Claudia Del Toro Runzer

Farmacologa de los desarrollos biofarmacuticos

Dra. Anglica Lizeth Snchez Lpez

A01222071

Cmo actan los frmacos: receptores y canales inicos

Canales inicos
Los iones nicamente pueden atravesar la bicapa lipdica de la membrana celular con la
ayuda de protenas transmembranales en forma de canales o transportadores. Estos
canales inicos estn constituidos por molculas proteicas que forman poros rellenos de
agua que abarcan todo el espesor de la membrana y pueden abrirse o cerrarse.
Los canales inicos se caracterizan por:
Su selectividad: dependiendo del tamao del poro y las caractersticas de su
revestimiento dejarn pasar determinados iones. Generalmente, tienen selectividad por
cationes o aniones. Los canales catinicos pueden ser selectivos para Na+, Ca2+ o K+ o no
ser selectivos y dejar pasar los tres iones. Los canales aninicos son fundamentalmente
permeables a Cl, aunque tambin existen otros tipos.
Sus propiedades de apertura-cierre: se activan con la unin de un ligando qumico a una
regin de la molcula del canal. As es como actan los neurotransmisores rpidos, como
glutamato, acetilcolina, GABA y ATP que se unen a regiones especficas del exterior de la
membrana. Algunos canales responden a seales intracelulares. Los ms importantes son
los canales de potasio activados por Ca2+ y los canales de potasio sensibles a ATP.
Su arquitectura molecular: En la mayora de los casos estn formadas por conjuntos
heteromricos de 4-5 subunidades, con hlices transmembranosas dispuestas
alrededor de un canal acuoso central. Los dominios son parecidos o idnticos entre s,
que tienen una formacin oligomrica de subunidades independientes, o como una protena
de gran tamao. Cada subunidad o dominio contiene un conjunto de dos a seis hlices
transmembranosas.
Tambin son llamados canales inicos controlados por ligandos o receptores iontropos,
funcionan incorporando un receptor y se abren slo cuando este se encuentra ocupado por
un agonista; otros se abren por cambios en el voltaje. Los frmacos interactan con la zona
receptora de los canales controlados por ligandos o con otras partes de la molcula del
canal modificando su funcionamiento. La interaccin puede ser indirecta, con la
participacin de unas protenas G u otros intermediarios, o directa, de modo que el propio
frmaco se une a la protena del canal y modifica su funcin. En el caso ms sencillo, como
el efecto de los anestsicos locales sobre los canales del sodio controlados por el voltaje, la
molcula de frmaco tapa fsicamente el canal, con lo que bloquea el paso de los iones.
Algunos ejemplos de frmacos que se unen a zonas accesorias de la protena del canal y
modifican de ese modo la apertura del canal son:
Frmacos vasodilatadores del tipo de dihidropiridina: inhiben la apertura de los canales de
calcio de tipo L.
Tranquilizantes benzodiacepnicos: se unen a una regin del complejo formado por
receptor de cido gamma-aminobutrico (GABA)/canal de diferente del lugar de unin para
el GABA; la mayora de las benzodiacepinas facilitan la apertura del canal mediante el
neurotransmisor inhibidor GABA, pero se sabe que algunos agonistas inversos tienen el
efecto contrario y producen ansiedad en lugar de tranquilidad.
Sulfonilureas: se usan para tratar la diabetes mellitus y actan sobre los canales de
potasio sensibles a ATP de las clulas beta-pancreticas y estimulan de ese modo la
secrecin de insulina.
Mecanismos de frmacos que afectan la apertura-cierre y la permeabilidad:

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Ligandos que se unen directamente a diferentes puntos de la protena del canal:

Especialmente neurotransmisores, frmacos y toxinas que actan de diferentes maneras,
por ejemplo, bloqueando el canal o alterando el proceso de apertura-cierre y facilitando o
inhibiendo de ese modo la apertura del canal.
Mediadores y frmacos que actan indirectamente: principalmente mediante la
activacin de GPCR. Modifican el estado de fosforilacin de determinados aminocidos
localizados en la regin intracelular de la protena del canal. Esto implica la sntesis de
segundos mensajeros que activan protena cinasa. Pueden facilitar o inhibir la apertura del
canal, dependiendo de los residuos que se fosforilen.
Seales intracelulares, especialmente Ca2+ y nucletidos como ATP y GTP: Muchos
canales inicos poseen regiones de unin para estos mediadores intracelulares. El aumento
de la [Ca2+] abre determinados tipos de canales de potasio e inactiva los canales de calcio
controlados por voltaje.
El primer receptor que se ha clonado y estudiado a profundidad es el receptor nicotnico de
acetilcolina, est constituido por 4 tipos diferentes de subunidades, denominadas , , ,
cada una con una masa molecular de 40-58 kDa. Las cuatro subunidades tienen una
secuencia homloga y son hidrfobas. La estructura pentamrica consta de dos zonas de
unin para la acetilcolina, cada una de las cuales se encuentra en la superficie de unin
entre una de las dos subunidades a y su vecina. Ambas deben unirse a molculas de
acetilcolina para que se active el receptor. Cada subunidad atraviesa la membrana cuatro
veces, de modo que el canal consta de no menos de 20 hlices transmembranosas que
rodean un poro central.
Los receptores de este tipo controlan los acontecimientos sinpticos ms rpidos del
sistema nervioso, en los que un neurotransmisor acta sobre la membrana postsinptica de
un nervio o una clula muscular, incrementando de modo pasajero su permeabilidad a
determinados iones. La mayora de los neurotransmisores excitadores, como la acetilcolina
en la placa neuromuscular o el glutamato en el sistema nervioso central aumentan la
permeabilidad a Na+ y K+. Esto genera una corriente de entrada neta conducida
fundamentalmente por Na+, que despolariza la clula y aumenta las probabilidades de que
origine un potencial de accin. La accin del transmisor alcanza un valor mximo en una
fraccin de un milisegundo y normalmente decae en unos milisegundos. La elevada
velocidad de esta respuesta implica que el acoplamiento entre el receptor y el canal inico
es de tipo directo y la estructura molecular del complejo receptor-canal concuerda con este
modelo, sin ninguna etapa bioqumica intermedia.

Receptores acoplados a protena G (GPCR)

Los GPCR estn formados por una nica cadena polipeptdica constituida hasta por 1100
residuos; su estructura caracterstica consta de siete hlices -transmembranosas a
menudo unidas en forma de estructuras dimricas, con un dominio N-terminal
extracelular de longitud variable y un dominio C-terminal intracelular. Los GPCR se dividen
en tres familias diferentes. El primero en caracterizarse totalmente fue el receptor
betadrenrgico, clonado en 1968. Actualmente ya se han clonado la mayora de los
receptores que tienen propiedades farmacolgicas. A veces reciben el nombre de
receptores metabotrpicos. El genoma humano contiene genes que codifican cerca de
400 GPCR.
Los miembros de una misma familia tienen una homologa estructural considerable, pero no
entre diferentes familias. Comparten la misma estructura de siete hlices (heptahelicoidal),
pero se diferencian en otros aspectos, fundamentalmente en la longitud del extremo Nterminal y la localizacin del dominio de unin con el agonista.

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Familia A: es la ms extensa y comprende la mayora de los receptores de

monoaminas, neuropptidos y quimiocinas.
Familia B: engloba receptores de otros pptidos, como calcitonina y glucagn.
Familia C: es la ms pequea y sus principales miembros son los receptores de
glutamato metabotrpicos y GABA y los receptores sensibles a Ca2+.

Los experimentos de mutagenia dirigida a regiones especficas demuestran que el tercer

bucle citoplsmico largo es la regin de la molcula que se acopla a las protenas G, ya que
la delecin o la
modificacin de esa regin permite que el receptor siga unindose a los ligandos, pero no
se pueda asociar a las protenas G ni producir una respuesta. El intercambio de partes del
bucle citoplsmico entre diferentes receptores modifica su selectividad por las protenas G.
Las protenas G configuran una familia de protenas de membrana que reconocen GPCR
activados y transmiten el mensaje a los sistemas efectores que generan una respuesta
celular. Estas molculas representan el nivel medio en la jerarqua organizativa, entre los
receptores y las enzimas efectoras o los canales inicos. Son las protenas intermediarias,
que actualmente se denominan protenas G debido a su interaccin con los nucletidos de
guanina GTP y GDP.
Las protenas G constan de tres subunidades, , , . Los nucletidos de guanina se
unen a la subunidad , que posee actividad enzimtica (ATPasa) y cataliza la
conversin de GTP en GDP. Las subunidades b y g permanecen unidas en forma de complejo
bg. Las tres subunidades estn ancladas a la membrana a travs de una cadena de cidos
grasos, acoplada a las protenas G por una reaccin conocida como prenilacin. Cuando el
trmero se une a un receptor ocupado por un agonista, la subunidad se disocia
y queda libre para activar un efector (una enzima o un canal inico de la
membrana). En algunos casos, la subunidad es el elemento activador. La
activacin del efector concluye cuando la molcula de GTP unida se hidroliza, lo
que permite a la subunidad recombinarse con .
Se puede comparar las protenas G con topos intramembranosos, que van y vienen entre
receptores y efectores, controlando este microcosmos, pero sin comunicarse apenas con el
mundo exterior.
Los GPCR representan la clase de dianas farmacolgicas ms frecuente, y se cree que an
se identificarn numerosas dianas farmacolgicas prometedoras pertencientes a este
grupo. Las principales dianas de las protenas G, a travs de las cuales los GPCR controlan
diferentes aspectos de la funcin celular son:
Adenilato ciclasa: la enzima responsable de la formacin de AMPc.
Fosfolipasa C: la enzima responsable de la formacin de fosfato de inositol y diacilglicerol
(DAG).
Canales inicos: especialmente los canales de calcio y potasio.
Cinasa Rho A/Rho: un sistema que controla la actividad de numerosas vas de sealizacin
que regulan el crecimiento y la proliferacin celulares, la contraccin del msculo liso, etc.
La extensa familia de GPCR comprende muchos de los receptores mejor conocidos por los
farmaclogos, como los mAChRs, los receptores muscarnicos de acetilcolina, los
adrenrgicos, los dopaminrgicos, los de 5-HT, los opiceos, los de diversos
pptidos (muchos neuropptidos), los de purinas y muchos otros, incluidos los
quimiorreceptores (quimiocinas) que intervienen en el olfato y la deteccin de
feromonas y los receptores activados por proteasas.
Los estudios farmacolgicos cuantitativos con diferentes agonistas y antagonistas han
revelado la existencia de una gran variedad de subtipos de la mayora de ellos. Se han
clonado muchos GPCR, observndose un patrn sorprendentemente coherente en su
estructura molecular.

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La mayora de los neurotransmisores, al margen de los pptidos, pueden interactuar con

GPCR y con canales controlados por ligandos, lo que permite que una misma molcula
ejerza una gran variedad de efectos. No obstante, algunas hormonas peptdicas actan
generalmente sobre GPCR o receptores ligados a cinasas, pero raras veces sobre ambos, y
lo mismo sucede con numerosos ligandos que actan sobre receptores nucleares.

Receptores asociados a cinasa (tirosin-cinasa)

Estos receptores intervienen en las acciones de un amplio abanico de mediadores proteicos,
como factores de crecimiento y citosinas cuyos efectos inciden principalmente en la
transcripcin gnica. La mayor parte de estos receptores son protenas de gran tamao
formadas por una sola cadena de hasta 1000 residuos, con una nica hlice
transmembranosa asociada a un gran dominio extracelular de unin a ligandos y un
dominio intracelular de dimensiones y funciones variables. Muchos acontecimientos
mediados por receptores suponen una fosforilacin proteica, que controla el
funcionamiento y las propiedades de unin de protenas intracelulares.
Desempean una destacada funcin en el control de la divisin celular, el crecimiento y la
diferenciacin, la inflamacin, la reparacin tisular, la apoptosis y las respuestas
inmunitarias.
Los tipos principales son los siguientes:
Receptores con actividad tirosina cinasa (RTK): Estos receptores incorporan un grupo
activo con actividad tirosina cinasa en la regin intracelular. Este grupo incluye receptores
de numerosos
factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidrmico y el factor de crecimiento
neural, as como el grupo de receptores tipo Toll que reconocen lipopolisacridos
bacterianos y juegan un importante papel en la reaccin del organismo frente a las
infecciones. El receptor de insulina pertenece, igualmente, a la clase RTK.
Serina/treonina cinasas: Este pequeo grupo presenta una estructura semejante a la de
los RTK, aunque fosforila residuos de serina y/o treonina en lugar de tirosina. El ejemplo
ms importante es el receptor del factor transformador del crecimiento (TGF).
Receptores de citocinas. Estos receptores carecen de actividad enzimtica intrnseca.
Cuando se encuentran ocupados, se asocian a una tirosina cinasa citoslica, como Jak (la
cinasa Janus) u otras cinasas, para activarlas. Entre los ligandos de estos receptores figuran
algunas citocinas, como interferones y factores estimuladores de colonias que participan en
las respuestas inmunitarias.
Receptores ligados a guanilato ciclasa. Estas molculas poseen una estructura semejante
a la de los RTKs, aunque el grupo enzimtico es guanilato ciclasa y llevan a cabo sus
efectos al estimular la formacin de CMPC. El principal ejemplo es el receptor de ANF.
La fosforilacin de protenas representa un mecanismo de enorme importancia en el control
de las funciones de las protenas (enzimas, canales inicos, receptores, protenas
transportadoras) que intervienen en la regulacin de diversos procesos celulares. Las
cinasas y las fosfatasas llevan a cabo reacciones de fosforilacin y la desfosforilacin,
respectivamente en el genoma humano existen varios cientos de subtipos de estas
enzimas, cuya regulacin depende, a su vez, de su estado de fosforilacin.
En muchos casos, la unin del ligando al receptor provoca su dimerizacin. La asociacin de
los dos dominios intracelulares de la cinasa da lugar a la autofosforilacin mutua de los
residuos intracelulares de tirosina. Los residuos as fosforilados actan como lugares de

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anclaje de gran afinidad de otras protenas intracelulares que representan el siguiente

estadio en la cascada de transduccin de seales. Un importante grupo de estas protenas
adaptadoras recibe el nombre de protenas con dominio SH2
Estas protenas poseen una secuencia muy conservada de unos 100 aminocidos que
funciona como un lugar de reconocimiento para los residuos de fosfotirosina del receptor.
Lo que sucede cuando una protena con dominio SH2 se une al receptor fosforilado depende
en gran medida del receptor implicado; muchas de estas protenas son enzimas, como
protena cinasas y fosfolipasas. Algunos factores de crecimiento activan un subtipo
especfico de fosfolipasa C (PLCg), lo que induce la degradacin de fosfolpidos, la formacin
de IP3, y la liberacin de Ca 2+. Otras protenas que contienen dominios SH2 acoplan
protenas con actividad fosfotirosina a diversas protenas funcionales, como muchas
protenas que intervienen en el control de la divisin y la diferenciacin celulares. El
resultado final es la activacin o la inhibicin mediante fosforilacin de un conjunto de
factores de transcripcin que migran al ncleo e inhibeno inducen la expresin de
determinados genes.

Receptores nucleares
Se han identificado, al menos, 48 miembros de la familia de receptores nucleares en
el genoma humano; aunque se trata de una pequea proporcin de todos los receptores
(menos del 10% del nmero total de GPCR), los receptores nucleares representan unas
sealadas dianas farmacolgicas y juegan un papel fundamental tanto en la sealizacin
endocrina como en la regulacin metablica ya que detectan seales lipdicas y
hormonales.
Todas las protenas incluidas en la familia de receptores nucleares se deben considerar
factores de transcripcin activados por ligandos que transducen seales a travs de la
modificacin de la
transcripcin gnica. A diferencia de los receptores anteriores los receptores nucleares
no estn insertados en las membranas, sino que se encuentran en la fase soluble de la
clula. Algunos de ellos, como los receptores esteroideos, adquieren movilidad tras unirse a
su ligando y se traslocan al ncleo desde el citoplasma, mientras que otros como RXR
podran alojarse principalmente en el compartimento nuclear. Muchos receptores nucleares
actan como sensores de lpidos e intervienen en la regulacin del metabolismo lipdico en
la clula.
Los receptores nucleares son de gran importancia en el aspecto farmacolgico ya que son
capaces de reconocer diversos grupos de sustancias. Regulan la actividad de numerosas
enzimas metablicas y transportadores y controlan los efectos biolgicos de alrededor de
un 10% de los frmacos de venta con receta mdica. De igual modo, se conocen muchas
enfermedades asociadas al funcionamiento incorrecto del sistema de receptores nucleares,
como la inflamacin, el cncer, la diabetes, los trastornos cardiovasculares, la obesidad y
los trastornos de la reproduccin.
La superfamilia de receptores nucleares se compone de dos clases principales, aunque se
ha definido una tercera categora con algunos rasgos de estas dos:
Clase I: se compone principalmente de receptores de hormonas esteroideas, como los
receptores
de
glucocorticoesteroides
y
mineralocorticoesteroides
(GR
y
MR,
respectivamente), as como los receptores de estrgenos, progesterona y andrgenos (ER,
PR y AR, respectivamente). En ausencia de su ligando, estos receptores se localizan
fundamentalmente en el citoplasma, forman complejos con protenas de choque trmico y
otras protenas, y posiblemente se encuentren unidos de forma reversible con el
citoesqueleto u otras estructuras celulares. Como consecuencia de la difusin (o,
probablemente, transporte) de su ligando al interior de la clula y su unin de gran afinidad
al mismo, estos receptores suelen formar homodmeros y traslocarse al ncleo, en el que
transactivan o transinhiben diversos genes al unirse a elementos de respuesta a hormonas

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positivos o negativos. Este mecanismo basado en un solo ligando podra regular

numerosos genes. Los receptores de clase I reconocen hormonas que regulan por
retroalimentacin negativa algunos sucesos biolgicos.
Clase II: por lo general sus ligandos son lpidos que ya estn presentes en el interior
celular. Este grupo engloba el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)
que reconoce cidos grasos; el receptor de oxiesterol heptico (LXR) que reconoce y acta
como un detector de colesterol, el receptor farnesoide (FXR) (cido blico), un receptor
xenobitico (SXR; PXR en roedores) que reconoce muchas sustancias exgenas, como
frmacos, y el receptor de androstano(CAR) constitutivo que no se limita a reconocer el
esteroide androstano, sino tambin algunos frmacos como fenobarbital. Estos ltimos
receptores son semejantes a guardias de seguridad de aeropuertos que avisan a un grupo
de artificieros cuando encuentran algn bulto sospechoso. Inducenenzimas que metabolizan
frmacos, como CYP3A (la cual se ocupa del metabolismo de, aproximadamente, un
60% de los frmacos con receta y tambin se unen a algunas prostaglandinas y
frmacos no esteroideos, as como a las tiazolidinedionas antidiabticas y fibratos
antidiabticos. A diferencia de los receptores de la clase I, estos receptores funcionan
siempre como heterodmeros con el receptor de retinoide (RXR). Tienden a producir efectos
por retroalimentacin positiva (p. ej., la ocupacin del receptor amplifica, ms que inhibe,
un suceso biolgico determinado). Cuando los receptores monomricos de clase II se unen a
RXR se pueden formar dos clases de heterodmero: un heterodmero no permisivo, el cual
nicamente puede ser activado por el ligando de RXR, y un heterodmero permisivo, el cual
puede ser activado tanto por el cido retinoico como por su ligando.
El tercer grupo de receptores nucleares constituye, en realidad, un subgrupo de la clase II,
ya que han de formar heterodmeros con RXR, pero parecen intervenir en la sealizacin
endocrina en lugar de detectar lpidos. Esta clase incluye el receptor de la hormona tiroidea
(TR), el receptor de vitamina D (VDR) y el receptor de cido retinoico (RAR).
Se han descrito muchos otros tipos de interaccin. Por ejemplo, algunos miembros pueden
llevar a cabo acciones no genmicas por interaccin directa con factores citoslicos, o bien
someterse a modificaciones covalentes por fosforilacin o interacciones protena-protena
con otros factores de transcripcin que alteraran su funcin.

Referencias
Rang, H. P., Ritter, J. M., Flower, R. J., & Henderson, G. (2014). Rang & Dale's Pharmacology: With
student consult online access. Elsevier Health Sciences.