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Diabetes y funcin en diferentes sistemas cognitivos en las personas mayores

sin demencia
ZOE ARVANITAKIS, ROBERT SMITH WILSON, YAN LI, NEELUM THANIK AGGARWAL, DAVID ALAN
BENNETT, MD
2006

Diabetes tipo 2 es una enfermedad frecuente en la edad avanzada, afecta a uno


de cinco personas mayores de 65 aos. Se asocia con la mortalidad y la
morbilidad significativa, incluyendo la discapacidad neurolgica. Aunque los
efectos de la diabetes sobre el sistema nervioso perifrico estn bien establecidos,
los efectos de la diabetes sobre el sistema nervioso central han sido menos claro
(1,2). Varios estudios han encontrado que la diabetes se relaciona con la
demencia (3,4) y los niveles ms bajos de la funcin cognitiva (5,6), mientras que
otros no lo tienen (7,8). Adems, algunos estudios han encontrado que la diabetes
se asoci con puntuaciones ms bajas en algunas pruebas cognitivas individuales,
pero no en otros (9,10), lo que sugiere que la diabetes puede afectar
diferencialmente la cognicin. Hasta la fecha, pocos estudios han examinado
sistemticamente la relacin de la diabetes a los diferentes dominios cognitivos en
una gran cohorte de individuos de edad avanzada (11). Adems, para nuestro
conocimiento, ninguno ha identificado los factores que podran modificar esta
relacin.
Hemos utilizado los datos de la memoria Rush y Proyecto Envejecimiento, un
estudio epidemiolgico en curso de enfermedades neurolgicas de la vejez, para
examinar la relacin de la diabetes con la funcin cognitiva en cerca de 900
personas de ms edad sin demencia. Se examin la relacin de la diabetes tipo 2
a las medidas de resumen de los dominios cognitivos especficos y de la funcin
cognitiva global. Adems, debido a la relacin de la diabetes a la enfermedad
vascular, se examin si selecciona factores de riesgo vascular, como el
tabaquismo o las condiciones, tales como la apopleja, podran explicar o modificar
la relacin de la diabetes con la cognicin.
DISEO Y MTODOS DE INVESTIGACIN
Todos los participantes eran personas mayores que se inscribieron en la memoria
Rush y Envejecimiento del proyecto, un estudio clnico-patolgico longitudinal
continua de factores de riesgo para enfermedades neurolgicas crnicas de la
vejez (12,13). Ellos fueron reclutados de las instalaciones de jubilacin en el rea
metropolitana de Chicago, y todos dieron su consentimiento informado. El estudio

fue aprobado por la Junta de Revisin Institucional de la Universidad de Rush


Medical Center.
Los individuos fueron elegibles para estos anlisis si se hubieran completado una
evaluacin clnica inicial y estaban libres de demencia. Las evaluaciones clnicas
se estructuraron y uniforme y se incluyen una historia clnica , examen neurolgico
y una evaluacin detallada de la funcin cognitiva ( vase ms adelante ) . Se
pidi a todos los participantes que traigan medicamentos recetados y de venta
libre de medicamentos contenedores , que luego se inspeccion y se codifica
usando el sistema Medi -Span ( 14 ) visualmente . Cada participante fue
examinado por un neurlogo o geriatra con experiencia en la evaluacin de las
personas con demencia que , despus de la revisin de todos los datos clnicos ,
clasificaron a los participantes con respecto a la demencia ( 15 ) . De los 941
individuos incluidos en el estudio del 1 de enero de 1997 al 1
Abril de 2005, 59 cumplieron con los criterios para la demencia y fueron excluidos
del anlisis. En los 882 individuos restantes , la edad fue de 80,5 ? 6,9 aos
(media ? SD ), la educacin fue de 14.4 ? 3,1 aos y la puntuacin Mini Examen
del Estado Mental fue 27.8 ? 2,2 ; El 73,5% eran mujeres y el 91,2 % eran blancos
y no hispanos .
Los individuos fueron elegibles para estos anlisis si se hubieran completado una
evaluacin clnica inicial y estaban libres de demencia. Las evaluaciones clnicas
se estructuraron y uniforme y se incluyen una historia clnica , examen neurolgico
y una evaluacin detallada de la funcin cognitiva ( vase ms adelante ) . Se
pidi a todos los participantes que traigan medicamentos recetados y de venta
libre de medicamentos contenedores , que luego se inspeccion y se codifica
usando el sistema Medi -Span ( 14 ) visualmente . Cada participante fue
examinado por un neurlogo o geriatra con experiencia en la evaluacin de las
personas con demencia que , despus de la revisin de todos los datos clnicos ,
clasificaron a los participantes con respecto a la demencia ( 15 ) . De los 941
individuos incluidos en el estudio desde enero 1, 1997 hasta abril 1, 2005 , 59
cumplieron con los criterios para la demencia y fueron excluidos del anlisis. En
los 882 individuos restantes , la edad fue de 80,5 ? 6,9 aos (media ? SD ), la
educacin fue de 14.4 ? 3,1 aos y la puntuacin Mini Examen del Estado Mental
fue 27.8 ? 2,2 ; El 73,5% eran mujeres y el 91,2 % eran blancos y no hispanos .
Evaluacin de la diabetes
La diabetes estuvo presente caso, en la evaluacin inicial, el participante tena
antecedentes de diagnstico de diabetes o est tomando medicamentos (insulina
o hipoglucemiantes orales) para tratar la diabetes, segn lo determinado por la
inspeccin directa de todos los envases de venta con receta y medicamentos de

venta libre. Una historia de la diabetes fue identificado por contestar "s" a
cualquiera de estas tres preguntas: "Alguna vez le ha dicho un doctor, enfermera
o terapeuta que usted tena diabetes o azcar en la orina, o altos niveles de
glucemia" 1) 2) "tiene un mdico, enfermera o terapeuta le ha dicho que tomar
insulina o inyecciones para su nivel de glucosa en la sangre?" 3) "cuenta con un
mdico, enfermera o terapeuta le ha dicho que tomar medicamentos por va oral
para el nivel de glucosa en sangre alta ? "La identificacin de la diabetes es
consistente con lo reportado previamente en el Estudio de rdenes Religiosas
(2,11).
Evaluacin de la funcin cognitiva
Se seleccionaron las pruebas de funcin cognitiva para evaluar una amplia gama
de habilidades cognitivas comnmente afectadas por el envejecimiento (16). El
Mini Examen del Estado Mental fue utilizado con fines descriptivos, pero no en los
anlisis. Se eligieron Los 19 ensayos restantes para evaluar cinco dominios
cognitivos que pueden ser diferencialmente relacionados con una variedad de
enfermedades o condiciones. La agrupacin de las pruebas en los cinco dominios
cognitivos fue apoyada por un anlisis factorial con rotacin varimax (16). El
acuerdo entre la agrupacin Factor de anlisis y la agrupacin hiptesis se evalu
con la estadstica de la Rand, lo que equivala a 0,79, lo que indica un buen ajuste
(P? 0,001 para la prueba de hiptesis de no concordancia).
La memoria episdica se evalu utilizando siete pruebas: Lista de palabras de
memoria , Word Lista Recall y Word List de reconocimiento de los procedimientos
establecidos por el Consorcio para Establecer un Registro para la enfermedad de
Alzheimer ( CERAD ) ( 17 ); recuerdo inmediato y demorado de Historia A partir de
la subprueba de memoria lgica de la escala Wechsler revisada de memoria ( 18 );
y la memoria inmediata y retardada de la historia de Boston del este ( 19 ) . Tres
ensayos evaluaron la memoria semntica : Fluidez Verbal ( 17 ), una versin
abreviada del Boston Naming Test ( 17 ), y una versin abreviada de la prueba de
lectura ( 20 ) . Hubo tres pruebas de memoria de trabajo : Digit Span adelante y
hacia atrs de la Escala Revisada - Wechsler de memoria ( 18 ) y Orden de dgitos
( 21 ) . Cuatro ensayos evaluaron la velocidad de percepcin : la Symbol Digit
Modalidades de prueba ( 22 ) , Comparacin Nmero ( 23 ), y dos ndices a partir
de una versin modificada de la prueba neuropsicolgica Stroop ( 16 ) . Capacidad
visuoespacial fue evaluada por dos pruebas: artculos de Juicio de la Lnea de
Orientacin y Matrices Progresivas estndar (24).
Para minimizar los efectos suelo y techo y otras fuentes de error de medicin, que
construy las medidas de resumen de cada dominio cognitivo para su uso en
anlisis, en lugar de utilizar las puntuaciones de las pruebas individuales.

Utilizamos medidas de resumen previamente establecidos (16) de los cinco


dominios cognitivos, memoria episdica, la memoria semntica, la memoria de
trabajo, velocidad de percepcin y habilidad visuoespacial, as como una medida
resumen de la funcin cognitiva global. Cada medicin dominio cognitivo se deriv
mediante la conversin de los puntajes brutos de las correspondientes pruebas
individuales de las puntuaciones z, utilizando la media y SD de la evaluacin de
todos los participantes en el estudio y el promedio de las puntuaciones z. Una
medida de la funcin cognitiva global estaba formada por un promedio de las
puntuaciones z de los 19 tests. Medidas de resumen vlidos requeridos puntajes
vlidos en al menos la mitad de los ensayos de componentes, lo que era el caso
de los? 98% de los participantes en cada una de las seis medidas de resumen.
Evaluacin de los factores y condiciones de riesgo vascular
Un historial mdico de base amplia se recoge a todos los participantes en la
memoria Rush y Envejecimiento Proyecto. Una variedad de preguntas se refieren
a los factores de riesgo vascular, incluida la actual y ex fumadores, y
enfermedades vasculares, incluyendo un historial de accidente cerebrovascular,
infarto de miocardio, insuficiencia cardaca congestiva y claudicacin. Fumar en la
actualidad se basa en la pregunta: "Fuma cigarrillos ahora?" Y, si el participante
respondi "no", entonces l o ella se le pregunt sobre el ex tabaquismo sobre la
base de la pregunta: "Alguna vez se fuma cigarrillos regularmente?" Preguntas
perteneciente a la claudicacin pierna se obtuvieron a partir del cuestionario Rose
(25).
Adems, los exmenes clnicos autorizados para la documentacin de varios
ndices de salud y enfermedad . La presin arterial sistlica se obtuvo a partir de la
media de tres medidas de presin sistlica ( dos mientras est sentado y de pie
uno tras 1 min ) , y se obtuvo de manera similar de la presin arterial diastlica .
Otros ndices recogidos durante los exmenes incluyeron altura medida y el peso
para calcular el IMC (kg/m2 ) , as como signos sugestivos de infarto en el examen
neurolgico. Estos signos incluyen una deriva unilateral pronador , debilidad focal,
reflejos asimtricos , y un signo de Babinski . Para el propsito de este estudio , la
historia actual o anterior hbito de fumar cigarrillos , infarto de miocardio ,
insuficiencia cardaca congestiva , y la claudicacin fueron calificados como
ausente o presente como se determina por auto- informe . La presin arterial
sistlica y diastlica y el IMC se basaron en los exmenes y se analizaron como
variables continuas. Carrera fue el diagnstico del mdico examinador basado en
la historia clnica y los hallazgos del examen neurolgico.
Los anlisis de datos

La relacin de la diabetes de la funcin cognitiva se examin en una serie de


modelos de regresin lineal . Todos los modelos se ajustaron por edad , sexo y
educacin. Primero examinamos la relacin de la diabetes a cada medida de la
funcin cognitiva en un dominio especfico y luego a una medida de la capacidad
cognitiva general . Debido a que haba seis resultados , se utiliz un valor de p de
0,008 ( 0,05 dividido por 6 ) para una prueba de dos caras como punto de corte
para la significacin para todos los anlisis de regresin se presentan aqu . En los
anlisis posteriores de la cognicin , repetimos los modelos bsicos con trminos
agregados por separado para nueve factores de riesgo vascular o condiciones que
podran explicar la asociacin de la diabetes con la cognicin. A continuacin,
prueba en modelos separados si alguna de estas nueve variables vasculares
modificado la relacin de la diabetes con la cognicin . Finalmente, despus de la
identificacin de una interaccin entre la diabetes y el tabaquismo , se analiz el
efecto de tres trminos separados modelo (sin diabetes, tabaquismo , diabetes ,
no fumar , diabetes , tabaquismo ) en cada una de las seis medidas de resultado
cognitivas. Los modelos se validan de forma grfica y analticamente . La
programacin se realiza en el SAS .
RESULTADOS
Caractersticas de las personas con y sin diabetes De los 882 participantes en el
estudio incluyeron en estos anlisis, la diabetes estuvo presente en 116 (13%). De
las personas con diabetes, 77 (66%) estaban tomando medicamentos para el
tratamiento de la diabetes: 9 estaban tomando insulina, pero ningn frmaco
hipoglucemiante oral, 57 estaban tomando un medicamento hipoglucemiante oral,
pero nada de insulina, y 11 estaban tomando tanto. En general, las personas con
diabetes eran ms jvenes, ms propensos a ser hombres, menos educados, ms
propensos a tener una historia de insuficiencia cardaca congestiva, y ms
probabilidades de tener un IMC elevado (Tabla 1).
La diabetes y la funcin cognitiva
Primero examinamos la relacin de la diabetes a cada uno de los cinco dominios
cognitivos en modelos de regresin lineal por separado que se ajustaron por edad,
sexo y educacin (Tabla 2). La diabetes se asocia con un menor rendimiento en
dos dominios cognitivos: la diabetes se asoci con una puntuacin de 0.206
menores en la medida de la memoria semntica y con un puntaje inferior 0.228
sobre la medida de la velocidad de percepcin. El efecto de la diabetes en la
memoria semntica o sobre la velocidad de percepcin era equivalente al efecto
de? 14 y 6 aos de edad, respectivamente. La diabetes no se asoci con la
memoria episdica, la memoria de trabajo, o la capacidad visuoespacial.

Debido al hallazgo de asociaciones de diabetes y dos dominios cognitivos, el


prximo examin si la diabetes estuvo relacionada con la medida compuesta de la
capacidad cognitiva global. No se encontr una asociacin significativa, aunque el
efecto de la diabetes sobre la cognicin global fue en la direccin esperada (Tabla
2).
Los factores que podran explicar la asociacin de la diabetes con la cognicin
A continuacin consideramos la posibilidad de que los factores de riesgo vascular
o condiciones podran explicar la relacin de la diabetes a la memoria semntica y
la velocidad perceptual. En un anlisis separado, aadimos trminos de nueve
variables vasculares. La asociacin de la diabetes con la memoria semntica se
mantuvo sin cambios en los anlisis que controlaron derrame cerebral, presin
arterial sistlica, presin arterial diastlica, el infarto de miocardio, claudicacin, ex
fumador o fumador actual. Por el contrario, despus de controlar la insuficiencia
cardiaca congestiva (coeficiente estimado 0.171;? SE 0.067, P 0.011??) O ndice
de masa corporal (coeficiente estimado 0.147;??? SE 0.061, P 0.017), la relacin
de la diabetes a la memoria semntica ya no era significativo.
La asociacin de la diabetes con la velocidad de percepcin se mantuvo sin
cambios en los anlisis que controlaron para el accidente cerebrovascular, infarto
de miocardio, claudicacin o ex fumadores. Sin embargo, la asociacin no fue
significativa cuando se controla por la insuficiencia cardaca congestiva
(coeficiente estimado 0.184;??? SE 0.089, P 0.039), BMI (coeficiente estimado
0.158;? SE 0.083, P 0.058?), Tabaquismo (coeficiente estimado? 0,190; SE 0.080,
P 0,018), presin arterial sistlica (coeficiente estimado 0.209;??? SE 0.080, P
0.009), o la presin arterial diastlica (coeficiente estimado 0.204;??? SE 0.080, P
0.011)?.
Modificadores potenciales de la asociacin de la diabetes con la cognicin
En los anlisis posteriores, hemos probado si cada uno de los mismos factores y
condiciones de riesgo vascular modific la relacin de la diabetes a cualquiera de
los cinco sistemas cognitivos o la cognicin global, aadiendo los trminos para la
interaccin de la diabetes con cada covariable en los modelos independientes.
No hubo interacciones entre la diabetes y ninguna de las variables vasculares, a
excepcin de con el tabaquismo actual. Haba 34 fumadores actuales, de los
cuales 7 tenan diabetes (Tabla 1). Hemos llevado a cabo un anlisis separado
usando los cinco dominios cognitivos como medidas de resultado para explorar si
la interaccin de la diabetes y el nivel actual de fumar afectada la funcin en
diferentes dominios cognitivos (Tabla 3). En comparacin con un grupo de
referencia de las personas que no tienen diabetes y que no fuman, las personas

con diabetes que fuman tenan niveles significativamente ms bajos de la memoria


semntica, la memoria de trabajo y la velocidad de percepcin. Las personas sin
diabetes que fuman o aquellos con diabetes que no fumaban, no tenan niveles
ms bajos de la funcin cognitiva en estos tres dominios. No hubo interaccin
significativa de la diabetes y el tabaquismo actual en la memoria episdica o la
capacidad visuoespacial.
Del mismo modo, en comparacin con un grupo de referencia de las personas que
no tienen diabetes y que no fuman, las personas con diabetes que fuman tenan
un nivel significativamente ms bajo de la cognicin global, mientras que las
personas sin diabetes que fuman o aquellos con diabetes que no fumaba no
tenan una menor nivel de funcin (Tabla 3).
CONCLUSIONES
En este estudio de casi 900 personas mayores sin demencia, se encontr que la
diabetes se asoci con el deterioro cognitivo. La diabetes estuvo relacionada con
algunos dominios cognitivos, memoria semntica y sobre todo la velocidad de
percepcin, pero no en otros. De acuerdo con un estudio previo (26), se encontr
que el efecto de la diabetes en la velocidad de percepcin y la memoria semntica
era equivalente al efecto de? 6-14 aos de edad.
Nuestro hallazgo de una relacin de la diabetes a la alteracin de la cognicin es
consistente con algunos estudios publicados anteriormente de la seccin
transversal (5,6,9,27-29), pero no en otros (7,8,10,30). De los cuatro estudios que
no encontraron una relacin, dos tenan? 200 participantes (10,30), y un tercero
utiliza slo una breve medida de cognicin (7). Estos factores pueden haber
limitado el poder de detectar una asociacin entre la diabetes y la cognicin.
La base para la asociacin de la diabetes con la cognicin es incierto. Un proceso
vascular es una base creble , dadas las asociaciones de diabetes con
enfermedad vascular (1,31) y de la enfermedad vascular con la cognicin
deteriorada , la velocidad particularmente perceptiva ( 32,33). Nuestro estudio
encontr que la diabetes estuvo relacionada con la velocidad de percepcin , pero
no a la memoria episdica , que se ve afectada por lo general ms temprana y
ms prominente en la enfermedad de Alzheimer. Esta disociacin sugiere que la
diabetes pueden estar afectando la cognicin a travs de un proceso vascular en
lugar de a travs de patologa de la enfermedad de Alzheimer . De hecho , las
asociaciones de diabetes en la memoria semntica o la velocidad de percepcin
ya no fueron estadsticamente significativas despus de controlar por diversos
factores de riesgo vascular . Sin embargo , el control para el accidente
cerebrovascular y la evidencia de enfermedad vascular en otros sistemas (por
ejemplo , infarto de miocardio) no alter la asociacin de la diabetes a la cognicin

. Esta , as como las observaciones de los estudios publicados que controlaban


para algunos de estos factores an mostraron asociaciones de diabetes a la
cognicin ( 6,26,34 ) , plantea la posibilidad de que otros mecanismos pueden
estar involucrados.
Un hallazgo inesperado fue que se encontr una interaccin significativa de la
diabetes con el tabaquismo actual. La asociacin de la diabetes con deterioro
cognitivo fue sustancialmente mayor en los fumadores actuales en comparacin
con aquellos que nunca haban fumado o hayan fumado. Interpretamos estos
resultados con cautela, ya que slo haba siete personas con diabetes que fuman.
Sin embargo, se encontr que los supuestos del modelo que se cumplan
adecuadamente. Hasta donde sabemos, ningn estudio previo ha examinado si el
tabaquismo y otros factores de riesgo vascular modificar la relacin de la diabetes
con la cognicin. Los mecanismos que subyacen a este hallazgo an no se han
dilucidado. El consumo de cigarrillos es conocido por estar asociado con varios
procesos biolgicos nocivos, adems de sus efectos sobre los vasos sanguneos,
tales como la aterosclerosis y otros cambios en la morfologa de la pared vascular
y la funcin (35).
Estos incluyen activacin de oncogenes y mutaciones genticas (36), el estrs
oxidativo y el dao de los telmeros (37), la activacin de los procesos
inflamatorios (38), y los desequilibrios metablicos (39). Es posible que uno o ms
de estos procesos podran interactuar, directa o indirectamente, con los efectos
biolgicos de la diabetes y el resultado en funcin alterada del sistema nervioso
central y el deterioro cognitivo. Adems, es posible que otros factores no medidos,
vasculares o no vasculares, pueden ser responsables de la asociacin de la
diabetes a la cognicin.
Este estudio tiene varias fortalezas. En primer lugar, el anlisis de datos de un
relativamente gran cohorte de individuos mayores mejorado nuestra capacidad
para detectar las asociaciones de inters. En segundo lugar, basndose en las
evaluaciones clnicas estructuradas y el uso de criterios ampliamente aceptados,
fueron identificados y excluidos de los anlisis, lo que permite el examen de la
relacin de la diabetes con la cognicin en una cohorte de personas mayores sin
demencia las personas con demencia. En tercer lugar, el uso de medidas
compuestas de la funcin cognitiva, derivadas de extensas pruebas
neuropsicolgicas, piso reducida y artefactos de techo y otras fuentes de
variabilidad aleatoria. Adems, estas medidas compuestos autorizados para la
inspeccin de la relacin de la diabetes para separar dominios cognitivos. Por
ltimo, las evaluaciones clnicas proporcionan informacin mdica detallada que
permiti el examen de los factores de riesgo que podran explicar o modificar las
asociaciones de inters.

Este estudio tambin tiene varias debilidades importantes. En primer lugar, la


identificacin de algunas variables, como la diabetes y el tabaquismo, se bas en
parte o en su totalidad en el autoinforme. Adems, los datos de laboratorio de
apoyo un diagnstico de la diabetes no estaban disponibles. Estos factores
pueden haber lugar a determinacin incompleta de algunas variables y la
subestimacin de los efectos de la diabetes sobre la funcin cognitiva. Sin
embargo, encontramos una fuerte asociacin entre la diabetes y la funcin
cognitiva. En segundo lugar, debido a la interaccin entre la diabetes y el fumar se
basa en un pequeo nmero de individuos, ser importante para replicar estos
hallazgos. En tercer lugar, los datos fueron transversales, negando nuestra
capacidad de examinar la relacin de la diabetes para cambiar en la cognicin.
Los estudios longitudinales de la relacin de la diabetes para cambiar en la funcin
cognitiva, en particular cambian en diferentes sistemas cognitivos (11), pueden
ayudar a dilucidar los mecanismos subyacentes a estas relaciones.