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Asma y enfermedades pulmonares obstructivas crnicas (entre las siguientes

empresas) tales como bronquitis y el enfisema son importantes y crecientes
reas de la enfermedad, donde la principal va de administracin es por va
tpica, en el lugar de la accin, en el pulmn. El asma es una enfermedad
comn, crnica con una prevalencia de ms de 5% en los adultos y 15% a 20%
en los nios, y est aumentando en muchas partes del mundo. La prevalencia
de EPOC es an mayor, y las tasas de mortalidad son 10 veces superiores a los
del asma. En la actualidad, se utilizan medicamentos similares para ambas
enfermedades, con esteroides, b2s corto y de larga duracin, y los
anticolinrgicos son los tratamientos ms comunes. productos de combinacin
con dos principios activos estn ganando importancia. La inhalacin permite la
entrega de dosis ms pequeas directamente a los pulmones, con la ventaja de
efectos secundarios sistmicos reducidos. Hay tambin otras enfermedades en
las que la administracin pulmonar es apropiada, como la fibrosis qustica, el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cncer de pulmn, el dolor y las
infecciones. Adems, el pulmn se est viendo como una posible ruta a la
circulacin sistmica para el tratamiento de enfermedades no respiratorias,
donde la administracin oral normal no es tcnicamente posible. Esto es
especialmente relevante para la administracin de pptidos y protenas. Este
ltimo ha sido recientemente demostrado ser tcnicamente Posible con
insulina, aunque el producto de insulina inhalada ExuberaTM
Sorprendentemente, se ha retirado despus de slo un ao en el mercado para
una variedad de razones. A diferencia de la mayora de los otros sistemas de
administracin de frmacos, los de la zona respiratoria puede tener una
influencia importante en la aceptacin del mdico / paciente. Una amplia gama
de dispositivos estn disponibles en las tres categoras principales de
inhaladores de polvo seco (DPI) y los inhaladores de dosis medidas (IDM), es
decir, los aerosoles presurizados y nebulizadores. El tipo preferido de inhalador
vara considerablemente de un pas (por ejemplo, inhaladores de polvo seco en
Escandinavia y los IDM en los Estados Unidos) y entre los grupos de pacientes
(por ejemplo, nebulizadores para pediatra). Hasta mediados de la dcada de
1980, el MDI era la forma de dosificacin por inhalacin dominante, pero el
plomo Protocolo de Montreal para la actividad aument en gran medida en el
desarrollo de dispositivos, tanto para los medicamentos existentes y nuevas
entidades qumicas. fluoro carbonos los propulsores para los inhaladores de
dosis medidas existentes fueron cloro (CFC). CFC estaban implicados en el
agotamiento de la capa de ozono estratosfrico, y su eliminacin progresiva
fue acordado a nivel internacional en las Naciones Unidas patrocinaron
Protocolo de Montreal. CFC propulsado inhaladores de dosis medidas eran. Una
consecuencia de esta actividad de desarrollo ha estado escribiendo solicitudes
de patentes para ambas formulaciones y dispositivos. El proceso de patentado,
junto con las oposiciones, es una operacin muy larga, y algunas de las
principales patentes publicadas a principios de 1990 slo ahora estn siendo
finalmente decidi (por ejemplo, la Boehringer HFA 227 patentes en 2008), lo
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que lleva a largos perodos de incertidumbre. Por lo tanto, un conocimiento
actual de la situacin de las patentes es esencial antes de comenzar los
estudios prcticos de desarrollo, aunque muchos crticos patentes expirarn
alrededor de 2010/12. Tambin debe tenerse en cuenta que, ya que esta zona
es muy competitivo, gran parte de la informacin disponible es en la literatura
de patentes en lugar de en las revistas cientficas. Sin embargo, hay que
sealar que en este captulo las referencias son predominantemente de la
literatura cientfica, ya que estos mejor ilustran puntos de inters.
Un ltimo punto general que se realiza aqu es hacer hincapi en la
complejidad de los productos de inhalacin. Todos ellos contienen un alto grado
de ingeniera, y se podra argumentar que el dispositivo es ms importante que
la formulacin. Esta dimensin de ingeniera aumenta considerablemente los
tiempos de desarrollo, ya que una modificacin de un componente de
dispositivo normalmente puede tardar de dos a tres meses, y de un MDI, hay
un tiempo de equilibrio durante un mes ms necesaria despus de la
fabricacin y antes de la prueba (ver ms adelante en el captulo para obtener
ms detalles). Mientras que el producto est en el bote de aerosol o vial
nebulizador, la forma de dosificacin que el paciente experimenta es una nube
de aerosol dinmico. Por ejemplo, la calidad de la nube de un DPI a menudo
depende de la corriente de aire a travs del dispositivo, y una nube de MDI se
evapora rpidamente a medida que viaja por el aire. Estos factores afectan a la
distribucin del tamao de partcula en la nube de aerosol, y el tamao de
partcula es el parmetro crtico para la deposicin pulmonar.
El depsito pulmonar
Las partculas se depositan en el pulmn por tres mecanismos principales: la
impactacin, sedimentacin y difusin. La impactacin es el mecanismo
principal, por lo tanto, la relevancia de impactadores en tamao de partcula,
que se discute ms adelante. La deposicin puede variar, dependiendo del flujo
de aire y el estado de enfermedad, como vas respiratorias ms pequeas
debido a la broncoconstriccin o inflamacin aumentar impactacin en las
vas respiratorias superiores. Un mayor flujo de aire tambin dar lugar a un
aumento de la retencin en la garganta y las vas respiratorias superiores; por
lo tanto, los pacientes son instruidos para respirar lenta y profundamente.
Algunos inhaladores de polvo seco puede entrar en conflicto con esta, ya que
se requiere un alto flujo de aire para la desagregacin de polvo. La
sedimentacin es un mecanismo de deposicin secundaria, que se producen en
la regin de flujo de aire baja del pulmn profundo, de ah la necesidad de que
los pacientes contienen la respiracin despus de la inhalacin. La difusin es
un proceso relativamente lento y no es muy significativa en las escalas de
tiempo de un patrn de respiracin, incluso con contencin de la respiracin. El
diagrama clsico de deposicin en comparacin con el tamao de partcula se
muestra en la figura 1, pero debe tenerse en cuenta que esto es para un
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patrn de respiracin normal en los flujos de aire bajos. A menudo hay una
necesidad de probar la eficiencia de la administracin en el pulmn de un
producto, y luego en las mediciones in vivo se debe hacer. Cualquier estudio se
complica por la fraccin (a menudo la mayora) de frmaco que se traga y pasa
en el sistema gastrointestinal. Los mtodos normales son un estudio
farmacocintico o un estudio de g-cmara. Para el trabajo farmacocintico, la
droga o bien no tiene una absorcin oral o puede ser negado por absorcin con
carbn vegetal bloque. Este estudio no va a dar una imagen de la deposicin
regional en el pulmn, mientras que un estudio g-cmara (2D o 3D) mostrarn
variaciones regionales (Newman y Wilding, 1998; Newman et al., 2000). Una
imagen tpic se muestra en la Figura 2 para la deposicin de un Turbuhaler 1.
Otros enfoques tcnicos son la excrecin urinaria y estudios de desafo de
drogas B2. En los estudios de desafo, la apertura de las vas respiratorias
debido a la respuesta farmacolgica del frmaco b2 puede ser medido por un
aumento de la capacidad tanto de inhalar y exhalar.
GRANuLOMETRA
La importancia de tamao de partcula es que slo las partculas pequeas
alcanzarn el pulmn, ya que la nariz y la boca se eliminar las partculas ms
grandes. Hay un continuo debate en cuanto a qu tamao mximo alcanzar el
pulmn, pero el consenso es de alrededor de 5 a 7 mm. Para la penetracin de
los alvolos, se requiere un tamao de 3 mm, pero las partculas muy finas, por
debajo de 1 mm, puede ser exhalado. Es el tamao de las gotitas en la nube de
aerosol que es importante; para polvos secos y suspensiones lquidas
completamente evaporado, esto puede ser la partcula original en polvo. Por lo
tanto, es esencial disponer de polvos en el rango de micras, y micronizacin
normal se producen generalmente un tamao de 1 a 3 mm. Las tcnicas ms
nuevas, como la extraccin con fluidos supercrticos, pueden producir
partculas ms pequeas. Naturalmente, si el producto es una solucin, el
tamao de partcula formada en la evaporacin del disolvente depender de la
concentracin de la solucin.
Impactacin Como con la mayora de las preguntas sobre el tamao de las
partculas, la respuesta es muy dependiente de la definicin utilizada y la
tcnica experimental. Para una nube de aerosol dinmica, la definicin correcta
es el tamao de partcula aerodinmica, que es el dimetro de una esfera
equivalente de densidad unitaria. Una esfera equivalente es una suposicin
convencional en tamao de partcula, pero para el tamao aerodinmico, se
incluye la densidad para tener en cuenta el momento de la partcula; es decir,
la masa y la velocidad son importantes. La tcnica elegida para la medicin
debe incluir estos parmetros, y la impactacin es la tcnica normalmente
elegido, que tambin refleja el mecanismo de deposicin importante en el
pulmn. Un esquema de una lmina de impacto se da en la Figura 3. La
matemtica de la dinmica de fluidos que definen los parmetros es bastante
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compleja, pero los ms crticos son el flujo de aire, dimetro del chorro, y la
distancia jet-placa. Una buena analoga est conduciendo un vehculo (la
partcula) en torno a una curva del camino aguda (el cambio de direccin de
corriente de aire).
Figura 2 Deposicin de una Turbuhaler1.
350 Wright
Un coche de lento movimiento se desplazar la curva, mientras que un coche
en movimiento rpido o un camin lento tendr un impacto. Adems, la
impactacin medir una masa de frmaco en una placa en particular, y por lo
tanto es una medida sin ambigedades. Una serie de impactores comerciales
estn construidos alrededor de este principio, los primeros de ser de una sola
etapa, que hayan sido sustituidas por impactadores de varias etapas, con dos
chorros individuales y mltiples. Estos se muestran en la Figura 4 para el
Andersen-Graseby, Astra-Copley MSLI, y el menos comn Marple-Miller. Todos
estos impactadores proporcionar una distribucin de tamao de partcula. Un
modelo ms reciente es el resultado de un consorcio de la industria y es el
impactor prxima generacin (NGI), que fue diseado para mejorar la
productividad y la posibilidad de automatizacin en el anlisis, junto con las
caractersticas de funcionamiento mejoradas.
Figura 3 lmina de impacto.
Figura 4 impactadores comerciales.
Inhalacin Formas de dosificacin 351
Dependiendo de la dosis, diferentes criterios experimentales sern
importantes. Para IDM, la nube se evapora; Por lo tanto, la geometra de la
abertura de entrada al impactador es crtica (Lebelle et al., 1997) y est bien
definida por la Farmacopea Europea (EP) y la Farmacopea de los EE.UU. (USP).
rendimiento DPI generalmente depender del flujo de aire a travs del
mecanismo de aerosolizacin del dispositivo (de Boer et al., 1997); un flujo de
aire que corresponde a la resistencia del aire del dispositivo debe ser elegido.
El tiempo de subida al pico de flujo en estado estacionario es importante
tambin, porque si es demasiado lento, la dosis podra ser emitida en forma de
bolo y no desagregado a una multa nube. Tambin la humedad relativa (RH)
del aire aspirado a travs del dispositivo / impactador puede tener una
influencia, con altas humedades reduciendo la desagregacin. La discusin
hasta ahora se ha relacionado con el uso de impactores para las mediciones in
vitro utilizados en la formulacin y / o la optimizacin de dispositivo, la prueba
de estabilidad, o control de calidad. Si el propsito de la prueba es para
obtener informacin sobre un potencial in vitro / in vivo de correlacin, a
continuacin, se realizan modificaciones a veces para el equipo. Para
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inhaladores de dosis medida, el uso de una garganta anatmica en lugar de la
garganta USP puede mejorar la correlacin, mientras que para inhaladores de
polvo seco, una mquina de pulmn que reproduce los patrones de respiracin
puede ser beneficioso.
Dispersin de luz (lser) Un nmero de mquinas comerciales (por ejemplo, el
Malvern MastersizerTM) utilizan la tcnica de dispersin de luz, y de nubes de
aerosol, su aplicabilidad principal es el dimensionamiento de las nubes
esencialmente estacionarios de soluciones de nebulizador. Una vez ms, las
definiciones son importantes, ya que diferentes teoras de la dispersin de la
luz pueden dar resultados diferentes. Es de vital importancia distinguir entre
nmero y promedio en masa, como la presencia de relativamente pocas
partculas grandes puede dar un tamao de partcula bajo nmero, pero de un
tamao de partcula de masa, que es el parmetro importante.
Microscopia microscopio no es relevante para el tamao de partcula
aerodinmica, ya que las partculas son estacionarias en el portaobjetos de
microscopio. La tcnica es, sin embargo, pidi por algunas agencias
reguladoras. Es de valor durante el desarrollo del examen de desagregacin o
la maduracin de Ostwald.
Fase Doppler Anemometra fase Doppler anemometra es una tcnica de
investigacin especializada que proporciona informacin tanto sobre el tamao
de partcula y la velocidad de las partculas individuales dentro de la nube.
La cmara de alta velocidad mediante anlisis de imgenes de fotografas
individuales, una distribucin de tamao de partcula se puede establecer, pero
slo se mide el dimetro fsico, no el componente aerodinmico. Sin embargo,
es de gran valor para ver el establecimiento y la decadencia de una nube de
aerosol en cmara lenta. El vdeo de alta velocidad tambin es posible, lo que
da una excelente imagen de la nube de aerosol cambiante.
Inhaladores de polvo seco
Fisons introdujo la primera DPI con la Spinhaler1 basado en cpsula. Esto fue
seguido por un nmero de otros dispositivos de la cpsula y luego por ampollas
de dosis unitarias y los sistemas de mltiples dosis. Inhaladores de polvo seco
son muy diversos en su diseo y operacin, ya que cada fabricante del
producto ha desarrollado sus propios dispositivos patentados por sus propios
medicamentos.
Formulacin Las principales retos de formulacin provienen de la necesidad de
utilizar polvos micronizados muy cohesivos, que presenta problemas en el flujo
de polvo (Feeley et al., 1998) en la mquina de envasado. Estos polvos
tambin aerolizan mal en una corriente de aire y dan una nube desagregado.
Desafortunadamente, los enfoques de formulacin estn severamente
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limitadas por el nmero muy restringido de excipientes disponibles debido a la
falta de datos sobre la seguridad de la administracin pulmonar. La lactosa es
el nico excipiente utilizado comnmente (Zeng et al., 2000). Otros azcares
tal vez considerados (Naini et al., 1998) si el medicamento contiene grupos de
amina primaria, lo que dar la reaccin de Maillard, que conduce a una
coloracin marrn con lactosa (por ejemplo, vase la seccin. "Compatibilidad",
cap. 6) .
352 Wright
El objetivo es una mezcla ordenada de la droga micronizada con ms grande
de partculas de lactosa de tamao (Larhrib et al., 1999), tpicamente 60 mm,
pero puede estar en el intervalo de 40 a 100 mm. La mezcla de un sistema de
este tipo cohesivo es difcil, y a menudo se requiere un mezclador de alta
energa, junto con tamizado (s) para ayudar a homogeneidad (Zeng et al.,
2000). Determinacin de la homogeneidad es un reto a nivel de una dosis
nica, por ejemplo, 5 a 20 mg de polvo, y son posibles errores de muestreo con
sistemas ladrn (Muzzio et al., 1997). A menudo, el mejor sistema de muestreo
es el propio dispositivo, ya que se producir posterior manipulacin de polvo
durante el llenado del dispositivo. El equilibrio de fuerzas entre partculas es
muy importante, debido a que una partcula de frmaco necesita ser
firmemente unido al soporte de la lactosa durante el mezclado, llenado, y en la
estabilidad, sin embargo, se convierte fcilmente extrado en la aerosolizacin
para formar una nube de partculas finas (Podczeck, 1998). Por lo tanto, se
debe prestar atencin a la superficie de la morfologa y de la superficie
energas (Kawashima et al., 1998). Un mtodo para mejorar la fraccin de
partculas finas es aadir un excipiente tal como estearato de magnesio como
segundo polvo micronizado, y esto bloquea los sitios ms activos y con fuerza
de unin sobre la lactosa (Kippax y Morton, 2008). Si la mezcla de polvo es
entrar en un sistema de dosis unitaria, tal como una cpsula o blister, a
continuacin, la partcula no tiene por qu ser tan fuertemente adjunta como
para un sistema de flujo libre depsito donde podra ocurrir la segregacin. Un
segundo enfoque es spheronize las partculas micronizadas, lo que da un polvo
de flujo libre, que debe romperse fcilmente en aerosol. La ventaja es que no
hay riesgo de una mala homogeneidad o la segregacin, pero esto se
compensa por la dificultad de cantidades de dosificacin hora de polvos
(esferas son tpicamente 100 a 250 mg). Durante operaciones de la unidad,
tales como la molienda y mezcla, en la planta piloto o a escala de produccin
completa, es muy fcil de producir una nube de polvo. Dado que las partculas
en esta nube pueden ser inhaladas, es vital para proteger la seguridad del
operador mediante medidas adecuadas de confinamiento y equipos de
proteccin personal. Dispositivos Como se dijo anteriormente, hay poco en
comn entre los dispositivos, aunque algunos son ahora disponible para la

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adquisicin de licencias. Esta diversidad hace la observacin general difcil,
pero hay tres categoras principales:
dosis nica 1. Pre-dosificada, por ejemplo, cpsula 2. multidosis Pre-medido
como unidades individuales, por ejemplo, ampollas en una tarjeta o en una tira
3. depsito a granel Multidosis
Ejemplos de estas clases se muestran en la Figura 5. La operacin de
aerosolizacin depende de la turbulencia eficaz est creando en la corriente de
aire, que levanta el polvo de su posicin de medicin y la lleva a la boquilla del
dispositivo. Esto se puede hacer por una serie de mecanismos, tales como una
malla, un orificio, o una cmara de turbulencia. Todos estos mtodos
introducen turbulencia para proporcionar la energa para eliminar la partcula
individual del medicamento desde la superficie de la partcula de portadores de
carga o el agregado esferoniza. dinmica de fluidos computacional (CFD) se
est utilizando cada vez ms para modelar los flujos de aire en los dispositivos,
con el consiguiente ahorro de tiempo y el gasto de los modelos de fabricacin,
y de ponerlos a prueba. Cada programa debe ser adaptado a un dispositivo
especfico, sin embargo, y los resultados validados por los resultados
experimentales. Naturalmente, el desarrollo del dispositivo debe implicar la
formulacin, ya que la ingeniera no se puede optimizar de forma aislada, y se
requiere una estrecha colaboracin entre los formuladores y los ingenieros de
diseo. diseo de dispositivos a menudo comienza con el mecanismo de
aerosolizacin, ya que la dosis de partculas finas de llegar al pulmn es la
dosis teraputica crtico. Esto es a menudo un mecanismo crudo para mostrar
prueba de principio. Sin embargo, por las restricciones regulatorias, el sistema
de medicin es ms importante, y esto a menudo no se presta suficiente
atencin en las primeras etapas de un proyecto. La siguiente etapa es producir
un modelo de trabajo, que puede ser producido por un artesano o, ms
probablemente, con la tecnologa moderna, por mohos blandos vinculados a un
sistema de diseo asistido por ordenador (CAD). En esta etapa, el proyecto se
vuelve compleja, ya que casi siempre los aspectos de ingeniera son tratados
por una empresa externa, incluso si el trabajo de diseo es interno.
Inhalacin Formas de dosificacin 353
Es esencial para involucrar a la mquina de moldeo de plstico eventual en
esta etapa, ya que cualquier diseo debe ser capaz de la produccin, y el
diseo del molde junto con el flujo plstico es una actividad muy especializada.
Adems, se requiere una participacin temprana de la investigacin de
mercado, diseo industrial, y ergonoma, ya que el funcionamiento del
dispositivo debe ser fuertemente influenciado por la opinin del usuario. Esta
es la misma para cualquier producto mercado de consumo, por ejemplo, un
secador de pelo. En la investigacin de mercado, doctores, enfermeras,
pacientes de asma, y padres de pediatra deben ser objeto de consulta en
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varios pases, ya que tienen necesidades muy diferentes para un dispositivo.
modelos no laborables producidos por stereoligography a menudo pueden ser
utilizados para estos estudios. Para grandes cantidades de modelos de trabajo,
se utilizar una nica herramienta duro.
En la operacin optimizar el producto, tanto el dispositivo y la formulacin se
modifican y se evalan las pruebas normales de lanzamiento de productos.
investigaciones adicionales tambin se llevan a cabo, tal como una prueba de
cada estndar para asegurar que el dispositivo es robusto. Otras reas
importantes para la investigacin son la dependencia de la dosis de partculas
finas sobre la tasa de flujo de aire, el efecto de la humedad tanto en el
almacenamiento (Srichana et al., 1998) (Naini et al, 1998;.. Maggi et al, 1999)
y en uso , la retencin del frmaco dentro del dispositivo, y el efecto de la
orientacin y la electrosttica (Carter et al., 1998).
Escala-up de transferencia / Tecnologa de la formulacin, hay un problema
significativo de aumento de la masa de polvo durante la mezcla y
especialmente para esferonizacin, ya que una masa grande puede romper
esferas frgiles. procesamiento de polvo se lleva a cabo normalmente a RH
controlada, generalmente <50% de HR. Los dispositivos se montan tpicamente
de 15 a 20 componentes individuales, y cada uno se pueden producir en un
molde de mltiples cavidades con cuatro u ocho moldes. Hasta que se alcanza
esta etapa, con dispositivos que se ensamblan a partir de estos moldes de
produccin, y despus se prueba, la variabilidad final entre dispositivos no
puede ser completamente establecido. Sin embargo, durante el desarrollo,
anlisis de ingeniera y de tolerancia apropiados pueden dar una buena
confianza. se entregar el dispositivo
Figura 5 categoras de dispositivos (De izquierda a derecha): una sola cpsula,
SpinhalerTM (Aventis), reservorio de mltiples dosis, PulmicortTM
(AstraZeneca), el depsito de mltiples dosis, AsmasalTM ClickhalerTM
(Medeva), y de mltiples dosis pre-dosificada, FlixotideTM AccuhalerTM (Glaxo
Wellcome).
354 Wright
a partir de los moldeadores con un nmero mnimo de subconjuntos y se llena
con la formulacin de la empresa farmacutica. En el caso de los dispositivos
de dosis unitarias, la cpsula o ampolla por lo general estarn informados a la
compaa farmacutica. La transferencia de la metodologa analtica es una
parte importante de la transferencia de tecnologa, sobre todo cuando se trata
de la robtica.
Desarrollos futuros En la actualidad, la mayora de los productos DPI dependen
de ser operado por el paciente. Esto se reduce por la introduccin de
dispositivos de potencia, por ejemplo, aire comprimido, un ventilador, o un
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martillo, y, de esta manera, van a ser independiente de la tasa de flujo de aire.
Este aumento de la complejidad, sin embargo, que es probable la introduccin
de una funcin de activacin aliento. la activacin de la respiracin tambin se
puede incorporar en dispositivos pasivos para eliminar la variable de la tasa de
flujo de aire a travs del dispositivo. espacios polvo tambin se pueden
introducir. Una cuestin importante es la cantidad de la cuota de mercado
inhaladores de polvo seco capturar, equilibrando su respeto al medio
ambiente con la aceptacin del paciente y el coste. En la ltima dcada, el
crecimiento del mercado de la inhalacin, se ha incorporado
predominantemente por inhaladores de polvo seco, con inhaladores de dosis
medida que permanece constante en trminos de nmero de unidades.
Inhaladores de dosis
Riker Laboratories, ahora 3M Health Care, inventaron el MDI presurizado en
1955 cuando se combinan el poder de atomizacin de los CFC y un diseo de
vlvula dosificadora. La gran mayora de las vlvulas todava utilizan este
principio bsico de la vlvula de retencin, y por lo tanto inhaladores de dosis
medida presurizado (pMDI) son todas similares en apariencia y funcionamiento
cuando se utiliza con un actuador estndar en el normal "de prensa y respirar"
manera.
Formulacin del Medio Ambiente La transicin a las HFA (o HFC) ya est en
marcha y debe ser esencialmente completa para el ao 2010 en los pases
desarrollados, mientras que la produccin local en los pases en desarrollo
puede tomar ms tiempo. La razn de esta transicin es que todos los CFC
estn implicados en la destruccin de la capa de ozono debido a una reaccin
entre el ozono y el cloro radical (Tabla 1, Fig. 6). En consecuencia, la produccin
y el uso de los CFC han sido prohibidos por el Protocolo de Montreal de las
Naciones Unidas, pero los aerosoles medicinales se han dado una autorizacin
de uso esencial debido a su rendimiento vital en el asma y la terapia de la
EPOC (Forte y Dibble, 1999). La transicin a las HFA ha sido ms lento de lo
esperado, ya que el cambio de los CFC a HFA no era slo un cambio dropin
excipiente, como se crey primero (Leach, 2005). Un programa de desarrollo
importante ha sido necesaria la participacin de la vlvula. Esto ha llevado
aproximadamente 10 aos para la mayora de las empresas, y los productos de
HFA no empez a llegar al mercado en Europa hasta 1999, y la transicin de
salbutamol importante en los Estados Unidos slo ha estado en agosto de
2007. Debido a que los CFC estn siendo relegados a la historia, este captulo
se concentrar en los nuevos HFA. Hay tres factores principales: el control
enfoques de formulacin, y slo uno de ellos es farmacutica en la naturaleza.
HFA 227 y HFA 134a disolventes son muy pobres; por lo tanto, los tensioactivos
de CFC / lubricantes de vlvulas existentes no son solubles en los HFA. El
segundo factor que est relacionado

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Tabla 1 Acciones Ambientales de propelentes
El agotamiento del ozono propelente potencial de calentamiento global
potentiala
CFC-11 1,0 4000 12 1,0 8500 CFC CFC114 1.0 9300 HFA 134a 0 1,300 0 2,900
HFA 227 aCarbon dixido de 1. Abreviaturas: CFC, clorofluorocarbono; HFA,
hidrofluoroalcano.
Inhalacin Formas de dosificacin 355
es que cualquier nuevo surfactante debe tener datos suficientes sobre
seguridad de los medicamentos, y esto podra significar un programa de
pruebas de seguridad completa nueva entidad qumica (NCE) contrastado. El
tercer factor es el gran nmero de patentes a menudo contradictorios y
superpuestos en esta rea (Bowman y Greenleaf, 1999). La situacin de las
patentes en todo el mundo debe ser considerada, ya que si bien una patente
puede haber sido revocado en Europa, que podra haber sido concedida en
Australia y todava ser objeto de enjuiciamiento en los Estados Unidos.
Ejemplos importantes se muestran en la Tabla 2, pero definitivamente la lista
no es exhaustiva.
Propiedades propulsores las propiedades de los propulsores son los factores
dominantes en el desarrollo de formulaciones de un MDI. Muchos enfoques de
formulacin son dictadas por el hecho de que las HFA son disolventes ms
pobres que los CFC, que en trminos absolutos ya son malos disolventes, para
ambos frmacos y excipientes. Sin embargo, el propsito principal del
propulsor, como su nombre indica, es para proporcionar la energa para
propulsar el medicamento de la vlvula en forma de gotitas, que rpidamente
evapore para dejar las partculas de frmaco. Ciertas propiedades de
propelente se muestran en la Tabla 3.
Las formulaciones en solucin debido a las propiedades muy mal disolvente de
HFA, slo un nmero muy limitado de medicamentos, por ejemplo, dipropionato
de beclometasona, puede disolver completamente en el propelente con o sin
un co-disolvente etanol (Williams et al., 1999). Para una solucin, el factor
crucial importancia de la homogeneidad suspensin es casi seguro, pero otros
problemas de aumentar, en relacin con la adsorcin de frmaco en los
cauchos de las vlvulas y la reactividad de drogas que conduce a la
degradacin. Cuando se acciona la vlvula, el propelente se evapora, dejando
una partcula precipitado, que puede ser
La Tabla 2 importantes patentes de formulacin
Etanol / HFA-134a 3M Health Care EP 0372777 Fecha de prioridad 06.12.88
HFA-227 y mezclas Boehinger Ingelheim EP 513099 Fecha de prioridad
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03/02/90 EP 514415 propelente HFA nica Glaxo WO 93/11744 Fecha de
prioridad 12.12.91 PVP / PEG / MAH Fisons (Aventis) WO 93/05765 fecha de
prioridad 25/9/91
Figura 6 Las frmulas de los CFC y HFA. Abreviaturas: CFC, clorofluorocarbonos;
HFA, hidrofluoroalcanos.
356 Wright
tamao de ms pequeo que el de una suspensin preparada a partir de un
frmaco micronizado. Esto, a su vez, puede conducir a la fraccin fina de
partculas superior y una mayor deposicin pulmonar (Leach, 1999). Para un
nuevo medicamento, este potencial aumento de la eficiencia es excelente,
pero puede ser un problema para un partido genrico para un producto de
suspensin existente, como la dosis de etiqueta ser menor, lo que lleva a la
posible confusin. Una forma de evitar esta situacin es aadir un lquido
miscible no voltil, por ejemplo, polietilenglicol, que mantendr una cada de
aerosol en el intervalo de micrmetros de tamao (Brambilla et al., 1999).
Propiedades propulsores las propiedades de los propulsores son los factores
dominantes en el desarrollo de formulaciones de un MDI. Muchos enfoques de
formulacin son dictadas por el hecho de que las HFA son disolventes ms
pobres que los CFC, que en trminos absolutos ya son malos disolventes, para
ambos frmacos y excipientes. Sin embargo, el propsito principal del
propulsor, como su nombre indica, es para proporcionar la energa para
propulsar el medicamento de la vlvula en forma de gotitas, que rpidamente
evapore para dejar las partculas de frmaco. Ciertas propiedades de
propelente se muestran en la Tabla 3.
Las formulaciones en solucin debido a las propiedades muy mal disolvente de
HFA, slo un nmero muy limitado de medicamentos, por ejemplo, dipropionato
de beclometasona, puede disolver completamente en el propelente con o sin
un co-disolvente etanol (Williams et al., 1999). Para una solucin, el factor
crucial importancia de la homogeneidad suspensin es casi seguro, pero otros
problemas de aumentar, en relacin con la adsorcin de frmaco en los
cauchos de las vlvulas y la reactividad de drogas que conduce a la
degradacin. Cuando se acciona la vlvula, el propelente se evapora, dejando
una partcula precipitado, que puede ser
La Tabla 2 importantes patentes de formulacin
Etanol / HFA-134a 3M Health Care EP 0372777 Fecha de prioridad 06.12.88
HFA-227 y mezclas Boehinger Ingelheim EP 513099 Fecha de prioridad
03/02/90 EP 514415 propelente HFA nica Glaxo WO 93/11744 Fecha de
prioridad 12.12.91 PVP / PEG / MAH Fisons (Aventis) WO 93/05765 fecha de
prioridad 25/9/91
Biofarmacia cap 10

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Figura 6 Las frmulas de los CFC y HFA. Abreviaturas: CFC, clorofluorocarbonos;
HFA, hidrofluoroalcanos.
356 Wright
tamao de ms pequeo que el de una suspensin preparada a partir de un
frmaco micronizado. Esto, a su vez, puede conducir a la fraccin fina de
partculas superior y una mayor deposicin pulmonar (Leach, 1999). Para un
nuevo medicamento, este potencial aumento de la eficiencia es excelente,
pero puede ser un problema para un partido genrico para un producto de
suspensin existente, como la dosis de etiqueta ser menor, lo que lleva a la
posible confusin. Una forma de evitar esta situacin es aadir un lquido
miscible no voltil, por ejemplo, polietilenglicol, que mantendr una cada de
aerosol en el intervalo de micrmetros de tamao (Brambilla et al., 1999).
Suspensin Las formulaciones muchos de los principios aqu son los mismos
que para las suspensiones acuosas orales normales, excepto que el lquido es
esencialmente no polar; por lo tanto, la estabilizacin estrica se piensa que es
ms importante que por medios electrostticos (teora DLVO). Un agente
estabilizante se aade normalmente para dar una suspensin adecuada. El
agente tambin puede actuar como un lubricante de la vlvula, lo que puede
ser necesario para este dispositivo mecnico, o un segundo excipiente puede
ser aadido para esta funcin. El efecto potencial de la entrada de agua a
travs de los cauchos de vlvulas por difusin de Fick debe ser investigada, ya
que esto puede desestabilizar la suspensin. La humedad puede as ser
adsorbido preferentemente en la superficie de la partcula, lo que lleva a un
microambiente en esta regin que puede alterar el rendimiento del agente
tensioactivo. Otro atributo importante es para que coincida la densidad de la
partcula del frmaco, mediante la mezcla de HFA-227 y HFA-134a, cuando sea
posible, ya que una homognea (Williams et al., 1998a) la suspensin es de
vital importancia para el llenado de alcuotas uniformes en la vlvula de
distribucin. agregacin rpida en flculos sueltos no siempre es un problema,
ya que la turbulencia en el flujo de aerosol cuando se acciona la vlvula es alta,
y a menudo suficiente para desagregar cualquier flculo. Hay tres enfoques
principales para la formulacin de suspensin. El primero es aadir un codisolvente para el agente propulsor para aumentar su poder de solvencia y
activar la disolucin de tensioactivos CFC convencionales, tales como cido
oleico o trioleato de sorbitn (Span) (Fedina et al., 1997). Esto normalmente
slo se emplea con HFA 134a, ya que la adicin de un co-disolvente, por lo
general etanol, reducir la presin de vapor del sistema y dar lugar a gotas
ms grandes en la nube de aerosol, que puede ser entonces demasiado grande
para ser inhalado (Steckel y Muller, 1998; Williams et al, 1998b).. Las
investigaciones se deben realizar para asegurar que el co-disolvente para el
tensioactivo no est actuando tambin como un co-disolvente para el frmaco,
ya que incluso una ligera solubilidad del frmaco dar lugar a crecimiento de
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partculas a travs de la maduracin de Ostwald. Un segundo enfoque consiste
en utilizar un nuevo excipiente que es soluble en el propulsor solamente
(Blondino y Byron, 1998). HFA-227 es un mejor solvente que HFA-134a, por lo
tanto, la mayora de las referencias a nuevos tensioactivos (por ejemplo,
polivinilpirrolidona) se relacionan con HFA-227. Un tercer enfoque no es el uso
de cualquiera de los excipientes, la formulacin aqu es nico frmaco y el
propulsor. En un sistema tal, se espera que la suspensin a ser ms sensibles a
los retos que en uno ms robusto que contiene tensioactivos. En estos
sistemas libres de excipientes, la capacidad del agente propulsor para mojar la
superficie del frmaco puede ser crucial.
La dispositivos de hardware para un pMDI (Fig. 7) es tan crucial como, o tal vez
incluso ms importante que, la formulacin. Un normal "de prensa y respirar"
MDI consiste en la lata, la vlvula y el actuador (tambin llamado a veces un
adaptador). Los tres componentes son de origen externo.
Tabla 3 Propiedades propelentes
Nombre: Frmula HFA
Presin (psig @ 208C)
Densidad (kg / L @ 208C)
solubilidad en agua (ppm) 11 CCI3F? 1,8 * 100 1.488 114 1.471 * CC1F2CC1F2
11,9 100 12 67,6 CC12F2 1.329 * 100 12/114 60:40 49,0 1.387 68,0 1.226
134a CF3CH2F * 2000 227 CF3CHFCF3 41.9 1.415 * 600
Inhalacin Formas de dosificacin 357
Puede El recipiente est normalmente hecha de aluminio, y aunque el vidrio
recubierto de plstico est disponible, normalmente slo se utiliza para el
trabajo experimental donde se requiere la observacin directa de los
contenidos. El acero inoxidable tambin se encuentra disponible, pero esto es
demasiado caro para la produccin. partculas de frmaco en las suspensiones
de HFA tienen una mayor tendencia a adherirse a las paredes del bote que en
los sistemas de CFC (Traini et al., 2006), y por esta razn, ciertas formulaciones
requieren el aluminio a recubrir con un polmero, normalmente un polmero
fluorado, para reducir o eliminar este fenmeno perjudicial.
Las vlvulas de retencin de las vlvulas tienen un diseo similar y
normalmente se compran a Valois (Fig. 8), Bespak, o 3M Neotechnic. La vlvula
de retencin funciona de una manera anloga a la puertas de la esclusa canal,
con una abertura o bien a la formulacin a granel en la lata o a la atmsfera a
travs del actuador. Cuando la vlvula se presiona para el disparo, una va
directa se abre a la atmsfera, y la presin de vapor del propelente impulsa la
formulacin de ebullicin fuera de la cmara de la vlvula para formar la nube
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de aerosol. Cuando se libera la vlvula, esta va a la atmsfera es cerrada; y en
la posicin "en reposo", un pequeo conducto de paso de diseo variable se
abre a la formulacin a granel. Esto entonces se llena la cmara de vlvula, de
nuevo impulsado por la presin de vapor propulsor. Este pequeo paso
permanece abierto a la lata, pero su orificio estrecho est diseado para evitar
el vaciado de la cmara de la vlvula debido a la tensin superficial. existir
otros diseos de vlvulas, que no tienen una cmara de retencin, sino que se
forma la cmara de dosificacin para recoger una parte alcuota de suspensin
a granel como est siendo operada la vlvula. Estos diseos son relativamente
poco comunes en los productos comercializados, pero el desarrollo progresan
en esta rea. Aunque las vlvulas parecen ser elementos estndar, cada uno
debe ser optimizado de forma individual para la formulacin particular, en el
diseo detallado y, muy importante, con respecto a los cauchos, en los que se
hinchan caractersticas pueden controlar el rendimiento de la vlvula (Tiwari et
al., 1998). Las formulaciones en solucin debido a las propiedades muy mal
disolvente de HFA, slo un nmero muy limitado de medicamentos, por
ejemplo, dipropionato de beclometasona, puede disolver completamente en el
propelente con o sin un co-disolvente etanol (Williams et al., 1999). Para una
solucin, el factor crucial importancia de la homogeneidad suspensin es casi
seguro, pero otros problemas de aumentar, en relacin con la adsorcin de
frmaco en los cauchos de las vlvulas y la reactividad de drogas que conduce
a la degradacin. Cuando se acciona la vlvula, el propelente se evapora,
dejando una partcula precipitado, que puede ser
La Tabla 2 importantes patentes de formulacin
Etanol / HFA-134a 3M Health Care EP 0372777 Fecha de prioridad 06.12.88
HFA-227 y mezclas Boehinger Ingelheim EP 513099 Fecha de prioridad
03/02/90 EP 514415 propelente HFA nica Glaxo WO 93/11744 Fecha de
prioridad 12.12.91 PVP / PEG / MAH Fisons (Aventis) WO 93/05765 fecha de
prioridad 25/9/91
Figura 6 Las frmulas de los CFC y HFA. Abreviaturas: CFC, clorofluorocarbonos;
HFA, hidrofluoroalcanos.
356 Wright
tamao de ms pequeo que el de una suspensin preparada a partir de un
frmaco micronizado. Esto, a su vez, puede conducir a la fraccin fina de
partculas superior y una mayor deposicin pulmonar (Leach, 1999). Para un
nuevo medicamento, este potencial aumento de la eficiencia es excelente,
pero puede ser un problema para un partido genrico para un producto de
suspensin existente, como la dosis de etiqueta ser menor, lo que lleva a la
posible confusin. Una forma de evitar esta situacin es aadir un lquido

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miscible no voltil, por ejemplo, polietilenglicol, que mantendr una cada de
aerosol en el intervalo de micrmetros de tamao (Brambilla et al., 1999).
Suspensin Las formulaciones muchos de los principios aqu son los mismos
que para las suspensiones acuosas orales normales, excepto que el lquido es
esencialmente no polar; por lo tanto, la estabilizacin estrica se piensa que es
ms importante que por medios electrostticos (teora DLVO). Un agente
estabilizante se aade normalmente para dar una suspensin adecuada. El
agente tambin puede actuar como un lubricante de la vlvula, lo que puede
ser necesario para este dispositivo mecnico, o un segundo excipiente puede
ser aadido para esta funcin. El efecto potencial de la entrada de agua a
travs de los cauchos de vlvulas por difusin de Fick debe ser investigada, ya
que esto puede desestabilizar la suspensin. La humedad puede as ser
adsorbido preferentemente en la superficie de la partcula, lo que lleva a un
microambiente en esta regin que puede alterar el rendimiento del agente
tensioactivo. Otro atributo importante es para que coincida la densidad de la
partcula del frmaco, mediante la mezcla de HFA-227 y HFA-134a, cuando sea
posible, ya que una homognea (Williams et al., 1998a) la suspensin es de
vital importancia para el llenado de alcuotas uniformes en la vlvula de
distribucin. agregacin rpida en flculos sueltos no siempre es un problema,
ya que la turbulencia en el flujo de aerosol cuando se acciona la vlvula es alta,
y a menudo suficiente para desagregar cualquier flculo. Hay tres enfoques
principales para la formulacin de suspensin. El primero es aadir un codisolvente para el agente propulsor para aumentar su poder de solvencia y
activar la disolucin de tensioactivos CFC convencionales, tales como cido
oleico o trioleato de sorbitn (Span) (Fedina et al., 1997). Esto normalmente
slo se emplea con HFA 134a, ya que la adicin de un co-disolvente, por lo
general etanol, reducir la presin de vapor del sistema y dar lugar a gotas
ms grandes en la nube de aerosol, que puede ser entonces demasiado grande
para ser inhalado (Steckel y Muller, 1998; Williams et al, 1998b).. Las
investigaciones se deben realizar para asegurar que el co-disolvente para el
tensioactivo no est actuando tambin como un co-disolvente para el frmaco,
ya que incluso una ligera solubilidad del frmaco dar lugar a crecimiento de
partculas a travs de la maduracin de Ostwald. Un segundo enfoque consiste
en utilizar un nuevo excipiente que es soluble en el propulsor solamente
(Blondino y Byron, 1998). HFA-227 es un mejor solvente que HFA-134a, por lo
tanto, la mayora de las referencias a nuevos tensioactivos (por ejemplo,
polivinilpirrolidona) se relacionan con HFA-227. Un tercer enfoque no es el uso
de cualquiera de los excipientes, la formulacin aqu es nico frmaco y el
propulsor. En un sistema tal, se espera que la suspensin a ser ms sensibles a
los retos que en uno ms robusto que contiene tensioactivos. En estos
sistemas libres de excipientes, la capacidad del agente propulsor para mojar la
superficie del frmaco puede ser crucial.

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La dispositivos de hardware para un pMDI (Fig. 7) es tan crucial como, o tal vez
incluso ms importante que, la formulacin. Un normal "de prensa y respirar"
MDI consiste en la lata, la vlvula y el actuador (tambin llamado a veces un
adaptador). Los tres componentes son de origen externo.
Tabla 3 Propiedades propelentes
Nombre: Frmula HFA
Presin (psig @ 208C)
Densidad (kg / L @ 208C)
solubilidad en agua (ppm) 11 CCI3F? 1,8 * 100 1.488 114 1.471 * CC1F2CC1F2
11,9 100 12 67,6 CC12F2 1.329 * 100 12/114 60:40 49,0 1.387 68,0 1.226
134a CF3CH2F * 2000 227 CF3CHFCF3 41.9 1.415 * 600
Inhalacin Formas de dosificacin 357
Puede El recipiente est normalmente hecha de aluminio, y aunque el vidrio
recubierto de plstico est disponible, normalmente slo se utiliza para el
trabajo experimental donde se requiere la observacin directa de los
contenidos. El acero inoxidable tambin se encuentra disponible, pero esto es
demasiado caro para la produccin. partculas de frmaco en las suspensiones
de HFA tienen una mayor tendencia a adherirse a las paredes del bote que en
los sistemas de CFC (Traini et al., 2006), y por esta razn, ciertas formulaciones
requieren el aluminio a recubrir con un polmero, normalmente un polmero
fluorado, para reducir o eliminar este fenmeno perjudicial.
Las vlvulas de retencin de las vlvulas tienen un diseo similar y
normalmente se compran a Valois (Fig. 8), Bespak, o 3M Neotechnic. La vlvula
de retencin funciona de una manera anloga a la puertas de la esclusa canal,
con una abertura o bien a la formulacin a granel en la lata o a la atmsfera a
travs del actuador. Cuando la vlvula se presiona para el disparo, una va
directa se abre a la atmsfera, y la presin de vapor del propelente impulsa la
formulacin de ebullicin fuera de la cmara de la vlvula para formar la nube
de aerosol. Cuando se libera la vlvula, esta va a la atmsfera es cerrada; y en
la posicin "en reposo", un pequeo conducto de paso de diseo variable se
abre a la formulacin a granel. Esto entonces se llena la cmara de vlvula, de
nuevo impulsado por la presin de vapor propulsor. Este pequeo paso
permanece abierto a la lata, pero su orificio estrecho est diseado para evitar
el vaciado de la cmara de la vlvula debido a la tensin superficial. existir
otros diseos de vlvulas, que no tienen una cmara de retencin, sino que se
forma la cmara de dosificacin para recoger una parte alcuota de suspensin
a granel como est siendo operada la vlvula. Estos diseos son relativamente
poco comunes en los productos comercializados, pero el desarrollo progresan
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en esta rea. Aunque las vlvulas parecen ser elementos estndar, cada uno
debe ser optimizado de forma individual para la formulacin particular, en el
diseo detallado y, muy importante, con respecto a los cauchos, en los que se
hinchan caractersticas pueden controlar el rendimiento de la vlvula (Tiwari et
al., 1998).
El accionador se puede obtener como un elemento estndar o con frecuencia
est diseado para dar un estilo de casa de la compaa. Los parmetros
crticos son la cmara de expansin donde la evaporacin y comienza
Figura 7 pMDI. Abreviatura: pMDI, inhalador de dosis medida presurizado.
358 Wright
el dimetro del orificio, lo que controla el tamao de partcula de gota (Steckel
y Mller, 1998). Si el dimetro del orificio es demasiado grande, el tamao de
partcula de gota es demasiado grande, y si es demasiado pequeo, se puede
producir la deposicin del frmaco excesivo y bloqueo.
Funcionamiento En funcionamiento, la interaccin de la formulacin y la
vlvula debe ser considerado. Un rea importante es el rendimiento de los
cauchos de vlvulas, que pueden determinarse slo cuando su hinchazn
debido al propelente ha alcanzado el equilibrio, lo que puede tardar hasta
cuatro semanas. Si el agarre juntas de goma del vstago de la vlvula
demasiado fuerte, entonces la vlvula se pegue, y se requerir una fuerza
excesiva para accionarla. Se puede volver a su posicin de reposo slo bajo la
fuerza del resorte, pero lentamente. Alternativamente, si la junta de goma para
el vstago de vlvula est demasiado floja, se forma una va alternativa para el
escape de propelente, y en el accionamiento, el lquido se escapa alrededor de
la cmara de dosificacin (Cummings, 1999). Las fugas tambin es posible,
como fugas bruto de una vlvula prdidas o bajas mal rizadas, en el
almacenamiento, de la difusin de Fick a travs de las juntas de goma. Debido
a su peso molecular ms pequeo, HFA-134a tiene una tasa de prdida ms
alto que HFA-227. Tambin existe la posibilidad de prdida de frmaco a partir
de la cmara de dosificacin en el almacenamiento (Cummings, 1999). Esto
puede ocurrir si los desages propulsores fuera de la cmara de medicin y se
conoce como "prdida de cebado," ya que la vlvula tiene que ser preparado
antes de estar listo para su uso. Otro factor es que, durante el
almacenamiento, el medicamento de la cmara de dosificacin puede
sedimentar, e incluso con agitacin, no se puede volver a dispersar. Dado que
la cmara de la vlvula est llena hay muy poca turbulencia posible, y por lo
tanto poca energa para ayudar a re-dispersin del frmaco sedimentado.
estabilidad de la suspensin es muy importante ya que las recargas de la
vlvula despus de la actuacin, y, dependiendo del uso del paciente, un
tiempo que vara puede transcurrir de la lata que se agita a la vlvula siendo
Biofarmacia cap 10

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BIOFARMACIA CAP 10
accionado. Un experimento informativa es sacudir la lata, se deja durante
perodos variables de hasta 60 segundos, y luego accionar y recoger la dosis.
Con el aumento de los lapsos de tiempo, el frmaco puede aumentar
(sedimentacin) o disminuir (formacin de crema). Esto es importante para el
uso del paciente, ya que los pacientes pueden tomar un tiempo considerable
para coordinar la respiracin, o armar un espaciador (Blondino y Byron, 1998).
Un experimento alternativa es utilizar la tcnica de caracterizacin suspensin
ptica (OSCAR), donde la turbidez en la parte inferior y / o superior de un vial
transparente se mide con el tiempo para obtener una trama de sedimentacin
o formacin de crema.
Figura 8 Vlvula de retencin (Valois RCS).
Inhalacin Formas de dosificacin 359
Ampliacin trabajo de formulacin inicial, cuando se requieren decenas de
latas, a menudo se lleva a cabo por llenado en fro, donde los propulsores se
enfran por debajo de su punto de ebullicin, y luego se puede procesar en
forma de lquidos sin ninguna implicacin de presin. Este mtodo se utiliza a
menudo para la produccin a gran escala de los CFC, ya propulsor 11 tiene un
punto de ebullicin 238C. Sin embargo, tanto HFA134a y HFA-227 tienen bajos
puntos de ebullicin; Por lo tanto, la presin de llenado es ms comn para los
propulsores HFA. Aqu la formulacin se compone de entre un 500 y 1000 L
escala en recipientes a presin y luego se llena en latas a travs de la vlvula
de aerosol, precrimped en la lata. Naturalmente, las precauciones de seguridad
apropiadas tienen que ser hechas para trabajar con sistemas presurizados a
gran escala. Con el aumento de escala, no es el paso a la creciente
automatizacin del proceso de llenado. Para los componentes, el paso a moldes
multicavidad herramientas duras para el actuador tiene las mismas
implicaciones que para los componentes de DPI, por ejemplo, las dimensiones
deben ser revisadas. Las vlvulas se pueden montar a mano, de forma
semiautomtica, o en lneas de produccin totalmente automatizadas. Es
importante para obtener las vlvulas durante el desarrollo de la lnea de
produccin, si esto es posible. Una vlvula est construido de 15 a 20
elementos individuales, plstico, metal, y caucho, y un nmero de diferentes
lotes de un elemento puede ser utilizado en una gran serie de produccin. Por
lo tanto, las vlvulas de un ciclo de produccin podran no resultar demasiado
de los mismos lotes de artculos, y la definicin de un lote de produccin a
continuacin, se convierte en importante.
Complemento dispositivos, as como la boquilla actuador estndar, a veces
conocido como "prensa y respirar", donde se describe su modo de accin, hay
una serie de dispositivos suplementarios cuya funcin principal es la
coordinacin de la ayuda. Una de las principales desventajas de los pMDI es la

Biofarmacia cap 10

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BIOFARMACIA CAP 10
necesidad para el paciente para coordinar disparar el dispositivo con la
inhalacin.
Inhaler inhaladores activados por respiracin activado por la respiracin (Bais),
desarrollado por Norton y 3M Health Care, ahora son relativamente comunes.
Aunque cada uno tiene un diseo mecnico diferente, tanto en el trabajo por
un umbral de activacin del flujo de aire activacin de la lata precargado, y por
lo tanto se dispare el pMDI. Esto asegura que el paciente est inhalando a un
flujo de aire medio cuando se dispara el aerosol. Otros diseos estn entrando
en el mercado, as como el K-Haler.
Espaciador Un espaciador o cmara es una segunda forma de mejorar la
coordinacin (Fig. 9). El MDI se acciona de forma normal, pero en el espaciador,
no la boca del paciente. El paciente inhala entonces desde el otro extremo del
espaciador, a veces a travs de una vlvula de una va. Esto garantiza de
nuevo la coordinacin. Un pMDI adems espaciador es un sistema comn que
se utiliza para los nios pequeos, a veces con una mscara facial (Finlay,
1998). La mayora de los separadores son de plstico, y una carga
electrosttica se puede acumular en el plstico y atraer a la nube de aerosol,
depositndolo en las paredes y reducir significativamente la dosis. Esto es
especialmente cierto para los espaciadores no utilizados, pero se puede reducir
mediante el lavado con detergentes. Un espaciador de metal est tambin
disponible, que tiene la electrosttica insignificantes. Una segunda ventaja de
los espaciadores es que las partculas grandes se depositan en las paredes
antes de partculas ms finas; por lo tanto, la dosis inhalada se compone de un
mayor porcentaje de partculas finas inhalables. Por el contrario, una menor
cantidad de partculas no respirable se depositan en la boca y garganta, donde
pueden ocurrir los efectos secundarios locales, especialmente para los
esteroides.
Figura 9 Spacer.
360 Wright
Dosis Contador La Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha
publicado una gua, que requieren contadores de dosis para su instalacin en
inhaladores de dosis medidas, y stas entran ahora en el mercado y son a
menudo en la parte superior de la lata, pero tambin puede ser incorporado en
el actuador o un BAI . contadores de dosis permitirn a los padres para
comprobar si su hijo ha tomado su medicina y permitir a cada uno de
establecer cuando la lata est vaca (Bradshaw, 2006). Los pacientes no deben
ser advertidos de la lata flotar en el agua para medir su contenido, ya que el
potencial ingreso de agua es desastroso para la estabilidad de la formulacin.
Future una bsqueda exhaustiva de nuevos propulsores se realiz en el
momento del cambio de distancia de los CFC, y es poco probable que los
Biofarmacia cap 10

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nuevos se encuentran con las propiedades fsico-qumicas necesarias en
combinacin con un excelente perfil de seguridad. Sin embargo, si lo hacen
emerger posibilidades que deben ser evaluados. Nuevos surfactantes son
posibles, pero no es el principal obstculo coste de los estudios de toxicidad de
drogas a las normas NCE. ingeniera de partculas puede proporcionar
beneficios, por ejemplo, la produccin por la tecnologa de fluido supercrtico o
partculas huecas. Los dispositivos estn comenzando a aparecer, que contiene
la electrnica y bateras (por ejemplo, BAI y Aradigm), y esto permite que las
posibilidades de una amplia retroalimentacin tanto para el paciente y el
mdico (ver Fig. 10 para los dispositivos auxiliares).
NEBULIZADORES
La terapia nebulizador es diferente, desde la perspectiva del desarrollador,
para inhaladores de polvo seco o pMDI, en el que las formulaciones de
nebulizador y mquinas se han desarrollado y vendido por compaas
independientes. Por lo tanto, el formulador tomar una mquina nebulizadora
comercial existente (s) y garantizar
Figura 10 dispositivos auxiliares (de izquierda a derecha): trasera:
NebuchamberTM (AstraZeneca), VolumaticTM (Allen & Hanburys);
espaciadores, delanteros: FlutideTMMDI (Glaxo Wellcome), QvarTM MDI (3M
Health Care), Easi- respirar BAI (Baker Norton).
Inhalacin Formas de dosificacin 361
que la formulacin realiza satisfactoriamente. Adems, la poblacin objetivo es
diferente, con nebulizadores menudo se utilizan en el mbito hospitalario y
para los pacientes peditricos y geritricos.
Los estudios de fase I puede tomar muchos meses para desarrollar un DPI o
pMDI aceptable para los estudios clnicos tempranos, pero una va expedita es
utilizar una solucin de nebulizador preparado al momento de la droga y un
placebo correspondiente. Esto puede ser desarrollado de forma relativamente
rpida con slo se requiere la estabilidad de 24 horas (de drogas y
microbiologa) y el rendimiento de la solucin en el nebulizador establecido.
Naturalmente, el frmaco debe tener propiedades fisicoqumicas adecuadas,
por ejemplo, la solubilidad. La esterilidad no se requiere especficamente para
la formulacin de la fase I. En su lugar, se utiliza agua estril para inyeccin, y
la vida til limitada a una jornada de trabajo, por ejemplo, ocho horas.
Formulacin Las tcnicas de formulacin y los enfoques son esencialmente
similares a los de los productos estriles tales como parenterales o oftlmicos
(caps 9 y 12, respectivamente.); por lo tanto, no sern considerados aqu los
problemas relacionados con la produccin y validacin de soluciones estriles.
Las formulaciones son por lo general soluciones, a menudo dando una dosis
Biofarmacia cap 10

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unitaria ms alta que la correspondiente DPI o pMDI. Las suspensiones se
pueden formular tambin, aunque estos son poco frecuentes y por lo general
se refieren a los esteroides. Es ms difcil obtener una partcula de frmaco
recogi en una gotita nebulizada / aerosol; Por lo tanto, un pequeo tamao de
partcula es esencial (Ostrander et al., 1999), ya que debe naturalmente ser
significativamente ms pequeo que el tamao de las gotitas, que a su vez
tiene que ser pequeo para alcanzar el pulmn. Tambin hay grandes
dificultades de esterilidad con suspensiones, ya que no pueden ser producidas
aspticamente usando filtros estriles. Debido a su potencial para causar
broncoconstriccin, conservantes no son buenas prcticas y por lo tanto la
mayora de las formulaciones de dosis unitaria son conservantes. Isotonicidad
de la solucin, sin embargo, se ve favorecida por la misma razn. Si el frmaco
en s mismo no es suficiente, se aaden agentes de isotonicidad normales, por
ejemplo, cloruro de sodio. Naturalmente, si la solucin de frmaco ya es
hipertnica, poco se puede hacer. La dosis unitaria es de vidrio o de plstico,
con el uso de "forma-llenado-sellado" equipo plstico ser dominante. Sin
embargo, el vidrio es considerado farmacuticamente ms elegante en algunos
mercados y puede ser esterilizado terminalmente, donde se trata de un
requisito. Con los procesos de "formacin, llenado y sellado", una tira de
ampollas se produce, con ser mucho ms fcil de romper que el vidrio del
cuello. El plstico es permeable a la transmisin de humedad, lo que ocurrir
en almacenamiento, especialmente en ambientes secos; por tanto, puede ser
necesario un envoltorio de aluminio. En la prctica clnica, las soluciones de
nebulizador son mixtos, y es esencial para comprobar si el producto interacta
con cualquiera de los productos comerciales comunes.
nebulizadores nebulizador dispositivos convencionales estn diseados y
suministrados por los fabricantes de equipos mdicos, y no por las compaas
farmacuticas. Se extienden considerablemente en su efectividad (Le Brun et
al., 1999a), algunas gotas que producen en torno a 3 mm para el suministro al
pulmn profundo, mientras que otros tienen este tipo de tamaos de partculas
grandes que slo son tiles como humidificadores. Es esencial durante los
ensayos clnicos para asegurar que todos los investigadores estn usando un
nebulizador aceptable y, preferentemente, la normalizacin se ha producido a
un nmero de unidades. Estas mquinas deben abarcar el funcionamiento
normal de los nebulizadores; de lo contrario el producto puede ser limitada a la
que nebulizador utilizado en los ensayos clnicos por una autoridad reguladora.
Hay dos tipos de nebulizadores: (. Flament et al, 1995) neumticas y, ms
recientemente introducidas, por ultrasonidos. Los nebulizadores continan
mejorando, tanto en la reduccin del tiempo de nebulizacin y el aumento de
la fraccin de partculas finas. Tambin ha sido el desarrollo de una serie de
pequeos nebulizadores de dosis mltiples, donde la formulacin es integral en
el dispositivo, como en un MDI, por ejemplo, Respimat de Boehringer y el ciclo
de inhalacin es una respiracin (a Steed et al., 1997).
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Operacin La compaa farmacutica vende solamente la ampolla estril,
andrelease pruebas estn muy restringido a una dosis unitaria estril.
uniformidad de la dosis es para el contenido del vial, mientras que la
aerosolizacin no se considera para cualquier prueba de liberacin. Qu tan
bien se deben considerar los envases vacos de ampollas.
362 Wright
En funcionamiento, el lquido se coloca en la cmara del nebulizador, la
mquina est encendido y la nube de aerosol se produce (Dunbar y Hickey,
1999). Un aspecto importante de la operacin es la tasa de nebulizacin, que
controla cunto tiempo el paciente tomar para recibir la dosis mxima (Le
Brun et al., 1999b). Un breve periodo de tiempo, es preferible, desde tiempos
largos conducen a un cumplimiento deficiente, con 10 a 20 minutos de ser
tpico. El volumen de solucin que queda en el recipiente del nebulizador
(volumen muerto) es tambin importante, ya que esto controlar la dosis a
disposicin del paciente. dosis disponible es a menudo aproximadamente 1 ml;
50% de un vial de 2 mL, pero slo 25% de un vial de 4 ml (o 2 x 2 ml). Durante
la nebulizacin, la concentracin puede aumentar, y la temperatura del lquido
puede elevarse. Para nebulizadores, la nube de aerosol es producido por una
fuente de alimentacin y es casi estacionaria. Por lo tanto, la difraccin de
lser (por ejemplo, Malvern) los mtodos se pueden utilizar para soluciones de
tamao, donde se producir una distribucin homognea del frmaco. Es
importante distinguir entre promedio en nmero y promedio en masa, ya que
muchas pequeas gotas slo llevar a un pequeo porcentaje de la dosis.
Impactadores se pueden utilizar, pero las gotas de agua se evaporarn en la
corriente de aire, dando un tamao de partcula errnea. Una mscara de cara
se utiliza a menudo con un nebulizador, para promover el cumplimiento
durante los 10 a 20 minutos de la dosificacin, y cualquier tramos de tubo
entre la mquina y la mscara de la cara debe ser mnima, para evitar prdidas
de pared excesivas. NORMAS
las normas reglamentarias y de la farmacopea son siempre importante en
cualquier programa de desarrollo. Normalmente, ellos se limitan a los
parmetros principales y slo cambian lentamente, y la tecnologa disponible
en la actualidad permite a los estndares que deben lograrse con relativa
facilidad. Sin embargo, para las formas de dosis de inhalacin, las normas
reguladoras de la farmacopea y han sido objeto de revisin constante desde
finales de 1980 y seguir siendo as. Adems, pueden ser muy extensa y se
encuentran en, o tal vez a veces ms all, el lmite de la tecnologa actual. Esta
actividad se est produciendo en Europa y Amrica del Norte (Canad es
bastante activo), mientras que Japn en la actualidad est latente en esta
zona, lo que probablemente refleja la impopularidad de inhaladores de polvo
seco y los IDM en Japn. As como las normas reguladoras existen otras
pruebas de valor, especialmente las pruebas de uso de tipo de pacientes
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(Harris, 2007). Es esencial conocer las presentes normas oficiales y estar al
tanto del proyecto de directrices en cualquier momento en el futuro. Proyecto
de directrices se pueden obtener de la FDA, la Agencia Europea para la
Evaluacin de Medicamentos (EMEA), y el Comit de Especialidades
Farmacuticas (CPMP) y los sitios Web de las publicaciones del Foro
Farmacutico y Pharm. Europa. Hay relativamente buena armonizacin entre la
EP, USP, y CEF, pero no la FDA. Terminologa tambin es importante, con la
dosis en los Estados Unidos a menudo expresada como exactuator, mientras
que en Europa puede ser ex-vlvula. Naturalmente, la definicin universal de la
uniformidad de la dosis tambin se aplica a los sistemas respiratorio, con
Estados Unidos definirlo todo el reclamo de destino / etiqueta, mientras que
Europa lo define alrededor de la media prcticamente encontrado. El primero
es quizs ms relevante, mientras que el segundo es ms significativo
estadsticamente. La dosis y la dosis son siempre uniformidad parmetros
importantes, pero son crticos para inhaladores de dosis medida y inhaladores
de polvo seco, ya que estos son muy difciles de lograr. Otros parmetros estn
consumiendo tiempo excesivamente, por ejemplo, las pruebas de sustancias
extractivas, o tal vez innecesaria, por ejemplo, pruebas de microscopio de
tamao de partcula. Dos nuevas organizaciones de la industria se han formado
para hacer frente a estos problemas; el Consorcio Internacional de Aerosoles
Farmacuticos de Regulacin y Ciencia (IPAC-RS) para Estados Unidos y
Farmacutica Grupo Europeo de aerosol (EPAG) para Europa. Naturalmente, el
paso a la Calidad por diseo tambin cubre las formas de dosificacin de
inhalacin (Rignall et al., 2008). Tambin hay una ruta reguladora paralelo para
Autosoportados dispositivos de inhalacin, que son suministrados sin la droga,
por ejemplo, mquinas de nebulizacin, espaciadores, y algunos Bais. En este
caso, son controlados por una divisin diferente de los organismos reguladores.
Es importante reconocer tempranamente en el desarrollo si su producto
requerir la autorizacin del dispositivo, ya que las normas son diferentes
despus de una Organizacin Internacional de Normalizacin (ISO) y la va y no
Procedimientos normalizados de trabajo (PNT) y Buenas Prcticas de
Fabricacin (BPF), y es no es fcil de integrar los dos sistemas.
Inhalacin Formas de dosificacin 363
FUTURO
Tipos de enfermedades En la actualidad, la inhalacin es conocido
principalmente para el tratamiento del asma, pero su uso en la EPOC,
principalmente causadas por el tabaquismo, est ganando mayor
reconocimiento, ya que hay un nmero significativamente mayor de pacientes
en este grupo. Aqu, los sistemas de suministro pueden ser adaptados para las
personas mayores. Otras formas de tratamiento de pulmn, tales como el
suministro de antibiticos o medicamentos para la fibrosis qustica continuar.
Un rea de avance es el uso de inhalacin para la administracin sistmica a
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travs de los alvolos en el pulmn profundo (Gonda, 2006). Esto evita "de
primer paso" metabolismo y el medio ambiente cido del estmago, y por lo
tanto es particularmente adecuado para productos biofarmacuticos, que de
otro modo pueden entregar parenteralmente. Sin embargo, la reciente retirada
de productos de inhalacin de insulina por una serie de razones (solamente
prescritos para los pacientes "aguja"-fobia, costos, efectos secundarios) ha
puesto a preguntas sobre la entrega de grandes entidades moleculares por
esta va. Existe inters por parte de otras reas de la administracin sistmica
como el fentanilo para el alivio del dolor rpido.
atributos Delivery Systems Tcnica de inhaladores de polvo seco y los MDI
pueden converger, como Bais convierten estndar para inhaladores de dosis
medida, superando as los problemas de coordinacin, y como fuentes de
energa estn montados en inhaladores de polvo seco, que se convertir
entonces independiente de la capacidad inspiratoria de un paciente. Adems,
ms informacin estar disponible para el paciente y el mdico, que van desde
contadores de dosis simples a sofisticados electrnicos de registro y
recuperacin de la inversin instalaciones para el cumplimiento, la medicin de
los flujos pico o disparo de un dispositivo en un punto particular en el ciclo de
inspiracin para maximizar la deposicin pulmonar en una rea particular del
pulmn. Combinacin de inhaladores de polvo seco puede ser desarrollado con
cada activo en un contenedor o ampolla independiente, por lo que lo que el
desarrollo de un solo producto activo ms fcil.

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