1 638} CRISTINA TRANDAFIRESCU LAURA SBARCEA CHIMIE FARMACEUTICA. CHIMIOTERAPICE ANTIINFECTIOASE [Universitatea de Medicind gi | Farmacie “Victor Babes” Timisoara BIBLIOTECA! 45 56 EDITURA MIRTON pe Timisoara, 2011Referent stiintific: Prof. dr. GYERES! ARPAD UME Térgu Mures, Facultatea de Farmacie Disciplina de Chimie Farmaceutic’Prefata in domeniul medicamentelor, fir indoiala, c& printre cele mai importante achizitii se numird acei compusi (substanfe medicamen- toase) care au capacitatea de a combate microorganismele (bacterii, virusuri). O serie de compusi pot actiona in acest fel inclusiv in mediul organismului gazda (om, animale) - in conceptia geniali a lui Paul Ehrlich - ca niste "gloante magice", compusi denumifi chimio- terapice. Succesele chimioterapiei - fundamentate de Ehrlich - fincepand cu secolul al XX-lea n-ar fi fost posibile insi fir contri- butiile remarcabile ale unor savanti ca Louis Pasteur, Robert Koch, Victor Babes, Semmelweis Ignéc, Alexander Flemming. Cu toate cd dupa primele succese terapeutice, de-a lungul deceniilor, chimioterapicele s-au utilizat pe o scari deosebit de larga (cateodati in mod nejustificat, abuziv, cea ce a condus la rezistenta unor microorganisme), rolul si importanta lor a rimas de necontestat chiar gi in prezent. Ponderea terapeutic’ deosebiti a acelor compusi care se utilizeaz la ora actual in infectiile provocate de bacterii, respectiv virusuri a determinat-o pe gef de lucrari dr. Cristina Trandafirescu si cuprinds intr-un volum 6 capitole de chimioterapice antiinfectioase, ‘intr-o prezentare didacticd, destinat studentilor in farmacie, Autorii - pe lang capitolele clasice ale derivatilor de 5-nitrofuran si de 8- hidroxichinolind, acestia fiind utilizati in anumite infectii localizate, respectiv ale sulfonamidelor bacteriostatice - consacra un interes mare compusilor din grupa acizilor chinolon-carboxilici (chinolone), care in ultimele decenii au cunoscut 0 dezvoltare, respectiv apreciere deosebiti. Aceeasi remarcii se referd si la substanfele medicamentoase antivirale - inclusiv cele antiretrovirale, experimentate in domeniulinfectiilor cu HIV - marea problema a ultimelor decenii - utilizate in SIDA. Prezentarea materialului pe capitole cuprinde att aspectele structurale, fizico-chimice ale compusilor, cat si cele referitoare 1a aciune (spectrul de activitate), mecanisme de actiune, relatii structurd- acfiune, utilizare terapeutic’, produse farmaceutice. Toate aceste aspecte fin de caracterizare complex a substantelor medica- mentoase, servind scopul principal al unei discipline de pura specialitate, cum este Chimia farmaceutic’. Claritatea constructiei acestui material, stilul exigent, limbajul profesional ireprosabil al autoarei, interpretirile moderne, bazate pe 0 documentatie 1a zi, subliniazé utilitatea sa, pentru acei cirora se adreseaz. Acest material se recomandi de la sine, att spre folosul studentilor, cit si al specialistilor din domeniul medicamentului (farmacisti, medici). Prof. dr. Gyéresi ArpadCuprins 1. Derivati de $-nitrofuran (Cristina Trandafirescu) 1.1, Structurd chimica si clasificare 1.2. Sinteza 1.3. Proprietati fizico-chimice 1.4. Proprietai farmacologice 1.5, Relatii structurdchimica ~ activitate biologica 2. Derivati de 8-hidroxichinolind (Cristina Trandafirescu) 2.1, Structura chimica si clasificare 2.2. Sinteza 2.3. Proprietati fizico-chimice 2.4, Proprietati farmacologice 2.5. Relatii structurd-chimica — activitate biologica si mecanism de actiune 3. Acizi chinolon-carboxilici (Cristina Trandafirescu) 3.1. Structura chimici gi clasificare 3.2, Sinteze in seria acizilor chinolon-carboxilici 3.2.1. Sinteza acidului nalidixic 3.2.2. Sinteza pefloxacinei Sinteza ciprofloxacinei .2.4, Sinteza ofloxacinei 3.3. Proprietiti fizico-chimice 3.4. Proprietiti farmacologice 3.5. Reprezentant 3.6. Relaii structura chimica-activiate biologica in seria acizilor chinolon-carboxilici BAUER 10 12 12 14 16 16 22 22 23 24 25 27 a7 32 564, Sulfonamide antibacteriene (Laura Sbarcea) 4.1, Structura chimic& gi clasificare 4.2. Sinteza sulfonamidelor antibacteriene 4.2.1. Metode generale de sintez 4.2.2, Sinteza sulfonamidelor R,-substituite cu resturi alifatice 4.23, Sinteza unor sulfamide Ry-substituite cu heterociclii aromatici pentaatomici 4.2.4, Sinteza unor sulfamide Ry-substituite cu heterociclii aromatici hexaatomici 4.2.5. Sinteza sulfamidelor Ne-substituite 4.3. Proprietiti fizico-chimice 4.4, Proprietaifi farmacologice 4.5. Relatii structurd chimicé-activitate biologicd 4.6, Asocieri ale sulfonamidelor cu alte chimioterapice 5, Antimicobacteriene (Laura Sbércea) 5.1, Antituberculoase 5.1.1. Izoniazida 5.1.2. Etionamida 5.1.3. Protionamida 5.1.4. Pirazinamida 5.1.5. Etambutol 5.1.6. Acidul para-aminoselicilic 5.1.7, Cicloserina 5.1.8. Capreomicina 5.1.9. Antibiotice aminoglicozidice 5.1.10, Rifampicina 5.2, Antileproase 5.2.1, Dapsona 5.22. Clofazimina 5.23. Talidomida ii 64 64 70 70 n B 15 80 81 81 86 88 92 93 94 100 103 104 108 il 113 114 14 118 120 120 124 1266. Antivirale (Cristina Trandafirescu) 6.1. Baze virusologice 6.2. Antivirale derivati de cicloalchilamin& 6.3. Analogi structurali ai nucleozidelor 6.4. Antivirale cu actiune asupra virusului HIV 6.4.1, Inhibitori ai reverstranscriptazei 6.4.2. Inhibitori ai proteazei virale 6.4.3. Inhibitor’ ai fuziunii virusului cu celula tint 6.5, Antivirale cu structuri diverse Bibliografie Index iii 128 129 133 137 168 169 184 190 191 201 205Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfecti 1. DERIVATI DE 5-NITROFURAN Din punct de vedere structural derivatii de S- nitrofuran sunt derivati ai 5-nitro-2-furanaldehidei, obtinuti prin condensarea acesteia cu amine heterociclice sau derivati de hidrazina, Primul derivat de nitrofuran utilizat in terapie a fost nitrofural (nitrofurazona), semicarbazona 5-nitro-2-furanaldehidei, de uz local, Prin moduli structurale au fost obtinuti si compusi de uz oral. 1.1. Structura chimicd si clasificare Derivatii de nitrofuran apartin formulei generale prezentate in fig. 1: 0.N Ln =N-R Figura 1. Formula structural generali a derivatilor de 5- nitrofuran Partea structural comund cstc 5-nitro-2-furanaldehida iar radicalul R poate fi un rest de amini heterociclicd, hidrazida, semicarbazida. in tabelul I se regasesc principalii reprezentanti ai derivatilor de 5-nitrofuran.Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase Tabelul I . Derivati de 5-nitrofuran — reprezentanti R RL DCI H Nitrofurantoina - (FR X, F.Eur.7) N o —CH,OH Nifurtoinol 1 aan R —ci—N > | Nifurfolin —N _ Furazolidona o=!, Ri (FRX) 0 —cu,—s—cu] —_Nifuratel g \ 5 Nifuroxazid NHCO (F.Eur.7) co Nitrofural NH—CO—NH2 Eun) 1.2. Sinteza Sinteza derivatilor de S-nitrofuran se realizeaza in trei etape: 1. obfinerea S-nitro-2-furanaldehidei 2. obtinerea componentei bazice 3. condensarea 5-nitro-2-furanaldehidei cu componenta bazic& 1. Obfinerea 5-nitro-2-furanaldehidei Pentru obfinerea 5-nitro-2-furanaldehidei, pornind de la furfurol, trebuie avute in vedere urmatoarele aspecte: rezinificarea furfurolului sub actiunea amestecului nitrant, protejarea gruparii aldehidice de actiunea oxidanti a amestecului nitrant si instabilitatea S-nitro-2- furanaldehidei. 2Obfinerea S-nitro-2-furanaldehidei se realizeaz3 utilizind ca materie prima furanaldehida care se supune reactici de nitrare, Pentru protejarea grupirii aldehidice se utilizeaz hidroxilamina, conform schemei de reactie fig. 2, No: H=NOH > 0" HNO, HCI —> ow [=NOH ——= — 0,n— CHO Figura 2. Obtinerea 5-nitro-2-furanaldehidei 2. Obtinerea componentelor bazice: a) Pentru obtinerea 3-amino-oxazolidin-2-onei, necesara pentru sinteza furazolidonei, se utilizeazi ca materi prime hidrazina si cloroetanolul; reactia de obtinere este prezentata in fig. 3: cats one’ woven < cro, He ga UN-NIO HO" HO” +HsC,0C00" wpe oke Figura 3. Obfinerea 3-amino-oxazolidin-2-oneiioase Chimie Farmaceut b) Pentru obtinerea 1-aminohidantoinei necesar’ pentru sinteza nitrofurantoinei, se utilizeazi semicarbazona benzaldehidei sau acetonsemicarbazona care reactioneazi cu esterul etilic al acidului monocloracetic (fig. 4). RocH=N—NH + CH=CH, cjONaRcH=N=N ‘ oe Oem 7 NH C30" oe NSO aM, Figura 4, Obfinerea 1-aminobidantoinei |-mercapto-3-amino-oxazolidin-2-onei, ©) Pentru obfinerea 5-meti pentru sinteza nifuratelului, se utilizeazi ca materi prime epiclorhidrina si metantiohu! (fig. 5). Cl—Ciy—CH—C, + SCH, ——> C—-CHy—CH- —CHy—SCHy ——> ou HN—NI—or me atc SCHs Ho a + fics, NI syey0c00 “ose amino-oxazolidin- Figura 5. Obtinerea 5-metil-mercapto~ch Farmaceuticé. Chimioterupice antiinfectioase 4) Pentru obtinerea hidrazidei acidulvi p-hidroxi-benzoic, necesara sintezei nifuroxazidului, se utilizeazi reactia dintre esterul acidului p-hidroxibenzoic si hidrazina, Reactia este prezentata in fig. 6 HaN-NI Ho: cOOR “=> Ho: CONH NH, ui p-hidroxi-benzoic 3.Condensarea nitrofuraldehidei cu componenta bazica 1.3. Proprietiti fizico-chimice Furazolidona si nitrofurantoina sunt oficinale in FR X, iar F. Eur. ed. 6 oficializeazi nifuroxazidul, nitrofurantoina si nitrofuralul. ‘Acestia se prezinti sub forma unor pulberi cristaline galbene, sau galben-brun, practic insolubile in apa, greu solubile in alcool. Sunt sensibile la lumind; in prezenta luminii si la cald, are loc degradarea acestora la nivelul grupirii -NO, si scindarea gruparii azometinice; consecutiv are loc pierderea activitatii antibacteriene si cresterea toxicitati Pentru identificarea acestor derivati de nitrofuran, se utilizeazd metode spectrale, cromatografia pe strat subtire si reactia cu solutia de hidroxid de potasiu in alcool (in cazul nitrofurantoinei se obtine 0 coloratie brand, rosie-violet — pentru nitrofural, albastri — pentru furazolidona i brund — in cazul nitrofurantoinei). Pentru furazolidoni FR X prevede reactia de condensate a componentei de nitrofuranaldehida, objinuti prin hidroliza, cu 2,4-dinitrofenilhidrazina, cfnd se formeazi hidrazona, un precipitat portocaliu, Pentru nitrofurantoin’ FR X prevede reactia de formare a unui aduct cu sulfatul de cupru, datorité prezentei restului de hidantoind din structura nitrofurantoinei, 1.4. Proprietiti farmacolo; in functie de radicalul R care determin proprietatile farmacocinetice, derivatii de nitrofuran se clasificd astfel: a) nitrofurani de uz local Nitrofuralul este utilizat exclusiv local, sub forma de unguente sau pulberi, atdt in medicina umand, cat si in cea veterinard. ) nitrofurani utilizafi ca antiseptice urinare si genito-urinare Nitrofuranii utilizafi ca antiseptice urinare sunt nitrofurantoina si promedicamentele acesteia: nifurtoinol si nifurfolin. Prezinté 0 absorbtie foarte buna din intestin gi o concentrare, in forma activa, la nivel renal. Promedicamentele nitrofurantoinei se scindeazi sub actiunea unui pH acid urinar, pundnd in libertate nitrofurantoina gi formaldehida. Nifuratelul este indicat in terapia infectiilor genito- urinare. ©) nitrofurani utilizati ca antiseptice intestinale Nitrofuranii ce prezinté 0 absorbtie redusi din intestin, furazolidona 5i nifuroxazidul, se utilizeaza in tratamentul infecfilor de la acest nivel Spectrul de activitate: Nitrofurantoina este activi asupra majoritatea _germenilor obignuit in infectii urinare. Proteus mirabilis este mei putin iar Pseudomonas este de regula rezistent. Nifuratelul este activ asupra Trichomonas, amoeba, Giardia intestinal, Candida, bacterii care produc infectii genito-urinare (colibacili, enterococ, streptococ, proteus, stafilococ). 6g ie Farmaceuticd. Ch Furazolidona: este activi asupra bacililor gram negativ: Salmonella, Shigella, Enterococ, E. coli, Proteus, cocilor gram pozitivi = streptococ si asupra protozoarelor: Trichomonas, Giardia, Entamoeba. Nifuroxazidul este activ pe bacili gram negativi: Salmonella, Shigella, Enterococ, E. coli, Proteus. Mecanism de actiune c{iunea antimicrobiand este exercitati prin intermediul unor specii foarte reactive, de tipul radicalilor liberi, ionilor superoxid, a nitrozoderivatilor, care sunt formati in urma reducerii derivatilor de nitrofuran in celvla bacteriand de c&tre reductaze specifice. Speciile reactive formate se leagi de proteinele ribozomale bacteriene si perturba structura si functiile acizilor nucleici bacterieni si metabolismul bacterian. Efecte adverse si contraindicafii: Derivatii de nitrofuran sunt in general bine tolerati, pot produce tulburari digestive gi react alergice. Contraindicatiile derivatilor de nitrofuran sunt: sarcina, nou- niscuti cu varsia sub o lund si deficitul de glucozo-6-fosfat- dehidrogenaza. Specialitéi terapeutice: Nitrofurantoina ~ NITROFURANTOINA cpr. 0,5 g Furazolidona ~ FURAZOLIDONA cpr. 0,025 g si 0,1 g Nifuuroxazid — ERCEFURYL cps. 0,28 Nifuratel - MACMIROR drajeuti 0,2g si MACMIROR COMPLEX ovule gi crema in asociere cuChimie Farmaceut 1.5, Relatiistructuri chimicd - activitate biologicd Elementele structurale comune, S-niro-2-furanaldehida #1 erubar azometinicé sunt absolut necesare pentru activitatea antibacteriand, iar erhealul R determin proprietiile farmacocinetice si spectral antibacterian. Pain inlocuirea grupéri nitro cu afi substituenti si prin modificarea pozitiei acestei grupiri, activitatea ‘antibacteriand se diminueaz& sau Par dispare. Prin reducerea sau scindarea grup azometinice, activitatea antibacteriand dispare. TRadicalul R determina proprietfile farmacocinetice $i spectrul antibacterian, Astiel, nitrofurantoina si nifuratel sunt antibacietct antresrd in proportie mare din jntestin iar furazotidona © “ furonazidul se absorb in proporjie foarte zedusi din. investi Pe Yanga actiunea antibacteriand, furazolidona $i nifuroxazidul prezint’ actiune antiprotozoarica iar nifuratelul, acfiune antimicoticd $i antitricomonazicd.Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase 2. DERIVATI DE 8-HIDROXICHINOLINA. Derivatii de 8-hidroxichinolind mai sunt denumifi si halochine, datorita substituentilor halogen grefafi pe nucleul chinolinic. Prezint’ activitate antibacteriand, antifungicd si antiprotozoarica, 4 si clasificare Din punct de vedere structural, acesti compusi apartin clasei derivatilor de 8-hidroxichinolind si respectiv, derivatilor de 2-metil-8- hidroxi-chinolind (derivati de chinaldin’). Formulele structurale sunt prezentate in fig, 7 iar tabelul II cuprinde principalii reprezentanti. R5 RS ~ Sy l 2 lo R7 N R7 Nv CH, OH OH derivati de chinolind derivati de chinaldina Figura 7. Formulele structurale generale ale halochinelorChimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase ‘Tabelul I. Structura halochinelor_ RS R2 R2 RS Denumire “Hl “Cl I ‘CLIOCHINOL (F.Eur.7) Hl “SO3H Bl ‘CHINIOFON “H Cl H ‘CLOROXIN H “Br “Br BROXICHINOLINA oH ~CHy__|__-Br TILBROCHINOL H ~CHy “ TILICHINOL, “H -NO; Hl NITROXOLIN ~CHs -Cl ~Cl__| CLORCHINALDOL (FR X) BROXICHINALDINA -CHy -Br -Br__| BROBENZOXALDINA (ester benzoic la grupa -OH) 2.2. Sinteza Derivatii de 8-hidroxichinolina se objin pornind de la 2- aminofenol substituit corespunzitor si acroleini (R = H; metoda Skraup) iar pentru derivatii de 8-hidroxichinaldind se inlocuieste aoroleina cu aldehida crotonica (R = -CHs, metoda Doebner-Miller). Sinteza acestor deriveti este prezentati in fig. 8. 10RS " RS on + a — @ R7 NH, HC" R7 NH -CHR on oH RS. HOHG, Bs = ia ~ HAS, HR —_— Rr Sn on Rr oR uChimie Farmaceutica. Chi ice antiinfectioase 2.3, Proprietiti fizico-chimice jn FR X este oficinal clorchinaldolul iar in F.Eur.7 este oficinal cliochinolul Halochinele se prezinti sub forma unor pulberi galbene, exceptie cand brobenzoxaldina, care este alba. Sunt sensibile la lumina, greu solubile in api, solubile in solventi organici. Prezinti caracter amfoter. Pentru identificarea halochinelor se utilizeaza reactia de culoare cu clorura de fer (III), caracteristica gruparii fenolice, iar identificarea halogenilor, se realizeaza, dup mineralizarea probei cu scdiu metalic, prin reactia cu azotatul de argint. Pentru identificarea clorchinaldolului se aplicd si metoda spectrala in UV. 2.4, Proprietiti farmacologice Derivatii de 8-hidroxichinolind sunt chimioterapice cu spectra larg de actiune, utilizati pentru tratament local si oral. Tratamentul cu halochine nu produce rezistenta germenilor patogeni, nu influenteazé flora intestinala saprofité iar efectul lor nu este diminuat de prezenta lichidelor biologice si a puroiului. Prezinta actiune antibacteriand, fiind activi pe: = coci gram-pozitivi: stafilococ, streptococ, sunt foarte activi pe enterococ; ~ bacili gram-negativi care determina infectii intestinal; = vibrionul holerei. Prezint& gi actiune antiprotozoaricd, antiamibiana ~ in special derivatii bromurati, antitricomonazica precum $i actiune antimicotica = cu exceptia derivatilor bromurati in tabelul III sunt prezentate utilizarile acestor derive 12Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase Tabelul Ill. Utilizarile halochinelor Denumire Utilizari CLIOCHINOL , local . antibacterian, antiticomonazic CHINIOFON local antibacterian local GROEN antiseboreic oral BROSICHINOEDNA antibacterian, antiamibian oral TIEBROCHINOL antibacterian, antiamibian oral TILICHINOL, antibacterian, antiamibian oral NITROXOLIN antibeserian Tocal, oral CLORCHINALDOL antibacterian, antiprotozoaric BROXICHINALDINA BROBENZOXALDINA (ester antiamibien benzoic la grupa-OH) Reacfii adverse - apar mai ales la terapie prelungit + sunt iritanti la aplicarea pe mucoasa ocular’ si nazali ~ greturi, amefeli, cefalee = neuropatie mielo-opticd subacuta - sindromul SMON ~ sindrom motor oculo-neuropatic, ‘manifestat prin nevrite ale membrelor superioare gi tulburari de vedere care pot conduce la atrofie optic’. 13Chimie Farmaceut Specialitafi farmaceutice: = Clorchinaldol - CLORCHINALDOL cpr. 0,1 g, SAPROSAN, dj. 0,1 g, SAPROMED, pudra, 3% condiionata in talc. 2.5. Relatii structuri chimicd - activitate biologic’ si mecanism de actiune Halochinele acfioneazi_ prin complexarea_unor cationi indispensabili metabolismului germenilor patogeni: Cu (11), Mn (II), Mg (II), Zn (ID), Fe (Ii), Fe (111), ‘conform schemei prezentate in fig. 9. Complexul neutra, lipofil, nedisociabil, este netoxic si actioneaz prin sustragerea cationului de la functille sale din cadrul metabolismului microbian. in celula microbian’, acest complex va suferi o scindare, cu formarea unui complex ionic si toxic, Pentru formarea complexului ionic, halochina trebuie s& prezinte 0 constantd de ionizare optima si un coeficient de partitie lipide/ apa predominant lipofil, pentra a avea o bund penetrabilitate in membrana celulard a agentului patogen. 14A et complex ionic Figura 9. Mecanismul de actiune al halochinelor Au fost determinate urmitoarele relaii intre structura chimica si activitatea antimicrobiand a halochinelor: 1. prezenta grupirii fenolice in pozitia 8 este indispensabila actiunii antimicrobiene 2. substitutia cu halogen este favorabila; pentru derivatii monohalogenati este favorabild substitutia in pozitia 5 iar pentru derivatii dihalogenati, in pozitiile 5 si 7; substituentii halogen cresc K ionizare a gruparii fenolice si lipofilia moleculei; cei mai activi derivati sunt cei disubstituiti 3. natura halogenului influenteazd spectrul de —activitate: substitutia cu I determina cresterea activitatii antimicotice iar substitutia cu Br, actiunea antiprotozoarica 4. substituentii atragatori de electroni, de tipul NO, si -SOsH potenfeazi actiunea, dar si toxicitatea 5. substitutia cu grupare metil este favorabila in pozitia 2, cu ‘objinerea derivatilor de chinaldina, sau in pozitia 5. 15Chimie Farmaceuticd. Chimioter 3. ACIZI CHINOLON - CARBOXILICI Pornind de la structura 7-cloro-chinolinei, un produs secundar al sintezei clorochinei cu importante proprictati antibacteriene, s-a descoperit in 1962 acidul nalidixic, considerat prototipul chinolonelor. Acizii chinolon-carboxilici sunt agenfi antibacterieni denu si antibiomimetice datorita proprietitilor lor antibacteriene importante Chinolonele utilizate in terapeutic’ sunt active asupra majoritatii germenilor patogeni, prezinti o bund absorbtie dup& administrare orali, se distribuie larg in tesuturi, prezintd timp de injumatatire lung si toxicitate redusa. 3.1. Structurd chimicd si clasificare Elementul structural comun al chinolonelor este acidul 1,4- idro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (fig. 10). RS RM R7. N. | R6 ‘COOH R5 0 Figura 10. Structura general a chinolonelor 16Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase in functie de natura nucleulului condensat cu dihidropiridina, chinolonele pot fi clasificate in: 1. derivati de naftiridin’, prezentati in tabelul IV 2. derivati de pirido-pirimidina, prezentati in tabelul V 3. derivati de chinolin, prezentati in tabelul VI. Tabelul IV. Acizi chinolon. R7. I Ro ‘COOH °° RI R6 R7 DENUMIRE —cH.| —cH. ‘ACID NALIDIXIC 24s | TH 3 (ER X, FEur.7) —C,Hs| —F | —N NH ENOXACINA Farmacie “Victor Babes Timisoara BIBLIOTECA| 17a fectioase Tabelul V. Acizi chinolon-carboxilici derivati de irido-pirimidina ‘COOH DENUMIRE. ACID PIPEMIDIC 18 ACID PIROMIDICChimie Farmaceutica. Chimioterapice antiinfectioase Tabelul VI. Acizi chinolon-carboxilici - derivati de chinolind RS a RI. N. R6’ ‘COOH RS RI R5__[R6_[R7 R8 [DENUMIRE | —<,4,| —H| 4 = = as) —H H <> 4) ROSOXACINA C,H.) —H} —F —N__)-cH,| TH) PEFLOXACINA (mesilat, F.Eur.7) CMs] —H) EF) YN | SH} NoRFLOXACINA \ (F.Eur.7) —H! —F rN —x| CIPROFLOXACINA —~<] 1 IH (baz, clorhidrat \ F.Eur.7) =o, | — =v } ats) SH) Fe LM Fl LoMBRLOXACINA ‘CH, F hal HH] | Oot) Fl rcenoxncna 19Chimie Farmaceutica. CI Clasificarea generalé a compusilor chinolonici este urmitoarea: 1. acidul nalidixic si chinolonele de generatia I, denumite si chinolone vechi: acidul nalidixic, acidul oxolinic, acidul pipemicic, acidul piromidic, cinoxacina 2. chinolone de generatia a Tl-a, sau noile chinolone care cuprind fluorochinolonele. Dupa unii eutori clasificarea chinolonelor se poate realiza si pe baza criteriului biologic, care tine cont de spectrul de activitate, cunoscandu-se patru grupe de compusi. in tabelul VIT este prezentaté clasificarea chinolonelor in patru generati 20Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase Tabelul VIL. Clasificarea chinolonelor pe baza criteriului biologic, spectrul de activitate si indicatii terapeutice (dupi Danild Gh., Georgeta Rusu) Clasifcare | Chimioterapie Spectra Tdicai cinice Microorganime Generajar | ACIDNALIDIXIC | "Gramnegatv Inte rinare “ CINOXACINA (exclusiv necomplicate Pseudomonas spp.) Microorganisme Gram nega Infeci vrnare NORFLOXACINA | Preudomonar spp), | Resmeliete st LOMEFLOXACINA ‘nee complicate ENOXACINA ricroorgansime | Pislonefte afetians OFLOXACINA Gram-pozitiv | SU !ransmitere sexual CIPROFLOXACINA. (inclusiv Prostatite, infectii la Sveprococcas | sivelal peli sal pneumoniae) uni | tailor ‘semen tpi Tes ricroorganie ca uvortoxacnsa | etl Brose ete Generaya | SPARFLOXACINA |, “tinoloelor din] conics, forme aitta | GATIFLOXACINA | Etraiaa tha pls | exssebate,peumoni MOXIFLOXACINA | ppeumonine (vosocomial) penilino-eaatent i patogen alpici Aalajiaincant Accleasi | chinolocor din eet mieroorganiame ca |“ peneai exlasv Generatia in cazul jinfectii urinare eneratia | TROVAFLOXACINA | chinolonelor din | complet gi pislonefite cele rei gener ius ne ‘anterioare, plus ‘anaerobi intraabdominale, ‘preurnonit nosocomial, infec ginecologice) 2Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase 3.2. Sinteze in seria acizilor chinolon — carboxilici 3.2.1. Sinteza acidului nalidixic Pentru sinteza acidului nalidixic, prezentata in fig, 11, reactantii pringipali sunt 2-amino-S-metil-piridina si esterul dietilic al acidului etoxi-metilen-malonic. Amino-picolina ciclizeazi cu esterul ctoxi- metilen-malonic si dupa alchilare cu iodura de etil si hidrolizd, rezulta acidul liber. HCO, oe CHOW HSC. oN HsC,00C co0csHs HC, N Ook Hon BC. UN _LN. SS - ‘COOC;Hs 1,c,006 COOCiHs y ge e Cais ‘COOCAHs ‘coon Figura 11. Sinteza acidului nalidixic 223.2.2. Sinteza pefloxacinei Sinteza pefloxacinei este prezentaté in fig. 12. Derivatul dihalogenat al anilinei ciclizeaza cu esterul etoxi-metilen-malonic, iar intermediarul obfinut suferi in continuare o reactie de alchilare cu iodura de etil, o reactie de substitutie cu N-metil-piperazina in pozitia 7. Ultima reactie este o reactie de hidroliza, cu obfinerea pefloxacinei. a. yn, /EEMM . H 2 CICLIZARE = CN CBSE F ros ‘COOCMs ° Gals cu N. 7 uN N—cny F COOCHs oO sa? H,0 "COOC:Hs ° Figura 12, Sinteza pefloxacinei 23Chimioterapice antiiny Figura 12 (continuare). Sinteza pefloxacinei 3.2.3. Sinteza ciprofloxacinei Sinteza ciprofloxacinei este prezentata in fig. 13 si utilizeaz’ ca reactanfi principali clorura acidului 2,4-diclor, S-fluor-benzoic si esterul dietilic al acidului malonic. ct cl cnycooc.ns, Sox TsOH Me F co—CM(COOCsH): Sor HC(OC2Hs)5 ‘co—CH;COOCAHs So gu—ocatts n—<| r ‘co ~COOC:Hs gutan—< — Sor a" “cO0Cc;Hs 24Figura 13. Sinteza ciprofloxacinei 3.2.4, Sinteza ofloxacinei teza ofloxacinei este prezentati in fig. 14. Se pomeste de la derivatul fluorurat in pozitiile 2, 3 si 4 al I-nitrobenzenului care se supune unor reactii succesive de hidroliza, condensare si reducere, cu obfinerea unei enamine ciclice. Aceasta se trateaz cu compusul EEMM, formandu-se un intermediar care prin ciclizare, hidroliza gruparii esterice gi reactie cu N-metil-piperazina, conduce la obfinerea ofloxacinei 25Nor F Nos Nor Kou, F ~ AN Hy/Ni i" meee \coocatt boost 1.40 ye Fe q aa N—cry ‘COOCsHs 8 CL, cH —- x ON Ls N F ‘coon 3 Figura 14. Sinteza ofloxacinei 26Chimie Farmaceutica. Chimioterapice antiinfectioase 3.3. Proprietiti fizico-chimice Chinolonele se prezinté sub forma de pulberi cristaline incolore sau gilbui, inodore, practic insolubile in solventi organici uzuali (metanol, etanol, benzen, acetona, cloroform), Solubilitatea chinolonelor in apa variaza in functie de pH. Chionolonele prezinté caracter amfoter. Se cunose dowd valori pentru pK,: = 0 valoare datorati functiei COOH din pozitia 3, cea ce imprima moleculei caracter slab acid; pK, ~ 5,5 — 6,3 ~ 0 valoare pentru pK, datoraté prezentei atomului de azot din nucleul piridinic A si nucleul B, ceea ce confer moleculei caracter slab bazic. La uni compusi acest caracter este accentuat prin prezenta atomului de N din substituentii heterociclii cu azot. Gruparea din pozitia 8 contribuie si ea la caracterul acid al grup&rii carboxil (pK,), ordinea fiind urmatoarea: 8 CF - SNH; < 8CH <8N <8CF <8C- CI Metilarea azotuluisubstituentilor de tip aminic din poziti conduce la 0 crestere a caracterului bazic (pK,) in ordinea urmatoare: Me,N < NH < MeNH Introducerea unei grupari metil pe substituentul piperazinil din pozitia 7 a chinolonelor duce 1a o scidere a solubilitatii in ap% iar introducerea unui substituent metil la Cs al nucleului naftiridinic determina cresterea solubilititii in ap’. Derivatii racemici au o solubilitate redusd in api, 7 3.4. Proprietiti farmacologice Spectrul de activitate Acidul nalidixic este activ asupra cocilor gram-negativi (gonococ, meningococ), asupra E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Brucella Pseudomonas aeruginosa $i cocii gram-pozitivi sunt rezistenti. Acidul 27imie Farmaceut pipemidic, acidul oxolinic si cinoxacina prezinti un spectru asemanator acidului nalidixic, cu particulariti file: acidul pipemidic actioneaz bactericid inclusiv asupra unor specii de piocianic gi faté de stafilocosi; acidul oxolinic prezinté o potenta antibacterian? in vivo, de aproximativ 2-4 ori mai mare comparativ cu acidul nalidixic iar cinoxacina dezvolta rezistenta bacteriana ceva mai lent. Spectrul de activitate al fluorochinolonelor este: = coci gram-pozitivi: Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis inclusiv tulpini sensibile la meticilind; streptococ = coci gram-negativ, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis = dintre bacilii gram-negativi, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa = spectrul fluorochinolonelor se extinde si asupra altor bacterii cum sunt: Legionella, Clamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae - a fost evidenfiaté actiunea fluorochinolonelor fati de micobacterii (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium ‘fortuitum, Mycobacterium xenopsi, Mycobacterium leprae, ‘Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare) cea ce promite utilizarea in tuberculoza si lepra, precum si pentru tratamentul —infectiilor —oportuniste. la_—_pacientii imunocompromisi. Rezistenja la chinolone S-a constatat cA rezistenta la chinolone se dezvolti relativ rapid in cazul acidului nalidixic si a chinolonelor din prima generatie si lent, cu frecventa redusi, prin mutafii cromozomiale spontane, in cazul fluorochinolonelor. ‘A fost descris rezistenta incrucigati intre chinolore si unele amtibiotice; responsabile de aparijia si dezvoltarea rezistentei inerucisate intre chinolone i antibiotice sau alte chimioterapice, par a 28Chimie Farmaceutica. Chimioterapice antiinfectioase fi modificarile survenite in permeabilitatea peretelui celulei bacteriene prin modificari ale proteinelor peretelui bacterian. Utilizdvile acizilor chinolon-carboxilici Chinolonele din generatia I Acidul nalidixic si chinolonele din prima generatie se utilizeaz8 in tratamentul infectilor urinare acute, cronice, recidivante, cu germeni sensibili. Eluorochinolone Datorita avantajelor (spectrul larg de activitate, distributie largi in organism si activitate intracelulara), fluorochinolonele se utilizeaza in: ~ infectii urinare ~ prostatité bacteriana ~ profilaxia cistitei recurente la femei = infectia cu gonococ, inclusiv cu germeni rezistenti la penicilind ~ infectii ale cdilor respiratorii: bronsite, pneumonii = micobacterioze - in tuberculoza pulmonari se_utilizeazi ofloxacina si ciprofloxacina = infecfiile tractului gastro-intestinal: diareea_calatorului, gastroenterita, dizenterie bacilard, febra tifoida ~ infectii osteo-articulare acute sau cronice - chinolonele prezinti avantajul unei penetrabilititi osoase foarte bune, a spectrului larg de actiune si a utilizarii pe cale orala - infectiile cutanate = meningite; fluorochinolonele reprezint 0 _altemativa terapeutica in caz de intoleranta la antibiotice beta-lactaminice si in meningitele determinate de bacili gram-negativi = endocardite - decontaminarea tubului digestiv ~ profilaxia antiinfectioasa. 29Chimie Farmaceutica. Chimioterapice antiinfectioas in tabelul VIII sunt prezentate principalele indicatii terapeutice ale chinolonelor, stabilite de Food and Drug Administration. Tabelul VIII. Indicafiile chinolonelor stabilite de cditre Food and Drug Administration (dup Danilé Gh., Georgeta Rusu) TNDICATIE ‘CHINOLONA Infect urinare necomplicate ‘Acid nalidixic, cinoxacina, norfloxacin, lomefloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina, ‘wovafloxacina Infecfi urinare complicate si ‘Norfioxacina, lomefloxacina, enoxac ‘ofloxacin, ciprofloxacina, levofloxacine, viclontie aufloncina Tnfsi ale acu eprator | _ofovssnw eproflonacna, lomellonacina ‘ofloxacina,ciprofioxacina, levofloxacing, trovafloxacina Infeofii uretrale gi cervicale gonococice Norfloxacina, enoxacina, ofloxacin ciprofloxacina, gatifloxacina,trovafloxaci Tafeofituretale gi cervicale provocate de Clamydia sp. Offoxacina, trovafloxacina Tafecfil ale oaselor gi articulailor Ciprofloxacina Tnfeofii diareice Ciprofloxacina Fobra tifoid Ciprofloxacina Prostate ‘Norfloxacina, ofloxacina, wevofloxacina Sinuzite acute Ciprofloxacina, levofloxacin, gatifloxacina, ‘Moxiflocacina, trovofloxacina Brosite acute gi cronice exacerbate TLevofloxacine, sparfloxacina, gatifloxacina, Moxifloxacina, trovafloxacina Pneumonie comunitaré dobindité [Levofloxacina, sparfloxacina, gatifloxacina, Moxifloxacina, trovafloxacin Tnfeofiintraabdominale Trovafloxacina Infecfil ginecologice complicate “Trovafloxacina Preamonie nosocomial "Trovaflonacing 30Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase Reacfit adverse Chinolonele sunt in general bine suportate. Acidul nalidixic gi chinolonele din generatia I produc cel mai freovent tulburari digestive, minore: great, vom’, diaree, crampe abdominale, Alte reactii adverse care apar cu frecventé redusa sunt reactii alergice (urticarie, prurit, fotosensibilizare), tulburari neurologice reversibile (cefalee, amefeli cu tendin{i la lipotimie, vedere incetosata si colorati). Rareori au fost semnalate convulsi, reactii toxice psihotice aparute la doze mari si in prezenta unor afectiuni de tipul epilepsie, parkinson, ateroscleroza avansata si la sugari gi copiii mici. Fluorochinolonele sunt in general bine suportate. Cel mai adesea produc tulburari gastro-intestinale; au fost semnalate cazuri rare de colité pseudo-membranoasi, urmate de simptome nervos- centrale si reactii alergice. Unele fluorochinolone, lomefloxacina, sparfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, produc fotosensibilizare. Fenomenele toxice de la nivelul SNC sunt favorizate de acumularea de derivati de xantin’ ingerati si de blocarea receptorilor GABA. Acizii chinolon- la copii datorita posibil ‘boxilici trebuie evitati si folositi cu prudenti i afectarii cartilagiilor. Interaciuni medicamentoase Preparatele ce contin ioni de calciu, magneziu, aluminiu si fer scad absorbtia intestinal a chinolonelor datoriti formarii nor compusi greu absorbabili. Chinolonele crese toxicitatea teofilinei datoritd inhibarii epurarii sale 31Chimie Farmaceuticd. Chimioter 3.5. Reprezentanti 3.5.1, ACID NALIDIXIC (FR X) Acidul nalidixic este acid L-etil-, 1,4-dihidro~ naftiridin-3-carboxilic (fig. 15). metil-4-ox0-1,8- Gals HC NV _N. ‘coon Figura 15. Formula structural a acidului nalidixic Proprietafi fizice: pulbere cristalina, alba sau galbuie, fra miros, solubila in cloroform, putin solubila in benzen si eter, foarte putin solubilé in acetond, practic insolubilé in alcool si apa, solubilé in solutii de hidroxizi si carbonati alcalini. Punct de topire 225-231° C. Acidul nalidixic este un amfolit. Identificare = reacfia cu Fe (III) - apare o colorafie galbena, sensibilitatea reactiei permitind decelarea acidului nalidixic in urina bolnavilor cfrora li se administreaz acest medicament = reactia de culoare cu vanilina in mediu de acid sulfuric la fierbere; culoarea initiala galbena devine rogu-portocalie. - spectrul in ultraviolet prezint& dou maxime: la 258 nm si la 334 om. 32Chimie Farmaceuticit, Chimioterapice antiinfectioase Spectrul antimicrobian si activitatea Acidul nalidixic este bacteriostatic, actiunea devine bactericida in concentratii de 5-10 ori mai mari decit cele bacteriostatice Acfioneazi mai ales asupra cocilor si bacililor gram-negativi. Astfel este activ fata de gonococ, meningococ, Escherichia coli, Klebsiella spp., Shigella spp, Brucella spp. Enterobacter sp., Serratia ‘marcescens. Germenii devin rezistenti in proportie de 25 % sub tratament si de aceea administrarea prelungita impune efectuarea de uroculturi si testarea sensibilitatii. Farmacocinetic, are o bund absorbtie la nivel digestiv, de aproximativ 96%, este metabolizat partial, transformandu-se in acid hidroxi-nalidixic, de aproximativ 16 ori mai activ gi glucuronoconjugati. Timpul de injumatatire este de aproximativ 1,5 ore. Acidul nalidixic realizeazi concentratii ridicate in rinichi, unde realizeaz concentratii mai mari decat in plasma. Indicafii terapeutice Se recomanda in infectii urinare acute si recurente necomplicate ca: pielonefrite, nefrite interstitiale, uretrte, litiaz urinara infectata, pre- $i postoperator in cistectomie, uretroplastie, la pacienfi cu sonde renale, nefrectomie. Administrarea se face oral, la adulfi 1gizi, timp de 1-2 siptimini; in infectii acute severe pand la 2g/zi; in cazul unui tratament mai indelungat doza unica este de 0,5 g/zi. Administrarea prelungita impune uroculturi repetate, cu testarea sensibilitatii bacteriilor. Reacfii adverse Acidul nalidixic produce reactii alergice ca: prurit, urticari erupfii_ cutanate, fotosensibilizare, greati, voma, diaree, colici abdominale, cefalee, ameteli, convulsii, deprimarea respiratiei mai ales le varstnici, 33Contraindicafii Acidul nalidixic este contraindicat in urmatoarele cazuri: alergie la chinolone, tulburari hepatice grave, sarcin’, al€ptare, nou-niscut, epilepsic, insuficienta renala severd, insuficienté respiratorie, Interacfiuni medicamentoase Nu este recomandatd asocirea acidului nalidixic cu nitrofurantoina, tetraciclinele, cloramfenicolul, care antagonizeazi_—_efectul antibacterian al acidului nalidixic. in asociere cu anticoagulantele cumarinice orale exista riscul de hemora Specialitati farmaceutice NALIXID — capsule 500 mg, suspensie oral 6% uz pediatric 3.5.2, ROSOXACINA Rosoxacina este acid |-etil-4-oxo-1 ,4-dihidro-7-(4-piridinil)-. chinolin carboxilic (fig. 16). i OH i ps = N. ‘coon oO Figura 16. Formula structurali a rosoxacinei Spectrul de acfiune al rosoxacinei cuprinde: Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Vibrio Spp. Are 0 absorbtie rapida, se elimind prin urini 4% in forma neschimbati. 34Chimie Farmaceutici. Chimioterapice ansiinfectioase Este recomandata gonococ. Reacfiile adverse intalnite sunt: astenie ,amefeli, somnolenta, greatd, cefalee. infectii urogenitale acute, necomplicate cu Specialitati farmaceutice ERADICIN ~capsule 150 mg. 3.5.3. NORFLOXACINA Norfloxacina este acid 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-7-(piperazi 1-il)-chinolin-3-carboxilic (fig. 17). ‘coon Figura 17, Formula structuralii a norfloxacinei Proprietit fizice : cristale albe sau alb-gillbui, higroscopice, cu punct de topire 231°C, 227-228 °C. Este foarte putin solubilé in apa, etanol, metanol, foarte usor solubila in acid acetic glacial. Are un caracter slab acid. 35,Chimie seuticd. Chimioterapice antiinfect Proprietiti farmacologice Norfloxacina se absoarbe in proportie de 30-40%, timpul de injumatatire mediu este de 5 ore, se elimina urinar 35-40% prin filtrare glomerulara si secretie tubulara iar prin scaun 60-65%. Norfloxacina are un spectru larg de actiune ce include germeni gram-negativi si gram-pozitivi, find sensibile: Escherichia coli, Psedomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella aerogenes, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Staphylococcus spp., Sreptococcus pneumoniae. Activitatea bacteriand este influentati de pH, ea fiind diminuata la un pH acid (<5) si optima la un pH de 7,5-8. ‘Norfloxacina este recomandata in infectiile urinare si prostatice cu germeni sensibili. Este utilizaté si in infecfiile gastro-intestinale provocate de Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli, diareea cilatorului, dizenterie bacilar’, salmonelozi, inclusiv pentru _sterilizarea purtatorilor. Efecte adverse: tulburiri gastro-intestinale, mialgii, dispnee, hepatita, pancreatit4, trombocitopenie, exacerbiti ale miastenia gravis, tulburari psihice. Specialitati farmaceutice NOLICIN, epr. 400 mg, NORFLOX, sol. oftalmicd 0,3%. 36Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfecti 3.5.4. PEFLOXACINA acid —_L-etil-6-fluoro-1,4 -dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo- chinolin- 3-carboxilic (fig. 18). Hs ‘coon ° Figura 18. Formula structural a pefloxacinei Proprietifi fizice : pulbere cristalina alb-galbuie cu punet de topire 285 °C. Este insolubild in cloroform, putin solubila in alcool, foarte usor solubild in api, cloroform. Proprietati farmacologice Pefloxacina prezint& 0 foarte bun’ biodisponibilitate dupa administrare orald ce depaseste 95%. Prezint& 0 penetrabilitate foarte buna fn tesuturi si in lichidele organismului, in lichidul cefalorahidian realizeazd 0 concentratie de 40% fata de concentratia plasmaticd. Timpul de injumatatire mediu este de 10,5 ore. Se elimin’ urinar 11% sub forma neschimbat, eliminarea sa realizéindu-se preponderent sub fomra neschimbata, Bactericid cu spectru foarte larg, foarte activ faji de Escherichia coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp. Proteus mirabili Citrobacter, Shigella, Haemophilus influenzae, Staphylococcus spp., Neisseria gonorhoeae. 37Chimie Farmaceutica. Cl terapice anti fectioase in general este activa si fata de tulpinile rezistente la antibioticele B-lactaminice si aminoglicozidice. Indicafii terapeutice Pefloxacina se recomanda in infecfii grave cu germeni sensibili, mai ales gram-negativ si stafilococi : septicemii, endocardite, infectii renale, infectii respiratorii, infeotii abdominale, infectii ginecologice, infectii ORL, infectii osteoarticulare si cutanate . Se poate administra oral in doze de 400 mg x 2 /zi sau iv. in perfuzie lenti. Efecte adverse Reactii adverse intalnite sunt : iritafie gastricd, greayi, vomi, iritatii cutanate, reactii alergice si de fotosensibilizare; a doze mai mari s-au semnalat dureri musculare, articulare, cefalee, insomnie, trombocitopenie. Specialitati farmaceutice ABAKTAL, PEFLACINE - cpr. 400 mg, fiole 80 mg/ml. 3.5.5, CIPROFLOXACINA Ciprofloxacina este acid 1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7(1- piperazinil)-chinolin-3-carboxilic (fig. 19). TUX ‘coon ° Figura 19. Formula structurali a ciprofloxacinei 38Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase Proprietiti farmacologice Biodisponibilitatea oral a ciprofloxacinei este de 60%. Se distribuie larg in organism, cele mai mari concentratii regsindu-se in Tinichi, prostata, pliméni si bronhii. Se metabolizeaza in proportie de 14% si formeaza metaboliti activi din punct de vedere biologic. Se elimind urinar (65%) si prin scaun 15-30%. Ciprofloxacina este de doua ori mai activa decat norfloxacina fata de microorganismele gram-pozitive si gram-negative, de 2-4 ori mai activi decit ofloxacina fati de Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Neisseria, Streptococcus, Clamydia, de 8 ori superioara ofloxacinei fat de Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Staphylococcus aureus. Ciprofloxacina prezint& activitate asupra mai multor tulpini de antrax, comparativ cu penicilina si doxiciclina. Indicapii terapeutice Ciprofloxacina se administreaz oral in infectii urinare, in uretrita gonococic’, in diareea cilatorului, dizenterie bacilard, salmonelozi, osteomielita, infectii cutanate si parenteral in pneumonii nosocomiale. Efecte adverse Rareori ciprofloxacina poate produce great, crampe intestinale, constipatie, insomnii, vertij, tremor, neliniste. Specialitdfi farmaceutice CIPRINOL, cpr. 250 mg, 500 mg, 750 mg, solutie inj. 10 mg/ml, CIPLOX, solutie oftalmicd 0,3%. 39loase 3.5.6. OFLOXACINA Offoxacina (F. Eur. 7) este acid 9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10(4- metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido- (1,2,3,d,e)-1,4- benzoxazin-6- carboxilic (fig. 20). Wc on Cr ‘coon ° Figura 20, Formula structurala a ofloxacinei Proprietifi fizice: cristale sau pulbere cristalind alb-galbui, gust arvar, fir miros. Este solubila in acid acetic, pufin solubild in apd, metarol, alcool, aceton’, cloroform, greu solubilé in acetat de etil si benzen, pH-ul solutie! apoase este 7,16. Enantiomerul (-) este cel mai activ si este selectat ca medicament sub numele de Levofloxacina. Proprietai farmacologice Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este de 100% iar concentratia in lichidul cefalorahidian este de 90%. Se elimind urinar, 64% sub forma neschimbat. Timpul de injumatatire mediu este de 5,7 ore. Indicafii terapeutice Ofloxacina este indicatd in: tratamentul infectiilor tractului urinar, infectiilor respiratorii, tratamentul de lung& durata al tuberculozei, in infectii genital, infecti ale peli si tesuturilor moi, infectii ale oaselor si articulatiilor, infectii ORL, infectii intestinale, septicemie. 40Reacfii adverse Ofloxacina poate produce urmatoarele reactii adverse: prurit, respiratie ingreunati, umflarea fefei, buzelor, limbii, méinilor si picioarelor, pustule, dureri, ulceratii, dureri abdominale severe asociate cu greati si vom. Contraindicafii Se contraindicd in epilepsic si alte afectiuni ale sistemului nervos. ‘Nu se recomanda la copii, adolescenti si la gravide. Specialitati farmaceutice OFLOXIN cpr 200 mg, ZANOCIN cpr. 200 mg, 400 mg, TARIVID, sol. perf. 2 mg/ml, FLOXAL, solutie oftalmica 0,3%. 3.5.7. LEVOFLOXACINA acid _(-)-(S)-9-fluoro-2,3,dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7- oxo-7,4-piridol-[1,2,3-d,e][1,4]-benzoxazin-6-carboxilic, hemihidrat Levofloxacina este enantiomerul (-) al ofloxacinei. Spectrul antimicrobian Levofloxacina prezinti o activitate foarte bund fata Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Prezinti 0 activitate comparabili cu ciprofloxacina fati de majoritatea bacteriilor gram-pozitive. Este activa asupra enterobacteriaceelor si pe Pseudomonas aeruginosa. Indicafii terapeutice Levofloxacina este indicat pentru tratamentul infectiilor usoare pand la moderate la adulti: sinuzite acute, exacerbiri acute ale 41bronsitelor cronice, pneumonii comunitare, infectii complicate ale tractului urinar, infectii ale prostatei, infectii ale pielii si fesuturilor moi. Reacfii adverse Cele mai frecvente reactii adverse produse de levofloxacina sunt great, cefalee gi prurit, Contraindicatit Levofloxacina este contraindicat& in caz de hipersensibiliate la levofloxacind, in cazul existentei unor antecedente de afectiuni ale tendoanelor, consecutive administririi de chinolone, in cazul pacientilor cu epilepsie, copii sau adolescenti in faza de crestere, sarcina si alaptare. Specialitati farmaceutice ‘TAVANIC- cpr. 250 mg, 500 mg, solutie perfuzabila S mg/ml. oyhi sceuticd. Chi antiinfectioase 3.5.8. GATIFLOXACINA. acid(+)-1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1- piperazinil)-4-oxo-chinolin-3-carboxilic, sesquihidrat (fig. 21) N . xO oom ‘coon ° Figura 21 . Formula structurali a gatifloxacinei Proprietifi fizice: pulbere cristalina alba sau slab galbuie. Se utilizeazi racemicul, Solubilitatea in api este dependent de pH: la pH=2-5 prezinta solubilitate maxima in apa (40-60 mg/ml). Spectrul antibacterian Gatifloxacina prezinté 0 foarte bunk activitate pe Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella’ pneumoniae. Prezinti activitate foarte bund asupra stafilococului auriu oxacilino-rezistent. Fajé de germenii gram- negativi prezinti activitate_ comparabild cu ciprofloxacina, Tevofloxacina, ofloxacina, Prezintd activitate si asupra Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma ‘pneumoniae. Indicafii terapeutice Gatifloxacina este indicata in forme exacerbate ale bronsitei acute si cronice, in doze de 400 mg timp de 7-10 zile; in pneumonii: 400mg, timp de 10 zile; sinuzite acute: 400mg, doz unica; infectii urinare necomplicate/complicate, pielonefrite. 43Reacfii adverse Cele mai obisnuite reactii adverse: great, diaree, cefalee, amefeli. Contraindicapit $i precausii Gatifloxacina este contraindicata la pacienfii cu hipersensibilizare la chinolone, in antecedente, la cei suspecti de tulburdri SNC, inclusiv cu predispozitie la convulsi Specialitati farmaceutice TEQUIN, cpr. 400 mg 3.5.9. MOXIFLOXACINA Moxifloxacina este clorhidratul_acidului_—_1-ciclopropil- 71(2,8)diazabiciclo-(4,3,0)-nonan]-6-fluoro-8-metoxi-1,4-dihidro-4- oxo-chinolin-3-carboxilic (fig. 22). in F, Eur. 7 este oficinal clorhidratul. ‘COOH ° Figura 22, Formula structural a moxifloxacinei Spectral antibacterian Moxifloxacina are activiate bactericid’ asupra Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus meticilino-rezistent, 44Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis. Testicile in vitro au confirmat c& moxifloxacina este una dintre cele mai active chinolone fata de bacterii rezistente la penicilina si macrolide. Prezenta gruparii metoxi din pozitia Cy impiedic& aparitia si dezvoltarea rezistentei antibacteriene . Indicafii terapeutice Moxifloxacina este activa in bronsite bacteriene acute si cronice, in sinuzite bacteriene acute, pneumonii provocate de Streptococcus pnemoniae, Haemophilus influenzae. Reacfii adverse Greata, diaree, cefalee, amefeli sunt reduse ca intensitate gi se rezolvé dup’ intreruperea tratamentului. Specialitafi farmaceutice AVELOX, opr. a 400mg, VIGAMOX 5 mg/ml, solutie oftalmica. 3.5.10. LOMEFLOXACINA. acid (4)-1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidroxo-7-(3-metil-I-piperazinil)-4- oxo-chinolin-3-carboxilic (fig. 23). ay OF Gills A A HC ‘cooH oO Figura 23. Formula structurali a lomefloxacinei 45Chimie Farmaceuticé. Chimioterapice antiinfect Proprietifi fizice: pulbere galben-verzuie pal. Proprietiti farmacologice Lomefloxacina prezinté proprietiti asemindtoare cu cele ale ciprofloxacinei. Se elimina renal, majoritatea in forma neschimbata iar tionpul de injumatatire este de 7,8 ore, : Lomefloxacina este activa faté de majoritatea germenilor gram- negativ (inclusiv Pseudomonas spp.) si fata de unii germeni gram- pozitiv (incluzand Staphylococcus aureus, dar nu si Streptococcus pneumoniae). Indicafii terapeutice Lomefloxacina este indicat in infectii ale tractului respirator: bronsite acute si cronice, pneumonii, in infectii al sistemului uro- genital: cistite acute, pieloneffite acute, infectii urinare complicate, afectiuni cu transmitere sexuali (herpes, gonoree), infectii ale tractului diliar si enteric, alte infectii (sinuzita si otita medic), Reacfii adverse Lomefloxacina produce fototoxicitate, cefalee, dureri abdominale, greaja. Freeventa reactiilor de fotosensibilizare este comparativ mare; interactiunea cu teofilina nu este semnificativa clinic. Specialititi farmaceutice MAXAQUIN, opr. a 400mg, OKACIN sol. oftalmica 5 mg/ml. 46Chimie Farmaceuticad. Chim 3.5.11. SPARFLOXACINA acid 5-amino-1-ciclopropil-7(cis-3,5-dimetil-1 -piperazinil)- difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (fig. 24). cus ‘coon NH, O Figura 24. Formula structural a sparfloxacinei Spectrul antibacterian Sparfloxacina este activa fat de germeni gram-pozitivi si in special fati de Streptococcus pneumoniae penicilino-rezistent, Prezinti activitate asupra Mycoplasma pneumoniae si Chlamydia pneumoniae, Este activa si asupra germenilor gram-negativi, incluzdnd Pseudomonas. Indicafii terapeutice Sparfloxacina este indicat in tratamentul formelor exacerbate de brongitd acuté si cronicd, in tratamentul penumoniilor atipice. Reacfii adverse Sparfloxacina produce frecvent reactii de fotosensibilizare si ‘mai rar reactii adverse gastro-intestinale, 47re Specialitaf farmaceutice ZAGAM, opr. 3.5.12. FLEROXACINA Fleroxacina este acid 6, 8-difluoro-1(2-fluoroetil)-1,4-< metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-chinolin-carboxilic (fig. 25). idr0-7-(4- CHy HY: F Y HC N L F ‘coon Ni O Figura 25, Formula structurali a fleroxacinei Proprietifi farmacologice Fleroxacina prezinti activitate antibacteriand comparabilé cu cea a ciprofloxacinei, Realizeazd concentratii plasmatice ridicate iar concenttratiile in fesuturi gi celelalte lichide ale organismului sunt mai ‘mari comparativ cu celelalte chinolone. Prezinti un timp de injumatatire mediu de 11,2 oe. Fleroxacina este eliminata pe cale renala si p:in metabolizare; se elimina 50% prin urind, nemetabolizati. Prezinti spectra larg de activitate, cuprinzind atat germeni gram- pozitivi cat si gram-negativi. 48Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase Indicafii terapeutice Fleroxacina s-a dovedit a fi foarte activa in uretrite gonococice acute. Efecte adverse Fleroxacina este, in general, bine suportatd. Specialitai farmaceutice QUINODIS, pr. 3.5.13. TEMAFLOXACINA (t) — 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1- nil)-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (fig. 26). HIN AL r Hc NN, N, ‘coon ° Figura 26, Formula structuralii a temafloxacinei 49teray Chimie Farmacet Spectrul antimicrobian $i activitatea Temafloxacina are un spectru larg, extins, fafi de de familia enterobacteriaceeelor si Pseudomonas aeruginosa. Fata de stafilococi june echivalent& ciprofloxacinei. Este activa si fata de anaerobi Specialitati farmaceutice TEMAFLOX, cpr. 3.5.14. TOSUFLOXACINA. acid 7-(3-amiro-1-pirolidinil)-1-(2,4-difluorfenil)-6-fuoro-1,4- dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic (fig, 27).. F F ‘COOH ° Figura 27. Formula structural a tosufloxacinei Enantiomerul S(+) este mai activ decat R (-) fata de bacterii aerobe si anaerobe. Enantiomerul S(+) inhiba enzima ADN-giraza mai puternic decat enantiomerul R (-). 503.5.15. TROVAFLOXACINA. acid-(14,5a,6a)-7-(6-amino-3-azabiciclo-[3, 1,0]-hex-3-il)-1-(2,4- difluorofenil)-6-fluoro- 1 ,4-dihidro-4-oxo-I,8-naftiridin-3-carboxilic, monometansulfonat (fig. 28). 4 ‘coon ° Figura 28. Formula structurali a trovafloxacinei HN Proprietépifizice: pulbere alba microcristalina, solubilé in apa. Spectrul antimicrobian i activitate Este activa fati de germeni gram-negativi: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa. Comparativ cu ciprofloxacina, trovafloxacina este mult mai activa faté de Moraxella catarrhalis $i Haemophilus influenzae. Prezinti activitate fata de germeni gram- pozitivi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae $i Streptococcus viridans. Trovafloxacina prezint& o foarte bund activitate asupra germenilor anacrobi Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus species, Prevatella species, Prezint& activitate foarte buna asupra: Chlamydia 51Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, ‘Mycobacterium tuberculosis. Rezisten{a la trovafloxacind se instaleaz lent. Indicapii terapeutice ‘Trovafloxacina se utilizeaza in infectii urinare, infecfii uretrale gonococice si cervicale, preumonii nosocomiale, atipice, meningite bacteriene. Reacfii adverse Cele mai freevente rezcfii adverse sunt sunt la nivel gastro- intestinal, greata, diaree, dureri abdominale. La nivel SNC poate produce cefalee, amefeli; poate cauza vaginite candidozice. Nu produce cristalurie; administrarea pe o duraté mai mare de doud suptimani creste riscul aparitiei fenomenelor toxice hepatice (nsuficienta hepatica, cirozz). Specialitati farmaceutice TROVAN, cpr. 200; 300mg. 52Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase 3.5.16.ALATROFLOXACINA. Alatrofloxacina este —_(1a,S,6a)-L-alanil-N-3-[6-carboxi. difluorofenil)-3-fluoro-5,8-dihidro-5-oxo- 1,8-naftiridin-2-il} azabiciclo-[3,1,0}-hex-6-il-L-alaninamida, monometansulfonat (fig. 29). F ¥ M HN ‘coon | ° Ss Bs Cy I Nu o> a HN’ | CH Figura 29. Formula structurali a alatrofloxacinei Proprietéfifizice: pulbere alba sau usor gilbuie solubila in ap’. Indicapii terapeutice Alatrofloxacina —_reprezinti —_L-alanil-L-alanil-promedicamentul trovafloxacinei. 53ice ant Se administreazi pe cale iv. Dup& administrare, este rapid transformatd in trovafloxacin, ca rezultat al hidrolizei in vivo. Specialitdti farmaceutice TROVAN, solutie perfuzabil 3.5.17.GEMIFLOXACINA Gemifloxacina este acid 7-{3-(aminometil)-4-(metoxiimino)-1- -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-nafiiridin-3- ‘coon ° Figura 30. Formula structurali a gemifloxacinei Spectru de activitate: Spectrul de activitate cuprinde germeni gram-pozitivi aerobi: Streptococcus pneumoniae, inclusiv tulpinile rezistente 1a peniciline, cefalosporine de generatia a TI-a, macrolide, tetracicline. cotrimaxazol, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, germeni gram- negativ aerobi: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, 54Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila si alti germeni Chlamidya pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Indicatii terapeutice: Gemifloxacina este indicata in exacerbarile acute bacteriene ale bronsitelor cronice cauzate de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis si in pneumoniile moderate pani la severe cauzate de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycloplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Klebsiella pneumoniae. Se uuilizeaza oral. Efecte adverse: in general este bine toleratd, efectele adverse apirdnd la utilizarea unor doze mari. Cele mai frecvente efecte adverse sunt afectarea cartilagiilor si la nivelul sistemului nervos centralChimie Parmaceutica. Chimioterapice antiinfectioase 3.6. Relafii structuri chimicd — activitate biologicd in seria acizilor chinolon-carboxilici Pentru activitatea biologica a unui compus chinolonic (fig.31) sunt necesare un ciclu aromatic A substituit in pozitia 4 cu o grupare oxo si in'pozitia 3 cu o grupare carboxilicd (gruparile farniacofore) doilea ciclu condensat, aromatic sau heteroaromatic, denumit ci R Figura 31 . Structura de bazii a acizilor chinolon-carboxili 1, Pentru activitatea antimicrobiana a chinolonelor este foarte important prezenta unui substituent in pozitia 1. Se considera c& volumul steric al substituentului din pozitia 1 joacd un rol important in mecanismul de activare gi in activitatea antimicrobiana a chinolonelor. Substitutia pozitiei 1 cu un radical alchil este favorabili, cei mai favorabili substituenti fiind etil si bioizosterii acestuia, fluorofenil, fluoroetil (pefloxacina), 2,4-difluorofenil, metilamino, metoxi, vinil, ciclopropil. Substitutia in pozitia 1 cu un radical cicloalchil este favorabili, foarte favorabil este radicalul ciclopropil (ciprofloxacina) Substitutia cu grupari fenil in pozitia 1 este favorabila, activitatea crescdnd in cazul unui substituent fluorofenil, fluorul find in pozitia 4 sau 2 si 4 pe nucleul benzenic. Inlocuirea azotului chinolonic cu oxigen sau carbon conduce la obfinerea de compusi inactivi. 56in cazul ofloxacinei radicalul R1 este inclus intr-un heterociclu, ceea ce ii confera o stabilitate metabolicd superioara si actiune mai bund. Enantiomerii ofloxacinei determinati de pozitia in spatiu a gruparii metil, prezint& activitate antibacteriand diferita. Enantiomerul (S) este de 10 ori mai activ decat enantiomerul (R). 2. Substitutia in pozitia 2 conduce la derivati inactivi. Favorabila este inlocuirea atomului de C din pozitia 2 cu un atom de azot, cu obfinerea cinoxacinei, derivat de cinolind, a cArei structura este prezentatd in fig. 32. Derivatii de cinolind prezinté o bund activitate antibacteriand si proprietati farmacocinetice favorabile. Gs Figura 32. Formula structural a cinoxacinei 3. Gruparea carboxilica din pozitia 3 si gruparea oxo din pozitia 4 sunt absolut necesare pentru activitatea antibacteriand, fiind implicate in mecanismul de actiune al acestor substante, Au fost obtinute promedicamente ale chinolonelor, prin inlocuirea gruparii carboxil cu grupari de tip formil, ester, amid. Prin inlocuirea gruparii carboxil din pozitia 3 cu un sistem izotiazolonic a fost obtinut un compus cu caracter acid, considerat a fi un acid carboxilic mimic si care este de aproximativ 4-10 ori mai activ decét acidul carboxilic, Datorita prezenfei in pozitie vicinali a grupirilor carboxil si oxo, chinolonele interactioneaz& cu cationi bi- si trivalenti, determinénd incompatibilitati la asocierea cu medicamente antiacide ce contin ioni de calciu, magneziu, aluminiu, medicamente antianemice care contin saruri de fer. 87Chimie Farmaceutici. Chi ice antiinfectioase 4, Reducerea dublei legaturi din pozitia 2-3 a nucleului 4 piridonic suprima activitatea antibacteriand. 5. Substitutia in pozitia 5 determina o crestere usoard a activitatii sau nu influenfeaz’ activitatea chinolonelor. Astfel, introducerea unui substituent metil conduce la cresterea activitatii antimicrobiene fafa de germenii gram-pozitivi si gram-negativi. Sparfloxacina care prezinti un substituent amino in pozitia 5 prezinta o reducere a fototoxicitit 6. Introducerea unui substituent halogen in pozitia 6 determina cresterea activitatii antibacteriene, cel mai favorabil find substituentul fluor, urmat de clor si brom. Introducerea unui substituent fluor in pozitia 6 determina cresterea activitatii antibacteriene si imbundtatirea proprietatilor farmacocinetice, 6-fluorochinolonele constituind cele mai active dintre chinolone. Prin substitutia in pozitia 6 cu fluor crest lipofilia compusului, penetrarea intracelulard si interactiunea cu enzima ADN-giraza. Efectul substituentului fluor din pozitia 6 este dependent de prezenta altor substituenti de pe moleculd. Prezen{a gruparii' metilen-dioxi in pozitiile 6-7 (cinoxacina, acidul oxolinic fig. 32, 32) determina un efect antibacterian superior acidului nalidixic dar inferior fluorochinolonelor. Gls ° N < ° ‘COOH é Figura 33. Formula structural a acidului oxoli 58Chimie Farmaceutica. Chimioterapice antiinfectioase ‘Substitutia in pozitia 7 determina imbunatatirea proprietatilor biologice si farmacovinetice. in pozitia 7 favorabild este substitutia cu radicali_cicloalchil si cu resturi heterociclice voluminoase de tipul piperazinil, pirolidinil, pirolil, prezenfa atomului de azot fiind, de asemenea favorabilé. Prezenfa atomului de azot determin o bund penetrare in fesuturi si cresterea activititii antibacteriene. Substitufia cu piperazindi creste considerabil actiunea asupra Pseudomonas aeruginosa, dar si afinitatea substantei pentru receptorii GABA, ceea ce contribuie la aparitia reactiilor adverse de la nivelul SNC. Afinitatea faji de receptorii GABA poate fi redusd prin substitutia nucleului piperazinic cu resturi metil sau etil si prin substituirea atomului de la azot N; cu un substituent voluminos. Restul piperazinil, prezent in structura a numeroase chinolone din generatia a Il-a poate fi substituit. Efecte favorabile au fost obfinute prin substitutia pe nucleul piperazinil 1a N4 cu metil, etil, benzil, ultimii doi reprezentanti fiind activi fata de micobacterii. Rezultate bune au fost obtinute cu substituenti de tipul 2-fluorometil- piperazinil, 2-hidroximetil-piperazinil, 2-metil-piperazinil si 3,5- dimetil-piperazinil (lomefloxacina, sparfloxacina, fig, 23, 24). Substitutia restului pirolidinic de la C7 este favorabila ou substituenti de tipul amino, 3-metil-amino, acesti substituenti determindnd cresterea activititii asupra germenilor gram-pozitiv gi reducerea efectelor adverse. Favorabili este prezenta si unui rest de tip metil la nivelul nucleului pirolidinic. Pentru moxifloxacina (fig. 22), sistemul pirolidino-piperidinic din pozitia 7, creste activitatea pe germenii gram-pozitivi, fiind utilizata cu precidere in infectiile respiratorii, exacerbari ale bronsitelor cronice si pneumonii, Prezenta unui heterociclu cu azot in pozitia 7 determina aparitia unei a doua valori a pK,, de 8,1-9,3, alituri de valoarea pK,, de 5,4- 6,4, determinata de prezenta gruparii carboxil care formeaza o legaturd de H cu gruparea carbonil din pozitia 4 a nucleului chinolonic. Acesti compusi existi si sub forma de zwitterioni la pH fiziologic, iar 59antiinfectioase i lor in apa la pH alcalin urinar determing aparitia unor efecte adverse la acest nivel. 8. Substitutia in pozitia 8 este favorabila cu resturi metoxi gi fluor, rescind activitatea antibacteriand asupra germenilor gram-pozitivi. Prezenfa unui substituent fluor in pozitia 8 pe nucleul unei fluorochinolone, determina cresterea absorbtiei si a timpului de injumatitire, Substituentul_metoxi determina cresterea stabilitatii chinolonei in lumina UV si reduce fototoxicitatea. inlocuirea atomului de C din pozitia 8 cu un atom de azot conduce la obfinerea unei clase apreciate de chinolone, clasa 1,8- naftiridinelor, si determina cresterea biodisponibilitatii Din aceasti clasi fac parte enoxacina, trovafloxacina si tosufloxacina. 9.0 serie de substituenti grefati pe nucleul chinolonic influenteaza spectrul de activitate. Astfel, atomul de fluor din pozitia 6 determina spectrul de activitate asupra stafilococului auriu iar substituentul piperazinil din pozitia 7 determina cresterea activitatii asupra germenilor gram-negativi. Substituentul ciclopropil din pozitia 1, precum si prezenfa unui substituent amino in pozitia 5 si a unui fluor in pozitia 8 (sparfloxacina), determina cresterea activitatii asupra Mycoplasma si Chlamydia. 10.Activitatea chinolonelor asupra Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare si Mycobacterium tuberculosis. Mycobacterium avium si Mycobacterium intracellulare sunt considerate nepatogene pentru pacientii sindtosi, in timp ce in cazul pacientilor cu imunitate compromisi pot provoca infectii bacteriene grave. Acesti agenfi patogeni se cantoneazd in macrofage ccea ce impune electivarea agentului antibacterian la acest nivel. fn cazul pacientilor infectati cu virusul HIV, infectia bacteriand oportunista provocati de Mycobacterium intracellulare este pe locul trei dupa pneumonia provocati de Pneumocystis carinii si esofagita provocata de Candida. in cazul acestor pacienti bacteria poate provoca, pe langa infectarea plimanilor si afectarea maduvei spinarii, ganglionilor, ficatului si 60 wrChimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioas singelui, in timp ce in cazul pacientilor normoimuni, bacteria infecteazi doar plamanii. Urmatoarele clemente structurale farmacofore determina activitatea asupra acestor agenti patogeni: (1) inelul ciclopropil in pozitia NI; (2) atomii de fluor din pozitiile Cy si Cs si (3) heterociclul din pozitia C;, cei mai favorabili fiind piperazina si pirolidina. Fluorochinolonele cele mai active asupra Mycobacterium tuberculosis sunt ciprofloxacina, sparfloxacina si ofloxacina. Moxifloxacina, una dintre cele mai recente fluorochinolone, prezint& activitate asupra Mycobacterium tuberculosis, in tratament combinat cu HIN. Mecanismul de acfiune al acizilor chinolon-carboxilici Chinolonele prezinté actiune bactericid’ care se realizeazd datorita inhibarii ADN-girazci bactcricne gi datoriti unui mecanism de actiune chelatant. Chinolonele impiedica desprinderea girazei de pe lantul de ADN. ADN-giraza este implicati in procesul de replicare al ADN- ului, prin favorizarea relaxarii dublului helix, in vederea procesului de transcriptie. impiedicarea activitajii enzimei are drept rezultat inhibarea segregarii normale a cromozomilor $i plasmidelor, celula bacteriana formeazi filamente lungi. Prin inhibarea ADN-girazei, chimioterapicul chinolonic inhib replicarea ADN-ului $i diviziunea celular, ceea ce duce implicit la moartea germenilor. Existi 0 specificitate de actiune a chinolonelor, ele neafectind acizii nucleici a organismului gazda. Pentru a-si atinge fintele intracitoplasmatice, chinolonele trebuie si traverseze membranele bacteriene, cea ce se realizeaza prin difuzis pasiva. Chinolonele cele mai hidrofile (norfloxacina, ciprofloxacina), folosese calea porilor, iar cele mai hidrofobe (sparfloxacin, pefloxacina) folosesc calea chelatirii ionului Mg” de la suprafata membranei exteme pentru a dezorganiza lipopolizaharida si a difuza ulterior in dublul strat lipidic. 61Datoriti structurii de acid chinolon-carboxilic, chinolonele chelateaz4 cationi trivalenti si bivalenti, cu sustragerea acestuia din metabolismul bacterian si formarea unui complex neutru, netoxic (fig. 34) si complecsi cu sarcina pozitiva (fig. 35), toxici pentru celula bacteriand. ReOR R N Re qo 3. YP Me AN ge C=O Ry ¥ Rs Ry Figura 34, Complexul neutru dintre chinolona si cationul bacteriz 62Re R R N. RF ¢=0 - 0. YP Figura 35. Complexul ionic dintre chinolond si cationul bacterian 634. SULFONAMIDE ANTIBACTERIENE Sulfonamidele antibacteriene sunt derivati de _benzen- sulfonamidé, apartinand formulei generale prezentata in fig. 36. Ra—un—{~ )80--NH—Rt Figura 36. Formula structural general a sulfonamidelor antibacteriene 4.1. Structura chimica i clasificare Sulfonamida cu structura cea mai simpld este sulfanilamida, a carei formuld structurald este prezentatd in fig. 37. Figura 37. Formula structurali a sulfanilamideiChimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectic Sulfamidele se clasificd, in functie de natura radicalilor Ry si Ra, astfel: 1 Sulfamide Ry-substituite cu resturi alifatice Sulfamidele R,-substituite sunt prezentate in tab, IX. Tabelul IX. Structura sulfamidelor N,-substituite cu resturi alifatice HN-{_ sonia RI DCI “Ht ‘SULFANILAMIDA (F.Eur.7) CHy-CO- | SULFACETAMIDA (F.Eur.7) H,N-CNH-NH- | SULFAGUANIDINA (F.Eur.7) HAN-CO- SULFACARBAMIDA, TN-CS- SULFATIOUREE 2. Sulfonamide Ry-substituite cu heterociclu aromatic pentaatomic sau hexaatomic Sulfamidele substituite la N, cu heterociclii pentaatomici si hexaatomici sunt prezentati in tab. X si respectiv in tab. XI. 65tied. Chimioter ice antiinfectioase Tabelul X. Structura sulfamidelor N,-substituite cu heterociclii {_)-80;-NH-Rt pcr T% (hy ‘SULFATIAZOL (F.Eur.7) SULFAMETIZOL (F-Eur.7) SULFAMETOXAZOL (FR X, F.Eur.7) 820 ‘SULFAFURAZOL (F.Eur.7) 820 SULFAMOXOL 8:20 SULFAFENAZOL 820 SULFAMETROL 8-20 66Chimie Farmaceutica. Chimioterapice antiinfectioase Tabelul XI. Structura sulfamidelor N,-substituite cu heterociclii hexaatomici RI T% (hb) N \ SULFADIAZINA (F.Eur.7) 8-20 > nd _ CH; SULFAMERAZINA (F.Eur.7) 24 45 o N SULFAPERIN 40-48 ~<_ Yan CHy SULFADIMIDINA (F.Eur.7) 8 x ao ‘SULFAMETOXIDIAZINA (FRX) | 36 cH, HCO, ‘och, | SULFADOXINA Eur?) 120 | 671 antiinfect ‘Tabelul XI (continuare). Structura sulfamidelor N,-substituite cu heterociclii hexaatomici RL DCI TH @) ocks SULFADIMETOXINA 820 ¢ ‘oct 1500, SULFAMETOXIPIRAZINA 48-67 N x3 SULFAMETOXIPIRIDAZINA (FEur.7) | 20-48 hen’ 3, Sulfamide N, si N, substituite Sulfamidele substituite la ambii atomi de N sunt prezentate in tab. XU. Tabelul XI RL » mig FTALILSULFATIAZOL (F.Eur.7) | s | | KL (CH, | SUCCINILSULFATIAZOL (F-Eur.7) Coo# 68Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase 4. Ny-azoderivati sulfamidici (Salazosulfamide) Salazoderivatii sulfamidici si-au dobandit numele datorita prezentei la Ny a unui rest de acid 5-amino-salicilic. Structura lor este prezentati in tab. XII Tab. XU. Structura salazoderivatilor RI Ra DCI 7 Ho: N: a SALAZOSULFATIAZOL . HoOOC ¢ \ HO: SULFASALAZINA \= (FEur.7) HoOOC 5. Alte structuri 4-amino-benzensulfonamida, sulfanilamida, este lipsiti de substituenti la cei doi atomi de N. Formula structural este prezentatd in fig. 38. as—€_Y—so.—wis Figura 38. Formula structural a sulfanilamidei Homosulfanilamida (Mafenid), p-aminometilen- benzensulfonamida, este o sulfamida lipsiti de gruparea amino aromatica (fig. 39). 69ant Figura 39. Formula structural a homosulfanilamidei Jn functie de Ty plasmatic, sulfamidele se clasifica astfel: ~ sulfamide cu actiune de scurta durata, cu eliminare rapida - Ty <8 ore - sulfamide sistemice semiretard, au un timp de eliminare mediu - Tygeste cuprins intre 8-20 ore - sulfamide retard, sunt subclasificate in sulfamide cu eliminare lenti - Tya este cuprins intre 24 — 48 ore si sulfamide cu eliminare ultralenta - Tz este de 48-68 ore sau 120 de ore. 4.2. Sinteza sulfonamidelor antibacteriene Pentru sinteza sulfamidelor antibacteriene se aplic’ metode generale si specifice de sinteza. 4.2.1, Metode generale de sintez Sulfamidele antibacteriene se pot obfine prin trei metode generale de sintezi, avand ca _materie prim sulfoclorurap- acetilaminobenzenului, sulfoclorura feniluretanului si sulfoclorura nitrobenzenului. Sintezele sunt prezentate in fig. 40, 41 si 42. 70Chimie Farmaceutica. Chimioterapice antiinfectioase » : —CH;COOH Figura 40. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura p- acetilaminobenzenul i (CAS) neo-con soya + RN —> H,.0/ HO > ——_ 1sC,0—coNu: SONH—R = CO? ~ CHO Figura 41. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura feniluretanului aFarmaceutica. Chimioterapice antiinfect in cazul sintezelor prezentate in fig. 50-51, deprotejarea gmupirii amino aromatice prin hidroliza trebuie efectuata cu precautie pentru a evita scindarea hidroliticd a gruparii sulfonamidice. ow {soe + nosy > eee me we ee ayy SO:NH—R Figura 42. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura p-nitrobenzenului 4.2.2. Sinteza sulfamidelor Ry- substituite cu resturi alifatice Pentru sinteza sulfacetamidei prezentata in fig. 43 se utilizeazi ca materie prima sulfanilamida care se trateaz cu un amestec de acid sulfuric si acid clorosulfonic si formeazi sarea_corespunzitoare Aceasta, la tratare cu anhidrida acidului acetic se acileaza preferential la gruparea sulfonamidicd. Prin aducerea la pH 4, precipita sulfacetamida care se purificd prin transformare in sare solubila la pH 7 gi reprecipitare cu HCl la pH 4. 2Chimie Farmaceutici, Chimioterapice antlinfectioase MSO\USOL - thy: SONI 1X 30;N1L] #50, > ‘ _ sont nt=4 EOE gS—¢)—sorucocrs nso; SOMO ae? . — ww sonucoc, Sm yy sonNcocnns mo Figura 43. Sinteza sulfacetamidei Sinteza unor sulfamide R, . -Substituite cu_heteroc pentaatomici ii_aromatici Sinteza sulfametoxazolului (fig. 44) se realizeaza prin condensarea p-aminobenzen-sulfonamidei cu 3-clor-5-metil-izoxazol. cor un—C \—so.vn, cl — 07 cH ie ux \ soa NY A 07 cy Figura 44, Sinteza sulfametoxazolului 73Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice ai Sinteza sulfatiazolului se realizeaz& conform schemei de reactii prezentate in fig. 45, Pentru aceasta se utilizeaz p-acetil-sulfatiocarbamida care se trateazi cu cloroacetaldehida, iar intermediarul obtinut se supune hidrolizei alcaline. I emcoms—\)—so,ntt-g-nis Ss cH-a emconn—{_) song c=Nq_ ————> HCI 1,0 N 22 ete to I <0, ' —_ wr) —sonu J Figura 45. Sinteza sulfatiazolului CH-OH Sinteza sulfafurazolului se realizeazi conform schemei de reac{ii prezentate in fig. 46 utilizand ca materie prima CAS. Pentru sinteza heterociclului se utilizeaz& esterul metilic al acidului a-metil- acetil-acetic. 4Chimie Farmaceutici. Chi is Gucocm, coocks —— > enyconn — excom-{)-sona- oo meh — to sown 8 Orn, Figura 46. Sinteza sulfafurazolului 4.2.4, Sinteza unor sulfami hexaatomici Sinteza unor sulfamide substiruite cu heterociclu de tip pirirmidinic (fig. 47) se tealizeaza prin condensarea sulfaguanidinei cu diesterul acidului malonic. substituite cu heterociclii aromati 75Figura 47, Sinteza sulfadiazinei, a sulfaperinului sia sulfametoxidiazinet 16Chimie Farmaceutica. Chimioterapice antiinfectioase R-H Sulfadiazina R~ CH, Sulfaperin R-OCHs Sulfametoxidiazina Sinteza sulfamido-pirmidinelor 4, 6-disubstituite se realizeazi pornind de la sulfaguanidina si ester acetil-acetic (sulfamerazina, fig. 48) si respectiv, acetil-acetona (sulfadimidina, fig. 49). 7Figura 48, Sinteza sulfamerazinei 78vm a Figura 49, Sinteza sulfadimidinei Pentru sinteza sulfametoxipiridazinei (fig. 50) se condenseaza sulfanilamida cu 3,6-diclorpiridazina, 79Figura 50. Sinteza sulfametoxipiridazinei 4.2.5, Sinteza sulfamidelor N4-substituite Sinteza salazosulfamidelor se realizeazi prin diazotarea sulfamidei si cuplarea cu acidului 5-amino-salicilic (fig. 51). ‘un OD sown NE GLICOPROTEINA. sc siatac Figura 126. Hidroliza legiturii sialice catalizata de neuraminidazi (NA) 192Chimie Farmaceuticd. Chimioterapice antiinfectioase Primul compus obfinut a fost acidul 2-dezoxi-2,3-dehidro-N- acetilneuraminic, DANA, care impiedic& procesul de stabilizare a carbocationului. DANA este un inhibitor specific al neuraminidazei, dar nu prezinta specificitate asupra neuraminidazei virale (fig. 127) Ht ou Ho” AN ‘coon HyC—CO > HO’ Figura 127. Formula structural a DANA, Cercetitile ulterioare efectuate asupra acestui compus au fost corelate cu rezultatele analizei cristalografice ale legiturii acestui compus cu neuraminidaza. Aceste studi au relevat importanta substitutiei gruparii 4-hidroxil cu un rest amino sau cu o grupare voluminoasa de tipul guanidind pentru a creste legarea antiviralului de | enzima. Derivatul 4-amino se leaga de enzima de restul de acid glutamic din pozitia 119, iar derivatul 4-guanidino, de restul de acid glutamic din pozitia 119, dar gi de restul de acid glutamic din pozitia 227. Prima legatura se datoreaz formérii unei sari, iar cea de-a doua, datorita unor interactiuni electrostatice. Zanamivir este un inhibitor puternic al neuraminidazei, obfinut prin corelarea acestor date si care confine in structura sa un rest amino siiun rest de guanidina, i 1931. ZANAMIVIR Primul antiviral inhibitor al neuraminidazei utilizat in terapi Figura 128. Formula structural a zanamivirului Zanamivir nu este activ administrat pe cale orala; este activ la administrare pe cale nazald, intraperitoneala i iv. Zanamivir este ficient att in perioada de expunere virald, reducdnd simptomele infectiei virale, cat $i dupa contactul organismului cu virusurile gripale de tip A si B, reducand simptomele infectiei si imbundtitind refacerea organismului. Zanamivir este conditionat sub forma de pulbere pentru inhalat sieste recomandat in tratament atat profilactic cat si curativ, RELENZA, pulb. inhal. 5 mg/ doz, previzut cu dispozitiv inhalator. 6.5.1.2, OSELTAMIVIR Oseltamivir (fig. 129) a fost introdus in terapie pe baza descoperirii unor noi locuri de legare a enzimei neuraminidaza si substrat, legituri ce implic& gruparea carbonil C-5 din restul acetamido cu arginina din pozitia 152 si gruparea C-2 carboxil si 194se antiinfectioase Farmaceutica. Cl resturile de arginind din pozitiile 118, 292 si 371, De asemenea a fost luata in considerare posibilitatea stabilirii unei legaturi hidrofobe la nivelul substituentilor C-6 ( cu restul de acid glutamic, alanin’, arginin’ si izoleucin’). Cercetarile au relevat cresterea putemnicd a i de legare a enzimei de substrat prin substituirea C-6 cu un lant lateral 3-pentil-oxi, we—c0 . iN Figura 129. Formula structurali a oseltamivirului Optimizarea absorbtiei pe cale oral a fost realizati prin esterificarea cu etanol. Oseltamivir este un prodrug care este metabolizat extensiv in ficat, prin hidroliza esterului. Se metabolizeaza si prin oxidare, metabolitul principal fiind acidul ~ o- carboxilic. Oseltamivirul este, in general, bine suportat. Efectele adverse ale terapiei cu oseltamivir sunt minore gi rare si includ: vomi, diaree, greata, insomnie, cefalee, tuse, amefeli Oscltamivir se utilizeazd oral pentru tratamentul infectiilor acute, necomplicate, cu virusul gripal cind se administreaza in cel mult 2 zile de la instalarea simptomelor. Se poate utiliza si profilactic in unidoza, timp de 7 zile. Specialitate farmaceuticd: TAMIFLU, cps. 75 mg, pulb. pt. susp. orala, 12 mg/ml. 195Chi Farmaceuticé. Chimioterapice antiinfect 6.5.2. Alte structu 6.5.2.1. METISAZONA Metisazona reprezint& unul dintre primele antivirale utilizate in terapie. Formula structurala este prezentata in fig. 130. y v 1 ot Figura 130. Formula structural a metisazonei Sinteza: Metisazona se obtine prin metilarea izatinei cu sulfat de dimetil si formarea Aceasta trece sub actiunea tiosemicarbazonei, in metisazona (fig. 131). 1 s ° ° 1,N—NB—C—NH, (CHy,804 oe 0 > NA N i! ci Hy Figura 131. Sinteza metisazonei 196Chimie Farmaceutici. Chimiotorapice antiinfectioase Este activa asupra poxvirusurilor si asupra unor ARN-virusuri, de tipul rinovirusurilor, Influenza, Parainfluenza si poliovirusuri Mecatismul séu de actiune se bazeazd pe interferarea procesului de translatie a ARNm la nivelul ribozomilor, determinand astfel alterarea procesului de incorporare a proteinelor in structura virusului. Se administreaza oral, de doud ori pe zi. 6.5.2.2, FOSCARNET Foscamet este din punct de vedere chimic, sarea de sodiu a acidului fosfonoformic. Formula structural este prezentati in fig. 132... fo} Le ONa— P— C—ONa I ONa Figura 132, Formula structural a foscarnetului Spectrul de activitate cuprinde citomegalovirusul, virusul Herpes simplex si retrovirusuri, fiind activi pe virusul HIV. Foscarnetul este utilizat_ in tratamentul retinitei cauzate de citomegalovirus, la pacientii infectati cu virusul HIV. Este un inhibitor reversibil, necompetitiv al ADN-polimerazei virale si al reverstranscriptazei virale, Actioneaza la nivelul situsului de legare al acestora, cu structuri pirofosforici, inhibénd clivarea gruparii pirofosfat din dezoxinucleotidele trifosfat si intreruperea incorporarii nucleozidelor trifosfat in structura ADN. Datorita fenomenului de inhibare necompetitivi, foscarnctul poate actiona 197sinergic cu nucleozide frauduloase si antimetaboliti cu structurd de trifosfat. Foscametul nu necesita bioactivare in celula gazda sub actiunea enzimelor celulare, de aceea poate prezenta activitate asupra tulpinilor rezistente ale virusurilor. Dintre efectele adverse amintim: afectarea metabolismului calcic, manifestat prin scdderea sau cresterea nivelului ionului de calciu in singe, neffotoxicitate, afectarea negativa a balantei electrolitice datorité actiunii chelatante a acestuia (hipocalcemie, hipomagneziemie, hipokaliemie, hipofosfatemie, hiperfosfatemie), Peste 80% din doza administrata perfuzabil este excretatd sub formi nemodificati in urind, Foscarnetul prezinti un timp de injumatatire lung, probabil datorita retinerii sale de c&tre tesutul osos. Se utilizeaza pe cale parenterald, perfuzabil. Solutia perfuzabila este compatibild cu serul fiziologic, solutia de glucozi 5% si este incompatibili cu solutia Ringer-lactat. Foscamet reactioneazd cu siruri ale acizilor organici, cum ar fi midazolam, vancomicina, 6.5.2.3. MOROXIDINA. Moroxidina este un derivat de morfolinobisguanidind (fig. 133) & \—c—Na—c—Nt; YY | | NH NH Figura 133, Formula structural a moroxidinei 198Sintezd: Moroxidina se obfine prin aditia clorhidratului de morfolind la cianguanidind (fig. 134), Nw + cre — of pn Figura 134. Sinteza moroxidinei Spectrul de activitate cuprinde virusul gripal, Herpes simplex, Zona Zoster, virusul varicelei, al rujeolei, al parotiditei epidemice. Se utilizeaza oral, MOROXIDIN, cpr. 100 mg 6.5.2.4. DOCOSANOL Docosanol este un alcool saturat cu lant lung. Este activ asupra virusurilor care poseda un invelis lipidic, cum este virusul Herpes simplex. Actioneaza prin blocarea intrdrii virusului in celula infectata,

Vous aimerez peut-être aussi

• The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  

  D'Everand

  The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  Mark Manson

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (5810)
• The 7 Habits of Highly Effective People

  

  D'Everand

  The 7 Habits of Highly Effective People

  Stephen R. Covey

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (353)
• The Art of War: A New Translation

  

  D'Everand

  The Art of War: A New Translation

  Sun Tzu

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (3045)
• • Magazines
  • Podcasts
  • Partition
• The Iliad: The Fitzgerald Translation

  

  D'Everand

  The Iliad: The Fitzgerald Translation

  Robert Fitzgerald

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (5646)
• The Odyssey: (The Stephen Mitchell Translation)

  

  D'Everand

  The Odyssey: (The Stephen Mitchell Translation)

  Stephen Mitchell

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (7771)
• The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  

  D'Everand

  The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  Mark Manson

  Évaluation : 4.5 sur 5 étoiles

  4.5/5 (20064)
• The Handmaid's Tale

  

  D'Everand

  The Handmaid's Tale

  Margaret Atwood

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (13227)
• Pride and Prejudice: Bestsellers and famous Books

  

  D'Everand

  Pride and Prejudice: Bestsellers and famous Books

  Jane Austen

  Évaluation : 4.5 sur 5 étoiles

  4.5/5 (20479)
• Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It

  

  D'Everand

  Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It

  Chris Voss

  Évaluation : 5 sur 5 étoiles

  5/5 (3301)
• Oscar Wilde: The Unrepentant Years

  

  D'Everand

  Oscar Wilde: The Unrepentant Years

  Nicholas Frankel

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (10370)
• Wuthering Heights Complete Text with Extras

  

  D'Everand

  Wuthering Heights Complete Text with Extras

  Emily Bronte

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (9955)
• The Picture of Dorian Gray (The Original 1890 Uncensored Edition + The Expanded and Revised 1891 Edition)

  

  D'Everand

  The Picture of Dorian Gray (The Original 1890 Uncensored Edition + The Expanded and Revised 1891 Edition)

  Oscar Wilde

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (9054)
• Art of War: The Definitive Interpretation of Sun Tzu's Classic Book of Strategy

  

  D'Everand

  Art of War: The Definitive Interpretation of Sun Tzu's Classic Book of Strategy

  Stephen F. Kaufman

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (3321)
• Anna Karenina: Bestsellers and famous Books

  

  D'Everand

  Anna Karenina: Bestsellers and famous Books

  Leo Tolstoy

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (7503)
• Freakonomics Rev Ed

  

  D'Everand

  Freakonomics Rev Ed

  Steven D. Levitt

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (7865)
• Orgueil et Préjugés - Edition illustrée: Pride and Prejudice

  

  D'Everand

  Orgueil et Préjugés - Edition illustrée: Pride and Prejudice

  Jane Austen

  Évaluation : 4.5 sur 5 étoiles

  4.5/5 (20391)
• The 7 Habits of Highly Effective People: The Infographics Edition

  

  D'Everand

  The 7 Habits of Highly Effective People: The Infographics Edition

  Stephen R. Covey

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (2486)
• Wuthering Heights (Seasons Edition -- Winter)

  

  D'Everand

  Wuthering Heights (Seasons Edition -- Winter)

  Emily Bronte

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (9974)
• Habit 1 Be Proactive: The Habit of Choice

  

  D'Everand

  Habit 1 Be Proactive: The Habit of Choice

  Stephen R. Covey

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (2558)
• Habit 3 Put First Things First: The Habit of Integrity and Execution

  

  D'Everand

  Habit 3 Put First Things First: The Habit of Integrity and Execution

  Stephen R. Covey

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (2507)
• American Gods: The Tenth Anniversary Edition

  

  D'Everand

  American Gods: The Tenth Anniversary Edition

  Neil Gaiman

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (12954)
• Habit 6 Synergize: The Habit of Creative Cooperation

  

  D'Everand

  Habit 6 Synergize: The Habit of Creative Cooperation

  Stephen R. Covey

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (2499)
• The 7 Habits of Highly Effective People

  

  D'Everand

  The 7 Habits of Highly Effective People

  Stephen R. Covey

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (2569)
• The Iliad: A New Translation by Caroline Alexander

  

  D'Everand

  The Iliad: A New Translation by Caroline Alexander

  Homer

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (5719)
• How To Win Friends And Influence People

  

  D'Everand

  How To Win Friends And Influence People

  Dale Carnegie

  Évaluation : 4.5 sur 5 étoiles

  4.5/5 (6534)
• The Picture of Dorian Gray: Classic Tales Edition

  

  D'Everand

  The Picture of Dorian Gray: Classic Tales Edition

  Oscar Wilde

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (9762)
• Stardust

  

  D'Everand

  Stardust

  Neil Gaiman

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (8144)
• Life of Pi: A Novel

  

  D'Everand

  Life of Pi: A Novel

  Yann Martel

  Évaluation : 4 sur 5 étoiles

  4/5 (13473)