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Campus Guadalajara
ndice
Antecedentes...................................................................................................... 2
Definicin......................................................................................................... 2
Epidemiologa.................................................................................................. 2
Etiologa........................................................................................................... 3
Manifestaciones clnicas y diagnstico............................................................3
Fisiopatologa................................................................................................... 4
Descripcin del frmaco.................................................................................. 6
Propiedades fisicoqumicas.............................................................................. 7
Farmacocintica............................................................................................... 8
Farmacodinmica............................................................................................. 9
Usos............................................................................................................... 10
Efectos adversos............................................................................................ 10
Justificacin....................................................................................................... 11
Planteamiento del problema............................................................................. 12
Objetivo............................................................................................................ 12
Hiptesis de trabajo.......................................................................................... 12
Material y mtodos........................................................................................... 12
Universo de trabajo........................................................................................ 13
Lugar donde se desarrollar el estudio..........................................................13
Tamao de muestra....................................................................................... 13
Criterios de seleccin..................................................................................... 13
Grupos de estudio.......................................................................................... 13
Definicin de variables................................................................................... 14
Descripcin general del estudio.....................................................................16
Anlisis y procesamiento de muestras...........................................................14
Aspectos ticos................................................................................................. 17
Cronograma de actividades.............................................................................. 19
Referencias....................................................................................................... 19
Epidemiologa
La osteoporosis es la enfermedad metablica sea ms frecuente y constituye
un problema de salud pblica en el mundo. Se estima que alrededor de 200
2
Etiologa
La osteoporosis puede clasificarse como primaria o secundaria. La mayora de
los casos de osteoporosis son primarias, en ellas podemos encontrar la
osteoporosis juvenil, la osteoporosis postmenopusica y la osteoporosis senil.
Se le llama osteoporosis secundaria cuando alguna deficiencia, enfermedad o
medicamento son los responsables de producir osteoporosis; las causas ms
comunes son la terapia crnica glucocorticoide, hiperparatiroidismo,
tirotoxicosis, malnutricin, malabsorcin, inmovilizacin crnica, artritis
reumatoide, alcoholismo y deficiencia de vitamina D (12). En ente trabajo se
abordar la osteoporosis postmenopusica.
Los factores de riesgo para la osteoporosis postmenopusica son: etnicidad
asitica o caucsica, factores genticos como historia familiar de osteoporosis,
complexin delgada y de baja estatura, amenorrea, menarquia tarda,
menopausia temprana, inactividad fsica o inmovilizacin, el uso de algunos
frmacos como anticonvulsionantes, esteroides sistmicos, heparina, agentes
quimioteraputicos, insulina, fumar, exceso de alcohol, malnutricin y
deficiencia de calcio (13).
con una DEXA para identificar de mejor manera las fracturas que no presentan
ningn sntoma (15).
En el 2013, la Fundacin Nacional (americana) de Osteoporosis (NOF)
recomend en guas hacer el test a todas las mujeres mayores de 65 aos,
tambin se indica a individuos con anormalidades vertebrales, a personas que
reciben terapia glucocorticoide a largo plazo y a pacientes con
hiperparatiroidismo primario. El test se puede realizar una vez cada dos aos,
aunque tambin puede hacerse de manera ms frecuente si el fsico o mdico
lo considera necesario (16).
El escaneo central de DEXA implica una baja exposicin a radiacin, es fcil de
realizar, incluso a pacientes que tienen problemas de movilidad y no requiere
que el paciente se desvista. Hay equipos porttiles que pueden realizar
escaneos en partes perifricas como antebrazo, dedos o talones, un
inconveniente de los equipos porttiles es que pueden generar falsos negativos
y no se pueden usar para dar seguimiento a cambios de DMO, por lo que una
evaluacin con DEXA central es requerida para un diagnstico definitivo. La
DMO se reporta como un valor-T o valor-Z. El valor-T es la diferencia entre la
DMO del individuo y la DMO esperada de un joven sano, del mismo sexo, y se
expresa como el nmero de desviaciones estndar debajo del promedio. El
valor-Z compara la DMO del individuo con la DMO de las personas de la misma
edad y sexo. Un valor-T de -2.5 o menor es consistente con la condicin (ver
Tabla 1) (12).
Categora
Normal
Baja
masa
(osteopenia)
Osteoporosis
Valor-T
-1 o mayor
sea Entre -1 y -2.5
-2.5 o menor
Fisiopatologa
Durante la edad adulta ocurre un proceso de remodelacin sea en la cual los
huesos estn sometidos constantemente a un mecanismo altamente
coordinado en el que se establece una secuencia constante entre la resorcin
de las superficies seas y la posterior aposicin que rellena las cavidades
producidas por la resorcin. La resorcin dura aproximadamente 15 das, y es
seguida del proceso de aposicin de aproximadamente 2 a 4 meses (17).
En este proceso intervienen dos tipos de clulas, los osteoclastos (OC) que son
los encargados de la resorcin o eliminacin de la matriz sea, y los
osteoblastos (OB), cuya funcin es la sntesis de la matriz sea no mineralizada
denominada osteoide, constituido en un 90% por fibras de colgena tipo I. La
actividad de los OC y los OB por lo general es balanceada y se regula por
factores fsicos y hormonales. La osteoporosis se caracteriza por un desbalance
entre esta actividad, en la cual la tasa de resorcin de hueso supera la tasa de
aposicin, lo que produce prdida de hueso y fragilidad del esqueleto (17).
El ciclo de reemplazamiento o remodelacin sea comienza con la activacin
de OB en reposo en la superficie del hueso y en las clulas estromales de
mdula. A esto le sigue una cascada de sealizacin que se originan en los OB
activados, y pasan a los OC y sus precursores. Estas seales intercelulares
reclutan
y
diferencian
clulas
multinucleadas
de
clulas
madre
hematopoyticas. Tras la resorcin inducida por OC, algunos componentes de
la matriz como TGF-, IGF-I, colgeno y osteocalcina junto con otros
componentes proticos y minerales se liberan al microambiente. Los factores
de crecimiento liberados por la resorcin contribuyen al reclutamiento de
nuevos osteoblastos en la superficie del hueso lo que provoca el proceso de
sntesis de colgeno y biomineralizacin. Por lo general la resorcin toma de 10
a 13 das mientras que la formacin es ms lenta y puede hasta 3 meses. Bajo
circunstancias ideales, al final del ciclo la cantidad de hueso reabsorbido es
igual a la cantidad de hueso reformado, una representacin de este proceso se
puede apreciar en la Figura 1 (18).
Propiedades fisicoqumicas
Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 anti RANKL, qumicamente
consiste en 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras, cada cadena ligera est
formada por 215 aminocidos, mientras que las cadenas pesadas contienen
448 aminocidos con 4 disulfuros intramoleculares. La frmula qumica de esta
protena es C6404H9912N1724O2004S50 y tiene un peso de 144.7 kDa. Su estructura se
puede observar en la Figura 2. Su punto isoelctrico es de 8.3 a 8.5, y su
coeficiente de extincin terico es de 1.4 mL/(mg cm) a 280 nm. Se ha
determinado que tiene una vida de almacn de 36 meses a 30C. Se produce
Figura 3. Estructura
teriparatida (27).
Farmacocintica
Denosumab- Prolia
Despus de la administracin subcutnea, Prolia mostr una farmacocintica
no lineal con una dosis sobre un amplio intervalo de dosis e incrementos
proporcionales para la dosis expuesta de 60 mg (o 1 mg/kg) y superiores.
Absorcin: Despus de una dosis subcutnea de 60 mg de denosumab, la
biodisponibilidad fue de 61% y las concentraciones mximas de denosumab en
el suero (Cmax) de 6 g/mL (rango de 1 a 17 g /mL) ocurrieron en 10 das
(rango de 2 a 28 das). Despus de que los niveles sricos de C max declinaran
con una vida media de 26 das (rango de 6 a 52 das) durante un perodo de 3
meses (rango de 1.5 a 4.5 meses). 53% por ciento de los pacientes no
presentaron cantidades medibles detectables de denosumab a los 6 meses
posteriores a la administracin.
Distribucin: No se observ una acumulacin o cambio en el tiempo, en la
farmacocintica de Prolia con dosis mltiples subcutneas de 60 mg una vez
cada seis meses.
Metabolismo: El denosumab est compuesto nicamente de aminocidos y
carbohidratos como la inmunoglobulina nativa. Con base en los datos no
clnicos, el metabolismo del denosumab est previsto para seguir las rutas de
eliminacin de la inmunoglobulina, teniendo como resultado la degradacin en
pptidos pequeos y aminocidos individuales.
Eliminacin: El denosumab est compuesto nicamente de aminocidos y
carbohidratos como la inmunoglobulina nativa y no est previsto que se
elimine a travs de los mecanismos metablicos hepticos (por ejemplo,
enzimas del citocromo p450 (CYP)). Con base en los datos no clnicos, su
eliminacin est prevista que siga las rutas de eliminacin de la
inmunoglobulina, teniendo como resultado la degradacin en pptidos
pequeos y aminocidos individuales. En un estudio de 17 mujeres
postmenopusicas con osteoporosis, se administr midazolam (2 mg oral) dos
9
Farmacodinmica
Denosumab- Prolia
Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une
con gran afinidad y especificidad al RANKL (ligando de receptor activador para
el factor nuclear kappa B) , impidiendo la activacin de RANK (molcula
receptora), en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los
osteoclastos. De esta forma se impide la interaccin del RANKL/RANK y se
inhibe la formacin, la funcin y la supervivencia de los OC, lo que a su vez
provoca la disminucin de la resorcin sea en el hueso trabecular y cortical,
ver Figura 4 (31).
Teriparatida-Forsteo
La hormona paratiroidea endgena de 84 aminocidos (PTH) es la reguladora
principal del metabolismo del calcio y del fsforo en el hueso y el rin. La
parathormona regula la concentracin de iones calcio en el lquido extracelular
mediante el control de la absorcin de calcio por el intestino, la excrecin de
calcio por los riones y la liberacin de calcio procedente de los huesos.
Adems, regula los niveles de iones fsforo en la sangre, de tal forma que hace
descender la concentracin de ellos en este medio al aumentar su excrecin
renal. En el caso de iones calcio, lo que hace es aumentar la resorcin de estos
iones procedentes del hueso, principalmente, para as aumentar los niveles de
calcio en sangre. Por tanto, tiene un efecto contrario a la calcitonina. La PTH se
une a un receptor asociado a protena G en la membrana plasmtica, y tras
una serie de pasos activa genes y enzimas que median la accin biolgica,
como por ejemplo, puede inducir la propia liberacin de calcio intracelular. La
10
Usos
El denosumab se usa en los siguientes casos (33):
Tratamiento de mujeres postmenopusicas con osteoporosis y con alto
riesgo de sufrir fracturas.
Tratamiento para aumentar la masa sea en hombres con alto riesgo de
sufrir fracturas que reciben terapia de privacin de andrgenos para tratar
un cncer de prstata no metastsico.
Tratamiento para aumentar la masa sea en mujeres con alto riesgo de
sufrir fracturas que reciben terapia adyuvante con inhibidores de la
aromatasa para tratar un cncer de mama.
La teriparatida se usa para (32):
11
Efectos adversos.
Denosumab
En ensayos clnicos previos, denosumab fue generalmente bien tolerado. La
mayor preocupacin de seguridad con denosumab era sus riesgos potenciales
de infecciones y malignidad por la presencia ubicua de RANKL en muchos
tejidos, incluyendo el sistema inmune, no obstante en los ensayos de extensin
de FREEDOM no se observ que las infecciones y la malignidad aumentaran
con una administracin a largo plazo de denosumab. Se pudo observar que la
mayora de las personas no experimenta todos los efectos secundarios
mencionados del denosumab, adems, los efectos secundarios del denosumab
suelen ser predecibles en cuanto a su aparicin, duracin y gravedad y pueden
controlarse (34).
Los efectos secundarios comunes (incidencia mayor al 30%) son fatiga,
debilidad muscular, disminucin de los niveles de fsforo en la sangre y
nuseas. Los efectos secundarios menos frecuentes (entre 10% y 29%) son
diarrea, disnea, niveles bajos de calcio en la sangre (hipocalcemia), tos, dolor
en las articulaciones, cefalea, dolor en las extremidades, dolor de espalda,
eccema (un trastorno de la piel que puede incluir cualquier de los siguientes
sntomas: enrojecimiento, inflamacin de la piel, prurito y resequedad,
aparicin de costras, ampollas o hemorragias) y erupcin cutnea. Tambin se
han presentado celulitis e infecciones del odo medio en el 1% al 10% de los
pacientes, trastornos del sistema nervioso (citica) y oculares (cataratas) que
se presentaron en el 1-10% de los casos. Algunas complicaciones infrecuentes
pero graves de este tratamiento tiene que ver con casos de osteonecrosis
mandibular en pacientes con cncer que reciben regmenes de tratamiento con
agentes modificadores del hueso. Muchos de los casos informados se asociaron
con procedimientos dentales como la extraccin de un diente por lo que deben
evitarse los procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento (34).
Teriparatida
En los ensayos clnicos con teriparatida, un 82,8 % de los pacientes que
recibieron el frmaco activo y un 84,5 % de los pacientes que recibieron
placebo notificaron al menos un acontecimiento adverso. Las reacciones
adversas que se notificaron ms frecuentemente en pacientes tratados con
teriparatida fueron nuseas, dolor en miembros, cefalea y mareos. Adems, se
han comunicado las siguientes reacciones adversa (32):
Justificacin
Compston J report en el 2012 un ensayo en el que combinan 2 o ms agentes
que evitan resorcin sea, no obstante se observ efectos aditivos limitados en
su eficacia al restaurar masa sea (35). Otros autores como Black DM, et al.
Cosman F. et al y Finkelstein JS, et al. han estudiado los efectos combinados de
teriparatida con alendronatos y biofosfonatos y en ningn caso se observ que
la terapia combinada fuera superior a la monoterapia (36) (37) (38).
Ya se han efectuado dos estudios, uno por Joy N Tsai y una extensin del mismo
por Benjamin Z. Leder en los cuales se evaluado el efecto combinado de los
frmacos propuestos, no obstante en el presente trabajo se proponen 3
principales variaciones a los estudios mencionados (31) (39). En primer lugar
se evaluar una variable ms que es la evaluacin de cambios en la tasa de
fracturas. Adems se emplear teriparatida en forma oral, ya que actualmente
la va de administracin empleada es una inyeccin SC diaria, lo cual puede
resultar agobiante y estresante para los pacientes, previos estudios por el
grupo de K. Henriksen et al., y Sibylle P. Hmmerle et. al han generado datos
robustos que comprueban que las tabletas de teriparatida con el promotor de
absorcin 5-CNAC tienen un efecto comparable al tratamiento con inyecciones
SC (40) (30). La tercera modificacin sera el grupo de estudio ya que esta vez
se tratara de mujeres mexicanas.
13
Objetivo general
Determinar de la eficacia de Denosumab y Teriparatida como tratamiento
combinado para tratar osteoporosis postmenopusica en mujeres mexicanas
entre 50 y 70 aos.
Objetivos especficos
presentados
por
los
frmacos
Hiptesis de trabajo
El tratamiento combinado Denosumab (SC) y Teriparatida (oral) tiene un efecto
sumatorio para tratar osteoporosis en mujeres postmenopusicas mexicanas
entre 50 y 70 aos.
14
Material y mtodos
Universo de trabajo
Mujeres postmenopusicas entre 50 y 70 aos de edad (se estima que en
Jalisco 300,000 personas pueden tener osteoporosis sin saberlo).
Tamao de muestra
Se estim un tamao de la muestra a partir de las 300,000 personas que
pueden tener osteoporosis en Jalisco, y dio n= 384 personas, con un nivel de
confianza del 95%.
Criterios de seleccin
Inclusin:
Exclusin:
Evidencia de hiperparatiroidismo
Deficiencia de vitamina D
Enfermedades congnitas o adquiridas de hueso
Historia de terapias con radiacin ionizante, -Problemas significativos
cardiopulmonares, de hgado o renales.
Enfermedades psiquitricas.
Alcoholismo.
Si el paciente no firma el consentimiento informado
Eliminacin:
El paciente decide retirarse por voluntad propia del ensayo por cualquier
motivo.
Grupos de estudio
Un total de 384 mujeres postmenopusicas entrarn al estudio, de las cuales
se distribuirn en 3 grupos:
16
17
18
Aspectos ticos
19
20
Cronograma de actividades
Figura 6. Listado de actividades y tiempo que tomar realizar cada una de ellas para la
ejecucin del ensayo.
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