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Administration et TDM (therapeutic drug monitoring)

de la gentamicine et de lamikacine en pdiatrie aux HUG


Messages cls :
Pour les enfants de > 1 mois, passage dune administration en plusieurs doses par jour (multiple
daily dosing, MDD) une administration en une dose par jour (once daily dosing, ODD, intervalle
24h).
Pour les nouveau-ns et prmaturs, passage dune administration en schma MDD une administration en une dose toutes les 24 max 48 heures (extended interval dosing, EID, intervalle >24h).
Suppression du dosage du taux pic avec les schmas ODD et EID.
Le schma MDD avec dosage du taux pic et rsiduel est maintenu en cas dinsuffisance rnale
(Clcrat<50 ml/min)

POSOLOGIE
Nouveau-n et prmatur
Administration intervalle prolong (EID)
GENTAMICINE
Taux rsiduel cibl :
1 mg/L

Age gestationnel
[semaines]
29
30 34
35

Age postnatal
[Jours de vie]
7
8-28
29
7
8
Tous

Dose
[mg/kg/dose]
5
45
45
45
45
45

Intervalle
[heures]
48
36
24
36
24
24

Enfants > 1 mois 18 ans


Administration en une dose journalire (ODD)
Ladministration par ODD nest pas recommande en cas de :
insuffisance rnale (IR)
brlures tendues, prsence dun troisime secteur, choc, mningite, endocardite
Nhsitez pas contacter linfectiologue pour ces situations ou en cas de question 33763.

GENTAMICINE
Taux rsiduel cibl :
1 mg/L

7 mg/kg toutes les 24 heures, max. 500 mg/jour


Patients avec mucoviscidose :
7.5 10.5 mg/kg toutes les 24 heures, max. 500 mg/jour

AMIKACINE

15 22.5 mg/kg toutes les 24 heures, max. 1.5 g/jour

Taux rsiduel cibl :


< 2.5 mg/L

Pour certaines indications (p.ex. neutropnie, mucoviscidose), des doses plus leves
peuvent tre ncessaires -> consultation infectiologue

Administration en doses journalires multiples (MDD) et insuffisance rnale


Clairance cratinine
Dose [mg/kg/dose]
Intervalle [heures]
GENTAMICINE
Taux pic cibl :
5 10 mg/L
Taux rsiduel cibl :
2 mg/L

> 50 ml/min
30 - 50 ml/min
10 - 29 ml/min
< 10 ml/min ; hmodialyse

AMIKACINE

Clairance cratinine
> 50 ml/min
30 - 50 ml/min
10 - 29 ml/min
< 10 ml/min ; hmodialyse

Taux pic cibl :


20 30 mg/L
Taux rsiduel cibl :
< 7.5 mg/L

2 2.5

Dose [mg/kg/dose]
5 - 7.5

8
12 - 18
18 - 24
48 72 et selon taux
Intervalle [heures]
8
12
18 - 24
48

ADMINISTRATION

De prfrence, perfusion IV sur 30 (-60) minutes. Dilution avec Glucose 5% ou NaCl 0.9%. Une administration en IV lent sur 2-3 min ou en IM est possible.
Gentamicine: concentration de la perfusion 0.1 2 mg/mL, max. 10 mg/mL
Amikacine : concentration de la perfusion 5 mg/L
Pour plus dinfos sur administration et compatibilit : Assistance pharmaceutique au 31080 ou site
internet: http://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/utilismedic/ped_admin_medic_inj.pdf

Pharmacie des HUG / Document cr le : 25.09.09 / auteur ; CZ / dernire rvision le 22.05.15 par ceft/ripf/klpb
Validation : Profs A. Gervaix, P. Rimensberger, J. Desmeules, Drs R. Pfister, K. Posfay Barbe, R. Corbelli, O. Karam
La pharmacie des HUG dcline toute responsabilit en cas dutilisation des informations disponibles sur son site internet hors des HUG

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TDM

Faire un TDM si le traitement est poursuivi pendant > 48 heures


me
Mesurer le taux rsiduel avant de recevoir la 3
dose ou aprs le dernier changement posologique car ltat dquilibre est gnralement atteint aprs 3 doses seulement.
Le taux pic ne doit pas tre contrl en routine. Il devrait tre mesur si :
Administration selon un schma MDD afin de surveiller leffet antibactrien
Prsence dun troisime secteur ou la non rponse au traitement
Estimation de la demi-vie
Nouveau-n: administration de doses < 4 mg/kg (gentamicine)
me
Le taux pic est mesurer aprs la 3
dose, 30 minutes aprs la fin de la perfusion
Un changement de la dose causera un changement proportionnel des concentrations plasmatiques
mesures (taux pic et rsiduel). Un changement de lintervalle influence le taux rsiduel et dans une
moindre mesure le taux pic. Pour diminuer de moiti le taux rsiduel mesur, il faut rallonger
lintervalle dune demi-vie estime.
En cas de taux trs levs sassurer quil ny a pas de surdosage ou que lintervalle ait t raccourci.
En cas de taux trs levs ou bas, considrer aussi un problme pr-analytique : prlvement sur la
voie dadministration du mdicament ou sur une chambre implantable, extravasation du mdicament,
mauvais moment de prlvement, prsence de bta-lactames dans lchantillon et dlai > 2 heures
entre le prlvement et lanalyse.
Pour des questions sur le TDM, ladaptation en fonction des taux et effets indsirables svres :
contacter la pharmacologie clinique au 32747

Nouveau-n et prmatur

Le schma de posologie prend en compte limmaturit de la fonction rnale, le contrle de la


me
concentration se fait habituellement avant la 3
dose, lquilibre. En cas de suspicion de problmes rnaux particuliers (diurse < 1 mL/kg/h ds deux jours de vie) au dbut du traitement, suivre le
re
protocole 1 dose plus bas tenant compte de laccumulation venir.
Si le traitement est prolong pendant > 10 jours, rpter le TDM et consulter les infectiologues au
33763.

GENTAMICINE
PROTOCOLE STANDARD, DOSAGE A LEQUILIBRE
Taux rsiduel cibl 1 mg/L
Taux rsiduel

Intervalle actuel
24 heures

Action propose
Si la dose est correcte, continuer le traitement sans changement.
e
Diminuer lintervalle 24 heures. Refaire un dosage avant la 3
36 heures
< 0.5 mg/L
dose.
e
Diminuer lintervalle 36 heures. Refaire un dosage avant la 3
48 heures
dose.
Augmenter lintervalle actuel 36 heures, continuer avec cet in24 heures
e
tervalle. Refaire un dosage avant la 3 dose.
Augmenter lintervalle actuel 48 heures, continuer avec cet inter> 2 mg/L
36 heures
e
valle. Refaire un dosage avant la 3 dose.
Ne pas donner la prochaine dose. Contrler la concentration dans
48 heures
24 heures.
(Est correctement
Ne pas donner la prochaine dose. Contrler la concentration dans
> 3 mg/L
choisi pour lge)
24 heures.
A DOSER UNIQUEMENT SI INDIQU : Taux pic cibl 5 10 mg/L ou 8-10x la CMI du germe
Taux pic
Action propose
Augmenter la dose proportionnellement laugmentation souhaite du taux pic ; si le
< 5 mg/L
taux rsiduel est > 0.5 mg/L : augmenter galement lintervalle (environ dune demi-vie
estime)
> 10 mg/L
Diminuer la dose proportionnellement la diminution souhaite du taux pic.

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RE

PROTOCOLE 1
DOSE si suspicion atteinte rnale (diurse < 1 mL/kg/h ds 2j de vie)
re
Donner la 1 dose selon schma de posologie, faire un dosage 24 heures aprs ladministration
< 1.1 mg/L
Donner la prochaine dose, continuer avec un intervalle de 24 heures
1.2 - 2.3 mg/L
Donner la prochaine dose dans 12 heures, continuer avec un intervalle de 36 heures
2.4 3.2 mg/L Donner la prochaine dose dans 24 heures, continuer avec un intervalle de 48 heures
Ne pas donner la dose. Contrler la concentration dans 24 heures et adapter la poso> 3.3 mg/L
logie en fonction du rsultat.

Enfants > 1mois 18 ans


GENTAMICINE
Rgime thrapeutique en une dose journalire (ODD)
Taux rsiduel cibl 1 mg/L
Taux rsiduel
mesur
Taux pic

> 1 mg/L

Diffrer lintervalle de 12 heures, refaire un dosage aprs deux


doses.

Ne pas doser

Rgime thrapeutique en plusieurs doses journalires (MDD) et IR


Taux rsiduel cibl 2 mg/L
Taux pic cibl : 5 10 mg/L ou 8-10x la CMI du germe
Taux mesurs
Pic < 5 mg/L
Pic > 10 mg/L
Rsiduel > 2 mg/L

Augmenter la dose proportionnellement laugmentation souhaite du taux pic.


Si le taux rsiduel mesur est > 0.5 mg/L, augmenter aussi lintervalle. Contrme
ler le taux rsiduel avant et le taux pic aprs la 3
dose aprs le changement.
Diminuer la dose proportionnellement la diminution souhaite du taux pic.
Contrler le taux aprs 3 doses.
Augmenter lintervalle, adapter la dose au besoin. Contrler le taux rsiduel
me
avant et le taux pic aprs la 3
dose aprs le changement.

AMIKACINE
Rgime thrapeutique en une dose journalire (ODD)
Taux rsiduel cibl < 2.5 mg/L
Taux rsiduel
mesur
Taux pic

2.5 mg/L

Augmenter lintervalle de 12 heures, refaire un dosage aprs deux


doses.

Ne pas doser

Rgime thrapeutique en plusieurs doses journalires (MDD) et IR


Taux rsiduel cibl < 7.5 mg/L
Taux pic cibl : 20 30 mg/L ou 8-10x la CMI du germe
Taux mesurs
Pic < 20 mg/L
Pic > 30 mg/L
Rsiduel
7.5 mg/L

Augmenter la dose proportionnellement laugmentation souhaite du taux pic,


me
prolonger lintervalle. Contrler le taux rsiduel avant et le taux pic aprs la 3
dose aprs le changement.
Diminuer la dose proportionnellement la diminution souhaite du taux pic.
Contrler le taux aprs 3 doses.
Augmenter lintervalle, adapter la dose au besoin. Contrler le taux rsiduel
me
avant et le taux pic aprs la 3
dose aprs le changement.

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INFORMATIONS SUPPLMENTAIRES
La gentamicine et lamikacine sont des antibiotiques de type aminoglycosides.
Leurs effets antibactriens dpendent de la concentration srique maximale atteinte (= taux pic, taux
post-dose) qui devrait tre suprieur 5 mg/L (gentamicine) resp. 20 mg/L (amikacine). Leurs effets
indsirables rnaux et auditifs sont associs la concentration srique minimale (= taux rsiduel, taux
avant-dose) qui ne devrait pas dpasser 2 mg/L (gentamicine) resp. 7.5 mg/L (amikacine). Cependant,
la dure du traitement est un facteur de risque plus important et en cas de traitement prolong, il faut
cibler des taux rsiduels plus bas que ces limites.
Les effets nphrotoxiques sont gnralement rversibles larrt du traitement. Une diminution de la
clairance rnale napparat normalement quaprs quelques jours de traitement.
Ces antibiotiques ont t administrs longtemps en plusieurs doses par jour, toutes les 8 12 heures
(MDD). Depuis plusieurs annes, plusieurs tudes ont valu ladministration en une seule dose par
jour (ODD). LODD devrait augmenter lefficacit et diminuer la toxicit en produisant des taux pic en
dessus de la cible habituelle et des taux rsiduels plus bas.
Les mta-analyses des tudes nonatales et pdiatriques ont montr une supriorit de lODD vs le
MDD pour atteindre des concentrations pic et rsiduelles cibles. Une supriorit en termes defficacit
nest pas dmontre. Une rduction du risque de nphrotoxicit primaire na pas t dmontre en pdiatrie et nonatologie, mais chez ladulte. Chez les enfants, le risque de la nphrotoxicit secondaire
(dfini comme la prsence dune protinurie et de phospholipides dans les urines) tait diminu avec le
schma ODD. Une rduction du risque de lototoxicit na pas t dmontre.
Le schma ODD permet datteindre des taux pic suffisamment levs, le monitorage du taux pic nest
plus recommand avec ce schma de traitement, sauf dans des situations particulires.
Lapplication du schma propos pour la gentamicine en nonatologie a montr sur une population de
patients des HUG quil permettait de rduire significativement le nombre de prlvements sanguins
avec 87% des patients ayant < 2 taux prlevs et datteindre un fort pourcentage de taux rsiduels < 1
mg/L (69%)
Pharmacocintique : la distribution des aminoglycosides est rapide et limite au compartiment du liquide extracellulaire. Le volume de distribution - paramtre essentiel pour la concentration pic correspond peu prs au liquide extracellulaire. Celui-ci tant plus grand chez le nouveau-n (env. 45% du
poids corporel), la dose relative pour atteindre la mme concentration au pic est plus grande chez le
nouveau-n que chez ladulte. Les aminoglycosides sont limins par les reins. La demi-vie dpend
surtout de la filtration glomrulaire. Pour les deux molcules, elle est entre 4 et 8 heures (jusqu > 13
heures) chez les nouveau-ns en fonction de lge gestationnel, lge postnatal et ltat clinique, entre
3 et 5 heures chez le nourrisson et entre 1 et 3 heures chez les enfants et les adolescents. Les aminoglycosides ne sont limins que trs lentement des tissus et ils prsentent une phase dlimination secondaire avec une demi-vie terminale de 30 700 heures. Laccumulation tissulaire des aminoglycosides devient importante en cas de traitement de longue dure (> 10 jours) ou en cas de traitement rptition et le risque deffets nphro- ou ototoxiques augmente avec la dure du traitement. Le risque de
nphrotoxicit augmente galement lors de traitement nphrotoxique concomittant (ex. indomtacine).
Pour des questions sur linfection / lindication des aminoglycosides : infectiologie 33763
Pour des questions sur le TDM / ladaptation en fonction des taux et effets indsirables svres : pharmacologie clinique 32747
Pour des questions sur ladministration et la compatibilit : Assistance pharmaceutique 31080
$

Rfrences : Young T, Mangum B. Neofax 2010. 23 ed. 2010 Montvale: Thomson Reuters / Medicines for children. RCPCH Royal
College of Paediatrics and Child Health. 2003 / The Harriet Lane handbook of pediatric antimicrobial Therapy. 1st ed. 2009 Philadelphia: Elsevier Mosby / Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM, Pediatric and neonatal dosage handbook. 18th ed. 2011-2012
Lexicomp / Contopoulos-Ioannidis DG et al. Extended-interval aminoglycoside administration for children: a meta-analysis. Pediatrics 2004;114:e111-8. / Rao SC et al. One dose per day compared to multiple doses per day of gentamicin for treatment of suspected or proven sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD005091 / Nestaas E, et al. Aminoglycoside extended
interval dosing in neonates is safe and effective: a meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F294-300 / Neonatal
formulary. Online comments. 6 ed. Vol. 2011 London: BMJ / Smyth AR, Tan KH. Once-daily versus multiple-daily dosing with
intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD002009. / Touw DJ et al. Therapeutic drug
monitoring of aminoglycosides in neonates. Clin Pharmacokinet 2009;48:71-88 / Henderson JL et al. In vitro inactivation of gentamicin, tobramycin, and netilmicin by carbenicillin, azlocillin, or mezlocillin. Am J Hosp Pharm 1981;38: 1167-70 / Hammett-Stabler
CA, Johns T, Laboratory guidelines for monitoring of antimicrobial drugs. National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem.
1998;44:1129-40 / Berza M et al. Single or multiple daily doses of aminoglycosides : a meta-analysis. BMJ 1996;312:338-44 /
Knig K et al. Gentamicin trough levels using a simplified extended-interval dosing regimen in preterm and term newborns. Eur J
Pediatr 2015;174:669-73 / Fonzo-Christe C et al. Impact of Clinical Decision Support Guidelines on Therapeutic Drug Monitoring of
Gentamicin in NewbornsTher Drug Monit 2014;36:656662
Pharmacie des HUG / Document cr le : 25.09.09 / auteur ; CZ / dernire rvision le 22.05.15 par ceft/ripf/klpb
Validation : Profs A. Gervaix, P. Rimensberger, J. Desmeules, Drs R. Pfister, K. Posfay Barbe, R. Corbelli, O. Karam
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