognitivo durante o seguimento clnico, ensejando a discusso do conceito de estgio pr-clnico de DA15. Contudo,
preciso ter cautela na interpretao dos resultados em indivduos nesse grupo
de pacientes, pois os dados da literatura ainda so inconclusivos no assunto.

biomarcadores no lquor para o diagnstico diferencial


entre doena de alzheimer e outras demncias
A anlise de biomarcadores no lquido cefalorraquidiano tem sido cada vez mais
empregada no diagnstico diferencial entre DA e outras demncias degenerativas8,18. A anlise combinada de diversos marcadores fornece a melhor preciso.
Por exemplo, a razo P-Tau/A42 foi o melhor indicador para diferenciar DA da
demncia frontotemporal (variante comportamental) e da demncia semntica,
com sensibilidades de 91,7% e 98,3%, e especificidades de 92,6% e 84,2%, respectivamente18. Porm importante ressaltar que outras demncias podem se
sobrepor DA em alguns aspectos do perfil liqurico: na demncia por corpos
de Lewy, por exemplo, pode haver nveis reduzidos de A42 similar aos da DA9.
Por outro lado, assim como na doena de Parkinson, na doena por corpos de
Lewy os nveis de Tau e P-tau so normais19. Na demncia vascular, os biomarcadores tambm tendem a ter padro no DA9.
100

Biomarcadores em demncia: Devem ser utilizados rotineiramente?

Biomarcadores no lquido cefalorraquidiano tambm so teis para a identificao de pacientes com apresentaes atpicas de DA. Em contraste com o
tpico perfil amnstico hipocampal, formas atpicas de DA incluem as sndromes no amnsticas, tais como a atrofia cortical posterior, a afasia logopnica
e a variante frontal de DA20, as quais exibem alteraes histopatolgicas caractersticas da patologia DA no exame post mortem. Estudos com biomarcadores
no lquor so consistentes com os estudos patolgicos, uma vez que foi observado que 60% dos pacientes com atrofia cortical posterior e 61,5% de afasia
logopnica apresentaram um perfil biolgico de DA com alterao tanto das
razes Tau/A42 quanto de P-tau/A42. Alm disso, a assinatura liqurica de
DA tambm pode ser observada em pacientes com a variante frontal da DA,
cujo principal diagnstico diferencial a variante comportamental de demncia
frontotemporal21.
Dessa forma, os biomarcadores fisiopatolgicos de DA tm grande utilidade
clnica em casos de pacientes com apresentao atpica, j que sua positividade
pode reorientar o diagnstico e, por conseguinte, a teraputica.

biomarcador de neuroimagem molecular


At o momento, o biomarcador de neuroimagem molecular mais estudado na
DA o radioligante Pittsburgh-B (PiB), que requer a tomografia por emisso de
psitrons (em ingls, positron emission tomography PET). Esse composto se
liga com alta especificidade s placas amiloides cerebrais e se correlaciona fortemente com os depsitos vistos ao exame post mortem22. Assim sendo, um
marcador in vivo da patologia DA. O PiB se mostrou til para identificar indivduos com CCL devido DA (DA pr-demencial). Em um estudo, os participantes com CCL e aumento da deposio de amiloide cerebral na PET tiveram
maior taxa de converso para a fase demencial da DA23, corroborando que a
amnsia isolada sem comprometimento da autonomia e a demncia correspondem a momentos diferentes em um mesmo espectro fisiopatolgico da doena.
Da mesma forma como acontece nos biomarcadores liquricos, a PET com PiB
tambm ajuda a identificar formas atpicas de DA, como a afasia logopnica, que
possui uma captao de PiB muito mais significativa do que a demncia semntica, uma variante de linguagem da demncia frontotemporal24. O ligante PiB
tambm permite a identificao de outras variantes de DA, como a atrofia cortical posterior25 e a apresentao frontal21. Entretanto, a PET-PiB tem um custo
101

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

muito mais elevado do que os biomarcadores liquricos, sendo por isso menos
utilizada na prtica clnica. O recente desenvolvimento de marcadores fluorados
deve aumentar a acessibilidade do mtodo.

recomendaes
preciso cautela na interpretao dos biomarcadores para DA. Em primeiro
lugar, certa parcela de indivduos cognitivamente saudveis tem biomarcadores positivos, e at o momento no se sabe o significado desse resultado. Alm
disso, h uma grande variabilidade nos pontos de corte dos biomarcadores no
lquido cefalorraquidiano, pois sofrem grandes interferncias tanto na fase pr
-analtica quanto na ps-analtica. Dessa forma, cada laboratrio deve realizar
sua validao interna de pontos de corte para disponibilizao comercial, sendo
necessria uma rigorosa padronizao do procedimento. Logo, a interpretao
dos resultados muito importante, sendo til a determinao das zonas incertas10, que seriam a alterao de 10% acima (para Tau e P-tau) e abaixo (para
A42) dos valores de referncia, a fim de se evitarem falsos-positivos. De fato,
enquanto ainda no h terapias modificadoras da histria natural da doena,
o subdiagnstico prefervel em indivduos normais com valores prximos ao
ponto de corte. No necessrio ajustar os pontos de corte para a idade ou para
a presena do alelo 4 da apolipoprotena E10.
Por fim, recomenda-se que os biomarcadores para DA sejam utilizados nas
seguintes situaes10:
Em indivduos com CCL que desejem saber a etiologia do diagnstico (se
devido ou no DA).
Nas apresentaes atpicas de DA e quando dif cil o diagnstico diferencial
com outras demncias.
Nos pacientes com demncia de incio precoce (antes dos 65 anos de idade).
Nas demncias rapidamente progressivas.
O desenvolvimento de biomarcadores de DA levou a uma nova definio de
diagnstico da doena. Atualmente, considera-se que o uso de marcadores biolgicos em associao com a abordagem clnica permite estabelecer um diagnstico de DA antes da fase de demncia. Porm os critrios clnicos permanecem a principal referncia na prtica, sendo que a evidncia biolgica fornecida
pelo lquido cefalorraquidiano aumenta a especificidade do diagnstico. Com os
marcadores no lquido cefalorraquidiano e de neuroimagem molecular, poss102

Biomarcadores em demncia: Devem ser utilizados rotineiramente?

vel estabelecer um diagnstico etiolgico in vivo, o que permite a identificao


de pacientes em estgios pr-demenciais ou com apresentaes focais atpicas, o
que fundamental na perspectiva do surgimento de novos frmacos que agiro
sobre os mecanismos fisiopatolgicos da doena.

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104

CAPTULO 9
Augusto Celso S. Amato Filho
Marcio LUIZ FIGUEREDO Balthazar

neuroimagem nas demncias


como ela pode nos ajudar?
introduo

objetivo deste captulo fazer uma reviso de neuroimagem em


demncias com uma abordagem prtica e voltada para o clnico.
Assim, no sero abordados detalhes tcnicos de aquisio de imagens
nem sero comentadas em profundidade tcnicas que ainda esto em fase de
pesquisa e tm aplicabilidade clnica incerta.
Nas ltimas dcadas, houve uma mudana de paradigma no papel da neuroimagem nas demncias. Inicialmente, sobretudo quando havia a suspeita de
doenas neurodegenerativas como a doena de Alzheimer (DA), a neuroimagem tinha como principal papel descartar outras causas que pudessem explicar
os sintomas dos pacientes, como doena vascular, tumores, hematoma subdural ou quaisquer outras etiologias. Assim, um exame de tomografia de crnio
normal para idade, em geral, servia para confirmar o diagnstico clnico. Com
o avano nos mtodos de imageamento cerebral e a necessidade clnica de diagnstico cada vez mais precoce, tornou-se imperativa a identificao de padres
anatmicos, funcionais e moleculares que sejam prprios de cada doena. Essa
necessidade tornou-se ainda maior com a introduo do conceito de quadros
potencialmente pr-demenciais, como comprometimento cognitivo leve (CCL)
ou comprometimento cognitivo sem demncia. Ainda, cada vez mais comum
que pacientes com queixas cognitivas em fases iniciais procurem neurologistas
para saber se apresentam doena cerebral ou no. Dessa forma, a neuroimagem
passou a ter um papel essencial na identificao de alteraes que sirvam como
biomarcadores das demncias.
105

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Diversos mtodos tm sido utilizados na identificao ativa desses padres,


sendo os principais a tomografia computadorizada (TC), a ressonncia magntica (RM) estrutural e funcional, a TC por emisso de fton nico (SPECT) e a
tomografia por emisso de psitrons (PET), que sero comentadas nesse captulo no contexto de cada doena abordada.

mtodo clnico-anatomofuncional
Em neurologia cognitiva e neuropsicologia essencial que o clnico delimite inicialmente, e com preciso, o perfil cognitivo e neuropsiquitrico do paciente.
Isso deve ser feito atravs de uma anamnese detalhada que englobe questes
acerca de memria episdica, operacional, semntica, funes executivas, linguagem, praxias, gnosias, humor, sintomas psicticos, apatia, desinibio, entre
outros. Alm disso, importante que testes cognitivos, quer de rastreio, quer
mais completos, sejam aplicados como complemento da anamnese e do exame
f sico. A partir de um perfil cognitivo e neuropsiquitrico bem delimitado, com
base no conhecimento da neuroanatomia da cognio, a busca por padres de
alteraes de neuroimagem torna-se muito mais prof cua.
Assim, por exemplo, em um paciente cujo perfil seja predominantemente
amnstico, o clnico deve olhar mais atentamente a estruturas mediais temporais; em pacientes com perfil de alterao de habilidades visuoespaciais, deve
procurar ativamente alterao de estruturas parietais; quando apresenta disfuno executiva, deve ficar atento ao crtex pr-frontal dorsolateral ou interrupo de estruturas de circuitos corticossubcorticais, como em leses vasculares
de substncia branca.
Essa abordagem clssica em neurologia, amplamente utilizada desde a poca
de Charcot, ainda tem papel relevante na era da neuroimagem estrutural e
molecular.

protocolos de neuroimagem estrutural


Todo paciente com suspeita de demncia deve realizar um exame de neuroimagem estrutural: TC ou preferencialmente RM de encfalo. No contexto brasileiro, a TC mais amplamente disponvel e tem menor custo do que a RM.
Novos mtodos de TC multislice permitem a reformatao multiplanar para
visualizao de imagens em cortes coronais e avaliao de estruturas como os
106

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?


Tabela 1. Protocolo de aquisio de imagens de ressonncia magntica1.
Sequncia

Avaliao

Tempo de aquisio

T1 em 3D com RMP
(cortes de 1 mm)

Atrofia de substncia cinzenta, em especial de lobo


temporal com reconstruo coronal com plano oblquo
de acordo com o eixo hipocampal

6 a 8 minutos

FLAIR axial

Atrofia e doena vascular de substncia branca

4 a 5 minutos

T2 axial (TSE)

Doena vascular de ncleos subcorticais

4 a 5 minutos

SWI ou T2*

Microssangramentos

1 a 2 minutos

DWI

Restrio difuso de gua: AVC agudo, encefalite,


doena de Creutzfeldt-Jakob, outros

1 a 2 minutos

RMP: ressonncia magntica por perfuso; TSE: turbo spin-eco; FLAIR: fluid attenuation inversion recovery; SWI: susceptibility weighted imaging; DWI: diffusion weighted imaging; AVC, acidente vascular cerebral.

hipocampos. Alm disso, possvel avaliar a presena de leses cerebrovasculares. Assim, a TC pode ser usada em casos nos quais a RM no esteja disponvel
ou que o paciente apresente alguma contraindicao a esse exame.
Em relao RM, o protocolo de aquisio de imagens deve ser adequado
para avaliao de atrofia cortical, doena vascular de substncia branca, estruturas corticais e subcorticais, alm de microssangramentos. Em casos especficos,
so possveis tambm a injeo de contraste de gadolnio (quando suspeita de
infeces, tumores ou vasculites), a realizao de angiorressonncia arterial ou
venosa e o estudo de restrio difuso de gua. Na Tabela 1 h uma sugesto
de protocolo de RM para pacientes com suspeita de demncia.
Assim, atrofia pode ser avaliada com aquisies T1 em 3D, preferencialmente
com cortes finos (1 mm), e reconstruo coronal com plano oblquo de acordo
com o eixo hipocampal. possvel tambm avaliar atrofia nas sequncias FLAIR
e DIR (double inversion recovery). A sequncia FLAIR til tambm para avaliar
leses de substncia branca, enquanto aquisio em T2 mais adequada para
avaliao de leso vascular em ncleos subcorticais, como o tlamo. Aquisies
em SWI e T2* so usadas para avaliaes de microssangramentos que podem
estar relacionados, entre outras causas, angiopatia amiloide. Imagens em DWI,
incluindo mapas de coeficiente de difuso aparente, so teis para avaliao
de reas com restrio difuso de gua causada, por exemplo, por acidentes
vasculares agudos, encefalite herptica, e doena de Creutzfeldt-Jakob.

107

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

escalas teis para neuroimagem em demncias


Existem diversas escalas que tentam quantificar, principalmente, localizao
e intensidade de atrofia (focal ou global) e doena de substncia branca que
podem ser teis em contexto clnico.
A atrofia uma caracterstica intrnseca e inevitvel de toda doena neurodegenerativa. Tem boa correlao com a anatomia patolgica e com escores de
testes cognitivos. Ainda, algumas caractersticas como atrofia hipocampal ou
alargamento de ventrculos laterais na DA correlacionam-se significativamente
com a progresso clnica da doena2.
Existem diversas novas tcnicas na pesquisa em RM que podem avaliar atrofia cortical e subcortical, como anlises de espessura cortical, volume de qualquer estrutura, densidade e textura de substncia cinzenta que, embora ainda
no sejam de uso corrente em consultrio, tm potencial para uso como desfecho em ensaios clnicos com novos frmacos.
Seguem algumas escalas relevantes para a prtica clnica:

escala de atrofia global ou escala de pasquier


A escala de atrofia global (EAG) foi primeiramente usada na avaliao de atrofia em pacientes com doena cerebrovascular. Na classificao inicial os autores
davam notas de 0 a 3 (ausente, leve, moderado e severo) para o grau de dilatao sulcal (frontal, parieto-occipital e temporal) e dilatao ventricular (cornos
frontal, temporal e occipital e terceiro ventrculo). Embora tenha sido elaborada
para RM, tambm pode ser usada com TC3,4. Essa escala serve para se ter uma
ideia da atrofia global e no adequada para atrofias focais. Quando usada com
RM, deve haver cuidado para classificar usando-se sempre a mesma aquisio
de imagem (T1 ou FLAIR).

Figura 1. Escala de atrofia cortical global de Pasquier.


108

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

Alteraes so classificadas como leves quando existe alargamento sulcal


perifrico; moderadas, quando h alargamento ao longo da extenso do sulco; e
atrofia severa est presente quando h afinamento dos giros.

escala de atrofia medial temporal de scheltens


A classificao na escala de atrofia medial temporal (AMT) extremamente
relevante na prtica clnica, pois essa regio uma das primeiras a apresentar
alteraes tanto na DA leve quanto em pacientes com CCL que evoluiro para
DA. bastante sensvel para o diagnstico de DA e especfica para diferenciar
DA de idosos normais, mas outras demncias tambm podem apresentar atrofia
hipocampal, como demncia vascular ou demncia com corpos de Lewy. mais
bem analisada em RM, mais adequadamente em aquisies em T1 em cortes
coronais, mas tambm em TC com cortes coronais. Avalia a largura da fissura
coroide, do corno temporal e a altura do hipocampo (Figuras 2 e 3)4.

Figura 2. Estruturas avaliadas na escala de atrofia medial temporal. (A) Corno temporal. (B) Fissura coroide.
(C) Hipocampo.
Tabela 2. Avaliao visual de estruturas do lobo temporal medial.
Escore

Largura da fissura coroide

Largura do corno temporal

Altura do hipocampo

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

109

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Figura 3. Exemplo de classificao da escala de atrofia medial temporal, de acordo com a Tabela 2. Abaixo
de 75 anos de idade, escore 2 anormal; acima de 75 anos de idade, escore 3 anormal.

Alm dessa escala mais usada, existem outras que avaliam o lobo temporal
medial, como a escala de Duara5.

escala de atrofia parietal de koedam


A avaliao de atrofia de estruturas parietais importante, sobretudo para
pacientes que apresentam sndrome de disfuno cortical posterior, com sintomas que podem incluir apraxia, agnosia visual, desorientao espacial, entre
outros. Porm no incomum que pacientes com DA, mesmo na fase leve, tambm apresentem algum grau de atrofia parietal, mais comumente quando os sintomas se iniciam abaixo dos 65 anos de idade. Koedam et al.6 propuseram uma
escala que avalia o cngulo posterior, o pr-cneo e regies parietais superiores em cortes coronais, axiais e sagitais, em uma escala que vai de 0 a 3 (Figura
4). Se houver diferena de pontuao nos diferentes cortes, prevalece a que for
mais alta.

escalas para avaliao de doena


vascular de substncia branca
Da mesma forma que ocorre para avaliao de atrofia cortical, existem vrias
escalas que avaliam doena de substncia branca. A mais usada e mais simples dessas escalas a de Fazekas7 modificada, que avalia leses periventriculares e de substncia branca propriamente dita. A escala vai de 0 a 3 (Tabela 3 e
Figura 5).

110

Crdito da figura: Koedam EL, et al. Eur Radiol. 2011;21:2618-25.

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

PCS: sulco do cngulo posterior; POS: sulco parieto-occipital; PRE: pr-cneo; PAR, sulcos do lobo parietal.

Figura 4. Escala de Koedam para atrofia parietal6.


Tabela 3. Pontuao da escala de Fazekas.
Hiperintesidades periventriculares

Leses de substncia branca

Ausente

Linhas finas de hipersinal

Halos tnues

Extenso para substncia branca

Ausente

Focos puntiformes

Incio de leses confluentes

Extensas leses confluentes

111

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Barkhof F, Hazewinkel M, Binnewijzend M, Smithuis R. Dementia: Role of MRI, updated version.


In Radiology Assistant. website: http://www.radiologyassistant.nl/en/p43dbf6d16f98d/dementia-role-of-mri.html

Figura 5. Escala de Fazekas para doena de substncia branca.

Outras escalas como a age related white matter changes (ARWMC)8 so mais
detalhadas e incluem alteraes em substncia branca e gnglios da base e permitem avaliar visualmente o grau de alteraes da substncia branca em TC e
RM, com uma escala de 0 a 3 pontos aplicada a cortes axiais e pontuada em dois
planos (Tabela 4) (DN). A cholinergic pathways hyperintensities scale (CHIPS)
prope um esquema de pontuao (0-100) que permite mapear alteraes de
substncia branca localizadas no trajeto das vias colinrgicas e sugerir a intensidade de leso sofrida. As vias colinrgicas so importantes, sobretudo para funes executivas, ateno e memria episdica9,10.
112

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?


Tabela 4. Age related white matter changes (ARWMC) para ressonncia magntica e tomografia
computadorizada.
Leses de substncia branca

Leses de gnglios da base

Ausncia de leses

Leses focais

Comeo de confluncia de leses

Envolvimento difuso de toda uma regio, com ou sem


envolvimento de fibras em U

Sem leses

1 leso focal ( 5 mm)

Mais de 1 leso focal

Leses confluentes

aspectos da neuroimagem nas causas


mais comuns de demncias
Conforme descreveu-se anteriormente, a neuroimagem tem tanto o papel de
descartar causas secundrias de demncia quanto de identificar padres de
alterao que sejam compatveis com doenas especficas. Nesse tpico, sero
comentados os principais achados de neuroimagem nas causas mais comuns de
demncia disponveis para a clnica em nossos dias. A neuroimagem um dos
campos mais promissores para o surgimento de biomarcadores especficos para
essas doenas e h um grande nmero de novas tcnicas estruturais, funcionais
e moleculares, ainda em fase de pesquisa, que podem revolucionar o diagnstico
dessas doenas nos prximos anos.

doena de alzheimer
Detalhes da clnica e da fisiopatologia da DA sero abordados em outros captulos deste livro. Aqui, sero comentados os principais achados de diferentes tipos
de neuroimagem.
Neuroimagem estrutural. A apresentao clssica da DA se inicia com problemas de memria episdica, com dificuldade proeminente para armazenar e evocar informaes novas. Com a evoluo da doena, surgem progressivamente
novos sintomas como desorientao espacial, disfuno executiva, dificuldade
113

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

de nomeao e compreenso, alm de sintomas neuropsiquitricos. Essas caractersticas clnicas se refletem, na grande maioria dos pacientes, em achados de
neuroimagem estrutural. Assim, o clnico deve olhar com ateno, sobretudo
nas fases iniciais da doena e em casos de CCL amnstico, estruturas mediais
temporais e principalmente os hipocampos, tanto em TC quanto na RM com
maior resoluo anatmica. A atrofia hipocampal na DA tem correlao significativa tanto com a presena de emaranhados neurofibrilares quanto com escores cognitivos2,11. importante lembrar tambm que medidas de atrofia hipocampal j so consideradas, apenas para fins de pesquisa, como marcadores de
neurodegenerao na DA pr-clnica. Para fins clnicos, o ideal que seja caracterizada alguma medida objetiva, como a escala de Scheltens. Alguns centros
radiolgicos oferecem uma medida do volume hipocampal por RM. Embora o
dado seja importante, sobretudo para controle evolutivo, ainda h carncia de
dados normativos para nossa populao considerando-se idade e sexo.
Muitas vezes, a alterao hipocampal sutil e dif cil de diferenciar do envelhecimento normal apenas com imagem estrutural. Como se v na Figura 3, na
escala de Scheltens, abaixo de 75 anos de idade, escore 2 anormal; acima de
75 anos, escore escore 3 anormal4. Porm, quando h o perfil clnico verdadeiramente amnstico, mesmo alteraes hipocampais sutis podem ser consideradas relevantes. Ainda, possvel a realizao seriada de RM, com intervalos
maiores que seis a nove meses para avaliao da progresso da atrofia hipocampal. Enquanto pacientes com DA apresentam uma taxa de atrofia hipocampal de
cerca de 3% a 6% ao ano, idosos normais tm diminuio de 0,2% a 2,2%2.
Cabe lembrar que atrofia hipocampal no uma condio exclusiva da DA,
podendo estar presente em outras demncias como demncia vascular, degenerao lobar frontotemporal (DLFT) e demncia com corpos de Lewy, porm
em menor intensidade, de forma mais assimtrica e mais proporcional atrofia
de todo o lobo temporal e no apenas da parte medial. Ainda, h pacientes com
DA clssica, de apresentao amnstica, que inicialmente no apresentam atrofia hipocampal. Nesses casos no incomum que haja alguma atrofia em regies
posteriores, como pr-cneo e cngulo posterior.
Com a progresso da doena, ocorre atrofia de outros crtices associativos,
como temporal, parietal e frontal e consequente dilatao ventricular ex vacuo.
Ocorre tambm atrofia de tratos de substncia branca e diminuio volumtrica
global. Essas medidas tambm podem ser teis como marcadores de progresso
da doena.
114

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

Variantes da doena de Alzheimer. Existem outras possveis apresentaes


clnicas de DA alm da amnstica, especialmente com predomnio de acometimento de habilidades visuoespaciais (sndrome de atrofia cortical posterior),
funes executivas/problemas comportamentais (variante frontal) e lingustica (afasia progressiva primria, variante logopnica). Nesses casos, o padro
de atrofia pode diferir da DA clssica, de apresentao amnstica, afetando de
forma mais proeminente os crtices parietais nos casos da artrofia cortical posterior, lobos frontais no caso da variante frontal, e os crtices temporal superior
e lbulo parietal inferior esquerdo no caso da afasia progressiva primria (APP)
logopnica. Frisoni et al.12 mostraram que essas apresentaes clnicas atpicas
so mais comuns na DA pr-senil, enquanto a DA de incio tardio em geral apresenta inicialmente acometimento hipocampal.
Whitwell et al.13 estudaram os correlatos de neuroimagem desses diferentes
subtipos patologicamente definidos de DA com base na distribuio dos emaranhados neurofibrilares e classificaram os achados como: DA tpica, DA sem
acometimento hipocampal e DA com acometimento lmbico predominante. A
idade de incio diferiu entre os subgrupos, com os pacientes mais jovens, em
geral, classificados no grupo DA sem acometimento hipocampal, e os mais
velhos, no grupo com acometimento lmbico predominante. Essa diferena na
distribuio da patologia explica por que os pacientes com DA pr-senil apresentam sndromes clnicas atpicas.
Neuroimagem funcional. Os exames de neuroimagem funcional, sobretudo de
medicina nuclear como SPECT e PET, podem ser teis em casos nos quais h
suspeita de CCL, DA ou outras demncias, principalmente quando os exames de
neuroimagem estrutural so normais. Assim, no so recomendados rotineiramente, mas podem ser usados em casos de dvida diagnstica. Resumidamente,
o exame de SPECT com o marcador 99Tc HMPAO avalia perfuso cerebral,
enquanto o exame de fluorodeoxiglicose-PET (FDG-PET) avalia o metabolismo
de glicose. Em ambos os casos, essas alteraes funcionais podem preceder alteraes estruturais, sobretudo em relao ao metabolismo de glicose.
Assim, como discutido no tpico de neuroimagem estrutural, o perfil cognitivo/neuropsiquitrico est relacionado com os padres de hipoperfuso/
hipometabolismo. Na DA clssica de apresentao amnstica, as alteraes funcionais esto presentes principalmente em estruturas temporoparietais e no cngulo posterior, poupando lobos occipitais, gnglios da base e cerebelo. Outras
115

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

apresentaes da DA seguem os padres descritos para atrofia: crtices parietais nos casos da artrofia cortical posterior, lobos frontais no caso da variante
frontal, e o crtex temporal superior e o lbulo parietal inferior esquerdo em
casos de APP logopnica. comum que na DA as alteraes sejam simtricas, porm, em fases iniciais ou variantes atpicas, essas alteraes podem
ser assimtricas.
Na comparao entre ambos os exames, embora a SPECT seja mais amplamente difundida, exames de FDG-PET so mais sensveis para detectar alteraes da DA e podem ajudar na predio de pacientes com CCL amnstico que
evoluiro para demncia.
Neuroimagem molecular. Estudos de neuroimagem molecular na DA representam uma possibilidade de grande avano tanto no diagnstico precoce
quando no diferencial entre demncias. A possibilidade de avaliar in vivo e de
forma pouco invasiva as caractersticas patolgicas centrais da doena, como as
placas com protena beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares com protena
tau hiperfosforilada, torna essa tcnica extremamente promissora.
Um dos compostos marcadores de beta-amiloide mais usados principalmente para fins de pesquisa o composto B de Pittsburgh, que usa carbono
como marcador. Embora existam muitos estudos que mostrem uma boa ligao
com beta-amiloide, a meia-vida desse composto baixa (cerca de 20 minutos),
o que dificulta o uso clnico futuro em centros que no so capazes de produzir
radioistopos. Nos Estados Unidos, j h trs ligantes aprovados para uso clnico que usam o flor como marcador e tm meia-vida mais longa: florbetapir,
flutemetamol e florbetaben14,15. Esses marcadores tm boa correlao com amiloidose cortical, como se v em estudos de histopatologia em pacientes que fizeram exame de PET pouco tempo antes da morte. Porm amiloidose no uma
condio suficiente para o diagnstico de DA, e pode estar presente em cerca
de 35% da populao com idade superior a 60 anos sem problemas cognitivos16.
Assim, exames de PET para beta-amiloide tm maior valor para excluso do que
para incluso de casos de DA.
Apesar disso, o mtodo est sendo aperfeioado e alguns estudos esto em
andamento para determinar qual a quantificao ideal para determinar a positividade do teste. Tambm h estudos que esto acompanhando prospectivamente pessoas com amiloidose assintomtica, com queixa subjetiva de memria
e CCL amnstico para avaliar a taxa de converso para demncia da DA.
116

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

Atualmente, j existem tambm, para fins de pesquisa, marcadores de PET


para protena Tau e para inflamao, entre outros, que podem ter papel importante tanto na elucidao da fisiopatologia quanto para diagnstico da doena. A
combinao desses diferentes marcadores para PET potencialmente relevante,
sobretudo quando houver tratamento especfico da doena.

comprometimento cognitivo vascular


O termo comprometimento cognitivo vascular (CCV) engloba todas as alteraes cognitivas decorrentes de alteraes cerebrovasculares de origens isqumica (de grandes e pequenos vasos), hemorrgica (macro e micro) e de hipoperfuso. Embora algumas escalas e critrios mais antigos no inclussem
caractersticas de neuroimagem, hoje exames de RM ou TC tornaram-se imperativos para o diagnstico mais apropriado. Desde 1993, os critrios do National
Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) e da Association Internationale pour la Recherche et lEnseignement en Neurosciences (AIREN) estabeleceram que exames de neuroimagem estrutural so cruciais para o diagnstico de
demncia vascular. Na reviso de 200317, foram definidas caractersticas operacionais para os aspectos radiolgicos (Tabela 5).
Esses critrios sugerem a diviso do CCV isqumico em alguns subtipos:
Grandes vasos
Multi-infartos.
Infarto estratgico.
Acometimento de zona de fronteira arterial.
Hipoperfuso.
Pequenos vasos (subcortical)
Doena de substncia branca periventricular.
Doena de substncia branca profunda.
Lacunas em substncia cinzenta.
Principais achados de neuroimagem no CCV

Multi-infartos
Em geral, o diagnstico de CCV multi-infartos no difcil, dada a relao
117

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Tabela 5. Definies radiolgicas operacionais para os critrios NINDS-AIREN 200317.


Topografia
AVC de grandes vasos
ff AVC de grandes vasos um infarto que acomete um territrio arterial que afeta a substncia cinzenta
cortical.
ff Artria cerebral anterior: so considerados apenas infartos bilaterais
ff Artria cerebral posterior: infartos no territrio dessa artria devem ser considerados apenas quando
acometem as seguintes regies:
yy Infarto talmico paramediano.
yy Infarto em lobo temporal medial inferior.
ff Artria cerebral mdia: infartos devem acometer as seguintes regies:
yy Lobos temporoparietais (como giro angular).
yy Crtex temporo-occipital.
ff Infartos em zonas de fronteiras arteriais: devem acometer as seguintes regies:
yy Regio frontal superior.
yy Regio parietal.
AVC de pequenos vasos: resultante de ocluso de pequenas artrias perfurantes
ff Mltiplas lacunas em gnglios da base e substncia branca frontal.
yy 2 ou mais infartos lacunares nos gnglios da base, tlamo ou cpsula interna e
yy 2 ou mais infartos lacunares em substncia branca frontal.
ff Leses extensas de substncia branca periventricular (leucoaraiose).
ff Leses talmicas bilaterais.
Gravidade
ff Leso de grandes vasos em hemisfrio dominante.
ff AVC de grandes vasos hemisfricos bilaterais.
ff Leucoencefalopatia envolvendo pelo menos 25% do total de substncia branca.
Preenchimento dos critrios radiolgicos para o diagnstico de demncia vascular provvel
ff AVC de grandes vasos: devem ser preenchidos tanto critrios de topografia quanto de gravidade (a
leso deve ser classificada em pelo menos um subitem tanto de topografia quanto de gravidade).
ff AVC de pequenos vasos: para substncia branca devem ser preenchidos tanto critrios de topografia
quanto de gravidade. Para infartos lacunares mltiplos e leses bilaterais talmicas apenas o critrio
de topografia suficiente.

118

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

Figura 6. Exemplos de comprometimento cognitivo vascular por infarto estratgico.


(A) Leso em regio medial temporal. (B) Leso em giro angular esquerdo.

temporal mais estreita entre o evento clnico e o desenvolvimento de sintomas


cognitivos ou neuropsiquitricos. Tcnicas mais recentes de RM, como DWI e
mapa ADC (do ingls apparent diffusion coefficient), podem ajudar no diagnstico da etiologia vascular mesmo na fase aguda do evento, quando ocorre restrio difuso de gua. Nas fases subagudas e crnicas do infarto, a imagem
pode apresentar atrofia focal, reas de gliose, cavitao e dilatao ex vacuo do
ventrculo ipsilateral.

Infarto estratgico
possvel o desenvolvimento de demncia mesmo quando ocorre apenas um
AVC de grandes vasos, dependendo da regio acometida. As regies mais
comumente afetadas so as mediais temporais, o giro angular esquerdo e o giro
do cngulo.
As caractersticas de imagem so as mesmas descritas para demncia
multi-infartos.
Zona de fronteira arterial
Infartos em zona de fronteira ocorrem entre territrios de artrias no anastomosadas (ou com pouca anastomose), como nas fronteiras entre artria cerebral
mdia e anterior, ou mdia e posterior, por diferentes mecanismos hemodinmicos, em que ocorre, por exemplo, hipoperfuso.
119

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Figura 7. Infartos em zonas de fronteira. (A) Tripla fronteira (ACM/ACA/ACP). (B) Profunda.

Caractersticas de imagem:
Zonas de fronteiras corticais
Em geral, em forma de cunha ou giriformes:
Artria cerebral anterior (ACA)/artria cerebral mdia (ACM): no crtex
frontal, estendendo-se do corno anterior para o crtex.
ACM/artria cerebral posterior (ACP): na regio parieto-occipital, estendendo-se do corno posterior para o crtex.
Regio de tripla fronteira entre ACA, ACM e ACP posterior aos ventrculos
laterais na regio parieto-occipital.
Zonas de fronteiras profundas
Trs ou mais leses maiores que 3 mm de dimetro, de forma linear e paralelas ao ventrculo lateral em centro semioval ou coroa radiada.

Comprometimento cognitivo vascular subcortical


Diferentemente da variante multi-infartos, o CCV subcortical possui evoluo
progressiva ao longo de anos com apresentao clnica variada, em decorrncia de pequenas leses ao longo de tratos de substncia branca, refletindo uma
sndrome de desconexo. comum o perfil clnico do tipo disexecutivo-aptico.
Associadamente, sndromes lacunares podem acompanhar a apresentao e
favorecem esse diagnstico.
O achado radiolgico primordial so reas focais localizadas na substncia
branca periventricular e profunda cerebral, sem efeito de massa ou retrtil. Na
120

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

TC, essas leses so hipodensas em relao ao parnquima adjacente, e na RM,


hiperintensas nas sequncias T2 e FLAIR, sendo esta ltima a sequncia mais
sensvel. Essas leses, inicialmente pequenas ( 5 mm) e esparsas, so assintomticas e constituem um desafio clnico-radiolgico, pois esto relacionadas a
uma infinidade de entidades clnicas, como doenas desmielinizantes, infecciosas e vasculites, sendo extremamente inespecficas. Destaca-se que essas leses,
quando de origem microvascular, localizam-se preferencialmente nas regies
periventriculares e subcorticais dos lobos frontais e parietais, de forma bilateral e discretamente assimtrica, poupando o corpo caloso. No costumam comprometer as estruturas infratentoriais, com exceo da ponte, onde se localizam
preferencialmente na poro central, poupando sua periferia. Em estgio avanado, podem envolver secundariamente os lobos temporais e as fibras em U
assim, leses inicialmente localizadas nessas topografias, ou envolvendo o corpo
caloso, ou ainda com o envolvimento infratentorial diferente do citado trazem
suspeitas a respeito de outras etiologias.

Figura 8. Demncia vascular subcortical. (A) Lacunas na ponte. (B) Lacunas centro-enceflicas.
(C) Extensa alterao de sinal na substncia branca periventricular e subcortical.
(D) Sequncia SWI com mltiplas microbleeds predominando nos ncleos cinzentos profundos.
121

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Com a progresso da doena, as leses confluem at se tornarem sintomticas


(geralmente quando envolvem mais de 25% da substncia branca cerebral). Alm
da falta de especificidade, a quantificao das leses tambm desafiadora, j que
o padro de normalidade varia de acordo com a faixa etria em decorrncia dos
efeitos do envelhecimento. Assim, as formas objetivas de quantificao (como
as escalas de Fazekas e ARWMC) so teis no acompanhamento dessas leses.
Outros achados, que geralmente so concomitantes s leses da substncia
branca, favorecem o diagnstico de CCV subcortical, como os infartos lacunares
e as microbleeds (micro-hemorragias). As lacunas geralmente esto localizadas
nos ncleos cinzentos profundos, no tronco e at mesmo na substncia branca
subcortical. Caracterizam-se radiologicamente por pequenas cavidades (geralmente menores que 1 cm) preenchidas por contedo semelhante ao liquor com
efeito retrtil ou gliose ao redor, sendo mais bem identificadas na sequncia T2
(em FLAIR ficam com baixo sinal, semelhante ao liquor). J para a identificao
das microbleeds fundamental a sequncia T2* (gradient echo) ou de suscetibilidade magntica (SWI), nas quais apresentam-se como imagens puntiformes
de marcado hipossinal. Interessante notar que a distribuio das microbleeds
preferencialmente centro-enceflica, diferentemente da angiopatia amiloide, na
qual so localizadas preferencialmente nas regies subcorticais.

CADASIL
A arteriopatia cerebral autossmica dominante com infartos corticais e leucoencefalopatia (CADASIL) uma doena autossmica dominante cuja base gen-

Figura 9. CADASIL. (A) Extensas alteraes confluentes na substncia branca subcortical dos
polos temporais. (B) Envolvimento subcortical das nsulas e cpsulas externas.
(C) Comprometimento das fibras em Una convexidade frontoparietal bilateral.
122

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

tica um defeito no gene notch 3 do cromossomo 19q caracterizada por eventos


isqumicos recorrentes, em jovens e adultos de meia-idade, acompanhada de
migrnea, distrbios cognitivos ou psiquitricos.
Radiologicamente, podem estar presentes os achados j descritos de infartos corticais e leses subcorticais, porm numa faixa etria mais jovem. Favorecendo o diagnstico de CADASIL, outros marcadores radiolgicos so encontrados: focos confluentes de hipersinal em T2 e FLAIR na substncia branca
subcortical das regies anteriores dos lobos temporais; acometimento das fibras
em U na convexidade, especialmente dos lobos frontais; acometimento subcortical da nsula e das cpsulas externas.

degenerao lobar frontotemporal


A DLFT se caracteriza clinicamente por pelo menos dois grandes grupos: de
variante comportamental e de variante lingustica (afasia progressiva primria:
no fluente e demncia semntica). Geralmente seu incio clnico ocorre numa
faixa etria pr-senil, sendo a segunda causa mais comum de demncia abaixo
dos 65 anos de idade.
Os achados radiolgicos so basicamente de atrofia cortical e subcortical: afilamento progressivo dos giros (culminando com o aspecto de giros em faca)
com alargamento dos sulcos entre eles e do corno ventricular adjacente. Normalmente h sinais de gliose da substncia branca subjacente aos giros atrofiados, percebida como alto sinal em T2 e FLAIR. Destaca-se que a atrofia costuma
ser focal e assimtrica, sendo que sua localizao est bem relacionada com o
quadro clnico apresentado, o que permite uma excelente correlao clnico-radiolgica. Estudo de espectroscopia de prtons no especfico, j que apresenta queda de N-acetil-aspartato (NAA) indicando perda neuronal e aumento
do mio-inositol refletindo processo reparativo, comum nos quadros demenciais
neurodegenerativos.
Importante salientar que os estudos de medicina nuclear (PET e SPECT) so
extremamente teis na investigao diagnstica da demncia frontotemporal,
pois geralmente os achados de hipometabolismo e hipoperfuso precedem as
alteraes estruturais da RM.
Com base no quadro clnico e nas regies cerebrais envolvidas, conforme
descrito anteriormente, a DLFT pode ser classificada em:

123

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Variante comportamental: tambm conhecida como variante frontal,
apresenta comprometimento preferencial dos lobos frontais (que pode ser simtrico ou assimtrico). A apresentao clnica heterognea, constituda de alteraes da personalidade, comportamento e juzo. Com base na anatomia funcional dos lobos frontais, destaca-se que atrofia predominantemente orbitobasal
est associada a desinibio e alterao da cognio social. J apatia resulta da
atrofia anteromedial do giro do cngulo. Desordens da funo executiva costumam relacionar-se atrofia predominante da regio pr-frontal dorsolateral.
APP no fluente: ocorre principalmente uma alterao da expresso da
fala/fluncia, da pronncia e perda de algumas palavras do vocabulrio. As alteraes estruturais (atrofia), o hipometabolismo e o hipofluxo localizam-se preferencialmente na regio sylviana esquerda, com alargamento dessa fissura, comprometimento da nsula, oprculos frontal e temporal, com destaque aos giros
frontal inferior e temporal superior esquerdos. J estruturas mesiais temporais
esto relativamente preservadas.
Variantes do lobo temporal da DLFT: h predomnio de comprometimento temporal, porm de forma clnica e estruturalmente distinta da DA, j
que o envolvimento normalmente bilateral assimtrico. Esta assimetria a responsvel por quadros clnicos distintos nessa variante da DLFT:
Variante temporal esquerda (demncia semntica ou APP fluente): caracteriza-se por dificuldade em nomear e compreender nomes de coisas comuns,
com perda progressiva do significado das palavras, embora a fluncia esteja preservada. H comprometimento preferencial da regio temporal anterior e late-

Figura 10. Variante frontal da DLFT. (A) Plano axial com marcada atrofia dos polos frontais. (B) Alm da atrofia
frontal bilateral e simtrica, nota-se que lobos temporais e hipocampos esto relativamente preservados.
124

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

Figura 11. Afasia progressiva primria. (A) Plano coronal. (B) Plano axial.
Ponderada em T2: reduo volumtrica frontal e temporal bilateral, com predomnio esquerda,
em especial na regio opercular (perissylviana).

Figura 12. Demncia semntica. Sequncia no


plano coronal demonstra atrofia hipocampal,
dos giros fusiforme, para-hipocampal e
neocrtex temporal unilateral direita.

ral, com destaque aos giros para-hipocampal, fusiforme, de forma bilateral e


assimtrica, predominando esquerda.
Variante do lobo temporal direito da DLFT: ocorre comprometimento
preferencial do lobo temporal direito, com clnica varivel de acordo com o
envolvimento do lobo atrofia predominando no polo anterior costuma evoluir com alteraes de comportamento (semelhantes aos da variante frontal);
enquanto que na atrofia medial e posterior dos lobos temporal e occipital (particularmente o giro occipitotemporal lateral ou fusiforme), costuma haver dificuldade de reconhecer faces (at mesmo familiares e a prpria prosopagnosia
progressiva).
125

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Figura 13. Degenerao corticobasal. (A e B) Plano axial na sequncia FLAIR demonstra


leve assimetria entre os sulcos na regio perirrolndica, com alargamento esquerda.

degenerao corticobasal
Doena neurodegenerativa lentamente progressiva, rara, do grupo das taupatias, que envolve o crtex supratentorial e os ncleos da base. Afeta ambos os
sexos, preferencialmente mulheres aps 60 anos de idade e caracteriza-se por
disfuno cognitiva e motora: apraxia, demncia, distonia, fenmeno da mo
aliengena, instabilidade postural e sndrome rgido-acintica.
Achados radiolgicos refletem atrofia frontoparietal bilateral, mas nitidamente
assimtrica, predominando na regio perirrolndica, com afilamentos dos giros e
alargamento de sulcos. Com o avano da doena, h perda volumtrica e gliose
(alto sinal em T2 e FLAIR) da substncia branca subcortical e periventricular do
lado mais afetado, alm do corpo caloso. O estudo por tensor de difuso (tractografia) til nos casos precoces, pois evidencia queda assimtrica da anisotropia
fracionada nos tratos da regio frontoparietal do lado afetado, indicando leso
microestrutural, favorecendo esse diagnstico mesmo com alteraes estruturais
sutis. Os estudos de medicina nuclear so teis, pois demonstram hipoperfuso
e hipometabolismo frontoparietal e nos ncleos da base, de forma assimtrica.

demncia com corpos de lewy


Causa comum de demncia (cerca de 15% dos quadros de demncia senil, sendo
apenas menos frequente que a DA), evolui de forma insidiosa, com predom126

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

Figura 14. Demncia com corpos de Lewy. (A e B) Sequncia T2 nos planos axial e
coronal respectivamente demonstrando reduo volumtrica cerebral difusa, bilateral e simtrica,
sem sinais de envolvimento preferencial das estruturas mesiais dos lobos temporais.

nio de distrbios de ateno e visuoespaciais (incluindo alucinaes visuais bem


estruturadas), alm de parkinsonismo e flutuaes cognitivas.
Macroscpica ou radiologicamente, nota-se atrofia cerebral global com alargamento de sulcos e ventrculos (bilateral e simtrica), de forma menos acentuada do que na DA. As regies mesiais temporais na DCL esto relativamente
poupadas, o que ajuda no diagnstico diferencial com DA. O estudo de espectroscopia de prtons demonstra reduo da relao NAA/creatina, entre outros
achados inespecficos de perda neuronal. Estudos de medicina nuclear tambm
so pouco teis nessa entidade.

paralisia supranuclear progressiva


Sndrome parkinsoniana atpica, frequente (cerca de 8% dos pacientes com parkinsonismo), com incidncia em idosos (incio entre 60 e 70 anos de idade).
Diferentemente da doena de Parkinson, no costuma apresentar tremor, sendo
a instabilidade postural e a rigidez axial os sintomas mais frequentes, acompanhados dos clssicos distrbios oculomotores (oftalmoparesia supranuclear).
Os achados radiolgicos refletem as alteraes macroscpicas: atrofia preferencial do mesencfalo em especial do tegmento. A RM, em especial no plano
sagital, o mtodo mais adequado para essa avaliao: h perda da convexidade
habitual do tegmento mesenceflico, que se torna retificado ou at mesmo cn127

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Figura 15. Paralisia supranuclear progressiva. (A) Plano sagital mediano, ponderao T1: marcada atrofia
seletiva do mesencfalo, especialmente do tegmento, com concavidade superior (sinal do beija-flor).
(B) Sequncia FLAIR axial com hipersinal do tegmento mesenceflico, sinal pouco sensvel, porm especfico
de PSP. (C) Sequncia T2 axial com atrofia do tegmento mesenceflico, com reduo do eixo anteroposterior
e concavidade de suas paredes laterais (sinais do Mickey Mouse e morning glory).

cavo (configurando o sinal do beija-flor ou do pinguim). Nesse mesmo plano,


alguns autores defendem que a reduo da relao entre as reas do mesencfalo e da ponte seja um marcador especfico para essa doena (normalmente a
relao 0,24; e relao menor que 0,15 suspeita para paralisia supranuclear
progressiva [PSP]). J no plano axial, essa atrofia mesenceflica configura o sinal
do Mickey Mouse, onde h alargamento das cisternas interpeduncular e perimesenceflica, reduo da distncia anteroposterior mediana do mesencfalo
(entre a fossa interpeduncular e sulco intercolicular atingindo valores menores que 12 mm). Nesse mesmo plano, h o morning glory sign, onde se nota a
concavidade lateral do tegmento. Na ponderao T2/FLAIR possvel observar
alto sinal no tegmento, o que tem alta especificidade para o diagnstico de PSP,
porm baixa sensibilidade. Outros stios de atrofia, como corpo caloso, giro do
cngulo e pednculos cerebelares superiores tambm podem estar presentes.
Estudos de medicina nuclear demonstram reduo do metabolismo em
mesencfalo e crtex de associao pr-frontal (especialmente segmentos
mediais), alm de reduo da captao no estudo PET com 18F-DOPA.

hidrocefalia de presso normal


A hidrocefalia de presso normal uma sndrome caracterizada por alterao da
marcha, transtorno mental-cognitivo e incontinncia urinria, associados a ven128

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

Figura 16. Hidrocefalia de presso normal. (A) Sequncia T2 axial demonstra alargamento
das fissuras sylvianas, sulcos corticais adjacentes e dos ventrculos laterais. (B) Sequncia FLAIR axial no
plano da alta convexidade cerebral evidencia apagamento de sulcos corticais, em contraste com os outros
sulcos cerebrais. (C) Sequncia coronal T2 o plano mais adequado para demonstrar a discrepncia entre
sulcos corticais apagados na alta convexidade e dilatao dos ventrculos supratentoriais
(alm da proeminncia das fissuras sylvianas). Esse plano o mais apropriado para avaliar
que no h atrofia hipocampal significativa e ngulo calosal reduzido.

triculomegalia e presso liqurica normal. Em cerca de 50% dos casos, h algum


fator predisponente prvio, como hemorragia subaracnidea, meningite ou
trauma. Nos outros 50%, a origem idioptica e costuma surgir por volta da stima
dcada de vida. A incidncia varivel, entre 0,2% a 2,9% da populao acima de
65 anos de idade, e pode ser estimada em at 6% de todas as causas de demncia.
A apresentao clnica (trade) pode ser atpica ou incompleta, ou pode ser
mimetizada por outras doenas, da a necessidade de testes suplementares, principalmente para predio do resultado cirrgico, tais como teste da puno lombar (tap test) e TC ou RM de crnio. O teste da puno liqurica lombar, especialmente a drenagem externa contnua ( 150 mL/dia, por trs a cindo dias),
o nico mtodo que simula o efeito da cirurgia, com alta sensibilidade (50%
a 100%) e alto valor preditivo positivo (80% a 100%). Porm este teste necessita
internao hospitalar e possui risco considervel de complicaes: meningite,
aracnoidite e hematoma subdural.
Consensos internacionais consideram os seguintes achados da TC ou RM
como decisivos para o diagnstico de hidrocefalia de presso normal e a seleo
de pacientes bons respondedores cirurgia: dilatao ventricular desproporcional em relao ao grau de atrofia cerebral (ndice de Evans > 0,3), associada a
arredondamento dos cornos frontais; hipersinal difuso periventricular em T2 e
FLAIR; adelgaamento e elevao do corpo caloso, com ngulo do corpo caloso
129

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Figura 17. Forma espordica da doena de Creutzfeldt-Jakob. (A) Sequncia coronal T2 no


demonstra atrofia cerebral. (B) Na sequncia FLAIR h discreto hipersinal cortical em algumas
regies cerebrais (bilateral e assimtrica), nos caudados e putmens (bilateral e simtrico).
(C) Os achados so muito mais evidentes na sequncia difuso.

entre 40 e 90 graus (mensurvel no plano coronal, no nvel da comissura posterior); dilatao dos cornos temporais no explicada por atrofia hipocampal;
sinal do flow void no aqueduto e quarto ventrculo; dilatao das fissuras sylvianas e cisterna basal, e estreitamento ou apagamento dos sulcos e espaos subaracnoides nas superf cies cerebrais da convexidade alta e linha mdia (DESH).
Por outro lado, a cisternografia isotpica, SPECT, PET, e mesmo tcnicas mais
modernas de RM funcional e tensor de difuso, embora compatveis com o diagnstico de hidrocefalia de presso normal, no melhoram a acurcia na identificao de casos responsivos cirurgia.

doena de creutzfeldt-jakob
Doena causada por prons que cursa com alteraes espongiformes rapidamente progressiva, com evoluo para o bito, geralmente em at 12 meses. A
maioria dos casos espordica, porm h tambm as formas gentica (herana
autossmica dominante com alta penetrncia), iatrognica e variante.
Embora o diagnstico definitivo seja neuropatolgico (encefalopatia espongiforme ou deteco de prons no parnquima), o estudo de ressonncia demonstra achados caractersticos: alto sinal em T2/FLAIR, principalmente na difuso
com localizaes variveis de acordo com a forma da doena. Na forma espordica: leso cortical (bilateral e assimtrica), estriatal (cabea do caudado e regio
130

Neuroimagem nas demncias: Como ela pode nos ajudar?

anteroinferior do putmen) e talmica. J na forma variante da doena de Creutzfeldt-Jakob, a leso predomina no tlamo (de forma bilateral e simtrica), onde
envolve o pulvinar e pode se estender aos ncleos mediodorsais, assemelhandose a um basto de hquei (double hockey stick sign). Estudos de medicina nuclear
demonstram hipometabolismo e hipoperfuso nos locais envolvidos, porm
com baixa especificidade.

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132

CAPTULO 10
Ivan Hideyo Okamoto
Christiano Cunha Tanuri

comprometimento
cognitivo leve
introduo

s ltimas dcadas de pesquisa em doena de Alzheimer (DA) trouxeram evidncias que h uma fase da DA em que os pacientes apresentam um declnio cognitivo progressivo, lento e gradual, decorrente
do acmulo de alteraes patolgicas prprias da DA no crebro. certo que,
quando os dficits cognitivos interferem com o funcionamento dirio, o paciente
diagnosticado com demncia da DA (apresentado em outro captulo). Nota-se,
portanto, que a DA um processo gradual, sem caractersticas clnicas definidas de incio, tornando-se um desafio para os clnicos identificarem pontos de
transio em seus pacientes. A transio de fases assintomticas para uma fase
sintomtica de pr-demncia, e desta para a fase de demncia, muito dif cil de
se identificar na prtica clnica. H necessidade de se incorporar o conceito de
continuidade para o comprometimento cognitivo na prtica clnica1,2.
Em 2011, o National Institute on Aging Alzheimers Association (NIA-AA),
Estados Unidos, organizou um grupo de trabalho com especialistas para revisar
os critrios diagnsticos da fase sintomtica de pr-demncia da DA, resultando
em artigo que apresenta as recomendaes para essa fase clnica e tambm para
pesquisa clnica que vm sendo adotadas em nosso meio de forma generalizada3.
O comprometimento cognitivo leve (CCL) da DA (CCL devido DA) se
refere fase sintomtica da pr-demncia da DA. Esse grau de comprometimento cognitivo no normal para idade, excluindo-se, portanto, os conceitos de comprometimento cognitivo associado idade e de perda de memria
benigna da senilidade.
133

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

O conceito de CCL devido DA utilizado atualmente predominantemente


para aqueles indivduos com sintomas, no demenciados, mas que podem j
apresentar patologia de DA. Assim como a DA, o CCL devido DA no pode
ser diagnosticado por testes laboratoriais e requer um julgamento clnico,
devendo abranger critrios clnicos, cognitivos e funcionais.

critrios clnicos para diagnstico de ccl


(Sem pontos exatamente definidos para a transio de cognio normal para
CCL, e de CCL para DA).
Queixa de mudana cognitiva pelo informante, por informante ou observao mdica.
Testagem cognitiva deficitria (uma ou mais memria, funo executiva,
ateno, linguagem, gnosia visuoespacial).
Preservao de atividade funcional.
Sem evidncia de comprometimento social ou de funcionamento ocupacional.
Uma avaliao clnica do CCL se inicia pela queixa do paciente, do cuidador/ informante ou ainda do clnico que o acompanha, e que tambm
poder comprovar o declnio cognitivo deste. Embora a avaliao seriada do
paciente seja prefervel, uma avaliao inicial do paciente poder demonstrar
um desempenho fora do normal, considerando-se faixa etria e escolaridade,
porm no o suficiente comprometimento para diagnstico de demncia. O
comprometimento cognitivo poder ser de uma ou mais reas cognitivas,
sendo mais caracterstico o comprometimento de memria para aqueles que
evoluem para a demncia da DA. Pode haver algum comprometimento para
tarefas mais complexas, mas as atividades de vida dirias esto preservadas,
no preenchendo critrios para demncia.

ccl devido da
Comprometimento de memria.
Progressivo (meses a anos).
Sem parkinsonismo, alucinaes visuais, anormalidades de sono REM (do
ingls rapid eye movement).
Sem fatores de risco relevantes ou doena cerebrovascular significativa na
neuroimagem.
134

Comprometimento cognitivo leve

Sem alterao de linguagem ou de comportamento significativa.


Sem declnio cognitivo rpido (semanas ou meses), podendo indicar outras
causas.
Presena de histria familiar de formas autossmicas dominantes de DA.
Resumidamente, o diagnstico clnico de CCL devido DA passa pelos
critrios clnicos com uma queixa cognitiva refletindo uma mudana na cognio relatada pelo paciente, cuidador/informante ou pelo clnico que acompanha evolutivamente o paciente. Posteriormente, com evidncia neuropsicolgica de comprometimento de um ou mais domnios cognitivos, tipicamente
incluindo memria. H preservao das habilidades funcionais e o paciente no
est demenciado. Ao afastarem-se alteraes vasculares, traumatismo craniano
e outras causas de declnio cognitivo, se possvel com avaliaes longitudinais
desse declnio e relatando histria consistente de fatores genticos, pode-se concluir tratar-se de paciente com CCL devido DA.

critrios de pesquisa incorporando biomarcadores


Durante dcadas agrega-se o conhecimento sobre a fisiopatologia da DA com
a possibilidade de se utilizarem os biomarcadores no diagnstico e na evoluo
dos pacientes3,4. Portanto, importante incorporar esse conhecimento tambm
no diagnstico de CCL, em especial no CCL devido DA. Na Tabela 1 apresentam-se os principais biomarcadores da patologia da DA, que so utilizados
como pesquisa no diagnstico do CCL devido DA.
Os biomarcadores da deposio de amiloide se propem a identificar e
quantificar a protena beta-amiloide que se acumula no crebro dos pacientes,
responsvel pela formao de uma das caractersticas patognomnicas da DA,
chamadas placas senis ou placas amiloides. Essa protena pode ser medida no
lquido cefalorraquidiano ou no plasma, mas nveis no lquido cefalorraquidiano
refletem diretamente a quantidade de beta-amiloide depositada, ou seja, nveis
baixos na DA. A PET-CT, com uma variedade de radiofrmacos, alguns em pesquisa, no disponveis comercialmente, pode tambm detectar o beta-amiloide.
O beta-amiloide 42 e a PET-CT amiloide parecem refletir a deposio do beta
-amiloide no crebro. H evidncias que esses dois biomarcadores precedam as
alteraes de leso neuronal, porm no est confirmado que o beta-amiloide
seja o fator inicial da DA.
Nveis elevados de TAU so associados com a fisiopatologia da DA, mas
135

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 1. Biomarcadores da patologia da DA.
Biomarcadores da deposio de beta-amiloide
ff CSF AB-42 (liquor)
ff Imagem do amiloide positron emission tomography (PET)
Biomarcadores de leso neuronal
ff CSF-TAU/TAU-fosforilada
ff Volume hipocampal ou atrofia temporal medial por medidas volumtricas ou escala visual
ff Taxa de atrofia cerebral
ff Fludeoxyglucose -PET (FDG- PET)
ff Single photon emission computed tomography (SPECT), imagem de perfuso
ff Biomarcadores menos validados: functional magnetic resonance imaging (fMRI), activation studies,
resting blood-oxygen-level-dependent (BOLD)
ff Functional connectivity, MRI perfusion, MR spectroscopy, diffusion
ff Tensor imaging, voxel-based and multivariate measures
Mudanas bioqumicas associadas
ff Biomarcadores inflamatrios (citocinas)
ff Estresse oxidativo (isoprostanos)
ff Outros marcadores de leso sinptica e neurodegenerao como morte celular

nveis de TAU e TAU-fosforilada pode tambm refletir leso neuronal e sinptica. Alm disso, a evoluo da DA resulta uma srie de alteraes estruturais
e funcionais no crebro, algumas delas caractersticas. A atrofia de estruturas
temporais mesiais, em particular o hipocampo, bem como reduo de metabolismo de glicose ou perfuso no crtex temporoparietal podem ser detectadas
por ressonncia magntica, PET-scan ou SPECT. H que se salientar que a atrofia localizada, a atrofia generalizada e o hipometabolismo localizado e hipoperfuso no so especficos da DA, mas podem demonstrar evidncia do estgio e
gravidade da doena, que no podem ser obtidas pelos biomarcadores de beta
-amiloide. Outras tcnicas com menos dados de literatura so utilizadas para
pesquisa e diagnstico, como tensor de difuso (DTI), espectroscopia por ressonncia magntica (RM), perfuso por RM, entre outras.
O estresse oxidativo (isoprostanos) e a cadeia inflamatria (citocinas) que
ocorrem na DA tambm podem oferecer uma possibilidade de detectar uma via
especifica anormal ou ainda detectar uma patologia ainda desconhecida, sendo
necessrios mais estudos nessas reas.
136

Comprometimento cognitivo leve


Tabela 2. Diagnstico de CCL - Associao de critrios clnicos e biomarcadores.
Categoria diagnstica
CCL

Probabilidade de
marcador de
etiologia DA

Beta-amiloide
(PET-amiloide e lquido
cefalorraquidiano)

Leso neuronal
(TAU, PET-CT, RM)

Critrios clnicos bsicos

Conflitante,
indeterminado,
no testado

Conflitante,
indeterminado,
no testado

Devido DA
Probabilidade intermediria

Intermedirio

Positivo
No testado

No testado
Positivo

Devido DA
Probabilidade alta

Alto

Positivo

Positivo

No devido DA

Baixo

Negativo

Negativo

diagnstico de ccl associao de critrios


clnicos e biomarcadores
O uso de biomarcadores poder aumentar a probabilidade de o CCL ser devido
ao processo fisiopatolgico da DA. Essa associao de critrios clnicos com biomarcadores poder resultar em nveis de certeza de o CCL ser devido patologia da DA. Na literatura h proposta de classificar o CCL associando-se os
critrios clnicos e os biomarcadores (Tabela 2).

critrios clnicos bsicos


O diagnstico de CCL nesta categoria tem base em critrios clnicos, mesmo
que o biomarcador tenha sido obtido, mas que apresente discrepncias entre os
biomarcadores, ou que sejam conflitantes, ou mesmo indeterminados. Salientase que essa categoria se compe de indivduos com alto risco de desenvolver
demncia, pois caracteristicamente possuem comprometimento de memria
episdica. Aqui se incluem tambm os pacientes sem biomarcadores testados.

ccl devido doena de alzheimer probabilidade intermediria


Se o paciente apresentar os critrios clnicos bsicos para CCL, com biomarcador positivo para deposio beta-amiloide, e no testado para leso neuronal,
137

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

ou ainda no testado para beta-amiloide e positivo para leso neuronal, pode-se


inclu-lo nessa categoria de CCL devido DA de probabilidade intermediria de
certeza.

ccl devido doena de alzheimer probabilidade alta


Se o paciente apresentar os critrios clnicos bsicos para CCL, com biomarcador positivo para deposio de beta-amiloide e positivo para leso neuronal, este
ser includo na categoria de CCL devido DA de probabilidade alta de certeza.

ccl no devido doena de alzheimer


Se o paciente apresentar biomarcadores negativos para beta-amiloide e para
leso neuronal, pode ser considerado CCL no devido DA, e outras causas
devam ser investigadas.
Esse conceito novo de CCL devido DA ainda precisa de validao e mais
estudos. Poucos biomarcadores foram comparados uns com os outros em estudos multicntricos, poucos foram validados com diagnstico post mortem, alm
de no serem utilizados em associao com frequncia desejada; alm disso,
necessitam uma padronizao de cut-off para uma melhor utilizao prtica. H
necessidade de mais estudos para se compreender o papel dos biomarcadores
como preditivos de declnio no CCL.

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disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease. Alzheimers Dement. 2011;7:263-9.

138

CAPTULO 11
Paulo Henrique Ferreira Bertolucci
Fabricio ferreira de Oliveira

fisiopatologia da
doena de alzheimer
introduo

descrio das alteraes anatomopatolgicas da doena de Alzheimer (DA) completou mais de um sculo, com a clara identificao das
placas amiloides (extracelulares) e dos emaranhados neurofibrilares
(intracelulares). Posteriormente foram descritos degenerao sinptica e perda
neuronal hipocampal. Apesar da importncia das duas ltimas, como ser vista
adiante, os critrios histopatolgicos para a DA ainda levam em considerao
apenas as duas primeiras. Apesar da necessidade de sua presena para preencher os critrios de DA, seu significado para a fisiopatologia no foi plenamente
esclarecido. interessante lembrar que o prprio Alois Alzheimer, aps a descrio das placas, indicou que estas talvez no fossem a causa da doena, mas
sim o resultado de algo acontecendo mais acima na sequncia de eventos.
Ao longo do tempo, em particular a partir dos anos 1970, vrias hipteses
foram apresentadas sobre as causas da DA, e as mais populares so: um vrus
lento, toxinas ambientais e exposio ao alumnio. Na metade dos anos 1980 foi
demonstrado que as placas senis so compostas por beta-amiloide1. Aproximadamente na mesma poca foi demonstrado que os emaranhados neurofibrilares so
compostos por protena tau hiperfosforilada. As evidncias destes e de outros estudos levaram definio do beta-amiloide como central na fisiopatologia da DA.

cascata amiloide
Com base em vrios estudos mostrando que nas formas familiares da DA h
139

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

mutaes no gene da protena precursora da amiloide (APP), foi proposto que as


alteraes em neurotransmissores, suas enzimas de metabolismo e seus receptores so uma consequncia da deposio de beta-amiloide no crebro. O sequenciamento da protena amiloide presente nas placas senis mostrou tratar-se da
mesma protena encontrada nas paredes das artrias cerebrais na angiopatia
amiloide. A clonagem molecular mostrou tratar-se de um fragmento da poro
extracelular da APP, a qual uma protena neuronal transmembrana com uma
poro longa, extracelular, com um terminal N e uma poro curta, intracelular, com um terminal C. A funo da APP no est plenamente compreendida,
mas evidncias experimentais sugerem que, em concentraes muito baixas,
pode ser neurotrfica e, em concentraes mais altas, neurotxica. Seu efeito
fisiolgico pode incluir seu papel como inibidor de proteases, stio regulador do
crescimento e stio de adeso celular. O metabolismo da APP supe, como se
verificou posteriormente, uma dupla clivagem por trs famlias de enzimas: pela
gama-secretase (presenilina 1 e 2), pela alfa-secretase, o mais comum em condies fisiolgicas, ou pela beta-secretase (BACE) (enzima de clivagem da APP
no stio beta 1/BACE 1/BACE-2), em escala muito menor. Ainda em condies
fisiolgicas, a maior parte do fragmento beta-amiloide gerada na forma Ab
1-40 e menos de 5% como Ab42.
A amiloidognese um mecanismo que ocorre em situaes normais no
crebro desde o nascimento, e consiste em um fenmeno neuroprotetor contra
estresse oxidativo, mecanismos inflamatrios, fenmenos txicos ou infecciosos
e trauma. O acmulo excessivo ou a depurao insuficiente de beta-amiloide
extracelular que so patolgicos, podendo danificar as sinapses e, at mesmo,
induzir a produo de emaranhados neurofibrilares intracelulares (Figura 1).
As razes pelas quais ocorre acmulo de beta-amiloide no so claras. Inicialmente se pensou num aumento da expresso gnica, como observado na sndrome de Down, sobrecarregando a via proteoltica normal para essa protena2.
A sndrome de Down (trissomia do cromossomo 21) invariavelmente resulta
na exacerbao do processo patolgico da DA nos indivduos que possuem as
trs cpias intactas da regio codificadora da APP, que fica no cromossomo 21.
Alternativamente, a produo de beta-amiloide que ocorre fisiologicamente
no crebro, pela substituio de aminocidos na protena beta-amiloide, poderia levar a formas que agregam mais facilmente, assim formando os oligmeros
amiloides, e de fato o fragmento Ab42 tem maior tendncia para agregao.
140

Fisiopatologia da Doena de Alzheimer

Neuroproteo

Estresse oxidativo

Inflamao

Trauma
Placas Amiloides
Infeco

Figura 1. Mecanismos propostos para a


fisiopatologia da doena de Alzheimer.

Emaranhados Neurofibrilares
(PATOLGICOS)

interessante notar que o acmulo de beta-amiloide extracelular em baixas


concentraes nas formas fibrilares pode ter um efeito neuroprotetor em relao s formas oligomricas (que so mais sinaptotxicas). Somente o acmulo
excessivo ou o prejuzo da depurao de beta-amiloide poderiam causar a DA.
Inicialmente acreditava-se que fibrilas amiloides insolveis desencadeavam a sequncia de eventos que leva perda neuronal, mas diferentes evidncias apontam para os fragmentos solveis ativados, agrupando-se em oligmeros, como iniciando o processo de degenerao neuronal a partir das sinapses3.
Em um modelo experimental em camundongos transgnicos, os dficits de
memria e aprendizado foram reduzidos quando os nveis de oligmeros foram
diminudos acelerando a formao de fibrilas4. Adicionalmente, ainda em modelos experimentais, foi verificado que a toxicidade induzida pelo beta-amiloide
independe da formao de placas senis. Por exemplo, dficits na transmisso
sinptica entre clulas hipocampais aparecem antes e de modo independente
das placas5.
Mais recentemente a DA foi redefinida a partir da observao das mudanas na concentrao de beta-amiloide e tau fosforilada e na razo tau/fosfo-tau,
sempre tendo em mente a hiptese da cascata amiloide. Assim a doena teria
uma fase pr-clnica, assintomtica, uma fase prodrmica, na qual se observam
dficits cognitivos consistentes, mas sem interferncia nas atividades, e a fase
da demncia propriamente dita6. interessante notar que, no modelo terico, a
141

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

reduo na concentrao liqurica do beta-amiloide est estabilizada j a partir


da primeira metade da fase prodrmica.
Desse modo, com algumas modificaes ao longo do tempo, a hiptese da
cascata amiloide parecia solidamente assentada:
Mutaes tanto no substrato de beta-amiloide, a APP, como nas enzimas que
a geram, presenilina 1 e presenilina 2, esto associadas a formas familiares
da DA, cujas manifestaes clnicas tipicamente so mais precoces que nas
formas no familiares.
Pessoas com a sndrome de Down quase invariavelmente desenvolvem DA a
partir da quinta ou da sexta dcada de vida; coincidentemente h expresso
acentuada do gene da APP, que poderia levar a uma sobrecarga da via proteoltica habitual e desvio para a via amiloidognica alternativa.
Modelos experimentais em camundongos transgnicos expressando a APP
humana com mutaes desenvolvem depsito de placas senis, acompanhado
por neuritos distrficos, perda de sinapses, gliose e acmulo de neurofilamentos fosforilados e tau (mas no de emaranhados neurofibrilares); na realidade, dependendo da mutao pode haver predomnio da angiopatia amiloide ou das placas senis.
Com base nas alteraes liquricas na concentrao de beta-amiloide possvel acompanhar a DA em suas fases, incluindo a anterior aos primeiros
sintomas.
Com essas informaes em mente, j desde o incio da formulao da hiptese previu-se que a interveno em diferentes pontos da cascata levaria a um
melhor tratamento da DA7.

necessria mas no suficiente?


O prosseguimento das investigaes trouxe informaes que colocam em questo a hiptese da cascata amiloide. Assim, experimentalmente em modelo em
camundongos, na expresso normal da APP com alta expresso extracelular de
beta-amiloide 1-40 ou 1-42 (ou ambas), houve desenvolvimento da patologia
amiloide, com formao de placas, mas o desempenho cognitivo manteve-se
estvel. Adicionalmente a procura sistemtica por placas senis e emaranhados
mostrou um significativo contingente de idosos que preenche critrios anatomopatolgicos para a DA, mas mantm-se cognitivamente preservado at o
bito. Este um grupo que no deve ser ignorado, pois estudos com necropsia
142

Fisiopatologia da Doena de Alzheimer

sistemtica mostram que esses idosos podem ser mais numerosos que aqueles
com diagnstico de DA8.
Uma classificao neuropatolgica mais recente traz importantes implicaes prognsticas que auxiliam na compreenso da fisiopatologia da DA com
base principalmente nos efeitos da tau. Os trs distintos subtipos clnico-patolgicos classificados de acordo com a concentrao de emaranhados neurofibrilares seriam9:
1. DA tpica (75% dos casos): padro de degenerao neurofibrilar em cada
hemisfrio iniciado no crtex transentorrinal, progredindo para o hipocampo e
eventualmente para as reas corticais de associao e, finalmente, para as reas
corticais primrias; durao da sndrome demencial relacionada inversamente
com a concentrao de emaranhados neurofibrilares nos hipocampos e nas
reas corticais de associao; incio do quadro demencial com base em sintomas
dismnsicos na maioria dos casos; proporo semelhante de homens e mulheres.
2. DA atpica (25% dos casos):
DA de predomnio lmbico: maior concentrao de emaranhados neurofibrilares nos hipocampos e nas amgdalas e menor nas reas corticais; maior atrofia hipocampal; incio do quadro demencial com base em sintomas dismnsicos
na maioria dos casos; incio mais tardio da sndrome demencial; mortalidade
mais tardia; relao inversa entre a durao da sndrome demencial e a proporo de emaranhados neurofibrilares nos hipocampos; maior proporo de
mulheres (mais de 65%) e maior proporo do gentipo H1H1 do gene MAPT.
DA que poupa os hipocampos: maior concentrao de emaranhados neurofibrilares em reas corticais e menor nos hipocampos; menor atrofia hipocampal; incio do quadro demencial com base em sintomas dismnsicos em menos
de 50% dos casos; incio mais precoce da sndrome demencial; mortalidade mais
precoce; progresso mais rpida do declnio cognitivo com durao mais curta
da sndrome demencial; relao inversa entre a durao da sndrome demencial e a proporo de emaranhados neurofibrilares no crtex frontal medial
bilateralmente; maior proporo de homens (mais de 60%) e menos patologia
cerebrovascular.

cascata mitocondrial
Essa hiptese est baseada em concepes no totalmente comprovadas: os mesmos mecanismos fisiolgicos so compartilhados pelo envelhecimento normal e
143

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

a DA; fatores genticos no mendelianos contribuem para a forma no autossmica dominante da DA; a disfuno mitocondrial cerebral na DA leva a amiloidose e fosforilao tau. A relao entre atividade mitocondrial e envelhecimento
surgiu a partir do reconhecimento das mitocndrias como locais de radicais
livres, portanto centrais para a teoria anteriormente apresentada de que o envelhecimento resulta do acmulo celular ao longo do tempo de subprodutos da
oxidao.
A disfuno mitocondrial na DA pode ser observada no apenas no crebro, como tambm em outros tecidos, como plaquetas e fibroblastos. Foram
relatados defeitos em trs enzimas mitocondriais, com reduo na atividade de
complexo piruvato desidrogenase, complexo alfa-cetoglutarato desidrogenase e
citocromo oxidase10. Adicionalmente, a disfuno mitocondrial facilitada pelo
estresse oxidativo e pela disfuno proteossmica. A relevncia dessas alteraes para a fisiopatologia da DA pode ser constatada a partir de observaes
experimentais. In vitro um inibidor de citocromo oxidase, o sdio azido, altera o
processamento da APP no sentido da via amiloidognica. A mesma substncia,
em camundongos, induz a fosforilao da tau11 e, de uma forma mais ampla, o
estresse oxidativo ativa a BACE12. No sentido inverso, o beta-amiloide inibe a
atividade da citocromo oxidase.
A teoria da cascata mitocondrial postula que, por caractersticas herdadas,
existem variaes individuais na cadeia de transporte de eltrons, que influenciam a durabilidade das mitocndrias, o que determina como se dar o processo
de envelhecimento. Para os suscetveis, o equilbrio entre metabolismo aerbico e anaerbico pode no mais ser mantido. Nesse momento, vrias respostas celulares so desencadeadas. Enquanto na forma familiar da DA alterao no
metabolismo da APP ou do beta-amiloide inicia o processo, na forma espordica ocorre reentrada no ciclo celular. Com a desdiferenciao neuronal iniciase a fosforilao tau, e a prpria desdiferenciao eventualmente se esgota, iniciando-se a degenerao neuronal13. Como colocada, essa hiptese indica uma
via comum para as formas familiar e espordica da DA. Na forma familiar a prpria alterao no metabolismo da APP inicia o processo de disfuno mitocondrial, enquanto na forma espordica acontece o contrrio. interessante notar
que essa hiptese supe a patognese da DA como uma variao do processo
de envelhecimento, ou sua acelerao; o mesmo argumento, como se viu anteriormente, foi usado para explicar algumas contradies na hiptese da cascata
amiloide.
144

Fisiopatologia da Doena de Alzheimer

fator vascular
As alteraes vasculares so comuns na DA. Diminuio na densidade da microvasculatura, espessamento da membrana basal, alteraes endoteliais, alteraes
inflamatrias vasculares e placas aterosclerticas so vistos com frequncia,
alm, evidentemente, da angiopatia amiloide. Estas so alteraes encontradas
com a doena j estabelecida, mas h outras que podem ser muito mais precoces, e estudos por tomografia por emisso de psitrons com fluorodeoxiglicose
(FDG-PET) mostram alteraes no metabolismo da glicose nas regies temporais mesiais e parietais muitas dcadas antes da idade de incio tpica para a DA,
um padro prognstico para o futuro desenvolvimento da doena14,15.
A DA compartilha vrias caractersticas com a demncia vascular. No por
acaso, entre os principais fatores de risco para a DA, so includas duas condies que implicam em risco vascular, a hipertenso e o diabetes. Outros fatores
podem ser includos nessa lista: a hiper-homocisteinemia aumenta a chance de
ambas as condies16, e nessa condio ocorrem algumas das alteraes referidas anteriormente, como o espessamento da membrana basal e o dano endotelial. Adicionalmente, a hiper-homocisteinemia induz reao inflamatria e, em
nvel intracelular, induz a caspase-8 e a consequente apoptose.
A relao entre hipercolesterolemia e DA pode ser abordada de diferentes
maneiras: a hipercolesterolemia na meia-idade um fator de risco para a DA; a
apolipoprotena E4 secretada pelos astrcitos e est envolvida na redistribuio de colesterol no crebro, e h muito reconhecida como um fator de risco
para a DA e a antecipao de seu incio; nveis plasmticos elevados de colesterol aumentam a chance de DA e, em contrapartida, h alguma evidncia de que
as estatinas podem reduzir sua prevalncia; o colesterol intracelular estimula o
processamento da APP e experimentalmente em um modelo de ratos transgnicos a hipercolesterolemia acelerou a instalao da patologia amiloide17.
A relao entre DA e alteraes vasculares pode ser mais especfica. O beta
-amiloide presente no sangue e no crebro transportado atravs da barreira
hematoenceflica por meio de dois sistemas de receptores de transporte, o
receptor para produtos finais de glicosilao avanada (RAGE) e a protena relacionada lipoprotena de baixa densidade (LRP), o primeiro mediando o influxo
do sangue para o crebro e a segunda, o sentido contrrio. Portanto uma desregulao da barreira pode contribuir para o acmulo de beta-amiloide no crebro
e facilitar sua agregao em condies especficas. Mais de 70% das pessoas com

145

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

DA apresentam angiopatia amiloide, e essa condio pode levar a uma quebra


da barreira, iniciando a sequncia de eventos que levar perda neuronal.
A interao entre clulas endoteliais capilares cerebrais, que formam a barreira
hematoenceflica, poro terminal dos astrcitos, e axnios forma a chamada
unidade neurovascular. Especificamente os neurnios colinrgicos do ncleo
basal de Meynert interagem com a poro terminal dos astrcitos, portanto, da
barreira hematoenceflica, atravs de receptores muscarnicos, apontando para
um vnculo direto entre o sistema colinrgico e o cerebrovascular. Meios coletados da microvascularizao de pessoas com DA mostraram-se txicos para
neurnios in vitro, sugerindo que fatores secretados pelas clulas endoteliais
capilares podem matar neurnios colinrgicos18, assim explicando a relativa seletividade na perda desses neurnios na DA. A reduo na atividade colinrgica
est diretamente relacionada com os dficits cognitivos observados na doena.
Estudos recentes tm trazido tona mais informaes sobre o papel de fatores de risco cerebrovascular na incidncia e no declnio cognitivo e funcional
de pacientes com demncia da DA. Diferentemente do que se acreditava anteriormente, o tabagismo no protetor, mas sim um fator de risco para a DA
(apesar de prevenir o desenvolvimento de outras doenas neurodegenerativas,
como a doena de Parkinson e suas complicaes)19. Outros fatores de risco
cerebrovascular que podem influenciar a patognese da DA incluem hipertenso arterial sistmica, diabetes melito, dislipidemias, obesidade e uso de lcool20.
Hipertenso arterial e obesidade parecem causar maior morbidade quando presentes na meia-idade; por outro lado, seus efeitos em idade avanada so controversos, podendo acelerar ou retardar o declnio cognitivo quando presentes
nesse momento da vida. Ganho ponderal e aumento da presso arterial parecem
retardar o declnio cognitivo e funcional em pacientes com demncia da DA,
sugerindo um possvel papel na melhora da perfuso cerebral dos pacientes em
idade avanada21. Ao longo de toda a vida, o tratamento de fatores de risco cerebrovascular tambm tem efeitos benficos no sentido de reduzir a incidncia de
patologia vascular e sndromes demenciais22.
De maneira geral, a agregao de fatores de risco na meia-idade pode
aumentar sinergicamente o risco da DA23 e diminuir a idade de incio da demncia20. Por outro lado, educao, ocupao e atividades de lazer ao longo da vida
aumentam a reserva cognitiva a despeito dos hapltipos APOE, regulam a transcrio do gene APOE e previnem a demncia da DA, mas no afetam a patologia da doena no crebro24.
146

Fisiopatologia da Doena de Alzheimer

Apesar de os hapltipos APOE constiturem o principal fator gentico de


risco (alelos 4) ou de proteo (alelos 2) para a demncia da DA de incio tardio, eles no parecem ter efeitos isolados sobre os declnios cognitivo e funcional. Entretanto, portadores de alelos 4 costumam ter menor engajamento em
atividades f sicas na idade avanada, enquanto esses mesmos alelos podem agir
como modificadores do risco para DA em adio aos fatores de risco cerebrovascular21. Como j se demonstrou, maior ndice de massa corporal em idade
avanada pode reduzir o declnio cognitivo e funcional de homens com demncia da DA, particularmente para os no portadores de alelos 4 do gene APOE25.
J foram demonstradas tambm diferenas nos efeitos da obesidade quanto
ao gnero no sentido de aumento do risco de demncia da DA somente para
mulheres26. Efeitos genmicos de variaes hormonais podem explicar essas
discrepncias.
Apesar de a aterosclerose carotdea poder causar isquemia cerebral, consequentemente induzindo vias amiloidognicas, outros mecanismos podem
melhorar a perfuso cerebral e ter um efeito neuroprotetor contra o desenvolvimento de sndromes demenciais. O uso de marca-passo pode retardar a idade de
incio da demncia da DA, possivelmente por controlar o ritmo cardaco e prevenir fenmenos tromboemblicos cerebrais20. Portadores do alelo 4 do gene
APOE tm mais leses neuropatolgicas da DA e aterosclerose coronariana do
que portadores dos alelos 3 ou 2, o que sugere uma inter-relao entre a DA e
a doena coronariana27. Apesar de as doenas cardacas tromboemblicas poderem aumentar o risco de demncia da DA, o risco coronariano aumentado em
idade avanada parece ser neuroprotetor contra o declnio cognitivo e funcional
de pacientes portadores dessa sndrome demencial, particularmente para portadores do alelo 4 do gene APOE25. Considerando que a perfuso cerebral tende a
diminuir naturalmente com o avanar da idade, fatores de risco cerebrovascular
poderiam ser neuroprotetores para idosos quando estivessem associados com
melhora da perfuso cerebral e consequente preveno da amiloidognese.
A relao entre DA e alteraes vasculares pode sugerir duas vias possveis28:
Vascular: o dano vascular pode resultar em isquemia silenciosa e condies
cidas, com influxo de compostos txicos e diminuio do efluxo de produtos
finais do metabolismo, alm de reduo no suprimento de energia. O dano s
unidades neurovasculares leva a perda de contato com as sinapses colinrgicas e posterior perda de neurnios. Adicionalmente, a ativao da microglia
leva a resposta inflamatria e estresse oxidativo, com mais perda neuronal.
147

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Clearance: fatores no identificados levam depurao disfuncional do beta


-amiloide do crebro para o sangue ou a entrada de beta-amiloide derivada
do sangue no crebro. Em condies cidas e com a degradao de beta-amiloide prejudicada ocorre sua agregao, iniciando o processo de disfuno
sinptica e formao de placas senis.

concluses
Embora a hiptese da cascata amiloide esteja bastante difundida como a explicao para a fisiopatologia da DA, sendo a base para a investigao sobre novas
medicaes, essa ideia nem de longe conclusiva. Apesar de a cascata amiloide
ser central para o desenvolvimento da doena, ela pode no ser suficiente e no
ser sequer o mecanismo iniciador dos eventos. provvel que haja mais de um
mecanismo em jogo, e que a relevncia de cada um desses mecanismos varie
de acordo com o perfil da doena (familiar versus no familiar; precoce versus
tardia), o que tem uma implicao direta para o desenvolvimento de novas terapias. Uma possibilidade que novas terapias mais eficazes venham a ser algo
individualizado, de acordo com o perfil de cada grupo de pacientes.

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149

CAPTULO 12

Francisco de Assis Carvalho do Vale

doena de alzheimer
quadro clnico e investigao
complementar
introduo

s demncias tm alta prevalncia, e o nmero de casos no mundo tem


aumentado assustadoramente. A Alzheimers Disease International
(ADI) estima em 46,8 milhes o nmero de pessoas vivendo com
demncia no mundo em 2015, que quase duplicar para 74,5 milhes em 2030 e,
novamente, para 131,5 milhes em 2050. A doena de Alzheimer (DA) a principal causa de demncia, respondendo por 50-60% dos casos. Assim, para esses
mesmos anos, poderiam ser estimados aproximadamente 26, 41 e 72 milhes de
pessoas com DA no mundo, respectivamente1,2.
Existe, sobretudo em pases de renda baixa ou mdia, uma dificuldade de
percepo da DA como uma condio mdica, porque os sintomas so considerados, por ignorncia ou vcio cultural, como parte do envelhecimento normal.
Esse vis, entretanto, tambm ocorre em pases de renda alta1.
As demncias nas fases iniciais, incluindo a da DA, so subdiagnosticadas
pelos mdicos. Mesmo em pases de renda alta, 50% a 80% dos casos no so
identificados na ateno bsica, podendo chegar a 90% nos pases de renda baixa
ou mdia. Isso implica o dado alarmante de que, no mundo, trs de cada quatro
pessoas com demncia ainda no receberam diagnstico e tratamento3.

150

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar

quadro clnico
Os sintomas da DA so divididos em cognitivos e no cognitivos, estes comumente denominados sintomas neuropsiquitricos. Os principais sintomas cognitivos so perda de memria, distrbios de linguagem, distrbios da ateno
e funes executivas, desorientao temporal/espacial, apraxia, distrbios perceptivos e visuais-espaciais e anosognosia4. Os sintomas neuropsiquitricos mais
comuns so apatia, depresso, agresso, ansiedade e distrbios do sono5.
Essa sistematizao dos sintomas no apenas didtica: tambm til na
caracterizao da sndrome demencial para o diagnstico, assim como ajuda na
compreenso das bases fisiopatolgicas da doena. crescente o conhecimento
sobre os distintos mecanismos e redes neurais afetadas subjacentes aos sintomas. Deve-se salientar, entretanto, que os sintomas podem resultar da interao
desses mecanismos diversos. Por exemplo, o esquecimento de onde guardou um
objeto pode gerar no paciente um delrio persecutrio de que algum o roubou;
ou, a agressividade em relao ao cnjuge pode resultar de um transtorno de
identificao, em que o paciente no o reconhece e o considera um impostor, o
que gera medo, raiva e ideao delirante.
O quadro clnico muda com o avanar da doena. Os diversos sintomas
ocorrem em fases distintas. H os que ocorrem j no incio, outros na fase intermediria e outros que surgem somente na fase avanada. H sintomas que persistem e pioram progressivamente ao longo de toda a evoluo, como a perda
da memria; outros podem ser recorrentes, como os delrios. H tambm uma
considervel variao interindividual decorrente, principalmente, da extraordinria complexidade do crebro; contribuem para essa variabilidade fatores
diversos como a estrutura mental pr-mrbida, a estrutura familiar e o meio em
que o paciente vive.
Na prtica clnica, presentemente o diagnstico da DA centrado na caracterizao da sndrome demencial. A investigao complementar indispensvel para o diagnstico diferencial e a identificao etiolgica. Assim, a anamnese
deve ser abrangente e detalhada, contar com a participao de um informante
que conhea muito bem o paciente, preferencialmente um familiar, e incluir:
Tempo de incio: quando foram observados os primeiros sintomas? Os familiares tendem a informar espontaneamente menor tempo de incio por considerarem as primeiras manifestaes clnicas como apenas decorrentes do
envelhecimento.

151

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Tipos de sintoma: caracterizar detalhadamente as perdas cognitivas e as alteraes comportamentais. Que tipo de esquecimento o paciente est apresentando? frequente? Compromete sua atividade cotidiana? Est tendo dificuldade para realizar tarefas costumeiras? Dificuldade para lembrar os nomes
das pessoas prximas? Houve alguma mudana no comportamento? Parece
mais triste ou irritadio? Est evitando o convvio com os amigos?
Modo de instalao: na DA, o aparecimento dos sintomas iniciais se d de
forma lenta, insidiosa. Instalao aguda ou subaguda dos sintomas obriga a
suspeitar de outras causas que no a DA. No raro o informante associar o
surgimento dos sintomas com algum evento como a perda de um familiar ou
um amigo, a aposentadoria ou uma doena sistmica aguda. O que ocorre
que esses eventos podem acentuar os sintomas, que passam a chamar a ateno dos familiares.
Modo de evoluo: as perdas cognitivas tm piorado progressivamente ou
parecem estacionrias?
Como foram notados os primeiros sintomas? Quem percebeu? Tipicamente,
na DA no o prprio paciente que percebe as perdas cognitivas, mas pessoas prximas, como familiares, amigos e colegas de trabalho.
Histria familiar: a ocorrncia de demncia em familiares aumenta a probabilidade do diagnstico de DA. Deve-se lembrar que at h poucos anos,
muito doentes de Alzheimer eram diagnosticados como tendo simplesmente
demncia senil ou arteriosclerose cerebral, ou caracterizados grosseiramente como esclerosados ou caducos.
Impacto nas atividades cotidianas e funcionalidade: como tem sido o dia a
dia? Tem evitado tarefas complexas? Apresentou perda de desempenho no
trabalho? Abandonou passatempos? O que tem feito no lazer? Como as perdas cognitivas tm afetado sua vida?
A apresentao clnica da DA lenta e insidiosa; as perdas cognitivas e os
transtornos psicolgicos e comportamentais ocorrem com piora progressiva ao
longo de anos. No incio, as perdas cognitivas, sobretudo da memria, passam
despercebidas ou so consideradas decorrentes do envelhecimento pelos familiares. Com o avanar da doena, tornam-se patentes para os familiares e amigos
e o paciente levado ao mdico. comum um paciente chegar ao consultrio
com mais de um ano do incio dos sintomas.
Mesmo quando j evidentes para os familiares, os distrbios cognitivos iniciais podem no ser valorizados pelo clnico ou atribudos ao envelhecimento,
152

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar

ou a uma depresso, ou a outra condio clnica. Mesmo uma sndrome demencial pode no ser diagnosticada pelo clnico na fase inicial.
A perda de memria a principal caracterstica clnica da DA e comumente,
mas nem sempre, o sintoma que leva o paciente ao mdico. No raro o paciente
chegar sem ter percepo das perdas cognitivas, em consulta agendada por um
familiar. Perguntado sobre o motivo da consulta, atribui a outros problemas de
sade, ou simplesmente diz que foi consulta porque o cnjuge ou os filhos
agendaram e que ignora o motivo. Outras vezes admite que est tendo esquecimentos, mas como todo mundo de sua idade, e que os familiares esto exagerando. frequente o familiar pedir para conversar com o mdico antes da consulta, ou porque se sente constrangido em fazer o relato na presena do paciente
ou porque este se irritar com o relato. comum, tambm, durante a entrevista
clnica, o familiar sentar-se um pouco recuado e ficar acenando com a cabea
ou a mo contrariamente s respostas que o paciente d sobre sua memria.
A discrepncia entre a percepo da perda de memria pelo paciente e pelo
familiar denota a anosognosia do doente de Alzheimer e pode contribuir para a
hiptese diagnstica da doena nas fases mais iniciais. Pode ser til, portanto,
a incluso na entrevista de algum instrumento que avalie objetivamente esse
aspecto, como a escala de queixa de memria (EQM) (Quadro 1)6.
Caracteristicamente, o distrbio mnmico do paciente ocorre na memria
episdica antergrada, sendo a memria remota afetada apenas nos estgios
avanados da demncia. O paciente consegue lembrar fatos ocorridos em sua
vida h muitos anos, mas tem dificuldade, por exemplo, para recordar o que
almoou no dia anterior, recados, a visita de um parente, uma lista de compras.
Essa discrepncia aparente causa estranheza ao familiar e no raro razo de
desconfiana quando autenticidade da perda de memria no incio do quadro.
Com a progresso da doena, a dificuldade para reter e evocar novas informaes torna-se mais evidente e inquestionvel pelos familiares.
No incio, h dificuldade para realizar tarefas s quais o paciente est habituado, como cozinhar, dirigir, consertar coisas, etc. O paciente pode guardar
objetos em locais inapropriados. A associao da apraxia com os distrbios das
funes executivas e da memria gera prejuzo das atividades no trabalho ou
fora de casa, como fazer compras, cuidar das finanas ou participar de tarefas
religiosas habituais. Ocorre um afastamento progressivo dos passatempos e
tarefas mais complexas. Nas fases mais avanadas, o paciente restringe-se a atividades muito simples, como postar-se frente da televiso ou ao cio.
153

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Quadro 1. Escala de queixa de memria6.


Forma A PACIENTE responde
1. Voc tem problema de memria (ou esquecimento)?
( ) No = 0

( ) No sabe responder/indeciso/
dvida = 1

( ) Sim = 2

Se responder no, marque 0 tambm nas questes 2 e 3 e pule para a 4.


2. Com que frequncia esse problema acontece?
( ) Raramente/nunca = 0

( ) Pouco/mais ou menos = 1

( ) Muito/frequentemente = 2

3. Esse problema de memria tem atrapalhado (ou prejudicado) suas atividades no dia a dia?
( ) No = 0

( ) Pouco/mais ou menos = 1

( ) Muito/frequentemente = 2

4. Como est sua memria em comparao com a de outras pessoas de sua idade?
( ) Igual ou melhor = 0

( ) Um pouco pior = 1

( ) Muito pior = 2

5. Como est sua memria em comparao a quando voc era mais jovem?
( ) Igual ou melhor = 0

( ) Um pouco pior = 1

( ) Bem pior = 2

6. Acontece de voc esquecer o que acabou de ler ou ouvir (por exemplo, numa conversa)?
( ) Raramente/nunca = 0

( ) De vez em quando = 1

( ) Frequentemente = 2

7. D uma nota de 1 a 10 para sua memria, sendo 1 a pior e 10 a melhor.


( ) 9 ou 10 = 0
[ ] Sem QM (0-2)

()5a8=1
[ ] QM leve (3-6)

()1a4=2
[ ] QM moderada (7-10)

[ ] QM acentuada (11-14)

Forma B ACOMPANHANTE responde sobre o paciente


1. Ele tem problema de memria (ou esquecimento) ?
( ) No = 0

( ) No sabe responder/indeciso/ ( ) Sim = 2


dvida = 1

Se responder no, marque 0 tambm nas questes 2 e 3 e pule para a 4.


2. Com que frequncia esse problema acontece?
( ) Raramente/nunca = 0

( ) Pouco/mais ou menos = 1

( ) Muito/frequentemente = 2

3. Esse problema de memria tem atrapalhado (ou prejudicado) atividades dele no dia a dia?
( ) No = 0

( ) Pouco/mais ou menos = 1

( ) Muito/frequentemente = 2

4. Como est a memria dele em comparao com a de outras pessoas de sua idade?
( ) Igual ou melhor = 0

( ) Um pouco pior = 1

( ) Muito pior = 2

5. Como est a memria dele em comparao a quando era mais jovem?


( ) Igual ou melhor = 0

( ) Um pouco pior = 1

( ) Bem pior = 2

6. Acontece de ele esquecer o que acabou de ler ou de ouvir (por exemplo, numa conversa)?
( ) Raramente/nunca = 0

( ) De vez em quando = 1

( ) Frequentemente = 2

7. D uma nota de 1 a 10 para a memria dele, sendo 1 a pior e 10 a melhor.


( ) 9 ou 10 = 0
[ ] Sem QM (0-2)

()5a8=1
[ ] QM leve (3-6)

()1a4=2
[ ] QM moderada (7-10)

[ ] QM acentuada (11-14)

Fonte: Vale FAC, et al. Dement Neuropsychol. 2012;6:212-8.

154

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar

O distrbio da linguagem progressivo no curso da doena e a manifestao


dos sintomas relaciona-se tambm ao prejuzo da memria semntica. Manifesta-se no incio com anomia, uma dificuldade para nomear coisas ou pessoas conhecidas, o que tambm est relacionado com a perda de memria. O
paciente tem dificuldade de encontrar palavras e de compreender e acompanhar
uma conversa, sobretudo em grupo. Essa dificuldade na comunicao contribui
para seu retraimento social. Nas fases intermedirias h uma significativa reduo do vocabulrio, da sintaxe e da compreenso, quando o paciente tem dificuldade de responder a perguntas simples e as frases so curtas e, muitas vezes,
agramaticais. Nas fases mais avanadas, o paciente torna-se incapaz de se comunicar, restringindo-se a palavras desconexas, estereotipias verbais, gritos e sons
ininteligveis.
Um sintoma que chama a ateno dos familiares a desorientao espacial.
No incio, o paciente pode perder-se no bairro conhecido, ou ter dificuldade
para encontrar o caminho de casa. Com a progresso, passa a ter dificuldade
de orientar-se dentro da prpria casa. Muitas vezes, o paciente perde urina
na roupa porque no consegue encontrar o banheiro a tempo. Mudanas de
ambiente costumam agravar a desorientao espacial.
A desorientao temporal tambm comum e progressiva. O paciente no
acompanha o calendrio, tem dificuldade com datas relevantes para ele e com as
relaes cronolgicas.
A apresentao dos sintomas cognitivos muda ao longo do curso da doena,
mas os principais progridem numa maneira relativamente previsvel (Tabela 1)4.
Em quadros instalados, os distrbios cognitivos podem ser evidenciados no
exame cognitivo breve, pelo prprio mdico. Em quadros iniciais, entretanto,
pode ser dif cil a diferenciao entre as alteraes leves associadas ao envelhecimento, transtornos de humor e outras causas e o comprometimento cognitivo leve (CCL), ou entre o CCL e uma demncia leve. Nessas situaes, muito
til uma avaliao cognitiva objetiva mais ampla e abrangente, realizada por um
neuropsiclogo.
Alteraes psicolgicas (percebidas pelo paciente) e comportamentais
(observadas por outrem), comumente denominadas sintomas no cognitivos ou
neuropsiquitricos, compem em regra o quadro demencial da DA e agravamse com a progresso da doena. Esses sintomas perturbam muito a dinmica
familiar e so a principal causa de internao dos pacientes em instituies de
longa permanncia para idosos5,7.
155

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 1. Progresso das perdas cognitivas na doena de Alzheimer tpica4.
CCL amnsico

Leve

Moderada

Avanada

Episdica antergrada

++

+++

+++

Operante

/+

++

+++

Semntica

/+

++

+++

Remota

/+

/+

++

+++

/+

++

+++

Linguagem

/+

+++

Praxia

/+

++

+++

Habilidades visuoespaciais e perceptivas

/+

++

+++

Orientao temporal/espacial

++

+++

Memria

Ateno e funes executivas

: ausente; +: presente; /+: varivel.

Baseado em: Hodges JR. Brain. 2006;129:2811-22.

No raramente os sintomas neuropsiquitricos precedem os sintomas cognitivos; comum, por exemplo, sintomas depressivos que precedem os sintomas
cognitivos serem tratados farmacologicamente sem que se levante a hiptese de
DA.
A apatia o sintoma neuropsiquitrico mais frequente, ocorrendo em 49%
dos casos, seguida de depresso (42%), agressividade (40%), ansiedade (39%),
distrbios do sono (39%), irritabilidade (36%), distrbios do apetite (34%), comportamento motor aberrante (32%) e delrio (31%). Menos frequentes so desinibio (17%), alucinao (16%) e euforia (7%)5.
A apatia comumente confundida com depresso e tratada farmacologicamente como tal, sem sucesso. O paciente no realiza coisas por falta de motivao no necessariamente associada a humor depressivo; perguntado por qu,
responde simplesmente que no tem vontade ou no consegue explicar.
Agressividade pode ser verbal ou mesmo f sica. Usualmente decorre de
outros sintomas, como comportamento combativo (por exemplo, por no
querer tomar banho), delrio ou irritabilidade; pode tambm ocorrer em
situaes como frustrao por no conseguir realizar determinada tarefa em
virtude da apraxia, ou irritao pela repreenso por um familiar a um erro
decorrente do distrbio de memria.
A ansiedade pode ser antecipatria, por exemplo, em relao s consultas. O
paciente tambm pode ficar ansioso em ambientes fora de casa, como o prprio
156

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar

consultrio, ou na presena de muitas pessoas, mesmo familiares, como no caso


de aniversrios.
Distrbios do sono so variados. Distrbio do ritmo circadiano so comuns:
o paciente pode acordar no meio da noite e comear a acender as luzes da
casa ou ir preparar o caf como se fosse manh; ou inverter o ritmo, dormindo
muito durante o dia e permanecendo acordado boa parte da noite. Tambm so
comuns insnia, sono agitado e pesadelos, dentre outros.
Outros captulos abordaro mais detalhadamente a anamnese e a avaliao
objetiva dos sintomas cognitivos, assim como os sintomas neuropsiquitricos.

critrios clnicos
Em 2011, a Academia Brasileira de Neurologia publicou um conjunto de recomendaes em relao ao diagnstico e ao tratamento da DA e da demncia vascular, e
uma dessas recomendaes foi direcionada aos critrios diagnsticos para a DA8.

critrios nincds-adrda
Os primeiros critrios clnicos para o diagnstico da DA foram estabelecidos em
1984 numa iniciativa do National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke (NINCDS) e da Alzheimers Disease and Related Disorders
Association (ADRDA). Tais critrios foram amplamente utilizados tanto na prtica clnica quanto para efeito de pesquisa at recentemente.
Os critrios NINCDS-ADRDA propunham o diagnstico da DA em trs
nveis: possvel, provvel e definida. Todos se prestavam aplicao em pesquisa,
mas apenas o de DA provvel prestava-se tambm prtica clnica (Quadro 2)9.
Quando foram propostos os critrios NINCDS-ADRDA, ainda muito pouco
se conhecia sobre os processos fisiopatolgicos e a patologia da doena, como
tambm em relao a outras demncias neurodegenerativas, como a demncia
com corpos de Lewy e a demncia frontotemporal. Na poca, os sintomas neuropsiquitricos tambm eram subestimados no quadro clnico. A investigao
diagnstica era muito limitada, incluindo neuroimagem.
Os critrios NINCDS-ADRDA no levavam em considerao comprometimento cognitivo que no atingisse um limiar para ser diagnosticado como
demncia, porque ignorava o fato de que a patologia da DA evolui lentamente
ao longo de muitos anos, antes que a sndrome demencial seja diagnosticada.
157

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Quadro 2. Primeiros critrios clnicos para o diagnstico de doena de Alzheimer, propostos em 1984 (critrios
NINCDS-ADRDA)9.
DA provvel
ff Demncia diagnosticada.
ff Dficits em duas ou mais reas da cognio.
ff Perda progressiva da memria e outras funes cognitivas.
ff Ausncia de distrbio da conscincia no momento do diagnstico.
ff Incio entre 40 e 90 anos de idade, mais frequentemente aps os 65 anos.
ff Transtornos sistmicos ou outras doenas cerebrais que possam sozinhos justificar as perdas progressivas na memria e outras funes cognitivas.
DA possvel
ff Sndrome demencial.
ff Ausncia de outros transtornos neurolgicos, psiquitricos ou sistmicos que possam ser a causa da
demncia; pode haver outro transtorno sistmico ou cerebral que possa produzir demncia, mas que
no seja considerada a causa no caso.
ff Ocorrncia de variaes no incio, na apresentao ou no curso clnico.
ff Esse diagnstico pode ser usado para efeito de pesquisa quando um dficit cognitivo nico, gradualmente progressivo e grave, for identificado na ausncia de outra causa.
DA definida
ff Os critrios para DA provvel mais evidncia histopatolgica obtida por bipsia ou necropsia.
Fonte: McKhann G, et al. Neurology. 1984;34:939-44.

critrios nia-aa
Em 2011, uma iniciativa do National Institute on Aging (NIA) e da Alzheimers
Association (AA) resultou na publicao de recomendaes de novos critrios
diagnsticos para a DA, a partir da reviso dos critrios NINCDS-ADRDA. Os
grupos de tarefa propuseram critrios para o diagnstico da DA em trs fases de
um continuum: a fase pr-clnica, assintomtica; a fase sintomtica pr-demncia
(denominada na proposta como CCL devido DA) e a fase da demncia da DA10-12.
As duas principais diferenas dos critrios NIA-AA em relao aos critrios
NINCDS-ADRDA so: a incorporao de biomarcadores de estado da doena
subjacente e a formalizao de diferentes estgios da doena nos critrios diagnsticos. Alm disso, os critrios NIA-AA fazem uma distino entre processos
fisiopatolgicos da DA e sndromes clinicamente observveis, que no clara
nos critrios NINCDS-ADRDA.
As recomendaes dos grupos de tarefa diferem em termos de relevncia
para a prtica clnica atual: os critrios clnicos essenciais para o diagnstico da
158

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar

demncia da DA e do CCL da DA so propostos com a finalidade de serem utilizados na prtica clnica, enquanto que as recomendaes relacionadas DA
pr-clnica so propostas com a finalidade exclusiva de pesquisa, sem qualquer
utilidade clnica no presente.
Ficou evidente nas prprias recomendaes dos grupos de tarefa a necessidade de mais estudos e discusses em relao a vrios aspectos, principalmente
a incluso de biomarcadores no diagnstico e a reviso dos critrios patolgicos. Inmeras publicaes posteriores corroboraram isso e levantaram muitas
questes adicionais para serem esclarecidas. No obstante, os critrios revisados
NIA-AA representam um progresso considervel em relao aos propostos pela
iniciativa NINCDS-ADRDA quase trs dcadas antes.

demncia da doena de alzheimer


Por sua finalidade eminentemente clnica, este captulo apresentar apenas os
critrios NIA-AA para a demncia da DA, uma vez que o CCL ser abordado
em outro captulo especfico.
O grupo de trabalho NIA-AA para o diagnstico da demncia da DA objetivou
que os critrios revisados fossem flexveis o suficiente para serem usados tanto
por profissionais de sade sem acesso a avaliao neuropsicolgica, neuroimagem avanada ou biomarcadores liquricos, como por pesquisadores de estudos
de investigao clnica ou de ensaios clnicos com acesso a essas ferramentas11.
Segundo os critrios NIA-AA, a demncia da DA pode ser diagnosticada em
trs nveis: provvel, possvel e provvel ou possvel com evidncia de processo
fisiopatolgico de DA (Quadro 3).
Os critrios essenciais para a demncia da DA continuam sendo a pedra
angular para o diagnstico na prtica clnica, mas a evidncia de biomarcadores pode fortalecer esse diagnstico por reforar a especificidade fisiopatolgica.
Entretanto, o grupo de trabalho reconhece a necessidade de muito mais estudos
em relao utilizao de biomarcadores e no recomenda sua utilizao para o
diagnstico rotineiro na prtica clnica ainda. O diagnstico da demncia da DA
clnico e presentemente o uso de biomarcadores para corroborar o processo
fisiopatolgico subjacente pode ser til em estudos de investigao clnica e em
ensaios clnicos, ou como ferramenta clnica opcional quando o mdico julgar
apropriada11. O uso de biomarcadores na investigao clnica das demncias
abordado detalhadamente em outro captulo.
159

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Quadro 3. Critrios NIA-AA para o diagnstico da demncia da doena de Alzheimer11.
Critrios clnicos essenciais para demncia de qualquer causa
Sintomas cognitivos ou comportamentais (neuropsiquitricos) que:
1. Interferem nas atividades cotidianas e de trabalho; e
2. Representam um declnio de nveis prvios de funcionamento e desempenho; e
3. No so explicados por delirium ou transtorno psiquitrico maior.
4. O comprometimento cognitivo detectado e diagnosticado por uma combinao de (a) histria colhida
do paciente e um informante que o conhea bem, e (b) uma avaliao cognitiva objetiva, seja um exame
pelo clnico ou uma avaliao neuropsicolgica completa.
5. O comprometimento cognitivo ou comportamental envolve ao menos dois desses domnios:
a. Comprometimento na capacidade de adquirir e lembrar informaes novas;
b. Comprometimento no raciocnio, no julgamento e na realizao de tarefas complexas;
c. Comprometimento nas habilidades visuais-espaciais;
d. Comprometimento da linguagem (fala, leitura, escrita);
e. Alteraes na personalidade, comportamento ou conduta.
Os critrios seguintes classificam em: demncia da DA provvel, demncia da DA possvel e demncia
da DA provvel ou possvel com evidncia do processo fisiopatolgico da DA.
1. Demncia da DA Provvel: critrios clnicos essenciais
1.1. diagnosticada quando o paciente preenche os critrios para demncia descritos anteriormente, com
as seguintes caractersticas adicionais:
A. Incio lento, insidioso;
B. Piora definida de cognio, evidenciada por relato ou exame objetivo; e
C. Os prejuzos cognitivos iniciais e mais proeminentes so evidenciados pela histria e exame em uma
das categorias seguintes:
a. Apresentao amnsica: a mais comum. O comprometimento cognitivo deve incluir dificuldade para aprender e recordar informaes recentes e pelo menos mais uma outra disfuno
cognitiva.
b. Apresentaes no amnsicas:
Linguagem: principalmente dificuldade de expressar-se. Deve haver disfuno concomitante
em outros domnios cognitivos.
Visual-espacial: principalmente prejuzo na cognio espacial, incluindo agnosias, e alexia.
Deve haver disfuno concomitante em outros domnios cognitivos.
Disfuno executiva: principalmente dificuldades de raciocnio, julgamento e resoluo de problemas. Deve haver disfuno concomitante em outros domnios cognitivos.
D. O diagnstico de demncia da DA provvel no deve ser feito quando h evidncia de (a) doena
cerebrovascular considervel concomitante; (b) caractersticas essenciais da demncia com corpos de Lewy afora a prpria demncia; (c) caractersticas proeminentes da demncia frontotemporal variante comportamental; (d) caractersticas proeminentes da afasia progressiva primria nas
variantes semntica e no fluente/agramtica; (e) outra doena neurolgica concorrente ou comorbidade no neurolgica ou uso de medicao, que possam ter um efeito substancial na cognio.

160

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar

Quadro 3. Continuao.
1.2. Demncia da DA Provvel com nvel de certeza aumentado
1.2.1. Demncia da DA Provvel com declnio cognitivo documentado, evidenciado em avaliaes subsequentes (de relato e exame cognitivo).
1.2.2. Demncia da DA Provvel em portador de mutao gentica causadora de DA (APP, PSEN1 ou
PSEN2); no vlido para alelo 4 do gene da APOE.
2. Demncia da DA Possvel: critrios clnicos essenciais
2.1. Curso atpico: todos os critrios clnicos essenciais para demncia da DA preenchidos, exceto por
incio sbito das perdas cognitivas, dados da histria insuficientes ou declnio cognitivo no suficientemente documentado; ou
2.2. Etiologia mista: todos os critrios clnicos essenciais para demncia da DA preenchidos, mas com
evidncia de (a) doena cerebrovascular substancial; (b) caractersticas da demncia com corpos de
Lewy afora a prpria demncia; evidncia de comorbidades neurolgica ou no neurolgica ou uso
de medicao, que possam afetar significativamente a cognio.
3. Demncia da DA Provvel com evidncia do processo fisiopatolgico da DA
Pessoas que preenchem os critrios clnicos essenciais para demncia da DA provvel e que tenham evidncia de biomarcador, presentemente:
(a) Biomarcadores de deposio de peptdeo A no crebro: A42 baixo no lquor e neuroimagem com
PET para amiloide positiva; e
(b) Biomarcadores de degenerao neuronal e disfuno sinptica: protena tau total e fosforilada (p-tau)
elevadas no lquor; PET-FDG com captao reduzida no crtex temporoparietal; e RM com atrofia desproporcionada no lobo temporal medial, basal e lateral e no crtex parietal medial.
Nota: presentemente, demncia da DA fundamentalmente um diagnstico clnico. No recomendado
o uso de testes de biomarcadores na rotina diagnstica da prtica clnica; eles podem ser utilizados como
ferramenta opcional, a juzo do clnico, ou em pesquisa.
4. Demncia da DA Possvel com evidncia do processo fisiopatolgico da DA
Pessoas que apresentam critrios clnicos para uma demncia no-Alzheimer, mas que tenham evidncia
de biomarcador de processo fisiopatolgico de DA, ou que preencham os critrios neuropatolgicos para
DA.
5. Demncia da DA fisiopatologicamente comprovada
Em um paciente que preenche os critrios para demncia da DA especificados anteriormente e o exame
neuropatolgico demonstra a presena da patologia da DA.
6. Demncia improvvel de ser devida DA
A. No preenche os critrios clnicos para demncia da DA.
B. (a) Apesar de preencher os critrios clnicos para demncia da DA provvel ou possvel, h evidncia suficiente para um diagnstico alternativo, como demncia do HIV, demncia da doena de
Huntington, ou outras que possam se confundir com DA; (b) apesar de preencher os critrios para
demncia da DA possvel, no apresentam evidncia de qualquer dos biomarcadores mencionados
anteriormente.
Fonte: McKhann GM, et al. Alzheimers Dement. 2011;7:263-9

161

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

codificao internacional
classificao estatstica internacional de doenas e
problemas relacionados sade (cid-10)
F00.0
F00.1
F00.2
F00.9
G30.0
G30.1
G30.8
G30.9

Demncia na doena de Alzheimer de incio precoce.


Demncia na doena de Alzheimer de incio tardio.
Demncia na doena de Alzheimer, forma atpica ou mista.
Demncia no especificada na doena de Alzheimer.
Doena de Alzheimer de incio precoce.
Doena de Alzheimer de incio tardio.
Outras formas de doena de Alzheimer.
Doena de Alzheimer no especificada.

quinta edio do manual diagnstico e estatstico de


transtornos mentais (dsm-5)
O DSM-5 prope o termo transtorno neurocognitivo maior para substituir
demncia. Os cdigos da CID-10 correspondentes esto entre parnteses.
Transtorno neurocognitivo maior devido doena de Alzheimer, provvel
(F02.8, G30.9).
Com distrbio comportamental (F02.81).
Sem distrbio comportamental (F02.80).
Transtorno neurocognitivo maior devido doena de Alzheimer, possvel
(G31.9).

curso clnico e evoluo da doena de alzheimer


A DA tem um curso inexoravelmente progressivo e os recursos teraputicos disponveis no presente so paliativos; frmacos que possam modificar a doena e
impedir sua progresso, assim como prevenir a instalao dos sintomas, ainda
no esto disponveis. A evoluo da doena ocorre com um declnio mental
que se acentua ao longo de anos.
Como mencionado anteriormente, as recomendaes da iniciativa NIA-AA
propem o diagnstico da DA em trs fases contnuas: pr-clnica, sintomtica
pr-demncia e demncia. Como a DA uma doena progressiva, de curso inin162

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar


Quadro 4. Estgios da demncia, segundo a Organizao Mundial da Sade13.
Estgio inicial (demncia leve)
Frequentemente negligenciado. Familiares consideram as dificuldades cognitivas como da idade. Pode
passar despercebido por clnicos. Difcil precisar o incio porque a apresentao dos sintomas gradual.
ff Esquecimentos, especialmente de coisas que aconteceram h pouco tempo.
ff Distrbio de comunicao, como dificuldade para encontrar palavras.
ff Desorientao em lugares conhecidos.
ff Desorientao temporal (datas).
ff Dificuldade para tomar decises.
ff Dificuldade para manejar finanas pessoais.
ff Dificuldade para executar tarefas domsticas mais complexas.
ff Alteraes de humor e comportamento:
yy Menos ativo e motivado.
yy Menor interesse por atividades e passatempos.
yy Sintomas depressivos ou ansiosos.
yy Ocasionalmente reaes de ira ou agressividade inabituais.
Estgio intermedirio (demncia moderada)
medida que a doena evolui, as limitaes tornam-se mais claras e restritivas.
ff Piora dos esquecimentos para eventos recentes e nomes de pessoas; muito repetitivos.
ff Dificuldade para compreender datas e relaes cronolgicas.
ff Pode desorientar-se dentro de casa.
ff Piora da dificuldade de comunicao (expresso e compreenso).
ff Necessita de ajuda para cuidados pessoais (sanitrio, banho, vestir-se).
ff Incapacidade de preparar as refeies, manter a casa limpa.
ff Incapacidade de morar sozinho com segurana; necessita de um suporte considervel.
ff Alteraes de comportamento:
yy Vagueao.
yy Chamados, gritos.
yy Apegamento a um cuidador.
yy Comportamento socialmente inapropriado (desinibio, agresso).
ff Distrbios do sono.
ff Alucinaes, principalmente visuais.
Estgio adiantado (ou avanado) (demncia avanada ou grave)
ff O ltimo estgio o de dependncia e inatividade parcial ou total. Os distrbios cognitivos so muito
graves e a debilidade fsica torna-se evidente.
ff Perda de noo de tempo e lugar; incapaz de se orientar dentro de casa.
ff Dificuldade para entender o que se passa em torno dele.
ff Incapacidade para reconhecer parentes, amigos, objetos familiares e a prpria casa (quero ir embora
para casa).
ff Incapacidade para comer sem ajuda, dificuldade de deglutio.
ff Incapacidade de autocuidados bsicos (banho, sanitrio, vestir-se).
ff Incontinncia urinria e fecal.
ff Mobilidade difcil, cadeira de rodas ou leito.
ff Alteraes comportamentais mais graves, como agresso ao cuidador, agitao no verbal (chutar,
bater, gritar, gemer).
Fonte: World Health Organization. Dementia. A public health priority.
Disponvel em: http://www.who.int/mental_health/publications/dementia_report_2012/en/ [Acessed March 2016]

163

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

terrupto no presente, a demncia da DA pode ser avaliada em estgios diversos, mas contnuos. Os estgios da demncia da DA confundem-se com os propostos pela Organizao Mundial da Sade (OMS) para as demncias de uma
maneira geral (Quadro 4)13.

investigao complementar
A Academia Brasileira de Neurologia publicou, em 2011, recomendaes em
relao investigao complementar da DA14. Outras diretrizes e recomendaes de prtica clnica tm sido publicadas, com boa concordncia entre elas15-20.
A investigao laboratorial na DA necessria para a excluso de outras causas do transtorno cognitivo ou comportamental, o diagnstico diferencial com
outras demncias, a identificao de comorbidades e a confirmao do diagnstico etiolgico. importante que seja realizada o mais cedo e amplamente
possvel, para proporcionar o pronto incio das intervenes teraputicas. No
obstante, o mdico deve levar em considerao a relao de custo-efetividade
dos exames solicitados, sobretudo pela condio situao socioeconmica desfavorvel em nosso pas, no presente ( 5).
indispensvel um exame de neuroimagem na investigao clnica de um
quadro de perdas cognitivas. Presentemente, a RM do encfalo o exame preferencial porque, embora seu custo seja mais elevado que o da TC, oferece muito
mais informaes relevantes para o diagnstico da DA.
Caracteristicamente, na DA ocorre uma atrofia dita desproporcionada porque maior nas regies temporais mediais que nas demais regies do encfalo;
nos quadros iniciais, possvel se identificar uma leve atrofia medial temporal
antes mesmo que se observe atrofia no restante do crebro.
A atrofia medial temporal refere-se formao hipocampal (hipocampo, giro
para-hipocampal, giro dentado e subiculum). possvel uma avaliao quantitativa em escores pela anlise visual. Embora subjetivo, o escore medial temporal
atrophy (MTA) til no diagnstico e na avaliao do estgio da DA (Figura 1)21.
O exame de PET cerebral superior ao de SPECT cerebral no diagnstico
diferencial com outras demncias degenerativas e no diagnstico precoce da
DA. Entretanto, a PET ainda um exame muito dispendioso e, como a SPECT,
disponvel em muito poucos lugares.
Como perspectivas para a investigao clnica futuramente, esto em estudo
os exames de PET para a identificao do peptdeo beta-amiloide e da protena
164

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar


Quadro 5. Exames laboratoriais para a investigao complementar da doena de Alzheimer14.
Exames hematolgicos
ff Hemograma completo; creatinina; sdio, potssio, clcio; ALT; TSH; vitamina B12 e cido flico; sorologia para sfilis; sorologia para HIV em pacientes com menos de 60 anos de idade com sintomas
atpicos.
ff Presentemente, nenhum teste para biomarcador sanguneo indicado.
Neuroimagem estrutural
ff Tomografia computadorizada (TC) ou, preferencialmente, RM de encfalo, para afastar outras causas.
ff A identificao de atrofia temporal medial na RM contribui para o diagnstico.
ff Espectroscopia no recomendada.
Neuroimagem molecular e funcional
ff Quando vivel, PET-amiloide pode ser indicada, pois aumenta a acurcia diagnstica.
ff Se disponveis, PET cerebral, preferencialmente, ou single photon emission computed tomography
(SPECT) cerebral podem contribuir para o diagnstico.
Liquor
ff Indicado em demncias com incio antes de 65 anos de idade, com apresentao ou curso atpicos;
hidrocefalia comunicante; e suspeita de doena inflamatria, infecciosa ou prinica do sistema nervoso central (SNC).
ff Dosagens de beta-amiloide e protena tau (total e fosforilada) podem aumentar a acurcia diagnstica.
Eletrencefalograma (EEG)
ff til para o diagnstico diferencial com outras doenas que podem prejudicar a cognio, como
epilepsia e encefalopatias txico-metablicas e infecciosas, ou para o diagnstico da doena de
Creutzfeldt-Jakob.
Estudo gentico
ff Genotipagem da APOE no recomendada com o propsito diagnstico de DA nem como fator preditivo em pessoas assintomticas ou com CCL.
ff Investigao de mutaes na APP, PSEN1 e PSEN2, quando disponvel, recomendada nos casos de
DA com histria familiar consistente com herana autossmica dominante.
ff Investigao de mutaes na APP, PSEN1 e PSEN2, em pessoas assintomticas com familiares que
tm diagnstico de DA geneticamente determinado, s deve ser indicada com pleno consentimento da
pessoa e aps um amplo aconselhamento gentico.
Caramelli P, et al. Dement Neuropsychol. 2011;5:167-77.

Figura 1. Escore subjetivo MTA na ressonncia magntica de pacientes com doena de Alzheimer. (A) MTA
0 (sem atrofia, normal). (B) MTA 2 (atrofia moderada, doena de Alzheimer). (C) MTA 4 (atrofia acentuada,
doena de Alzheimer)21.
165

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Queixa de memria
Histria clnica detalhada
EQM

Exame fsico geral


Exame neurolgico
Exame cognitivo breve (MEEM e outros testes)

H perda cognitiva objetiva?


No

Reavaliao em
6 meses

Talvez/Sim

Sem alterao cognitiva


objetiva

CCL

No sugestivo de DA?

Intervenes no
farmacolgicas
Reavaliao em 6 meses

ANP, se disponvel
Hematolgicos, urinlise
RM encfalo

Demncia leve

Sugestivo de DA (CCL da
DA)

Medicao especfica
para DA
Intervenes no
farmacolgicas

Intervenes no farmacolgicas
Ponderar com paciente e famlia sobre j
iniciar medicao especfica para DA
Reavaliao em 2-6 meses

EQM: Escala de Queixa de Memria; RM: ressonncia magntica; MEEM: Miniexame do Estado Mental;
ANP: Avaliao neuropsicolgica; CCL: Comprometimento Cognitivo Leve; DA: doena de Alzheimer.

Figura 2. Fluxograma de investigao clnica bsica de


queixa de memria para o diagnstico de doena de Alzheimer.

166

Doena de Alzheimer: Quadro clnico e investigao complementar

tau. O campo de pesquisa de biomarcadores no sangue e no liquor tambm se


encontra em pleno crescimento e futuramente ser incorporado na investigao
laboratorial para o diagnstico da DA.
A Figura 2 ilustra uma sequncia bsica na investigao clnica de queixa de
memria, com o intuito do diagnstico de DA. Outros exames podero ser utilizados de acordo com a necessidade e a viabilidade, a critrio do mdico.

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168

CAPTULO 13

Sonia Maria DOZZI Brucki

doena de alzheimer
tratamento, onde estamos e
para onde estamos caminhando?
introduo

tratamento da doena de Alzheimer (DA) pode ser dividido na atualidade em sintomtico farmacolgico e no farmacolgico, sendo que
ambos visam manuteno da melhor cognio e funcionalidade.
Pode ser dividido no tratamento das alteraes cognitivas (medicamentoso e
no medicamentoso) e comportamentais. Neste captulo ser abordado o tratamento farmacolgico atual e em estudos.
A fisiopatologia da DA caracteriza-se pelo acmulo do peptdeo beta-amiloide (BA), que inicialmente se agrega em oligmeros, que j exercem uma ao
deletria na ao sinptica colinrgica e alterao na potenciao a longo prazo;
mecanismo envolvido na formao de memrias. O acmulo de beta-amiloide
tem efeitos neurotxicos diretos; leva a dano oxidativo por ao na peroxidao
lipdica, oxidao de protenas e formao de oxignio e nitrognio reativos; tem
interferncia no transporte e na sntese de glutamato, com aumento de radicais
livres pela excitotoxicidade; e causa dano inflamatrio aos neurnios por ao da
micrglia reativa quando ocorre o depsito amiloide no extracelular. A patologia
caracterstica a formao de placas amiloides no espao extracelular, novelos
neurofibrilares compostos de protena tau hiperfosforilada e perda neuronal.
A DA uma doena em que existe um estado hipocolinrgico por acometimento dos neurnios colinrgicos localizados no prosencfalo basal, no ncleo
169

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

basal de Meynert, acarretando uma perda da inervao cortical colinrgica. Alm


da diminuio na sntese da acetilcolina no ncleo basal por perda neuronal,
existe alterao na atividade da colina acetiltransferase. Portanto, um dos principais tratamentos sintomticos seria aumentar a acetilcolina disponvel, por meio
de suplementao com precursores colinrgicos, estimulao direta dos receptores nicotnicos e muscarnicos ps-sinpticos, aumento da liberao de acetilcolina por ao nos autorreceptores e inibio da degradao sinptica da acetilcolina. Este ltimo mecanismo o princpio do tratamento disponvel atualmente1,2.
A formao de acmulo de beta-amiloide ocorre por diminuio da produo da protena amiloide solvel, que se d por ao da enzima alfa-secretase e
do desvio da produo formao de beta-amiloide insolvel (atravs da ao
das beta- e gama-secretases), entre outros processos.
A mais bem aceita teoria envolve a cascata amiloide (Figura 1). A compreenso desse processo facilita o entendimento das teraputicas futuras propostas.
Alm das placas amiloides e senis, a patologia da DA tambm envolve a protena tau anormalmente hiperfosforilada e agregada em filamentos helicoidais
pareados, que se manifestam como novelos neurofibrilares no corpo de neurnios, como neuropil threads in neurites e como neuritos distrficos circundados
por beta-amiloide no centro das placas neurticas (Figura 2), que tambm pode
ser um alvo teraputico importante, uma vez que a intensidade de seu depsito
se correlaciona gravidade sintomatolgica da doena. A protena tau hiperfosforilada liga-se tau normal e interrompe os microtbulos, alm disso, age
como forma para a tau normal formando filamentos e funcionando como um
mecanismo de passar de neurnio para neurnio. A fosforilao ocorre principalmente nos stios dos resduos de serina/treonina e prolina, principalmente
por glicognio-sintase-quinase 3B (GSK-3B)3.
Esses mecanismos so importantes para os ensaios clnicos atuais e futuras
teraputicas.
As estratgias teraputicas farmacolgicas na DA envolvem5:
Modulao da neurotransmisso:
yy Inibidores das colinesterases.
yy Antagonismo N-metil-D-aspartato (NMDA).
yy Modulao gabargica.
yy Modulao de receptor serotoninrgico.
yy Modulao histaminrgica.
yy Modulao dos receptores de adenosina.
170

Doena de Alzheimer: Tratamento, onde estamos e para onde estamos caminhando?

Formas familiares dominantes:

Formas espordicas e no dominantes:

Mutaes nos genes das


presenilinas 1 e 2 ou na protena
percursora de amiloide

Falha nos mecanismos de


clearence de beta-amiloide

Aumento relativo na produo de


beta-amiloide (AB42) ao longo da vida

Aumento gradual nos nveis de AB42

Acmulo e oligomerizao de AB42 nos crtex lmbico e de associao.

Efeitos dos oligmeros AB na eficcia sinptica.

Deposio gradual de oligmeros AB42 como placas difusas.

Ativao microglial e astroctica e resposta inflamatria.

Alterao na homeostase inica neuronal e injria oxidativa.

Alterao na atividade das quinases/fosfatases


levando aos novelos neurofibrilares.

Disfuno neuronal e sinptica, perda neuronal


seletiva e dficits de neurotransmissores.

DEMNCIA
Figura 1. Cascata amiloide4.

171

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Terapias baseadas em tau:


yy Inibio da fosforilao da tau.
yy Estabilizao dos microtbulos.
yy Bloqueio da oligomerizao da tau.
yy Aumento da degradao de tau.
yy Imunoterapia.
Terapias baseadas em amiloide:
yy Modulao das secretases.
yy Transporte amiloide.
yy Preveno da agregao de amiloide.
yy Promoo da retirada de amiloide.
yy Imunoterapia.
Doena de Alzheimer

Hiperfosforilao anormal da tau (P-tau)

Sequestro da tau normal, da protena associada ao microtbulo


(MAP) 1 e MAP2 pelo P-tau

Modelagem da tau
nl pela P-tau em
oligmeros/sementes
e espraiamento da
patologia tau

Ruptura dos
microtbulos

Comprometimento do fluxo axoplasmtico

Auto-organizao
da P-tau

Novelos neurofibrilares

Degenerao retrgrada (perda de sinapses)

Morte neuronal

DEMNCIA
Figura 2. Degenerao neurofibrilar na doena de Alzheimer3.
172

Doena de Alzheimer: Tratamento, onde estamos e para onde estamos caminhando?

Modulao das cascatas sinalizadoras intracelulares.


yy Reduo do estresse oxidativo:

Suplementao antioxidante exgena.

Aumento da defesa endgena.
yy Terapia voltada para mitocndria.
yy Modulao da homeostase celular de clcio.
yy Terapia anti-inflamatria.
yy Aumento de fatores neurotrficos.
yy Outras.

tratamento atual da doena de alzheimer


Baseia-se no declnio da acetilcolina que existe na doena, secundrio a acometimento e perda neuronal no ncleo basal de Meynert e perda de receptores
nicotnicos.
O aumento da acetilcolina na fenda sinptica conseguido atravs da diminuio da degradao atravs da inibio das colinesterases. Na fenda sinptica
a acetilcolina degradada rapidamente pela acetilcolinesterase (AChE) e mais
lentamente pela butirilcolinesterase (BuChE). Os frmacos que inibem uma
ou ambas servem para aumentar a acetilcolina disponvel na fenda e tambm
aumentar a durao de sua ao. Os inibidores das colinesterases (IChE) tm
demonstrado efeitos positivos sobre a cognio. Outra abordagem o uso de
antagonista de receptor NMDA do glutamato, a memantina, isolada ou associada aos IChE nos casos moderados a graves6.
As trs medicaes disponveis para o tratamento (donepezila, rivastigmina e
galantamina) fornecidas pelo Ministrio da Sade so IChE (Tabela 1). Essas substncias exibem diferenas quanto a seu mecanismo de ao, porm as trs possuem o mesmo perfil de efeitos colaterais (Tabela 2) e de eficcia. So teis e indicadas nas fases leve, moderada e grave da doena, como demonstrado nos ensaios
clnicos. No Brasil, a donepezila liberada para uso em casos graves pela Anvisa.
Devem ser introduzidas o mais precocemente possvel, com melhora na evoluo
da doena em parcela considervel dos casos. Promovem estabilizao ou melhora
dos escores em medidas de cognio e em escalas funcionais, tambm em
mudana clnica global, a despeito da gravidade da doena. Podem ser utilizadas
tambm na melhora de alteraes comportamentais. Podem tambm retardar a
ida para instituies de longa permanncia (indicativo de um quadro mais grave).
173

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 1. Frmacos inibidores das colinesterases
Dose
inicial

Dose
teraputica

Via de
administrao

Dose
diria

Fgado
(CYP2D6 e
CYP3A4)

5 mg

5-10 mg

Oral

Uma

Inibidor reversvel e
competitivo da AChE e
agonista alostrico do
receptor nicotnico

Fgado
(CYP2D6 e
CYP3A4)

8 mg

16-24 mg

Oral

Uma

Inibidor
pseudoirreversvel da
AChE e da BuChE

No
metabolizada
no fgado

3 mg

6-12 mg

Oral

Duas

4,6 mg

9,5 mg

Transdrmica

Uma

Substncia

Ao

Metabolismo

Donepezila

Inibidor seletivo e
reversvel da AChE

Galantamina

Rivastigmina

Rivastigmina

Tabela 2. Efeitos colaterais dos inibidores das colinesterases


Substncia

Efeitos colaterais

Donepezila

Nuseas, diarreia, insnia, vmitos, cimbras, fadiga, anorexia, tontura, dor abdominal,
perda de peso, ansiedade, sncope

Galantamina

Nuseas, vmitos, anorexia, perda de peso, dor abdominal, tontura, tremores, sncope

Rivastigmina

Nuseas, vmitos, anorexia, tontura, dor abdominal, diarreia, fadiga, cefaleia, perda de
peso, sonolncia, sncope

Em uma metanlise em que foram avaliados 16 ensaios clnicos, totalizando


5.159 pacientes tratados com IChE e 2.795 tratados com placebo, pode se observar que o nmero de pacientes necessrios em tratamento para se obter benef cio foi de 7 para estabilizao ou melhora, 12 para melhora mnima e 42 para
melhora importante7.
Segundo as recomendaes da Academia Brasileira de Neurologia, o uso de
IChE est indicado para a DA de intensidade leve a moderada e tambm na DA
grave8.
Os estudos so conflitantes quanto ao benef cio do uso dos inibidores
quando avaliados por uma medida global como o inventrio neuropsiquitrico;
porm recomendado como tentativa de tratamento dos sintomas comportamentais e psicolgicos da DA; em manifestaes como depresso/disforia,
ansiedade, apatia/indiferena h evidncias de benef cio8.
No manejo do paciente em uso de IChE devem-se levar em conta algumas
consideraes:
174

Doena de Alzheimer: Tratamento, onde estamos e para onde estamos caminhando?

Aumento gradual da dose: diminui chance de efeitos colaterais; se houver,


diminuir a dose e aumentar mais lentamente. Se houver intolerncia, deve-se
tentar outro inibidor.
Aumentar a dose at a mxima preconizada: donepezila, 10 mg/d; galantamina, 24 mg/d; rivastigmina, 12 mg/d, sempre que possvel.
Espera-se em pacientes em tratamento uma queda de trs pontos no
miniexame do estado mental (MEEM); se houver piora acentuada, devese tentar outro IChE. Outra possibilidade a associao com a memantina
(depois de outras causas de declnio serem afastadas).
A memantina deve ser iniciada em pacientes em estgios moderado a grave.

Precaues gerais com os IChE:


Podem aumentar a secreo de cido gstrico, aumentando o risco de sangramento gastrointestinal, principalmente em indivduos com lcera ou
tomando anti-inflamatrios.
Podem causar bradicardia, principalmente em pacientes com doena do n
sinusal ou retardos de conduo supraventricular, levando a sncopes e quedas.
Podem exacerbar doena pulmonar obstrutiva crnica.
Podem levar obstruo urinria.
Podem aumentar o risco de crises convulsivas.
Podem prolongar os efeitos de relaxantes musculares do tipo suxametnio.

A memantina tem indicao para pacientes em estgio moderado a grave,


de forma isolada ou em associao aos IChE (Tabela 3)8. Esse frmaco no deve
ser dado em pacientes em estgio inicial da doena. A memantina apresenta evidncias de melhora clnica em uso associado donepezila em medida cognitiva
para pacientes graves, na avaliao de comportamento e em impresso clnica,
comparada ao uso isolado de donepezila, em pacientes moderados e graves9. Os
mesmos achados foram obtidos com os outros inibidores (rivastigmina e galantamina), devendo o uso combinado ser introduzido sempre que possvel em
indivduos com demncia moderada a grave10.
Na avaliao de efeitos adversos, sabe-se que a memantina tem boa tolerabilidade e poucos efeitos colaterais. Nos ensaios clnicos a taxa de desistncia foi
semelhante entre os grupos memantina e placebo. Na comparao entre eventos
adversos leves ou graves e morte no houve diferena entre a substncia e o placebo; somente a incidncia de sonolncia foi maior no grupo memantina11.
175

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 3. Memantina.
Mecanismo de ao

Antagonista no competitivo de moderada afinidade de receptores NMDA do


glutamato

Dose inicial diria

5 mg

Aumentos da dose

Aumentar 5 mg a cada sete dias

Dose mxima diria

20 mg

Metabolismo

Mnimo heptico; excretada na urina

Efeitos adversos

Agitao, diarreia, insnia, desorientao, alucinaes, tontura, cefaleia,


ansiedade e vmito

Indicao

DA moderada a grave (MEEM < 15 ou por avaliao clnica)

Tabela 4. Frmacos com evidncias de ineficcia no tratamento da doena de Alzheimer


ff Extrato EGb761 de Ginkgo biloba

ff Vitamina E

ff Selegilina

ff Anti-inflamatrios no esteroides

ff Estatinas

ff mega 3

ff Redutores de homocistena

Existem evidncias de ineficcia para vrias medicaes em DA, portanto o


uso desses frmacos no recomendado (Tabela 4).

uso de doses mais altas de inibidores das


colinesterases e memantina
Doses mais elevadas de donepezila foram estudadas; recentemente, foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) o uso de donepezila, 23 mg,
para casos de DA moderada a grave. Os estudos provaram que o efeito da dose
maior foi marginal. Porm, mais recentemente, um estudo fez nova anlise dos
resultados, demonstrando que pacientes mais graves teriam melhor resposta e a
melhor resposta seria na linguagem.
A apresentao transdrmica da rivastigmina de 13,3 mg (15 cm) na comparao com a dose de 9,5 mg (10 cm) mostrou-se mais eficaz nas medidas cognitivas e funcionais12.
176

Doena de Alzheimer: Tratamento, onde estamos e para onde estamos caminhando?

A memantina de liberao prolongada com dose de 28 mg foi liberada para


uso pela FDA, e apresentou boas tolerabilidade e segurana13. Mais estudos
comparando doses devem ser realizados.

novos tratamentos em desenvolvimento


Visam alterar a evoluo da doena, seriam frmacos modificadores. Em sua
maioria visam alterar os mecanismos de formao e depsito de beta-amiloide.
O excesso de beta-amiloide tambm imputado na hiperfosforilao da protena tau dentro dos neurnios, levando formao dos novelos neurofibrilares
e morte neuronal. Esses tratamentos devem ser institudos num perodo antes
do desenvolvimento da demncia. Em alguns estudos que no foram bem-sucedidos, os resultados em parte foram devidos ao quadro mais avanado, no qual
j havia muita neurodegenerao14.
Frmacos que reduzam a produo de beta-amiloide
Inibidores da beta-secretase: para diminuio da produo de beta-amiloide.
Estudo em fase 2: ACI-91.
Inibidores da gama-secretase:
yy Semagacestat: efeitos negativos e piora da cognio.
yy R-flurbiprofeno: resultados negativos.
yy Avagacestat: sem efeito. No estudo de avaliao em pacientes com DA
prodrmica, os que utilizaram o frmaco tiveram maior progresso para
demncia e maior atrofia cerebral do que o grupo placebo.
Preveno da agregao do amiloide:
yy Scyllo-inositol: sem efeito.
yy Tamiprosato: sem efeito.
Frmacos que promovem a retirada do beta-amiloide:
Imunoterapia ativa: induo de resposta anticorpo-especfica ao beta-amiloide (ACC-001) em fase 1. Outra vacina a CAD106, em fase 2, com resultados positivos de tolerabilidade e segurana. Outras vacinas so: ACI-24 e
AD02, em fase 2.
Imunoterapia passiva:
yy Solanezumab: anticorpo monoclonal, liga-se aos oligmeros amiloides
monomricos aumentando a clearance de peptdeo beta-amiloide solvel.
177

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Foi examinado o solanezumab (estudos EXPEDITION 1 e 2) em relao


ao placebo por 80 semanas em DA leve a moderada. Os resultados foram
positivos em DA leve, em anlise secundria, com alentecimento do declnio cognitivo e funcional em relao ao placebo. Pela ligao seletiva ao
peptdeo solvel, a incidncia de edema vasognico e micro-hemorragias
foi baixa. Atualmente, est em curso um ensaio somente com pacientes
em fase leve e marcador para amiloide.
yy Bapineuzumab: anticorpo monoclonal que se liga ao agregado amiloide.
Dois estudos em fase 3 tiveram resultados negativos.
yy Gantenerumab: anticorpo antiamiloide totalmente humanizado, capacidade de se ligar s placas amiloides. Em andamento estudo em fase 2.
yy Crenezumab: anticorpo monoclonal, fase 1 positiva quanto segurana.
Atualmente, em andamento o estudo de fase 2. Reconhece oligmeros
solveis e agregados peptdeo beta-amiloide.
yy Aducanumab: anticorpo monoclonal humano, liga-se a placas e oligmeros, mas no a monmeros. Todos participantes da fase 3 do estudo
(atual) faro positron emission tomography (PET) com marcador para
amiloide e tero CDR 0,5. Estudos prvios observaram reduo da
carga amiloide na PET e depois de um ano a quantidade foi semelhante
quela observada na entrada do estudo. Alm disso, houve reduo na
diminuio do MEEM e da clinical dementia rating scale (CDR-soma)
dos boxes.
yy Imunoglobulina intravenosa: estudo de fase 3 demonstrou resultados
negativos.
Retirada de beta-amiloide no imunoterapia
yy Bexaroteno: reduo de placas amiloides em modelos de ratos transgnicos, tambm efeitos positivos em medidas de memria nesses
modelos. Em outros dois estudos, os resultados no foram totalmente
reproduzidos.
Frmacos que evitam a fosforilao da tau
Frmacos antineoplsicos que estabilizam os microtbulos, como paclitaxel
no cruzam a barreira hematoenceflica.
Agente estabilizador dos microtbulos epothilone D (EpoD): em estudo
em ratos transgnicos, demonstrou diminuio da perda de neurnios hipocampais. Atualmente em fase 1b em DA leve.
178

Doena de Alzheimer: Tratamento, onde estamos e para onde estamos caminhando?

Outros moduladores da fosforilao, como inibio da GSK3B, como tideglusib, ltio e valproato no tiveram resultado positivo.
Inibidores da agregao: azul de metileno atualmente em fase 3; davunetide fase 2 positiva; nicotinamida fase 2 em andamento.
Imunoterapia para tau: em fase 2 para verificar eficcia e segurana da preparao por laboratrios, anticorpos especficos para tau.
Outras terapias:
Agonista do receptor nicotnico alfa-7 da acetilcolina: EVP-6124, em fase
2b, resultados positivos. Age como um coagonista em combinao com a
acetilcolina.
Agonista do receptor nicotnico alfa-4 beta-2 da acetilcolina: TC-1734,
parece aumentar a via no amiloidognica, em fase 2b.
Antagonista do receptor serotoninrgico 5-HT6: o bloqueio desses receptores aumenta a transmisso glutamatrgica e colinrgica. H duas substncias
em ensaios clnicos: Lu AE58054 (idalopirdina) e SB-742457.
Fator de crescimento neural (do ingls nerve growth factor NGF): CERE110 produto de terapia gnica para liberao de NGF. Atualmente em fase 2.
Disfuno mitocondrial: latredipina (Dimebon) fase 2 positiva, porm
falhou na fase 3.
Cerebrolisina: uma mistura de 80% de peptdeos de baixo peso molecular
e 20% de aminocidos livres; acredita-se que possa mimetizar fatores neurotrficos. Fase 3 planejada.
Vrias questes sobre o tratamento ainda permanecem sem resposta. Sabe-se
de ensaios prvios de que a retirada do amiloide no se acompanhou de melhora
clnica. Possivelmente, pelo estado mais avanado ou por vieses de incluso de
pacientes. Sabe-se que por volta de 30% dos pacientes includos tinham amiloide
negativo. Ainda existem dvidas da relao entre a deposio de protena tau (que
se correlaciona com a gravidade) e a de beta-amiloide. Outros mecanismos de ao
de frmacos podem ser promissores; nos prximos anos haver muitas novidades.

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180

CAPTULO 14
Jos Wagner Leonel Tavares Jnior
Gilberto Sousa Alves
Mariana Tefilo Leito
Jos Ibiapina Siqueira-Neto

comprometimento
cognitivo vascular
introduo

prevalncia de distrbios cognitivos em pacientes que sobrevivem


a um insulto vascular agudo bastante elevada, podendo oscilar de
10% a 30% depois de trs meses. O certo que boa parte dos sobreviventes evolui com comprometimento cognitivo, podendo chegar demncia
em um grande nmero de casos, entre 30% e 48%1. A doena cerebrovascular
tambm pode provocar demncia insidiosa, sem o caracterstico incio agudo da
demncia ps-acidente vascular cerebral (ps-AVC), com curso clnico descrito
classicamente como em degraus. A demncia multi-infarto era sinnimo de
demncia vascular (DV) at bem pouco tempo. O subtipo de comprometimento
cognitivo vascular (CCV), mais prevalente, parece estar relacionado com envolvimento subcortical difuso, provocado por leses como os infartos lacunares,
e comprometimento extenso de substncia branca. O CCV subcortical uma
autntica epidemia silente, manifestando-se como uma sndrome de mltiplos
dficits de funes superiores, sem danos neurolgicos focais, assinalando aqui
os distrbios de marcha, depresso, incontinncia urinria e bradicinesia.
A DV isolada ou mista (associada a outra demncia) representa a segunda
causa de demncia entre os pacientes idosos (com 65 anos de idade ou mais),
perdendo apenas para a demncia de Alzheimer (DA). A real prevalncia do
CCV provavelmente seja subestimada por vrios motivos, entre os quais se destacam a subnotificao e a no aplicao em larga escala de instrumentos de
181

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

rastreio capazes de verificar fases iniciais desse declnio vascular. Quadros de


depresso e ansiedade generalizada podem dificultar tambm a acurcia diagnstica, sendo imprescindvel a aplicao de escalas de rastreio para depresso
em idosos2, sendo a escala de depresso geritrica (EDG-15) j validada largamente em nosso meio. A coexistncia de demncia e depresso, depresso como
manifestao inicial de comprometimento cognitivo leve (CCL) e cortejo sintomatolgico comuns nas duas situaes ainda hoje representam um grande desafio da prtica clnica cotidiana.
Em linhas gerais, os critrios de diagnstico de CCV so atrelados aos critrios de CCL no que se refere a no haver prejuzo funcional, mas as esferas
cognitivas afetadas na testagem neuropsicolgica so de outro tipo, principalmente disfuno executiva3. Os critrios de diagnstico para o CCL amnstico
so: comprometimento subjetivo da memria, confirmado preferencialmente
por algum informante; comprometimento objetivo da memria comparado com
grupo pareado por idade e escolaridade recomendando-se desempenho inferior a 1,5 de desvio-padro; funcionamento cognitivo global normal; independncia quanto s atividades de vida diria; ausncia de demncia4. Importante
assinalar que as demais funes cognitivas no esto necessariamente intactas, contudo o grau de dficit no pode ser suficiente para determinar prejuzo
funcional.
Os objetivos do presente captulo so: revisar a fisiopatologia do CCV como
um contnuo que pode levar DV, com mecanismos que se sobrepem; possveis desdobramentos dos critrios estabelecidos na quinta edio do Manual
Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais (DSM-5) em comparao com
os critrios usados classicamente; novos mtodos de diagnstico por imagem
em contraponto aos mtodos utilizados classicamente; abordagem neuropsicolgica atual.

fisiopatologia e subtipos de demncia vascular


Considerando o CCV uma situao clnica em que uma cascata de eventos
produzir DV, podemos dividir as DVs em formas puras ou isoladas, que so
classicamente divididas em cinco subtipos com base nos mecanismos fisiopatolgicos: (1) por infarto nico estratgico ou AVC nico extenso (hemorrgico
ou isqumico); (2) por mltiplos infartos; (3) por leso subcortical de substncia branca moderada ou grave ou infartos lacunares mltiplos; (4) demn182

Comprometimento cognitivo vascular

cia por hipoperfuso associada a leses em zonas limtrofes da irrigao cerebral (parada cardaca, hipoglicemia grave, choque, sepse); (5) demncia mista
(Alzheimer e vascular)4. Em poucas situaes, sero encontrados mecanismos
isolados, demonstrados na Tabela 1.
Os quadros clnicos tambm so muito heterogneos: demncia por mltiplos infartos4 seria causada por leses em territrios de grandes artrias cerebrais (aterotrombose proximal ou embolia arterioarterial distal ou cardioembolia). O incio abrupto, progresso em degraus, afasia, acalculia, dficits
visuoespaciais e sensitivo-motores. A demncia por infarto estratgico, geralmente nico, tem sede no tlamo, ou no hipocampo, ou no giro angular e, exceto
por seu incio abrupto, pode simular a DA em seus estgios iniciais, particularmente nas leses do giro angular esquerdo, com amnsia verbal, afasia semntica ou transcortical sensorial, alexia, dficits visuoespaciais, apraxia e acalculia.
A demncia por leses de pequenos vasos associada a hipertenso arterial e
diabetes, com hialinizao e estenose das arterolas subcorticais, que resultam
em infartos lacunares de gnglios basais, tlamos, cpsula interna e em leso
desmielinizante difusa da substncia branca profunda. Essas alteraes provocam sndrome de desconexo frontal-subcortical, que se traduz por disfuno
Tabela 1. Mecanismos fisiopatolgicos.
Demncia cortical

Infarto estratgico

Demncia subcortical

ff Leso de grandes vasos

ff Cardioembolismo

ff Hipoperfuso

ff Infarto de territrio arterial

ff Infarto watershed

ff Infarto lacunar

ff Leses de substncia branca

ff Heterogeneidade

++

+++

Mecanismos vasculares

ff Pequenos vasos
Alteraes cerebrais

183

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

executiva, lentido psicomotora, apatia, labilidade emocional e depresso. Pode


produzir ainda sinais piramidais e parkinsonianos, alteraes da marcha, hipomimia e incontinncia urinria. A demncia por hipoperfuso provocada por
leses em zonas limtrofes entre os territrios das artrias cerebrais maiores e
por dano em estruturas vulnerveis (setor CA1 do hipocampo, camadas III e
V do neocrtex). Os transtornos mais comuns so amnsia, afasia transcortical
mista, acalculia, apraxia e transtornos visuoespaciais.
O risco de desenvolver DV1 aumenta quanto maior for o nmero e o tamanho dos infartos, principalmente se forem bilaterais ou unilaterais no hemisfrio dominante para linguagem, ou localizados em zonas de convergncia, ou
ainda distribudos extensamente na substncia branca subcortical, de tal modo
que possam produzir desconexo das reas corticais. O risco tambm maior
quanto mais grave forem as leses adicionais prvias, com placas senis e emaranhados neurofibrilares da DA. Em resumo, na apresentao clnica, o CCV
mais fcil de ser compreendido atravs do conceito de redes cognitivas, onde as
funes mentais superiores so sistemas funcionais complexos, ou modelos de
esboos mltiplos.

critrios diagnsticos para


comprometimento cognitivo vascular
Os critrios diagnsticos clssicos mais usados no diagnstico de CCV so
na verdade critrios para o diagnstico de DV e no incorporam os conceitos
atuais de demncia como um processo evolutivo de CCL vascular que incorporado na escala DSM-5, que comentaremos a seguir. Os principais conjuntos
de critrios so: o Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale
pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN)5 e o
State of California Alzheimers Disease and Diagnostic and Treatment Centers
(ADDTC)6. Essas classificaes levam em considerao aspectos clnicos e de
neuroimagem. Os critrios NINDS-AIREN so os mais utilizados em ensaios
clnicos, tm boa especificidade, porm baixa sensibilidade (Tabela 2).
Gold et al.7 compararam a acurcia diagnstica de quatro critrios clnicos
(quarta edio do DSM [DSM-IV], dcima reviso da Classificao Estatstica
Internacional de Doenas e Problemas Relacionados Sade [CID-10], ADDTC
e NINDS-AIREN). Destes, o ADDTC para DV possvel foi o mais sensvel para
184

Comprometimento cognitivo vascular

deteco de casos com DV5. Os autores concluram que no existe um melhor


conjunto de critrios a ser empregado, tendo cada um deles fatores positivos e
negativos. Essa concluso refora a grande necessidade de se continuar estudando esse assunto, buscando um sistema o mais objetivo possvel que garanta a
homogeneidade dos grupos fisiopatolgicos, mas, ao mesmo tempo, que possa
ser de fcil aplicao. No que se refere s escalas, o Hachinski ischaemic score
(HIS)8 o mais utilizado para screening de DV, sendo sensvel e de fcil aplicao, mas tende a superestimar o nmero de casos de DV do tipo demncia
multi-ifarto, deixando de pontuar dados clnicos importantes observados nas
demncias subcorticais, podendo gerar falsos-negativos nessas situaes.

Tabela 2. Critrios NINDS-AIREN para o diagnstico de demncia vascular5.


DV provvel
ff Demncia com comprometimento de pelo menos duas outras funes cognitivas alm da memria.
ff Critrios de excluso: (a) casos com distrbio da conscincia, delirium, psicose, afasia grave ou
comprometimento sensrio-motor que impeam o exame neuropsicolgico; (b) ocorrncia de transtorno sistmico ou neurolgico (incluindo DA) que possa por si s ser o responsvel pelas perdas
cognitivas.
ff Doena vascular cerebral (DVC), definida clinicamente por sintomas neurolgicos e evidncias nos
exames de imagem (tomografia computadorizada [TC] de crnio ou ressonncia magntica [RM] de
encfalo).
ff Relao entre a sndrome demencial e a DVC, inferida de (a) incio da demncia dentro de trs meses
aps o AVC ou (b) deteriorao abrupta das funes cognitivas ou progresso flutuante, em degraus,
das perdas cognitivas.
DV possvel
ff Presena de demncia com sinais neurolgicos focais em paciente sem exame de imagem para
confirmar a DVC, ou
ff Na ausncia de uma relao temporal clara entre a demncia e o AVC, ou
ff Em pacientes com incio sutil e curso estvel ou com melhora do distrbio cognitivo, e evidncia de
DVC relevante.
DV definida
ff Critrios clnicos para DV provvel,.
ff Evidncia histopatolgica de DVC na bipsia ou necropsia.
ff Ausncia de emaranhados neurofibrilares e placas neurticas excedendo o esperado para a idade.
ff Ausncia de outros transtornos clnicos ou patolgicos capazes de produzir demncia.

185

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

A recente publicao do DSM-59 incorpora de forma mais robusta os achados de imagem aos critrios clnicos de diagnsticos (Tabela 3) e veio preencher
uma lacuna, a qual foi comentada anteriormente, que objetivar a DV como
um continuum de alteraes provenientes do CCV. Procura-se, com a aplicao mais disseminada do DSM-5, nos futuros trabalhos, que esse conjunto de
critrios possa aumentar a sensibilidade diagnstica, sem prejuzo da especificidade. A demonstrao de anormalidades neuroimagem assume importncia
etiolgica. A evidncia de doena cerebrovascular neuroimagem (RM ou TC)
compreende um ou mais dos seguintes: infartos de grandes artrias ou hemorragias; infarto ou hemorragia estratgica (por exemplo, em giro angular, tlamo
ou prosencfalo basal); dois ou mais infartos lacunares fora do tronco cerebral
ou doena de substncia branca confluente e extensa.

Tabela 3. Critrios diagnsticos DSM-59.


Critrios diagnsticos de CCV maior ou menor
A. Os critrios preenchem um comprometimento cognitivo maior ou menor.
B. As caractersticas clnicas so consistentes com uma etiologia vascular, como sugerido por algum
dos seguintes:
1. O incio de dficit cognitivo temporalmente relacionado a um ou mais eventos cerebrovasculares.
2. A evidncia para o declnio proeminente para ateno complexa (incluindo velocidade de processamento) e para funo executiva.
C. H evidncia da presena de doena cerebrovascular por histria, exame fsico ou neuroimagem
considerada suficiente para explicar os dficits neurocognitivos.
D. Os sintomas no so mais bem explicados por outra doena neurolgica ou sistmica.
CCV provvel diagnosticado se um dos seguintes estiver presente; caso contrrio, CCV possvel deve
ser diagnosticado:
1. Critrios clnicos so suportados por evidncia neuroimagem de leso parenquimatosa significante
atribuda a uma doena cerebrovascular (suportado pela neuroimagem).
2. A sndrome neurocognitiva temporalmente relacionada a um ou mais eventos cerebrovasculares.
3. H evidncias da presena clnica e gentica de doena cerebrovascular (por exemplo, arteriopatia
cerebral autossmica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia CADASIL).
CCV possvel diagnosticado se os critrios clnicos forem preenchidos, mas a neuroimagem no est
disponvel e a relao temporal com um ou mais eventos cerebrovasculares no est estabelecida.

186

Comprometimento cognitivo vascular

diagnstico com neuroimagem no


comprometimento cognitivo vascular
O rpido desenvolvimento das tcnicas de neuroimagem tem possibilitado a
investigao in vivo e no invasiva da estrutura e do funcionamento cerebrais
e pode contribuir para o diagnstico mais especfico dos quadros de CCV. As
principais tcnicas estruturais sero comentadas nos tpicos a seguir.

tomografia computadorizada e ressonncia magntica


Em geral, a TC suficiente para descartar outras causas de declnio cognitivo
alm do CCV, tais como processos tumorais, hematoma subdural ou hidrocefalia. Infartos lacunares e, em menor extenso, leses subcorticais podem ser vistos na TC.
A deteco de doena cerebrovascular pela RM feita atravs do uso de imagens ponderadas em T2 e FLAIR, sendo esta ltima a sequncia preferencial
para identificao das hiperintensidades subcorticais. No caso de infartos estratgicos talmicos, a sequncia em T2 pode contribuir para sua localizao mais
precisa. Microssangramentos e calcificaes podem ser mais bem detectados
com o uso de imagens ponderadas em T2. Os infartos em zonas limtrofes de
vascularizao (watershed infarcts) entre a artria cerebral anterior e mdia costumam ser vistos no hemisfrio dominante ou, no caso dos territrios de fluxo
da artria cerebral anterior, bilateralmente, preferencialmente por imagens em
FLAIR.
A presena de leses sugestivas de isquemia ou infarto lacunar RM ou
TC deve ser sempre correlacionada aos achados do exame clnico e do exame
neuropsicolgico. Por outro lado, a inexistncia de leses vasculares na TC ou
na RM um forte indicativo da baixa probabilidade de uma etiologia vascular
da demncia. As diretrizes operacionais NINDS-AIREN so utilizadas na compreenso dos aspectos radiolgicos do CCV, sendo fundamentais para o diagnstico da DV provvel10. A doena de Binswanger caracterizada como uma
leso acima de 25% da regio subcortical11 e se caracteriza do ponto de vista
patolgico pelo espessamento das paredes das pequenas artrias com necrose
fribrinoide dos vasos de maior calibre do crebro12.

187

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


A

Figura 1. Proporo de hiperintensidades de substncia branca ressonncia magntica


com sequncia em FLAIR. A pontuao na escala visual de Fazekas para nvel leve (A),
moderado (B) e avanado (C), correspondendo ao escore de 1, 2 e 3, respectivamente.

neuroimagem nas leses subcorticais


As leses vasculares subcorticais decorrem da doena de pequenos vasos e
podem ser identificadas RM como reas puntiformes, difusas ou localizadas,
hiperintensas nas sequncias FLAIR e ponderadas em T2. Alguns autores distinguem sua localizao em periventricular e subcortical. Diversos estudos em
neuroimagem tm adotado tcnicas volumtricas para a aferio do volume
da neuroimagem. Contudo, os mtodos visuais continuam tendo largo uso em
nosso meio, tendo como vantagem sua interpretao simples e direta. Um deles
o uso da escala de Fazekas (Figura 1), que varia de 0 a 3.

uso de novos mtodos


A utilidade dos mtodos convencionais como a RM e a TC vem sendo debatida
nos ltimos anos. Por um lado, as leses hiperintensas, facilmente perceptveis
nas sequncias em FLAIR, tm provvel etiopatologia heterognea (Figura 2).
Por outro lado, reas consideradas normais avaliao visual podem sofrer
patologia subjacente. Por isso, mtodos estruturais mais recentes, como o tensor
de difuso, baseado no deslocamento da molcula de gua ao longo das fibras
axonais, tm auxiliado na compreenso dos mecanismos fisiopatolgicos associados interrupo de circuitos cerebrais (Tabela 4).

188

Comprometimento cognitivo vascular


A

Figura 2. Imagem em FLAIR (A) mostrando infarto corticossubcortical direita,


correspondendo ao territrio da artria cerebral anterior com leso do ncleo caudado.
Em alguns indivduos, a existncia de leso extensa da substncia branca se correlaciona
maior atrofia cortical global e ao risco aumento para demncia.

Tabela 4. Caractersticas clnicas e radiolgicas da demncia vascular.


Fatores de risco e
etiolgicos

Neuroimagem

Caractersticas clnicas

Multi-infarto

Hipertenso,
cardiopatias, diabetes,
infarto agudo do
miocrdio (IAM)

Leses corticais ou
substncia branca
e gnglios da base;
comprometimento da
artria cerebral anterior
(ACA), artria cerebral
mdia (ACM) ou artria
cerebral posterior (ACP)

Disfuno executiva,
apatia, prejuzo na
ateno, depresso,
lentificao psicomotora

Infartos lacunares

Arritmias cardacas
(fibrilao atrial),
cardiopatias,
hipertenso

Leses em reas
adjacentes aos ventrculos
laterais, gnglios da base,
tlamo, cpsula interna,
ponte e cerebelo

Infartos silenciosos;
presena de fatores de
risco, clnica variada e
relacionada topografia
das leses

Binswanger

Idade, hipertenso
arterial, diabetes

Leses extensas e difusas


em regio subcortical

Progresso insidiosa,
alteraes do humor,
apatia, lentificao
psicomotora, alteraes
motoras

CADASIL

Mutao do gene
NOTCH 3

Hiperintensidades nas
regies subcortical e
temporal

Migrnea, disfuno
executiva, histrico
familiar

189

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

neuroimagem vascular
A avaliao neurovascular engloba diversos exames complementares, como a
ultrassonografia de cartidas e vertebrais cervicais e angiografia por TC ou RM
das cartidas e vertebrais. Esses exames investigam patologia vascular, tais como
placas ateromatosas e alteraes do fluxo sanguneo cerebral. Nos casos em que
a visualizao detalhada da rvore arterial cervical e intracraniana necessria,
como na suspeita de aneurisma, a angio-RM e a angio-TC podem ser utilizadas.
A RM com espectroscopia baseia-se na anlise dos metablicos N-acetilaspartato (Naa), creatina (Cr), colina e mio-inositol (mI). Estudos com DV so
escassos e incluem uma reduo leve da proporo Naa/Cr, porm inespecfica
em relao regio cerebral. Evidncias mostram um padro distinto quanto ao
perfil metablico dos grupos DA e DV, sendo frequente no primeiro a diminuio de Naa/Cr e elevao de mI/Cr, podendo esta ser a maior utilidade atual do
uso da espectroscopia10. O uso da single-photon emission computerized tomography (SPECT) parece til no diagnstico diferencial com a DV, sendo na DV do
tipo Binswanger tpico o achado de hipoperfuso difusa. Com relao positron emission tomography (PET), diferentes padres de reduo do metabolismo
costumam estar associados na DV; estes incluem hipometabolismo difuso na
doena isqumica vascular subcortical, frontal ou multifocal, como no caso dos
infartos lacunares ou mltiplos. O uso de PET ou SPECT est recomendado na
investigao de casos atpicos, nos quais h dvida diagnstica depois de exame
clnico e neuroimagem estrutural.

tensor de difuso
O tensor de difuso, ou diffusion tensor imaging (DTI), uma tcnica de ressonncia estrutural que se baseia no deslocamento das molculas de gua ao longo
das fibras axonais. O DTI pode ser bastante til como marcador biolgico da
perda de integridade axonal e mostra-se uma tcnica promissora no diagnstico
precoce das desconexes neuronais em diversas condies neuropsiquitricas.
Estudos com DTI na DV tm mostrado a importncia da avaliao de regies
especficas cerebrais, como frnix, cngulo e hipocampo; outro foco de interesse
clnico do DTI vem sendo a investigao entre fatores vasculares e degenerativos na demncia, principalmente o papel das leses vasculares isqumicas na
converso para a DA13. Alm disso, evidncias tm mostrado que leses axonais
190

Comprometimento cognitivo vascular

podem se associar ao aumento da presso arterial, mesmo na ausncia de diagnstico de hipertenso14.

avaliao neuropsicolgica em
comprometimento cognitivo vascular
A avaliao neuropsicolgica um procedimento de investigao das relaes
entre crebro e comportamento, especialmente das disfunes cognitivas associadas aos distrbios do sistema nervoso central15. Na avaliao, realizada a
investigao das funes cognitivas, tais como: memria, ateno, linguagem,
funes executivas, raciocnio, nvel intelectual, praxias e gnosias.
O neuropsiclogo utiliza testes psicomtricos e neuropsicolgicos organizados em baterias fixas ou flexveis. As baterias fixas so aplicveis em pesquisas,
em protocolos especficos para investigao de uma populao particular. As
baterias flexveis so mais apropriadas para a investigao clnica, pois esto mais
voltadas para as dificuldades especficas do paciente. Os testes neuropsicolgicos baseiam-se na quantificao da alterao das funes cognitivas, mediante
situaes experimentais padronizadas, cujos comportamentos so avaliados por
comparao estatstica com outros sujeitos colocados em situao semelhante,
permitindo, dessa maneira, classificar os sujeitos tanto quantitativamente quanto
qualitativamente. Petersen et al.3 recomendam a utilizao tanto de instrumentos
de rastreio quanto de baterias flexveis para a identificao e o monitoramento de
pessoas com algum tipo de comprometimento cognitivo. Para tanto, a adaptao
de instrumentos psicomtricos a determinado contexto se faz necessria, principalmente em razo da heterogeneidade cultural e educacional. No entanto muitos testes utilizados em avaliaes psicolgicas ou neuropsicolgicas so antigos,
importados ou no validados para a populao brasileira16. Especificamente,
a testagem em idosos apresenta um aspecto complicador. Dentre os testes que
apresentam validade no Brasil, a maioria no est normatizada para o grupo etrio acima de 60 anos de idade ou, quando est, os escores de corte so baixos.

instrumentos de avaliao
O miniexame do estado mental (MEEM) o teste de rastreio e triagem mais
utilizado no mundo, pois simples, de aplicao rpida e autoexplicativa. O
191

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

MEEM composto por sete categorias, cada uma delas com o objetivo de avaliar componentes cognitivos, como orientao temporoespacial (5 pontos cada),
reteno ou registro de dados (3 pontos), ateno e clculo (5 pontos), memria
(3 pontos), linguagem (8 pontos) e capacidade construtiva visual (1 ponto). O
escore pode variar de um mnimo de zero at um total mximo de 30 pontos. O
teste pode ser administrado em cinco a dez minutos, com pontuao de corte de
24 pontos, na qual escores abaixo desse valor so indicadores do diagnstico de
demncia17.
O Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease (CERAD)
uma bateria neuropsicolgica utilizada para avaliao da doena de Alzheimer18.
Inclui o MEEM e testes que avaliam a memria (fixao, evocao e reconhecimento), a linguagem (nomeao e fluncia verbal), a praxia (cpia de desenhos)
e a funo executiva (teste de trilhas).
Os testes mais utilizados nos protocolos de avaliao neuropsicolgica so:
Testes de memria: Rey Auditory Verbal Learning Test, Rey Visual Learning
Test, Revised Benton Visual Retention Test, Rey Complex Figure Test (ou a
forma de Taylor), Boston naming test e a Wechsler memory scale revised.
Testes de flexibilidade mental: Wisconsin cards sorting test (WCST), Weigl
Color Form Sorting Test, Stroop Test, Trail Making A e B (TMT-A e TMT-B),
dgitos.
Testes de organizao visuoespacial: Rey Complex Figure (cpia).
Testes de linguagem: fluncia verbal (FAS), Boston Naming Test e Token Test.
Um instrumento flexvel bastante utilizado a Wechsler Adult Intelligence
Scale (WAIS)19. A escala WAIS-III permite a avaliao de componentes cognitivos especficos, como funes executivas, linguagem, ateno, memria e velocidade de processamento. Alm disso, particularmente importante o fato de
essa escala ter sido normatizada para o contexto brasileiro20. O uso de ferramentas que avaliam com preciso a funo executiva (TMT-B, Stroop e WCST) e a
velocidade de processamento (Wais III e FAS) aumenta a sensibilidade em diagnosticar CCV21.
Alm das funes cognitivas, outros domnios tambm so considerados
para uma avaliao neuropsicolgica adequada. Investiga-se o desempenho do
paciente em suas atividades de vida diria e a presena de sintomas depressivos, uma vez que tais alteraes so comuns em pacientes com CCV ou podem
causar confuso no diagnstico. Como instrumentos, utilizam-se escalas de
avaliao funcional e cognitiva aplicadas a informantes, como o questionrio de
192

Comprometimento cognitivo vascular

Pfeffer, a Bayer Activities of Daily Living scale (B-ADL) ou o Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE). A Geriatric Depression
Scale (GDS) um dos instrumentos mais utilizados para a deteco de depresso no idoso, com medidas vlidas e confiveis. Atualmente, verses reduzidas
da GDS com 4, 10 e 15 questes (em contraste com as 30 questes da verso
original) vm sendo utilizadas de forma cada vez mais frequente e mostram-se
bons instrumentos de rastreio para depresso2.
Em resumo, os testes neuropsicolgicos permitem a identificao precoce
dos distrbios cognitivos, sua quantificao e o seguimento da evoluo natural da doena ou sua resposta s medidas teraputicas. Os resultados devem ser
analisados considerando-se o grau de escolaridade do paciente, estados pr-mrbidos, o uso de medicaes ou outras substncias que atuam no sistema nervoso
central. Assim como todos os outros mtodos de diagnstico, sua interpretao
deve sempre se somar aos dados obtidos por anamnese, exames neurolgico e
de neuroimagem. A avaliao neuropsicolgica no CCV tem demonstrado ser
um mtodo importante para o diagnstico diferencial e de medida basal do status cognitivo e frequentemente identifica prejuzos especficos e precoces como
em funcionamento executivo, velocidade de processamento e atividades da vida
diria21, diferentemente do padro observado no CCL amnstico, ou em outros
tipos de CCL de outras doenas neurodegenerativas, como da demncia associada doena de Parkinson.

consideraes finais
A prevalncia do CCV em nosso pas globalmente subestimada por motivos muito diversos.
A fisiopatologia do CCV complexa e no decorre exclusivamente de mecanismos vasculares, mas tambm degenerativos, e aponta para uma maior
incidncia de demncia mista.
Os critrios diagnsticos de maior utilizao tm, em sua maioria, mais de
duas dcadas. A publicao em 2013 de novos critrios no DSM-5 trouxe
uma possibilidade mais consistente de se estabelecerem grupos de pacientes
mais homogneos sem perder o diagnstico de casos de CCV subcortical e,
a partir da, se mensurar melhor os efeitos dos frmacos, em estudos clnicos,
com base em situaes com menor grau de subjetividade e, portanto, com
menor impreciso nos resultados.
193

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

A neuroimagem imprescindvel no diagnstico e como orientao no tratamento do CCV e o avano das pesquisas nesse campo do conhecimento,
particularmente as novas tcnicas de RM e de PET so fundamentais para

validar e conferir uma maior robustez dos resultados de ensaios


clnicos.

As avaliaes neurocognitivas so fundamentais na prtica clnica diria, seja


do ponto de vista diagnstico, seja no acompanhamento das intervenes
teraputicas.

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Comprometimento cognitivo vascular


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195

CAPTULO 15

Eliasz Engelhardt, Felipe Kenji Sudo, Gilberto Sousa Alves,


Jlio Csar Vasconcelos da Silva, Jerson Laks

comprometimento
cognitivo vascular
como prevenir e tratar
introduo

comprometimento cognitivo vascular (CCV) uma condio decorrente de doena cerebrovascular (DCV), conceito proposto para reformular e substituir o de demncia vascular (DV), diagnstico de categoria ento em vigor, com o objetivo de torn-lo mais abrangente e de apontar
de modo precoce casos acometidos1. O CCV representa um conceito dimensional que passou a identificar e englobar todas as formas e os nveis de gravidade
de comprometimento cognitivo causados por variadas causas de DCV, constituindo um espectro de apresentaes. Esse espectro compreende [1] uma fase
pr-clnica denominada crebro-em-risco, situao de portadores suscetveis
de fatores de risco para doena vascular, porm assintomticos, [2] um estado
de CCV no demncia, que abrange um conjunto de manifestaes clnicas que
no chega ao nvel de demncia e [3] um quadro de DV plenamente expresso,
apresentao mais grave do espectro do CCV. Essa sequncia de manifestaes
de gravidade crescente, no necessariamente progressiva, forma uma histria
natural em potencial dessa condio (Figura 1)1-4.
O comprometimento cognitivo leve vascular (CCLV) encontra-se compreendido nos limites do CCV no demncia, de acordo com os parmetros
vigentes5,6.
196

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar


crebro-em-risco

CCV-DV
TNCMV

CDR 3

CDR 2

CDR 1

m-2,0 dp

m-1,5 dp

ausncia de sintomas

m-1,0 dp

estado clnico

CCV-ND
TNCLV

Tempo
TNCLV: Transtorno Neurocognitivo Leve Vascular; TNCMV: Transtorno Neurocognitivo Maior Vascular;
m: mdia; dp: desvio-padro; CDR: Clinical Dementia Rating; CCV-ND: Comprometimento Cognitivo Vascular no demncia;
CCV-DV: Comprometimento Cognitivo Vascular demncia vascular.

Figura 1. Espectro do CCV puro. Esquema com os segmentos constituintes, mostrando a potencial
histria natural da condio. Formas mistas, doena de Alzheimer + doena cerebrovascular,
no consideradas na figura, tambm podem fazer parte do espectro.

O CCV pode ser puro ou associado doena de Alzheimer (DA), constituindo formas de sobreposio (DA + DCV ou DA + CCV) ou Demncia Mista
(DM)3,6.
Conceito alternativo semelhante foi proposto como diagnstico de categoria,
o Transtorno Cognitivo Vascular7.
Considerando a quinta edio do Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais (DSM-5), a forma no demncia corresponde ao Transtorno
Neurocognitivo Leve Vascular e a forma com demncia ao Transtorno Neurocognitivo Maior Vascular8.
A DV, estgio mais avanado do CCV, a forma mais prevalente entre as
demncias secundrias, podendo ser considerada a segunda causa entre as
doenas demenciantes, principalmente na faixa senil, apenas superada pela
demncia da DA9. A estimativa global de 15% a 20% do total dos casos, seu
nmero aumentando entre os 65 e 95 anos de idade, de modo progressivo10. A
variao ampla de acordo com as populaes estudadas, com 11,1% a 53,1% na
Unio Europeia, 9,0% a 45,9% nos Estados Unidos, 36,4% a 59,9% na sia, 9,3% a
24,9% no Brasil do total das demncias, que pode ser atribuda s caractersticas
das populaes e das amostras estudadas, aos critrios utilizados e s dificulda197

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

des para definir a condio2,11. J em relao ao segmento no demncia, parece


que sua prevalncia pode ser maior que a da DV, considerando a definio,
embora sem se dispor, ainda, de estudos adequados para sua avaliao. Entretanto, pode-se dizer que at 64% de indivduos que sofreram um ataque cerebrovascular apresentem algum grau de comprometimento cognitivo e at um tero
destes desenvolve quadro de demncia, os outros, que alcanam taxa duas vezes
maior, permanecem sem atingir esse nvel mais grave2,3,12.
A elevada prevalncia da DV (e a do CCV no demncia, como visto) aponta
para a relevncia do tema, sobretudo considerando as causas potencialmente
passveis de tratamento e de preveno subjacentes a essa condio, principalmente da doena vascular, que representa um dos maiores fatores de risco identificveis, alocando a DV a uma categoria de demncia potencialmente prevenvel, o que tambm pode ser afirmado em relao ao CCV como um todo13.
Desse modo, as estratgias teraputicas dos diferentes segmentos do CCV
so baseadas nessas causas, ou seja, no manejo dos aspectos fisiopatolgicos
relacionados com as possveis leses cerebrais.

aspectos fisiopatolgicos
A fisiopatologia da doena vascular, e por extenso da DCV e do CCV, abrange
variados aspectos, como os fatores de risco vascular, as condies da vascularizao cerebral e as leses teciduais decorrentes de desordens circulatrias. Os
aspectos fisiopatolgicos representam os mecanismos subjacentes possvel
DCV e podem constituir um encadeamento de situaes (Figura 2).

fatores de risco
Os fatores de risco vascular so desordens associadas a um aumento da chance
para desenvolver patologia dos vasos cerebrais e distrbios circulatrios, com
eventual leso do tecido nervoso (DCV), podendo levar ao CCV. A associao
entre os fatores de risco vascular e a DCV quase sempre estatstica e a presena de um ou mais fatores tende a aumentar a probabilidade para o aparecimento desta, assim como a eventual ocorrncia de ataque cerebrovascular (ictus
vascular), no significando, porm, que tal necessariamente venha a ocorrer. Por
outro lado, a ausncia de fatores de risco vascular conhecidos no assegura que
a DCV (ou ictus) no venha a ocorrer14.
198

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar

Figura 2. Aspectos fisiopatolgicos do CCV puro Encadeamento possvel.


(A) FRV: fatores de risco vascular (B) Circulao arterial A parte inferior mostra as artrias
cervicocranianas, a parte superior mostra as artrias intracranianas. (C e D) Sees axiais de
ressonncia magntica em FLAIR, de crebro, no nvel dos gnglios da base. (C) Crebro-em-risco.
(D) Leses cerebrais Parte superior: infarto crtico-subcortical parietal direita (doena de vasos grandes);
parte inferior: reas de desmielinizao (leucoaraiose) (doena de vasos pequenos).

Os fatores de risco vascular so de causas variadas (genticas, metablicas,


cardiovasculares, txicas, outras) subjacentes patologia vascular e eventualmente do tecido nervoso que esses vasos suprem. Podem ser divididos em no
modificveis, atualmente sem tratamento eficaz ou preveno (por exemplo,
genticos) e modificveis, isto , passveis de tratamento e preveno (por exemplo, metablicos)14-16. Os fatores de risco vascular podem tambm ser classificados em demogrficos, genticos, ligados a estilo de vida, fisiolgicos, associados
doena vascular sistmica (Tabela 1)6.
Alm disso, considerando fatores de risco especificamente para DV, devem
ser observados tambm eventos correntes (ataque cerebrovascular, ataques
isqumicos transitrios, infartos silenciosos) e patologias preexistentes (infartos,
leses da substncia branca, atrofia cerebral)17.
Os variados fatores de risco vascular, compreendendo os capazes de acarretar patologia vascular, os relacionados a acometimentos vasculares prprios, as
condies que favorecem embolias, entre outros se constituem em causas indiretas ou diretas subjacentes a desordens do fluxo sanguneo cerebral e da perfuso adequada de estruturas-alvos irrigadas.
199

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 1. Fatores de risco para doena vascular (ataque cerebrovascular, ictus) e para estabelecimento/
progresso do CCV6,11,14,15,18-22
Fatores de risco vascular
No modificveis

Modificveis

Genticos

Metablicos

Cardiovasculares

Txicos

APOE-e4 (APOE-cr 19)

Obesidade

Hipertenso

Tabagismo

LRP (LRP-cr 12)

Colesterol elevado
Diabetes melito

Arteriosclerose
Arritmias

Alcoolismo

VLDL-R (VLDLR-cr 9)
ACE (ACE-cr 17)

Triglicerdeos elevados

Fibrilao atrial

CAA (APP-cr 21)

Resistncia insulina

Coronariopatia

Sndrome metablica

Estenose carotdea

CADASIL [NOTCH3-cr 19]

Homocistena elevada

Infarto do miocrdio

CARASIL [HTRA1-cr 10]

Hiperuricemia

HERNS [TREX1-cr 3]

Dieta inadequada

Cardiopatia
Valvulopatia

FABRY [GLA-cr X]
PXE [ABCC6-cr 16]
DF [HBB-cr 11]
Sexo
Etnia

Outros
Diversos
Sedentarismo
Estresse psicolgico
Depresso

Forame oval patente


Hemorreolgicos

Apneia do sono

Hemodinmicos

Inflamao sistmica

Instruo baixa

Coagulopatias
Vasculites
Cirurgia cardaca

Idade
APOE-e4: gene da apolipoprotena E-alelo e4; LRP: protena do receptor da lipoprotena de densidade baixa; VLDL-R: receptor
da lipoprotena de densidade muito baixa; AAC: angiopatia amiloide cerebral; ACE/ECA: enzima conversora da angiotensina
(sistema renina-angiotensina); PDE4D: fosfodiesterase E4D; CADASIL: cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoenkephalopathy; CARASIL: cerebral autosomal-recessive arteriopathy with subcortical infarcts
and leukoencephalopathy; HERNS: hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke; PXE: pseudoxanthoma elasticum; DF, doena falciforme.

vascularizao cerebral
A vascularizao cerebral, no presente contexto, abrange aspectos anatmicos,
o controle do fluxo sanguneo e a patologia vascular arterial. O sistema venoso
no ser objeto de ateno no atual momento.

artrias cerebrais
A circulao cerebral provida pelo sistema carotdeo e o vertebrobasilar, extrae intracranianos, a partir dos quais constitudo o polgono de Willis, de onde
se originam as principais artrias cerebrais. Constitui-se assim a macro- e a
microcirculao (vasos de calibre grande e de calibre pequeno), com territrios de irrigao corticais e subcorticais determinados. As regies de encontro
200

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar

de ramos superficiais e profundos das artrias cerebrais constituem territrios


limtrofes corticais e subcorticais, especialmente vulnerveis hipoperfuso.
Variaes anatmicas das artrias cerebrais podem ter importncia em certas
situaes hemodinmicas2,11,21.

fluxo sanguneo cerebral


Os principais fatores de regulao do fluxo sanguneo cerebral compreendem,
principalmente, aspectos hemodinmicos e hemorreolgicos, controle do fluxo
(autorregulao, quimiorregulao) e controle neural, exercidos sobre a macrocirculao e principalmente sobre a microcirculao, com a participao de
diversos neurotransmissores. A regulao pelos variados mecanismos depende
tambm da atividade neuronal e neuroglial, e o fluxo pode variar de acordo com
a demanda da regio em atividade (acoplamento neurovascular)11,21.

patologia dos vasos cerebrais


Os vasos so alvo das diversas desordens que constituem os fatores de risco vascular, como visto, alm de patologias prprias e outras associadas. A patologia
dos vasos grandes, extra- e intracranianos, compreende principalmente aterosclerose, displasia fibromuscular, alm de outras arteriopatias (por exemplo,
vasculites imunomediadas). J a dos vasos pequenos abrange a arterioscleroseaterosclerose de pequenos vasos, a arteriolosclerose e a lipo-hialinose (necrose
fibrinoide), alm de patologias especficas (angiopatia amiloide cerebral, patologia vascular da CADASIL, entre outras)23,24. Adicionalmente s doenas vasculares, secundrias ou prprias, causadoras de reduo ou de interrupo do fluxo
sanguneo, devem ser considerados fatores associados (por exemplo, embolignicos) que podem causar obstruo do fluxo com consequente leso cerebral21,25.
A anatomia e a patologia dos vasos cerebrais assim como alteraes do fluxo
sanguneo e distrbios da irrigao do tecido nervoso podem afetar a perfuso
de estruturas de integrao cognitivo-comportamental subjacentes a sndromes
caractersticas do CCV.

leso do tecido nervoso


Os principais tipos de leso e sua patogenia, as caractersticas funcionais das
201

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

estruturas lesadas, inclusive dos sistemas de neurotransmissores, sero vistos a


seguir.

principais tipos de leso


A disfuno e a falncia do controle de fluxo-perfuso podem levar a diferentes tipos de leso isqumica, como infarto completo (interrupo focal do fluxo
por ocluso de um vaso), infartos mltiplos (interrupo multifocal por ocluso de vrios vasos), infartos em territrios limtrofes (hipoperfuso distal em
zonas limtrofes), infarto incompleto (hipofluxo com nveis inferiores aos necessrios)23,24. Os principais tipos de leso tecidual consequente compreendem os
macroinfartos crtico-subcorticais, nicos ou mltiplos, causados por doena
dos vasos grandes. A isquemia subcortical causada por doena dos vasos
pequenos, compreendendo infartos lacunares (gnglios da base, tlamo, substncia branca) e reas de desmielinizao da substncia branca (leucoaraiose),
atingindo as diversas vias associativas, sendo o estado lacunar e a doena de
Binswanger apresentaes acentuadas desse grupo. Podem tambm ocorrer
microinfartos corticais11,21,23,24. A localizao e a dimenso das leses so parmetros de relevncia para determinar a expresso da sintomatologia11. Devem
tambm ser considerados, adicionalmente, parmetros como a disquise, mecanismos de compensao e reserva cognitiva26.
Alm das leses isqumicas, podem ocorrer as hemorrgicas, a serem vistas
em outra oportunidade.

estruturas de integrao cognitivo-comportamental


As leses podem atingir reas corticais e estruturas subcorticais relevantes para
a integrao de funes cognitivo-comportamentais, como as reas lmbico-paralmbicas e associativas heteromodais, alm de estruturas subcorticais (amgdala, tlamo, gnglios da base, entre outras). A substncia branca, que representa cerca da metade do volume cerebral, constituda pelas vias associativas
que formam numerosas conexes entre reas corticais (vias corticocorticais) e
entre estas com estruturas subcorticais (vias crtico-subcorticais), subjacentes
s numerosas redes neurais, merece destaque. A interrupo dessas vias associativas leva a sndromes por desconexo2,27.

202

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar

sistemas de neurotransmissores
As vias de neurotransmissores tambm podem ser atingidas por patologia vascular. Os sistemas glutamatrgico (excitador) e gabargico (inibidor), que constituem a maior parte da estrutura neuronal das regies corticais e subcorticais,
participam das redes neurais relacionadas com complexas funes integrativas.
O que pode ocorrer em relao aos sistemas colinrgico, monoaminrgico e
histaminrgico, que possuem funo moduladora (neuromoduladores) dessas
redes neurais, incluindo as relacionadas integrao cognitivo-comportamental. Alm disso, vrios desses sistemas (colinrgico, monoaminrgico, glutamatrgico, entre outros) participam do controle vasomotor, com papel no controle
do fluxo sanguneo cerebral e na perfuso28,29.
As condies patolgicas que afetam o sistema glutamatrgico podem levar
disfuno de atividades de integrao, causar interferncia nos processos de
neuroplasticidade e produzir ao excessiva do glutamato nos receptores glutamatrgicos N-metil-D-aspartato (R-NMDA), levando excitotoxicidade (neurotoxicidade) glutamatrgica. J as condies patolgicas que atingem vias de
sistemas neuromoduladores, em qualquer ponto do trajeto, podem levar desnervao (colinrgica, monoaminrgica, mista) de estruturas-alvos, causando
dismodulao de estruturas de integrao cognitivo-comportamental, com
manifestaes especficas a estas11,30.
A leso de estruturas de integrao cognitivo-comportamental, a interrupo de suas interconexes e o comprometimento de sistemas de neurotransmissores podem produzir sndromes caractersticas do CCV.

diagnstico
O diagnstico do CCV, semelhana do da DV, requer a presena dos seguintes
itens31: [1] sndrome cognitiva (com comprometimento da memria e/ou da funo executiva); [2] causa vascular (ps-ataque cerebrovascular [ictus] ou isquemia
subcortical); [3] relao adequada entre ambas temporal (imediata, subaguda,
insidiosa) e funcional (leso de estruturas relevantes para integrao cognitivocomportamental). Este pode ser estabelecido atravs de protocolos detalhados,
que incluem parmetros e critrios diagnsticos adequados (Tabela 2)6,12,31.
O estadiamento do quadro clnico item importante do diagnstico,
podendo ser til no acompanhamento evolutivo e na avaliao de resultados

203

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 2. Protocolo de diagnstico do CCV11,31.
ff Anamnese (geral, cognitiva, psiquitrica, neurolgica).
ff Escore isqumico.
ff Exames neurolgico, psiquitrico, clnico-cardiolgico.
ff Exames paraclnicos: laboratorial, neuroimagem, neurovascular, neurofisiolgico, gentico, patolgico.
ff Avaliao neuropsicolgica (neurocognitiva).
ff Avaliao funcional.
ff Avaliao neuropsiquitrica.
ff Critrios diagnsticos.
ff Estadiamento.

de estratgias teraputicas. Assim, o CCV no demncia pode ser dividido em


trs nveis de gravidade, conforme o desvio-padro adotado na quantificao
do comprometimento, em leve (m1,0 dp), moderado (m1,5 dp) e acentuado
(m2 dp)32. J a DV estadiada em trs nveis de gravidade, de acordo com a
CDR (CDR 1, CDR 2 e CDR 3)33 (Figura 1). Deve ser ressaltado que o quadro de
CCV no demncia nem sempre progride para demncia e dados de sries epidemiolgicas e clnicas indicam que a melhora nesses casos no infrequente3,4.

manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas so representadas por um conglomerado heterogneo
de quadros constituindo sndromes ou subtipos clnico-patolgicos distintos.
Apesar da denominao se referir ao comprometimento cognitivo, semelhana
do que ocorre na DV, outras reas funcionais tambm se encontram atingidas,
como considerado nas publicaes disponveis. Assim, as manifestaes clnicas desses subtipos incluem comprometimento cognitivo, declnio funcional,
manifestaes neuropsiquitricas, sintomas neurolgicos e disfuno autnoma,
em propores e associaes variadas, de acordo com o tipo, a localizao, o
nmero e a extenso da leso cerebral, que determinam a posio no espectro
do acometimento. Essas manifestaes levam incapacidade, de graus diversos,
dos indivduos atingidos (Tabela 3)2,30,34-39.
As variadas manifestaes clnicas representam tambm os objetivos para os
diversos tipos de tratamento que sero analisados, assim como seus desfechos15.
204

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar


Tabela 3. Manifestaes clnicas do CCV.
Acometimentos

Manifestaes

Cognitivos

Quadros clnicos heterogneos, de acordo com os tipos de leso, com


as seguintes caractersticas2,30,31,34,35,37,38,40:
ff Memria Comprometimento pode no ser marcante (versus DA),
reconhecimento melhor que evocao livre, predomnio frequente
de outras disfunes cognitivas, como:
ff Funo executiva, ateno e velocidade de processamento de
informao, frequentes, principalmente nas formas subcorticais.
ff Nomeao e fluncia (excludos quadros de afasia marcante).
ff Visuoespacial e praxia.
ff Outras.

Funcionais (atividades de
vida diria)

Atividades instrumentais comprometidas antes das bsicas; correlao


com disfuno executiva; avaliao pode ser dificultada por
manifestaes neurolgicas e neuropsiquitricas31,36,38,41.

Neuropsiquitricos
(sintomas de comportamento
e psicolgicos)

Prevalncia relevante; menos marcantes no CCV no demncia em


comparao DV; compreendem transtornos de humor (ansiedade,
irritabilidade, depresso), alm de labilidade emocional (afeto
pseudobulbar, riso-choro espasmdico), de comportamento (apatia,
agitao, agressividade), psicticos (delrios e alucinaes), desordens
do sono e do apetite, entre outros2,38,39,42,43.

Neurolgicos

Podem ser encontrados em fases relativamente precoces em


proporo grande dos casos, compreendendo2,44,45:
ff Disfuno motora (paresias, distrbios de marcha, disartria,
disfagia, alteraes oculomotoras, sndrome pseudobulbar),
parkinsonismo.
ff Sintomatologia sensitivo-sensorial (somestsico, visuais, auditivos,
vestibulares).

Autnomos

Relacionados com acometimento de estruturas prprias em diversos


nveis enceflicos, sendo frequente a disfuno esfincteriana (bexiga
neurognica), alm de outras formas de disautonomia2.

preveno e tratamento
Considerando a ausncia de tratamento especfico do CCV, as estratgias teraputicas disponveis compreendem, sobretudo, aspectos de preveno14,15.
Assim, o binmio controle de fatores de risco/promoo de boa sade se constitui no objetivo maior do ponto de vista individual, epidemiolgico e de sade
pblica. A preveno bem-sucedida depende do controle ou da modificao de
fatores de risco, assim como na efetivao de fatores de proteo, como estilo de
vida adequado (incluindo alimentao, atividade f sica, entre outros)15.
205

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Uma vez determinados o diagnstico e os variados aspectos anteriormente


comentados, incluindo a situao no espectro do CCV, podem ser delineadas
as estratgias teraputicas. As alteraes fisiopatolgicas descritas constituemse nos alvos, e as manifestaes clnicas, nos desfechos do tratamento15. Pode
ser considerado, de acordo com autores, que os fatores de risco vascular para o
CCV deveriam ser os mesmos para a doena vascular (DCV, ataque cerebrovascular ou ictus vascular), conforme evidncia6,14. Desse modo, o manejo dos fatores de risco vascular, grande parte dos quais so passveis de tratamento eficaz
e classificados como potencialmente modificveis, permite evitar ou atenuar a
ocorrncia de patologia vascular e de leso cerebral ou reduzir a magnitude do
acometimento e dos sintomas consequentes, ou seja, a incidncia de comprometimento cognitivo e outras manifestaes devido a causas vasculares (e portanto do CCV)13,14.
A presente abordagem de tratamento visa s formas de CCV puras e causadas por leses de natureza isqumica.
O tratamento possvel atravs de dois enfoques, o preventivo da DCV e
o de compensao do CCV, quando instalado, e a modalidade da interveno
depende da cronologia em relao etapa da condio e dos sintomas clnicos. Assim, a abordagem de preveno compreende a primria e a secundria
a primria visa reduzir a incidncia da doena vascular (e suas consequncias
potenciais) pelo controle dos fatores de risco vascular, que uma vez identificados devem ser tratados com rigor, e a secundria tem como objetivo o manejo
do ataque cerebrovascular (ictus) e a preveno de recorrncias, evitando, atenuando ou protelando a progresso da patologia subjacente, alm de contemplar
os sintomas clnicos manifestos. J a estratgia terciria ou preveno terciria
visa interferir na progresso da doena, melhorar a sintomatologia e atenuar a
incapacidade, alm de reduzir a carga na famlia e na sociedade, e inclui prticas
de compensao, algumas apenas no estgio mais grave da condio11,12,15,19.
preciso ressaltar que as medidas de preveno primria devem ser mantidas desde o crebro-em-risco at as vrias apresentaes do CCV, enquanto as
estratgias de preveno secundria e terciria so propostas para as apresentaes sintomticas (Figura 3).
O tratamento pode ser farmacolgico e no farmacolgico (por exemplo,
atividade f sica, intervenes de reabilitao), o primeiro requerendo cuidados
atentos, considerando os efeitos colaterais dos medicamentos, as interaes na
presena de polimedicao (polifarmcia), assim como a maior propenso de
206

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar

preveno primria
preveno secundria
estratgias tercirias
crebro-em-risco

CCV-DV
TNCMV

CDR 3

CDR 2

CDR 1

m-2,0 dp

m-1,5 dp

ausncia de sintomas

m-1,0 dp

estado clnico

CCV-ND
TNCLV

Tempo
TNCLV: Transtorno Neurocognitivo Leve Vascular; TNCMV: Transtorno Neurocognitivo Maior Vascular;
m: mdia; dp: desvio-padro; CDR: Clinical Dementia Rating; CCV-ND: Comprometimento Cognitivo Vascular no demncia;
CCV-DV: Comprometimento Cognitivo Vascular demncia vascular.

Figura 3. Espectro do CCV puro e cronologia do tratamento.


Formas mistas, DA + DCV, no esto includas nessa figura.

pacientes com CCV a efeitos adversos e tendncia a menor tolerncia ao tratamento devido a desordens sistmicas, assim como a fragilidade de pacientes
idosos portadores de comorbidades30,46.

preveno primria
As estratgias de preveno primria tm por objetivo o controle dos fatores de
risco vascular potencialmente modificveis capazes de produzir doena vascular,
o tratamento de doenas vasculares prprias e o manejo de condies associadas (por exemplo, fontes embolignicas), visando evitar o aparecimento da DCV
em indivduos assintomticos. Adicionalmente, possveis fatores de proteo
(como nutricionais, atividade f sica) devem ser promovidos. Visando ao sucesso
no tratamento preventivo necessria a identificao precisa dos processos que
possam levar doena vascular e de outras condies adversas ao fluxo sanguneo adequado e perfuso necessria. Tais prticas possuem menor efeito em
relao s doenas vasculares relacionadas a fatores no modificveis14,15. Uma
207

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

vez identificados, esses fatores de risco vascular devem ser tratados atravs de
estratgias variadas (nutricionais, modificao do estilo de vida [por exemplo,
atividade f sica], medicamentosas) (Tabela 4)14-16,47-51.
A fase do crebro-em-risco constitui-se na oportunidade ideal para a preveno primria e da DCV, preservando a integridade e o funcionamento normal
do tecido nervoso, podendo-se ver que essa estratgia torna o CCV, incluindo a
DV, uma condio potencialmente prevenvel, como j visto19,52,53. Acredita-se
atualmente que o controle dos fatores de risco vascular o modo mais eficaz

Tabela 4. Possibilidades teraputicas gerais da doena vascular (e doena cerebrovascular) utilizadas na


preveno primria, considerando o distrbio subjacente, a estratgia e a teraputica disponvel, levando
em conta fatores de risco vascular frequentes11,14-16,18,25,30,51,54.
Distrbio

Estratgia

Teraputica

Estado nutricional inadequado

Nutricional

yy Dieta preventiva (como MeDi)


yy Dietas teraputicas (por exemplo, para
diabetes melito)

Deficincia de micronutrientes

Reposio

yy Vitaminas, suplementos

Hipertenso arterial

Anti-hipertensiva

yy Anti-hipertensivos, diurticos

Cardiopatia (insuficincia)

Cardiolgica

yy Inibidores da ACE

Arritmia

yy Antiarrtmicos, marca-passos, ablao

Fibrilao atrial

yy Anticoagulantes

Distrbios de perfuso
(ateroma, trombose, embolia)

Otimizao de
fluxo-perfuso

yy Moduladores da coagulao (antiagregantes, anticoagulantes)


yy Revascularizao (endarterectomia,
angioplastia)

Diabetes melito

Hipoglicemiante

yy Hipoglicemiantes orais, insulina

Hipercolesterolemia

Antilipdica

yy Estatinas

Hiper-homocisteinemia

Vitaminoterapia

yy cido flico, B6, B12

Hiperuricemia

Hipouricmica

yy Alopurinol

Toxicidade
(tabaco, lcool)

Absteno

yy Comportamentais

Sedentarismo

Atividade fsica

yy Exerccios fsicos programados

Obesidade

Normalizao ponderal

yy Dieta, atividade fsica

Mltiplos

Diversas

yy Associao teraputica

yy Medicamentosos

MeDi: dieta mediterrnea.

208

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar

para prevenir a DCV e o incio da doena ou o retardo de sua progresso, em


nvel individual, assim como em termos amplos, atravs de campanhas amplas
de sade pblica6,14,15.
Desse modo, o objetivo da preveno primria a de normalizar ou melhorar os fatores de risco vascular potencialmente modificveis e manter o estado
assintomtico.

preveno secundria
A preveno secundria visa DCV em indivduos em risco de CCV e compreende o diagnstico e o manejo da situao que se apresenta, como: [a] tratamento do ataque cerebrovascular ou ictus vascular (isqumico) (trombose,
embolia, outros) corrente e promover recuperao; [b] preveno da recorrncia
de um ictus; [c] procedimentos relativos a um quadro j instalado14,16. O manejo
de um ictus vascular em desenvolvimento depende da etiologia da DCV e compreende medidas prprias relacionadas ao evento agudo, como o uso de agentes
trombolticos, tcnicas de revascularizao, medicao antiagregante ou anticoagulante, controle tensional e metablico, dentro de um cenrio de prticas
intensivas apropriadas. O objetivo evitar ou limitar a extenso da leso ao sustar ou atenuar a patologia subjacente em curso e suas manifestaes, no caso do
crebro-em-risco, ou a progresso do CCV no demncia ou da DV subjacente
(Tabela 5)14-16. As recorrncias devem ser prevenidas de acordo com a causa da
DCV para evitar leso cerebral adicional. J o tratamento de quadro instalado e
suas manifestaes clnicas visa ao controle dos fatores de risco vascular modificveis, isto , as medidas de preveno primria, como visto, que devem ser mantidas e eventualmente intensificadas, alm de procedimentos de proteo14-16,51,52.
Tabela 5. Estratgias em vista de doena cerebrovascular (ataque cerebrovascular, ictus) corrente14-16.
Distrbio

Estratgia

Teraputica

Ictus isqumico (85%-90%)

Melhora de fluxo-perfuso

yy Tromblise
yy Revascularizao (endarterectomia,
angioplastia)

Distrbios de perfuso
(estenose, trombose, embolia)

Ictus hemorrgico (10%-15%)

yy Moduladores da coagulao
(antiagregantes, anticoagulantes)
Diversas

yy Clnicos
yy Cirrgicos

209

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Considerando evento hemorrgico (ictus hemorrgico) so tomadas medidas clnicas ou cirrgicas prprias, no consideradas no presente momento.
Assim, quando aparece evento vascular agudo, o tratamento deve ser institudo de modo mais pronto possvel, visando sustar ou atenuar o dano e as
manifestaes, alm de diminuir as possibilidades de progresso para formas
mais graves, dentro do espectro do CCV. As medidas de preveno devem ser
mantidas e ajustadas conforme necessrio.

estratgia terciria de tratamento


A estratgia terciria ou preveno terciria tem por alvo o CCV, incluindo
a DV, e implica prticas relacionadas manuteno da preveno primria
intensificada conforme indicado, e eventualmente da secundria, como descritas anteriormente, visando evitar a recorrncia de eventos cerebrovasculares
e o agravamento do quadro diagnosticado, isto , o agravamento do CCV no
demncia ou o da DV subjacente, de um estgio mais leve para um mais grave.
Adicionalmente, implica tratamento de compensao ou sintomtico, visando
s manifestaes clnicas comprometimento cognitivo, declnio funcional,

Tabela 6. Possibilidades teraputicas relacionadas dismodulao da neurotransmisso no CCV11,30,53,54.


Distrbio

Estratgia

Teraputica

Comprometimento cognitivo

Colinrgica

Aumento colinrgico IChEs


yy Donepezila, rivastigmina, galantamina
Modulao do R-NMDA

Declnio funcional

Glutamatrgica

Sintomas neuropsiquitricos

Monoaminrgica

yy Antagonista (memantina)
Modulao de receptores Monoaminrgicos
yy Antidepressivos (ISRS, ISRSN, outros)
Modulao de receptores dopaminrgicos

Manifestaes neurolgicas

yy Agonistas (como parkinsonismo)


yy Antagonistas (como psicose)
Modulao de receptores variados

Disfuno autnoma
Gabargica

yy Benzodiazepnicos

Histaminrgica

yy Anti-histamnicos

Anticonvulsivante

yy Diversos grupos de anticonvulsivantes

Outras

yy Outros

IChEs, inibidores de colinesterase; ISRS, inibidores seletivos de recaptura da serotonina; ISRSN, inibidores seletivos da
recaptao da serotonina e da noradrenalina.

210

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar

transtornos neuropsiquitricos, manifestaes neurolgicas e autnomas


(Tabela 6)4,14,51-53.
O estgio da DV recebeu ateno diferenciada visando ao tratamento sintomtico do comprometimento cognitivo e de outras manifestaes, como
medida de compensao, atravs da estratgia colinrgica, com administrao
de inibidores de colinesterase (donepezila, rivastigmina e galantamina) e da
estratgia glutamatrgica, com a prescrio da memantina, considerando a disfuno desses sistemas devida DCV. Foram realizados ensaios clnicos com
essas substncias, compreendendo estudos de fase III bem conduzidos, nas formas leve e moderada da DV, tendo como desfechos os desempenhos cognitivo,
funcional, global e os sintomas neuropsiquitricos. Alm disso, foram publicados detalhados artigos de reviso. Esses estudos revelaram benef cio estatisticamente significativo em relao ao comprometimento cognitivo, porm menor
que o visto na DA, e com pouco efeito nos desempenhos global e funcional,
assim como nas manifestaes neuropsiquitricas. Assim, o resultado favorvel
obtido se revelou de pouca monta e de significado clnico incerto. Entretanto,
alguns pacientes apresentaram benef cio clnico mais evidente, sugerindo a presena de subgrupos (por exemplo, forma subcortical da DV) que poderiam se
favorecer do tratamento6,49,51,53,54. Deve ser mencionado que a Agncia Nacional
de Vigilncia Sanitria (Anvisa), assim como a maioria de suas congneres internacionais, no aprovou ainda esses medicamentos para prescrio especfica na
DV11,51,55. Entretanto, medicamentos do grupo podem ser uma opo na suspeita
ou na evidncia da presena de componente neurodegenerativo (DA) no quadro
demencial (formas mistas de DA + DCV ou DA + CCV ou DM), de ocorrncia
relativamente frequente em pacientes idosos25,55.
Adicionalmente, foram analisados medicamentos de diversos outros grupos (nimodipina, nicergolina, pentoxifilina, citicolina, entre outros), visando
melhora de desempenho na DV, que no mostraram evidncia de benef cio
consistente ou conclusivo que permitisse sua recomendao54,56, embora alguns
relacionados melhora de sintomas em determinados subgrupos51,52,56.
O declnio funcional (atividades de vida diria, bsicas e instrumentais), visto
com maior frequncia nas fases mais avanadas do CCV, sofre influncia do
comprometimento cognitivo e dos transtornos neuropsiquitricos, e tambm
de eventuais problemas motores e sensoriais, causando incapacidade e dependncia. O manejo inclui o tratamento dos aspectos que possam influenciar o
desempenho, como os mencionados, alm de intervenes de reabilitao51,57.
211

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Os sintomas neuropsiquitricos so vistos em todas as fases do CCV, mais


marcantes nas mais avanadas. Seu tratamento necessrio, considerando sua
interferncia em outras reas de desempenho e na qualidade de vida dos pacientes e dos familiares. Depois de correta definio do problema, afastados eventuais fatores pessoais ou ambientais de desconforto e estabelecido o diagnstico
diferencial (como delirium [infeccioso, metablico, medicamentoso etc.]), um
tratamento pode ser institudo. Inicialmente devem ser utilizadas estratgias no
farmacolgicas (ambientais, comportamentais, psicolgicas etc.) e o tratamento
farmacolgico, quando indicado, deve ser seguro e eficaz, minimizando efeitos
colaterais cardiovasculares a fim de evitar leso vascular adicional (Tabela 7)30,46,58.
Alm dos comentrios em relao ao tratamento vistos anteriormente, deve
ser lembrado que antidepressivos, ansiolticos, neurolpticos, anticonvulsivantes, prescritos nas manifestaes neuropsiquitricas, devem ser utilizados com
cautela nos pacientes com CCV, considerando seus possveis efeitos adversos
Tabela 7. Tratamento medicamentoso de transtornos neuropsiquitricos30,42,43,46.
Transtorno

Estratgia

Teraputica

Depresso, ansiedade Antidepressiva

yy ISRS, ISRSN, outros

Moduladora de humor

yy Anticonvulsivantes
(carabamazepina, gababpentina, outros)
yy Ansiolticos (benzodiazepnicos, outros)

Afeto pseudobulbar

Apatia

Agitao, agresso

Antidepressiva

yy Antidepressivos

Moduladora de receptores
(NMDA, sigma, outros)

yy Derivado morfinano
(dextrometorfano)

Antidepressiva

yy Antidepressivos

Psicoestimulante

yy Psicoestimulantes

Moduladora de comportamento

yy Anticonvulsivantes
(carbamazepina, gabapentina, outros)
yy Ansiolticos
(benzodiazepnicos, outros)
yy Neurolpticos
(atpicos)

Delrios, alucinaes

Antipsictica

yy Neurolpticos
(tpicos, atpicos)

Desordens do sono

Sedativo-hipntica

yy Ansiolticos, anti-histamnicos,
neurolpticos, outros

Observao: apesar de prescritos como tratamento sintomtico, nenhum produto desses grupos est formalmente aprovado
pela Anvisa para uso em pacientes com CCV.

212

Comprometimento cognitivo vascular: Como prevenir e tratar

conhecidos. Deve-se lembrar, tambm, que os ISRS podem facilitar hemorragias, principalmente na presena de medicao antiagregante ou anticoagulante
e os neurolpticos esto relacionados ao aparecimento de quadros dismetablicos, podendo representar fatores de aumento do risco vascular30,46,58.
As manifestaes neurolgicas deficitrias (como paresias, disfagia) podem
ser tratadas atravs de medicao sintomtica e de reabilitao especfica (fisioterapia, fonoaudiologia). Os distrbios autnomos tambm possuem tratamento
prprio, dependendo das manifestaes.
Variados tipos de interveno no farmacolgica ou de reabilitao (cognitiva, comportamental, motora, fonoaudiolgica etc.), alguns j mencionados
anteriormente, podem ser benficos, embora estudos bem conduzidos para
fundamentar algumas prticas sejam relativamente escassos. Tais intervenes
devem ser utilizadas sempre que possvel, de modo independente ou em associao com medicamentos. A orientao aos cuidadores passa a ser necessria,
visando melhora da qualidade de vida dos pacientes, assim como daqueles que
provm os cuidados.

concluso
O CCV e suas manifestaes contam com uma gama de opes teraputicas,
em vrios nveis, desde a preveno at a interrupo do avano ou da melhora
de um quadro clnico instalado. Diversas estratgias teraputicas podem ser
utilizadas, de acordo com o momento evolutivo da condio. O ideal o tratamento preventivo primrio, no estgio do crebro-em-risco, com o objetivo de
regularizar os fatores de risco vascular modificveis e manter o estado assintomtico. Entretanto, em casos de CCV sintomtico, quando aparecem leses e
manifestaes clnicas, a preveno secundria ou a terciria deve ser instituda
de modo mais pronto possvel, adequado situao, visando evitar ou atenuar
um evento vascular em desenvolvimento e diminuir as possibilidades de progresso da condio presente para formas de comprometimento mais grave,
dentro do espectro.
O conhecimento da fisiopatologia relacionada ao CCV e as possibilidades teraputicas atinentes aos variados fatores de risco vascular torna o CCV,
incluindo a DV, sua apresentao mais grave, uma condio potencialmente
prevenvel, no apenas em nvel individual, como tambm, aplicadas as possibilidades preventivas como prticas de sade pblica, em nvel populacional.
213

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

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216

CAPTULO 16

Vitor Tumas

demncia com corpos de lewy


introduo

m vrios estudos de sries de autpsias, a demncia com corpos de Lewy


(DCL) foi considerada como a segunda causa mais comum de demncia neurodegenerativa depois da doena de Alzheimer (DA)1,2. Isso revela
uma importncia epidemiolgica pouco reconhecida para a doena, apesar de
que seja provvel que nesses estudos alguns casos de demncia na doena de
Parkinson (DP) tenham sido classificados como DCL. Isso no anula a importncia da observao, j que h uma ntida sobreposio de aspectos clnicos,
neuroqumicos e especialmente patolgicos entre essas duas condies. Por
causa disso, muitos acreditam que elas representem manifestaes distintas em
um espectro de uma mesma patologia. A principal distino entre elas estaria na
ordem cronolgica de aparecimento dos sintomas. Na DCL, as alteraes cognitivas significativas ocorreriam antes ou muito precocemente (em at um ano)
em relao ao aparecimento dos sinais de parkinsonismo, enquanto que na DP
as alteraes cognitivas seriam mais tardias.
A primeira descrio patolgica do que conhecemos hoje como DCL foi
apresentada em 1961, enquanto o termo DCL e os critrios para seu diagnstico
foram propostos pela primeira vez por um consenso de especialistas em 1996, e
depois foram reformulados em 20053-6.

epidemiologia da demncia
com corpos de lewy
Os casos de DCL representam entre 15% e 30% dos casos de demncia submetidos necrpsia4,7.
217

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Existem poucos estudos epidemiolgicos confiveis analisando a frequncia


dos casos de DCL na populao geral ou em sries de pacientes com demncia.
Uma reviso sistemtica publicada h pouco tempo concluiu que a maioria dos
estudos publicados sobre esse assunto teriam importantes limitaes para que
seus nmeros fossem considerados como confiveis8. Dos seis estudos que relataram a prevalncia da DCL na populao geral (com mais de 65 anos de idade),
quatro registraram prevalncia em torno de 0% a 0,1%, um estudo registrou prevalncia de 2% e outro registrou prevalncia de 5%. Um estudo estimou a incidncia da DCL como sendo 0,1% ao ano na populao com mais de 65 anos de idade.
Da mesma forma, a estimativa sobre a prevalncia da DCL em relao aos
casos de demncia muito instvel, variando entre 0% e 30%8. Cabe lembrar que ao
se analisarem os resultados desses estudos deve-se considerar que o diagnstico
clnico da DCL parece ter baixa sensibilidade, o que levaria a uma subestimativa
do nmero real de casos. Alm disso, nenhum desses estudos citados anteriormente utilizou os novos critrios de diagnstico publicados mais recentemente.
A DCL uma doena de aparecimento tardio, geralmente depois dos 60 anos
de idade; casos precoces so muito raros. A velocidade de progresso da perda
cognitiva avaliada pelo miniexame do estado mental se assemelha observada
nos pacientes com DA, mas existem descries de casos com rpida progresso,
imitando at mesmo a evoluo da doena de Creutzfeldt-Jakob9.
Em relao DA, a DCL est associada a uma maior sobrecarga ao cuidador
e a um risco de mortalidade mais elevado9,10.

neuropatologia e neuroqumica da
demncia com corpos de lewy
Tanto a DCL quanto a DP podem ser classificadas como sinucleinopatias, ou
seja, so patologias associadas deposio de alfa-sinuclena no citoplasma
e nos prolongamentos dos neurnios, o que levaria formao dos corpos de
Lewy. Os corpos ou corpsculos de Lewy foram descritos em 1912 por Frederick Lewy, e foram primeiramente observados no citoplasma e nos processos
neuronais de neurnios do tronco cerebral de pacientes portadores de DP11.
Muito tempo depois, a descoberta de que uma mutao no gene da alfa-sinuclena era responsvel por uma forma hereditria de DP levou descoberta de
que essa protena era a principal constituinte do corpsculo de Lewy11.
218

Demncia com corpos de Lewy

Os corpos, assim como os neuritos de Lewy, so em essncia deposies


anormais de filamentos de alfa-sinuclena que se acumulam inicialmente nas
regies sinpticas da clula nervosa, causando disfuno na transmisso nervosa. Em seguida, os filamentos podem se agrupar para formar evidentes corpos
eosinof licos no citoplasma dos neurnios afetados. Quando esses filamentos
so liberados no meio extracelular na presena de molculas de beta-amiloide,
formam placas extracelulares de alfa-sinuclena11.
A DP e a DCL apresentam um perfil neuropatolgico muito similar,
incluindo a presena de patologia cortical difusa do tipo corpos e neuritos de
Lewy. Embora uma grande maioria acredite que a formao desse processo
patolgico especfico tome parte ativa no processo degenerativo que assola o
sistema nervoso, alguns defendem a ideia oposta de que as incluses celulares
seriam na verdade a expresso de um processo de defesa celular contra a ao
txica de fragmentos alterados da protena. Dessa forma, a formao das incluses seria parte de uma estratgia celular para isolar esses fragmentos do metabolismo celular e reduzir sua toxicidade11.
Segundo alguns autores, a deposio cortical de alfa-sinuclena se daria de
forma progressiva, mas ocorrendo predominantemente nas fases mais avanadas da DP11,12. Por outro lado, na DCL, o envolvimento cortical seria mais precoce e desde o incio mais difuso4. Isso justificaria a diferena fundamental entre
a DCL e a DP que seria a sequncia temporal em que se instala a demncia
Algo que torna o diagnstico patolgico da DCL um pouco complicado
a frequente coexistncia das patologias tipo corpos de Lewy e tipo Alzheimer
no crebro de um mesmo paciente com demncia1. Nesses casos, o diagnstico patolgico se baseia em uma estimativa de probabilidade de diagnstico na
dependncia da gravidade da patologia tipo Alzheimer. Ou seja, quanto maior a
presena de patologia tipo corpos de Lewy e menor a de patologia tipo Alzheimer, maior seria a probabilidade do diagnstico de DCL.
Da mesma forma, outro problema diferenciar a DCL da DP, j que a patologia cerebral muito similar em ambas as doenas. Na verdade, nos casos em que
h grande deposio cortical de patologia tipo corpos de Lewy, o diagnstico
definitivo depender do quadro clnico. Assim, definiu-se arbitrariamente que
necessrio que o quadro de demncia se instale antes ou no mximo at o final
do primeiro ano de aparecimento de uma sndrome parkinsoniana para que a
DCL seja diagnosticada.
Do ponto de vista bioqumico, a DCL caracterizada por deficincias impor219

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

tantes nas transmisses dopaminrgica e colinrgica13. O dficit colinrgico cortical proporcionalmente mais acentuado que o observado na DA. A transmisso dopaminrgica apresenta-se com reduo nas terminaes estriatais e com
reduo dos receptores ps-sinpticos do tipo D2, o que pode justificar a resposta inferior que esses pacientes apresentam terapia dopaminrgica

quadro clnico da demncia com corpos de lewy


manifestaes caractersticas
O quadro clnico da DCL caracteriza-se pela presena de manifestaes cognitivas, psiquitricas e neurolgicas que incluem alteraes motoras, distrbios do
sono e disfuno do sistema autonmico.
A instalao do quadro cognitivo, que a manifestao central da doena,
ocorre em geral de maneira insidiosa na forma de um declnio progressivo at
interferir com a capacidade funcional do indivduo.
As manifestaes psiquitricas so evidentemente mais importantes na DCL
que na DA, e costumam aparecer j nas fases iniciais da doena. Entre as mais
importantes e caractersticas esto as alucinaes visuais, que so percepes
visuais na ausncia de um estmulo real, e que so um problema muito frequente
nesses pacientes. Elas ocorrem de maneira recorrente e so constitudas por
vises de imagens tridimensionais muito bem formadas, que geralmente correspondem viso de pessoas, crianas ou animais7. Os pacientes tambm apresentam frequentemente iluses, que so distores da percepo na presena de
um estmulo externo, por exemplo, podem confundir listas de um tapete com
uma cobra, enxergar pessoas numa cortina etc.
Podem ocorrer tambm alucinaes auditivas e delrios, mas essas manifestaes so mais raras. Os pacientes podem desenvolver ideias de que h presena de estranhos em casa, de visitas de parentes falecidos, ou podem acreditar que algum familiar foi trocado por um impostor (sndrome de Capgras).
Essas manifestaes psicticas, especialmente as alucinaes visuais, se correlacionam com a presena de patologia tipo corpos de Lewy nas regies anteriores e inferiores dos lobos temporais e com ndices de desnervao colinrgica
cortical7.
Outra caracterstica marcante da DCL a ocorrncia de flutuaes cognitivas, que so caracterizadas pela ocorrncia de perodos em que o paciente
220

Demncia com corpos de Lewy

demonstra certo alheamento durante o estado de alerta, ou ainda, por perodos


de aparente sonolncia excessiva sem motivo bvio, ou at mesmo por momentos de confuso mental diurna com comprometimento da percepo aos estmulos a seu redor7. Essas flutuaes se caracterizam, portanto, por variaes no
estado de alerta, na ateno e tambm no estado cognitivo. As flutuaes cognitivas so dif ceis de serem bem definidas e assim sua caracterizao pode ser
um pouco complicada. Elas podem ser detectadas em cerca de 90% dos pacientes com DCL, mas tambm ocorrem em cerca de 20% dos pacientes com DA
e em at 35% a 50% dos pacientes com demncia vascular14. Existem alguns
questionrios clnicos que foram elaborados especificamente para diagnosticar
a presena dessas flutuaes cognitivas14. Entretanto, nenhum deles parece ser
muito til para ser utilizado na prtica clnica diria, embora possam at mesmo
ajudar a identificar diferenas entre as flutuaes referidas por acompanhantes de pacientes com DCL e DA14. De certa maneira, as flutuaes descritas
nos pacientes com DCL so diferentes das observadas nos pacientes com DA.
Na DCL a descrio mais comum de perodos de lapsos caracterizados por
inconscincia parcial ou desateno, em que o paciente no consegue focar em
um assunto ou em algo a seu redor. Esses episdios costumam ocorrer espontaneamente, sem qualquer fator desencadeante especfico. Os cuidadores e observadores percebem que o paciente pode oscilar entre estar confuso e normal
no mesmo dia. Na DA, a descrio mais habitual a de perodos de confuso,
caracterizados por conversas repetitivas ou esquecimento, e que ocorrem especialmente em momentos de demanda cognitiva ou em momentos de ansiedade,
alm disso, esses perodos so mais duradouros, com variao menos marcada
que na DCL15.
A presena de parkinsonismo costuma ser observada em pelo menos dois
teros dos casos de DCL, e a ausncia dos sinais parkinsonianos considerada
como a principal causa para que o diagnstico da doena no seja realizado. Os
sinais motores costumam aparecer precocemente e caracterizam-se por uma
distribuio mais simtrica que a observada nos pacientes com DP. O quadro
predominantemente rgido-acintico e o tremor de repouso raro, a marcha
e a estabilidade postural costumam ser afetadas precocemente, e a resposta dos
sintomas parkinsonianos terapia dopaminrgica costuma ser limitada. Apenas
30% a 50% dos pacientes com DCL apresentam uma resposta significativa ao
uso de levodopa5.

221

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

outras manifestaes
A presena de parkinsonismo, alucinaes visuais e flutuaes motoras so consideradas como manifestaes muito tpicas da DCL, mas outras caractersticas
so tambm frequentemente observadas nesses pacientes4,5.
Os pacientes com DCL podem apresentar o que chamamos de sensibilidade
ao uso de neurolpticos, que se caracteriza pela instalao ou pelo agravamento
do quadro de rigidez e acinesia de maneira subaguda e grave aps a ingesto
de neurolpticos. O quadro se assemelha muito ao da sndrome neurolptica
maligna e est associado ao uso de neurolpticos tpicos, que devem sempre ser
prescritos com muito cuidado a esses pacientes. Atualmente esse problema
mais raro com a disseminao do uso neurolpticos atpicos, especialmente da
quetiapina, em pacientes com demncia.
Outra manifestao frequente a ocorrncia de episdios de perda da conscincia na forma de sncopes, ou ento na forma de desmaios com caractersticas mal definidas. Muitos desses eventos so decorrentes de episdios de
hipotenso postural associados ao quadro de disautonomia que os pacientes
desenvolvem. Porm convm ressaltar que os pacientes com DCL apresentam
frequentemente alteraes no registro da atividade eletroencefalogrfica nos
lobos temporais, que algumas vezes podem assumir um carter paroxstico.
Assim, alguns episdios de alterao da conscincia podem eventualmente corresponder a crises epilpticas. Alm disso, muitos desses episdios ficam sem
ter um diagnstico definitivo de sua causa.
Os pacientes com DCL apresentam vrias outras manifestaes semelhantes
s observadas nos pacientes com DP como: perda do olfato, constipao intestinal, urgncia miccional e depresso. Como ocorre na DP, o transtorno comportamental do sono REM (do ingls rapid eye movement) tambm uma manifestao muito comum nesses pacientes, e um elemento clnico que pode ajudar
muito na suspeio do diagnstico, j que um fenmeno bem mais raro de
ocorrer em pacientes com DA. Todos esses sintomas podem se manifestar nas
fases pr-demenciais da DCL.

diagnstico clnico da demncia


com corpos de lewy
Do ponto de vista prtico parece no haver grandes dificuldades para se fazer o
222

Demncia com corpos de Lewy

diagnstico de DCL quando a doena se apresenta em sua forma tpica, especialmente com sinais parkinsonianos bem precoces e evidentes. Entretanto, um
estudo clnico-patolgico recente relatou que cerca de 30% dos casos diagnosticados pelo clinico como DA corresponderiam na verdade a casos de DCL16. Entre
os fatores que poderiam ajudar muito na diferenciao desses casos seria a ocorrncia precoce de alucinaes visuais, mais comuns na DCL. Ou ento a presena
de outras manifestaes clnicas como perda do olfato, constipao intestinal,
salivao excessiva e transtorno comportamental do sono REM, que tambm
so muito mais frequentes em pacientes com DCL que naqueles com DA.
O diagnstico de DCL tem base em critrios clnicos que foram propostos
pela primeira vez por um grupo de especialistas em 1996 e que foram reformulados em 2005 (Tabela 1)4,5.
Tabela 1. Critrios para o diagnstico de demncia com corpos de Lewy5.
Caractersticas principais
yy Quadro de declnio cognitivo progressivo de magnitude suficiente para interferir com as funes social
e profissional.
Observao: uma diminuio proeminente ou persistente da memria no ocorre necessariamente na fase
inicial, mas na maioria dos casos fica evidente com a progresso do quadro. Dficits em testes de ateno
de habilidades frontossubcorticais e da capacidade visuoespacial costumam ser especialmente evidentes.
Manifestaes principais
yy Flutuaes cognitivas com variaes acentuadas na ateno e no estado de alerta.
yy Alucinaes visuais recorrentes que so tipicamente bem formadas e detalhadas.
yy Parkinsonismo espontneo.
Manifestaes sugestivas
yy Quedas repetidas.

yy Sncope.

yy Perda temporria de conscincia.

yy Sensibilidade aos neurolpticos.

yy Sensibilidade aos neurolpticos.

yy Delrios sistematizados.

yy Alucinaes em outras modalidades


(no visuais).

yy Distrbio comportamental do sono REM.

yy Depresso.
Caractersticas que sugerem outro diagnstico
yy Histria de acidente vascular cerebral (AVC).
yy Qualquer outra doena fsica ou distrbio cerebral suficiente para interferir com a performance
cognitiva.
Diagnstico de DCL provvel
yy Presena de duas manifestaes principais ou de uma manifestao principal e uma manifestao
sugestiva.
Diagnstico de DCL possvel
yy Presena de uma manifestao principal.

223

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

O diagnstico de DCL baseia-se na presena de um quadro de declnio


cognitivo progressivo que suficiente para interferir com a capacidade de o
paciente realizar suas atividades sociais ou ocupacionais habituais5. As manifestaes principais da doena seriam a presena de flutuaes cognitivas, alucinaes visuais bem formadas e parkinsonismo (Tabela 1). A presena de qualquer
uma dessas trs caractersticas em um paciente com demncia seria suficiente
para o diagnstico de DCL possvel, enquanto que a presena de duas delas seria
suficiente para o diagnstico de DCL provvel. O consenso publicado em 2005
adicionou trs outras manifestaes como sugestivas do diagnstico de DCL,
que seriam a presena de transtorno comportamental do sono REM, a hipersensibilidade aos neurolpticos e a deteco de sinais de desnervao dopaminrgica estriatal ao exame de neuroimagem funcional. Com a incluso dessa nova
categoria de manifestaes, a presena de uma manifestao principal e uma
dessas manifestaes sugestivas seria tambm suficiente para o diagnstico de
DCL provvel.
Alm disso, o consenso tambm sugeriu que na presena de um quadro de
demncia sem parkinsonismo, alucinaes ou flutuaes cognitivas evidentes,
mas que apresente transtorno comportamental do sono REM ou hipersensibilidade aos neurolpticos, tambm seja considerado o diagnstico de DCL
possvel.
Desde a publicao desses critrios de diagnstico ficou evidente que houve
uma ntida melhora na preciso do diagnstico clnico da DCL. Entretanto,
de maneira geral, os estudos clnico-patolgicos coincidem em mostrar que,
embora a especificidade desses critrios seja bastante elevada, sua sensibilidade
ainda baixa7. Isso indica que uma significativa proporo de casos de DCL
continua a no ser diagnosticada clinicamente.

exames complementares no diagnstico


diferencial da demncia com corpos de lewy
No existem biomarcadores bem caracterizados que auxiliem definitivamente
no diagnstico da DCL17. Entretanto, alguns achados de exames subsidirios
podem auxiliar no diagnstico diferencial, especialmente com a DA18,19.
Os pacientes com DCL normalmente apresentam menor atrofia hipocampal
que os pacientes com DA, embora esse achado isolado no sirva para firmar o
224

Demncia com corpos de Lewy

diagnstico definitivo. Estudos de neuroimagem funcional do metabolismo cerebral revelam uma reduo acentuada do metabolismo em regies occipitais nos
pacientes com DCL, o que no ocorre habitualmente na DA. Outra diferena
que estudos com marcadores que revelam a carga de beta-amiloide depositado
nas regies corticais mostram que a marcao cortical bem mais acentuada
em pacientes com DA, embora possa ser positiva nos casos de DCL. Na DCL,
assim como na DP, ocorre comprometimento do sistema autonmico perifrico
e possvel documentar a presena de desnervao simptica cardaca nesses
pacientes atravs da cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG). Essas
alteraes no so observadas em pacientes com DA e podem ser detectadas
nas fases iniciais da DCL.
A marcao funcional dos terminais dopaminrgicos estriatais atravs dos
exames de single photon emission computed tomography (SPECT) foi recomendada nos critrios propostos em 2005 para o diagnstico da DCL, e pode ser
muito til, especialmente nos casos de demncia que no mostram sinais evidentes de parkinsonismo. Esse mtodo tem boa acurcia para diferenciar a DCl
das outras demncias6.
A avaliao simultnea de vrios desses marcadores pode ser mais valiosa
para o diagnstico diferencial do que a utilizao de qualquer um deles de
maneira isolada.

fisiopatologia da disfuno cognitiva na


demncia com corpos de lewy
Parece bvio considerar que o principal fator determinante da perda cognitiva
na DCL seja a deposio progressiva de patologia tipo corpos de Lewy que se
espalha pelo crtex cerebral durante a evoluo da doena. Embora vrios indcios deem sustentao a essa ideia, alguns autores ainda a contestam e sugerem que as anormalidades cognitivas estariam mais relacionadas a disfunes
sinpticas do que propriamente deposio da patologia especfica. Outro fato
importante a frequente coexistncia entre a patologia tipo corpos de Lewy
com a patologia tipo Alzheimer. Isso poderia ocorrer pela superposio ocasional de dois processos patolgicos frequentes, mas como alguns sugerem tambm poderiam indicar a existncia de alguma interao metablica intrnseca
que favoreceria a ocorrncia simultnea das duas patologias. Dessa forma,
225

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

certo que a presena de patologia do tipo Alzheimer no crebro de pacientes


com DCL contribua para compor o quadro de perda cognitiva.
A depleo colinrgica cortical muito acentuada na DCL, indicando o comprometimento de vias ascendentes colinrgicas que inervam partes do neocrtex e do sistema lmbico13. A disfuno colinrgica cortical considerada como o
substrato neuroqumico mais importante na determinao dos sintomas cognitivos e comportamentais na DCL

caractersticas neuropsicolgicas da
demncia com corpos de lewy
O quadro cognitivo geral muitas vezes descrito na literatura como que tipicamente caracterstico de uma demncia subcortical. Esse termo utilizado com o
intuito de ressaltar as principais diferenas cognitivas observadas entre esse tipo
de demncia e as demncias corticais, como a demncia na DA. Suas principais
caractersticas seriam a presena de disfuno executiva global muito evidente e
que frequentemente estaria associada a um quadro de apatia e bradifrenia combinadas a uma relativa preservao da memria, praxia e linguagem20. Entretanto, vrios estudos tm demonstrado que na verdade o perfil cognitivo dos
pacientes com DCL muito varivel e heterogneo, e muitas vezes dif cil de ser
distinguido daquele observado em pacientes com DA21.
Na DCL os processos atencionais esto evidentemente comprometidos e
suas manifestaes so muito caractersticas20,22. Os pacientes so lentos e cometem mais erros que os pacientes com DA em testes especficos. Alm disso, a
performance que depende da ateno mostra-se muito varivel ao longo do
tempo, sendo este o substrato principal das flutuaes cognitivas. Cerca de 90%
dos pacientes com DCL apresentam evidncias clnicas de flutuaes cognitivas. O dficit de ateno generalizado e aumenta na proporo da demanda
de ateno seletiva que a tarefa ou o teste exigem, ou tambm, quando h maior
demanda pelo recrutamento de processos visuoespaciais e executivos23.
A disfuno executiva costuma ser evidente e muitas vezes est alterada nas
fases muito iniciais da doena20-22. H dificuldades com o planejamento, a formao de conceitos, a inibio de respostas, a realizao de tarefas simultneas e a
fluncia verbal. Isso tudo pode ser evidenciado por uma performance comprometida em testes de: fluncia verbal, resoluo de problemas, aes sequenciais
226

Demncia com corpos de Lewy

lgicas, deduo de regras, mudana de ao; e em testes de ateno sustentada


e de memria de trabalho, como no teste de amplitude de dgitos. Credita-se
disfuno de circuitos ou alas frontoestriatais a responsabilidade pela instalao da disfuno executiva.
H evidente comprometimento da construo e praxia, que pode ser revelado com nitidez em testes como no do desenho do relgio20,21. Alguns autores
apontam que as dificuldades apresentadas pelos pacientes no planejamento de
uma tarefa de desenho so muito mais ntidas que as observadas nos pacientes com DA. H evidente alterao na performance em testes visuoperceptivos e visuoespaciais. Entretanto, as tarefas de construo e desenho so muito
complexas e envolvem o acionamento simultneo de mltiplas funes, especialmente funes executivas. Assim, em testes de desenho e construo bastante dif cil determinar com preciso a origem exata dos dficits observados em
pacientes com demncia na DP e DCL.
Alguns estudos mostram que a apraxia tambm pode estar presente em
pacientes com DCL, mas em geral ela relativamente menos evidente que nos
pacientes com DA.
A maioria dos pacientes com DCL apresentam queixa ou evidncia de perda
de memria. Em geral, nas fases mais iniciais, o dficit de memria costuma ser
comparativamente menos frequente e menos evidente que em pacientes com
DA20-22. Os pacientes apresentam dificuldades no aprendizado e no registro de
novas informaes como ocorre na DA. Entretanto, h vrias evidncias sugerindo que a deficincia de memria dos pacientes com DCL difeririam do mecanismo observado nos pacientes com DA. Os pacientes com DCL teriam fundamentalmente dificuldade para acessar os registros da memria, j que melhoram
muito seu desempenho quando so expostos a dicas que auxiliam na lembrana,
enquanto isso no observado claramente em pacientes com DA. Assim, a
perda de memria seria decorrente principalmente de falhas no acesso aos registros, e por isso estaria associada presena da disfuno executiva que fundamental para a realizao desse processo. Na DA o problema de memria estaria
relacionado principalmente capacidade no registro das novas informaes.
A linguagem foi pouca estudada na DCL, mas os pacientes geralmente apresentam problemas evidentes na fala, mas no na linguagem20-22. As observaes
existentes sugerem que a afasia muito rara e que a fala espontnea no to
comprometida quanto na DA, embora possam ocorrer problemas na nomeao
e na repetio.
227

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Uma caracterstica importante associada ao perfil das alteraes cognitivas


observadas nos pacientes com DP que muitas vezes a pontuao dos pacientes
no miniexame do estado mental pode no refletir a gravidade da alterao cognitiva, ou seja, o escore total pode ser superior ao que se esperaria pelo suposto
grau de acometimento do paciente24.

tratamento da demncia com corpos de lewy


e da demncia na doena de parkinson
O tratamento da DCL sintomtico, j que no existe interveno que estabilize
ou modifique a progresso da doena. Recentemente tm surgido novas perspectivas de tratamento dirigidas a interferir na deposio de alfa-sinuclena que
podero, ou no, se revelar no futuro eficazes em controlar a instalao e a progresso da doena. De maneira geral, o paciente com DCL requer uma abordagem teraputica mais complexa que os pacientes com outras demncias devido
s inmeras outras manifestaes clnicas associadas ao quadro cognitivo que
podem estar presentes desde as fases mais precoces da doena25.
A levodopa o frmaco mais indicado para o tratamento do parkinsonismo
na DCL, mas em geral seu efeito sintomtico bem menos evidente que o
observado nos pacientes com DP, e uma boa parte dos pacientes no apresenta
resposta medicao. Outros frmacos antiparkinsonianos costumam produzir
mais efeitos adversos que efeitos benficos. Mesmo o uso da levodopa deve ser
feito com cautela e aumento gradual das doses, devido possibilidade de agravamento da hipotenso postural e dos sintomas psicticos.
A hipotenso ortosttica pode ser tratada com orientaes gerais de comportamento, reduo de frmacos hipotensores, hidratao, aumento na ingesto de sdio, uso de meias e cintas elsticas e elevao da cabeceira da cama
durante a noite. Frmacos como fludrocortisona podem ser indicados em situaes mais graves e incontrolveis
O transtorno comportamental do sono REM pode ser tratado com o uso de
melatonina ou, em ltimo caso, com o uso de doses baixas de clonazepam, no
sem antes considerar a ocorrncia de apneia do sono e os efeitos do frmaco
sobre o nvel de alerta e a cognio.
A hipersonolncia diurna, que comum nesses pacientes, deve ser abordada inicialmente com o diagnstico e o tratamento dos possveis transtornos
228

Demncia com corpos de Lewy

do sono presentes, reduo do uso de frmacos sedativos e eventualmente, em


situaes especiais, com a prescrio de modafinila ou metilfenidato.
Os sintomas psicticos podem ser tratados com os neurolpticos atpicos:
clozapina e quetiapina; quando no puderem ser controlados com medidas
comportamentais, reduo dos frmacos antiparkinsonianos ou uso dos anticolinestersicos ou da memantina. Mesmo esses frmacos devem ser utilizados
com toda precauo, sempre iniciando o tratamento com doses muito baixas.
O tratamento dos problemas cognitivos deve considerar pelo menos dois
fatores que podem atuar como potenciais agravantes do quadro: a utilizao de
frmacos anticolinrgicos e a presena de depresso. H ntidas evidncias de
que o uso de anticolinrgicos por si s um fator de induo de perda cognitiva,
especialmente em idosos, por seu efeito farmacolgico direto sobre os sistemas
colinrgicos cerebrais, alm de estar associado induo de sintomas psicticos
nos pacientes com DCL. H tambm um estudo indicando a possibilidade de
que o uso crnico de anticolinrgicos poderia estar associado a um aumento no
risco de deposio de patologia do tipo Alzheimer26. Embora seja um achado
contestvel, essa evidncia refora o conceito de que importante evitar o
uso de frmacos com ao anticolinrgica em pacientes com DCL. A depresso outro fator que exerce importante influncia sobre o estado cognitivo dos
pacientes com DCL. Sendo um problema neuropsiquitrico muito comum nesses pacientes, ela deve sempre ser diagnosticada e tratada apropriadamente. No
h verificao de evidncia para a indicao de antidepressivos especficos no
tratamento da depresso nos pacientes com DCL. Em princpio, frmacos com
ao anticolinrgica, como no caso dos tricclicos, devem ser evitados.
O tratamento farmacolgico dos problemas cognitivos na DCL atualmente
tem base no uso de drogas colinrgicas e da memantina, embora existam poucos estudos considerados de bom nvel para definir evidncias slidas para essa
indicao.
Os estudos de interveno teraputica sobre a cognio na DCL so escassos,
mas o reconhecimento da ocorrncia de depleo colinrgica cortical significativa em pacientes com DCL estimulou a utilizao dos frmacos anticolinestersicos. H pelo menos dois estudos mais importantes publicados. O mais antigo
mostrou que a rivastigmina em doses dirias de 6 a 12 mg produz melhora em
alguns testes cognitivos e reduz as alteraes comportamentais, especialmente
os sintomas psicticos27. Mais recentemente outro estudo revelou que o uso
de donepezila nas doses de 5 a 10 mg ao dia resultou em significativa melhora
229

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

cognitiva e comportamental28. No h evidncias definitivas sobre os efeitos


teraputicos da galantamina em pacientes com DCL. De maneira geral, tanto a
rivastigmina quanto a donepezila produzem um benef cio cognitivo modesto,
uma percepo subjetiva de melhora global e a reduo nos sintomas comportamentais. Os estudos realizados com esses frmacos no indicaram riscos importantes de efeitos adversos nem piora geral nos sintomas parkinsonianos, apenas
eventualmente observou-se o aparecimento ou o agravamento dos tremores.
A utilizao de memantina em pacientes com DCL justificada pelo reconhecimento de que ocorrem alteraes na transmisso glutamatrgica no crebro desses pacientes. H pelo menos dois estudos teraputicos mais importantes
que revelaram resultados no muito consistentes e em geral os efeitos so semelhantes aos observados com o uso dos frmacos colinrgicos29,30.
De maneira geral, tanto os estudos que utilizaram os frmacos colinrgicos quanto os que utilizaram a memantina revelaram que os pacientes podem
apresentar respostas individuais muito variveis, alguns at mesmo com piora
dos sintomas cognitivos30. Assim, a utilizao de cada frmaco deve ser avaliada
individualmente. H relativo consenso de que os frmacos colinrgicos devem
ser a primeira indicao de tratamento para os problemas cognitivos e comportamentais da DCL. As evidncias para utilizao da memantina so menos consistentes, mas no contraindicam sua prescrio. No h evidncias para determinar as vantagens e desvantagens do uso combinado desses dois frmacos em
pacientes com DCL nem critrios para determinar a fase da demncia em que
seriam mais indicados.
Assim como acontece com as outras demncias, tem crescido muito o interesse pelo desenvolvimento de mtodos de reabilitao cognitiva, mas os dados
objetivos sobre os efeitos desse tipo de interveno em pacientes com DCL so
praticamente inexistentes.

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232

CAPTULO 17
Fernanda Martins Maia
Norberto Anizio Ferreira Frota

demncia na doena
de parkinson
introduo

presena de dficit cognitivo, excludo inicialmente das primeiras descries da doena de Parkinson (DP), tem-se tornado uma preocupao mais frequente, dado o crescente aumento da vida mdia da populao geral e, consequentemente, de maior longevidade dos pacientes com DP.
A demncia bem estabelecida em pacientes com DP costuma acontecer
depois de aproximadamente dez anos de doena, chegando a uma prevalncia de
80% depois de 20 anos de doena1. Quadro demencial em fases precoces de um
parkinsonismo deve levantar suspeitas para outros diagnsticos. Esse diagnstico
diferencial nem sempre simples, principalmente em relao a outras demncias que tenham a alfa-sinuclena como principal marcador patolgico, como o
caso da demncia com corpos de Lewy (DCL) e da atrofia de mltiplos sistemas2.
Um dos grandes desafios atuais o diagnstico do comprometimento cognitivo leve (CCL) secundrio DP. Essa entidade, apesar de no causar prejuzo funcional significativo, de extrema importncia, uma vez que teraputicas futuras,
voltadas no progresso para demncia, estaro direcionadas a esses pacientes.
Dados de prevalncia da demncia na DP ainda so incertos. De forma consistente, percebe-se que esse dficit j era perceptvel, segundo documentado por
Charcot ainda no sculo XIX3. A prevalncia de demncia na DP parece variar
bastante, mas em estudo de base populacional ocorreu uma prevalncia de cerca
de 30%4. Em uma coorte de seguimento de quatro anos observou-se uma incidncia de demncia em 34% da populao estudada nesse perodo, o que corresponderia a uma incidncia aproximada de 76 por 1.000 pacientes-ano5.
233

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

quais pacientes apresentam maior risco?


A identificao de fatores de risco relacionados demncia na DP tem sido um
campo frequente de investigao. De forma consistente, a idade tem-se mostrado um dos principais fatores associados. Alguns autores citam ainda o estadiamento da DP e formas rgido-acinticas da doena como fatores determinantes6. A presena de CCL um fator de risco bem descrito, sendo varivel a
evoluo para quadros demenciais, apesar de relativamente frequente7.
Dados recentes sobre a presena de sintomas no motores como fatores preditores tm sido considerados extremamente relevantes. Estudo prospectivo
recente realizado por Anang5 incluindo 80 pacientes, com acompanhamento
mdio de 4,4 anos, identificou que a presena de transtorno comportamental
do sono REM (do ingls rapid eye movement) estava fortemente correlacionada
com o desenvolvimento de demncia na DP (razo de chances [OR] de 49,7).
Dentre outros fatores de risco fortemente preditores, foram encontrados ainda a
presena de queda na presso sistlica em ortostase maior que 10 mmHg, viso
anormal de cores, presena de quedas e alucinaes.

fisiopatologia
A distribuio dos corpsculos de Lewy em diversos locais do sistema nervoso
central tem sido progressivamente mais valorizada nos ltimos anos, principalmente aps os estudos de Braak et al.8 em que foi observada a correlao entre
doena mais avanada e aumento da densidade de corpos de Lewy corticais. Do
ponto de vista anatomopatolgico, a demncia na DP e a DCL so de dif cil diferenciao, tendo em comum diversos achados como placas neurticas e emaranhados neurofibrilares9, alm dos relacionados alfa-sinuclena. possvel que
a presena de tais achados possam justificar a melhora que os pacientes com
demncia na DP apresentam com o uso de medicaes anticolinestersicas.

avaliao cognitiva
Pacientes com DP devem ser questionados rotineiramente quanto presena
de alteraes cognitivas, principalmente relacionadas a disfunes executivas,
como dificuldade para realizar atividades que habitualmente realizava. Essa pesquisa deve ser feita de forma ativa pelo examinador, uma vez que o dficit cogni234

Demncia na doena de Parkinson

tivo na DP, por ser primariamente subcortical, no prontamente reconhecido


por familiares, o que pode levar a um importante atraso no diagnstico.

comprometimento cognitivo leve


Dada a importncia da definio dessa entidade, uma vez que um fator de
risco importante para demncia na DP, em 2012, a Movement Disorders Society
publicou um consenso que definia os critrios diagnsticos dessa condio7,
sendo para isso necessrios:
Diagnstico de DP com base nos critrios do Banco de Crebro de Londres.
Esses critrios incluem a presena de bradicinesia associada a um dos outros
achados de parkinsonismo: tremor de repouso, rigidez ou instabilidade
postural.
Queda gradual, no contexto de DP j bem estabelecida, em habilidades cognitivas, relatadas pelo paciente ou por acompanhante, ou ainda obsevada
pelo mdico assistente.
Dficits cognitivos presentes em testagem neuropsicolgica ou em escala
de habilidades cognitivas globais (incluindo ateno e memria de trabalho,
funo executiva, linguagem, memria e funo visuoespacial).
Os dficits cognitivos existentes no so suficientes para interferir de forma
significativa na independncia funcional, apesar de dificuldades sutis em tarefas
funcionais mais complexas poderem j estar presentes.
Na prtica, esses pacientes devem ser avaliados inicialmente com testes de
triagem em consultrio que permitam a avaliao de mltiplas modalidades
da cognio. Apesar do uso bem disseminado do miniexame do estado mental
(MEEM) em outros tipos de demncia, sua eficcia na triagem de dficits cognitivos em DP tem sido contestada. Como demonstrado por Burdick10, a sensibilidade do MEEM para deteco de demncia na DP foi de apenas 45%. Mais
recentemente, a escala de Montreal de avaliao cognitiva (MoCA) tem recebido maior destaque para esse tipo de avaliao, por parecer ser mais sensvel
na deteco dos dficits cognitivos mais comuns da DP11, sendo uma das escalas
recomendadas pelo consenso para a avaliao de triagem de pacientes com CCL
secundrio DP. Mais especificamente no Brasil, porm, a MoCA no se tem
mostrado consistente no diagnstico do CCL secundrio DP, apesar de ter sido
acurada no diagnstico de demncia na DP12, levando a consideraes em relao necessidade de adaptao cultural a elementos dessa escala.
235

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Diferentemente do observado em pacientes com doena de Alzheimer (DA),


em que o subtipo de CCL amnstico o mais comum, na DP o subtipo de CCL
de domnio nico no amnstico foi o mais observado em estudo de reviso sistemtica7. Alm de ser mais prevalente, o CCL de domnio nico no amnstico apresenta maior risco de progresso para demncia num perodo de quatro
anos de seguimento (69%), seguido pelo CCL de mltiplos domnios (63%) e por
ltimo o CCL de domnio nico amnsticos (40%)13. Esse dado corroborado
pelas observaes feitas por Williams-Gray et al.14. Esses autores observaram
que os pacientes que apresentavam na primeira avaliao alteraes nos testes
de fluncia semntica, reconhecimento visual, cpia dos pentgonos e torre de
Londres apresentaram maior risco de evoluir para demncia.
A utilizao dos novos critrios para CCL na DP mostrou em alguns trabalhos que o subtipo de mltiplos domnios pode ser mais prevalente que o domnio nico. Alm disso, alguns pacientes com diagnstico de CCL podem voltar a
ter desempenho normal durante o seguimento15.

critrios diagnsticos para demncia na doena de parkinson


Em relao ao quadro demencial propriamente dito, o uso dos critrios diagnsticos publicados pela Movement Disorders Society em 2007 permanecem ainda
os mais utilizados16. Apesar desse critrio ainda levar em considerao o MEEM
como principal ferramenta de triagem para o diagnstico da demncia na DP, a
Academia Brasileira de Neurologia17 mantm a recomendao do uso desse critrio, uma vez que essa avaliao usa uma ferramenta j devidamente adaptada
populao brasileira, com pontos de corte adequados18.
O diagnstico de demncia na DP pode ser feito, portanto, com dois nveis
de acurcia. No primeiro nvel, o diagnstico acontece com base em achados
exequveis em avaliao neurolgica habitual, com a aplicao do MEEM e com
um instrumento de avaliao funcional. O segundo nvel j inclui uma avaliao
neuropsicolgica mais extensa, sendo recomendado para fins de pesquisa. De
forma prtica, recomendado uso do checklist da Tabela 117.

avaliao complementar
Assim como no diagnstico da DP, os marcadores biolgicos para o diagnstico
de demncia na DP ainda no esto em uso na prtica clnica. Apesar disso, as
236

Demncia na doena de Parkinson


Tabela 1. Checklist prtico modificado para o diagnstico de demncia na doena de Parkinson em pacientes brasileiros17.
Sim
1

Diagnstico de DP segundo os critrios do Banco de Crebro de Londres.

DP se iniciou antes dos sintomas de demncia (pelo menos um ano antes).

Escore anormal no MEEM (notas de corte sugeridas para a populao


brasileira segundo seus nveis de escolaridade).

Comprometimento das atividades da vida diria pela perda cognitiva.

Ausncia de depresso maior.

Ausncia de delrio.

Ausncia de outras condies clnicas que justifiquem os sintomas


cognitivos.

No

Demncia na DP provvel (itens de 1 a 7 todos com sim).

possibilidades esto crescendo, principalmente quanto neuroimagem e a marcadores biolgicos.


Com relao neuroimagem, estudos tm demonstrado de forma cada vez
mais consistente a presena de atrofia cortical consistente, com acometimento
precoce de lobo frontal, parietal, temporal, assim como na regio caudal do
hipocampo19. A atrofia cortical no crtex entorrinal isoladamente foi considerada um marcador precoce de demncia na DP em estudo realizado por Goldman20, porm ainda no reproduzido em outros centros.
Em relao aos marcadores liquricos, como dosagem de alfa-sinuclena,
beta-amiloide e protena tau, nenhum mostrou correlao significativa com progresso da doena, diminuindo sua importncia na prtica clnica21.
A positron emission tomography (PET) e a single photon emission computed
tomography (SPECT) com marcadores de dopamina normalmente esto alteradas em pacientes com DP e encontram-se normal em pacientes com DA. Esses
exames no conseguem diferir DP, demncia na DP, DCL e atrofia de mltiplos
sistemas.
Estudo de reviso sistemtica sobre a utilizao da PET com marcador amiloide em pacientes com DP feito por Petrou et al.22 observou que os pacientes
com demncia na DP mostravam carga de depsito amiloide de intensidade
237

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

semelhante carga na DA em 34% (intervalo de confiana [IC] de 95%: 0,130,56) dos casos. Essa frequncia inferior encontrada em pacientes com DCL,
que foi de 68% (IC de 95%: 0,55-0,82), porm superior observada em pacientes
com CCL secundrio DP, que foi de 7% (IC de 95%: 0,07-0,17). Essas observaes mostram o efeito cumulativo dessas duas patologias na gnese do comprometimento cognitivo nos pacientes com demncia na DP e DCL22.

diagnstico diferencial
O diagnstico diferencial dos dficits cognitivos associados a quadros de parkinsonismo geralmente no fcil. A avaliao baseada na apresentao cronolgica dos sintomas e na evoluo do quadro muitas vezes crucial para a
definio, uma vez que essas condies tm uma proximidade fenotpica inicial
muito semelhante. Na Tabela 2 encontra-se o sumrio dessas condies, com
caractersticas que so mais tpicas de cada condio. Vale lembrar que aqui so
utilizadas condies emblemticas de cada entidade, no sendo estas obrigatrias para fechar o diagnstico dessas condies.

tratamento
Quanto ao tratamento da demncia na DP, as medicaes mais estudadas so
as anticolinestersicas. A rivastigmina foi avaliada em diversas estudos, destacando-se o estudo EXPRESS (EXelon in PaRkinsons disEase dementia Study),
o qual demonstrou melhora no desempenho cognitivo atravs do MEEM, da
Alzheimers Disease Assessment Scale-cognitive (ADAS-Cog), dos testes de
fluncia verbal, de ateno e do relgio23. A rivastigmina mostrou-se tambm
bem tolerada em seguimento mais prolongado, sendo atualmente o nico anticolinestersico recomendado pela Academia Brasileira de Neurologia para a
demncia na DP17. Alm de melhora cognitiva, pode diminuir o nmero de quedas em pacientes com demncia na DP24.
O uso da rivastigmina em pacientes com CCL secundrio DP ainda controverso, podendo ser observada melhora em alguns aspectos cognitivos em seis
meses de seguimento25.
Em relao memantina, apesar de evidncias de discreta melhora em estudos iniciais, no h comprovao de melhora clnica em estudos mais recentes,
no sendo recomendada rotineiramente17.
238

Presena de sintomas parkinsonianos dentro do primeiro ano de doena antecedendo


ou seguindo sintomas demenciais, com intervalo menor que um ano.

Presena de paralisia do olhar vertical associado a sintomas parkinsonianos, geralmente


simtricos.

Presena de sinais disautonomicos ou cerebelares em conjunto com sinais de


parkinsonismo.

Presena de dficits cognitivos corticais precoces (apraxia, mo aliengena), associados


a parkinsonismo.

Presena de alterao de marcha precoce, associado a disfuno vesical. Dficit


cognitivo costuma ser o terceiro a compor a trade clssica. Achados de neuroimagem
sugestivos de HPN ajudam no diferencial).

Presena de dficit predominantemente em membros inferiores que pode apresentar


instalao sbita ou pioras pontuais ao longo da evoluo. Alteraes vasculares em
neuroimagem.

Paciente com diagnstico de Alzheimer j estabelecido que inicia dificuldade de marcha


progressiva. Geralmente os sintomas motores costumam ser discretos, enquanto que a
disfuno cognitiva est em estgio moderado ou grave.

Entra como diferencial pelo quadro de apatia e anedonia que podem vir na
apresentao, porm no exame fsico no se encontra os sinais cardinais. Pode ser uma
condio de comorbidade com a DPP, devendo ser tratada sempre que se suspeitar.

Pode se apresentar como quadro de parkinsonismo com progresso mais rpida, sendo
relativamente comuns alteraes comportamentais, alm de alucinaes. Deve-se
sempre pesquisar alteraes de sensibilidade profunda, as quais so frequentes.

Demencia com
corpos de Lewy
(DCL)

Paralisia
supranuclear
progressiva (PSP)

Atrofia de
mltiplos sistemas

Degenerao
corticobasal (DCB)

Hidrocefalia de
presso normal

Parkinsonismo
vascular

Doena de
Alzheimer com
parkinsonismo

Depresso

Neurossfilis

Aspectos gerais

239

Na neurossfilis observado dficit cognitivo global com evoluo


mais rpida.

Dficit visuo-espacial, sem melhora com cpia como observado


DDP no observado de rotina nos quadros depressivos.

Pacientes com DDP apresentam maior dficit de ateno e


visuoespaciais

Paciente com doena de Alzheimer apresentam maior


comprometimento de memria, sem melhora com reconhecimento,
assim como maior desorientao.

Alteraes mais significativas em ateno do que visuoespaciais


nos casos de parkinsonismo vascular.

Paciente com HPN no apresentam alteraes visuo-espaciais


marcantes. O dficit atencional semelhante.

Alteraes de linguagem na DCB com apraxia na fala. Pode


apresentar alteraes visuoespaciais semelhantes a DP.

Perfil de dficit cognitivo semelhante, normalmente pior que os


pacientes com DP, mas melhor que os com DDP.

Paciente com PSP apresentam preservao da memria, com


prejuzo nos testes de fluncia.

A maior gravidade dos dficits cognitivos nos domnios de ateno


e visuoespacial, associado a menor gravidade dos sintomas
motores sugere DCL.

Perfil cognitivo semelhante, de difcil diferenciao, principalmente


quando os pacientes com DDP apresentam flutao cognitiva.

Diferenas cognitivas

Tabela 2. Diagnstico diferencial entre demncia por doena de Parkinson (DDP) e outros parkinsonismo com dficits cognitivos.

Demncia na doena de Parkinson

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Paciente
confirmado
Paciente com Parkinson confirmado
++ queixa
cognitiva
queixa de disfuno cognitiva

Descartar fatores externos: medicaes,


infeco, dficits vitamnicos,
doena cerebrovascular, etc.

Investigar depresso
(DSM V, Beck, GDS)

Sim

No

Tratamento adequado
e reavaliao cognitiva

Aplicar instrumentos de
rastreio para cognio e DP
(PD-MDS ou MoCA)

Sim

Incio de rivastigmina at a
dose de 12 mg/VO/por dia ou
patch 10 mg/uma ao dia

No

Acompanhamento com
frequncia repetir bateria
no seguimento ambulatorial

Figura 1. Fluxograma de atendimento de pacientes com doena de Parkinson e sintomas cognitivos.

Ainda no contexto da demncia na DP, sintomas psicticos so relativamente


comuns. De maneira geral, o uso de antipsicticos recomendado, uma vez
descartadas causas reversveis, como medicaes e quadros infecciosos. Atualmente, o uso de clozapina o mais recomendado26. Apesar de no haver evidncia em estudos bem desenhados, o uso na prtica clnica da quetiapina tem-se
mostrado seguro e eficaz nesses pacientes27, muito provavelmente pelo fato de
no piorar o parkinsonismo e por ter um perfil de boa tolerabilidade.
Em contraste com a DA, em que estratgias no medicamentosas j se apresentam como eficazes, na demncia na DP ainda no h evidncia consistente.
Apesar disso, a prtica de atividade f sica, hbitos de vida saudveis e alimentao equilibrada devem ser recomendados a esses pacientes.
Na Figura 1 temos sugesto de fluxograma para atendimento de pacientes
com doena de Parkinson que apresentam queixas cognitivas.

240

Demncia na doena de Parkinson

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242

CAPTULO 18

Valria Santoro Bahia

demncia frontotemporal
variante comportamental
introduo

demncia frontotemporal (DFT) foi descrita por Arnold Pick em 1892.


Trata-se de uma demncia degenerativa que cursa com sintomas neuropsiquitricos, disfuno executiva e dficit de linguagem. Atualmente
considerada a segunda causa mais frequente de demncia degenerativa de incio pr-senil, atrs apenas da doena de Alzheimer (DA), e a terceira mais prevalente em todas as faixas etrias1.
Rosso et al.2 diagnosticaram 245 indivduos com DFT na Holanda entre 1994
e 2002. A prevalncia foi de 3,6 por 100 mil em indivduos entre 50 e 59 anos de
idade; de 9,4 por 100 mil em indivduos entre 60 e 69 anos de idade; e de 3,8 por
100 mil em indivduos entre 70 e 79 anos de idade.
Na Amrica Latina h poucos estudos populacionais sobre etiologia das
demncias em faixa etria pr-senil. A reviso realizada por Custdio et al.3
demonstra a DFT como causa da demncia em 1,5% a 2,8% dos casos em indiv
duos com mais de 55 a 60 anos de idade.
Nos Estados Unidos, a prevalncia estimada de DFT e afasia progressiva primria (APP) na faixa etria entre 45 e 64 anos foi de 15 a 22 por 100 mil pessoas/
ano.
A sobrevida mdia dos pacientes com DFT de variante comportamental
(DFTvc) de oito anos a partir dos primeiros sintomas e de 4,2 anos a partir do
diagnstico4.
Utiliza-se a denominao DFT para a sndrome clnica que compreende as
seguintes variantes: DFTvc e uma de linguagem (APP) que se divide em dois
243

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 1. Critrios de consenso para demncia frontotemporal de variante comportamental5.
I. Doena neurodegenerativa
O seguinte sintoma deve estar presente para o diagnstico de DFTvc:
A. Deteriorao progressiva do comportamento, ou cognio atestada pela observao, ou anamnese
com um informante.
II. DFTvc possvel
Trs dos seguintes sintomas comportamentais/cognitivos devem estar presentes para o diagnstico. Tais
sintomas devem ser persistentes ou recorrentes nos ltimos trs anos, e no eventos nicos ou raros.
A. Desinibio precoce (um dos seguintes sintomas devem estar presentes):
A.1. Comportamento social inapropriado.
A.2. Perda do decoro ou bons modos.
A.3. Aes impulsivas, descuidadas ou imprudentes.
B. Apatia ou inrcia precoce (um dos seguintes sintomas devem estar presentes):
B.1. Apatia.
B.2. Inrcia.
C. Perda da empatia emocional ou cognitiva (um dos seguintes sintomas devem estar presentes):
C.1. Pouca resposta a sentimentos ou necessidades de outras pessoas.
C.2. Pouco interesse social ou afeto pessoal.
D. Comportamento perseverativo, estereotipado ou compulsivo/ritualstico precoce (um dos seguintes
sintomas devem estar presentes):
D.1. Movimentos repetitivos simples.
D.2. Comportamentos complexos, compulsivos ou ritualsticos.
D.3. Estereotipia da fala.
E. Hiperoralidade ou alteraes da dieta (um dos seguintes sintomas devem estar presentes):
E.1. Alterao das preferncias alimentares.
E.2. Consumo de grandes quantidades de comida, lcool ou cigarros.
E.3. Explorao oral ou consumo de objetos no comestveis.
F. Perfil neuropsicolgico de disfuno executiva com relativa preservao da memria e funes
visuoespaciais (um dos seguintes sintomas devem estar presentes):
F.1. Dficit em tarefas de funes executivas.
F.2. Relativa preservao da memria.
F.3. Relativa preservao das funes visuoespaciais.
III. DFTvc provvel
Todos seguintes sintomas devem estar presentes:
A. Preencher os critrios para DFTvc possvel.
B. Exibir declnio funcional significativo (relatado por um informante ou evidenciado com o uso da clinical
dementia rating scale ou do questionrio de atividades funcionais).

244

Demncia frontotemporal variante comportamental

C. Resultados de exames de neuroimagem compatveis com DFTvc (um dos seguintes devem estar
presentes):
C.1. Atrofia frontal ou temporal anterior na tomografia computadorizada (TC) ou na ressonncia magntica (RM) de crnio.
C.2. Hipoperfuso ou hipometabolismo frontal ou temporal anterior na single photon emission computed
tomography (SPECT) ou na positron emission tomography (PET), respectivamente.
IV. DFTvc definida
A. Preencher critrios para possvel ou provvel DFTvc.
B. Evidncia histopatolgica de DLFT na bipsia ou na anlise psmorte.
C. Presena de mutao patognica conhecida.
V. Critrios de excluso de DFTvc
Critrios A e B devem ser negativos para qualquer diagnstico de DFTvc. O critrio C pode ser positivo
para DFTvc possvel, mas no para DFTvc provvel:
A. O quadro pode ser mais bem explicado por outras doenas no neurodegenerativas ou condio
clnica.
B. O distrbio de comportamento mais bem explicado por doena psiquitrica.
C. Biomarcadores fortemente positivos para DA ou outras doenas neurodegenerativas.

subtipos: a agramtica (APPva) e a semntica (APPvs). A terminologia degenerao lobar frontotemporal (DLFT) empregada para a sndrome patolgica,
referentes a genes envolvidos e achados histopatolgicos.

quadro clnico
A DFTvc caracteriza-se por alterao da personalidade, sintomas neuropsiquitricos e disfuno executiva ( a variante mais comum, correspondendo a mais
de 50% dos casos). A APPvs caracterizada por disfuno do conhecimento
semntico e agnosia para faces e objetos, e a APPva se caracteriza por dficit
afsico no fluente. Sabe-se que a APPva e, em especial, a APPvs podem agregar sintomas comportamentais no decorrer da doena, assim como distrbios
de linguagem podem estar presentes na DFTvc, porm esses sintomas no sero
os predominantes.
Os atuais critrios diagnsticos de consenso internacional para DFTvc5 esto
na contidos na Tabela 1.
Os critrios diagnsticos para APPvs incluem piora da nomeao por confrontao, da compreenso de nica palavra e ao menos trs dos seguintes qua245

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

dros: dficit do reconhecimento de objetos, dislexia ou disgrafia de superf cie,


preservao da repetio ou produo da fala. Exames de neuroimagem mostram o acometimento das regies temporais anteriores.
Para o diagnstico clnico da APPva so necessrios produo da linguagem
com agramatismo ou apraxia da fala e, ao menos, dois dos trs quadros seguintes: dficit de compreenso de sentenas sintaticamente complexas, preservao
da compreenso de palavras nicas e preservao do conhecimento de objetos.
A neuroimagem mostra envolvimento predominante da regio frontoinsular
posterior esquerda6.
O quadro da DFTvc geralmente se inicia por sinais e sintomas insidiosos de
alterao de comportamento/personalidade (comportamento antissocial, desinibio, apatia um sintoma muito frequente presente tambm em outras
demncias , impulsividade como no respeitar semforos, gasto financeiro
excessivo , falta de empatia etc.) ou de disfuno executiva (desateno, dificuldade de planejamento, organizao, controle inibitrio etc.).
Com a evoluo da doen
a, outras alteraes tornam-se aparentes, tais
como: expressividade emocional diminuda, baixa tolerncia a frustraes, irritabilidade, labilidade emocional, comportamento de utilizao, pobreza de julgamento, inflexibilidade, comportamento social inadequado (usar linguagem
ofensiva em pblico, comentrios de contedo sexual com desconhecidos etc.),
impersistncia nas tarefas e marcante falta de insight (autoconscincia de seus
sintomas). comum o aparecimento de atos motores repetitivos (caminhar por
longos perodos sem destino, bater palmas, cruzar e descruzar as pernas etc.),
uso de vestimentas excntricas, alteraes de convices polticas e religiosas7.
Um sintoma importante a falta de empatia que representa a deficincia que
um indivduo tem em reconhecer o pensamento (empatia cognitiva) ou a emoo do outro (empatia emocional compaixo). Esta uma funo cognitiva
essencial para o convvio e a organizao social.
A sndrome de disfuno executiva caracteriza-se por alterao do planejamento, dficit de ateno seletiva e sustentada, dficit de abstrao (pensamento
concreto), alterao de memria operacional e falta de flexibilidade mental (inabilidade diante contingncias).
De modo caracterstico, os sintomas cognitivos so menos intensos do que
os comportamentais em pacientes com DFTvc8.
Alterao dos hbitos alimentares um dos sintomas proeminentes nos
casos de DFTvc e APPvs. So frequentes os sintomas de voracidade, preferncia
246

Demncia frontotemporal variante comportamental

por alimentos doces e hbito de colocar grande quantidade de alimento na boca,


prejudicando a mastigao e provocando engasgos.
Alucinaes (em 14% dos casos) e delrios bizarros ou somticos (em 20%
dos casos) podem estar presentes, especialmente nos casos com achados patolgicos da protena FUS e nos casos da repetio em expanso no cromossomo
9 (C9orf72).
Sintomas motores, tais como parkinsonismo e de doena do neurnio motor
(DNM) podem estar presentes em subtipos da DLFT9.

demncia frontotemporal de variante


comportamental com doena do neurnio motor
H uma associao entre a DFT e a DNM, em especial a esclerose lateral amiotrfica (ELA). Essa associao muito mais frequente na DFTvc.
A ELA uma doena progressiva caracterizada pela degenerao dos neurnios motores superiores e inferiores. Entretanto, h evidncias de que a ELA
uma desordem multissistmica e que o envolvimento cortical vai alm das reas
motoras primrias.
Sintomas cognitivos ou comportamentais ocorrem com frequncia, podendo
ser constatados em aproximadamente 50% dos pacientes, sendo que apenas 5%
a 10% chegam a apresentar quadro demencial. Por outro lado, a ELA diagnosticada em cerca de 12,5% a 15% dos casos de DFT10. Quadros leves de DNM
podem ocorrer em 40% dos pacientes com DFTvc11.
A associao das duas doenas implica pior prognstico, com durao mdia
da doena de apenas trs anos4.

histopatologia e gentica
A DLFT uma desordem heterognea em relao aos achados genticos e
histopatolgicos.
Quanto hereditariedade, cerca de 30% a 50% dos pacientes apresentam
histria familiar positiva, sendo que em 10% destes detectado um padro de
herana autossmico dominante8.
O crtex cingulado anterior e a regio frontal da nsula, principalmente
direita, so precocemente acometidos em indivduos com DFTvc. Essas reas
247

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

desempenham um papel crtico na organizao do comportamento, na regulao emocional, na tomada de decises e no funcionamento executivo12. Nessas
regies, os neurnios de Von Economo (grandes neurnios bipolares encontrados na camada V do crtex) so as clulas-alvo iniciais das alteraes patolgicas da doena. Esses neurnios esto envolvidos na integrao de redes corticais
e subcorticais que esto acometidas na DFTvc13.
Trs principais protenas esto associadas DLFT: a protena associada
a microtbulos (TAU), a transactive response DNA binding protein de 43 Kd
(TDP-43) e a tumor associated protein fused in sarcoma (FUS)14. H raros casos
com envolvimento da protena ubiquitina ou da p 62, e outros, sem incluses
identificadas.
Em um estudo clnico patolgico multicntrico com a avaliao de 544 casos,
Josephs et al.15 demonstraram que a DFTvc foi associada patologia TDP em
50% dos casos e patologia TAU em 40%.
O acmulo de protena TAU hiperfosforilada e insolvel associado ao incio
ou progresso de muitas outras doenas degenerativas, incluindo DA, paralisia
supranuclear progressiva, degenerao corticobasal, taupatia espordica multissistmica, demncia com emaranhados neurofibrilares difusos com calcificao,
entre outras.
A primeira mutao descrita nos casos de DLFT foi a do gene codificador da
TAU localizado no cromossomo 17q21-22. Mais de 40 mutaes diferentes no
gene da protena TAU j foram descritas, porm somente 5% a 20% dos casos
familiares possuem mutao nesse gene16.
Foram identificadas, porm, mutaes no cromossomo 17 que no estavam associadas protena TAU, mas sim ao gene codificador da progranulina
(PGRN), que uma protena relacionada com situaes de reparo e desenvolvimento. Seu excesso relacionado com a gnese de tumores, e sua falta, com a
doena neurodegenerativa. Mutaes na PGRN so associadas neuropatologia
da DLFT-TDP e ocasionam uma haploinsuficincia com consequente diminuio do nvel da protena no soro e no lquor. Essa mutao est presente em 5% a
20% dos casos familiares.
Em 2006, Arai et al.17 evidenciaram a TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)
em alguns casos de DFT. Como incluses dessa protena podem ser encontradas
ocasionalmente em DA, complexo demncia-Parkinson de Guam e doena com
corpsculos de Lewy, alguns pesquisadores questionam se a agregao anormal
dessa protena seria causa ou consequncia do processo neurodegenerativo. A
248

Demncia frontotemporal variante comportamental

protena TDP-43 codificada pelo gene TARDBP localizado no cromossomo


1 p36. At o momento, h mais de 30 mutaes patognicas relacionadas com
esse gene16, principalmente em casos de ELA e DFTvc-DNM, apesar de ser raramente encontrada.
A prevalncia da patologia FUS de aproximadamente 5% a 10% de todos
os casos de DLFT, e essa patologia inclui casos antes denominados doena de
incluso de neurofilamentos intermedirios neuronais e doena de corpos de
incluso basof licos. J foram descritas 23 mutaes no gene que codifica a protena FUS16, evidenciadas em aproximadamente 4% dos casos de ELA familiar e
em menos de 1% dos casos espordicos.
Casos de DFTvc com patologia FUS so caracterizados pala falta de histria familiar, frequentemente com sintomas psicticos, incio precoce e comportamento ritualstico e obsessivo. Os exames de neuroimagem desses pacientes
mostram importante atrofia do ncleo caudado18.
A repetio em expanso no primeiro intron do cromossomo 9 (C9ORF72) foi
descrita recentemente. Essa mutao responsvel por 13% a 50 % dos casos de
DFTvc familiar com, ou sem DNM, ou somente ELA. considerada a principal
causa de ELA familiar (22% a 50% dos casos). associada a incluses de TDP do tipo
B. A mdia de idade de incio de 50 anos, e os sintomas psicticos so frequentes19.
Mutaes raras foram descritas em outros genes: VCP, SQSTM1, TREM2,
CHMP2B etc.

diagnstico
Anamnese com um informante, entrevista com o paciente, exame clnico e neurolgico, testes neuropsicolgicos, escalas comportamentais e exames de neuroimagem so fundamentais para o diagnstico.
Exames laboratoriais so teis para o diagnstico diferencial com doenas
cuja apresentao clnica seja semelhante, tais como doenas da tireoide, encefalopatia heptica, insuficincia renal, neurossfilis, demncia associada ao HIV,
uso de drogas ilcitas etc.

avaliao neuropsicolgica
Em pacientes com DFTvc, o desempenho nos testes neuropsicolgicos marcado por falha na adeso s regras das tarefas, prejuzo na gerao e no sequen249

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

ciamento da informao, desateno, impulsividade, pensamento concreto, perseverao, falha de estratgia e apatia.
De modo geral, os pacientes apresentam bom desempenho em testes de orientao e funo visuoespacial. Pode ser encontrado dficit de memria episdica.
Os testes clssicos mais utilizados para a investigao de funes executivas
so: Wisconsin Card Sorting Test (WCST), teste de Stroop, de fluncia verbal
fonmica e semntica, extenso de dgitos, Trail Making Test e torre de Hanoi.
No entanto, pacientes com predomnio de sintomas comportamentais podem
ter um desempenho normal.
Para a investigao dos sintomas comportamentais, a escala mais utilizada
o inventrio neuropsiquitrico, que avalia a frequncia e a intensidade dos
seguintes sintomas: delrios, alucinaes, agitao, depresso, ansiedade, euforia,
apatia, desinibio, irritabilidade, comportamento motor aberrante, alterao do
sono e alterao dos hbitos alimentares, alm de avaliar o estresse do cuidador
relacionado com cada sintoma. Outras escalas tambm podem ser utilizadas,
tais como a Frontal Behavioral Inventory ou a Cambridge Behavioral Inventory.
Testes de cognio social so importantes para o diagnstico. Testes de reconhecimento de emoes (mind in the eyes test, faces de Eckman), de empatia
(faux pas) muitos pesquisadores criam charges, pequenas cenas ou falas para
verificar esses domnios e escalas de julgamento e de impulsividade so tambm muito teis nas fases iniciais da doena.

neuroimagem
Avanos nas tcnicas de neuroimagem para o diagnstico precoce das demncias degenerativas podem ser cruciais para a deteco precoce da doena, a consequente indicao de terapias modificadoras da doena e, talvez, no futuro, o
tratamento curativo.
Na DFTvc, estudos de neuroimagem estrutural demonstram atrofia das
regies dos lobos frontais e temporais anteriores, assim como exames de SPECT
e PET mostram hipoperfuso nessas reas. Na maior parte das vezes, esses
achados so assimtricos. O resultado positivo desses exames constitui um dos
critrios para o diagnstico provvel.
O tensor de difuso tem sido utilizado para estudar a integridade e a conectividade das fibras na substncia branca em pacientes com demncia e naquelas
com fatores de risco para essa evoluo. A RM com morfometria baseada em
250

Demncia frontotemporal variante comportamental

voxel (RM-VBM) mostra alteraes corticais ainda em fases iniciais da doena


e auxilia no s no diagnstico como na correlao entre a sintomatologia e as
regies acometidas.
O tensor de difuso em pacientes com DFTvc demonstra acometimento precoce do fascculo uncinado, fibras do giro do cngulo e do corpo caloso20. Alteraes precoces em indivduos assintomticos, mas com mutaes patognicas
da doena, foram detectadas no fascculo uncinado direito21. A RM-VBM na
DFTvc demonstra alteraes nas reas lmbicas-estriatais-frontais. A atrofia do
crtex frontoinsular e cingular anterior pode ser um sinal fundamental para o
diagnstico precoce da doena.

diagnstico diferencial
Sendo a DFTvc um diagnstico ainda pouco conhecido por muitos mdicos e
cursando com o predomnio de sintomas comportamentais, os pacientes podem
ser diagnosticados erroneamente, nas fases iniciais da doena. Equvocos de
diagnstico podem incluir a DA, que uma doena mais prevalente, distrbios psiquitricos (depresso atpica, esquizofrenia, toxicomania e desordens
da personalidade), doena de Parkinson ou demncia dos corpsculos de Lewy,
quando h sinais parkinsonianos associados7.
H indivduos que preenchem os critrios de DFTvc possvel, porm a evoluo extremamente lenta e os exames de neuroimagem estrutural e funcional
so normais. Esses casos so denominados fenocpias. Nestes, alguns diagnsticos devem ser levados em considerao: Asperger, desordem bipolar, transtorno obsessivo-compulsivo e mesmo uma forma de DFTvc hereditria ou espordica com evoluo lenta, como nos casos com mutao C9orf7222.

tratamento
At o momento, no h tratamento curativo ou modificador do curso da doena.
Enquanto isso, dispe-se apenas de medicao sintomtica para os distrbios
comportamentais.
Na DFTvc, estudos demonstram diminuio de receptores 5-HT2A nos crtex orbitofrontal, frontal mesial e cingulado. H tambm evidncia de dficit
dopaminrgico, alm de nmero reduzido de receptores alfa-amino-3-hidroxi5-metil-4-isoxazol propinico (AMPA) e N-metil-D-aspartato (NMDA) em cr251

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

tex frontal e temporal, perda de clulas piramidais glutamatrgicas e neurnios


gabargicos nessas mesmas regies.
H indicao do uso de inibidores de recaptao seletivos de serotonina ou de
inibidores de recaptao de serotonina e noriepinefrina para depresso ou sintomas de impulsividade e comportamentos compulsivos, por exemplo, a hiperfagia. Entre os frmacos testados, a trazodona, com maior efeito sedativo, mostrou
resultado satisfatrio na melhora comportamental em casos de agitao. Porm
outros frmacos da mesma linha podem ser utilizados, com exceo da paroxetina, que ainda no possui um ensaio clnico com maior nmero de participantes.
H alguns relatos de casos de melhora comportamental com o uso de
memantina, enquanto outros no relatam benef cios. A controvrsia foi esclarecida recentemente por meio de um estudo multicntrico placebo-controlado
que demonstrou a ineficcia da memantina nos casos de DFTvc. Porm novos
estudos esto sendo realizados.
Em casos de agitao, os neurolpticos (considerando-se os riscos de distrbios cardacos e quedas em indivduos idosos) e, em casos mais graves, benzodiazepnicos, podem ser utilizados para controle dos sintomas comportamentais
mais intensos e no respondedores ao treinamento do cuidador. Em tais casos, o
cuidador deve ser orientado a manter o paciente em ambientes sem grande agitao ou estresse e evitar discutir ou ter atitudes agressivas. Tais fatores podem
acentuar a agitao e a agressividade do paciente. O cuidador deve lembrar que
os sintomas neuropsiquitricos fazem parte da doena e no dependem da vontade do paciente.
Os anticolinestersicos no so eficazes. Quanto aos antiepilpticos, no h
estudos rigorosos que comprovem se geram algum efeito benfico23.
O riluzol indicado em casos de DFTvc-DNM. Em casos com parkinsonismo, a levodopa mostrou-se pouco efetiva.
Inmeros ensaios clnicos esto sendo realizados visando a trs alvos teraputicos: a patologia TAU, as mutaes da PGRN e a repetio em expanso do
cromossomo 9 (C9ORF72)9.

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253

CAPTULO 19

Rodrigo Rizek Schultz

alteraes
comportamentais
qual o melhor manejo?
introduo

abe-se que a demncia um problema crescente, no apenas para os pases desenvolvidos como tambm para aqueles em desenvolvimento, que
vero um rpido crescimento no nmero de pessoas idosas nas prximas
dcadas. Dessa forma, esforos tm sido feitos para reduzir despesas com institucionalizaes, proporcionar infraestrutura necessria, alm de apontar frmacos atuais e criar outros novos que sejam teis no controle das variadas intercorrncias que surgem ao longo da doena.
Com o avanar dos anos e da doena, os pacientes com demncia, principalmente a doena de Alzheimer (DA), apresentam as mais variadas complicaes,
tanto no que se refere aos distrbios cognitivos e funcionais quanto aos distrbios comportamentais, tema do presente captulo.
Assim sendo, no se deve basear-se apenas em critrios de avaliao cognitiva para a avaliao dos pacientes. Os mdicos e demais profissionais da rea
devem estar atentos e preparados para tratar os distrbios comportamentais de
pacientes em todas as fases da doena, mas principalmente nas mais avanadas. Devem perceber que em muitas circunstncias a estabilizao ou a melhora
cognitiva pode ser um alvo muito dif cil a ser conquistado, mas a melhora em
muitos aspectos comportamentais pode ser mais realista.
254

Alteraes comportamentais: Qual o melhor manejo?

Torna-se importante mencionar que muito se comenta e se publica a respeito dos distrbios cognitivos das demncias. Porm deve-se ressaltar o intenso
transtorno proporcionado pelos distrbios de comportamento.
A questo ento est em como diagnosticar e tratar esses distrbios de
maneira com que todas as pessoas que convivam com o paciente sejam menos
intensamente afetadas. Dessa forma, interrogatrios ou escalas comportamentais tm como objetivo auxiliar nesse sentido, fazendo com que se possa escolher o tratamento mais adequado para cada paciente.

caracterstica geral das demncias


Atualmente, h quase 900 milhes de pessoas com mais de 60 anos de idade
vivendo no mundo inteiro. A Alzheimers Disease International estima ter
havido 46,8 milhes de pessoas no mundo vivendo com demncia em 2015. Esse
nmero quase ir dobrar a cada 20 anos, chegando a 74,7 milhes em 2030 e a
131,5 milhes em 2050. A cada 3,2 segundos surge um novo caso de demncia no mundo. Esse aumento ser mais expressivo em pases de baixa e mdia
renda, sendo responsvel por mais de dois teros dos casos at 2050. Atualmente, 58% de todas as pessoas com demncia vivem nesses pases. A incidncia
de demncia aumenta exponencialmente com o aumento da idade, sendo duplicada a cada 6,3 anos1.
Dessa maneira, o custo global das demncias aumentou de 604 bilhes de
dlares em 2010 para 818 bilhes de dlares em 2015, ou seja, houve aumento
de 35,4%1.
No Brasil h uma prevalncia de demncia de 7,1% entre pessoas com mais
de 60 anos de idade, sendo aproximadamente 1,2 milho de pessoas com DA.
Portanto, trata-se de um problema de sade pblica extremamente relevante2.
Mais propriamente em relao DA, dividindo-se em estgios leve, moderado e grave, pode-se dizer que os dois ltimos caracterizam-se por uma progressiva dependncia de atividades bsicas da vida diria. Os distrbios cognitivos se acentuam, havendo ocorrncia de diversos transtornos comportamentais
que variam de acordo com a frequncia e a intensidade, proporcionando maior
ou menor desgaste ao cuidador. Assim, a DA produz uma variedade de distrbios neuropsiquitricos. Os distrbios comportamentais tm sido menos sistematicamente avaliados que os distrbios neuropsicolgicos, sendo as mais
incapacitantes consequncias da doena e seus aspectos mais problemticos. A
255

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

frequncia dos distrbios de comportamento varia amplamente, principalmente


por ter havido por muito tempo a falta de um consenso para a melhor forma de
sua avaliao3.
Como ocorre em muitas outras circunstncias de acordo com o tipo de
demncia e a depender de aspectos individuais, caracteristicamente na DA essas
alteraes comportamentais e dficits cognitivos refletem progressiva perda neuronal, gliose, acmulo intracelular de novelos neurofibrilares, desenvolvimento
extracelular de placas senis e ocorrncia de angiopatia amiloide no crebro. As
regies afetadas mais intensamente so as pores mediais dos lobos temporais,
regies cingulares posteriores e junes temporoparietais de ambos os hemisfrios cerebrais. Uma variedade de neurotransmissores e neuromoduladores est
depletada no crebro dos pacientes com DA, incluindo a acetilcolina, a somatostatina, a serotonina e a norepinefrina. Destas, as maiores redues envolvem
a acetilcolina e enzimas colinrgicas relacionadas. Com a progresso da doena,
essas caractersticas se acentuam, havendo envolvimento amplo de outras regies.
O que se observa claramente que, quando o comportamento torna-se intolervel, o cuidador e a famlia frequentemente optam pela institucionalizao.
Essa situao varia diante de fatores inerentes ao cuidador, famlia e cultura.
Muitos pases tinham h algumas dcadas cerca de metade dos indivduos com
demncia institucionalizados, principalmente em fases mais avanadas.
A distino dos transtornos da DA feita em trs classes distrbios cognitivos, comportamentais e funcionais que auxiliam no entendimento destes.
Essa diviso tem importncia diagnstica, prognstica e teraputica diferente.
Por exemplo: a incontinncia urinria um distrbio funcional, ocorre em todos
os indivduos com DA, piora progressivamente e no melhora com frmacos
utilizados para distrbios de comportamento ou cognitivos. J para a classe dos
distrbios do comportamento ocorre o contrrio, pois j possvel dizer que h
um componente neuroqumico mais evidente, alm de uma base psicolgica.
Ou seja, as medicaes podem proporcionar algum tipo de benef cio.
Assim, identificar os transtornos torna-se crucial para o prognstico e a
expectativa teraputica, tornando-se fundamental o entendimento de que os
sintomas comportamentais so produto da interao entre os transtornos genticos, neurobiolgicos, psicolgicos, sociais e o declnio cognitivo desses pacientes. Dessa maneira, o indivduo pode no se lembrar de onde rotineiramente
deixa as coisas, e quando os distrbios neuroqumicos predispem aos delrios,
pensa que pessoas o esto roubando. Ou, em certo momento da doena, pode
256

Alteraes comportamentais: Qual o melhor manejo?

no mais ser capaz de cuidar de si mesmo, e consequentemente desenvolver


uma fobia ao ser deixado sozinho.

alteraes do comportamento
Os distrbios de comportamento apresentam-se com uma elevada frequncia nas
demncias, sendo a DA a principal responsvel. Com o passar dos anos os transtornos comportamentais vo se diferenciando, havendo em muitos deles grandes
oscilaes em relao a sua prevalncia. Alguns surgem, desaparecem e depois
retornam. J outros ocorrem mais frequentemente em fases iniciais ou avanadas4.
A discusso acerca das alteraes de comportamento apresentadas por
indivduos idosos portadores de demncia requer criteriosa compreenso das
dimenses que podem estar envolvidas com esse fenmeno. A maior parte
dos estudos tenta esclarecer que diferentes pacientes em diferentes estgios e
ambientes podem apresentar alteraes que tm suas bases associadas a diferentes domnios, como o biolgico presena de infeces , o psicolgico
impacto da doena em sua vida e na de sua famlia e funcional dificuldade
ou perda de competncia para a execuo de atividades que outrora eram realizadas com facilidade. Parece claro que a avaliao das alteraes comportamentais necessita de um olhar criterioso para fenmenos intrnsecos e extrnsecos
que podem estar afetando negativamente no apenas o paciente, mas, alm dele,
uma figura de extrema importncia ao longo de todo o processo, que seria o cuidador, e do qual pacientes e profissionais dependem para a adeso s orientaes
farmacolgicas e no farmacolgicas que visam adequada assistncia a esses
indivduos. Ainda nas fases moderada e grave da doena, investigar a ocorrncia de qualquer desordem comportamental tem relevncia para a prtica clnica.
Isso porque, comumente, essas desordens podem sinalizar desequilbrio sistmico diante de um quadro infeccioso, como citado anteriormente, entre outros
problemas passveis de serem resolvidos facilmente se identificados precocemente. E, sendo assim, poderiam trazer consequncias bastante nefastas, caso
no sejam reconhecidos e tratados rapidamente5.

abordagem teraputica
Para uma ampla, importante e definitiva abordagem inicial vale salientar que o
primeiro passo em relao aos sintomas psicolgicos e psiquitricos nas demn257

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

cias seria identificar e quantificar as alteraes neuropsiquitricas. E, dessa


maneira, avaliar a possibilidade de serem secundrias a comorbidades que so
especialmente frequentes em idosos nessa situao, como infeces, sobretudo
do trato urinrio ou respiratrio, muitas vezes sem febre; desidratao; descompensao metablica; efeitos adversos de drogas; fraturas; traumatismo craniano
e outras. Uma vez afastadas tais possibilidades, a interveno teraputica deve
ser sempre iniciada por medidas no farmacolgicas, que incluem adaptaes
ou modificaes ambientais, implementao de rotinas especficas para os
pacientes, orientaes dirigidas aos cuidadores e familiares, alm de programas
de atividade f sica leve como caminhadas, emprego de msica e terapia de luz.
Muitos comportamentos inapropriados respondem positivamente a tais medidas e merecem considerao especial pelo clnico6.

abordagem no farmacolgica
Comumente, a abordagem no farmacolgica considerada pelos profissionais
como tratamento de escolha antes de se introduzirem frmacos comportamentais. Efeitos colaterais do uso contnuo desses medicamentos, especialmente
entre idosos, precisam ser considerados e monitorados cuidadosamente. Isto
devido ao fato de que, em alguns casos e por falta de informao, estes gerarem iatrogenias, como as quedas sofridas por pacientes que esto apresentando
parkinsonismo induzido pelo uso de medicao antipsictica, ou sonolncia em
virtude do uso de benzodiazepnicos e indutores do sono.
Atualmente, tem crescido o interesse dos pesquisadores por estudos que
envolvam as vrias formas de intervenes no farmacolgicas, buscando, at
mesmo, alcanar maior nvel de evidncia atravs de estudos randomizados
controlados, dentre outros. Todavia, muitos estudos so limitados em decorrncia do nmero reduzido da amostra e da ausncia de controle. Apresentam,
ainda, fragilidade metodolgica por omitirem uma descrio detalhada acerca
dos procedimentos adotados. Esses aspectos podem gerar dados inconsistentes
que limitam a capacidade de estabelecer resultados confiveis. Entretanto, no
constituem bice para a indicao desses tratamentos j que se demonstram,
atravs de trabalhos confiveis quanto ao nvel de evidncia, bons resultados
tanto em nvel de significncia estatstica quanto na prtica clnica7.
Basicamente, do ponto de vista no farmacolgico, as intervenes so todas
focadas nas orientaes para mudanas comportamentais do cuidador em rela258

Alteraes comportamentais: Qual o melhor manejo?

o aos manejos com o paciente no dia a dia. Tudo isso visando educao pela
informao para aquisio de novas estratgias de preveno, de ocorrncia de
novas alteraes de comportamento e controle daqueles comportamentos disfuncionais j existentes8,9.
No entanto, deve-se estar alerta a certas ocorrncias complexas. Cabe aqui
uma lembrana em relao aos estmulos que so oferecidos a determinados
pacientes, como aos indivduos com apatia: preciso ter cuidado com a hiperestimulao, pois alguns pacientes podem apresentar um fenmeno reconhecido
como reao catastrfica, em que manifestam agressividade importante, de dif cil controle pelo cuidador3,4.
O tratamento dos sintomas cognitivos e neuropsiquitricos pretende maximizar o funcionamento cognitivo e melhorar a capacidade dos pacientes na
realizao das atividades da vida diria. Diminuir os encargos e a sobrecarga
dos cuidados, promover interaes significativas que ocasionem a sustentao
da qualidade de vida e retardar a necessidade de institucionalizao devem ser
sempre os principais objetivos. No final de vida, mudanas de tratamento so
necessrias para uma morte confortvel com dignidade10.
Tem-se observado que certas atividades, como a interveno atravs da
msica, podem reduzir o estresse em indivduos com demncia grave, com
intervenes interativas exibindo efeitos benficos mais fortes e evidentes.
Como a interveno interativa da msica pode restaurar capacidades cognitivas residuais e habilidades emocionais, essa abordagem pode ser til para ajudar
pacientes com demncia avanada, proporcionando melhora de qualidade de
vida11,12.

abordagem farmacolgica
Para uma adequada abordagem e consequente tratamento dos distrbios de
comportamento, uma avaliao abrangente deve cobrir os seguintes aspectos:
Elucidar a presena de todos os possveis transtornos psicolgicos e
psiquitricos.
Considerar o relato do ponto de vista do paciente e de sua famlia ou do
cuidador.
Identificar desencadeantes psicossociais ou ambientais.
Estabelecer se os distrbios de comportamento so agudos ou crnicos.
259

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

O tratamento farmacolgico segue alguns princpios:


O profissional deve selecionar o agente cujos efeitos colaterais causem menos
problemas.
A dose a ser iniciada deve ser baixa.
Caso diminuam os transtornos, devem-se realizar tentativas peridicas de
reduo ou retirada da medicao.
O profissional deve reavaliar sistemicamente os sintomas, visto haver flutuaes, ou seja, perodos ou pocas de piora ou de melhora.
O profissional deve, sempre que possvel, fazer uma modificao de medicao de cada vez.
Resumidamente, e de forma geral, os frmacos utilizados para o tratamento
dos transtornos neuropsiquitricos pertencem s seguintes categorias:
Antipsicticos: entre algumas outras funes, destinados ao tratamento dos
distrbios alucinatrios ou delrios. Os neurolpticos so os mais utilizados,
dando preferncia ao grupo dos atpicos pela menor incidncia de efeitos
colaterais do tipo extrapiramidais.
Antidepressivos: utilizados no tratamento de disforia significativa. Os inibidores seletivos da recaptao de serotonina, ou com efeito dual, so os de
eleio por apresentarem menos efeitos colaterais em relao aos tricclicos.
Benzodiazepnicos: quando indicados, devem ser usados por curto perodo.
Anticonvulsivantes: atuam como estabilizadores do humor, com tratamento promissor para a agitao e contornando os efeitos colaterais dos
neurolpticos.
Ansiolticos: podem produzir menos efeitos colaterais que os benzo
diazepnicos.
Deve-se tambm levar em considerao para o tratamento dos distrbios de
comportamento a utilizao de frmacos especficos para as demncias. Tem de
se salientar que existem dois importantes sistemas de neurotransmissores que
demonstraram estar envolvidos na DA. Os sistemas colinrgico e glutamatrgico. Sabe-se que na DA h uma perda difusa de neurnios colinrgicos, com
reduo do neurotransmissor acetilcolina. Assim, o grupo de inibidores da acetilcolinesterase formado por rivastigmina, galantamina e donepezila foi aprovado para tratamento da DA por rgos reguladores nacionais e internacionais.
Os trs demonstraram eficcia comparvel em estudos clnicos. Nos ltimos
260

Alteraes comportamentais: Qual o melhor manejo?

anos houve a aprovao da donepezila e da rivastigmina pela US Food and Drug


Administration (FDA) para o tratamento de pacientes em fase avanada.
Em relao ao sistema glutamatrgico, sabe-se que o glutamato o mais
abundante neurotransmissor excitatrio do sistema nervoso central, fundamental para a memria e o aprendizado. Assim, por ser um antagonista de receptor
N-metil-D-aspartato (NMDA), a memantina foi o primeiro frmaco aprovado
para uso em fase moderada e grave da DA. Os resultados indicam claramente
efeitos estatisticamente significantes da memantina versus placebo em todos os
domnios avaliados13. Utilizando-se de escalas adequadas os trabalhos demonstram claramente melhora dos distrbios de comportamento de uma forma geral,
com significativa reduo da sobrecarga e estresse do cuidador. O tratamento
com memantina particularmente capaz de reduzir agitao/agressividade,
irritabilidade e distrbios do apetite, entre outros transtornos. Alm disso, a
memantina funciona em pacientes que antes de a utilizarem j eram agitados/
agressivos, sendo capaz de retardar sua emergncia naqueles pacientes que inicialmente eram livres desses transtornos14.
At recentemente havia pouca evidncia em ensaios clnicos controlados
que medicamentos psicotrpicos seriam eficazes para indivduos com demncia. Tradicionalmente, os neurolpticos aparecem com efeito modesto, mas
com uma elevada incidncia de efeitos secundrios extrapiramidais como
parkinsonismo e discinesia tardia. Estudos mais recentes com neurolpticos
atpicos estabeleceram o valor deses agentes para o tratamento do comportamento e dos sintomas psicolgicos da demncia. A risperidona, em dose de
1 a 2 mg por dia, superior ao placebo e ao haloperidol. Benef cios similares
foram demonstrados durante o uso de olanzepina, e provvel que a quetiapina possa tambm ser benfica. Os agentes atpicos apresentam uma incidncia muito menor de efeitos colaterais extrapiramidais do que os frmacos
antipsicticos tradicionais e podem ser mais eficazes. Neurolpticos com efeitos anticolinrgicos acentuados, como a clorpromazina e a tioridazina, devem
ser evitados. Os benzodiazepnicos devem ser utilizados com cautela, em
doses baixas e conforme a necessidade. Nenhuma medicao parece controlar
o comportamento motor aberrante, que mais bem administrado com modificaes comportamentais e ambientais. Em razo da sensibilidade dos indivduos com demncia aos psicotrpicos, vale considerar iniciar o tratamento com
doses baixas e ir aumentando-as lentamente. Depois de se instituir ou se alterar
uma medicao, deve-se esperar um perodo adequado de observao antes de
261

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

mudar-se a abordagem teraputica novamente. Esse perodo ser geralmente de


vrias semanas15.
Os pacientes com demncia avanada geralmente tm sintomas angustiantes, mas potencialmente tratveis. A agitao frequente nessa fase da doena
mais bem administrada atravs de abordagens no farmacolgicas. Os frmacos
antipsicticos so muitas vezes ineficazes. Em estudo controlado por placebo,
uma metanlise de ensaios clnicos demonstrou um aumento do risco de morte
associada ao uso desses frmacos em pacientes com demncia, e a FDA emitiu um aviso de alerta em relao ao uso de agentes antipsicticos atpicos em
pacientes com demncia16.

antipsicticos
Em relevante estudo, comenta-se que cerca de 800 mil pessoas no Reino Unido
apresentam algum tipo de demncia. Afirma-se que aproximadamente 80%
delas apresentaro, em algum momento durante o curso da doena, sintomas
no cognitivos, mas comportamentos como agitao, agressividade, psicose e
distrbios do sono. Tem sido relatada como mais de 50% a prevalncia de agitao e agressividade em pacientes com demncia moderada grave que vivem
em instituies de longa permanncia de idosos. A associao entre o tratamento com frmacos antipsicticos e o aumento da morbidade e da mortalidade em pessoas com demncia uma realidade. Os antipsicticos mais antigos
e de primeira gerao foram particularmente associados aos distrbios do movimento. Estudos mais recentes com antipsicticos de segunda gerao revelaram
uma associao com acidente vascular cerebral. Inicialmente os avisos de segurana eram especficos para risperidona e olanzapina, mas ensaios com outros
frmacos foram reanalisados e estudos de banco de dados realizados tornaram
evidente que provvel que todos os frmacos antipsicticos tenham essa relao. Sendo assim, recomendam as estratgias para reduzir o uso de antipsicticos devem considerar variveis demogrficas

e clnicas prevendo aumento da


probabilidade de prescrio de um antipsictico17.
Os antipsicticos atpicos podem estar associados a um pequeno aumento do
risco de morte em comparao com o placebo. Esse risco deve ser considerado
dentro do contexto da necessidade mdica para esses frmacos, da evidncia de
eficcia, das comorbidades mdicas e da eficcia e da segurana de outras possveis
alternativas. Anlises individuais de cada paciente, bem como causas de morte,
262

Alteraes comportamentais: Qual o melhor manejo?

devem ser adequadamente estudadas18. Alm disso, observaram-se efeitos estatsticos reduzidos sobre escalas de avaliao de sintomas comportamentais relativas a delrios, agressividade e agitao suportando evidncia para a eficcia do
aripiprazol e da risperidona. Dados incompletos restringem estimativas de taxas
de resposta e de significado clnico. As desistncias e os eventos adversos limitam ainda mais essa eficcia19.
Um dos principais e maiores estudos da eficcia dos neurolpticos, o CATIE-AD
(Clinical Antipsychotic Trials of Intervention. EffectivenessAlzheimers Disease),
incluiu 421 pacientes com DA e psicose ou agitados/comportamento agressivo. Os pacientes foram designados aleatoriamente para tratamento com dose
flexvel de olanzapina, quetiapina, risperidona ou placebo por at 36 semanas.
Os pacientes poderiam ser randomizados a um tratamento de medicamentos
diferentes. Sintomas psiquitricos e comportamentais, capacidades funcionais,
cognio, necessidade de cuidados e qualidade de vida foram medidos em intervalos regulares. Nessa anlise descritiva dos resultados clnicos desses pacientes
com relao aos cuidados habituais, alguns sintomas clnicos melhoraram com o
tratamento com os antipsicticos atpicos. Antipsicticos podem ser mais eficazes para sintomas especficos, tais como raiva, agressividade e ideias paranoides.
Habilidades funcionais, necessidade de cuidados ou qualidade de vida no parecem melhorar com o tratamento com antipsicticos7,20. Sendo assim, existem
evidncias suficientes para a utilizao de antipsicticos para o tratamento de
sintomas psicticos na DA moderada a grave, e para o tratamento da agitao e
da agressividade quando nenhuma outra medida no farmacolgica no responder, sendo descartado qualquer outro fator interveniente7.

antidepressivos
Quando sintomas sugestivos de depresso ocorrem, o uso de antidepressivos
pode ser considerado. A resposta terapia antidepressiva menos previsvel na
demncia. Infelizmente h uma escassez de estudos clnicos randomizados para
orientar os mdicos. Os efeitos anticolinrgicos de muitos antidepressivos, particularmente os tricclicos, limitam sua utilidade na DA devido piora cognitiva que pode ocorrer em funo do uso dessas medicaes. A moclobemida, os
inibidores seletivos da recaptao da serotonina, a trazodona, a nefazodona e a
venlafaxina so considerados escolhas razoveis uma vez que tm efeito anticolinrgico mnimo. A trazodona pode causar hipotenso em doses elevadas. Se
263

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

os tricclicos devem ser usados, a nortriptilina preferida quando a sedao


necessria, e a desipramina, se nenhuma sedao for necessria. O julgamento
quanto eficcia do antidepressivo deve durar pelo menos dois a trs meses
caso haja resposta clnica15.
Em um extenso estudo, os autores chamam a ateno para o fato de a
depresso ser comum na demncia, com uma prevalncia de mais de 20%, causando desconforto, reduo da qualidade de vida, exacerbando as perdas cognitivas e funcionais, aumentando a mortalidade e aumentando o estresse e a
depresso em cuidadores. O tratamento da depresso em pessoas com demncia uma prioridade clnica, mas a base de evidncia escassa e equivocada.
Os resultados observados pelos autores avaliando-se a resposta sertralina ou
mirtazapina foram negativos, com importantes implicaes clnicas. A anlise
dos dados sugeriu claramente que os antidepressivos administrados no foram
clinicamente eficazes quando comparados com placebo para o tratamento da
depresso clinicamente significante nas demncias. Essa observao implica a
necessidade de se alterar a presente prtica clnica da prescrio de antidepressivos como primeira linha de tratamento da depresso em demncia causada
pela DA21.
Em relao ao tratamento da depresso na demncia avanada alguns autores recomendam que os inibidores seletivos da receptao de serotonina podem
ser utilizados no tratamento da depresso grave. Salientam que, caso os sintomas neuropsiquitricos no tenham melhora depois de intervenes farmacolgicas e no farmacolgicas apropriadas, o paciente deveria ser encaminhado a
um servio especializado22.
Em recente e importante publicao relacionou-se o efeito do antidepressivo
citalopram ao tratamento da agitao. Sabe-se que a agitao comum, persistente e associada a consequncias adversas em pacientes com DA. Os autores
lembraram que as opes de tratamento farmacolgico, incluindo antipsicticos, no so satisfatrias. Seus resultados mostraram que entre os pacientes
com provvel DA e agitao, a interveno psicossocial entre os que receberam
a adio de citalopram em comparao com o placebo demonstrou reduzir significativamente a agitao do paciente e a angstia do cuidador. No entanto,
observou-se uma leve piora cognitiva e o prolongamento do intervalo QT ao
eletrocardiograma no grupo que utilizou citalopram na dose de 30 mg, aumentando a preocupao sobre esse grupo, apesar dos benef cios mantidos em relao ao comportamento23.
264

Alteraes comportamentais: Qual o melhor manejo?

benzodiazepnicos
H poucos estudos especficos e dados da literatura relacionados com os transtornos neuropsiquitricos, no entanto, os benzodiazepnicos demonstram
benef cio modesto. H descrio de uma srie de efeitos adversos, mas que
apresentam certo papel no tratamento de pacientes com ansiedade aguda, para
pacientes com episdios pouco frequentes de agitao ou para aqueles que
necessitam de sedao para um procedimento pontual, como um tratamento
odontolgico ou um exame de diagnstico7.

anticonvulsivantes
At o presente momento, os resultados dos estudos avaliados com carbamazepina ou cido valproico so controversos e insuficientes para indicar o uso de
anticonvulsivantes no tratamento dos sintomas neuropsiquitricos na DA7. Em
relao a esse grupo de frmacos nota-se claramente que eventualmente alguns
pacientes poderiam se beneficiar, sendo uma alternativa para certas situaes
em que o uso de certos medicamentos, ou o aumento de suas doses, poderia
proporcionar riscos elevados de efeitos colaterais ou complicaes clnicas.

concluses
Com o passar dos anos os transtornos comportamentais vo diferenciandose, havendo em muitos deles grandes oscilaes em relao a sua prevalncia.
Alguns surgem, desaparecem e depois retornam. J outros ocorrem mais frequentemente em fases iniciais ou avanadas. Comumente, a abordagem no
farmacolgica considerada pelos profissionais como tratamento de escolha
antes de se introduzirem frmacos comportamentais. Efeitos colaterais do uso
contnuo desses medicamentos, especialmente entre idosos, precisam ser considerados e monitorados cuidadosamente. Para uma adequada abordagem e consequente orientao farmacolgica dos distrbios de comportamento, uma avaliao deve ser abrangente e ponderada, e o tratamento necessita seguir alguns
princpios.

265

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

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267

CAPTULO 20

Leonardo Caixeta

afasia progressiva
primria
breve histrico

mais de um sculo, Arnold Pick foi o pioneiro no interesse e na descrio de quadros clnicos associados a processos degenerativos cerebrais focais. Entre estes, nutria especial ateno pelas afasias degenerativas. Um de seus casos mais notrios, descrito em 1892, se refere a Josefa
Valchar, uma paciente de 58 anos de idade com uma histria de dois anos e meio
de comprometimento progressivo da linguagem, sobretudo anomia e estereotipias verbais, mas num cenrio de preservao dos outros domnios cognitivos
(memria, funes visuoespaciais etc.). Alois Alzheimer fez a necropsia desse
caso, encontrando marcadores histopatolgicos que depois ajudaram a constituir o diagnstico de doena de Pick1.
Depois de Pick, outros autores tambm se interessaram pelo tema: Srieux,
Dejerine, Franceschi e Rosenfeld descreveram relatos de pacientes com afasias
degenerativas puras ou associadas a alteraes do comportamento2.
Marcel Mesulam, muito tempo depois, descreveu cinco casos de pacientes
com quadro neuropsicolgico dominado pelo distrbio de linguagem3. A partir
da essa entidade foi denominada afasia progressiva primria (APP). Julie Snowden et al. descrevem a demncia semntica em 19894. Mesulan e outros estudiosos resistem ao novo termo e preferem denomin-la forma fluente da APP.
Mais recentemente, Gorno-Tempini et al.5 descreveram um subtipo logopnico da APP. Os critrios para APP (forma fluente e no fluente) foram definidos
em consenso internacional de 1998 (Tabelas 1 e 2).
268

Afasia progressiva primria

Degeneraes lobares frontotemporais

Demncia Frontotemporal

APP no fluente

Afasia Progressiva Primria

APP fluente (Demncia Semntica)

APP logopnica

Figura 1. Classificao da afasia progressiva primria.

classificao
A APP pode ser classificada, juntamente demncia frontotemporal (DFT) e
demncia semntica, como subtipos clnicos do complexo grupo das degeneraes lobares frontotemporais (DLFT). A APP tambm pode ser classificada em
trs subtipos (Figura 1):

Afasia no fluente.

Afasia fluente (o mesmo que demncia semntica).

Afasia logopnica.
A APP pode ainda ser classificada com os seguintes descritores: demncia pr-senil; demncia cortical assimtrica; demncia associada doena do
neurnio motor (nesse caso pode se comportar como uma demncia galopante).
Os sistemas classificatrios atuais da APP no permitem uma predio precisa da neuropatologia subjacente.

gentica
Em nossa casustica6, mais da metade dos casos de APP (tanto a forma fluente
quanto a no fluente) apresentou histria familiar positiva para demncia
(Figura 2).
A forma fluente da APP (demncia semntica) tradicionalmente relatada
como o fentipo que apresenta menos alteraes genticas dentre todos os subtipos clnicos das DLFT. Em alguns estudos, menos de 5% de todos os pacientes
com demncia semntica tm uma histria familiar de DFT7. Embora possam
existir vrios genes concorrentes para o desenvolvimento da demncia semntica, raramente h um gene autossmico dominante que seja responsvel pela
demncia semntica.
269

160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Sem HF
Com HF

DH

PS
P

DS
PK
Plu
s

AC
P

L
AP
P
DD
P

DM

DC

DV

DF

DC

HF: histria familiar; DA: doena de Alzheimer;


DCB: degenerao corticobasal; DV: demncia
vascular; DM: demncia mista; DCL: demncia
com corpsculos de Lewy; DDP: demncia
na doena de Parkinson; ACP: atrofia
corticoposterior; DS: demncia semntica;
PK Plus: parkinsonismo plus; DH: doena
de Huntington; PSP: paralisia supranuclear
progressiva.

DA

Nmero de pacientes

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Figura 2. Nmero de pacientes


sem histria familiar e com
histria familiar em relao a
cada diagnstico.

Figura 3. Encfalo do caso ML (Banco de Crebros do Brasil Central BCBC).


Macroscopia (viso sagital lateral do hemisfrio esquerdo): notar rea de atrofia focal na rea de Broca e giros adjacentes.
Demncia pr-senil, iniciou como APP que evoluiu aps trs anos com afasia de compreenso e depois exuberantes alteraes do
comportamento (inicialmente com desinibio social e grave agitao psicomotora e depois evoluindo com grave apatia).
Com a evoluo, surgiram prejuzos na teoria da mente, associados a alteraes das funes executivas frontais
(dficits em ateno, planejamento, tomada de decises e comprometimento do insight).

patologia
Na inspeo macroscpica (Figura 3) do hemisfrio esquerdo na autpsia revelase atrofia considervel nas regies frontal inferior (giro opercular frontal rea
de Broca) e temporal anterior e superior, bem como na regio parietal superior.
270

Afasia progressiva primria

A maioria dos pacientes com APP no fluente exibe modificaes patolgicas do tipo DLFT-tau ou DLFT-TDP-43 tipo A. Os pacientes com patologia tau
frequentemente apresentam achados de necropsia tpicos de degenerao corticobasal. Se a APP no fluente ocorre no contexto de forte histrico familiar, a
etiologia mais provvel GRN. A APP associada a sintomas motores da degenerao corticobasal tem sido observada em pacientes com degenerao cortical
focal frontoinsular esquerda e pr-frontal medial8.

diagnstico
O diagnstico de APP complexo e deve ser feito com base nos critrios diagnsticos propostos9.
Tabela 1. Critrios diagnsticos da afasia progressiva primria (forma no fluente).
Caractersticas do diagnstico clnico da APP
ff Perfil clnico: alterao da linguagem expressiva constitui a caracterstica inicial e ao longo do curso
da doena. Outros aspectos da cognio esto intactos ou relativamente bem preservados.
Caractersticas diagnsticas essenciais
ff Incio insidioso e progresso gradual.
ff Discurso espontneo no fluente, com pelo menos uma das caractersticas seguintes: agramatismo,
parafasias fonmicas ou anomia.
Caractersticas diagnsticas complementares
Discurso e linguagem:
ff Hesitao ou apraxia oral.
ff Repetio comprometida.
ff Alexia, agrafia.
ff Preservao inicial do significado das palavras.
ff Mutismo tardio.
Comportamento
ff Preservao inicial do comportamento social.
ff Alteraes tardias de comportamento semelhantes DFT.
Sinais fsicos: reflexos primitivos contralaterais, acinesia, rigidez e tremor
Exames complementares
ff Neuropsicolgico: afasia no fluente, na ausncia de amnsia grave ou alterao perceptivo-espacial.
ff Eletroencefalograma: normal ou lentificao assimtrica discreta.
ff Neuroimagem (estrutural ou funcional): anormalidade assimtrica, comprometendo mais comumente o
hemisfrio dominante (geralmente o esquerdo).

271

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 2. Critrios diagnsticos da afasia progressiva primria (forma fluente).
Caractersticas do diagnstico clnico da APP fluente (demncia semntica)
Perfil clnico: distrbio semntico (comprometimento do entendimento do significado das palavras ou de
identidade de objetos) a caracterstica dominante inicial e ao longo do curso da doena. Outros aspectos da cognio, incluindo a memria autobiogrfica, esto intactos ou relativamente bem preservados.
Caractersticas diagnsticas essenciais
ff Incio insidioso e progresso gradual.
ff Distrbio de linguagem caracterizado por:
yy Fala espontnea progressiva, fluente, vazia.
yy Perda do significado das palavras, manifestada pelo comprometimento da nomeao e da
compreenso.
yy Parafasias semnticas.
ff Distrbio da percepo caracterizado por:
yy Prosopagnosia: reconhecimento deficitrio da identidade de faces familiares.
yy Agnosia associativa: reconhecimento deficitrio da identidade de objetos.
ff Preservao dos testes de percepo e da reproduo de desenhos.
ff Preservao da repetio de palavra isolada.
ff Preservao da habilidade de ler em voz alta e de escrever por ditado, com palavras ortograficamente
corretas.
Caractersticas diagnsticas de suporte
ff Discurso e linguagem
yy Presso de discurso.
yy Uso idiossincrtico das palavras.
yy Ausncia de parafasias fonmicas.
yy Dislexia de superfcie e disgrafia.
yy Capacidade de clculo preservada.
ff Comportamento
yy Perda de simpatia e empatia.
yy Preocupaes irrelevantes.
yy Parcimnia.
ff Sinais fsicos
yy Reflexos primitivos ausentes ou tardios.
yy Acinesia, rigidez e tremor.
ff Investigaes
ff Neuropsicologia
yy Perda semntica pronunciada, manifestada pela falha na compreenso de palavras e nomeao ou
reconhecimento de faces e objetos.
yy Fonologia e sintaxe preservadas, bem como processamento perceptivo elementar, habilidades
espaciais e memria do dia a dia.
ff Eletroencefalografia: normal.
ff Neuroimagem (estrutural ou funcional): anormalidade predominantemente temporal anterior
(simtrica ou assimtrica).

272

Afasia progressiva primria

alteraes cognitivas
Na APP as alteraes de linguagem dominam o quadro clnico por pelo menos
dois anos de evoluo, num cenrio de preservao de outras habilidades, como
memria episdica, funes visuoespaciais etc.
Infelizmente, mdicos em geral tem pouca formao na avaliao da linguagem, o que pode dificultar o diagnstico da APP, sobretudo em seus estdios iniciais. O mdico tem que estar atento na avaliao da fluncia e procurar sair da
zona de conforto dos pacientes (sobretudo naqueles com APP inicial que ainda
conseguem demonstrar certa fluncia em narrativas super-aprendidas), instigando-os a falar sobre temas no corriqueiros em que sero obrigados a estruturar um novo discurso (exemplo: pea para explicarem como se faz caf). Na
APP h uma reduo progressiva do dbito verbal espontneo, mas o mdico
pode no detect-la nas fases iniciais se permitir ao acompanhante dominar as
informaes sobre o paciente durante a consulta. s vezes as trocas de palavras,
omisses e parafasias so raras e, portanto, devem ser ativamente procuradas.
As alteraes de linguagem da afasia no fluente so, em grande parte, a
imagem especular do que se observa na afasia fluente (demncia semntica) e a
memria semntica geralmente se encontra preservada (com excesso daqueles
testes que requeiram dbito verbal). Embora o discurso esteja gravemente disfluente, a nomeao de figuras encontra-se muito menos afetada que na demncia
semntica e os erros so de natureza fonolgica (por exemplo trocar apito por
aflito). Nos testes de fluncia verbal, a fluncia por categorias semnticas est
menos comprometida que o teste de fluncia de letras (FAS). Os testes de correspondncia palavra-figura, testes de sinnimos e outras tarefas semnticas revelam
funes preservadas na forma no fluente. Por outro lado, nos testes de competncia fonolgica (teste de repetio de palavras multissilbicas, mistura de segmentos de palavras e rimas), da mesma forma que em testes de compreenso sinttica
mais complexa, revelam evidente comprometimento10. Pacientes com a forma
no fluente produzem erros fonolgicos quando se solicita que repitam palavras
multissilbicas ou sentenas. Apresentam tambm reduzido span de dgitos.
Tanto a forma no fluente quanto a logopnica da APP se iniciam com dificuldades lentamente progressivas de encontrar palavras. Na forma logopnica o
paciente fluente, porm interrompido frequentemente quando tem que gerar
uma palavra especfica que no consegue acessar, fazendo, portanto, longas pausas quando isso ocorre. Apenas os pacientes com a forma logopnica exibem
273

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

problemas com a memria ecoica, o que acarreta dificuldades na listagem de


nmeros na ordem direta (span de dgitos) ou na repetio de longas sentenas
(exemplo, o poeta foi tocar violo na praa num dia de muito calor). A memria de trabalho est frequentemente alterada em todas as formas de APP. Na
forma logopnica, pode ocorrer tambm comprometimento de memria episdica, clculo, habilidades de desenho e navegao espacial11.
O desempenho de pacientes com APP no miniexame de estado mental pode
estar desproporcionalmente comprometido, uma vez que esse teste se apoia
muito em funes verbais, portanto, no um bom teste para se avaliar a gravidade e o estadiamento da APP2.

alteraes de comportamento
A alterao marcante da linguagem pode ofuscar a presena das alteraes de
comportamento, que habitualmente se apresentam na APP. Em nossa opinio12,
todos os pacientes com APP apresentaro sintomas depressivos e ansiosos, at
porque tais sintomas classicamente se relacionam ao comprometimento do lobo
frontal esquerdo, exatamente o stio neuroanatmico envolvido nessas sndromes. Por esse motivo, advogamos a incorporao desses sintomas aos critrios
diagnsticos da APP.
Alm da ansiedade e da depresso, podem ser identificados agitao, irritabilidade, frustrao e ataques de pnico12. A ansiedade e a depresso so comumente interpretadas pelos pacientes e por seus familiares como consequncias
secundrias s limitaes comunicativas e ao constrangimento social causado
pelas dificuldades de linguagem, ponto de vista que discordamos, pois muito
precocemente, antes mesmo das limitaes lingusticas mais graves, j presenciamos alteraes de comportamento nesses pacientes (claro que muito mais
sutis que as observadas, por exemplo, na DFT).

neuroimagem
A neuroimagem de grande valor no diagnstico da APP, pois evidencia alterao focal (alargamento da vala sylviana associada atrofia da nsula, do giro
frontal inferior e do giro temporal superior) e assimtrica, que muito sugestiva
(ainda que no patognomnica) dessa forma de demncia, no sendo encontrada habitualmente em outros subtipos de demncia1.
274

Afasia progressiva primria

Figura 4. Discreto alargamento da vala


sylviana e atrofia da nsula do hemisfrio
esquerdo em afasia progressiva primria
inicial.

A ressonncia magntica de um caso de APP em fase inicial (Figura 4) raramente suscitar esse diagnstico por parte de um radiologista ou neurologista
inexperientes nessa rea, uma vez que a alterao nessas fases ainda muito sutil
(alargamento da vala sylviana e leve atrofia da nsula, geralmente esquerda).
Como medida prtica, recomenda-se que todo caso com apresentao predominantemente afsica deva ter um estudo cuidadoso de neuroimagem da regio
frontotemporal esquerda.
A forma logopnica, diferentemente da forma no fluente, pode se apresentar desde o incio com atrofias suaves nas regies hipocampais, bitemporais e
biparietais posteriores. A positron emission tomography (PET) utlizando Pittsburgh compound B (PIB) pode auxiliar a diferenciar essa forma de APP das
outras formas no Alzheimer8.

diagnsticos diferenciais
Os principais diagnsticos diferenciais da APP so:
Doena de Alzheimer: apesar das enormes diferenas entre ambas formas
de demncia, na prtica clnica esta representa a maior confuso diagnstica
por parte de mdicos nefitos na rea. A confuso de termos usados pela famlia (que se refere anomia como esquecimento ou falha da memria para os
nomes) induz o mdico erroneamente a considerar a hiptese da principal alterao neuropsicolgica ser uma amnsia lmbica e, portanto, o diagnstico de
doena de Alzheimer ir se impor.
275

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Afasia vascular (Figura 5): o acidente vascular enceflico representa a


maior causa de afasia e, justamente por isso, a APP pode ser negligenciada por
um fenmeno de etiologia vascular. Obviamente que a grande diferena da
APP que a afasia vascular tem modo de incio abrupto, porm pode no ser
assim, j que em alguns pacientes vtimas de acidente vascular enceflico e que
se tornaram totalmente afsicos o aparecimento da disfasia pode ser gradual, na
medida em que se melhora da afasia, momento em que, agora sim, a confuso
com APP pode ser grande.
Demncia semntica: representa 15% dos casos de DLFT. caracterizada
por prejuzos importantes na compreenso de palavras e na nomeao, bem
como no reconhecimento do significado de perceptos visuais (agnosia associativa) e prosopagnosia, elementos clnicos que no participam da APP. Diferentemente da APP, ocorre preservao da fluncia, da gramtica, da repetio, da
leitura em voz alta e da escrita ortograficamente correta de palavras regulares13.
Degenerao corticobasal: na verdade, mais que um diagnstico diferencial, pode-se estar, como j foi dito, diante de uma mesma doena com momen-

Figura 5. Leso vascular isqumica com encefalomalcia em rea perisylviana do hemisfrio cerebral esquerdo.
276

Afasia progressiva primria

tos fenotpicos diferentes, ou seja, casos de APP podem evoluir para degenerao corticobasal e vice-versa.
Outras: vrias outras doenas podem manifestar sintomas de uma afasia
no fluente progressiva no curso de seu processo patolgico. Assim pode acontecer com a doena de Creutzfeldt-Jakob, a DFT, a atrofia cortical posterior
entre outras.

evoluo
A sndrome clnica da APP raramente se mantm como uma forma pura, geralmente evoluindo para outras sndromes ou entidades, por exemplo, degenerao
corticobasal (a forma agramtica), atrofia cortical posterior, doena de Alzheimer (a forma logopnica), doena do neurnio motor, DFT, poluindo ainda mais
a pureza do constructo e agregando complexidade sua definitiva caracterizao nosolgica1.
Da mesma forma, outras sndromes (sobretudo a atrofia cortical posterior e a
degenerao corticobasal) podem evoluir para uma sndrome do tipo APP, agregando os sintomas da sndrome anterior a esta1.

tratamento
O tratamento da APP ainda insipiente, devido em grande parte inexistncia
de ensaios clnicos dirigidos especificamente a essa entidade.
Como a totalidade dos pacientes com APP apresentar sintomas depressivos
ou ansiosos, sugere-se o uso de quetiapina (entre 25 e 100 mg) como melhor
alternativa nessa indicao. O uso de Inibidor seletivo de recaptao de serotonina ou outros antidepressivos deve ser evitado, pois pode precipitar sintomas
de ativao bipolar (muito frequente em pacientes com APP), piorar a apatia
subjacente aos quadros demenciais, alm de causar sintomas extrapiramidais.
A forma logopnica da APP, aquela que geralmente evolui para doena de
Alzheimer, deve receber tratamento com anticolinestersico. A forma agramtica geralmente evoluir para degenerao corticobasal, uma modalidade de parkinsonismo plus, portanto podero ser teis agonistas dopaminrgicos.
Infelizmente, o arsenal teraputico para os sintomas afsicos muito limitado. Alguns relatos anedticos tm testado o zolpidem, psicoestimulantes e
outros agentes dopaminrgicos sem muito sucesso1. A estimulao magn277

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

tica transcraniana no tem mostrado resultados promissores nessa condio,


segundo levantamento publicado recentemente14.
A reabilitao de linguagem pode auxiliar nas fases iniciais da APP, mas no
existem ensaios controlados comprovando seu benef cio.
Nas fases avanadas da doena pode surgir uma afasia de compreenso
acompanhada de graves alteraes de comportamento (talvez porque o paciente
perca a capacidade de entender o que se passa em seu entorno), impondo um
desafio extra no manejo dessa forma de demncia. Nosso grupo tem usado clozapina (25 a 100 mg) para conter essas intensas e complexas alteraes do comportamento social.

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278

CAPTULO 21

Mrcia Radanovic

atrofia cortical posterior


introduo

o longo das ltimas dcadas, o avano do conhecimento sobre os mecanismos bioqumicos, neuropatolgicos e genticos ligados s diversas formas de doenas neurodegenerativas tem provocado mudanas
sucessivas nos critrios de classificao das demncias. A constante evoluo
dos mtodos laboratoriais utilizados como biomarcadores nessas doenas tambm contribui para que sejam revistos at mesmo conceitos bsicos, muitas
vezes considerados como definidores de determinada entidade clnica. Um dos
exemplos marcantes dessa mudana aconteceu gradativamente com a doena de
Alzheimer (DA). Depois de muitas dcadas tendo sido definida como o exemplo mais marcante da sndrome amnstica, a que outros declnios cognitivos se
somavam gradativamente, o acmulo de evidncias de que a DA poderia se iniciar sob formas atpicas levou a vrias revises de seus critrios diagnsticos
para incluir outras formas de apresentao inicial.
De acordo com os critrios publicados em 2011 pelo National Institute on
Aging e pela Alzheimers Association (NIA-AA), o diagnstico de DA provvel
admite trs formas de apresentao no amnstica, sendo uma delas a apresentao visuoespacial, em que os dficits mais proeminentes ocorrem na cognio
espacial, incluindo agnosia para objetos, prejuzo do reconhecimento de faces,
simultanagnosia e alexia, associados a dficits em outros domnios cognitivos1.
O termo atrofia cortical posterior (ACP) foi usado pela primeira vez por Benson et al.2 em 1988, em um artigo que descrevia cinco pacientes com sndromes
de Gerstmann e Balint (combinadas), e que apresentavam atrofia predominante
em regies parieto-occipitais ressonncia magntica (RM). No entanto, outros
relatos de casos semelhantes j existiam na literatura, o mais antigo tendo sido
279

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

realizado por Pick em 19023. Na ausncia de estudos neuropatolgicos em seus


casos, Benson et al. julgaram que a sndrome clnica era suficientemente distinta
da DA ou das formas de demncia do lobo frontal para justificar seu tratamento
como uma entidade clnica separada.
Anlises histopatolgicas de casos subsequentes demonstraram que a patologia Alzheimer era a mais frequente (cerca de 80% dos casos), o que levou ao
uso intercambivel dos termos ACP, variante visual da DA e DA biparietal
para essa entidade clnica. No entanto, outras patologias podem-se associar
sndrome, de tal forma que ainda no existe um consenso a respeito de a ACP
constituir uma entidade nosolgica distinta ou uma variante atpica da DA.

epidemiologia e aspectos genticos


Devido ausncia de critrios diagnsticos estritos, a incidncia e a prevalncia
da ACP no podem ser estimadas de forma exata, havendo, no entanto, estimativas de que represente 4% das demncias e 5% dos casos de DA4. A sndrome
muitas vezes subdiagnosticada devido forma de apresentao pouco usual para
um quadro demencial, e muitas vezes os pacientes so extensamente investigados do ponto de vista oftalmolgico ou psiquitrico (como depresso, ansiedade
ou quadros conversivos) antes que seja feita a suspeita de um quadro neurolgico. Com alguma frequncia, procedimentos desnecessrios ou minimamente
benficos (como correo de catarata) so realizados nesses casos.
A idade de incio da ACP caracteriza-a como uma demncia pr-senil, que
aparece usualmente entre os 55 e 65 anos de idade, embora sries com intervalos mais extensos j tenham sido reportadas: 45 a 74 anos5 e 40 a 86 anos6.
Tambm no h consenso quanto predominncia entre os sexos, tendo sida
descrita como igualmente prevalente entre homens e mulheres ou mais prevalente em mulheres.
Do ponto de vista gentico, no h evidncias na literatura que embasem
a associao do fentipo ACP com alguma alterao gentica consistente,
havendo um caso descrito de mutao levando alterao da protena prinica,
e um caso associado a uma nova mutao no cdon 211 do gene da presenilina-1 (PSEN1). A frequncia de pacientes com ACP que apresentam histria
familiar positiva no diferente daquela de pacientes com DA tpica. Os estudos
tentando encontrar diferenas entre os diferentes gentipos da apolipoprotena
E (APOE) tm revelado resultados controversos (menor frequncia de APOE4
280

Atrofia cortical posterior

versus nenhuma diferena), o que pode ser atribudo, entre outras causas metodolgicas, existncia de casos com patologia no Alzheimer subjacente7.

quadro clnico
Os sintomas iniciais da ACP incluem dificuldades para ler textos, avaliar distncias (o que frequentemente leva a dificuldades para estacionar o carro, ou pequenos acidentes), identificar objetos, andar em terrenos irregulares, subir escadas
ou usar escadas rolantes, sensibilidade luz e viso distorcida de objetos. Como
j referido anteriormente, tais sintomas podem motivar investigao de transtornos oftalmolgicos, psiquitricos, ou ser confundidos com outros quadros
neurolgicos, como enxaqueca. Outros sintomas, menos frequentes, incluem
ps-imagens prolongadas e fenmeno de crowding visual (em que a presena de
elementos vizinhos impede a identificao do alvo) mais acentuado8.
Devido ao acometimento desproporcionado das regies parietais posteriores
e occipitais na ACP, os achados mais comuns so relacionados ao processamento
visual primrio e associativo. Dficits homnimos de campo visual (hemianopsia ou quadrantanopsia) so frequentes (50% a 100% dos casos, dependendo da
srie) bem como negligncia visual (mais frequente esquerda, mas podendo
ocorrer direita). Ataxia ptica, como parte da sndrome de Balint, tambm
frequente na ACP, sendo que a sndrome completa ocorre em cerca de 31% dos
casos. A sndrome de Gerstmann apresenta uma frequncia estimada de 36%5.
Alteraes do processamento visual bsico em pacientes com ACP foram
descritas por Lehman et al.9: 81% de seus 21 pacientes apresentavam alteraes
em pelo menos metade de seis habilidades bsicas testadas (deteco de formas,
coerncia de formas, discriminao de formas, discriminao de cores, coerncia de movimento, localizao de pontos).
Dificuldades de leitura so encontradas em at 80% dos pacientes. A origem
das dificuldades de leitura na ACP multifatorial, englobando desorientao
espacial (que dificulta o seguimento das linhas no texto), simultanagnosia, crowding visual, efeito de tamanho reverso (ver abaixo), dislexia de superf cie, alexia
e apraxia ocular. Simultanagnosia e apraxia de membros tambm so comuns
(92% e 95%, respectivamente)5. Alteraes de linguagem semelhantes da APP
logopnica tambm podem ser encontradas em pacientes com ACP, decorrente
da leso da juno temporoparietal esquerda10.
Alguns sintomas extremamente peculiares, embora muito raros, so bastante
281

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

ilustrativos do carter de acometimento das vrias etapas do processamento


visual na doena. Assim, h relatos de casos de pacientes com ACP que apresentavam efeito de tamanho reverso (habilidade de ler melhor letras pequenas
do que grandes, devido a distrbio atencional e de movimentao ocular), ps
-imagens cromticas prolongadas (provavelmente devido a excesso de inibio
de neurnios cromticos em V1, aps sua estimulao), iluso de movimento
de objetos estticos (possivelmente relacionada a alteraes da motricidade ocular) e iluso de inclinao dos ambientes (que pode resultar de leses em clulas
transmodais do lobo parietal posterior, as quais integram estmulos visuais, vestibulares e proprioceptivos)8.
Agnosia para figuras (dificuldade para reconhecer figuras ou mesmo objetos
bidimensionais, com capacidade preservada para reconhecer o mesmo objeto
em forma tridimensional) foi descrita por Sugimoto et al.11 em dois de trs
pacientes com ACP avaliados (mas em nenhum de sete pacientes com DA tpica
que serviram como controles). Um caso de dficit na capacidade de representao mental (imaginao) visuoespacial e um caso de prejuzo da memria autobiogrfica tambm foram relatados12. No primeiro, foi encontrada hipoperfuso
no giro para-hipocampal e no pr-cuneus; no segundo, diminuio de perfuso
em hipocampo.
Alguns pacientes com ACP podem, ainda, apresentar prejuzo para reconhecer texturas e padres, cuja expresso clnica mais comum a dificuldade para
caminhar em superf cies no homogneas visualmente, mas que pode tambm
provocar impacto negativo em vrias atividades profissionais, especialmente
aquelas que envolvem artes plsticas, desenho, arquitetura, engenharia e similares. Esse dficit, como a dificuldade de leitura, tambm tem uma origem multifatorial, podendo resultar de simultanagnosia, desorientao espacial, disfuno
das sacadas oculares, ou prejuzos da percepo de profundidade, discriminao
de extenso (comprimento dos elementos de uma cena), sensibilidade ao contraste e ateno visual13.
As possveis manifestaes visuais em pacientes com ACP esto sumarizadas
na Tabela 1.
O exame neurolgico dos pacientes muitas vezes comprometido por distrbio atencional, mas em geral normal ( exceo das alteraes visuais) nas
fases iniciais da doena. Sintomas neurolgicos adicionais que podem emergir
medida que o quadro evolui incluem: distrbio comportamental do sono REM
(do ingls rapid eye movement), sinais extrapiramidais (41%), mioclonias (24%) e
reflexo de preenso (26%)7.
282

Atrofia cortical posterior


Tabela 1. Espectro das possveis alteraes visuais na atrofia cortical posterior.
ff Sensibilidade luminosidade excessiva

ff Prejuzo na sensibilidade ao contraste

ff Ps-imagens cromticas prolongadas

ff Prejuzo na percepo de profundidade

ff Efeito de tamanho reverso

ff Dficits de campo visual homnimos

ff Iluso de movimento de objetos estticos

ff Iluso de inclinao dos ambientes

ff Acromatopsia

ff Crowding visual

ff Desorientao visual

ff Palinopsia

ff Acinetopsia

ff Simultanagnosia

ff Alexia

ff Ataxia ptica

ff Apraxia ocular

Em relao aos sintomas neuropsiquitricos, pacientes com ACP podem


apresentar apatia (60%), ansiedade (55%), depresso (45%) e irritabilidade.
Embora depresso e ansiedade possam estar presentes desde as fases iniciais
da doena e possam ser consistentes com um estado reativo incapacidade em
pacientes com as demais funes cognitivas e autoconscincia preservadas, no
se pode excluir a depresso como parte integrante dos sintomas primrios, j
que no existe diferena entre as taxas de ocorrncia desse transtorno entre
pacientes com ACP e DA tpica14.
Sintomas psicticos na ACP incluem alucinaes visuais, que podem ocorrer
em at 30% dos pacientes, e sinaliza provvel demncia com corpos de Lewy
(DCL) como causa subjacente ACP15. H um caso descrito na literatura de
ACP cursando com o sinal do espelho com delrio (sndrome de erro de identificao em que o paciente toma sua prpria imagem no espelho como sendo
outra pessoa)16.
At o momento, foram propostos trs conjuntos de critrios diagnsticos
para ACP. A Tabela 2 mostra a proposta mais recente para critrios clnicos17 e a
sugesto de exames de investigao6,18. Em 2014, iniciou-se um grupo de estudos
para reviso e aperfeioamento desses critrios19.

exames complementares
neuroimagem estrutural
Os exames de neuroimagem estrutural, como RM, mostram um predomnio de
atrofia em regies parieto-occipitais (em detrimento da atrofia em lobo tempo283

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 2. Critrios propostos para o diagnsticos de atrofia cortical posterior.
Caractersticas essenciais
(todas devem estar
presentes)

ff Incio insidioso
ff Progresso gradual
ff Presena de dficits visuais incapacitantes com exame oftalmolgico
relativamente normal (ou seja, que no justifica o quadro)
ff Evidncia de dficit visual complexo
ff Sndrome de Balint (parcial ou completa)
ff Sndrome de Gerstmann (parcial ou completa)
ff Defeitos homnimos de campo visual
ff Agnosia visual
ff Desorientao no ambiente
ff Ausncia de acidente vascular enceflico ou tumores
ff Preservao relativa da memria episdica, memria verbal e
autoconscincia

Caractersticas de suporte

ff Alexia
ff Prosopagnosia
ff Ps-imagens cromticas prolongadas
ff Apraxia ideomotora ou de vestir
ff Incio antes dos 65 anos de idade

Exames de investigao
(no pertencem aos
critrios de Crutch et al.7,
mas aos de Mendez et al.18
e Tang-Wai et al.6)

ff Avaliao neuropsicolgica demonstrando predominncia de


alteraes visuoperceptuais e visuoespaciais (compatveis com
disfuno de regies parieto-occipitais)
ff Neuroimagem estrutural (RM ou tomografia computadorizada [TC])
yy Evidncia de atrofia cerebral posterior (occipital, parietal e
temporal)
ff Neuroimagem funcional (positron emission tomography [PET]/
single-photon emission computed tomography [SPECT])
yy Hipometabolismo/hipoperfuso posterior

ral mesial, encontrada na DA tpica) nas fases iniciais da doena. No entanto,


com o passar do tempo, essa diferenciao vai-se tornando cada vez mais dif cil,
medida que a atrofia progride e se espalha por todo o crtex e o subcrtex.
Medidas especficas de volumetria para regies posteriores do crebro podem
ser teis nas fases mais precoces do quadro, mas tambm perdem a especificidade medida que a doena evolui, deixando de ser um marcador confivel para
distinguir a ACP da DA tpica ou DCL. Um estudo de medida de espessura cortical realizado em 54 pacientes com ACP, DA tpica e afasia progressiva primria (APP) logopnica demonstrou padres distintos para as trs doenas: atrofia
parieto-occipital bilateral na ACP, atrofia temporoparietal esquerda e de lobos
temporais superiores na APP logopnica, e achados intermedirios entre os dois
anteriores na DA tpica amnstica20.
284

Atrofia cortical posterior

Um estudo de metanlise publicado em 2013 descreveu maior ocorrncia de


atrofia em substncia cinzenta dos giros temporais inferior e medial com extenso para o giro occipital esquerda, bem como nos giros fusiforme e para-hipocampal esquerdo e lobo parietal direito (giros parietais superior, mdio e inferior e giro angular) nos pacientes com ACP do que em indivduos normais. Na
comparao com pacientes com DA tpica, houve maior ocorrncia de atrofia de
substncia cinzenta nos giros occipitais mdio e inferior direita, com extenso
para o lbulo posterior, sendo que os pacientes com ACP tambm apresentaram
maior preservao do giro para-hipocampal e do hipocampo esquerda21.
Alguns autores propem que a ACP possa ser dividida em duas sndromes,
uma predominantemente visuoespacial, que acomete mais especificamente
as vias visuais dorsais biparietais (via onde), e outra predominantemente
visuoperceptual, afetando mais a via visual ventral occipitotemporal (via o
qu), mas essa distino provavelmente s apresenta alguma relevncia clnica em fases muito precoces da doena. Essa dicotomia tambm foi descrita
na forma de uma tendncia para a existncia de padres diferentes de distribuio de espessura da substncia cinzenta entre pacientes com alteraes visuoespaciais (com maior comprometimento da espessura cortical occipitoparietal
inferior) e pacientes com alteraes visuoperceptuais (com maior comprometimento occipitotemporal inferior). Embora esses achados sejam interessantes do
ponto de vista da correlao anatomoclnica, em muitos casos ocorreu a sobreposio do comprometimento das duas regies, o que no permite uma diferenciao dos dois grupos clnicos atravs de neuroimagem estrutural9.

neuroimagem funcional
Com relao neuroimagem funcional, hipoperfuso parieto-occipital foi
demonstrada em estudos utilizando SPECT-TC (sendo mais intensa do que a
encontrada em pacientes com DA tpica), e hipoperfuso na regio temporal
correspondendo ao campo ocular frontal (podendo ser o correlato neuroanatmico da apraxia oculomotora apresentada por alguns pacientes). Hipoperfuso
em crtex parietal e assimetrias inter-hemisfricas entre os lobos parietais so
descritas em pacientes com alteraes visuoespaciais (como negligncia)5.
Estudos por fludeoxyglucose-PET (FDG-PET) mostram o mesmo padro de
acometimento predominantemente parieto-occipital e parietotemporal inferior.
Hipometabolismo nos campos oculares frontais tambm foi encontrado, o que,
285

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

semelhana dos achados de SPECT verificados para a regio correspondente


no lobo temporal, pode explicar a apraxia oculomotora na ACP. At o momento,
os estudos de deposio de amiloide com composto Pittsburgh-B (PiB-PET)
comparando pacientes com ACP e DA tpica no permitiram a diferenciao
entre os dois grupos, que apresentam padro difuso de deposio do amiloide
em regies frontal, temporoparietal e occipital (embora maior predominncia
dessa deposio em lobos parietal e occipital tenha sido descrita em sries de
relatos de caso)22.
Dados de estudos com imagem por tenso de difuso (DTI) por RM so
ainda limitados, mas sugestivos de que ocorre reduo da integridade dos tratos
de substncia branca nas regies cerebrais posteriores7.

biomarcadores liquricos
Os biomarcadores liquricos tambm se encontram alterados em pacientes
com ACP, em sua maioria mostrando a assinatura de DA tpica (diminuio dos
nveis de peptdeo A42 e elevao dos nveis de protena tau total e tau-fosforilada). Casos em que esse padro no aparece tm maior probabilidade de serem
secundrios patologia no Alzheimer. No entanto, esses biomarcadores no
so teis em diferenciar a DA tpica (ou sua forma atpica logopnica) da ACP23.
A razo A4o/A42 (diminuda tanto na DA quanto na ACP) pode ser um marcador potencial para identificar os pacientes que no apresentam elevaes de
protena tau24.

neuropatologia
Embora a DA seja a principal causa de ACP, esta pode ter como causa subjacente
a degenerao corticobasal, a DCL, doenas prinicas (doena de CreutzfeldtJakob e insnia fatal familiar) e gliose subcortical25. Os estudos neuropatolgicos
demonstram discrepncias na distribuio dos achados em casos de ACP devida
DA. Alguns estudos demonstram maior densidade de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares em regies parieto-occipitais (reas visuais primrias
de associao) e menor densidade em regies frontais e hipocampo, ao passo
que outros estudos no encontraram diferenas de distribuio das alteraes
patolgicas entre ACP e DA tpica7.

286

Atrofia cortical posterior

tratamento
No existe tratamento especfico para a ACP. O uso de anticolinestersicos teoricamente pode promover alguma melhora clnica em pacientes cuja patologia
subjacente seja DA ou DCL, embora no haja evidncia documentada de que tal
benef cio ocorra. Os pacientes devem ser encaminhados a centros especializados em reabilitao para indivduos com perdas graves de viso a fim de receber
orientaes sobre como lidar com seus dficits, atravs do uso de instrumentos
e aparelhos especiais (audiolivros, telefones celulares e computadores com teclas
e letras maiores, iluminao de reforo etc.). Fisioterapia e terapia ocupacional
tambm podem propiciar ao paciente estratgias compensatrias para suas limitaes e melhorar sua autonomia. Os quadros de depresso e ansiedade podem
exigir o uso de antidepressivos e psicoterapia, assim como os quadros de alucinaes; se forem graves e causarem sofrimento ao paciente, devem ser tratados
com antipsicticos.
Tabela 3. Resumo das principais caractersticas da atrofia cortical posterior.
yy Inicia-se na faixa dos 50 a 60 anos de idade ou mesmo antes.
yy Em 80% dos casos, trata-se de uma forma atpica da DA.
yy Os sintomas iniciais so inespecficos: borramento da viso, intolerncia luz.
yy O primeiro sintoma incapacitante costuma ser a dificuldade para a leitura.
yy Dficits visuais complexos vo se somando, mas o paciente ainda apresenta memria, funo
executiva, linguagem e autoconscincia preservadas.
yy Os pacientes frequentemente apresentam depresso ou ansiedade.
yy O exame neurolgico na fase inicial normal ( exceo dos sintomas visuais).
yy Muitos pacientes so investigados extensivamente do ponto de vista oftalmolgico e psiquitrico, o
que ocasionalmente pode levar a condutas iatrognicas.
yy medida que a doena evolui, outros dficits cognitivos se instalam; aps um tempo varivel, os
pacientes passam a apresentar quadro superponvel ao de uma DA tpica.
yy Exames de neuroimagem mostram atrofia e hipoperfuso/hipometabolismo predominando em
regies cerebrais posteriores (parietal, temporal e occipital).
yy Os principais diagnsticos diferenciais da ACP so: DCL, degenerao corticobasal, doena de
Creutzfeldt-Jakob e epilepsia do lobo temporal.
yy No h tratamento especfico para a doena. Anticolinestersicos so utilizados, mas sem
evidncia bem demonstrada de benefcio. Antidepressivos e antipsicticos podem ser prescritos
quando necessrio.

287

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

concluso
A ACP uma sndrome rara mas que deve ser conhecida por todo neurologista.
Devido sua natureza, causa incapacidade funcional intensa mesmo quando o
paciente ainda apresenta as demais funes cognitivas preservadas. Ainda, seus
sintomas peculiares tornam os indivduos que sofrem da doena vulnerveis a
subdiagnstico ou erros de diagnstico, algumas vezes levando a condutas iatrognicas. A Tabela 3 resume os principais aspectos dessa sndrome.

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289

CAPTULO 22
Jerusa Smid
Ricardo Nitrini

demncias por prons


introduo

s demncias por prons so causas reconhecidas de demncia rapidamente progressiva. So doenas degenerativas do sistema nervoso central tambm denominadas encefalopatias espongiformes transmissveis,
porque caracterizam-se patologicamente pela formao de vacolos na substncia cinzenta do sistema nervoso central, os quais lhes conferem um aspecto
esponjoso, e podem ser transmitidas entre animais da mesma espcie ou de
espcies diferentes.
As doenas prinicas humanas so: doena de Creutzfeldt-Jakob (DCJ),
doena de Gerstmann-Strussler-Scheinker (GSS), kuru, insnia fatal e prionopatia variavelmente sensvel protease (PrVSP). Apresentam caracterstica
peculiar dentre as outras doenas porque podem ocorrer de trs formas distintas: espordica, gentica ou adquirida (infecciosa ou transmitida).
O agente etiolgico denominado pron, acrnimo para proteinaceous infectious particle. Portanto, diferentemente do que se acreditava inicialmente, o
agente no um vrus lento, mas sim uma protena. Trata-se da isoforma patognica da protena prinica normal (PrPC, celular) que, aps sofrer alterao
estrutural, ps-translacional, caracterizada pela reduo do nmero de formaes em alfa-hlice e sua substituio por estruturas denominadas em fita beta
-pregueada, torna-se patolgica e denominada pron (ou protena prinica
scrapie nome dado doena prinica de ovinos e caprinos , PrPSc). A PrPSC
em contato com a PrPC atua como uma forma e promove sua alterao. Dessa
forma, novos produtos patognicos so criados e so capazes de perpetuar esse
processo, de forma exponencial. Nas formas genticas, a estrutura primria da
PrPC anormal, facilitando essa transformao espontnea em PrPSc.
Em nosso meio, as doenas prinicas so de notificao compulsria.
290

Demncias por prons

epidemiologia
Em centros especializados em demncia rapidamente progressiva, as demncias
por prons ocupam posio de liderana dentre as diferentes etiologias, na maioria
das coortes. Outras causas degenerativas, como a doena de Alzheimer, com evolues mais rpidas e os quadros imunomediados, tambm so causas frequentes de demncia rapidamente progressiva. Acredita-se que a descoberta de novos
anticorpos associados a demncias imunomediadas contribua para o aumento
da frequncia dessa etiologia nos casos de demncia rapidamente progressiva.
Apesar de serem uma etiologia importante no grupo das demncias rapidamente progressivas, as demncias por prons so raras. A forma mais frequente
a forma espordica da DCJ, que tem incidncia aproximada de 1 caso por 1
milho de habitantes por ano em determinada populao.
As formas genticas correspondem a cerca de 15% a 20% dos casos de doenas prinicas em centros especializados.
A forma iatrognica da DCJ foi diagnosticada em cerca de 470 casos no
mundo todo, enquanto a variante da DCJ havia sido constatada em 231 indivduos at abril de 2016.
A PrVSP uma forma de doena prinica descrita recentemente, com poucos casos publicados at o momento.
O kuru uma forma de doena prinica associada prtica de canibalismo e
est em extino.

doena de creutzfeldt-jakob

A DCJ classificada em espordica (DCJ-e), gentica (DCJ-g), iatrognica (DCJ-i)


e variante (v-DCJ).

doena de creutzfeldt-jakob espordica


A DCJ-e corresponde a aproximadamente 85% dos casos de doenas prinicas.
A doena mais comum em indivduos de 55 a 75 anos, e a idade mdia de
1. O epnimo utilizado mais frequentemente doena de Creutzfeldt-Jakob. No entanto, inicialmente foi denominada doena de Jakob-Creutzfeldt ou simplesmente doena de Jakob, devido maior contribuio de Alfons
Jakob para a descrio da doena. Pesquisadores contemporneos, especialmente Michael Geschwind, defendem a
retomada do uso do termo doena de Jakob-Creutzfeldt.

291

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

incio de 67 anos e a mediana, de 64 anos. A doena rapidamente fatal, com


durao mdia de seis meses (mediana de cinco meses).
Clinicamente caracterizada por demncia rapidamente progressiva, ataxia,
comprometimento extrapiramidal e mioclonias. A demncia rapidamente progressiva e mioclonias so os achados mais caractersticos. Tambm podem estar
presentes sinais piramidais, distrbios visuais, distrbios corticais focais e distrbios constitucionais (astenia, cefaleia, alterao do sono, perda de peso, entre
outros). Os sintomas cognitivos e comportamentais mais comuns so perda de
memria, afasia, distrbios frontais e de funes executivas, agitao, irritabilidade e depresso.
Os critrios diagnsticos mais utilizados so os da University of California,
San Francisco (UCSF) e os critrios europeus, com base nos critrios propostos
pela Organizao Mundial da Sade (OMS) em 1998 (Tabela 1).
O diagnstico anatomopatolgico caracterizado pela presena de alteraes espongiformes (vacuolizao), perda neuronal, gliose e a deteco do PrPSc
no tecido (por imunoistoqumica ou Western blot).
A DCJ-e pode ser classificada do ponto de vista molecular, principalmente
com finalidade de pesquisa, de acordo com duas caractersticas: o polimorfismo
do cdon 129 do gene da PrPC (PRNP), metionina ou valina, e o subtipo da PrPSc
aps a ao da protease K tipo 1 ou tipo 2. Essa combinao gera seis subtipos diferentes: MM1, MV1, VV1, MM2, MV2 e VV2 (M indicando metionina
e V, valina). No entanto, as caractersticas clnicas e neuropatolgicas levaram
classificao de forma diferente: MM1/MV1 (forma clnica mais comum), VV1,
VV2, MV2, MM2-cortical, MM2-talmica. Em nosso meio dispomos da anlise
gentica para a determinao do polimorfismo do cdon 129, porm o diagnstico do subtipo de PrPSc necessita anlise do tecido enceflico e no realizado
rotineiramente.
Os exames subsidirios que auxiliam o diagnstico da DCJ-e so o EEG, o
LCR e a RM de crnio.
O EEG caracterstico demonstra atividade peridica de ondas agudas em
frequncia de 1 a 2 hertz, alm de alentecimento da atividade eltrica de base.
A sensibilidade do EEG aumenta em exames seriados e com maior tempo de
doena. A atividade peridica no patognomnica da DCJ e pode estar presente em diversas situaes clnicas, como encefalites imunomediadas, panencefalite esclerosante subaguda, distrbios txico-metablicos, neoplasias do sistema nervoso central, doena de Alzheimer, entre outros.
292

Demncias por prons


Tabela 1. Critrios para diagnstico de doena de Creutzfeldt-Jakob espordica provvel (Geschwind, 2015).
Critrios da OMS (1998)

Critrio da UCSF (2007)*

Critrio do Consenso Europeu


RM-DCJ (2009)

Demncia progressiva

Declnio cognitivo rpido

Demncia progressiva

Dois dos quatro sintomas/


sinais:

Dois dos seis sintomas/sinais:

Um dos seguintes sinais/sintomas:

yy Mioclonia

yy Mioclonia

yy Mioclonia

yy Disfuno piramidal/
extrapiramidal

yy Sintomas piramidal/
extrapiramidal

yy Sintomas piramidal/
extrapiramidal

yy Disfuno visual

yy Disfuno visual/cerebelar

yy Disfuno visual/cerebelar

yy Disfuno cerebelar

yy Mutismo acintico

yy Mutismo acintico

yy Mutismo acintico
yy Sinais corticais focais
(exemplo: negligncia,
afasia, acalculia, apraxia)

EEG tpico ou protena 14.3.3


presente no LCR com durao
de doena < 2 anos

EEG ou RM* tpicos

Ou
yy EEG tpico
yy Protena 14.3.3 elevada no LCR
(com durao total de doena
< 2 anos)
yy RM tpica**

Investigao rotineira no deve


sugerir diagnstico alternativo

Outras investigaes no
devem sugerir um diagnstico
alternativo

Investigao rotineira no deve


sugerir diagnstico alternativo

EEG: eletroencefalograma; RM: ressonncia magntica; LCR: lquido cefalorraquidiano. *Hiperintensidade difuso mais
brilhante do que em FLAIR no cngulo, striatum ou mais de um giro neocortical, idealmente poupando o giro pr-central e
o mapa de coeficiente aparente de difuso confirmando a restrio difuso. **Hiperintensidade em FLAIR ou difuso no
ncleo caudado e putmen (ambos) ou pelo menos em duas regies corticais cerebrais (temporal, occipital ou parietal,
excluindo regies lmbica ou frontal).

A RM do encfalo o exame de maior valor no auxlio diagnstico da DCJ-e,


com sensibilidade e especificidade altas. A sequncia de difuso a mais sensvel e mostra hiperintensidade nos giros corticais, ncleo caudado, putmen
ou tlamo. Caracteristicamente, a hiperintensidade maior difuso do que
na sequncia FLAIR, portanto, a investigao dos quadros de demncia rapidamente progressiva deve sempre incluir o estudo de RM por difuso. As alteraes nos ncleos da base apresentam um gradiente anteroposterior decrescente
de hiperintensidade. Para a confirmao do hipersinal difuso, o mapa ADC
deve ser realizado e apresentar hipointensidade nas regies correspondentes.
Por vezes, s existe hiperintensidade de sinal nos gnglios da base ou no crtex
cerebral.
293

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

O LCR geralmente apresenta anlise quimiocitolgica normal. Pode haver


hiperproteinorraquia leve (at 100 mg/dL) em alguns casos. Alteraes sugestivas de processos inflamatrios ou infecciosos como pleocitose, presena de bandas oligoclonais e aumento de gamaglobulina ocorrem excepcionalmente. Marcadores de leso neuronal (protena 14.3.3, protena tau total, enolase especfica
e S100b) podem estar presentes no LCR, mas no so especficos. Recomendase que a pesquisa de 14.3.3 e a quantificao de tau total e protena tau-hiperfosforilada (fosfo-tau) sejam realizadas nos casos suspeitos da doena. Nveis
de protena tau total maiores que 1400 ng/L com nveis normais da fosfo-tau e
ndice tau total/ fosfo-tau maior que 25 so sugestivos de DCJ.
A deteco do pron no LCR pela tcnica de real-time quaking-induced
conversion (RT-QuIC) um mtodo diagnstico recente com especificidade
de 99% a 100% e sensibilidade de 70% a 92%. A tcnica consiste na amplificaco do pron em fibrilas amiloides e tambm pode ser aplicada em esfregaos
da mucosa olfatria dos pacientes suspeitos. Embora ainda no esteja disponvel em nosso meio e mesmo na maioria dos centros, um mtodo com grande
potencial que confirmaria a suspeita clnica sem a necessidade do exame
anatomopatolgico.

doena de creutzfeldt-jakob gentica


A DCJ-g est associada mutao no PRNP, que facilita a converso da PrPC
em PrPSc. A herana autossmica dominante com alta penetrncia. Mais de 20
mutaes so descritas para o fentipo DCJ, a maioria mutaes missense. Em
cerca de 60% dos casos, no h histria familiar de doena prinica. Portanto,
recomenda-se a testagem gentica em todos os casos de suspeita de doena
prinica. No Brasil, todos os casos notificados so submetidos anlise molecular do PRNP.
A mutao mais frequente a E200K e est associada a origem judaica sefaradi (de origem na Lbia e na Tunsia) e eslovaca. Algumas mutaes esto associadas a quadros clnicos semelhantes DJC-e, no entanto, outras apresentam
curso clnico insidioso e semelhante a outras doenas degenerativas neurolgicas (como doena de Alzheimer e paralisia supranuclear progressiva).
Os exames subsidirios geralmente apresentam as mesmas alteraes que as
formas espordicas da doena, porm com menor frequncia de alteraes nos
casos de DCJ-g.
294

Demncias por prons

variante da doena de creutzfeldt-jakob


A v-DCJ forma da doena adquirida pela ingesto de carne bovina contaminada pela encefalopatia espongiforme bovina (EEB, popularmente conhecida como doena da vaca louca). a nica forma de doena prinica humana
conhecida de transmisso interespcies (de animais para humanos).
Foi descrita na Gr-Bretanha em 1994-1995 e apresenta aspectos clnicos
e anatomopatolgicos peculiares. A epidemia de encefalopatia espongiforme
bovina nessa ocasio ocorreu pela contaminao do gado por uso de rao com
macerado de vsceras, msculos, ossos e encfalo de ovinos contaminados pelo
scrapie. A epidemia de EEB foi controlada no final dos anos 1990. O pico da
v-DJC foi entre 1999-2000
A idade mdia de incio da v-DCJ de 28 anos (de 12 a 74 anos) e a durao
de 14 meses (de 6 a 114 meses). Dos 231 casos notificados at abril de 2016, 178
foram na Gr-Bretanha, 27 na Frana, 5 na Espanha, 4 na Irlanda, 4 nos Estados
Unidos, 3 na Holanda, 3 na Itlia, 2 no Canad, 2 em Portugal e 1 caso em cada
um dos seguintes pases: Arbia Saudita, Japo e Taiwan.
O quadro clnico da v-DCJ caracterizado inicialmente por sintomas psiquitricos, como ansiedade, depresso ou insnia, com durao de seis meses
aproximadamente. Algumas vezes os pacientes desenvolvem distrbios de marcha, dores ou parestesias difusas, alm de dficits cognitivos. Em seguida, o
quadro neurolgico se estabelece: ataxia cerebelar, principalmente da marcha;
movimentos involuntrios, como mioclonias, coreia ou distonia; afasia; sinais
piramidais; e demncia franca.
Todos os casos de v-DCJ esto associados homozigose para metionina
no cdon 129, exceto um caso possvel de v-DCJ descrito em 2008 associado
heterozigose no cdon 129. Essa descrio permite a especulao de que exista
longos perodos de incubao da doena em pacientes heterozigotos ou homozigotos para valina. No entanto, no h descrio de segundo pico de incidncia
da doena at o momento.
O EEG normal ou pode demonstrar ondas lentas de carter inespecfico.
No ocorre atividade peridica como a encontrada na DCJ-e, exceto em alguns
casos descritos.
O LCR geralmente normal, mas em um tero dos pacientes a protena pode
estar aumentada. A alterao dos marcadores de destruio neuronal tem sensibilidade menor do que na DCJ-e. A pesquisa do pron pelo uso do RT-QuIC no
identificou o agente na v-DCJ.
295

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

A RM, em 75% dos casos definidos, demonstra a presena do sinal do pulvinar do tlamo, em que h maior intensidade do brilho no pulvinar do que nas
regies putaminais anteriores na sequncia pesada em T2, e tambm difuso.
A hiperintensidade bilateral das pores medial e posterior do tlamo chamada
de sinal do duplo taco de hquei e pode ser encontrada na DCJ-e e na v-DCJ.
Alm desses mtodos que so utilizados para o diagnstico de outras doenas prinicas, a bipsia de tonsila palatina (ou pesquisa em tecido do sistema
linforreticular) pode revelar a presena de PrPSc na v-DCJ. As alteraes anatomopatolgicas so semelhantes s da DCJ-e , mas a deposio de PrPSc ocorre
sob a forma de numerosas placas, principalmente no crtex e no cerebelo, denominadas placas floridas.
Apesar do controle da epidemia da EEB, ainda existe a possibilidade de contgio da v-DCJ pelo uso de hemoderivados. Existem pelo menos quatro casos
descritos de infeco por transfuso.

doena de creutzfeldt-jakob iatrognica


A DCJ-i ocorre por inoculao do pron em organismo saudvel (transmisso
intraespcie). Procedimentos neurocirrgicos (implantes de dura-mter, implantes profundos de eletrodos), transplantes de crnea, transfuso sangunea ou
ingesto de hormnio de crescimento extrado de cadveres humanos so formas
descritas de contaminao. Essa forma da doena muito rara, sendo que cerca
de 400 casos foram publicados at o momento, dois deles em nossa populao.
A forma de contgio mais comum o uso de hormnio de crescimento
extrado de cadveres, prtica extinta aps 1977 e substituda pelo uso de hormnio sinttico. Como o perodo de incubao varivel, de 5 a 42 anos, novos
casos ainda so diagnosticados atualmente. O quadro clnico caracterizado por
ataxia cerebelar predominante e sinais de comprometimento do tronco enceflico, com demncia posteriormente.
O perodo de incubao associado a implantes de dura-mter tambm
varivel e pode durar at 30 anos. O quadro clnico e radiolgico se assemelha
DCJ-e. Atualmente os implantes so sintticos, portanto no apresentam risco
de transmitir doena prinica.
Casos de transmisso por hemoderivados tm sido relatados, associados tardiamente epidemia da v-DCJ. Outros casos secundrios a transplantes de crnea e bipsia neurocirrgica tambm devem ser diagnosticados no futuro. Essas
296

Demncias por prons

formas de transmisso so de dif cil preveno porque a doena prinica pode


no ter sido diagnosticada (ou suspeitada) em doadores de crneas e pacientes
submetidos bipsia cerebral.

doena de gerstmann-strussler-scheinker
A GSS uma doena prinica gentica caracterizada por ataxia progressiva
axial e de membros, sinais piramidais e disartria. Alterao da personalidade e
declnio cognitivo ocorrem tardiamente nos casos tpicos de GSS. Geralmente a
doena inicia-se na quinta ou sexta dcada de vida, com sobrevida mais longa,
em torno de cinco a seis anos. Dor nas pernas, disestesia, parestesia e hiporreflexia ou arreflexia nos membros inferiores podem ocorrer em pacientes com
a mutao no cdon 102 (P102L), a mutao mais frequentemente associada
GSS, responsvel por cerca de 80% dos casos. Entretanto, a P102L est associada
a diferentes fentipos, como demncia do tipo frontotemporal e demncia rapidamente progressiva (com curso semelhante DCJ). A heterogeneidade fenotpica descrita em pacientes numa mesma famlia.
Outras mutaes que esto associadas GSS ocorrem nos cdons 105, 117,
131, 145, 187, 198, 202, 212, 217 e 232, alm de algumas inseres de octapeptdeos repetidos.
Os exames subsidirios geralmente so normais ou com alteraes inespecficas. A RM pode mostrar atrofia cerebelar inicialmente e cortical posteriormente; raramente ocorre hipersinal difuso semelhante ao encontrado na DCJ.
O EEG pode cursar com alentecimento da atividade eltrica cerebral, sem
alteraes especficas.
O exame de LCR normal, inclusive a dosagem das protenas marcadoras de
destruio neuronal. O uso do RT-QuIC em um estudo mostrou alta sensibilidade em pacientes com a mutao P102L.
O anatomopatolgico caracterizado pela presena de placas amiloides multicntricas com a presena da PrPSc, principalmente no cerebelo. Outras alteraes encontradas so: gliose, perda neuronal, emaranhados neurofibrilares e
alteraes espongiformes em graus variveis.

insnia fatal
A insnia fatal uma doena prinica muito rara e geneticamente determinada
297

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

na maioria das vezes. Pode ocorrer de forma espordica, tambm conhecida


como forma talmica da DCJ, com poucos casos descritos mundialmente.
Os sintomas iniciais compreendem insnia grave e progressiva, ataxia, distrbios autonmicos (taquicardia, hiperidrose, hipertermia) e disartria. Com a
progresso da doena, ocorrem alucinaes complexas, demncia, mioclonias,
sinais piramidais e sonhos vvidos. O paciente evolui para o estado de coma,
com intensificao dos distrbios autonmicos e das mioclonias. A idade mdia
de incio da doena de 50 anos, com sobrevida mdia de 18 meses.
A forma gentica da doena est associada mutao no cdon 178 (D178N)
e presena de metionina no cdon 129 do alelo mutado. Quando h valina no
cdon 129 do alelo mutado, o fentipo da mutao D178N de DCJ-g.
O EEG pode mostrar alentecimento inespecfico da atividade eltrica cerebral. O LCR normal. A RM no mostra alteraes tpicas.
O exame eletrogrfico do sono mostra alteraes no sono REM e nos fusos
do sono no REM, que podem estar reduzidos ou ausentes.
A tomografia por emisso de psitrons mostra hipometabolismo talmico e
no cngulo.
As alteraes anatomopatolgicas so atrofia dos ncleos ventral anterior e
mediodorsal do tlamo bilateralmente. Alteraes na oliva inferior e corticais
isoladas tambm so encontradas. Os principais achados so perda neuronal e
proliferao astrocitria, havendo degenerao espongiforme cortical leve em
pacientes com maior tempo de doena.

prionopatia variavelmente sensvel protease


uma nova forma espordica de doena prinica, descrita em 2008. caracterizada molecularmente pela escassez de PrPSc resistente protease. Clinicamente
apresenta alteraes psiquitricas, afasia e declnio cognitivo com caractersticas
de comprometimento frontal. Com a evoluo da doena pode ocorrer parkinsonismo, mioclonia e ataxia. A idade de incio em geral aos 70 anos, com evoluo de 18 a 41 meses.
A RM mostra atrofia global, com alguns relatos de hiperintensidade nos
ncleos da base. O EEG e a anlise do LCR no mostram alteraes peculiares.
Existem cerca de 30 casos relatados desde a descrio da doena, mas
estima-se que a PrVSP seja responsvel por 2% a 3% dos casos espordicos de
doenas prinicas.
298

Demncias por prons

kuru
O kuru uma doena prinica adquirida por transmisso intraespcie e restrita
regio da Papua Nova Guin, descrita pela primeira vez em 1955. Sua transmisso est associada prtica de canibalismo dentre os indivduos da tribo
Fore. O termo kuru significa em ingls to shiver ou to be affraid e em portugus tremer, arrepiar-se, estremecer.
A apresentao clnica precedida por longo perodo de incubao (anos ou
dcadas). Os principais sintomas so ataxia de marcha, tremor e fala escandida
(predomnio de comprometimento cerebelar). A ocorrncia de demncia rara.
Geralmente o curso da doena de 6 a 12 meses.
O nmero total de casos descritos entre 1957 e 2004 foi de cerca de 2700. A
prtica de canibalismo foi proibida nos anos 1950, levando queda progressiva
da incidncia da doena. Acredita-se que nenhum caso tenha sido contaminado
aps o ano de 1960. No entanto, como h longo perodo de incubao, casos
novos ainda so diagnosticados. Entre os anos de 1996 e 2004, 11 casos foram
diagnosticados.
Em 2009, o polimorfismo G127V foi descoberto como fator protetor ao
desenvolvimento da doena.

polimorfismos do prnp e suscetibilidade


s doenas prinicas
Os fentipos das doenas prinicas variam de acordo com alguns polimorfismos
do PRNP, especialmente do cdon 129.
A homozigose para metionina no cdon 129 um fator de risco para o
desenvolvimento de doenas prinicas. Os casos de DCJ-i so mais frequentes
em indivduos em homozigose e todos os indivduos que desenvolveram DCJ-v
apresentavam homozigose para metionina, exceto um caso possvel associado
heterozigose. Especula-se que provavelmente sujeitos com heterozigose ou
homozigose para valina podero apresentar DCJ-v no futuro, relacionada a
maior tempo de incubao, uma vez que as outras formas de doenas prinicas
ocorrem em todos os gentipos do cdon 129. Na PrVSP, tambm h variao
fenotpica a depender do polimorfismo do cdon 129.
Na mutao do cdon 178 (D178N), o polimorfismo do cdon 129 determina o fentipo (se DCJ-g ou insnia familiar fatal). Se o hapltipo D178N299

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

129M, ou seja, com metionina no cdon 129 do alelo mutado, o fentipo de


insnia familiar fatal. O hapltipo D178N-129V determina o fentipo de DCJ-g.
Na GSS, diferentes hapltipos esto associados a fentipos distintos, a
depender do gentipo do cdon 129.
No kuru, a heterozigose no cdon 129 est relacionada a tempo de incubao mais longo e maior sobrevida dos pacientes. O polimorfismo G127V confere
resistncia doena.
Em nossa populao, a frequncia dos diferentes gentipos do cdon 129
45,6% MM, 48,2% MV e 6,2% VV.
Em populaes orientais, o polimorfismo do cdon 219 tambm est associado ocorrncia de DCJ. Cerca de 12% da populao japonesa apresentam
uma substituio do cido glutmico por lisina (E219K). Esse polimorfismo no
ocorre em populaes caucasianas. A maioria dos casos de DCJ nas populaes
orientais est associada homozigose para cido glutmico neste cdon, e a presena de lisina constitui um fator protetor para a ocorrncia de DCJ.

tratamento
No h nenhum tratamento de eficcia comprovada para as doenas prinicas.
Os sintomas comportamentais devem ser tratados com uso de antidepressivos e
antipsicticos quando necessrio.

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301

CAPTULO 23
Nara Maria Borges Alves
Paula Christina de Azevedo

outras demncias
infecciosas
introduo

s sintomas cognitivos esto entre as principais queixas que motivam o


paciente a buscar uma avaliao neurolgica e as demncias reversveis representam de 10% a 20% dos quadros demenciais, na dependncia do pas considerado1.
Diante disso, essencial que seja realizada uma investigao completa e que
esta inclua a triagem sorolgica, considerando o aumento da incidncia da sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS) e da sfilis na ltima dcada em
nosso pas2. Reconhecidamente, a etiologia infecciosa mais prevalente em pases em desenvolvimento e de clima tropical3.
Vrias so as causas infecciosas para sndromes demenciais, neste captulo
sero revisadas as mais frequentes e importantes.

infeco pelo vrus da imunodeficincia


humana e sndrome da imunodeficincia
adquirida
As alteraes neurocognitivas associadas ao vrus da imunodeficincia humana
(HIV), mais conhecidas pela sigla HAND (do ingls HIV-Associated Neurocognitive Disorders), so as complicaes neurolgicas mais prevalentes entre as
pessoas infectadas e esto divididas em trs categorias4:
302

Outras demncias infecciosas

Declnio cognitivo assintomtico: essa modalidade perceptvel apenas


em testes neuropsicolgicos, como a International HIV Dementia Scale (IHDS).
A utilizao de testes como a IHDS importante, pois indica a necessidade
de individualizar e de estender a investigao de cada paciente. Essa entidade
caracteriza-se por desempenho abaixo do esperado em dois ou trs domnios da
avaliao neuropsicolgica. Esses pacientes podero evoluir para as outras duas
formas das alteraes neurocognitivas, entretanto, o tempo e a forma de progresso ainda no apresentam um padro definido.

Comprometimento cognitivo leve: os pacientes que apresentam desempenho menor que um desvio-padro em relao normalidade em, no mnimo,
dois domnios cognitivos, so classificados nessa categoria. Geralmente, as
principais queixas so reduo da eficincia ou da produtividade no trabalho
e esquecimentos para fatos recentes ou do cotidiano. Esses pacientes tambm
podem apresentar alteraes de marcha, tremores e reduo na destreza de
movimentos finos.

Demncia associada ao HIV: para se definir essa modalidade, necessria


uma reduo maior ou igual a dois desvios-padres em relao normalidade
em, no mnimo, dois domnios cognitivos. Esses pacientes j no conseguem
viver de maneira totalmente independente, necessitando de auxlio progressivo
para a realizao de suas atividades de vida diria.
Mesmo pacientes em uso regular da terapia antirretroviral podem cursar com HAND, independentemente de seu status imunolgico e viral. Entretanto, quanto mais baixo o valor dos linfcitos CD4 (cluster of differentation)
ou quanto maior a carga viral, maior a chance de desenvolvimento de HAND,
assim como maior ser a gravidade de seus sintomas5. Os sintomas podem flutuar ao longo do tempo, dificultando ainda mais o diagnstico.
O HIV invade muito precocemente o sistema nervoso central (SNC), infectando principalmente os macrfagos perivasculares, as clulas da micrglia e os
astrcitos, diferentemente do que ocorre fora do SNC, em que as clulas-alvo
so os linfcitos CD46. Esses macrfagos infectados pelo HIV formam clulas
gigantes multinucleadas que configuram o marco patolgico da infeco cerebral pelo HIV7.
O sistema imunolgico encontra grande dificuldade no reconhecimento dos
astrcitos infectados, permitindo que o HIV permanea dormente at que seja
estimulado por citocinas e por linfcitos, desencadeando uma cascata inflamatria. Alm disso, o ndice de replicao da micrglia e dos astrcitos muito
303

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

lento, facilitando a perpetuao do HIV por tempo indeterminado no tecido


cerebral8.
Essas caractersticas transformam o SNC em um verdadeiro santurio para
o HIV. Anteriormente era da terapia antirretroviral, o principal padro de acometimento de SNC era de leso subcortical; aps a introduo e a evoluo da
terapia antirretroviral, o achado de neuroimagem mais comum a atrofia cortical, preferencialmente visualizada atravs da ressonncia magntica (Figura 1).
A primeira conduta a ser tomada diante de um paciente infectado pelo HIV
que apresente queixas cognitivas excluir outras condies confundidoras e trat-las adequadamente, como depresso, infeces oportunistas do SNC, coinfeco pelo vrus da hepatite C, deficincias nutricionais, alteraes de hormnios tireoidianos, uso de drogas ilcitas, entre outros.
Concomitante a isso, outro objetivo do tratamento do paciente com HAND
cessar a replicao viral, no somente extracerebral, o que pode ser um desafio
quando se considera o SNC.
Os principais fatores que dificultam o controle viral no lquido cefalorraquidiano (LCR) e nas clulas do SNC so a diferena no grau de penetrao da terapia antirretroviral na barreira hematoenceflica, que varia de 1 a 4 (1 = abaixo
da mdia; 2 = dentro da mdia; 3 = acima da mdia; 4 = muito acima da mdia)
(Tabela 1), a presena de bombas proteicas que eliminam os inibidores de protease, a diferena de resistncia terapia antirretroviral que pode variar entre
os compartimentos intra- e extracerebral e a necessidade de o nvel no LCR ser
maior que no plasma devido aos tipos celulares infectados9.

Figura 1. Imagem de ressonncia magntica ponderada em


T1 demonstrando proeminncia difusa, bilateral e simtrica
dos sulcos corticais dos hemisfrios cerebrais, indicando
atrofia, achado comum na demncia associada ao HIV.
304

Outras demncias infecciosas


Tabela 1. Grau de penetrao da terapia antirretroviral em sistema nervoso central8.

Grau

Inibidores da
transcriptase
reversa
nucleosdeos

Tenofovir

Inibidores da
transcriptase
reversa no
nucleosdeos

Inibidores da
protease

Inibidores
da fuso

Nelfinavir

Enfuvirtida

Inibidores
da integrase

Ritonavir
Saquinavir
Saquinavir/ritonavir
Tipranavir/ritonavir
2

Didanosina

Etravirina

Atazanavir

Lamivudina

Atazanavir/ritonavir

Estavudina

Fosamprenavir

Abacavir

Efavirenz

Darunavir/ritonavir

Maraviroc

Raltegravir

Fosamprenavir/
ritonavir
Indinavir
Lopinavir/ritonavir
4

Zidovudina

Nevirapina

Indinavir/ritonavir

Ainda no h tratamento medicamentoso especfico comprovadamente eficaz


contra HAND10. A reabilitao neuropsicolgica, o controle adequado das comorbidades e dos fatores confundidores so os pilares do manejo desses pacientes.

sfilis
Com a descoberta da penicilina e o desenvolvimento dos testes diagnsticos em
meados do sculo XXI, conseguiu-se reduzir a incidncia da sfilis e a progresso para a neurossfilis. Entretanto, a sfilis recuperou sua relevncia na sade
pblica em nosso pas, com uma taxa de aumento de 930 mil casos por ano, dos
quais 25%/40% de sfilis primria no tratada iro evoluir para um quadro de
neurossfilis11-13. O aumento da incidncia de aids tambm contribuiu para esse
cenrio, uma vez que a imunossupresso celular pode alterar a histria natural
da sfilis, causando recidivas e acometimentos atpicos14.
Devido a seu enorme polimorfismo clnico e radiolgico, a neurossfilis deve
ser considerada como diagnstico diferencial de vrias condies neurolgicas e
psiquitricas. As manifestaes neurolgicas da sfilis podem ocorrer em qual305

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

quer fase da doena, representando um contnuo que engloba desde a invaso


inicial dentro das primeiras semanas ou meses da infeco at anos ou dcadas
de desenvolvimento (Figura 2)15.
Com base nisso, pode-se dividir a sintomatologia da neurossfilis de acordo
com sua fase, precoce ou tardia, que inclui um quadro meningtico podendo ser
assintomtico ou sintomtico, uma forma vascultica, tabes dorsalis e a demncia sifiltica, tambm conhecida como paralisia geral progressiva (PGP), que ser
abordada mais detalhadamente a seguir. Na era pr-penicilina, a PGP era uma
forma muito comum de neurossfilis, principalmente na faixa etria entre 35 e
50 anos. A demncia sifiltica pode ocorrer entre 5 e 25 anos depois da infeco primria e caracteriza-se pela destruio neural, predominantemente cortical, onde h, alm da endarterite obliterante, a invaso tecidual pelo Treponema
pallidum.
Os sintomas iniciais da PGP incluem uma sndrome amnstica e alteraes
de personalidade. Com a progresso da doena, evoluem para um quadro neuropsiquitrico mais exuberante, com mania, depresso, psicose, perda de funes executivas superiores at o estabelecimento de um franco quadro demencial17,18. O exame neurolgico e do estado mental desses pacientes demonstra
as alteraes supracitadas, com baixo desempenho nos testes neuropsicolgicos,
alm das tpicas alteraes pupilares, como o sinal pupilar de Argyll Robertson.
O diagnstico feito por meio da combinao de um quadro clnico sugestivo, dos resultados de testes treponmicos e no treponmicos no sangue e no
LCR (Tabela 2) e das alteraes de neuroimagem, sendo o padro mais frequente
Infeco
Dias

30-100%
Invaso do SNC
Resoluo espontnea
1,4-6%
Meningoencefalite
Precoce

80%

13-20%

Neurossfilis Assintomtica
12 meses

5%
Sfilis
Meningovascular

5-12 Anos

3,2-15%
Paralisia Geral
Progressiva

Figura 2. Histria natural da neurossfilis16.


306

3-9%
Tabes
Dorsalis

15-25 Anos

Outras demncias infecciosas


Tabela 2. Dicas diagnsticas para a paralisia geral progressiva.
Testes treponmicos
(FTA-ABS e
hemaglutinao so
os mais comuns)

Testes no
treponmicos
(VDRL)

Leuccitos
(clulas/
mm3)

Protenas
(mg/dL)

25-75

50-100

LCR

Positivos

Titulao baixa
ou ausente

Sangue

Positivos

Titulao baixa
ou ausente

Outros achados
Pico de
gamaglobulina

FTA-ABS: fluorescent treponemal antibody absorption; VDRL: venereal disease research laboratory.

a atrofia cortical difusa em fases avanadas da PGP. Esse grau de suspeio deve
ser ainda maior entre pacientes imunossuprimidos com alteraes neurolgicas,
em especial no grupo dos infectados pelo HIV.
O tratamento deve ser institudo precocemente com o intuito de conter o
agravamento dos sintomas e a progresso da PGP, raramente obtendo recuperao cognitiva completa, particularmente nos casos em que j existe atrofia cortical. As opes teraputicas esto discriminadas na Tabela 3.

outras etiologias infecciosas


para sndromes demenciais
encefalite herptica
a mais prevalente das encefalites espordicas, causada pelo vrus herpes 1
(VH1) e acomete preferencialmente as regies temporais, orbitofrontais e crtex
insulares, levando a uma necrose hemorrgica19.
Tabela 3. Opes teraputicas para paralisia geral progressiva.
Primeira linha

Segunda linha

Penicilina G cristalina, 3-4 milhes de unidades de 4/4


Ceftriaxona, 2 g IV 1 vez ao dia por 10-14 dias
horas ou infuso contnua IV por 10-14 dias
Penicilina G procana, 2,4 milhes de unidades IM 1 vez
ao dia + probenecida, 500 mg VO de 6/6 horas por 10-14
dias
IV: intravenosa; IM: intramuscular; VO: via oral.

307

Doxiciclina, 200 mg VO de 12/12 horas por 28 dias


(alrgicos a betalactmicos no grvidas)

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

As alteraes cognitivas podem ser provenientes tanto da fase aguda quanto


da fase sequelar, devido topografia das leses.
Deve ser considerada em todo quadro neuropsiquitrico agudo e subagudo,
principalmente na ausncia de comorbidades prvias que o justifiquem. Frequentemente, esse quadro associado a cefaleia, confuso mental, febre, crises
convulsivas e, eventualmente, dficits focais ao exame neurolgico19.
O diagnstico feito com base em apresentao clnica, achados liquricos,
eletroencefalogrficos e de neuroimagem (Tabela 4 e Figura 3). O tratamento na
fase aguda da doena feito com aciclovir (10-15 mg/kg/dose de 8/8 horas)20.
Geralmente, a sequela neurocognitiva da encefalite pelo VH1 marcada por
uma sndrome amnstica e por alteraes comportamentais e psiquitricas, e
de carter no progressivo. O manejo o suporte sintomtico e reabilitao
neuropsicolgica.

Tabela 4. Alteraes liquricas na encefalite herptica21.


Glicose

Leuccitos
(clulas/mm3)
LCR

>5

Hemcias

(mg/dL)

Pode estar
presente nos
primeiros dias

Normal ou
pouco reduzida

Protenas
|(mg/dL)

Outros
achados

Imunoglobulinas

> 80

PCR
para
VH1

Pico de
gamaglobulina de
10-12 dias

PCR: polymerase chain reaction.

Figura 3. Imagem de ressonncia magntica ponderada em


difuso demonstrando leso corticossubcortical temporal
direita com efeito tumefativo, no respeitando territrios
vasculares e com comprometimento das estruturais mesiais,
favorecendo o diagnstico de encefalite herptica.
308

Outras demncias infecciosas

hepatite c
As alteraes neurocognitivas so achados frequentemente reportados em
pacientes infectados pelo vrus da hepatite C (VHC), principalmente naqueles
que apresentam concomitantemente cirrose heptica22,23. O VHC ultrapassa a
barreira hematoenceflica e infecta as clulas da micrglia desencadeando uma
cascata inflamatria mediada por citocinas24,25. Essas alteraes independem
do gentipo viral e no causam alteraes enceflicas estruturais relevantes na
neuroimagem.
Vrios fatores, alm do prprio VHC, contribuem para o comprometimento
cognitivo nesses pacientes, incluindo o alcoolismo, o uso de drogas ilcitas e o
tratamento com interferon.
A sintomatologia ampla e inclui desde uma sndrome astenoemocional, at
uma sndrome amnstica, que pode evoluir para a perda de outras funes executivas superiores, como ateno sustentada, memria de trabalho, aprendizado
verbal e evocao26.
A possibilidade de melhora e de impedir a progresso desses sintomas a
otimizao do tratamento especfico contra o VHC para garantir uma resposta
virolgica sustentada. Alm do manejo adequado das comorbidades e do controle de efeitos colaterais do tratamento.

miscelnea
Outras neuroinfeces, tais como neurotuberculose, neurocisticercose, meningites bacterianas e de outras etiologias, tambm podem evoluir para um quadro
demencial dependendo da topografia do envolvimento de SNC, do status imunolgico do hospedeiro e da patogenicidade do agente causador27.

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310

CAPTULO 24
Paulo Ribeiro Nbrega
Jos Wagner Leonel Tavares Jnior
Mateus Mistieri Simabukuro
Jos Ibiapina Siqueira-Neto

encefalites autoimunes
introduo

encefalite pode ser definida como um processo inflamatrio do parnquima enceflico, com numerosas possibilidades etiolgicas, dentre
elas causas infecciosas e causas autoimunes. Trata-se de enfermidade
neurolgica grave, resultando em elevadas sequelas irreversveis e mortalidade1. As manifestaes neurolgicas tambm so mltiplas, incluindo alteraes comportamentais, cognitivas, diminuio do nvel de conscincia, dficits
focais, crises epilpticas e estado de mal epilptico, distrbios do movimento, do
sono e at demncia. Desapontadora a constatao, mesmo em pases desenvolvidos e em centros dedicados ao estudo das encefalites, que cerca de 49% a
63% dos casos permanecem sem diagnstico especfico2,3.
No entanto, nos ltimos dez anos, a descoberta das chamadas encefalites
autoimunes, ou seja, uma nova categoria de encefalites associadas a anticorpos
contra antgenos de superf cie neuronal ou protenas sinpticas, mudou e continua mudando paradigmas em neurologia.
Um mtodo lgico e simplificado de abordar as doenas autoimunes do sistema nervoso central (SNC) a classificao feita de acordo com a localizao
do antgeno-alvo, ou seja, se o antgeno intracelular ou extracelular (localizado
na sinapse e na superf cie neuronal) (Tabela 1).
As encefalites paraneoplsicas clssicas, associadas aos anticorpos onconeuronais direcionados a antgenos intracelulares, esto muito frequentemente
associadas a cncer, tm resposta usualmente limitada imunoterapia e recuperao na maioria das vezes incompleta, com necessidade de remoo do tumor.
311

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

O mecanismo patolgico est relacionado imunidade celular, com resposta


agressiva de clulas T citotxicas levando leso neuronal irreversvel. So anticorpos onconeurais clssicos: anti-Hu (encefalite lmbica, encefalomielite paraneoplsica, ganglionopatia sensitiva), anti-Yo (cerebelite), anti- MA2 (encefalite
lmbica), anti-Ri (opsoclonus mioclonus, encefalite de tronco cerebral) e antiCV2/CRMP5 (encefalite lmbica, coreia, neuropatia).
As encefalites associadas a anticorpos contra antgenos de superf cie celular
ou protenas sinpticas so uma nova categoria de doenas que ocorrem com
envolvimento focal ou difuso do sistema nervoso em associao a anticorpos
contra eptopos extracelulares da superf cie neuronal ou protenas de membrana. A maioria desses antgenos de receptores de neurotransmissores ou
protenas associadas a canais inicos. Diferentemente das encefalites por antgenos intracelulares, essas doenas cursam com mais disfuno neuronal que leso
celular, so mediadas por anticorpos e respondem muito bem imunoterapia,
mesmo antes da abordagem de neoplasia eventualmente associada, tendo um
prognstico funcional bom na maioria dos casos.
A descoberta desse grupo de doenas as encefalites autoimunes afetou muitos campos da medicina e ajudou a revelar novos mecanismos de como
anticorpos podem alterar a memria, o comportamento, a cognio ou causar
psicose, convulses ou distrbios de movimento.
Os primeiros casos foram descritos em 2005 em quatro pacientes com sintomas psiquitricos, hipoventilao e teratoma ovariano, com posterior descrio,
em 2007, dos anticorpos associados a essa sndrome: os anticorpos contra a subunidade Glu1 do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR)4. De 2005 at o incio de 2015, 11 novos anticorpos dessa categoria foram descritos, determinando
sndromes clnicas associadas que podem se manifestar com sintomas psiquitricos, demncia, epilepsias de incio recente, distrbios do movimento e at mesmo
como distrbio do sono5. Embora sejam doenas de frequncia relativamente rara,
importante o conhecimento de sua existncia pelo neurologista, pois so doenas graves, mas potencialmente curveis, desde que tratadas de forma adequada.
Este captulo tem como foco as encefalites autoimunes e seus objetivos so:
Atualizao sobre os conceitos no campo das encefalopatias imunomediadas.
Descrio das sndromes clnicas mais comuns.
Dicas sobre quando suspeitar das encefalites autoimunes nos diferentes contextos clnicos (como psicose e demncias de rpida progresso).
Explicao dos mtodos diagnsticos e de suas limitaes.
312

encefalites autoimunes

epidemiologia
Estudos epidemiolgicos sugerem que a encefalite anti-NMDAR a causa
mais comum de encefalite autoimune aps encefalomielite disseminada aguda
(ADEM, do ingls acute disseminated encephalomyelitis)6. Entre 2007 e 2011, o
projeto de encefalite da Califrnia examinou 761 pacientes com encefalite referenciados, nos quais a encefalite anti-NMDAR representou a etiologia principal dos casos cuja etiologia foi identificada, quatro vezes mais comum do que as
encefalites por herpes-vrus tipo 1, varicela-zoster e vrus West Nile7.
Ademais, em uma srie de 130 pacientes com status epilepticus refratrio
de incio recente8, foi encontrada uma etiologia especfica em 47% dos casos.
Destes, 40% eram devidos a encefalites autoimunes, 30% correspondiam a enceTabela 1. Antgenos intracelulares versus de superfcie neuronal.
Antgeno intracelular
(onconeural ou
paraneoplsico)

Antgeno sinptico
intracelular

Antgeno de superfcie ou
sinapse

Antgenos

Hu, CV2/CRMP5, Ri,


Yo, Ma2

GAD65, anfifisina

NMDAR, AMPAR, GABAbR,


GABAaR, LGI1, Caspr2, DPPX,
GliR

Idade

Predominantemente
indivduos mais velhos

Geralmente adultos

Todas as idades, algumas


predominam em crianas

Associao com
tumor

Sim

Anfifisina-sim,
GAD- raramente

Varia com antgeno e idade:

Funo do antgeno

Desconhecida para a
maioria

Conhecida

Conhecida

Relao da
Sndrome com a
funo do antgeno

No

Sim

Sim

Mecanismo
Clulas-T citotxica
patognico principal

Clulas-T citotxicas
e anticorpos

Anticorpos

Reposta ao
tratamento

Somente 10%-30%
apresentam reposta
discreta

Somente 60%
evoluem com
melhora parcial

Melhora substancial ou completa


em 75%-80% dos pacientes

Recidiva

Infrequente
(geralmente evoluo
monofsica e
irreversvel)

Infrequente
(sintomas podem
flutuar)

Varia a depender do antgeno


(10%-25%)

313

AMPAR > GABAbR > Caspr2


> NMDAR > LGI1 > GliR
> GABAaR > DPPX

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

falites paraneoplsicas e apenas 16% eram de causas infecciosas. Dentre esses


casos, a etiologia mais frequente foi a encefalite anti-NMDAR, sugerindo que
tambm no contexto de epilepsia refratria de incio recente as encefalites
autoimunes constituam um mecanismo etiolgico bastante prevalente.
Uma reviso de mais de 1 mil autpsias cerebrais referenciadas como doena
de Creutzfeldt-Jakob para o Centro Nacional de Vigilncia Patolgica para
Doena Prinica nos Estados Unidos demonstrou uma causa previamente no
diagnosticada e tratvel em 7% dos casos, perfazendo 71 pacientes, dos quais 26
apresentavam doenas imunomediadas9.

sndromes clnicas apresentao


Existe sobreposio considervel de sintomas durante as fases iniciais das diferentes encefalites autoimunes. A rpida evoluo clnica (geralmente dias a
semanas) dos sintomas, por vezes acompanhada por cefaleia e febre, associada
frequente presena de pleocitose no lquido cefalorraquidiano (LCR) levam (e
devem levar) instituio precoce de tratamento emprico antiviral/antibacteriano enquanto se aguardam os resultados das pesquisas para causas metablicas, infecciosas, txicas.
Alteraes de humor, comportamento, memria, nvel de conscincia e crises epilpticas so comuns maioria das encefalites autoimunes. No entanto, a
combinao do quadro clnico com achados dos exames complementares, dados
epidemiolgicos e presena ou no de neoplasia pode sugerir uma encefalite
especfica (Tabela 2).
Portanto, quando se avalia um paciente com suspeita de encefalite, devem-se
procurar algumas pistas:
Caracterizar os sintomas mais graves e proeminentes (como alterao psiquitricas versus crises epilpticas refratrias ou estado de mal).
Outros sintomas associados, como discinesias orofaciais, manifestaes psiquitricas graves, crises distnicas faciobraquiais, hiponatremia, diarreia.
Dados epidemiolgicos (faixa etria, gnero), pois as diferentes encefalites
ocorrem em grupos etrios diversos.
O eletroencefalograma (EEG) est alterado na maioria das encefalites
autoimunes, porm os achados so inespecficos: alentecimento focal ou
difuso frequentemente associado com um ou vrios focos de atividade epileptiforme. Em cerca de um tero dos pacientes com encefalite anti-NM314

encefalites autoimunes

DAR, um achado especfico (porm pouco sensvel) denominado extreme


delta brush (devido semelhana do padro de EEG vista em neonatos
denominado delta brush), caracterizado por atividade delta rtmica de 1 a 3
Hz com surtos sobrepostos de atividade beta de 20-30 Hz cavalgando em
cada onda delta. Tal achado associado a internao mais prolongada e pior
prognstico5.

Tabela 2. Principais antgenos e sndromes a esses relacionadas nas encefalites autoimunes.


Antgeno

Sndrome

Dados demogrficos/tumor

NMDAR
(GluN1)

Encefalite anti-NMDAR: prdromo,


sintomas psiquitricos, crises epilpticas,
amnsia, distrbio do movimento, catatonia,
instabilidade autonmica, coma

Frequncia varia de acordo com idade,


sexo e etnia; 50% das mulheres entre 15
e 45 anos de idade apresentam teratoma
de ovrio

LGI1

Encefalite lmbica, hiponatremia (60%), crise


distnica faciobraquial precedendo sintomas

< 10% de timoma

Caspr2

Encefalite, sndrome de Morvan


(encefalopatia, agrypnia excitata, miocimias e
fasciculaes), hiperexcitabilidade neuronal
perifrica isolada (rara)

0%-40% (timoma)

GABAbR

Encefalite lmbica, crises epilpticas


proeminentes

50% dos pacientes: carcinoma de


pequenas clulas de pulmo, tumores
neuroendcrinos

AMPAR

Encefalite lmbica, s vezes sintomas


psiquitricos isolados, recorrncia frequente

~70% dos pacientes: pulmo, mama,


timoma, carcinoma tmico

mGluR1

Cerebelite

Linfoma de Hodgkin

mGluR5

Sndrome de Oflia

Frequentemente linfoma de Hodgkin

D2R

Encefalite de ncleos da base

Sem associao com tumor

DPPX

Diarreia, hiperexcitabilidade do SNC, agitao,


mioclonias, tremor e crises epilpticas, EPRM

Sem associao com tumor

GABAaR

Encefalite com crises refratrias, estado de


mal, epilepsia parcial contnua, Stiff-Person,
RM com achados caractersticos

50% dos pacientes so crianas,


associao frequente com outros
autoanticorpos (TPO, GAD65); tumor
infrequente (timoma)

GlyR

Sndrome da pessoa rgida, ERPM, encefalite


lmbica, degenerao cerebelar subaguda,
neurite ptica

Infrequente (timoma)

IgLON5

Distrbio do sono REM e no REM associado


a movimentos e comportamentos anormais,
apneia obstrutiva do sono e estridor,
HLA-DRB1*1001 e HLA-DQB1*0501

Pacientes adultos, sem associao com


tumor, lembra doena neurodegenerativa,
resposta pobre ao tratamento

315

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

A ressonncia magntica (RM) pode apresentar dois padres especficos:


um com hipersinal em T2/FLAIR em um ou em ambos os lobos temporais, sem
realce pelo contraste, encontrado nos pacientes com encefalite lmbica (LGI1,
AMPAR, GABAbR), e outro com alteraes multifocais corticossubcorticais em
FLAIR, encontrado em pacientes com encefalite antirreceptor GABAa. Porm a
RM em muitos casos normal (em 66% dos pacientes com encefalite anti-NMDAR) ou demonstra alteraes discretas e inespecficas. Os achados de RM que
sugerem encefalite lmbica podem acontecer em outras situaes, como encefalite herptica, crises do lobo mesial temporal, casos raros de lpus, sndrome de
Sjgren, policondrite recidivante, neurossflis e infeco por herpes 6 (HHV6)5
em imunocomprometidos.
Um grande nmero de pacientes com encefalites autoimunes no se apresenta
de forma bem definida. Em alguns desses casos, pistas epidemiolgicas ou comorbidades podem apontar para o diagnstico mais provvel (por exemplo, diarreia
DPPX , teratoma ovariano NMDA , crises distnicas faciobraquiais e
hiponatremia LGI1), embora no sejam patognomnicas. Nesses casos, o diagnstico definitivo dado apenas depois da dosagem dos anticorpos especficos.
Por outro lado, existem apresentaes clnicas em que possvel se fazer um
diagnstico de encefalite autoimune provvel ou definida mesmo antes da pesquisa de anticorpos. Essas sndromes incluem a encefalite lmbica autoimune e a
encefalite anti-NMDAR.

encefalite lmbica autoimune


Em 1960, Brierley et al.10 realizaram as primeiras descries clnico-patolgicas de trs casos de encefalite com predileo por estruturas lmbicas. Dos trs
pacientes, dois tinham evidncia de cncer (um deles confirmado depois da
autpsia). No entanto os autores consideraram que era improvvel que os tumores se relacionassem de alguma forma encefalite.
O termo encefalite lmbica foi cunhado em 1968, por Corsellis et al.11, para
descrever um paciente com grave perda de memria de curto prazo e dois
pacientes com amnsia e demncia em associao com carcinoma brnquico.
Esses trs pacientes apresentavam alteraes inflamatrias e degenerativas concentradas na substncia cinzenta lmbica das regies temporais. No mesmo trabalho, os autores revisaram oito casos relatados previamente e estabeleceram
pela primeira vez a relao entre encefalite lmbica e cncer.
316

encefalites autoimunes

Nos anos 1980 e 1990, os avanos da neuroimagem e a descoberta de alguns


anticorpos paraneoplsicos deram novo impulso ao estudo dessas sndromes,
fazendo com que algumas associaes clnico-imunolgicas fossem estabelecidas (como anti-Hu ou ANNA-1 e carcinoma de pequenas clulas de pulmo,
anti-Ma2 e tumor de clulas germinativas de testculo). At ento, a encefalite
lmbica era considerada uma doena extremamente rara, quase invariavelmente
relacionada neoplasia, refratria ao tratamento.
Esses estudos e o maior conhecimento das manifestaes clnicas da encefalite lmbica levaram identificao de pacientes com sndromes semelhantes,
porm com anticorpos paraneoplsicos e tumores ausentes, ou com a presena
de tumores atpicos (como timomas e teratomas que raramente eram considerados nas descries anteriores de encefalite lmbica). Esses pacientes eram mais
jovens e respondiam imunoterapia e ao tratamento do tumor. Nos ltimos
dez anos, provou-se que muitos deles possuem anticorpos contra antgenos de
superf cie neuronal12.
O quadro clnico da encefalite lmbica caracterizado por desenvolvimento
rpido de confuso, dficit de memria, alteraes de comportamento e crises epilpticas. O aparecimento de forma subaguda de comprometimento de
memria de curto prazo considerado a marca da doena, mas pode no ser
percebido por conta da gravidade dos outros sintomas.
A anlise do liquor mostra leve a moderada pleocitose linfoctica (menos de
cem clulas) em 60% a 80% dos pacientes e ndice de IgG elevado ou bandas
oligoclonais em 50% dos casos. Pacientes com encefalite lmbica relacionada a
anticorpos anti-LGI1, contudo, tm uma frequncia menor de pleocitose (41%)
ou elevao de protena (47%) no liquor e raramente tm imunoproduo intratecal. A ausncia de sinais inflamatrios nesses casos muitas vezes sugere uma
etiologia no inflamatria para a encefalopatia (tais como doena prinica).
A RM geralmente mostra alterao de sinal nos aspectos mesiais dos lobos
temporais, usualmente de forma bilateral. Embora a encefalite lmbica possa
ocorrer com alterao de sinal unilateral ou at com RM normal, esses casos
no so considerados como definitivos at ter a confirmao por dosagem de
anticorpos, pois vrias doenas no imunolgicas podem causar quadro clnico
semelhante com alterao de imagem unilateral, incluindo encefalite herptica,
gliomas ou at estado de mal epilptico.
Os achados da encefalite herptica, importante diagnstico diferencial, esto
menos restritos ao sistema lmbico, podem apresentar componente hemorr317

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

gico, restrio difuso ou captao de contraste, achados que no so sugestivos de encefalite lmbica autoimune.
Algumas pistas clnicas e demogrficas podem sugerir o tipo de anticorpos
associados, e, por conseguinte, a resposta clnica da encefalite lmbica. Essa distino importante, pois a resposta das encefalites mediadas por anticorpos
onconeuronais bem mais pobre que a das encefalites autoimunes por anticorpos contra membrana celular, e sua presena geralmente implica um cncer
associado, com o prognstico e a sobrevida nesses casos dependendo mais do
prognstico da neoplasia.
Os anticorpos mais relacionados encefalite lmbica so:
Paraneoplsicos: principalmente, anti-Hu e Ma2; mais raramente, CV2/
CRMP5 e anfifisina.
Superf cie ou sinapse: LGI1, antirreceptor AMPA, antirreceptor GABAb.
Sinpticos intracelulares: anti-GAD65.
Os anticorpos onconeurais que mais se relacionam com encefalite lmbica
so o anti-Hu (associado a cncer de pulmo de pequenas clulas) e anti-Ma2
(associado a cncer de testculo).
Em contraste, os anticorpos contra superf cie celular que mais se associam
a encefalite lmbica so LGI1, GABAB e AMPAR. A frequncia de tumor nesses casos bem menor, e o tipo de tumor se relaciona com cada anticorpo
especfico.
Os anticorpos contra GAD65 podem cursar com um quadro clnico de
encefalite lmbica. Esses pacientes so predominantemente mulheres jovens
(mdia de 23 anos de idade), com crises epilpticas predominantes e sem evidncias de tumor. Alguns pacientes mais velhos com anticorpos anti-GAD65
podem apresentar neoplasias associadas, especialmente se tambm forem
anti-GABAB-positivos.
Pacientes com encefalite associada ao anti-NMDAR ou outros antgenos de
superf cie nem sempre preenchem os critrios de encefalite lmbica clssica,
geralmente apresentando quadros sindrmicos especficos e prprios aos anticorpos em questo, considerando que o termo encefalite lmbica no deva
ser utilizado como sinnimo de encefalite autoimune, e sim reservado para os
pacientes que demonstram disfuno predominante do sistema lmbico.
Nos critrios propostos, no se considera o perfil de anticorpos para o diagnstico definitivo porque a encefalite lmbica imunomediada pode ocorrer sem
autoanticorpos detectveis. Mas a dosagem dos anticorpos continua importante,
318

encefalites autoimunes
Tabela 3. Critrios diagnsticos para encefalite lmbica autoimune.
*O diagnstico pode ser feito quando todos os quatro critrios esto presentes
1. Incio subagudo (progresso em menos de trs meses) de dficit de memria de curto prazo, crises
epilpticas ou sintomas psiquitricos sugerindo envolvimento do sistema lmbico.
2. Anormalidades bilaterais em T2/FLAIR restritas aos lobos temporais temporais mesiais.
3. Pelo menos um dos seguintes:
yy Pleocitose no LCR (mais de 5 leuccitos/mm3).
yy Atividade epileptiforme ou ondas lentas em lobos temporais.
4. Excluso razovvel* de causas alternativas.

pois sua presena clarifica o subgrupo imunolgico (superf cie versus intracelular), com a resposta ao tratamento, prognstico e associao a tumor primrio
dependendo desse subtipo. Alm disso, em pacientes que no satisfazem o critrio completamente (achado de imagem unilateral, apresentao clnica incompleta), o achado de anticorpos possibilita fechar o diagnstico de encefalite
lmbica.

encefalite anti-nmdar
A encefalite anti-NMDAR foi a primeira sndrome neurolgica por anticorpos
contra superf cie neuronal identificada, e seu estudo abriu caminho para a descrio de muitas outras sndromes autoimunes e explorao de novos mecanismos de disfuno cerebral imunomediada.
A sndrome anti-NMDA frequentemente reconhecvel clinicamente e est
associada presena de anticorpos IgG contra a subunidade GluN1 do NMDAR
no LCR. Esses anticorpos so altamente especficos e sua patogenicidade foi
demonstrada em neurnios em cultura e em modelos in vivo.
Em um estudo de 577 pacientes, a doena mostrou acometer predominantemente indivduos jovens (95% com idade inferior a 45 anos), com uma preponderncia feminina em pacientes em idade reprodutiva (entre 12 e 45 anos). A
frequncia de tumor subjacente varia com idade e sexo, de 0% a 5% em crianas
com menos de 12 anos de idade a 58% em mulheres com mais de 18 anos de
idade (usualmente teratoma ovariano). Adultos acima de 45 anos tm uma frequncia mais baixa de tumores (23%) e so usualmente carcinomas em vez de
teratomas.
319

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Adultos e adolescentes costumam abrir o quadro com alterao comportamental (psicose, alucinaes, agitao, catatonia), irritabilidade, insnia, seguida
por disfuno de fala, discinesias, dficit de memria, instabilidade autonmica
e finalmente reduo do nvel de conscincia. Crises epilpticas podem ocorrer
em qualquer momento durante a doena, tendendo a ser mais frequentes e precoces em homens. Crianas apresentam-se mais frequentemente com distrbios
de movimento ou epilepsia.
Independentemente das manifestaes iniciais, o quadro clnico por volta de
quatro semanas da apresentao tende a ser semelhante, com 87% dos pacientes
apresentando quatro ou mais dos sintomas cardinais, em ordem de frequncia:
comportamento anormal, dficit de memria, alterao de fala, crises epilpticas, movimentos anormais (discinesias orais, de membros ou de tronco), alterao de conscincia (coma, mutismo acintico ou estado dissociado), disautonomia, hipoventilao central, menos frequentemente ataxia e hemiparesia.
Por conta desses achados, pacientes que preenchem os critrios mostrados
na Tabela 4 so considerados como tendo uma provvel encefalite anti-NMDA.

Tabela 4. Encefalite anti-NMDA provvel.


*Diagnstico pode ser feito quando todos os trs critrios esto presentes
1. Instalao rpida (menos de trs meses) de pelo menos quatro dos seis grandes grupos de sintomas:
yy Comportamento anormal ou disfuno cogntiva.
yy Disfuno de fala (reduo verbal, mutismo).
yy Crises epilpticas.
yy Distrbios de movimento, discinesias, rigidez/posturas anormais.
yy Reduo do nvel de conscincia.
yy Disfuno autonmica ou hipoventilao central.
2. Pelo menos um dos resultados em exames complementares:
yy EEG anormal (atividade lenta focal ou difusa, atividade epiltica ou "extreme delta brush").
yy LCR com pleocitose ou bandas oligoclonais.
3. Excluso razovel* de causas alternativas
yy Diagnstico tambm pode ser feito com a presena dos sintomas acompanhados de um teratoma
ovariano.
Encefalite anti-NMDA definida
Diagnstico pode ser feito na presena de qualquer sintoma dos grupos acima com a presena de
anticorpos IgG anti-GluN1 no LCR, aps excluso razovel de outras doenas.

320

encefalites autoimunes

O dficit de memria, apesar de frequente, foi excludo dos critrios, pois


dif cil de avaliar em pacientes com psicose e alterao de linguagem. Ataxia e
hemiparesia so raras e ocorrem predominantemente em crianas e em combinao com os outros sintomas.
Uma anlise retrospectiva desses critrios (Tabela 4) aplicados na maior srie
de 532 casos confirmados mostrou que 80% dos pacientes preenchem critrios
no primeiro ms de doena. Pacientes com sintomas parciais podem ser perdidos com base nos critrios apenas, mas sero identificados pela dosagem do
anticorpo.
Recomenda-se, portanto, a pesquisa do anticorpo em soro e LCR para todos
os casos suspeitos. Existe um risco de falso-positivo e falso-negativo quando a
coleta feita apenas no soro, j havendo relatos de achados de anticorpos anti
-NMDA no soro em pacientes com outras doenas neurolgicas, imunomediadas ou no. O achado de anticorpos IgG anti-GluN1 no LCR de paciente com
qualquer dos grupos de sintomas cardinais citados no critrio considerado
diagnstico definitivo de encefalite anti-NMDA.
A resposta ao tratamento costuma ser muito boa na grande maioria dos
casos (superior a 80%), com um retorno funcionalidade prvia do paciente,
geralmente depois de alguns meses. Um dos principais fatores prognsticos o
tempo at o incio da terapia imunolgica. Recomenda-se, portanto, que a dosagem dos anticorpos no atrase o tratamento, devendo este ser iniciado imediatamente para pacientes que preencham os critrios clnicos enquanto aguarda-se
o resultado dos anticorpos.

quando pensar em encefalite autoimune?


Toda encefalopatia rapidamente progressiva de etiologia no estabelecida, particularmente aquela acompanhada por alteraes inflamatrias no LCR (embora
no obrigatoriamente) e sintomas multifocais associados ou no a alteraes
RM de encfalo, deve levantar suspeita para um processo imunomediado. Tais
pacientes, depois de passar por uma excluso razovel de causas alternativas
(particularmente causas infecciosas, em especial encefalite herptica), so considerados como tendo uma encefalite autoimune possvel.
Esses critrios diferem dos antigos para encefalites de qualquer causa, nos
quais febre, alteraes de EEG, pleocitose no LCR e alterao no nvel de conscincia costumam ser necessrios.
321

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 5. Critrios diagnsticos para encefalite autoimune possvel.
*Diagnstico pode ser feito quando todos os trs critrios esto presentes:
1. Incio subagudo (progresso em menos de trs meses) de dficit de memria de curto prazo, estado
mental alterado ou sintomas psiquitricos.
2. Pelo menos um dos seguintes:
yy Novos achados focais.
yy Crises epilpticas no explicadas por outra patologia.
yy Pleocitose no LCR (mais de 5 leuccitos/mm3).
yy RM sugestiva de encefalite (hipersinal em FLAIR restito aos lobos temporais mesiais encefalite
lmbica, ou leses sugestivas de desmielinizao).
3. Excluso razovel* de causas alternativas.

Tal distino necessria, pois os pacientes com encefalites autoimunes


podem apresentar alteraes de memria ou comportamento sem a presena de
febre, alterao no nvel de conscincia e at mesmo podem ter neuroimagem e
estudo do LCR normais ou com achados inespecficos.
Em seguida, ser abordado como suspeitar de encefalites autoimunes em
contextos clnicos especficos.

demncias
Dentre as diversas etiologias potencialmente tratveis que levam demncia
rapidamente progressiva, as encefalites autoimunes tm ganhado cada vez mais
destaques, principalmente a encefalite anti-LGI1 (previamente conhecida como
encefalite anti-VGKC) em pacientes idosos e de meia-idade, pois no dif cil
confundi-la com a doena de Creutzfeldt-Jakob13.
Alguns achados clnicos so altamente sugestivos da encefalite anti-LGI1 e,
portanto, so preditores de resposta imunoterapia. Entre eles, destacam-se a
hiponatremia (presente em 60% dos pacientes) e as crises epilpticas. Podem
ser de lobo mesial temporal ou apresentar semiologia caracterstica, denominadas crises distnicas faciobraquiais (FBDS, faciobrachial dystonic seizures), que
se caracterizam pela curta durao (geralmente menos de trs segundos), pela
elevada frequncia (mdia de 50 episdios ao dia no pico), envolvendo a face
(sempre), sendo que o movimento pode acometer o brao e a perna ipsilateral
em 76% e 34% dos casos, respectivamente. Como so abalos de curta durao e
podem acometer a musculatura axial (28%), podem ser confundidos com mio322

encefalites autoimunes

clonias e, em um quadro de demncia rapidamente progressiva (DRP), levar ao


diagnstico equivocado de doena de Creutzfeldt-Jakob14.
tambm descrita em casos de encefalite anti-LGI1 a presena de alterao
de sinal em ncleos da base ou crtex, dificultando ainda mais o diferencial com
doena prinica.
Dessa forma, imperioso que esses achados sejam considerados durante
a avaliao dos pacientes com demncia rapidamente progressiva, pois, nesse
contexto, o erro diagnstico pode levar ao no tratamento de uma doena de
bom prognstico.
Portanto, considera-se razovel em todos os quadros de demncia rapidamente progressiva, especialmente na presena de achados atpicos como epilepsia ou distrbios de movimento, a pesquisa de encefalites imunomediadas atravs da dosagem de anticorpos onconeurais e de superf cie celular, alm de um
screening para neoplasia sistmica.

sintomas psiquitricos
A proeminncia dos sintomas psicticos na encefalite anti-NMDAR tem despertado grande interesse entre os psiquiatras. Isso se deve ao fato de a doena
representar uma possibilidade de um subtipo identificvel e tratvel de psicose.
incomum que a encefalite anti-NMDAR evolua com episdio psiquitrico
isolado15. Em uma coorte de 571 pacientes, 4% (23/571) apresentaram quadro
psiquitrico isolado, 5/23 no incio da doena e 18/23 na recidiva da encefalite.
Desses pacientes, quase a metade apresentou alteraes na imagem, e a maioria apresentou pleocitose no LCR. Assim sendo, aconselha-se testar anticorpos
anti-NMDAR (sempre no LCR, sabendo-se do risco de falso-positivo se testado
somente no soro) em pacientes com psicose e mania de incio recente14 com histria de prdromo, crises epilpticas, movimentos involuntrios, disautonomia
e alteraes em exames complementares (pleocitose e bandas oligoclonais no
LCR, alteraes sutis e inespecficas RM e ao EEG).
No entanto, ainda no h consenso sobre o assunto, sendo que alguns especialistas recomendam que todos os pacientes com primeiro surto psictico
sejam investigados para encefalite anti-NMDAR.
Embora mais frequentemente se manifeste como encefalite lmbica, a encefalite antirreceptor AMPA tambm pode ocorrer com sintomas psiquitricos, que
lembram psicose aguda.
323

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

epilepsia
A epilepsia focal de incio na idade adulta pode ser um desafio diagnstico e
teraputico: 40% so classificadas criptognicas, e 22,5% so resistentes a frmacos antiepilpticos16.
Alguns estudos confirmaram a presena de anticorpos anti-VGKC (em baixos ttulos, sem reatividade LGI1 e Caspr2, ou seja, de significado indeterminado) e anti-GAD65 (geralmente em altos ttulos) em cerca de 10% de adultos
com epilepsia de longa data5,17,18.
Como j demonstrado, o estudo das encefalites autoimunes levou descrio
de uma nova forma de epilepsia denominada FBDS, com semiologia bastante
distinta e muito especfica para encefalite anti-LGI1. Cerca de 70% dos pacientes apresentam FBDS antes do incio do declnio cognitivo e respondem muito
mais corticoterapia do que ao tratamento com frmacos antiepilpticos. Dessa
forma, o reconhecimento e o tratamento precoce da FBDS pode prevenir o aparecimento da sndrome demencial nos pacientes com encefalite anti-LGI119.
Uma das sndromes mais recentemente identificadas a encefalite antirreceptor-GABAa, considerando que anticorpos foram encontrados em altos ttulos no soro e LCR em seis pacientes, todos com quadro de estado de mal refratrio ou epilepsia parcial contnua, quatro necessitando de coma farmacolgico
induzido e todos apresentando anormalidades extensas, com hipersinal em T2/
FLAIR, corticossubcorticais RM de encfalo5. Outros 12 pacientes apresentavam ttulos de anticorpos baixos e detectados somente no soro, com manifestaes clnicas diversas, provavelmente indicando a coexistncia de outras condies autoimunes: seis apresentavam encefalite com crises, quatro com sndrome
da pessoa rgida e dois com opsoclonus mioclonus.

distrbios do movimento
Um dos sintomas mais tpicos da encefalite anti-NMDAR so os distrbios do
movimento. Em pacientes adultos, costumam aparecer aps os sintomas psiquitricos; em crianas, um dos sintomas iniciais mais comuns, junto a crises epilpticas. As manifestaes incluem discinesias orofaciais, coreia, atetose,
balismo, miorritimia, movimentos estereotipados, rigidez e opisttono4.
A encefalite antirreceptor de dopamina (D2) foi descrita recentemente em
12 crianas com vrias formas de distrbios do movimento (muitas vezes coe324

encefalites autoimunes

xistindo no mesmo paciente) incluindo: distonia, tremor, crises oculgiras, parkinsonismo e coreia. Frequentemente, esses sintomas so acompanhados de agitao, ansiedade, psicose e distrbios do sono. A RM normal em metade dos
casos e ,quando havia alteraes, localizavam-se nos ncleos da base. Alguns
pacientes respondem imunoterapia, no entanto a persistncia de dfcits motores, cognitivos e psiquitricos residuais comum12. Anticorpos antirreceptor D2
tambm foram relatados em pacientes com Sydenham.
A sndrome da pessoa rgida caracterizada por um quadro clnico de hipertonia e espasmos que ocorrem espontaneamente ou so desencadeados por
estmulos variados, como ttil, mecnico, auditivo e estresse emocional. Afeta
predominantemente a musculatura axial e proximal dos membros. A eletroneuromiografa dos msculos envolvidos demonstra atividade contnua da unidade
motora, resultante da disfuno das vias GABArgicas inibitrias, o que tambm
explica o fato de haver melhora dos sintomas com o uso de benzodiazepnicos.
A maioria dos pacientes apresenta altos ttulos de anticorpos contra o GAD65 e
pode desenvolver sintomas cerebelares, epilepsia ou encefalite lmbica associados
a endocrinopatias (diabetes, disfuno tireoidiana). No frequente a associao
do anti-GAD 65 e neoplasias, embora possa acontecer. A forma paraneoplsica
da sndrome da pessoa rgida ocorre em 5% dos casos, geralmente associados
a tumor de mama ou carcinoma de pequenas clulas de pulmo e aos anticorpos antianfifisina, uma protena sinptica vesicular envolvida na endocitose5.

como diagnosticar as encefalites autoimunes?


O conhecimento e a divulgao das encefalites autoimunes so crescentes,
levando suspeita diagnstica cada vez mais precoce e em contextos abrangentes (como primeiro surto psictico, primeira crise epilptica, DRP), ocasionando aumento do nmero de testes. Por isso, importante que o neurologista
conhea as limitaes diagnsticas, os riscos de falsos-negativos e falsos-positivos, permitindo que se otimize a conduta.

suspeita de autoanticorpos contra protenas


de superfcie neuronal e sinpticas
Na suspeita de autoanticorpos contra protenas de superf cie neuronal e sinpticas, os exames devem ser realizados tanto no soro quanto no LCR. Um estudo
325

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

comparando a sensibilidade entre trs diferentes tcnicas de soro e LCR demonstrou que at 14% de pacientes com encefalite anti-NMDAR no tiveram anticorpos detectados no soro, enquanto todos tinham anticorpos detectados no LCR.
Para as outras encefalites autoimunes, desconhecida a proporo de pacientes
em que os anticorpos foram detectados no LCR e negativos no soro. No entanto,
na experincia de um dos maiores centros de investigao, pacientes com encefalites relacionadas aos anticorpos contra NMDAR, AMPAR, GABAbR, DPPX,
mGLUR1, ou mGLUR5 sempre apresentam anticorpos detectados no LCR.
Em raras situaes, anticorpos como anti-LGI1, anti-Caspr2, antirreceptor
de glicina e antirreceptor GABAa podem ser identificados apenas no soro. Nesses casos a relevncia dos anticorpos presentes somente no soro incerta, com
alguns resultados no reproduzveis em diferentes centros.
Essa uma das principais crticas aos relatos de casos que associam quadros
clnicos atpicos (como doena de Creutzfeldt-Jakob e esquizofrenia) a anticorpos contra antgenos de superf cie neuronal, nos quais somente o soro foi testado sem que se examinasse o LCR ou este era negativo. Quando os resultados
laboratoriais no se encaixam com a sndrome clnica, deve-se questionar se o
LCR foi testado ou at mesmo enviar amostras para um laboratrio de pesquisa
de referncia.

quais anticorpos pedir?


Os testes diagnsticos ainda no so realizados no Brasil, no entanto, vrios
laboratrios enviam amostras para testes em outros pases. comum que esses
laboratrios ofeream o teste denominado painel de anticorpos paraneoplsicos, em que diversos anticorpos onconeurais e de superf cie neuronal so testados no mesmo exame (geralmente os onconeurais anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri,
anti-CV2/CRMP5, anti-Ma2 e anti-anfifisina +/- anti-NMDA). Caso o resultado
do painel venha negativo, importante saber quais anticorpos foram testados.
Outros laboratrios permitem que o clnico monte o painel que desejar, solicitando os anticorpos guiados pela sndrome clnica. Como j comentado, se o
resultado positivo do exame no condisser com o contexto clnico, deve-se conferir se o LCR tambm foi testado e qual foi a tcnica utilizada (como cell based
assay [CBA], imunoistoqumica em tecido de rato). Caso a dvida persista,
deve-se considerar enviar o exame a um laboratrio de pesquisa com experincia em encefalites autoimunes.
326

encefalites autoimunes

diagnstico diferencial
Dada a heterogeneidade de apresentao clnica das diferentes condies citadas, o atraso diagnstico comum. Por vezes, os pacientes portadores de encefalites autoimunes so inicialmente diagnosticados com doenas neurodegenerativas, infecciosas, epilepsias ou transtornos psiquitricos. Dentre as doenas
neurodegenerativas, a doena de Creutzfeldt-Jakob um bom exemplo, uma
vez que ambas levam a um quadro de demncia rapidamente progressiva, mas o
prognstico e as possibilidades teraputicas so bem distintos.
importante salientar a possvel associao entre encefalites autoimunes e
doenas desmielinizantes, o que deve ser suspeitado a partir da neuroimagem
ou pela evoluo clnica distinta com proeminncia de sintomas psiquitricos,
instabilidade autonmica ou discinesias orofaciais, fazendo-se suspeitar de
encefalite anti-NMDAR em pacientes j diagnosticados ou no com doenas
desmielinizantes, bem como nos eventos de neurite ptica em pacientes com
encefalite anti-NMDAR. A associao dessas condies pode ocorrer de forma
sequencial ou com incio conjunto, com sobreposio de anticorpos (MOG/
antiaquaporina 4 e anti-NMDAR). Essa sobreposio clnica requer imunoterapia intensiva e apresenta menores taxas de resposta.
A encefalite herptica , alm de importante diagnstico diferencial, um
comprovado deflagrador de autoimunidade, pois at 26% dos pacientes com
quadro de encefalite herptica desenvolve, de uma a seis semanas depois do
episdio inicial, uma sndrome clnica com sintomas, imagem e resposta ao
aciclovir diferentes do incio, alm de anticorpos contra o NMDAR no soro e
no liquor. Em crianas, os distrbios de movimentos predominam, tendo sido
denominados anteriormente coreoatetose ps-herptica. J em adultos, a alterao comportamental predomina.
Outra condio que merece descrio a encefalopatia responsiva corticoide associada com tireoidite autoimune (por alguns autores denominada
encefalite de Hashimoto). Boa parte de tais casos so, na verdade, encefalites
por anticorpos contra superf cie celular, ficando a encefalopatia associada a
tireoidite autoimune como um diagnstico de excluso para aqueles pacientes
nos quais, depois de pesquisa de anticorpos no liquor e no soro positiva apenas
para anticorpos anti-TPO, a etiologia da encefalite permanece desconhecida.

327

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

estratgias de tratamento e prognstico


Como tratar No existem estudos duplo-cegos randomizados para tratamento das encefalites autoimunes, sendo o tratamento realizado com base nas
experincias dos centros de referncia, seguindo na maioria dos centros as recomendaes propostas pelo Dr. Dalmau4.
Um conceito fundamental consiste no fato de que os alvos imunolgicos dessas doenas se localizam alm da barreira hematoenceflica, sendo que a sntese dos anticorpos patognicos se d por plasmcitos situados na meninge e no
encfalo20. Isso provavelmente explica por que parte considervel dos pacientes
com encefalite anti-NMDAR no respondem ao tratamento com modalidades
que apenas reduzem os nveis de anticorpos, como a plasmafrese e a imunoglobulina humana (IVIg). Dessa forma, uma nova abordagem teraputica props
recentemente o uso de duas etapas de imunoterapia:
Tratamento de primeira linha Corticoides (metilprednisolona endovenosa, 1 g/dia por cinco dias), IVIg (dose de 0,4g/kg/dia por cinco dias) ou
plasmafrese.
Tratamento de segunda linha Rituximabe (375 mg/m2 em doses semanais,
por quatro semanas) ou ciclofosfamida (750 mg/m2, realizada com a primeira
dose de rituximabe e repetida mensalmente at melhora clnica). Geralmente
esperam-se duas a trs semanas por melhora clnica antes de se proceder ao
tratamento de segunda linha.
A IVIg e a plasmafrese eliminariam os anticorpos circulantes, enquanto o
rituximabe eliminaria as clulas B, reduzindo sua atuao como clulas apresentadoras de antgenos e evitando o aparecimento posterior de plasmcitos (os
quais no expressam CD20). O uso de corticoide e ciclofosfamida diminuiria os
infiltrados inflamatrios e a sntese de citocinas pr-inflamatrias. Nos casos em
que se aplica, o tratamento da neoplasia consiste num dos pilares do tratamento,
associado imunoterapia.
Numa coorte que estudou 577 pacientes com diagnstico de encefalite anti
-NMDAR, cerca de 50% respondeu ao tratamento de primeira linha (e a remoo de neoplasia). Dentre os 50% no respondedores ao tratamento de primeira linha, aqueles que receberam tratamento de segunda linha apresentaram
melhor desfecho comparados aos que no receberam. A recidiva foi menor nos
pacientes que receberam imunoterapia prontamente e tratamento de segunda
linha20. Embora os estudos com dados mais consistentes limitem-se encefalite
328

encefalites autoimunes

Avaliao Clnica, Radiolgica,


Anticorpos no Soro e LCR

Anticorpos contra protenas


intraneuronais

Anticorpos contra protenas de


superfcie celular

Anticorpos onconeuronais
(anti-Hu, Yo, Ri, Ma2, etc)

NMDAR, AMPAR, GABA, LGl1,


Caspr2, GlyR, desconhecidos

Tratamento da Neoplasia
Imunossupresso de clulas T

Corticide + IVIg ou
Corticide + Plasmafrese
*Tratamento do tumor se presente

Resposta clnica:
Rastreio tumoral. Imunossupresso*

Sem resposta:
Rituximabe e/ou ciclofosfamida

Figura 1. Algoritmo de tratamento de encefalites autoimunes.

anti-NMDAR, essa abordagem teraputica tem sido cada vez mais utilizada para
outros tipos de encefalite autoimune.
Outro conceito que se deve ter em mente ao se cuidar de pacientes com
encefalites autoimunes o de que mesmo pacientes que permanecem em coma
por semanas a meses podem, ainda assim, apresentar recuperao completa. A
velocidade de resposta e o grau de recuperao variam entre as diferentes sndromes e entre pacientes com a mesma sndrome. Pode-se tomar como exemplo
o fato de que pacientes com encefalite anti-LGI1 geralmente respondem mais
rapidamente quando comparados a pacientes com encefalite anti-NMDAR, no
entanto o desfecho a longo prazo (dois anos) no parece ser melhor. Na realidade, muitos pacientes com encefalite anti-LGI1 permanecem com sintomas
que, mesmo considerados leves, so considerveis o bastante para que o paciente
no retorne ao trabalho ou totalidade das atividades normais (Dalmau, observao pessoal). Enquanto pacientes com encefalite anti-NMDAR geralmente
desenvolvem sintomas mais graves durante a evoluo da doena, necessitam
de maior tempo de internao, mas at 80% deles apresentam recuperao completa ou substancial, ficando aptos a retornar s suas atividades. Por outro lado,
329

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

a recuperao de pacientes jovens com encefalite anti-NMDAR melhor em


relao aos pacientes mais velhos (81% contra 64% apresentaram bom desfecho
depois de dois anos de seguimento)21.

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331

CAPTULO 25

Norberto Anzio Ferreira Frota

hidrocefalia de
presso normal
introduo

dams et al. descreveram em 1965 um grupo de pacientes com alterao de marcha, dficit cognitivo e incontinncia urinria associados a
aumento ventricular no obstrutivo, com presso intracraniana normal. Esses pacientes apresentaram melhora clnica aps drenagem de liquor
atravs de puno lombar. Essa melhora foi mais significativa depois da realizao de derivao ventriculoperitoneal (DVP)1. Desde ento essa trade clssica
conhecida como hidrocefalia de presso normal (HPN).
Alterao de marcha, o sintoma mais frequente em pacientes com HPN,
muito frequente em idosos, podendo ser encontrada em at 30% dessa populao2. Com o envelhecimento observa-se um declnio cognitivo e a idade o
principal fator de risco para quadros de demncias como a doena de Alzheimer. Distrbios cognitivos podem ser encontrados em at 36,7% da populao
idosa2. Alteraes urinrias como incontinncia, principalmente por problemas
uroginecolgicos, tambm so comuns. Esses fatos dificultam o diagnstico
diferencial dos sintomas clssicos da HPN daqueles de outras patologias.
A HPN pode ser dividida entre dois grupos: idioptico (HPNi) e secundrio (HPNs). Nestes os pacientes apresentam eventos desencadeantes como traumatismo cranioenceflico, hemorragia subaracnidea, meningite, alm de estenose de
aqueduto3. Neste captulo sero estudados, de forma prtica, principalmente os
casos HPNi, discutindo-se quando suspeitar e como conduzir esses pacientes,
com o objetivo de levar a um diagnstico diferencial mais correto e a melhor
seleo de pacientes que se beneficiaro de cirurgia.
332

Hidrocefalia de presso normal

epidemiologia
A epidemiologia da HPNi ainda pouco conhecida nos dias de hoje. A maioria dos
dados disponveis tm base em estudos realizados em populaes hospitalares.
Estes mostram que ocorre aumento da prevalncia dos casos com a idade, saindo
de 3,3 casos/100 mil aos 60 anos de idade para 49,3/100 mil aos 70 anos de idade4.
Estudos porta a porta para avaliar a prevalncia de demncia ou Parkinson
na populao geral evidenciaram prevalncia estimada de HPN de 27,16/100 mil4.
Estudo realizado em populao rural japonesa mostrou prevalncia de 1,42/1
mil pacientes idosos. Nesse estudo a populao foi seguida por perodo de dez
anos, sendo observada incidncia de 1,20/1 mil pacientes por ano. Dado interessante desse estudo foi a observao que, dos casos incidentes, a maioria apresentava alteraes sugestivas de HPNi, em exames de neuroimagem, assintomticas
na primeira avaliao, sugerindo que essas alteraes possam ser a fase pr-sintomtica da HPNi4.
Os sintomas sugestivos de HPNi so muito prevalentes na populao idosa.
A alterao de marcha associada a distrbios cognitivos ou incontinncia urinria podem acometer at 20% da populao idosa e os trs sintomas associados
podem ser encontrados entre 4,1% a 7,5% da populao4. Se associar-se a isso o
fato de que sinais de hidrocefalia podem ser encontrados em at 7,6% na populao idosa, a prevalncia de HPNi pode ser maior que a encontrada nos estudos
at o momento.

fatores de risco e fisiopatologia


A presena de patologias prvias que dificultem a drenagem liqurica, como
hemorragia subaracnoide, meningites, traumatismo cranioenceflico, leva a quadros de HPN e deve ser investigada em todos os pacientes com suspeita de HPN.
Hipertenso arterial sistmica, diabetes melito e dislipidemia, que so fatores
j bem determinados para doena cerebrovascular, tambm so fatores de risco
para HPNi5. Esses fatores de risco podem tambm influenciar a resposta DVP,
principalmente quando associados doena microvascular cerebral5.
A despeito da gnese do acmulo liqurico nos casos de HPNi, esta ainda
no est determina; a hiptese de insuficincia na reabsoro liqurica nas granulaes de aracnoides a mais aceita. Esse quadro pode ser devido a processos
fibrosantes idiopticos ou aumento na presso das veias superficiais corticais6.
333

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

quadro clnico
A idade de incio dos quadro de HPNi no consenso na literatura mundial. As
orientaes internacionais publicadas em 2005 colocam como idade mnima de
incio aos 40 anos (Tabela 1)3, enquanto as orientaes da sociedade japonesa
de HPN sugerem a idade mnima de 60 anos (Tabela 2)7. A idade de 60 anos
foi escolhida com o intuito de diminuir a possibilidade de causas congnitas de
hidrocefalia. No existe nenhum estudo que comparou os dois critrios diagnsticos para ver a melhor acurcia diagnstica.
Tabela 1. Critrios para hidrocefalia de presso normal provvel/possvel segundo consenso de 2005.
Critrios para HPN provvel
1. Histria. Corroborada por acompanhantes
a. Incio insidioso aps os 40 anos de idade.
b. Durao mnima de trs a seis meses.
c. Sem evidncia de trauma, hemorragia ou meningite.
d. Progresso no tempo.
e. Sem doena neurolgica ou psiquitrica que possa justificar.
2. Imagem cerebral. TC ou RM aps o incio dos sintomas
a. Aumento ventricular no atribudo a atrofia ou congnito (ndice de Evan > 0,3).
b. Sem obstruo macroscpica ao fluxo liqurico.
c. Pelo menos um dos seguintes:
yy Alargamento do corno temporal no atribudo atrofia de hipocampo.
yy ngulo do corpo caloso de 40 ou mais.
yy Alterao na substncia branca periventricular no atribuda a etiologias isqumicas.
yy Flow void aquedutal ou no quarto ventrculo.
3. Critrio clnico
3.1. Marcha. Obrigatrio em todos os pacientes segundo as descries iniciais. Pelo menos dois dos itens
abaixo:
a. Diminuio da elevao dos ps no caminhar.
b. Diminuio do comprimento dos passos.
c. Diminuio na cadncia dos passos (velocidade de marcha).
d. Aumento do balano do tronco ao caminhar.
e. Base alargada.
f. Ps para fora ao caminhar.
g. Retropulso (espontnea ou provocada).
h. Virada em bloco (mais que trs passo para girar 180).
i. Duas ou mais correes em oito passos na marcha em Tandem.
continua

334

Hidrocefalia de presso normal


Tabela 1. Continuao.
3.2. Cognio. Pelo menos dois dos itens abaixo, sem outra etiologia
a. Lentificao psicomotora (aumento na latncia de resposta).
b. Diminuio da velocidade motora fina.
c. Diminuio na acurcia motora fina.
d. Dificuldade em dividir ou manter a ateno.
e. Dificuldade em evocar, especialmente eventos recentes.
f. Disfuno executiva.
g. Mudanas de comportamento ou personalidade.
3.3. Alteraes urinrias. Pelo menos um dos itens ao abaixo
a. Incontinncia urinria episdica ou persistente no urolgica.
b. Incontinncia urinria persistente.
c. Incontinncia urinria e fecal.
Ou dois dos itens ao abaixo.
a1. Urgncia urinria (percepo frequente de presso para urinar).
b1. Aumento na frequncia urinria (mais que seis vezes em 12 horas).
c1. Noctria, necessidade de mais que duas vezes noite.
4. Critrio fisiolgico
Presso de abertura liqurica entre 70 e 245 mmH2O.
Critrios para HPN possvel
1. Histria
a. Instalao subaguda ou indeterminada.
b. Incio em qualquer idade aps a infncia.
c. Durao menor que trs meses ou indeterminada.
d. Aps eventos com traumatismo craniano leve, histria remota de hemorragia em SNC, meningite na
infncia e na adolescncia ou histria de outra doena que a critrio do clnico no seja correlacionada.
e. Ocorrncia de outra doena neurolgica, psiquitrica ou clnica que a critrio do mdico no seja
totalmente responsvel pelo quadro.
f. O curso progressivo no obrigatrio.
2. Imagem cerebral. Aumento ventricular, porm associado com um dos seguintes:
a. Atrofia cerebral de intensidade suficiente para justificar aumento ventricular.
b. Leso estrutural que possa influenciar o tamanho ventricular.
3. Critrio clnico
a. Incontinncia urinria ou alterao cognitiva, sem comprometimento de marcha.
b. Distrbio de marcha ou demncia isolados.
4. Critrio fisiolgico
Presso de abertura em puno lombar no avaliada ou fora da faixa normal
TC: tomografia computadorizada; RM: ressonncia magntica; SNC: sistema nervoso central.

335

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 2. Critrios diagnsticos para hidrocefalia de presso normal Sociedade Japonesa.
HPN possvel Preencher todos os seguintes itens
1. Incio aps os 60 anos de idade.
2. Mais de um dos sintomas clnicos: distrbios de marcha, comprometimento cognitivo e incontinncia urinria.
3. Aumento ventricular (ndice de Evans > 0,3).
4. Os sintomas acima no podem ser justificados por doenas neurolgicas ou no.
5. Presena de outras doenas que causem hidrocefalia.
Critrios de suporte para HPN possvel
a. Passos pequenos, instabilidade na marcha que pioram na virada de 180o.
b. Sintomas progridem lentamente, podendo ser observada exacerbao mais rpida.
c. Distrbio de marcha o mais prevalente, seguido por cognitivos e incontinncia.
d. Comprometimento cognitivo detectado em testes.
e. Alargamento da fissura sylviana e cisternas da base.
f. Podem coexistir outras doenas como Parkinson, Alzheimer ou doena vascular, porm de leve
intensidade.
g. Alteraes periventriculares no so essenciais.
h. Avaliao da perfuso pode ser til para diferenciar de outras doenas
HPN possvel com suporte de RM.
Preenche os critrios prvios associados dilatao desproporcional dos espaos subaracnoides.
HPN provvel Preencher os trs itens a seguir
1. Preenche os critrios para HPN possvel.
2. Presso de abertura liqurica menor ou igual a 200 mmH2O.
3. Um dos trs elementos a seguir:
a. Dilatao desproporcional dos espaos subaracnoides associada a distrbio de marcha.
b. Melhora dos sintomas com o teste de puno (TAP test).
c. Melhora dos sintomas com derivao externa.
HPN definida
Melhora dos sintomas com o procedimento cirrgico.

336

Hidrocefalia de presso normal

Distrbios de marcha so as alteraes mais frequentes em pacientes com


HPNi, seguidos de alteraes cognitivas e disfuno vesical. A trade de sintomas est presente em aproximadamente 50% dos pacientes7. Sero discutidos a
seguir os trs sintomas clnicos que compem o quadro clssico da HPN.

sintomas motores
A alterao de marcha o sintoma mais comum em pacientes com HPNi,
ocorrendo em mais de 95% destes, e sua ausncia torna menos provvel o
diagnstico3-7.
Os pacientes com HPN se queixam de caminhar mais lento, assim como
de desequilbrio e instabilidade durante a marcha, com dificuldade em girar
180 graus, podendo ser observado aumento de quedas. Ao exame, a alterao
mais observada a diminuio na velocidade da marcha, assim como marcha
em pequenos passos. Ao passar em ambientes mais apertados como porta e ao
iniciar a marcha, podem ocorrer episdios de congelamento; diferente ao observado na doena de Parkinson, esses episdios no melhoram com manobras
visuais ou comando verbal7. A dificuldade de marcha piora ao virar 180 graus,
com aumento do nmero de passos para completar o giro, alm de instabilidade. Observa-se tambm menor elevao dos ps e diminuio da cadncia da
marcha, como se os ps estivessem colados ao solo (magnetismo de marcha)6,7.
A dificuldade em sequenciar os movimentos durante a marcha leva a alguns
autores utilizarem o termo de apraxia de marcha para descrever as alteraes
encontradas nesses pacientes6.
Os testes mais utilizados para avaliar as alteraes de marcha nos pacientes com HPNi so o stand up and go com trs metros de distncia e caminhar
dez metros em corredor. No primeiro teste, o paciente deve se levantar de uma
cadeira, caminhar trs metros, dar meia-volta e voltar para se sentar na mesma
cadeira. No segundo teste o paciente deve caminhar no corredor a distncia
estabelecida, dar meia-volta e voltar ao ponto de origem. Em ambos os testes os
parmetros mais importantes de avaliao so o tempo de execuo e o nmero
de passos6-8.
Bradicinesia, rigidez e tremor podem ser observados em pacientes com HPN
podendo ser encontrado parkinsonismo numa frequncia bastante varivel na
populao de pacientes com HPN (11% a 75%)6. Esse fato torna obrigatria a
investigao para HPN em pacientes idosos com parkinsonismo, principalmente
337

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

quando o distrbio de marcha for desproporcional ao quadro rgido acintico.


Apesar de ainda no existir consenso sobre o mecanismo fisiopatolgico das
alteraes motoras nos pacientes com HPNi, o striatum assim como o trato corticoespinhal e o mesencfalo so candidatos a regies responsveis pelas alteraes de marcha nesses pacientes6,7.

sintomas cognitivos
Sintomas cognitivos so frequentes em pacientes com HPN, sendo observados
em mais de 80% dos pacientes5, e sua gravidade um fator de pior prognstico
depois de cirurgia. Estudo em pacientes com hidrocefalia assintomticos evidenciou alteraes discretas na fluncia verbal semntica e na subescala no programa motor da bateria de avaliao frontal, com preservao na avaliao global e em outros testes cognitivos. Esses testes parecem ser mais sensveis como
triagem para alteraes precoces em pacientes com hidrocefalia9.
O miniexame do estado mental (MEEM) o teste cognitivo global mais aplicado na avaliao de pacientes com suspeita de HPN, sendo utilizado na seleo
de paciente para cirurgia10. Pacientes com alteraes mais graves apresentam
pior prognstico a longo prazo11, provavelmente devido associao a outras
comorbidades, conforme ser discutido a seguir.
Testes que avaliam funes executivas, como a bateria de avaliao frontal,
teste de trilhas e fluncia, conseguem demonstrar alteraes significativas em
pacientes com HPNi quando comparados a controles. Essas alteraes tendem a
melhorar com o tratamento cirrgico, porm sem retornar ao desempenho normal em percentual significativo dos pacientes7,10.
Alteraes de memria visual e verbal tambm so descritas em pacientes
com HPNi, porm com evocao com pistas melhor que a espontnea, diferindo do observado na doena de Alzheimer7. A melhora em testes de memria
verbal tambm observada em pacientes submetidos cirurgia10. A caracterstica de acometimento de memria observado na maioria dos pacientes assim
como as alteraes em funes executivas sugerem padro de acometimento do
lobo frontal e suas estruturas subcorticais7.
Distrbios visuoespaciais e de linguagem podem ocorrer nos pacientes com
HPNi, porm de maneira menos marcante, e habitualmente, quando presentes de forma significativa, esto relacionadas a pior prognstico, possivelmente
devido associao com outras doenas degenerativas7,12.
338

Hidrocefalia de presso normal

Os mecanismos fisiopatolgicos responsveis pelas alteraes cognitivas talvez sejam os mesmos dos distrbios de marcha7, porm essa informao ainda
controversa12. O corpo caloso, o striatum, o giro frontal superior, as fibras frontoestriatais e cngulo anterior so candidatos a stios responsveis pelas alteraes cognitivas7.

alteraes urinrias
As alteraes urinrias so encontradas em aproximadamente 60% dos pacientes com HPN. Essas alteraes incluem: hiperatividade vesical, reduo do fluxo
miccional, aumento do volume residual vesical e diminuio da capacidade vesical. Essas disfunes ocasionam o aumento na frequncia urinria, assim como
nictria e noctria, alm de urgeincontinncia7. Os sintomas vesicais apresentam melhora com a cirurgia5.

alteraes psiquitricas
Alteraes psiquitricas no fazem parte dos sintomas clssicos da HPN,
porm sua ocorrncia frequente nesses pacientes sendo observadas em mais
de 80% destes7. O sintoma psiquitrico mais comum apresentado em pacientes
com HPN a apatia, presente em mais de 70% dos casos seguida por sintomas
depressivos e ansiosos (aproximadamente 30%)13,14. Sintomas de delrio e alucinaes so menos frequentes (menos de 15%).
Os sintomas psiquitricos apresentados pelos pacientes parecem ter correlaes com as alteraes do lobo frontal com suas conexes subcorticais13 ou
com as alteraes vasculares subcorticais14. Eles apresentam correlaes com a
bateria de avaliao frontal13.
O tratamento cirrgico leva melhora global do inventrio neuropsiquitrico independente da melhora motora, porm no em todas as esferas, persistindo alguns sintomas, principalmente apatia13.

escalas de avaliao
No existe consenso na literatura sobre qual a melhor escala para quantificar
as alteraes da trade de sintomas nos pacientes com HPNi. Na Tabela 3 h
uma escala utilizada para quantificar os sintomas15. Nessa escala, quanto maior a
339

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica


Tabela 3. Escala de avaliao pacientes com hidrocefalia de presso normal idioptica.
Marcha

Cognio

Incontinncia

5. Normal

6. Sem comprometimento
cognitivo em testes especficos

5. Sem alteraes objetivas ou


subjetivas esfincterianas

4. Anormal, precisa de suporte

5. Queixas subjetivas de memria

4. Urgncia urinria rara

3. Necessita de bengala

4. Declnio objetivo de memria,


mas independente

3. Incontinncia urinria ocasional

2. Suporte de uma pessoa

3. Perda parcial de independncia 2. Incontinncia urinria constante

1. Cadeira de rodas ou
acamado

2. Desorientao

1. Uso de cateteres

1. Institucionalizao/
demncia grave

pontuao, melhor o quadro clnico do paciente. Significado oposto observado


na escala sugerida pela sociedade japonesa de HPN. Nessa escala a pontuao
em cada sintoma varia de 0 a 4, sendo 0 desempenho normal5.
Em 2012 foi proposta uma nova escala de avaliao desses pacientes abrangendo quatro domnios (marcha, balano, cognio e incontinncia), com maior
peso para os sintomas de marcha. Essa escala varia de 0 a 100 pontos no escore
global, com as maiores pontuaes denotando menor acometimento neurolgico, e parece ser mais sensvel s mudanas clnicas, porm ainda no foi
padronizada para aplicao em populao brasileira16.

neuroimagem
A avaliao de hidrocefalia no trabalho de Hakim em 1965 foi atravs da pneumoencefalografia, porm desde o advento da TC o ndice de Evans (Figura 1)
utilizado como mtodo diagnstico para hidrocefalia. Esse ndice faz parte
dos critrios diagnsticos para HPNi. Apesar disso, este no deve ser o nico
parmetro de neuroimagem na avaliao de casos de HPNi. A seguir sero discutidos os principais achados de neuroimagem nos pacientes com HPNi.

cisternocintilografia
Durante vrios anos esse mtodo foi utilizado no diagnstico de HPN. Estudos
mais recentes mostraram ele pouco acrescenta s imagens de TC e no melhora
340

Hidrocefalia de presso normal

Figura 1. ndice de Evans:


linha superior/linha inferior.

a seleo de pacientes para a cirurgia, no sendo mais indicada sua realizao


nos pacientes com suspeita de HPN3,5,7.

tomografia de crnio
A TC de crnio o mtodo mais simples de neuroimagem para avaliar a presena de hidrocefalia. O ndice de Evans maior que 0,3 o achado mais comum.
Ele calculado com a diviso entre o dimetro do corno bifrontal do ventrculo
lateral pelo maior dimetro enceflico no mesmo corte. Outro parmetro observado nesses pacientes a diminuio dos sulcos corticais prximos ao vrtice.
A possibilidade de aquisio de imagens por TC alm do plano axial possibilita
melhor visualizao do achado de diminuio dos sulcos corticais nas regies
frontoparietais altas.
Aquisio de imagens no plano coronal na TC possibilita a observao de
padro de dilatao desproporcional entre os espaos subaracnoides inferior
e superior ao nvel da fissura de Sylvius (Figura 2). Nos pacientes com HPN
observa-se aumento dos espaos inferiores e diminuio dos espaos superiores.
Esse achado foi descrito principalmente em RM, mas tambm pode ser avaliado
em TC.

ressonncia magntica
A RM possibilita a avaliao dos parmetros morfomtricos da TC, porm com
melhores qualidade e visualizao de outros achados sugestivos.
341

Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

Figura 2. Dilatao desproporcional


dos espaos subaracnoides.

Figura 3. ngulo do corpo caloso


menor que 90 graus.

O ngulo do corpo caloso calculado a partir de um plano perpendicular, na


comissura posterior, a uma linha imaginria entre a comissura anterior e posterior (Figura 3). ngulos menores que 90 graus sugerem HPN.
Hiperfluxo no arqueduto cerebral visualizado espontaneamente em T2 ou
atravs de medicao do fluxo liqurico sugere a presena de HPN, porm trabalhos recentes sugerem que essa medio no seja boa para predizer resposta
favorvel ao tratamento cirrgico.
O aumento do dimetro do terceiro ventrculo (Figura 4), sugerindo atrofia
de mesencfalo, assim como a presena de atrofias focais em regies mais supe342

Hidrocefalia de presso normal

Figura 4. Aumento do terceiro ventrculo.

Figura 5. Atrofia focal em regies superiores.

riores (Figura 5) e o aumento do corno temporal sem atrofia de hipocampo so


outros parmetros que podem ser avaliados nesses pacientes.
A presena de hipersinal em T2 e FLAIR subcortical e periventricular descrita em pacientes com HPN, sendo pontuada por alguns autores como fator
de pior prognsticos para cirurgia, porm sem influenciar na opinio de outros
autores7.
Um estudo com 108 pacientes avaliou as alteraes de neuroimagem em
RM que conseguiam predizer a resposta ao tratamento cirrgico. As principais
foram: o ngulo do corpo caloso, a dilatao desproporcional do espao subaracnideo inferior em relao ao superior, alm do aumento do corno temporal17. Esses achados devem ser pesquisados em todos os pacientes com suspeita
de HPNi.

positron emission tomography (pet) e single photon emission


computed tomography (spect)
Exames de neuroimagem funcional podem evidenciar alteraes de hipometabolismo ou hipoperfuso em regies frontais ou parietais, porm sem
especificidade no diagnstico, sem necessidade de utilizao desses exames
rotineiramente.
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Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento bsico abordagem clnica

escolha de pacientes para cirurgia


A taxa de melhora clnica aps a realizao de cirurgia nos casos de HPN bastante varivel. Essa diferena deve-se provavelmente s diferenas de critrios
diagnsticos e da seleo de pacientes para a cirurgia. A seguir sero descritos os testes mais utilizados. Na Tabela 4 h um resumo dos principais testes
utilizados.

teste de puno (tap test)


Esse teste foi o primeiro a ser descrito para selecionar pacientes para a cirurgia. Ele consiste em avaliao clnica seguida de puno lombar com retirada
de volume liqurico considervel e posterior repetio da aval