Sistemi terapeutici a rilascio controllato

Si definiscono sistemi terapeutici a rilascio controllato quei

preparati in grado di modificare la velocita, il tempo o il luogo di

rilascio del principio attivo, allo scopo di raggiungere obiettivi
terapeutici non ottenibili con le forme farmaceutiche convenzionali
destinate alla stessa via di somministrazione.

Ritardato
Prolungato
Pulsato

Sitospecifico

Parametri fondamentali della biodisponibilit

Minima dose tossica

AUC= area under the curve

Minima dose efficace

Tempo di emivita

Il rilascio controllato
Assunzione multipla:
I livelli di p.a. variano molto nel
tempo, anche se il livello medio
mantenuto costante

Rilascio controllato:
Dopo la fase iniziale il livello di
p.a. si mantiene costante per un
ampio intervallo di tempo

Assorbimento ed eliminazione rapida

(via parenterale)
Ass. /eli. intermedia 1

Ass./eli. intermedia 2
Rilascio controllato

Sistemi a perfusione
Iniezione, passiva o attiva di principi attivi per via
parenterale (tipicamente per via endovenosa) a flusso
costante per tempi prolungati

1) Sistema invasivo
2) Immobilizzazione del paziente
3) Necessit di personale specializzato

Inserti
Preparazioni con una consistenza solida o semisolida, la cui forma e
dimensione specialmente progettata per applicazioni di lunga durata

1) Oculari: rilascio di pilocarpina

Necessario intervento di
personale specializzato.
Fastidioso e coprente

2) Sottocutanei: rilascio di diversi p.a.

Necessario intervento pseudo-chirurgico

Cerotti transdermici

Permeazione transdermica
Processo di diffusione passiva attraverso lo strato
corneo nella regione interfollicolare.
La velocit di permeazione (dQ/dt) attraverso gli strati della pelle
data dalla legge di Fick modificata:

dQ/dt= Ks Ds (C0 Cs) / h

dove:
C0 la concentrazione nella fase cedente, ossia alla superficie dello
strato corneo;
Cs la concentrazione nel sistema circolatorio ( recettore);
Ks il coefficiente di ripartizione del farmaco tra il sistema
transdermico e lo strato corneo;
Ds la diffusibilit del farmaco attraverso la pelle;
h lo spessore della pelle.

Coefficiente di ripartizione
E un indice del modo in cui una sostanza, posta in contatto con due
fasi immiscibili tra di loro, si divide tra di esse.
E funzione dellaffinit della sostanza in esame con ciascuna fase e,
riferita ad una miscela acqua/olio, viene calcolato dal rapporto:

Ks= SC H O/SH O
8

18

SC H O= Solubilit in ottanolo
SH O = Solubilit in acqua
8

18

Questa equazione basilare per comprendere il passaggio di una

sostanza attraverso le membrane biologiche: laffinit per le
membrane biologiche pu essere infatti assimilata alla solubilit in
una fase altamente apolare quale lottanolo

SISTEMI TERAPEUTICI
Le forme farmaceutiche utilizzate per ottenere
un assorbimento transepidermico del farmaco
sono i cerotti transdermici
TDD (Transdermal Drug Delivery), la cui azione
circoscritta nella zona dellepidermide e del
derma;
TTS (Transdermal Therapeutic Systems),
destinati ad essere applicati alla pelle allo
scopo di rilasciare il o i principi attivi nella
circolazione
sistemica
dopo
averla
attraversata.

VANTAGGI DEI TTS

Non sono "invasivi" per il paziente, poich vengono applicati sulla
pelle come un semplice cerotto.
Il passaggio del principio attivo attraverso la cute offre una
concentrazione plasmatica costante. Si evita di sovraccaricare
l'organismo e di non rimanere scoperti dall'azione del farmaco gi
dopo qualche ora
La via transdermica offre anche il doppio vantaggio di ridurre le
perdite di sostanza farmacologica determinate dal metabolismo di
primo passaggio operato dal fegato e di non subire l'interferenza
dei cibi.

Possibilit di interruzione delleffetto per semplice rimozione del

sistema, cosa questa impossibile per le classiche compresse o con
somministrazioni endovenose.

PROBLEMI DEI TTS

Variabilit interpersonale dellassorbimento. Il passaggio della
sostanza attiva attraverso la cute pu variare infatti a seconda
dell'et, del sesso, della temperatura corporea e della sede di
applicazione.
Insorgenza di dermatiti allergiche da contatto.

Scelta complicata del principio attivo. Deve avere un peso molecolare

inferiore ai 400 Da, punto di fusione inferiore ai 200C e deve
essere sufficientemente solubile sia in ambiente idrofilo che lipofilo
(il logaritmo del coefficiente di ripartizione deve essere compreso
tra 2 e 3), tutto questo per garantire una buona permeabilit
cutanea.
La tollerabilit cutanea
Inoltre per ottenere unadeguata efficacia necessario che il
principio attivo sia molto potente, in modo da ottenere una buona
attivit farmacologia a bassissime concentrazioni (nellordine dei ng).

Cerotti di I generazione
Sono costituiti da una membrana isolante a protezione, da una riserva
di farmaco posta a diretto contatto e da una zona di applicazione.
Cerotti di II generazione
Il nucleo costituito da una riserva di farmaco disperso in un mezzo
viscoso, da una membrana microporosa, adesiva, e da una zona di
applicazione.
Cerotti di III generazione
Sono formati da una riserva di farmaco unita a resina adesiva. La
resina adesiva con la sua reticolazione controlla la velocit con cui
il farmaco viene ceduto al sistema. Nella formulazione possono
essere presenti anche dei promotori di assorbimento, sostanze in
grado di aumentare la permeabilit dello strato corneo attraverso
quattro meccanismi:
- decheratinizzazione delle cellule epidermiche
- aumento della solubilit del farmaco nello strato corneo
- aumento della diffusivit del farmaco
- diminuzione delle interazioni con le proteine di membrana.

Struttura tipo di un cerotto transdermico

Impermeabile e occlusivo (alluminio plasticato)
Backing
P.A. disciolto in
gel polimerico

Polimero che
regola il rilascio
(EVAc, poliuretani,
polivinili...)

Deposito

Membrana
Adesivo
Liner

Polimero siliconico bioadesivo

Dal punto di vista tecnologico sono stati sviluppati 4 tipi

fondamentali di cerotti transdermici:
sistemi
a reservoir: la cessione del farmaco
controllata da una membrana microporosa.
sistemi a matrice polimerica: la cessione del farmaco
controllata dalla sua diffusione attraverso una matrice
polimerica.
sistemi a gradiente di concentrazione: simili a quelli a
matrice polimerica, hanno lo scopo di rilasciare in
maniera costante il principio attivo, grazie alla presenza
di pi strati che contengono dosi decrescenti di farmaco.
sistemi a microreservoir: sono una via di mezzo tra i
sistemi a matrice polimerica e quelli a reservoir. Il
principio attivo sospeso in una fase polimerica
acquosa che a sua volta dispersa in modo uniforme in
una matrice liofila.

Tipi di cerotti transdermici (I)

P.A. disperso nelladesivo
Q= (AxC0xDsxKs)t1/2
TTS a matrice

Q= (AxC0xDsxKsxDm) t1/2
Q= quantit di p.a. rilasciato
A= area di contatto
Dm= diffusione attraverso la matrice

La cinetica di rilascio di ordine : la velocit di

rilascio decresce nel tempo

Tipi di cerotti transdermici (II)

Nei sistemi a reservoir, il p.a. deve passare dal reservoir
alla matrice attraverso un polimero che circonda il
reservoir, e dalla matrice alla pelle. Lequazione del
rilascio quindi pi complessa:
Q=

(ArKm/rDr )(KsDmA)

(Km/rDrh)+(KsDmhp)

Km/r: coeff. di ripartizione reservoir/matrice

Dm: diffusione attraverso la matrice
Dr: diffusione attraverso il polimero che circonda il reservoir
Ar: Area superficiale del reservoir
hp: spessore del polimero che circonda il reservoir

La cinetica comunque di ordine 0

DsC0 t

Promotori dellassorbimento
Sostanze disciolte nello strato a diretto contatto con la cute al fine
di aumentare la permeazione cutanea del p.a.
Cosolventi: miscele idroalcoliche e Dimetilsolfossido
Tensioattivi: Sodio laurilsolfato, sali biliari
Agenti chimici: Tioglicolato di calcio, urea

Uso dei TTS (1)

Antifumo: contenendo nicotina permettono di evitare le crisi di
astinenza da sigaretta. il cerotto rilascia circa 10-14-30 mg di nicotina
nellarco della giornata soddisfacendo il bisogno di nicotina
dellorganismo.
Disturbi della menopausa:
la terapia ormonale sostitutiva degli
ormoni, attenua gli effetti della menopausa e contrasta losteoporosi,
nelle prime due settimane del mese, si applicano cerotti agli estrogeni,
nelle due successive cerotti ai progestinici.
Cardiaci: si utilizza la nitroglicerina, indicata nello scompenso cardiaco.
Ha meno effetti collaterali dello stesso farmaco in compresse.
Antipertensivi: si utilizza la clonidina, farmaco antipertensivo attivo
anche a basse dosi, che agisce sul sistema nervoso centrale dilatando i
vasi sanguigni.

Anticinetosi: libera scopolamina una sostanza molto attiva nelle

cosiddette cinetosi.
Antiartrosi: la riserva di sostanze antinfiammatorie allevia i dolori
reumatici e da stiramenti. Va applicato in corrispondenza del punto
dolente e l'efficacia pu protrarsi anche per diverse ore.

Uso dei TTS (2)

Antidolorifici: si utilizza un farmaco analgesico chiamati fentanil,
derivato dalloppio e pi potente della morfina. un farmaco molto
potente e impiegato quindi nel caso di dolore forte, cronico o causato
da neoplasie gravi.
Raffreddore: cerotti impregnati di sostanze balsamiche che
applicati sul naso donano sollievo per tutta la notte.

Anticoncezionale: Negli US, stato approvato un nuovo cerotto con

funzione anticoncezionale. efficace come la pillola e sembra che
abbia meno effetti collaterali.
Anticellulite: cerotti di piccole dimensioni in cui sono presenti
derivati di alghe marine che contengono iodio in grande quantit che,
entrato in circolo, aumenta la produzione di ormoni tiroidei che
stimolano il metabolismo e bruciano i grassi in eccesso. Sono presenti
principi attivi ad azione solubilizzante dei noduli adiposi sottocutanei,
stimolante del metabolismo cellulare, drenante e migliorativa del
microcircolo locale, restitutiva della tonicit e del turgore locale.

nitroderm: sistema terapeutico transdermico

Nitroglicerina per la prevenzione delle crisi di angina pectoris.
costituito da quattro strati:
1.strato impermeabile di copertura esterna;
2.riserva di nitroglicerina in vaselina e poliisobutilene;
3.membrana microporosa di polipropilene che regola l'erogazione
del farmaco;
4.strato adesivo dermofilo protetto da una pellicola di poliestere
siliconato da rimuovere al momento dell'uso.
La membrana microporosa garantisce il passaggio continuo e regolare della
nitroglicerina, attraverso gli strati cutanei nella circolazione ematica.
Nelle due ore successive all'applicazione si raggiungono concentrazioni
plasmatiche costanti, direttamente proporzionali alla superficie di contatto.
Malgrado la bassissima emivita biologica della nitroglicerina, il sistema
permette di mantenere una concentrazione antianginosa costante e prolungata
fino alla sua sostituzione, vale a dire 24 ore dopo l'applicazione.
Nel caso di applicazioni ripetute, non si hanno fenomeni di accumulo

transcop: sistema transdermico contenente scopolamina

Per il trattamento di disturbi da cinetosi (nausea e
vomito).
Si presenta come una sottile pellicola circolare
(sezione circa 2,5 cm2, spessore 0.2 mm) da
applicare sulla pelle nella zona retroauricolare.
E' costituito da quattro strati simili a quelli del
sistema nitroderm. Per, lo strato adesivo formato
da vaselina e poliisobutilene contiene una dose di
carico di scopolamina.
Inizialmente dallo strato adesivo si libera la dose iniziale di carico di
scopolamina che satura l'area cutanea retroauricolare, portando
rapidamente la concentrazione plasmatica ai livelli richiesti per
ottenere l'effetto terapeutico. Successivamente, la dose di
scopolamina contenuta nello strato di riserva (1.5 mg), viene ceduta
dalla membrana microporosa con un tasso di erogazione programmato
e costante per tre giorni, venendo via via assorbita per via
transdermica

Perch un sistema microdisperso (3-800 m)?

Rilascio prolungato
Maggiore protezione dei principi attivi
Possibilit di somministrazione multipla di pi principi attivi
Controllo selettivo della velocit di rilascio

Perch un sistema nanodisperso (<2-3 m) ?

Sistemi dispersi nel flusso ematico
Possibilit di endocitosi
Penetrazione nel sistema del Sistema del reticolo
endoplasmatico (fegato, reni e milza)

SISTEMI NANODISPERSI
Possono essere introdotti direttamente nel circolo venoso,
arterioso e, qualche volta linfatico.
ENDOCITOSI. Assunzione allinterno della cellula di
materiale esterno. Comprende tre fenomeni:

Il complesso farmaco-nanotrasportatore
deve:
superare il torrente sanguigno e gli spazi
interstiziali
giunto nel lisosoma della cellula bersaglio, il
farmaco deve essere staccato ad opera degli
enzimi lisosomiali e il trasportatore degradato.
se il trasportatore non viene degradato, il suo
p.M. medio deve essere al di sotto della soglia
renale.

REQUISITI DEI
MICROPARTICOLATI:
biocompatibilit ed assenza di azioni tossiche
capacit di incorporare la dose di farmaco
richiesta
sufficiente stabilit anche nei confronti dei
metodi di sterilizzazione

MECCANISMI DI TRASPORTO:
MECCANISMI PASSIVI:
1. somministrazione diretta in determinati organi: cavit
articolari, polmoni, ecc.
2. utilizzo del sistema filtrante dei capillari somministrando il
sistema nanoparticellare, per es. per via venosa se lobiettivo
rappresentato dai polmoni, o nellarteria adatta se si vogliono
raggiungere altri organi
3. lutilizzo dalla fagocitosi per catturare le nanoparticelle dai
macrofagi nel fegato, nella milza, nel midollo osseo.

MECCANISMI ATTIVI:

1. Modifiche apportate alle caratteristiche superficiali

delle microparticelle trasportatrici
2. Inclusione di gruppi idrofili per limitare i fenomeni di
adsorbimento
3. Utilizzo della pinocitosi mediata dai recettori se essi
sono noti sulle cellule bersaglio, macromolecole
trasportatrici (glicoproteine) con un legante in grado di
interagire preferenzialmente con quei recettori
(anticorpi monoclonali per antigeni specifici)

MECCANISMI FISICI
Es. Preparazione di microsfere (0,2-1,32m)
contenenti Fe3O4 e quindi sensibili a campi
magnetici provocati agendo dallesterno
sullorgano bersaglio (es. zona tumorale e
microsfere iniettate direttamente nellarteria
inerente).
Sono esempi anche di microsfere sensibili a
variazioni termiche.

Polimeri per sistemi di rilascio controllato

Fonte
Naturali
Sermisintetici
Sintetici

Degradabilita
Biodegradabili
Erodibili
Non degradabili

Idrofilia
Idrofili
Idrofobi

Tutti i polimeri utilizzati nei Drug Delivery Systems (DDS)

Devono essere biocompatibili

Polimeri per sistemi di rilascio controllato

1) Siliconi-Poliachilsilossani
Sintetici, non biodegradabili, insolubili in acqua

2) Polivinilcloruro (PVC)
Sintetico, non biodegradabili, insolubili in acqua

3) Polietilene vinilacetato (EVAc)

-(CH2-CH2)m-(CH2-COO-CH3)n-

Sintetico, non biodegradabili, insolubili in acqua

4) Poliesteri

-[O-(CH2)n-CO]m

Biodegradabili, variamente solubili in acqua -[O-(CH ) -CO] [O-(CH ) -CO]

2 x
y
2 z
j

5) Poliammidi
Biodegradabili, variamente solubili in acqua
Origine naturale (peptidi e proteine) o sintetica

-[NH-(CH2)n-CO]m
-[NH-(CH2)x-CO]y[NH-(CH2)z-CO]j

6) Cellulosa: polisaccaride di glucosio legato 1-4 b

Origine naturale, non biodegradabile, insolubile in H2O

6a) Etilcellulosa e Metilcellulosa

Origine semisintetica, non biodegradabile, solubile in H2O

6b) Idrossilcellulosa
Origine semisintetica e/o naturale, non biodegradabile, solubile in H2O
R

7) Poliacrilati
O

Sintetici, non biodegradabile, solubilit in H2O

funzione del pH

CH
H2C

)n

Sistemi RESERVOIR
(Micro e nano capsule)

Q=(DA/h) K Cs t

D= Coefficiente di diffusione
A= Area superficiale della particella
h= Spessore della membrana
K= Coefficiente di partizione res/membrana
Cs= Solubilita del p.a.
t= Tempo

Preparazione delle microcapsule (1)

Ricopertura in letto fluido

Preparazione delle microcapsule (2)

Ricopertura della goccia

Preparazione delle microcapsule (3)

Ricopertura in soluzione

Materiali per la ricopertura (1)

Siliconi e polisilossani

Silicone

Polimetilsilossano

Polimetilfenilsilossano Polifenilsilossano

Insolubili in solventi acquosi, tanto pi idrofobici quanto pi

sostituiti

Materiali per la ricopertura (2)

Cellulose
Cellulosa

Etilcellulosa

Idrossietilcellulosa

Insolubili in solventi acquosi, tranne quando altamente

sostituite

Sistemi a Matrice
(Micro e nansfere)

Q=[D (C0-Cs) Cs t]1/2

C0=quantita di p.a. caricato

Esempio di struttura di matrice

Materiali per la matrice (1)

Alginati

Idrofilo ed idrosolubile in assenza di ioni Ca2+

Organizzazione strutturale delle catene di alginato

a seguito della complessazione di ioni Ca2+

Preparazione delle microsfere (1)

Condensazione in soluzione

Le dimensioni delle particelle dipende dalla velocit di

rotazione e dalla concentrazione di CaCl2

Preparazione delle microsfere (2)

Condensazione a goccia

Le dimensioni delle particelle dipende dalla dimesioni delle

gocce

Preparazione delle microsfere (3)

Spray-dryer

Sistemi Rigonfiabili
Idrogeli

Rilascio mediato da gelosfere

Preparazione delle gelosfere

Coacervazione

Sistemi biodegradabili ed erodibili

Sistemi biodegradabili: Lazione
idrolitica distrugge la particella
determinando il rilascio del p.a.
disperso allinterno

Sistemi
erodibili:
Lazione
idrolitica determina il rilascio del
p.a. legato covalentemente al
polimero, senza che questultimo
venga disintegrato

Sistemi erodibili

Materiali per la sistemi erodibili

Acrilammide ed Acrilati

Sistemi erodibili
poliacrilati-peptidi-farmaco

Ultima generazione di nanocomplessi erodibili

I dendrimeri

Pompe Osmotiche

Q=(Kp A/h) t

Kp= Coefficiente di permeabilita della membrana

= presione osmotica

Sistemi a rilascio pulsato

Sistemi a rilascio regolato

Membrana rigonfiabile
pH sensibile:
permeabile allH2O e al
glucosio a pH neutro
permeabile anche
allinsulina a pH acidi

Reservoir contenente b-glucosidasi e insulina

Alte concentrazioni di glucosio determinano

elevata attivita dellenzima con innalzamento
del pH nella microcapsula

Termodistruzione
Sistemi microincapsulati
contenenti il p.a. e
nanocristalli termomagnetici.
Qunado la capsula giunge
nel sito di rilascio un campo
magnetico esterno fa
scaldare gli atomi dei cristalli
determinando la fusione
della membrana polimerica