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ALCOHOLISMO
S
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Variantes gnicas
Los genes inuyen poderosamente
en la siologa humana. Dan origen
a unos 100.000 tipos de protenas,
cada una con intervencin directa
en el funcionamiento diario del organismo o en la regulacin de la
actividad de otros genes. La estrecha
relacin entre las variaciones de la
siologa bsica y la sensibilidad al
alcoholismo queda ilustrada por el
primer gen que se descubri implicado en el riesgo de dependencia
del alcohol.
Hace varios decenios comenz a
investigarse la tendencia de individuos originarios del Extremo Oriente a enrojecer cuando tomaban alguna bebida alcohlica. El anlisis
de sangre revel un aumento del
nivel de acetaldehdo, un producto
de descomposicin del alcohol que
genera una incmoda sensacin de
quemazn en la piel, palpitaciones
y debilidad. En los aos ochenta, se
descubri que la reaccin se deba
a una enzima que interviene en el
metabolismo del alcohol, la aldehdo deshidrogenasa, y, en ltimo
trmino, al gen que la codifica,
ALDH1. La enzima descompone
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Endofenotipos
En la bsqueda de genes que afecten
al riesgo de dependencia alcohlica
reviste inters primario el examen de
los endofenotipos. La investigacin
sobre esos rasgos fsicos (fenotipos)
no externamente visibles, aunque s
mensurables, determina la existencia
de patrones ms comunes en gente
afectada por una patologa compleja
y el vnculo de los mismos con el
riesgo de sufrir tal enfermedad.
Se parte de un supuesto bsico: los
endofenotipos revelan mejor que los
sntomas conductuales las bases biolgicas de un trastorno, por la sencilla razn de que representan un rasgo
fsico fundamental ms ntimamente
ligado a su origen en una variante gnica. Ese enfoque del estudio de los
comportamientos complejos arranca
de los aos setenta, en el marco de la
investigacin sobre la esquizofrenia.
Pero su valor se ha realzado con los
INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007
VINCULOS GENETICOS
La identicacin de los genes del alcoholismo comienza
con la asociacin de sus rasgos distintivos a determinadas regiones cromosmicas. Este anlisis de vnculos
es directo en los grupos emparentados: familias con
miembros alcohlicos en mayor o menor grado. Los
Sujetos en estudio
Adicto al alcohol
Sin afectar
marcadores cromosmicos, presentes con mayor frecuencia en los parientes afectados, sealan segmentos
de ADN de posible inters. La investigacin de esas
regiones revela un gen que participa en las respuestas
al alcohol.
ATCGATT
GCACACA
CACACACA
CACACACA
CACACACA
CACATGAC
GGTACG
Marcador
Marcador
microsatlite
Marcador
Genes
+
Muestra de ADN
LUCY READING-IKKANDA
Pacientes
Familias
ENROLAMIENTO
ESTUDIO CROMOSOMICO
ANALISIS DE VINCULOS
Se entrevistan alcohlicos
que hayan solicitado
tratamiento y familiares
suyos, dispuestos colaborar;
se les diagnostica el grado
de alcoholismo segn
criterios psiquitricos
aplicables a la adiccin.
Todos ellos proporcionan
muestras de ADN.
ASOCIACION
DE GENES
Una cartografa ms
detallada de la regin
del ADN prxima a
un marcador revela
genes especcos
cuya funcin en
el trastorno podra
investigarse.
Lazos familiares
En los comienzos del COGA, se buscaron por todo el
pas familias gravemente afectadas de alcoholismo. Los
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HUELLAS CEREBRALES
Ciertos patrones de la actividad elctrica cerebral constituyen
rasgos mensurables (endofenotipos) que revelan caractersticas siolgicas distintivas de los alcohlicos y otros sujetos
La respuesta P300
Respuestas promedio
Varones
Varones
alcohlicos
no alcohlicos
Hijos de varones
alcohlicos
Hijos de varones
no alcohlicos
30
20
10
0
0 100
300
500 700
0 100 300
Tiempo tras el estmulo (milisegundos)
500
700
Diseccin de la respuesta
Respuestas promedio
Amplitud (microvolt)
4
3
2
1
Frecuencia (hertz)
10
Varones
no alcohlicos
5
0
10
Varones
alcohlicos
Alfa
Theta
Anlisis de relacin
Gen CHRM2
Delta
0
0
0
100
300
500
700
Cromosoma 7
LUCY READING-IKKANDA; DE EVENT-RELATED POTENTIALS IN COAS, POR BERNICE PORJESZ Y HENRI BEGLEITER, EN ALCOHOL HEALTH & RESEARCH WORLD,
VOL. 21, N. o 3; 1997 (grfica de arriba a la derecha); DE THE UTILITY OF NEUROPHYSIOLOGICAL MARKERS IN THE STUDY OF ALCOHOLISM, POR BERNICE PORJESZ ET AL.,
EN CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY, VOL. 116, N. o 5; MAYO DE 2005; UTILIZADOS CON EL PERMISO DE ELSEVIER (grficas superior e inferior a la izquierda)
Amplitud (microvolt)
Acetilcolina
El estudio de los endofenotipos ha
trado a primer plano otro neurotransmisor en el desarrollo del alcoholismo: la acetilcolina, que, como
el GABA, afecta a neuronas distribuidas profusamente por el sistema
nervioso central. Las neuronas que
responden a la acetilcolina (neuronas
colinrgicas) desempean una funcin esencial en la modulacin del
equilibrio global entre excitacin e
inhibicin en el cerebro. Nuestras
mediciones de la respuesta cerebral
en los sujetos que participan en el
COGA descubrieron una conexin
con la regin cromosmica que contiene el gen CHRM2; ste codica
un tipo particular de receptor colinrgico, el receptor de acetilcolina
muscarnico M2 (CHRM2).
La activacin del receptor CHRM2
altera la sealizacin neuronal en las
frecuencias lentas delta y theta, que
se asocian a la toma de decisiones,
la atencin y otras funciones cognitivas. Tambin se han vinculado
variantes del gen CHRM2 con el
cuadro clnico del alcoholismo y la
depresin mayor. Como sucede con
el GABRA2, las variantes de CHRM2
que condicionan la actividad elctrica cerebral, no parece que ni el
alcoholismo ni la depresin alteren
la estructura de la protena receptora,
sino su proceso de sntesis.
Discernimiento, no destino
El proyecto COGA se ha estructurado
en torno a las familias. Pero la investigacin no deja de ilustrar el riesgo
que ciertas variantes gnicas comportan en grupos tnicos distintos. No
se arma que determinadas etnias
sean ms propensas al alcoholismo.
Antes bien, indicamos que ciertas
variantes de riesgo prevalecen ms
en unos grupos tnicos que en otros,
a la manera en que la variante de
ALDH1 causa intolerancia al alcohol
en numerosos asiticos.
El conocimiento de que tales genes puedan inuir en la dependencia
del alcohol en pacientes que pertenecen a alguno de los grupos aludidos
constituye otro instrumento de gran
utilidad para la personalizacin del
tratamiento.
Nuestro equipo descubri en fecha
reciente que la variabilidad de un
gen que codica un receptor involucrado en la percepcin del sabor,
el hTAS2R16, guardaba relacin con
el alcoholismo en los voluntarios del
COGA. La forma variante, que rebaja
la sensibilidad a numerosas sustancias de sabor amargo, es rara en los
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Tratamiento personalizado
Conforme se van desentraando las relaciones entre
genes y alcoholismo, avanza la evaluacin del riesgo
individual de caer en la adiccin y se camina con mayor solidez hacia la identicacin de los afectados que
GENES DE RIESGO
En el riesgo de alcoholismo inuyen genes asociados
a una gran variedad de procesos siolgicos: la
degradacin del propio alcohol, el equilibrio de las
funciones cerebrales, el gusto y el refuerzo de la
recompensa. Las variaciones de los genes que controlan
esos rasgos en unos casos protegen al individuo ante
GEN;
POSICION
PROTEINA CODIFICADA;
FUNCION
EFECTO DE LA
VARIANTE GENICA
OTRAS CARACTERISTICAS
O TRASTORNOS RELACIONADOS
ADH4;
cromosoma 4
Alcohol deshidrogenasa;
enzima que metaboliza el alcohol
Ninguno
ALDH1;
cromosoma 4
Aldehdo deshidrogenasa;
enzima que metaboliza el alcohol
Protector
Ninguno
CHRM2;
cromosoma 7
*DRD2;
cromosoma 11
Hbito de fumar
GABRG3;
cromosoma 15
Ninguno
GABRA2;
cromosoma 4
Drogodependencia; trastornos
de conducta; variaciones de EEG
en frecuencias delta y theta
HTAS2R16;
cromosoma 7
Ninguno
OPRK1;
cromosoma 8
PDYN;
cromosoma 20
Respuesta al estrs;
puede intervenir en la habituacin
a la herona y la cocana
*Hasta la fecha, los hallazgos sobre DRD2 son contradictorios. La investigacin debe proseguir para conrmar la funcin de ese gen en la dependencia del alcohol o la nicotina.
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Los autores
John I. Nurnberger, Jr. y Laura Jean Bierut colaboran
en el estudio de las influencias genticas sobre la adiccin,
la depresin y el trastorno bipolar. Nurnberger, profesor de
psiquiatra en la Universidad de Indiana, dirige el Instituto de
Investigacin Psiquitrica. Bierut imparte clases de psiquiatra
en la Universidad de Washington en St. Louis. Ambos
participan en un proyecto sobre la gentica del alcoholismo
(COGA). Los autores desean expresar pblico reconocimiento
a la memoria de Henri Begleiter y Theodore Reich, por su
inestimable legado en la creacin y el desarrollo de COGA.
Bibliografa complementaria
THE COLLABORATIVE STUDY ON THE GENETICS OF ALCOHOLISM: AN
UPDATE. Howard J. Edenberg en Alcohol Research & Health,
vol. 26, n.o 3, pgs. 214-218; 2002.
EVIDENCE OF COMMON AND SPECIFIC GENETIC EFFECTS: ASSOCIATION
OF THE MUSCARINIC ACETYLCOLINE RECEPTOR M2 (CHRM2) GENE
WITH ALCOHOL DEPENDENCE AND MAJOR DEPRESSIVE SYNDROME. Jen
C. Wang et al. en Human Molecular Genetics, vol. 13, n.o 17,
pgs. 1903-1911; 30 de junio, 2004.
ENDOPHENOTYPES SUCCESSFULLY LEAD TO GENE IDENTIFICATION: RESULTS
FROM THE COLLABORATIVE STUDY ON THE GENETICS OF ALCOHOLISM.
Danielle M. Dick et al. en Behavior Genetics, vol 36, n.o 1,
pgs. 112-126; enero, 2006.
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