Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

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Impronta genmica
Impronta genmica: una seal del origen parental
La impronta genmica es un proceso biolgico por el cual un gen o dominio genmico se encuentra marcado bioqumicamente indicando su origen
parental. Las improntas genmicas pueden ser covalentes (por metilacin de ADN) o no covalentes (por interacciones protena-ADN, ADN-ARN o
localizacin genmica en el espacio nuclear). El proceso de impronta requiere una maquinaria enzimtica nuclear que mantiene estas marcas
epigenticas a lo largo del ciclo celular.
Cundo se establece la impronta parental?
La impronta parental se establece durante la gametognesis, en la que un cromosoma de cada pareja de homlogos es segregado al espermatozoide o al
vulo; posteriormente, durante la embriognesis y el desarrollo a adulto, los alelos de los genes improntados se mantienen en sus dos estados
epigenticos/"conformacionales": materno o paterno.
De esta manera, las improntas genmicas hacen de molde en su propia replicacin, son heredables, y pueden ser identificadas mediante anlisis
molecular, sirviendo como marcadores del origen parental de las regiones genmicas.
Consecuencia funcional: expresin gentica desequilibrada
Ms all de constituir un mero marcaje del origen parental de los alelos de un mismo gen, la impronta genmica tienen la consecuencia funcional de
reducir la expresin gnica de una de las copias parentales, lo que tiene como resultado la expresin desequilibrada de ambos alelos homlogos.
Como resultado de la impronta, se favorece la expresin de un determinado alelo sobre el otro en funcin de su origen parental. Por ello, la impronta a
menudo se relaciona con el concepto de expresin monoallica de un determinado alelo. Sin embargo esta exclusin allica es rara vez 100% eficiente y
generalmente se pueden encontrar que el alelo silenciado se puede expresar dbilmente a varios niveles.
Fenotipo patolgico en animales knockout heterocigotos
No obstante, la expresin disminuida de uno de los alelos parentales no es capaz de eliminar el fenotipo patolgico en los animales knockout
heterocigotos en los que el gen anulado se hereda del progenitor dominante en cuanto a expresin. De manera similar, en las disomas uniparentales
humanas (UPD, uniparental disomy) que en la que estn implicados loci improntados, la disminucin de la expresin de stos es generalmente causa del
sndrome. De hecho, una de las estrategias para identificar genes improntados se basa en la correlacin entre el genotipo UPD y el fenotipo.
De esta manera, la expresin disminuida del alelo improntado parece insuficiente biolgicamente para mantener el fenotipo normal, por lo que las
mutaciones de genes que sufren impronta son generalmente dominantes cuando afectan al alelo expresado. La propia regulacin de la transcripcin no
parece suficiente como para aumentar la expresin del alelo silenciado y los organismos no parecen tener mecanismos para sustituir la expresin del alelo
nulo expresado por el otro improntado.
Los genes improntados son funcionalmente haploides, lo que elimina las ventajas de la diploida en estos loci.
Se estima que aproximadamente 1-2% de los genes humanos estn sometidos a impronta segn su origen parental, aunque actualmente se conocen
menos de 100 genes distintos en los cuales se ha demostrado la existencia de este mecanismo de regulacin.
Enfermedades clnicas
Las enfermedades humanas y sndromes relacionados con alteraciones en loci sujetos a impronta incluyen: enfermedad trofoblstica gestacional,
teratomas, sndrome de Beckwith-Wiedemann, sndrome de Prader-Willi, sndrome de Angelman, sndrome de Silver-Russell, diabetes neonatal
transitoria, defectos sociocognitivos del sndrome de Turner, y mltiples neoplasias asociadas con prdida de la impronta en loci oncognicos. La base de
datos OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) del NCBI (Centro Nacional de Informacin en Biotecnologa de los EE. UU., National Center for
Biotechnology Information) contiene una relacin detallada de la mayor parte de los genes sometidos a impronta y las enfermedades relacionadas.
Qu codifican los genes improntados?
A pesar de que la mayora de los genes improntados codifican para protenas, otros lo hacen para transcritos de ARN no traducidos.
Otra categora de impronta parental, comparable a los casos bien caracterizados de genes de expresin monoallica, son las improntas parentales por
metilacin repartidas a lo largo del genoma que no se han demostrado funcionales o asociadas a genes especficos.
Quiz es un proceso ms generalizado
Teniendo en mente esta categora final, se debe subrayar la idea de que la impronta genmica puede ser un proceso ms generalizado que un simple
mecanismo de silenciamiento de uno de los alelos de unos cuantos genes, y en sentido amplio las marcas parentales no requieren estar asociadas a

cromatina transcripcionalmente activa.

Ms an, tras la estimacin de que unos 500 genes pueden estar sometidos a impronta, se desconoce cuntas marcas de este tipo hay sobre el genoma y
cul es su patrn o periodicidad; los experimentos basados en un cribado completo del genoma nos podrn revelar muchos de los dominios sometidos a
esta impronta asociados con unidades transcripcionales.
Mulas, burdganos y Platn
El mecanismo de la impronta ha arrojado mucha luz en el campo del desarrollo y la biologa del cncer a nivel molecular, pero tambin a ayudado a
explicar ciertas observaciones biolgicas observadas durante siglos. Hace tres mil aos ya se observ como el cruzamiento de una yegua con un burro
tena como descendiente una mula, mientras que el cruzamiento de un caballo semental con una burra tena como descendiente un burdgano, animal
con orejas ms pequeas, una melena y cola ms espesa, y patas ms fuertes que la mula; ello indica que hay una cierta influencia del sexo del progenitor
en el fenotipo. Probablemente los criadores ancestrales de burros no tenan problemas con el propio concepto de impronta, sin embargo ms
recientemente este concepto tiene un aura iconoclasta, de ir contracorriente, evidencia de la poderosa influencia de las ideas mendelianas. De hecho, el
fenmeno de la impronta ha sido clasificado dentro de la gentica no-mendeliana ya que las leyes de Mendel representan una idea platnica del
comportamiento gentico. Sin embargo, los bilogos evolutivos recientes agradecen la existencia de una influencia paterna o materna sobre el genoma,
ya que genera debate sobre las hipotticas presiones selectivas que han conducido al mantenimiento de este proceso.
Traduccin : Jos Luis Vizmanos. Departamento de Gentica, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain

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indexed on : Fri Nov 25 11:45:32 CET 2016

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