Fisiología Del Tejido Óseo PDF

E 27-025-A-20
Fisiologa del tejido seo

T. Thomas, A. Martin, M.-H. Lafage-Proust
El tejido seo es una variedad de tejido conjuntivo caracterizada por una sustancia
intercelular mineralizada. Cumple diversas funciones primordiales: mantiene el equilibrio
fosfoclcico por accin de las hormonas calcitropas: hormona paratiroidea, vitamina D
y calcitonina; es el sitio principal de la hematopoyesis en el adulto, y sostiene el aparato
locomotor por efecto de sus propiedades biomecnicas y su crecimiento bajo el control de
elementos ambientales tales como las variaciones de tensiones a las que es sometido, el
estado hormonal y citocnico, sobre todo en lo que se reere a las hormonas esteroideas
sexuales, y al estado energtico, incluidos los efectos complejos de los mediadores del
control del apetito. Para responder a estas distintas funciones, el hueso se encuentra en
remodelacin constante gracias a la actividad conjunta de los osteoclastos, que
reabsorben hueso viejo, y los osteoblastos, que sintetizan matriz sea nueva. Estos
ltimos aparecen como la clula diana de las vas de regulacin de la remodelacin que
ellos mismos controlan. Tienen, sobre todo, la capacidad de modular la
osteoclastognesis por la va RANK-L/osteoprotegerina, esencial en el equilibrio de
formacin/resorcin. A su vez, dependen de numerosos factores de transcripcin, sobre
todo los componentes del complejo AP1 y la va cannica Wnt/betacatenina. La mayora
de las alteraciones del tejido seo es producto de anomalas de estas vas de control de la
remodelacin. Al mismo tiempo, constituyen potenciales dianas teraputicas.
2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Citocinas; Tensin; Matriz sea; Osteoblasto; Osteoclasto;

Remodelacin sea
Generalidades
Plan
Generalidades
Composicin del tejido seo

Generalidades
Caractersticas del tejido seo
Matriz sea
Fraccin mineral
2
2
2
3
4
Clulas seas
Origen
Serie osteoclstica
Serie osteoblstica
4
4
5
5
Remodelacin sea
Concepto y bases celulares
Control de la remodelacin
Adaptacin a la tensin mecnica
Adaptacin a los suministros energticos
7
7
9
12
13
Conclusin
14
Podologa
Por su estructura y sus funciones, el tejido seo

desempea un papel:
protector de los rganos vitales: el sistema nervioso
central est protegido por la bveda craneal y las
vrtebras, mientras que el corazn y los pulmones lo
estn por la caja torcica;
metablico, porque mantiene el equilibrio fosfoclcico: el esqueleto contiene el 99% del calcio y el 90%
del fsforo del organismo, por lo que cumple un
papel biolgico preponderante en la vida celular, la
transmisin nerviosa y la coagulacin de la sangre;
hematopoytico: la mdula sea contiene las clulas
hematopoyticas en el hueso esponjoso, sitio de
fabricacin de las clulas sanguneas;
biomecnico: el hueso es tan slido como resistente
y tambin, en cierta medida, elstico. Estas propiedades mecnicas le permiten soportar los efectos de la
gravedad, las tensiones mecnicas externas y las
fuerzas de contraccin musculares.
Esta funcin de sostn depende estrechamente de la
naturaleza del tejido seo, de su estructura ntima, de la
asociacin de los distintos elementos que lo componen
E 27-025-A-20 Fisiologa del tejido seo
Figura 1. Estructura del tejido seo. El tejido seo incluye el

hueso trabecular y el hueso cortical, que es el resultado de la
yuxtaposicin de osteones cilndricos centrados por un conducto
que contiene vasos. Se nutre a partir del periostio, ricamente
vascularizado. 1. Osten; 2; conducto de Volkmann; 3. conducto
de Havers; 4. inervacin peristica; 5. vascularizacin peristica;
6. periostio; 7. hueso subperistico; 8. hueso cortical; 9. hueso
trabecular.
y de la disposicin de los dos modelos estructurales que

lo forman: el hueso cortical y el hueso trabecular
(Fig. 1).
Composicin del tejido seo

Generalidades
El tejido seo es un tejido conjuntivo altamente
especializado compuesto por una sustancia orgnica
mineralizada. Incluye las fibras de colgeno de tipo I,
asociadas a los glucosaminoglucanos y a las protenas
no colgenas; una sustancia mineral, esencialmente
constituida por hidroxiapatita de calcio, que confiere al
hueso su dureza y su resistencia, y las clulas seas de
las series osteoblsticas y osteoclsticas.
Los factores reguladores de este conjunto son mltiples y se presentan de forma intrincada. Entre ellos, se
distinguen los factores mecnicos (estticos o dinmicos), elctricos, nerviosos, vasculares, qumicos y
hormonales.
Caractersticas del tejido seo

La organizacin de los elementos que forman el
hueso permite distinguir varios tipos de tejido seo,
cuyas formas de aparicin, distribucin y, sobre todo,
sus propiedades mecnicas son totalmente distintas.
Organizacin estructural
Estructura primaria
Hueso fibroso. Se caracteriza por una trama colgena
poco ordenada e irregularmente mineralizada. El calibre
de las fibras de colgeno es desigual y los osteocitos son
voluminosos y numerosos. Se sintetiza con rapidez y,
desde el punto de vista mecnico, es poco resistente. Es
el nico tipo de tejido seo que se forma de novo sin
matriz previa [1]. Es tpico del hueso fetal, pero se puede
observar en situaciones patolgicas: callos de fractura,
osificaciones ectpicas, tumores osteognicos, etc. A
medida que maduran las piezas seas, el hueso fibroso
es sustituido por hueso laminar.
Hueso laminar. Est formado por laminillas de 3-7
m de espesor, paralelas entre s. El hueso laminar
encierra osteocitos ovoides y regulares, que por lo
general tienen su eje mayor en sentido paralelo a las
Figura 2. Aspecto, en microscopio electrnico de barrido, de

la estructura de una cortical de fmur cortada en sentido transversal a la altura de la disis. Obsrvese que, en la parte externa
de la cortical, los conductos de Havers que constituyen el eje
longitudinal de los osteones estn cortados transversalmente, lo
que indica su orientacin. En la cara profunda de la cortical,
obsrvese la presencia de tejido seo trabecular.
laminillas. Observado con luz polarizada, se presenta

como una alternacin de laminillas claras y oscuras a
raz de una variacin de densidad de las fibras
colgenas.
Estructura secundaria
El tejido seo est constituido por la yuxtaposicin de
unidades primarias denominadas osteones, centradas
sobre vasos sanguneos asociados a las fibras nerviosas
(hueso haversiano), cuya forma depende del tipo de
hueso al que pertenecen: hueso cortical o esponjoso. Su
lmite externo est constituido por la lnea cementante,
algo ms densa bajo luz polarizada. El tejido seo que
se encuentra entre los osteones se denomina hueso
intersticial; en el adulto, es producto de la remodelacin
de osteones antiguos.
Tipos de tejido seo

Hueso cortical o compacto
Representa alrededor del 80% del esqueleto y constituye la pared externa de cualquier pieza sea, as como
la difisis de los huesos largos (Fig. 2) [2]. Sus osteones
son cilndricos, de 200-300 m de dimetro [1], y en el
centro tienen un conducto de Havers ms o menos
abierto de 50 m de dimetro de promedio, cuya
orientacin es toscamente paralela al eje de la difisis.
Estn unidos por los conductos transversales de
Volkmann.
La resistencia del hueso cortical depende de varios
parmetros: extrnsecos (direccin y velocidad de aplicacin de las tensiones) o intrnsecos (geometra de la
pieza sea y propiedades de la matriz mineralizada).
Hueso trabecular o esponjoso
Slo representa el 20% del esqueleto adulto. Est
formado por trabculas a modo de placas o de columnas, unidas entre s y rodeadas por tejido adiposo y
hematopoytico ricamente vascularizado. Las trabculas
conforman as una red tridimensional cuya orientacin
est determinada por las fuerzas mecnicas (Fig. 3).
Constituye una superficie de intercambio considerable
con los lquidos intersticiales y produce una renovacin
ms rpida que la del hueso cortical, por lo que cumple
Podologa
Fisiologa del tejido seo E 27-025-A-20
Figura 3. La red trabecular sea vertebral est constituida por laminillas o placas conectadas por pilares o cordones
horizontales. En esta imagen, obtenida
por microtomografa con sincrotrn de
rayos X, se observan las diferencias en la
organizacin de la red trabecular y en las
formas de las trabculas entre una persona joven (A) y otra de edad avanzada
(B).
una funcin principal en el equilibrio fosfoclcico.

Participa, por otra parte, en la resistencia a las tensiones
mecnicas, sobre todo en modo de compresin, de las
epfisis y las metfisis de los huesos largos y los cuerpos
vertebrales, de los que es un componente principal. La
unidad primaria es aqu un hemiosten en forma de
medialuna, abierto hacia la mdula.
Matriz sea
El osteoblasto sintetiza la matriz sea y regula su
mineralizacin [3]. La fraccin orgnica de la matriz est
compuesta por colgeno de tipo I, al cual est unida la
fraccin mineral, constituida fundamentalmente por
cristales de hidroxiapatita de calcio [Ca1(PO4)(OH)2].
Fibras de colgeno
El colgeno representa el 90% de la matriz orgnica.
Es una glucoprotena fibrosa y rgida que forma una
triple hlice (dos cadenas a1 y una cadena a2) de 3.000
de longitud y 50 de dimetro, rica en prolina y en
hidroxiprolina. Los genes del colgeno de tipo I se
sitan en los cromosomas 7 y 17 y codifican las cadenas
pro-a1 y pro-a2, respectivamente. Las modificaciones
postranscripcin incluyen la glucosilacin y la hidroxilacin de los residuos prolina y lisina. El colgeno es
sintetizado en forma de tropocolgeno. A continuacin,
cinco molculas de tropocolgeno se disponen en
microfibrillas ordenadas de modo secuencial en longitud, con un intervalo de 640 . Una fibrilla se forma
luego por la reunin regular de microfibrillas, que en
microscopia electrnica le dan a la molcula un aspecto
estriado caracterstico en el que alternan bandas claras
y oscuras.
El despliegue de las fibras de colgeno en el espacio
extracelular se acompaa de un ordenamiento espacial
especfico y de la separacin de pptidos de extensin
en los extremos aminoterminal y carboxiterminal, as
como de la formacin de puentes. Las fibras colgenas
formadas se asocian a las protenas no colgenas secretadas por los osteoblastos, as como a las protenas
plasmticas y a los factores de crecimiento. Esta matriz
nueva, denominada tejido osteoide, se mineraliza en
una fase ulterior.
Protenas no colgenas
Slo constituyen el 10% del tejido orgnico del hueso
y el 2% del peso total del hueso (Cuadro I). De forma
esquemtica, las protenas no colgenas se pueden
clasificar en tres grupos:
protenas no colgenas seas propiamente dichas, que
son las ms importante desde el punto de vista
cuantitativo y forman parte de la matriz sea; algunas
de ellas, como la osteocalcina, son especficas del
tejido seo;
Podologa
Cuadro I.
Protenas no colgenas presentes en el tejido seo y su
concentracin en porcentaje del peso total de las protenas no
colgenas.
Protenas no colgenas seas
Osteocalcina
15-25%
Protena Gla de la matriz
2%
Osteonectina
15-25%
Sialoprotenas
10%
Proteoglucanos
4%
Fosfoprotenas
9%
Protenas plasmticas
a2-HS glucoprotenas
5-10%
Albmina
3%
Inmunoglobulinas
<1%
Otras
20-30%
Factores de crecimiento
<1%
protenas plasmticas, sintetizadas en otros rganos,

que se acumulan en el hueso a partir del plasma y los
lquidos intersticiales; la a2-HS glucoprotena y la
albmina son las ms abundantes de las protenas
adsorbidas por el hueso;
factores de crecimiento, algunos de los cuales pueden
aislarse en la matriz sea: factor transformador de
crecimiento beta (TGF-b) o algunos miembros de la
familia de los factores de crecimiento de tipo insulina
(IGF).
Las protenas no colgenas no slo participan en la
organizacin macromolecular del tejido seo, sino que
tambin intervienen en numerosos procesos mal conocidos de la fisiologa sea (mecanismos de mineralizacin, quimiotaxis celular, fenmenos de acoplamiento
entre resorcin y formacin seas, etc.).
Osteocalcina (bone Gla protein)
La sntesis de esta protena, casi especfica del tejido
seo, depende de la vitamina K, que es un cofactor de
la c-glutamil carboxilasa. Esta enzima cataliza la carboxilacin de los residuos de cido glutmico (Gla) en
muchas protenas, entre ellas la osteocalcina, lo cual le
confiere una afinidad especial por la hidroxiapatita de
calcio. In vitro, la hormona paratiroidea (PTH), la
prostaglandina E 2 y la insulina no influyen en su
sntesis, mientras que los corticoides ejercen un efecto
inhibidor [4] y la vitamina D un potente efecto inductor,
tanto in vitro como in vivo [5]. En el ratn adulto, la
delecin gentica (KO) de la osteocalcina induce un
aumento de la formacin osteoblstica [6] , lo cual
sugiere que podra ser un inhibidor de la formacin
sea. Tambin cumple una funcin en la regulacin
local del metabolismo seo. La osteocalcina tiene

propiedades quimiotcticas para los monocitos, que son
precursores de los osteoclastos. El 30% de la osteocalcina sintetizada no se incorpora a la matriz sea. Su
concentracin en la sangre circulante se utiliza como
ndice de formacin sea [7].
Las mutaciones de esta protena tambin producen

raquitismos hipofosfatmicos, pero en su forma autosmica recesiva. Distintos estudios sugieren entonces que
la MEPE y la DMP-1 estn implicadas en la mineralizacin sea, sobre todo por medio de la regulacin de la
homeostasis del fosfato [17].
Protena Gla de la matriz
Proteoglucanos
Es una protena inespecfica del hueso que est

presente en la matriz sea. Tambin se encuentra en la
pared de los vasos. Los ratones KO para este gen mueren
por calcificaciones vasculares masivas y presentan
calcificaciones anmalas en los cartlagos [8].
Estas protenas estn compuestas por largas cadenas

polisacardicas (glucosaminoglucanos) que forman una
red tridimensional compleja alrededor de las clulas y
del colgeno. Los pequeos proteoglucanos ricos en
leucina (decorina, biglucano, fibromodulina y lumicano)
tienen afinidad por las molculas de colgeno y el
TGF-b. Su funcin no se conoce bien, pero se le atribuye
un efecto estructural de organizacin de la matriz de
colgeno. Los ratones con deficiencia de decorina y
biglucano presentan osteopenia y adelgazamiento
cutneo debidos a la irregularidad y al tamao reducido
de los haces de colgeno [18].
Osteonectina (secreted protein acidic and rich

in cystein)
Esta glucofosfoprotena, muy rica en cistena, presenta
una fuerte afinidad por la hidroxiapatita de calcio y por
el colgeno de tipo I, pero no es especfica del hueso. Su
papel biolgico exacto en el metabolismo seo es mal
conocido. La osteonectina es uno de los ms potentes
inhibidores conocidos del crecimiento de los cristales de
hidroxiapatita y tiene propiedades antiadhesivas para los
osteoblastos.
Pequea N-glucoprotena ligando de integrinas
(SIBLING, small integrin-binding ligand, N-linked
glycoproteins)
Los genes que codifican esta familia de protenas en
el ser humano estn situados en el cromosoma 4 [9], en
una regin que por eso se denomina bone cluster. Esta
familia incluye principalmente la osteopontina, la
sialoprotena sea (BSP) II, la fosfoglucoprotena de
matriz extracelular (MEPE), la protena de la matriz de
la dentina (DMP) 1 y la dentina sialofosfoprotena.
Osteopontina. La osteopontina (BSPI) se ha descrito
en bastantes zonas (vas urinarias, vasos, clulas epiteliales, macrfagos, etc.). En el desarrollo tumoral (especialmente en los tumores que metastatizan en el hueso,
como los de la mama y la prstata), la expresin de la
osteopontina y de la BSP est muy aumentada y cobra
un significado pronstico desfavorable [10]. Los ratones
con deficiencia de osteopontina tienen una masa sea
trabecular superior a la de los ratones salvajes, lo cual se
asocia a una menor resorcin [11]: no pierden hueso tras
una ovariectoma o una inmovilizacin [12]. Sus osteoclastos son menos mviles y reabsorben menos hueso,
lo que sugiere que esta protena cumple una funcin
principal en la resorcin osteoclstica.
Sialoprotena sea II. La BSP es ms especfica del
tejido seo: la expresan los osteoblastos, los osteoclastos
y los condrocitos hipertrficos en el adulto y en los
trofoblastos [13]. La BSP es capaz de promover la nucleacin de cristales de hidroxiapatita en un gel de agarosa.
Puede unirse fuertemente a la hidroxiapatita de calcio y
mantener su dominio RGD disponible para la adherencia celular. La presencia de BSP en la matriz es mitgena
para los osteoprogenitores y puede promover su diferenciacin en osteoblastos [14]. En un modelo in vitro, la
BSP estimula la resorcin de osteoclastos maduros que
se adhieren a bandas de dentina, mientras que en un
sistema de cocultivo con osteoblastos ms bien disminuye su formacin [15].
Otros miembros de SIBLING. La osteorregulina
(MEPE), tambin llamada OF45, es expresada de manera
muy especfica por los osteocitos. Los ratones con
deficiencia de MEPE tienen ms masa sea debido a una
mayor formacin osteoblstica [16]. Las concentraciones
sricas de esta protena estn elevadas en los raquitismos
hipofosfatmicos ligados al cromosoma X y asociados a
un exceso de factor de crecimiento fibroblstico (FGF)
23 circulante. La DMP-1, expresada sobre todo por los
osteocitos, se ha encontrado en el rin y en el diente.
Fraccin mineral
La mineralizacin necesita concentraciones adecuadas
de minerales y la existencia de sitios de nucleacin
localizados en zonas especficas de las fibras de colgeno
de tipo I, lo cual permite la formacin de los cristales de
hidroxiapatita. stos constan de pequeas placas hexagonales organizadas en laminillas sobre las que se
distribuyen los iones OH - , Ca 2+ y PO 4 3- . La malla
elemental del cristal tiene una dimensin de 15-30
50-100 400-500 .
Entre las enzimas asociadas a la diferenciacin osteoblstica, la fosfatasa alcalina hidroliza el enlace entre un
grupo fosfato y un radical orgnico, con liberacin de
fosfato inorgnico. Probablemente participe en el
proceso de mineralizacin. Se localiza en la membrana
plasmtica de los osteoblastos y su sitio activo es
accesible a partir de la superficie extracelular. Esta
enzima es liberada tambin en la circulacin sangunea
y el aumento de su concentracin srica es un marcador
de la actividad osteoblstica. Las distintas etapas de la
formacin de la hidroxiapatita en el hueso han estado
sujetas a discusin. Hoy se admite que el mineral seo
se deposita como una apatita muy poco cristalina y se
transforma en un cristal que adopta la configuracin de
la brushita, poco a poco toma el aspecto del fosfato
octaclcico y, por ltimo, se convierte en hidroxiapatita
pura con una relacin Ca/P igual a 1,66.
En el cartlago, la mineralizacin se inicia en las
vesculas matriciales ricas en fosfatasa alcalina, emitidas
por los condrocitos en la matriz extracelular. Cuando
estas vesculas se saturan de calcio y fosfato, el mineral
es eyectado en la matriz. En cambio, en el frente de
mineralizacin sea (unin entre el hueso calcificado y
el tejido osteoide) no se ven vesculas matriciales. La
presencia de cristales de hidroxiapatita en sitios de
mineralizacin genera una concentracin de calcio y
fosfato suficientemente elevada como para permitir la
precipitacin del fsforo y del calcio amorfo. La unin
del calcio a las protenas no colgenas permite proseguir
la maduracin cristalina.
Clulas seas
Origen
Las clulas seas se originan en la mdula, la cual
produce dos grandes grupos de clulas madre:
las clulas madre de la serie hematopoytica, que
producirn las clulas sanguneas e inmunitarias
(entre ellas, la serie monocito-macrfago que origina
los osteoclastos);
Podologa
OPG
Osteoblasto
M-CSF
c-fms
PU-1
PU-1
RANK
NF-B
NF-B
c-Fos
c-Fos
mimi
OPG
OPG
RANKL
Precursor
medular
hematopoytico
Determinacin
de la lnea
mieloide
RANK-L
RANKL
Osteoclasto
maduro activado
Preosteoclasto
Proliferacin
y supervivencia de
la serie monoctica
Intervencin
en la serie
osteoclstica
Fusin de los
preosteoclastos
Resorcin
Figura 4. Diferenciacin de las clulas de la serie osteoclstica. Los osteoclastos tienen un origen comn con los monocitos/macrfagos
en la mdula sea. La diferenciacin de los promonocitos en osteoclastos se produce bajo la inuencia de factores de transcripcin (PU-1,
c-fos, NFkB) y de factores de crecimiento, de los cuales los principales se indican en el esquema. El factor estimulante de colonias de
macrfagos (M-CSF), que se une a su receptor c-fms, acta de forma precoz en la serie. El ligando de unin al receptor activador de NF-kB
(RANK-L), presente en la membrana de los osteoblastos o de las clulas estromales, se une a su receptor RANK y activa la diferenciacin, la
fusin y la resorcin. La osteoprotegerina (OPG), sintetizada por los osteoblastos, es un receptor soluble trampa que inhibe el enlace
RANK/RANK-L y previene el nacimiento y la maduracin de los osteoclastos.
las clulas madre mesenquimatosas o estromales,

origen de los fibroblastos, los adipocitos y las clulas
endoteliales, y de la serie osteoformadora (osteoblastos y condroblastos) [19].
Dominio funcional de secrecin
Ca2+
TRAP
c
sr
Lisosomas
Anhidrasa
carbnica II
Podologa
Actine
Zona de
sellado
H+ +
CIC-7
HCO3-
HCO3-
ATPase
Ca2+
CIH+
Fragmentos
Catepsina
K
de colgeno
MMP-9, TRAP
Factores de
crecimiento
CI-
Cl-
CI-
nsc
Tra
La serie osteoclstica deriva de precursores circulantes,

emparentados con la serie monoctica, que colonizan la
mdula sea y se diferencian al entrar en contacto con
las clulas estromales preosteoblsticas. Los preosteoclastos mononucleados se fusionan para formar osteoclastos maduros multinucleados (Fig. 4, segn [20]). Estas
etapas estn reguladas por una gran cantidad de citocinas y otros factores sistmicos.
El osteoclasto maduro es una clula gigante multinucleada (100 m de dimetro de promedio). Se
caracteriza por la presencia de fosfatasa cida resistente
al tartrato contenida en numerosos lisosomas y de
receptores de la calcitonina, adems de por su capacidad para reabsorber la matriz sea mineralizada. El
polo basal presenta una membrana plegada, llamada
ribete en cepillo: la matriz se reabsorbe al entrar en
contacto con esta membrana. La resorcin comienza
por la adherencia del osteoclasto a la trabcula sea; se
forma una bolsa hermtica entre la membrana
plegada y el hueso, hacia la cual el osteoclasto libera
sobre todo iones H+ gracias a una bomba de protones.
A continuacin se produce una disolucin de la fase
mineral del tejido seo, seguida de otra de digestin de
la matriz colgena por efecto de enzimas lisosmicas:
la catepsina K y las metaloproteasas de la matriz (o
colagenasas) liberadas por exocitosis (Fig. 5). Poco a
poco el hueso reabsorbido va dejando paso a una
laguna de resorcin (o laguna de Howship). El pH cido
de esta laguna favorece la actividad de las enzimas.
Algunos detritos protenicos, incluidos los productos de
degradacin del colgeno, son transportados por el
trafico vesicular (transcitosis) a travs de la clula y
desde all se excretan al medio extracelular en el dominio funcional de secrecin. La media de vida de un
osteoclasto humano es de 2 semanas, tras las cuales
entra en apoptosis [21].
Ca2+
itos
Serie osteoclstica
is
ATPasa
src
H+
src
Integrina
Membrana
plegada
Matriz sea mineralizada
Figura 5. Osteoclasto maduro. Clula gigante multinucleada

que se caracteriza por la presencia de fosfatasa cida tartrato
resistente (TRAP), contenida en numerosos lisosomas y de receptores de la calcitonina, y por su capacidad para reabsorber la
matriz sea mineralizada. Previa formacin de una bolsa hermtica entre la membrana plegada y el hueso, el osteoclasto
asegura la disolucin de la fase mineral del tejido seo, sobre
todo gracias a la liberacin de iones H+, seguida de la digestin
de la matriz colgena por efecto de enzimas lisosmicas como la
catepsina K y las metaloproteasas de la matriz (MMP o colagenasas) liberadas por exocitosis.
Serie osteoblstica
Miembros de la serie osteoblstica
Osteoblasto
Los osteoblastos maduros son clulas cuboides mononucleadas de 20 m de dimetro, alineadas y unidas a
la matriz sea, que se caracterizan por una gran actividad fosfatasa alcalina. Participa sobre todo en la sntesis
de la matriz (o tejido osteoide) y en su mineralizacin.
A medida que la matriz es sintetizada y mineralizada,
los osteoblastos se van haciendo menos activos y se
achatan. Algunos osteoblastos se incorporan al tejido
osteoide y se convierten en osteocitosis. Otros se convierten en clulas bordantes (lining cells). Otras, por
ltimo, mueren por apoptosis.
Msculo
Adipocyte
Adipocito
MRF
MEF
BP
C/E R
A
PP
Fibroblasto
Clula madre
estromal
So
x, 5
Ostochondroprogniteur
,6
runx2
niteur
Osteoprogenitor
,9
Condrocito
Runx2
Runx2
Osx
Runx2, Osx
Osteoblasto
DIx-5, Msx2, Twist,
Colgeno de tipo I,
Dlx - ATF4
BSP,
osteocalcina
Pr-ostoblaste
Preosteoblasto
Coll Type I
Colgeno
de tipo I,
BSP
BSP
Figura 6. Diferenciacin de las clulas de la serie osteoblstica. Los osteoblastos se diferencian a partir de un precursor mesenquimatoso,
situado en la mdula sea, en la periferia de los vasos o en la circulacin, que tambin puede diferenciarse en clula muscular esqueltica,
adipocito, condrocito o broblasto a travs de la expresin de distintos factores de transcripcin (en bastardilla). Osterix (Osx) acta en un
paso posterior a runx2, que induce un fenotipo osteoblstico (expresin de marcadores como el colgeno de tipo I y la BSP para los
preosteoblastos, y la osteocalcina para los osteoblastos maduros). MRF: factores reguladores miognicos; MEF2: factor mioctico
amplicador 2; C/EBP: factor de transcripcin CAAT/ que potencia la unin proteica; PPAR: receptores activados proliferadores de
peroxisomas gamma; Runx2: factor de transcripcin relacionado con runt 2; BSP: sialoprotena sea.
Osteocito
Alrededor del 10% de los osteoblastos maduros est
encerrado en la matriz mineralizada, dentro de celdillas
llamadas osteoplastos, y se convierte en osteocitos. El
osteocito es una clula estrellada con muchas prolongaciones citoplsmicas que, fuera del osteoplasto, corren
por una red de canalculos excavados en la matriz sea
baados por lquido extracelular. Esta red permite
conectar los osteocitos entre s y con las clulas de la
superficie (osteoblastos y clulas bordantes), lo que
asegura la transmisin de diversas informaciones qumicas (iones, hormonas) y mecnicas (movimiento de
lquidos, deformaciones, gravedad) a travs de uniones
comunicantes intercelulares. Por eso, los osteocitos son
buenos candidatos para el papel de mecanosensor [22,
23]. As, varios estudios revelan que estas clulas son
sensibles al estrs mecnico y a los movimientos de
lquidos [24] . Estas clulas tambin son capaces de
sintetizar algunas molculas, sobre todo en respuesta a
un estmulo mecnico, y de cumplir un papel en los
intercambios clcicos entre el tejido seo y la sangre.
Adems, los osteocitos expresan especficamente la
esclerostina, potente agente inhibidor de la formacin
sea [25], as como las protenas de matriz de la familia
de las SIBLING MEPE y DMP-1 (cf supra).
Clulas bordantes
Las clulas bordantes son osteoblastos que se han
achatado progresivamente para formar una capa celular
ligada y alineada a lo largo de las superficies seas
inactivas. Se les han atribuido distintas funciones.
Unidas entre s y a los osteocitos, podran participar en
la red de comunicaciones intercelulares. Tambin
podran formar una barrera funcional entre la mdula
sea y el hueso calcificado. Las clulas bordantes seran,
adems, una fuente de clulas osteoblsticas de reserva
capaces de transformarse en clulas osteognicas bajo la
accin de algunos estmulos, como el de la PTH [26].
Adems, podran desempear un papel determinante en
la modulacin de la actividad osteoclstica, liberando,

durante la activacin de un ciclo de remodelacin,
sustancias quimiotcticas reconocidas por los precursores osteoclsticos. La exposicin del hueso a la resorcin
osteoclstica estara facilitada por las retracciones
citoplsmicas de las clulas bordantes, bajo la accin de
algunas hormonas como la 1,25(OH)2D3 o la PTH.
Proliferacin y diferenciacin en la serie

osteoblstica
La clula madre de la serie osteognica es una clula
mesenquimatosa indiferenciada, derivada de las clulas
del estroma no especfico del tejido seo [27]. Esta clula
tambin puede diferenciarse en muchas otras clulas
maduras, como los adipocitos, los condrocitos o las
clulas musculares [28] . La actividad de las clulas
osteoblsticas est regulada, al igual que la de todas las
clulas, por un control recproco de la proliferacin y la
diferenciacin celular [29].
La mayor expresin de las protenas de la matriz
durante la proliferacin inhibe a esta ltima, pero
favorece la expresin de marcadores ms tardos que
favorecen la mineralizacin.
Factores de transcripcin
Entre los factores que regulan la diferenciacin
preferencial de las clulas madre hacia la va osteoblstica, el factor de transcripcin relacionado con runt 2
(Runx2), tambin llamado Cbfa1 (core-binding factor) [30]
u Osf2 (factor osteoblstico especfico 2) [31] , que
pertenece a la familia Runt, cumple una funcin principal en la diferenciacin osteoblstica (Fig. 6). Reconoce el elemento de actividad cis especfico de osteoblastos-2
(OSE2), que sobre todo se encuentra en el promotor de la
osteocalcina. Los ratones KO para Runx2 no presentan
ninguna osificacin endocondral o de membrana [32], una
maduracin condroctica alterada [33] o un nmero
elevado de adipocitos [34]. Numerosos estudios actuales
se refieren a los factores inductores o represores de la
Podologa
expresin de Runx2 o reguladores de la fosforilacin y

la interaccin con otros factores.
Adems, el promotor de la osteocalcina contiene
sitios de unin OSE1 [35] sobre los que se fija otro factor
de transcripcin, ATF4 [36], regulado de forma postranscripcional. Su cido ribonucleico mensajero se encuentra
en todas las clulas, pero su protena es destruida por el
proteosoma, excepto en los osteoblastos. Su delecin
causa osteoporosis por disminucin de la formacin
sea, relacionada con una apoptosis precoz de los
osteoblastos [37].
Algunos genes hometicos, como Dlx5 [38] y
Msx2 [39], implicados en varios procesos del desarrollo
como la neurognesis, cumplen un papel en el proceso
de formacin del esqueleto [40]. Su expresin ocurre de
forma especfica en la fase de diferenciacin osteoblstica y puede ser inducida por la protena morfogentica
sea (BMP) 2 [41]. Los estudios de los ratones Msx2-/- y
las mutaciones de Msx2 en el ser humano sugieren que
cumple un papel de regulador positivo en el desarrollo
y la formacin sea. En cambio, los estudios in vitro
revelan que Msx2 se une a Runx2 inhibe su actividad
transcripcional [42]. Otros estudios han demostrado que
Msx2 favorece la diferenciacin de las clulas estromales
hacia la va osteoblstica de forma independiente de
Runx2 [43] e inhibe su diferenciacin en adipocitos [44].
De esto deriva un papel crucial en la determinacin y la
diferenciacin osteoblsticas, aunque controvertido en
lo que se refiere a la maduracin osteoblstica.
Osterix (Osx) es otro factor de transcripcin indispensable para la diferenciacin osteoblstica y el desarrollo
seo [45]. Runx2 desempeara un papel en la etapa de
diferenciacin de las clulas progenitoras hacia la va
osteoblstica o condroctica, mientras que Osx, en parte
dependiente de las BMP, actuara corriente abajo de
Runx2, principalmente en la diferenciacin terminal de
los osteoblastos, lo cual permite distinguir la va osteognica de la va condrognica.
En el metabolismo osteoblstico tambin acta el
factor de transcripcin Twist; sus mutaciones, en cambio, slo afectan al desarrollo del crneo [46] y producen
craneoestenosis.
Las protenas de la familia hedgehog tienen mltiples
funciones capitales en la embriognesis de algunas
estructuras, en especial de las vrtebras y los miembros.
As, las protenas hedgehog cumplen un papel fundamental en la osificacin endocondral, pero tambin en
la reparacin de fracturas, pues son capaces de inducir
la mineralizacin de una matriz colgena y aumentar la
expresin de las BMP.
Wnt
Frizzled
soluble
Wnt
Wnt
DKK
Frizzled
LRPS
Kremen
P
-catenina
-catnine
-catenina
-catnine
Degradacin
-catenina
-catnine
Transcription
Transcripcin
TCF/ LEF
LEF
ADN
ADN
Formacin
sea
Figura 7. Modelo para la sealizacin Wnt en el hueso. En

presencia de Wnt (echas llenas), el enlace del complejo Wnt con
LRP5 (un correceptor de Wnt) y Frizzled (el receptor de Wnt)
activa la va cannica, y esto inhibe el complejo molecular C,
que habitualmente fosforila la betacatenina. sta es transferida
entonces al ncleo, donde activa la transcripcin de los genes
que estimulan la formacin osteoblstica. Formas mutantes de
LRP5 pueden formar un complejo con Wnt y Frizzled, lo que
conduce a la activacin constitutiva de la sealizacin de Wnt y a
una masa sea elevada. En ausencia de Wnt (echas de trazos), la
betacatenina es fosforilada y dirigida al proteosoma para su
degradacin. Dickkopf-1 (Dkk, un inhibidor de Wnt) y Kremen
(un receptor de Dkk) pueden formar un complejo con LRP5, que
entonces es internalizado por endocitosis, lo que lleva a la
inhibicin de la va Wnt cannica. La inhibicin de Wnt tambin
puede provenir de receptores Frizzled solubles que atrapan Wnt.
osteocitos despus de mineralizarse la matriz acta, al

menos en parte, por bloqueo de esta va cannica
mediante la unin a LRP-5/6 [48]. Este sistema, a pesar
de ser extremadamente complejo (18 miembros en la
familia Wnt y 10 en la familia Frizzled), con interacciones entre decenas de molculas y una multitud de
ligandos de receptores e inhibidores (Dickkopfs, Kremen, Porcupine, etc.), constituye un importante objetivo teraputico potencial [49].
Remodelacin sea
Sistema Wnt
Concepto y bases celulares
Se han demostrado distintas mutaciones de la protena relacionada con el receptor de lipoprotenas de

baja densidad tipo 5 (LRP-5). Las mutaciones activadoras
producen una masa sea elevada por aumento de la
formacin sea [47], mientras que las mutaciones inactivadoras producen una osteoporosis asociada a ceguera
en el sndrome osteoporosis-seudoglioma [48] . Este
correceptor acta en la va de sealizacin del sistema
Wnt (Fig. 7), con una implicacin en el desarrollo en
general y un papel importante en la regulacin de la
masa sea, segn un modo on/off. Brevemente, la unin
de Wnt a su receptor (Frizzled), en asociacin con su
correceptor LRP-5, determina el paso hacia el ncleo de
una molcula, la betacatenina, lo cual induce la transcripcin de genes diana y, sobre todo, de genes que
favorecen la proliferacin celular (sistema on). En
ausencia del ligando Wnt, la betacatenina es fosforilada,
lo que determina su degradacin por el proteosoma
(sistema off). La activacin de esta va es osteognica.
Alarga la vida de los osteoblastos y aumenta su sensibilidad a las tensiones mecnicas. La esclerostina, protena
inhibidora de la formacin sea producida por los
La remodelacin sea cumple tres funciones principales. En primer lugar, permite al organismo regular el
equilibrio mineral (homeostasis del calcio y del fosfato).
Despus, implementa un mecanismo de adaptacin del
esqueleto al entorno mecnico, reduciendo el riesgo de
fractura. Por ltimo, un mecanismo de renovacin
tisular y de reparacin de las lesiones seas, creadas
sobre todo tras tensiones cclicas. La primera de estas
funciones se cumple a travs de una remodelacin,
denominada estocstica, que no depende del sitio [50,
51]. Para restablecer el equilibrio mineral, la regulacin
implementada es sistmica y acta sobre el tejido seo
en su conjunto hasta que se restituye el equilibrio
mineral. Las otras dos funciones exigen, en cambio, una
remodelacin dependiente del sitio. En este sentido,
desde el punto de vista energtico, sera inapropiado y
costoso que esta remodelacin aumentara de forma
aleatoria o difusa para renovar emplazamientos especficos, inadecuados para el nivel de la constriccin,
daados o antiguos [52].
La remodelacin sea es el resultado de la actividad
de mltiples unidades celulares, denominadas unidad
Podologa
Figura 8. Cortes histolgicos de tejido seo trabecular de hueso humano.

A. Tincin tricrmica de Goldner 250. Dos osteones en curso de remodelacin enfrentados en una trabcula: han sido cortados a la altura
de su secuencia de formacin (arriba) y de resorcin (abajo). 1. Hueso trabecular; 2. tejido osteoide; 3. sitio de formacin; 4. mdula, 5. sitio
de resorcin; 6. vaso.
B. Luz polarizada, tincin con azul de anilina 250. Al nal de una secuencia de remodelacin se ha formado un osten con forma de media
luna. Obsrvese el aspecto laminar del colgeno. 7. Osten; 8. series cementantes.
Precursores OC
Clulas de revestimiento
Quiescencia
Figura 9. Secuencias de la remodelacin

sea. Diversos estmulos llevan los preosteoclastos (OC) a una supercie sea que se
convierte en el sitio de una resorcin osteoclstica. En la laguna formada, los osteoblastos depositan la matriz colgena, que se
mineraliza en una segunda etapa.
Activacin
Osteoclastos
Nuevo osten
Hueso viejo
Mineralizacin secundaria
Resorcin
Frente de mineralizacin
Tejido osteoide
Osteoblastos
Formacin, mineralizacin primaria
Clulas mononucleadas
Lnea
cementante
multicelular bsica (BMU), en las que de forma secuencial y acoplada en tiempo y espacio actan los osteoclastos que reabsorben el hueso viejo y, despus, los
osteoblastos que depositan la matriz osteoide que ser
mineralizada (Fig. 8). En el adulto, el nmero de unidades activas en un momento dado es de alrededor de un
milln. En el hueso cortical, estas estructuras se organizan alrededor de cilindros, los conductos de Havers, ms
o menos abiertos en funcin de su etapa funcional. En
el hueso trabecular, estas mismas estructuras estn
abiertas hacia la mdula. El ndice de nacimiento de las
BMU es mayor en el hueso trabecular que en el hueso
cortical; as, en el ser humano, el hueso trabecular se
renueva de cinco a ocho veces ms rpido que el hueso
cortical.
Una BMU nace en un punto y un momento dados,
en un proceso llamado origen. Se desplaza sobre la
superficie sea a una velocidad estimada en 25 m/d
(progresin) y en una distancia variable, imposible de
evaluar en el plano histolgico, y desaparece una vez
Inversin
que el hueso ha sido sustituido (terminacin). Esta

estructura necesita entonces un suministro constante de
clulas precursoras osteoclsticas por delante del frente
de progresin y de clulas osteoblsticas por detrs [53,
54]. La nueva unidad estructural sea que surge de esta
reconstruccin se denomina unidad bsica estructural u
osten.
En una BMU, la remodelacin empieza por una activacin de las clulas bordantes que cubren una superficie
sea inactiva (Fig. 9). Al retraerse, estas clulas degradan
la capa colgena subyacente y atraen por quimiotaxis
los preosteoclastos hacia la zona sea expuesta: es la fase
de activacin. Los preosteoclastos se fusionan y
forman osteoclastos activos que se adhieren a la superficie sea: es la fase de resorcin del mineral seo y de
la matriz orgnica. La fase de inversin corresponde a
la sustitucin de los osteoclastos por clulas mononucleares de tipo macrofgico. Seran la causa de la preparacin para el relleno de la laguna, sobre todo con el
depsito en su fondo de la lnea cementante.
Podologa
Luego se produce el reclutamiento de los osteoblastos

en esta laguna, la cual rellenan depositando una nueva
matriz orgnica, el tejido osteoide, que ha continuacin
ser mineralizado: es la fase de formacin. La actividad de formacin en una BMU depende ms del
nmero inicial de osteoblastos que de la actividad
propia de cada clula. La velocidad de aposicin de la
matriz sea es inicialmente elevada y despus desciende,
cuando la laguna de resorcin se llena. La duracin de
este ciclo de remodelacin dura alrededor de 3-6 meses
en el adulto. Por ltimo, viene una fase de quiescencia, durante la cual finaliza la mineralizacin secundaria de la matriz. Esta etapa corresponde a una
acumulacin de mineral en la matriz, con independencia de las clulas seas, cuyo papel en la resistencia
mecnica de los huesos es fundamental [55].
El mecanismo celular de renovacin del tejido seo
recibe la influencia de factores exgenos y endgenos,
los ms importantes de los cuales (capaces de modular
la actividad de las clulas seas) son algunos factores
hormonales y locales, as como las tensiones mecnicas.
Las hormonas calcitropas (PTH, vitamina D) regulan la
remodelacin sea, ya sea directamente o modificando
la produccin de los factores locales de regulacin del
metabolismo seo.
Control de la remodelacin
Factores locales
Estos factores son producidos esencialmente por los
osteoblastos y las clulas del microambiente seo. A
menudo actan como intermediarios locales, derivados
de la accin de algunas hormonas sistmicas.
Sistema RANK-L/OPG (ligando de NF Kappa B
activador de receptor/osteoprotegerina)
Los osteoblastos son necesarios para la diferenciacin
de los osteoclastos. El sistema RANK-L/OPG, mediador
de esta comunicacin intercelular entre osteoblastos y
osteoclastos, ejerce una accin fundamental en el
control de la osteoclastognesis: la mayora de las
hormonas y citocinas regulan la resorcin sea
actuando, al menos en parte, a travs de esta va.
El RANK-ligando [56] o factor de diferenciacin osteoclstica (ODF) [57] es una citocina relacionada con el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) transmembrana,
con un corto dominio N-terminal citoplsmico y una
larga porcin extracitoplsmica C-terminal. Es idntica a
la citocina TRANCE, conocida por su funcin en el
crecimiento de los linfocitos T y la actividad de las
clulas dendrticas [58]. El dominio extracitoplsmico de
RANK-L es capaz de reconocer de forma selectiva las
clulas progenitoras hematopoyticas que actan en la
diferenciacin osteoclstica por influencia del factor
estimulador de colonias de macrfagos (M-CSF). Esta
parte tambin puede liberarse en forma soluble en el
compartimento extracelular. La asociacin de M-CSF y
de una forma recombinante soluble de RANK-L se ha
revelado necesaria y suficiente para obtener osteoclastos
maduros in vitro, en ausencia de cocultivos con osteoblastos o clulas estromales hasta entonces indispensables [59]. RANK-L es capaz de activar el receptor RANK
expresado por las clulas de la serie osteoclstica [60] y
de actuar de mltiples maneras sobre la actividad
osteoclstica. RANK-L es, en este sentido, necesario para
estimular la diferenciacin de los preosteoclastos en
clulas maduras, pero tambin para mantener su nivel
de actividad y prolongar la duracin de su vida por
inhibicin de la apoptosis. Los factores que estimulan la
resorcin sea, cualesquiera que sean, estimulan la
transcripcin de RANK-L.
La OPG [61], tambin llamada factor inhibidor de la
osteoclastognesis [62], es una glucoprotena producida
en particular por los osteoblastos y tambin por otras
Podologa
clulas de la mdula sea. Al contrario que otros miembros de la familia de los receptores del TNF, no posee un
dominio transmembrana y, por tanto, acta como un
receptor soluble en el medio extracelular. La OPG
participa como un receptor trampa de RANK-L, cuya
accin inhibe. Ms precisamente, el ndice entre el nivel
de expresin de RANK-L y de su receptor trampa OPG
por los osteoblastos es el que controla la resorcin
osteoclstica [63]. Recientemente, se ha demostrado que
RANK-L poda ser expresado por otras clulas, sobre
todo los linfocitos T activados y los sinoviocitos en los
reumatismos inflamatorios, como la artritis reumatoide,
induciendo as los mecanismos de resorcin sea periarticular. Los osteoblastos controlan pues el nivel de
estimulacin de los osteoclastos. De modo interesante,
Runx2, el factor de transcripcin que induce el fenotipo
de los osteoblastos y controla su actividad, regula
directamente la expresin de los genes de RANK-L y de
la OPG, construyendo as un vnculo molecular entre
formacin y resorcin seas. Adems, se ha demostrado
que la delecin gnica de OPG produca una osteoporosis marcada y caracterizada por una resorcin excesiva [64], mientras que una sobreexpresin de OPG
produce una osteopetrosis [65] y confirma el papel
crucial del sistema RANK-L/OPG en la determinacin de
la masa sea.
Factor transformador de crecimiento beta
El TGF-b es uno de los factores de crecimiento que
ms se almacena en la matriz sea. Lo secretan las
clulas en cultivo, entre ellas los osteoblastos, en una
forma biolgicamente inactiva que puede ser activada in
vitro mediante acidificacin o por la accin de una
proteasa como la plasmina. El TGF-b1, implicado en los
procesos de cicatrizacin, es un factor quimiotctico que
recluta distintos tipos celulares, sobre todo precursores
osteoblsticos, en los sitios de reparacin e inflamacin [66].
In vivo, el TGF-b1 no puede inducir la formacin de
hueso en un sitio ectpico [67] . En cambio, puede
estimular la formacin sea si es inyectado cerca del
hueso, con un marcado efecto anablico [68]. In vitro,
las dos funciones principales del TGF-b son los efectos
sobre la proliferacin celular y sobre la formacin de la
matriz. Sin embargo, estos efectos varan segn los tipos
celulares y su etapa de diferenciacin. Tambin inhibe la
resorcin sea al impedir la formacin y la activacin de
los osteoclastos. El TGF-b puede actuar sobre los precursores de los osteoclastos, inhibiendo su proliferacin y
su formacin, o sobre los osteoclastos maduros, induciendo su apoptosis.
Sus efectos bioqumicos derivan de la unin con
receptores de membrana presentes en varios tipos
celulares derivados del hueso [69]. El enlace del TGF-b
con los receptores de tipos I y II, de tipo serina-treonina
cinasa, induce la fosforilacin de protenas SMAD (2,
3 y 4) que se transferirn al ncleo en forma de homo
o heterodmeros [70]. Existe tambin un receptor de tipo
III o betaglucano con un dominio intracelular muy
corto.
Protenas morfogenticas seas
Las BMP, definidas en un principio como protenas
que inducen la formacin de cartlago y de hueso,
representan casi un tercio de la superfamilia de los TGFb [71] . La caracterstica comn de los factores de la
familia de los TGF-b es la presencia de un dominio
conservado de siete residuos cistena implicado en el
repliegue de la molcula [72]. Las BMP se expresan en
forma de grandes preproprotenas compuestas por un
pptido seal, un prodominio y un dominio activo. Tras
la separacin del pptido seal, las proprotenas se
dimerizan. Las enzimas proteolticas especficas separan
las proprotenas dimerizadas y originan las protenas
(dmeros) biolgicamente activas [73]. In vitro, las BMP,

sobre todo las BMP 2, 4 y 7, inducen la diferenciacin
de las clulas mesenquimatosas multipotentes hacia las
vas osteocondroctica y osteoblstica [74, 75]. Las BMP
tambin regulan la diferenciacin adipoctica, favoreciendo o inhibiendo la diferenciacin de las clulas
estromales. Adems, las BMP regulan la diferenciacin
de los condrocitos y la condrognesis durante el desarrollo del esqueleto.
Como otros miembros de la superfamilia de los
TGF-b, las BMP transmiten sus seales al entrar en
contacto de forma simultnea con dos receptores de
tipo I y II de tipo serina/treonina cinasas transmembrana. Las BMP inducen la formacin de complejos
homo y heterodimricos de los receptores I y II que
inducen, respectivamente, la activacin de la va de las
SMAD o con independencia de estas ltimas como las
MAP cinasas [76]. Los efectos de las BMP son modulados
por antagonistas extracelulares [77], como la nogina o la
esclerostina [78], que bloquean la seal unindose a las
BMP o inhibiendo su fijacin a los receptores especficos. La sntesis de estos antagonistas es estimulada en
general por las BMP, lo que indica que el equilibrio
entre las BMP y sus antagonistas se mantiene.
Factor de crecimiento de tipo insulina
El hueso es una fuente muy rica de IGF. Los IGF
desempean un papel importante en la formacin del
tejido seo. El IGF-1 ejerce una marcada accin mitgena sobre los condrocitos y los osteoblastos. Tambin
estimula la diferenciacin osteoblstica aumentando la
transcripcin de colgeno y de osteocalcina y la produccin de citocinas. Su accin es controlada de forma
compleja por un conjunto de protenas transportadoras
del IGF [79].
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son producidas localmente por
los osteoblastos, gracias a la expresin de las prostaglandinas G/H sintasas o ciclooxigenasas (COX 1 y 2). La
prostaglandina E2, principal prostaglandina sintetizada
por los osteoblastos, ejerce diversos efectos sobre el
metabolismo seo, con efectos estimuladores o inhibidores de la formacin y la resorcin sea segn la dosis
y el modo de administracin. In vivo, la prostaglandina
E2 estimula la actividad de resorcin aumentando la
proliferacin de los precursores osteoclsticos. Las
prostaglandinas tambin aumentan la frecuencia de
activacin de las BMU, con el resultado de un incremento de la masa sea. Administradas por va local, las
prostaglandinas aumentan la formacin peristica y la
vascularizacin. In vitro, los efectos de la prostaglandina
E2son bifsicos sobre la sntesis de colgeno y sobre la
produccin de IGF-I y de las protenas transportadoras
de IGF, segn las dosis administradas y el tipo de
receptor implicado. La prostaglandina E 2 inhibe la
resorcin sea por los osteoclastos maduros.
Otros factores de crecimiento y citocinas
Se trata de polipptidos, igualmente implicados en
otros procesos como la inflamacin, que desempean
un papel de mensajero. Aunque son circulantes, tambin pueden actuar de manera auto o paracrina.
Factor estimulador de colonias, factor estimulador
de colonias de macrfagos y factor estimulador de
colonias de granulocitos y macrfagos. Desempean
un papel importante en la diferenciacin de los osteoclastos. Estudios en ratones osteopetrsicos op/op,
mutados para el gen M-CSF, no tienen osteoclastos.
Factor de crecimiento epidrmico. In vitro estimula
la proliferacin de las clulas osteoprogenitoras, pero
inhibe la sntesis de colgeno por los osteoblastos
10
maduros. Estimula la resorcin sea en cultivo al

aumentar la sntesis de las prostaglandinas. Se desconocen sus efectos in vivo.
Factor de crecimiento fibroblstico. Los FGF bsico
y cido son sintetizados por los osteoblastos y almacenados en la matriz extracelular por su afinidad por los
proteoglucanos. El FGF-1 y el FGF-2 aumentan la proliferacin celular osteoblstica. Estimulan la sntesis de
fosfatasa alcalina y osteocalcina e inhiben la produccin
de colgeno y la respuesta a la PTH [80]. El FGF puede
unirse a cuatro tipos de receptor tirosina cinasa. El FGF2 tambin puede ser internalizado y sufrir una translocacin en el ncleo, donde es fosforilado. Esta actividad
nuclear sera ms especficamente la causa de su accin
mitgena [81]. Adems, los FGF estimulan la resorcin
sea.
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Estimula la proliferacin osteoblstica y favorece la
resorcin y la degradacin del colgeno. Acta en
sinergia con las otras citocinas seas.
Factor de crecimiento transformante alfa. Es un
polipptido que estimula el desarrollo de los precursores
osteoclsticos y la resorcin.
Factor de necrosis tumoral alfa. Es sintetizado por
las clulas monocticas, los macrfagos activados, los
queratinocitos y las clulas osteoblsticas estimuladas
por la IL-1, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos o el lipopolisacrido (LPS). Al igual
que la IL-1, estimula intensamente la resorcin osteoclstica aumentando la produccin de osteoclastos
multinucleados y modificando la actividad de los
osteoclastos maduros. Adems, el TNF potencia la
actividad de la IL-1. Al igual que la IL-6, acta sobre la
osteoclastognesis por vas dependientes de RANK/
RANK-L y por vas independientes, en cuyo caso implican al M-CSF [82].
Interleucina 1. Hay dos formas: alfa y beta. Es
producida por los monocitos y por las clulas osteoblsticas o estromales cuando stas son estimuladas por el
LPS o el TNF-a. Su accin principal en la remodelacin
es una potente estimulacin de la resorcin a travs del
reclutamiento, la actividad y el retraso de la apoptosis
de los osteoclastos, por mecanismos dependientes o no
del sistema RANK/RANK-L. La IL-1 acta sobre las
clulas a travs de un receptor especfico: IL-1RI. Esta
actividad es modulada por otros receptores inhibidores:
IL-1Ra e IL-1RII [82].
Interleucina 4. La IL-4 es producida por los linfocitos
T activados e inhibe la resorcin.
Interleucina 6. Tambin es producida por las clulas
monocticas, los macrfagos activados y las clulas
estromales o los osteoblastos cuando son estimulados
por la PTH, la IL-1, el TNF-a, el TGF-b o el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas. El receptor de la
IL-6 est formado por dos cadenas: una de ellas, la
cadena beta, es la gp130 implicada en la transmisin de
la seal de otras citocinas, como la oncostatina M o
IL-11. La transmisin de la seal de la IL-6 pasa por la
va JAK/STAT. La IL-6 activa la resorcin osteoclstica
por medio de las clulas estromales. La inyeccin de
anticuerpos anti-IL-6 es capaz de inhibir la prdida sea
inducida por la ovariectoma en el ratn [83], lo que
permite suponer un papel importante de esta citocina
en la osteoporosis posmenopusica.
Interleucina 11. La IL-11 es producida por las clulas
de la mdula y estimula la formacin osteoclstica.
Interleucina 18. Es una citocina pleitropa que
inhibe la formacin osteoclstica.
Interfern gamma. Es un inhibidor de la resorcin
que impide la formacin y la maduracin de los
osteoclastos.
Factor inhibidor de la leucemia. Transmite su seal
por la protena de la membrana gp130, comn a otros
factores de crecimiento (IL-6, oncostatina M, IL-11) e
Podologa
Cuadro II.
Efectos de los factores sistmicos y locales sobre el tejido seo.
Resorcin
Reclutamiento
de los osteoclastos
Hormonas
Factores
de crecimiento
Citocinas
Formacin
Actividad celular Reclutamiento

de los osteoblastos
Actividad celular
Hormona paratiroidea
1,25(OH)2D3
Calcitonina
Glucocorticoides
Hormonas tiroideas
Insulina
Hormona de crecimiento
Estrgenos
EGF
PDGF
FGF
TGF-b
IGF-1
IL-1
PGE2
TNF-a
IFN-c
IL-6
: aumenta; : disminuye; -: sin efecto; : efectos mltiples segn las dosis y los sistemas de cultivo.
inhibe la diferenciacin osteoblstica en el modelo de

cultivo de ndulos de calvaria de rata.
Los efectos de algunos factores sistmicos y locales
sobre el reclutamiento y la actividad de los osteoblastos
se resumen en el Cuadro II.
Factores sistmicos
Hormonas calcitropas
Las hormonas calcitropas actan en el mantenimiento de la homeostasis fosfoclcica en tres rganos: el
hueso, el rin y el intestino. Las hormonas calcitropas principales son la PTH y la vitamina D activa
(1,25(OH)2D3).
Hormona paratiroidea. La PTH, protena de 84 aminocidos, ocupa un lugar central en la regulacin del
metabolismo seo, pero su accin es compleja. La PTH
es activada por la hipocalcemia, lo que conduce a
estimular en el hueso la resorcin sea aumentando el
nmero y la actividad de los osteoclastos y, de forma
secundaria, induciendo un flujo de calcio desde el hueso
hacia la sangre. La PTH acta por medio de un receptor
comn con la PTHrP [84], presente en los osteoblastos y
ausente en los osteoclastos. La activacin del receptor de
la PTH/PTHrP activa la protena cinasa A y estimula la
actividad de la adenilato ciclasa, lo que induce la
formacin de adenosina monofosfato cclico. Se han
identificado otras vas de sealizacin, como la protena
cinasa C del inositol fosfato y de las MAP cinasas. La
PTH 1-84 es escindida rpidamente en sus fragmentos N
y C-terminales. Los fragmentos N-terminales pueden
activar el receptor de la PTH/PTHrP, mientras que los
fragmentos C-terminales tendran una accin inhibidora, quiz por medio de receptores especficos an no
identificados [85].
Los efectos de la PTH son complejos, dependientes de
la dosis [86] y del modo de administracin, continuo o
intermitente [87]. As, ejerce un efecto anablico sobre el
tejido seo in vivo cuando se administra de modo
intermitente, con un aumento del nmero y la actividad de los osteoblastos. En cambio, el efecto es catablico si se administra de modo continuo. Estos efectos,
aparentemente paradjicos, podran explicarse sobre
todo por el aumento de la relacin OPG/RANK-L, que
Podologa
limita el acoplamiento formacin/resorcin sea

mediante la administracin intermitente de PTH. Por el
contrario, un aumento continuo induce un equilibrio a
favor de RANK-L, con una remodelacin sea acelerada
y una resorcin sea superior a la formacin. Los efectos
de la PTH dependen de factores de transcripcin tales
como las protenas de la familia CREB, los miembros del
complejo AP-1 y Runx2. Adems, la estimulacin de
Runx2 por la PTH podra compensarse durante la
elevacin prolongada de sta por el aumento de la
degradacin de Runx2 por el proteosoma [88].
Los efectos de la PTH sobre el hueso tambin pueden
ser indirectos, pues la PTH induce la sntesis de numerosos factores locales como la IL-6 o los IGF, y modula
la actividad del TGF-b estimulando su interaccin con
su receptor. Adems, la PTH inhibe la expresin de
SOST, el gen de la esclerostina, por los osteocitos, lo que
constituye otro mecanismo de control y de estimulacin
de la formacin sea [89] . Por ltimo, la PTH es el
principal factor estimulante de la sntesis renal de
calcitriol a partir de la 25(OH)D3 circulante, que a su
vez regula la remodelacin sea.
Vitamina D. La vitamina D activa es la 1,25(OH)2D3
o calcitriol. Desempea un papel fundamental como
regulador de la homeostasis fosfoclcica y de la mineralizacin del esqueleto [90] , estimulando la absorcin
digestiva de calcio y fosfato. Tambin ejerce efectos
directos sobre las clulas seas. As, la 1,25(OH) 2D3
estimula la expresin de numerosos genes por los
osteoblastos, como la fosfatasa alcalina, la osteocalcina
y el colgeno de tipo I. Estos efectos complejos pueden
variar segn el estado de diferenciacin de estas clulas [91] . La actividad de la 1,25(OH) 2 D 3 supone dos
mecanismos de accin: una accin genmica a travs de
un receptor especfico (VDR) por la va clsica de las
hormonas esteroideas, garantizando una regulacin
transcripcional de la expresin de mltiples genes, y
una accin no genmica a travs de protenas de membrana que implican la abertura de los canales de calcio
o la activacin de vas de sealizacin que incluyen la
protena cinasa C. Esta respuesta no genmica posibilita
una accin rpida, en algunos minutos, de la
1,25(OH)2D3.
11
Calcitonina. La calcitonina es un pptido de 32 aminocidos, sintetizado sobre todo por las clulas C de la
tiroides. Es hipocalcemiante. La calcitonina, a travs de
los receptores especficos expresados slo por los osteoclastos, inhibe de forma directa la resorcin sea. La
actividad de la anhidrasa carbnica de los osteoclastos
disminuye por la accin de la calcitonina: los osteoclastos pierden movilidad y se inhibe su actividad de
resorcin. A pesar de un efecto farmacolgico significativo, todava no se conoce bien el papel fisiolgico de
la calcitonina en el metabolismo fosfoclcico [92].
Remodelacin
Resorcin
Resorcin
Formacin
Inmovilizacin
Immobilisation
Otros factores sistmicos

Hay otras hormonas implicadas en la regulacin de la
remodelacin sea.
Hormonas sexuales. Aparte del control de la
homeostasis fosfoclcica, los estrgenos son los principales reguladores hormonales del nivel de remodelacin
del tejido seo, con independencia del sexo [93] . La
privacin de los estrgenos en la menopausia induce
una prdida sea responsable de la osteoporosis posmenopusica en casi el 25% de la poblacin femenina. Est
claramente establecido que los osteoblastos (o los
preosteoblastos) son las clulas blanco de los estrgenos
para inhibir la osteoclastognesis. Los estrgenos inhiben la sntesis de IL-6 y de RANK-L por las clulas
estromales y osteoblsticas, y son potentes inhibidores
de la resorcin osteoclstica. Los resultados de los
estudios de sus efectos sobre la actividad de los propios
osteoblastos son, en cambio, discordantes, y en ocasiones revelan un efecto estimulante o ningn efecto sobre
la proliferacin y la diferenciacin celular [94].
Los estrgenos actan sobre los osteoblastos por
medio de dos receptores, alfa y beta, cuya distribucin
difiere segn los sitios: ER-alfa ms bien en el hueso
cortical, y ER-beta sobre todo en el hueso trabecular [95].
Los efectos genmicos de los estrgenos obedecen a la
unin de estos receptores a secuencias especficas ERE
en las secuencias promotoras de los genes de inters.
Los receptores se unen tambin a los sitios AP-1 con
una activacin del receptor alfa y una represin del
receptor beta [96]. Los estrgenos, como los otros esteroides, inducen efectos no genmicos a travs de varias
vas de sealizacin: el aumento del calcio intracelular
y la activacin de la adenosina monofosfato cclica y de
las MAPK [97] . Estos efectos no genmicos estaran
implicados en los efectos estimuladores potenciales de
los estrgenos sobre los osteoblastos y la inhibicin de
su apoptosis. La influencia de estos efectos no genmicos sigue siendo tema de controversia.
Los andrgenos tambin tienen efectos sobre el tejido
seo a travs de los receptores especficos. Comparada
con los efectos indirectos por conversin estrognica
bajo la dependencia de la aromatasa, ampliamente
expresada por los osteoblastos, la parte de sus efectos
directos (sobre todo anablicos) no se conoce bien. La
progesterona estimula igualmente la formacin sea,
con independencia de los estrgenos.
Hormonas tiroideas. Actan por medio de receptores
esteroideos que se heterodimerizan con los receptores de
la vitamina D y del cido retinoico [98] . Las clulas
osteoblsticas poseen una o varias isoformas de estos
receptores. La hormona T3 es conocida por estimular la
resorcin sea en los cultivos de rganos. In vivo, la
administracin de hormonas tiroideas acelera el crecimiento seo. El crecimiento seo est reducido en un
modelo de ratn transgnico sin clulas tiroideas [99]. En
el ser humano, el hipertiroidismo es responsable de una
prdida sea debida a hiperremodelacin sea [100].
Hormona de crecimiento. Es secretada por la hipfisis y estimula el crecimiento de numerosas estructuras
(msculo, hueso, etc.). Los efectos estimuladores sobre
la formacin sea inducidos por la hormona de crecimiento pueden ser directos, sobre receptores especficos
12
Resorcin
Resorcin
Hueso tejido
Formacin
Formacin
Formacin
Confort
Confort
Adaptacin
Adaptation
Uso excesivo
Surutilisation
cio
rci
ico
n
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ste
Eje
i
os
or
Fr
ac
rd
tu
ra
id
de
ea
es
fu
er
op
zo
te
Os
Masa sea
Niveau
Nivel de
de presiones
contraintes
Figura 10. Evolucin de la masa sea en funcin del grado de

tensin mecnica, lo que ilustra la teora del mecanostato.
presentes en los tejidos, o indirectos, mediante la

estimulacin de la produccin de IGF-I producido
localmente.
Otras hormonas hipofisarias. Las hormonas hipofisarias ejercen efectos seos indirectos a travs del
control de la secrecin de las hormonas perifricas que
de ellas dependen. Tambin pueden actuar directamente
por medio de receptores especficos expresados por las
clulas seas. As, la tirotropina hipofisaria ejercera
efectos protectores sobre la masa sea por disminucin
de la formacin osteoclstica, y la hormona estimulante
de los folculos sera en parte responsable de la prdida
sea relacionada con la osteoporosis posmenopusica.
Falta definir el lugar de estas vas directas en la fisiologa
sea [101, 102].
Adaptacin a la tensin mecnica

Las tensiones mecnicas que recibe el hueso son
mltiples: cizalladura por la circulacin de los lquidos,
estiramiento, compresin. Hace ms de un siglo, Wolff [103] y Roux [104] definieron por primera vez la estructura sea como un resultado de leyes matemticas: el
grosor y el nmero de trabculas, as como el espesor
cortical (es decir, la distribucin de la masa sea) deben
corresponder a la distribucin cuantitativa de las presiones mecnicas. Esta adaptacin sea requiere una mecanotraduccin celular, es decir, la conversin de una
fuerza biofsica en una respuesta biolgica celular [105].
Los efectos de las tensiones mecnicas sobre la masa
y la estructura del tejido seo suponen una regulacin
de la remodelacin sea que responde al concepto de
mecanostato [106]. Segn este concepto, en funcin del
nivel de presin que soporta el hueso se produce una
ventana en la que el tejido seo es capaz de adaptarse
aumentando la actividad de formacin sea y, al mismo
tiempo, reduciendo de forma desacoplada la resorcin.
Por el contrario, tanto en las situaciones exageradas de
hiperpresin como en las de un nivel de presin insuficiente, se produce una prdida sea por un desequilibrio en el proceso de resorcin/formacin (Fig. 10). Los
mecanismos que controlan el mecanostato son complejos. Intervienen los distintos factores locales ya citados,
como las prostaglandinas, gracias a la participacin de
estructuras mecanorreceptoras celulares, como el citoesqueleto, y las molculas implicadas en la adherencia de
las clulas a la matriz sea. Los osteocitos, gracias a su
localizacin dentro de la matriz y a la red de conexin
que establecen con las clulas vecinas, seran los mejores
Podologa
candidatos para ser los promotores de esta adaptacin.

Podran, sobre todo, ejercer un control negativo sobre el
nivel de formacin gracias a la expresin de una protena especfica, la esclerotina, producto del gen SOST
cuya expresin es inhibida por las presiones mecnicas.
Su inhibicin en algunas circunstancias de lesiones de la
matriz o de presiones mecnicas podra estimular la
formacin sea en un proceso de adaptacin local o
locorregional [25].
Adaptacin a los suministros

energticos
El peso corporal es uno de los determinantes de la
densidad mineral sea, y en esta interrelacin contribuyen los dos componentes esenciales del peso corporal: la
masa grasa y la masa magra. Los efectos de la masa grasa
sobre el esqueleto pueden explicarse en parte por el
aumento de carga mecnica sobre los huesos. La produccin de estrgenos por aromatizacin de los andrgenos
en el adipocito puede contribuir igualmente en estos
efectos en las mujeres menopusicas. Adems, la relacin
entre la masa grasa y el esqueleto puede depender de las
aportaciones energticas, por lo que han despertado
mucho inters los efectos directos sobre el tejido seo de
los factores implicados en la regulacin del apetito, del
gasto energtico y de las reservas de masa grasa.
Inuencia de los pptidos centrales

Neuropptido Y
Es un pptido orexgeno secretado por el hipotlamo
e inhibido por la leptina en el mecanismo de control
del apetito. Cuando se administra por va intracerebroventricular, induce una prdida sea sin afectar al
crecimiento [107]. De forma sorprendente, la delecin del
receptor hipotalmico especfico Y2 produce efectos
opuestos a la administracin de neuropptido Y, con un
aumento de la actividad osteoblstica [108].
Hormona estimuladora de los melanocitos alfa
Otro factor clave de la regulacin del apetito y del
peso acta a travs del receptor de melanocortina
(MC-R) y es controlado en un paso previo por la leptina. Los humanos con deficiencia de MC4-R presentan
una elevada masa sea [109]. Adems, la hormona estimuladora de los melanocitos alfa ejerce efectos estimulantes sobre la proliferacin de las clulas seas in
vitro [110], que expresan el receptor MC4-R.
Hormona concentradora de melanina
Es un neuropptido orexgeno hipotalmico. Su
receptor MCHR1 es regulado en un paso previo por la
leptina, que disminuye su expresin en el hipotlamo.
As, los ratones ob/ob, deficientes en leptina, presentan
un muy fuerte aumento de MCHR1 en el ncleo
arqueado [111]. La invalidacin de este receptor produce
una prdida sea difusa en el ratn [112], lo que indicara
un papel osteognico de la hormona concentradora de
melanina.
Pptido regulador de la transcripcin de anfetamina
y cocana (CART)
La expresin de este neuropptido es estimulada por
la leptina; se ha demostrado recientemente la implicacin en una de las vas centrales de regulacin de la
resorcin sea [113]. El CART sera as un mediador del
control central inhibidor de la leptina sobre la resorcin,
a travs de la disminucin de expresin de RANK-L.
Inuencia de los pptidos perifricos

El efecto de los pptidos perifricos sobre el metabolismo seo es un dato reciente, ya que la mayora de
estos pptidos ha sido descubierta en los ltimos
15 aos.
Podologa
Secretagogos de la hormona de crecimiento

Los secretagogos de la hormona de crecimiento,
familia de pptidos de la que forma parte la grelina,
tienen efectos estimulantes sobre el crecimiento esqueltico [114]. Sus efectos podran ser centrales, a travs del
eje hipotalamohipofisario, y perifricos, en el que los
osteoblastos expresan los receptores de secretagogos. As,
la grelina estimula in vitro la proliferacin y la diferenciacin de los osteoblastos a travs de la fijacin a su
receptor [115] y aumenta in vivo la formacin y la
densidad sea en ratas Sprague Dawley normales o
deficientes en hormona de crecimiento [116]. La grelina
se revela entonces como un factor de regulacin del
metabolismo seo.
Insulina
Secretada por el pncreas, participa de forma indirecta
en la regulacin de la ingesta y del gasto energtico.
Adems, la insulina es un factor estimulante de la
formacin sea [117] ; la alteracin de su secrecin
produce una supresin de la maduracin terminal de los
osteoblastos y una acumulacin ms marcada de adipocitos en la mdula sea [118], asociada al desarrollo de
osteoporosis.
Adiponectina
Es una protena especfica del tejido adiposo, implicada en la regulacin de los metabolismos lipdico y
glucdico. Existe una asociacin inversa entre su concentracin plasmtica, reducida en caso de obesidad, y
la densidad mineral sea [119]. Su expresin, as como la
de su receptor, ha sido demostrada en las clulas estromales de la mdula sea [120]. Sin embargo, descubrimientos ms recientes aluden a un efecto positivo de la
adiponectina sobre la masa sea, con una disminucin
de la diferenciacin y de la actividad osteoclstica y,
probablemente, tambin por una estimulacin de la
osteoblastognesis [121].
Papel de la leptina
La leptina aparece ahora como uno de los mediadores
de los efectos protectores de la masa grasa sobre el
esqueleto. Esta protena circulante de 16 kDa, producto
del gen de la obesidad (ob), es secretada principalmente
por el tejido adiposo blanco y su concentracin plasmtica correlaciona con la masa grasa corporal. Es un
marcador representativo del estado energtico corporal [122]. Con independencia de la fase central de regulacin del apetito, la leptina ha demostrado su
capacidad para actuar sobre la mayora de las vas
endocrinas, en el eje hipotalamohipofisario y en las
glndulas perifricas [123]. El hecho de que la insuficiencia de leptina conduce a una multitud de anomalas
fenotpicas, aparte de la obesidad, demuestra el papel
pleitropo que la implica en la regulacin de un gran
nmero de procesos fisiolgicos, entre los cuales se
incluye el metabolismo seo.
Las clulas estromales y los osteoblastos ms maduros
constituyen una diana para la leptina gracias a la
expresin de las formas cortas y largas de su receptor [124]. Los estudios in vitro han demostrado que la
leptina induca la proliferacin MAPK-dependiente de
clulas estromales [125] y de osteoblastos ms diferenciados. Adems, la leptina aumenta la diferenciacin
osteoblstica de las clulas estromales humanas, incitando un aumento de la mineralizacin de la matriz
extracelular. Estos efectos estimuladores in vitro se han
confirmado in vivo en los roedores, con la prevencin
parcial de la prdida sea inducida por la ovariectoma [126] o la inmovilizacin [127] por efecto de la
administracin de leptina de forma sistemtica. Estos
efectos seos positivos podran depender, al menos en
parte, de la capacidad de la leptina para modular de
13
forma recproca la diferenciacin de las clulas estromales hacia las vas osteoblsticas y adipocticas, con la
inhibicin de la adipognesis en un lazo de retroaccin
negativa y paralela a los efectos estimulantes osteoblsticos [128]. La leptina controla tambin la actividad de
los osteoclastos, con la capacidad de inhibir la expresin
de RANK-L y estimular la de OPG [129], lo que vuelve a
equilibrar la relacin de expresin RANK-L/OPG en el
tejido seo.
Sin embargo, algunos estudios sobre los efectos de la
leptina en el hueso de animales en los que la va de
accin de la leptina est alterada (ya sea por falta de
leptina o por mutacin del receptor de la leptina) seran
contradictorios, en parte debido a diferencias entre el
fenotipo seo axial y perifrico [130].
Adems, las experiencias con la va de administracin
central de la leptina (va intracerebroventricular) revelan
que sta ejerce un efecto inhibidor sobre la formacin
osteoblstica [131] . Esta va de regulacin implica la
estimulacin del sistema nervioso simptico [132], que
acta directamente sobre los osteoblastos expresando el
receptor b-2 adrenrgico [133, 134]. Ahora bien, mientras
el sistema adrenrgico estimula la resorcin sea y la
expresin de RANK-L [135], el nivel de resorcin est
paradjicamente elevado en los ratones ob/ob con
deficiencia de leptina. En realidad, esto podra depender
de la bajsima expresin en estos ratones del neuropptido CART, capaz de inhibir, mediante modulacin de la
expresin de RANK-L, la resorcin sea.
De modo general, estos datos sugieren fuertemente
que la leptina puede actuar directa e indirectamente
sobre el hueso, regulando al mismo tiempo las actividades osteoblsticas y osteoclsticas. Las datos a veces
contradictorios sugieren que los efectos de la leptina
sobre el hueso derivan del equilibrio entre dos vas de
accin distintas: una va central e inhibidora que opera
a travs de los ncleos hipotalmicos y del sistema
b-adrenrgico y una va perifrica y estimuladora que lo
hace directamente a travs del enlace de la leptina con
sus receptores especficos, expresados por las clulas
osteoblsticas.
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Conclusin
Los conocimientos sobre fisiologa sea han progresado ampliamente en los ltimos 10 aos. El tejido seo
aparece como una estructura integrada a su entorno,
con actividades celulares dependientes de secreciones
hormonales (en primer lugar de los estrgenos), de las
variaciones de tensiones mecnicas y de los suministros
energticos, as como de los estmulos vasculares y
nerviosos. Adems, el descubrimiento de las vas RANKL/osteoprotegerina por una parte, y Wnt/esclerostina
por otra, han transformado la manera de comprender
las comunicaciones intercelulares entre osteoblastos,
osteoclastos y osteocitos. Ahora son objetivos privilegiados en el desarrollo de bioterapias para numerosas
enfermedades seas.
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A. Martin.
M.-H. Lafage-Proust.
INSERM U890, Service de rhumatologie, Centre hospitalier universitaire de Saint-tienne, boulevard Pasteur, 42055 Saint-tienne cedex
2, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Thomas T., Martin A., Lafage-Proust M.-H. Physiologie du
tissu osseux. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Podologie, 27-025-A-20, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos
Podologa
Ilustraciones
complementarias
Vdeos /
Animaciones
Aspectos
legales
Informacin
al paciente
Informaciones
complementarias
Autoevaluacin
Caso
clnico
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Fisiologa del tejido seo

Palabras Clave: Citocinas; Tensin; Matriz sea; Osteoblasto; Osteoclasto;

Composicin del tejido seo

Por su estructura y sus funciones, el tejido seo

E 27-025-A-20 Fisiologa del tejido seo

Figura 1. Estructura del tejido seo. El tejido seo incluye el

y de la disposicin de los dos modelos estructurales que

Composicin del tejido seo

Caractersticas del tejido seo

Figura 2. Aspecto, en microscopio electrnico de barrido, de

laminillas. Observado con luz polarizada, se presenta

Tipos de tejido seo

Fisiologa del tejido seo E 27-025-A-20

una funcin principal en el equilibrio fosfoclcico.

Protena Gla de la matriz

protenas plasmticas, sintetizadas en otros rganos,

E 27-025-A-20 Fisiologa del tejido seo

local del metabolismo seo. La osteocalcina tiene

Las mutaciones de esta protena tambin producen

Protena Gla de la matriz

Es una protena inespecfica del hueso que est

Estas protenas estn compuestas por largas cadenas

Osteonectina (secreted protein acidic and rich

Fisiologa del tejido seo E 27-025-A-20

las clulas madre mesenquimatosas o estromales,

Dominio funcional de secrecin

La serie osteoclstica deriva de precursores circulantes,

Matriz sea mineralizada

Figura 5. Osteoclasto maduro. Clula gigante multinucleada

E 27-025-A-20 Fisiologa del tejido seo

la modulacin de la actividad osteoclstica, liberando,

Proliferacin y diferenciacin en la serie

Fisiologa del tejido seo E 27-025-A-20

expresin de Runx2 o reguladores de la fosforilacin y

Figura 7. Modelo para la sealizacin Wnt en el hueso. En

osteocitos despus de mineralizarse la matriz acta, al

Concepto y bases celulares

Se han demostrado distintas mutaciones de la protena relacionada con el receptor de lipoprotenas de

E 27-025-A-20 Fisiologa del tejido seo

Figura 8. Cortes histolgicos de tejido seo trabecular de hueso humano.

Figura 9. Secuencias de la remodelacin

Formacin, mineralizacin primaria

que el hueso ha sido sustituido (terminacin). Esta

Fisiologa del tejido seo E 27-025-A-20

Luego se produce el reclutamiento de los osteoblastos

E 27-025-A-20 Fisiologa del tejido seo

(dmeros) biolgicamente activas [73]. In vitro, las BMP,

maduros. Estimula la resorcin sea en cultivo al

Fisiologa del tejido seo E 27-025-A-20

Actividad celular Reclutamiento

inhibe la diferenciacin osteoblstica en el modelo de

limita el acoplamiento formacin/resorcin sea

E 27-025-A-20 Fisiologa del tejido seo

Otros factores sistmicos

Figura 10. Evolucin de la masa sea en funcin del grado de

presentes en los tejidos, o indirectos, mediante la

Adaptacin a la tensin mecnica

Fisiologa del tejido seo E 27-025-A-20

candidatos para ser los promotores de esta adaptacin.

Adaptacin a los suministros

Inuencia de los pptidos centrales

Inuencia de los pptidos perifricos