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Correspondencia
Dr. Manuel Martn Carrasco.
Clnica Padre Menni.
Joaqun Beunza, 45.
E-31014 Pamplona
(Navarra).
E-mail
manuelmartin@intersep.org
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Introduccin
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma
ms frecuente de demencia en el anciano y afec
ta al 20% de las personas de edad superior a 80
aos. Se trata de un trastorno degenerativo, de
carcter progresivo y, hasta ahora, incurable,
que condiciona un deterioro cognitivo y funcio
nal grave de la persona afectada. La repercusin
sobre los cuidadores tambin es muy alta, y da
lugar a la sobrecarga de stos. Los cambios so
ciodemogrficos de las ltimas dcadas, con un
aumento de la tasa de poblacin anciana muy
notable, han dado lugar a un crecimiento impor
tantsimo del nmero total y relativo de personas
mayores que convierten a la EA en un problema
social y sanitario de primera magnitud [1].
La introduccin de los primeros tratamientos
efectivos para la EA, los inhibidores de la acetil
colinesterasa, supuso un gran impulso para la in
vestigacin de marcadores diagnsticos para la
enfermedad. Estos compuestos pueden ser ms
eficaces en las fases tempranas de la enfermedad,
antes de que los cambios neurodegenerativos
sean demasiado intensos y se hayan diseminado
por el crtex. La popularizacin de la enferme
dad y la conciencia de que existen terapias efica
ces han contribuido a que los afectados busquen
ayuda mdica en fases cada vez ms precoces de
la enfermedad, cuando el cuadro clnico de de
mencia apenas se ha configurado con nitidez.
El proceso degenerativo de la EA se inicia
probablemente 20 30 aos antes del inicio de
la sintomatologa. Despus de la fase preclnica,
el primer sntoma consiste por lo general en una
afectacin de la memoria episdica. Esta prime
ra fase clnica de la enfermedad sin demencia se
conoce habitualmente como la fase de deterio
ro cognitivo leve (DCL) de la EA. En la ltima
dcada se han realizado grandes esfuerzos para
identificar signos clnicos, neuropatolgicos,
bioqumicos y genticos que permitieran esta
blecer el diagnstico de la EA en la fase de dete
rioro cognitivo leve o incluso en la etapa precl
nica. Sin embargo, en la actualidad no existe un
mtodo clnico que permita el diagnstico de la
enfermedad en una fase previa a la demencia y
que determine qu casos evolucionarn hacia la
presentacin de un sndrome demencial [2]. De
hecho, de acuerdo a los criterios de diagnsti
co actualmente en vigor, no puede realizarse un
diagnstico de EA hasta que la demencia est
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Concepto de biomarcador
En medicina, se conoce como biomarcador a una
caracterstica somtica especfica o un cambio
biolgico medible relacionado con un estado de
salud o enfermedad, con una enfermedad o con
un conjunto de ellas. En realidad, si empleamos
la clsica distincin mdica entre signos y snto
mas, podramos decir que un biomarcador es un
signo susceptible de ser medido y cuantificado.
En 1999, el National Institute of Health (NIH)
estadounidense organiz una conferencia con
el propsito de delimitar las caractersticas que
deba reunir un biomarcador para ser definido
como tal. Los criterios surgidos de dicha reunin
estn aceptados de forma generalizada por la
comunidad cientfica [3]. Se entiende por bio
marcador, de acuerdo con estos criterios, a una
caracterstica que es medida y evaluada de forma
objetiva como un indicador de procesos biol
gicos normales o patolgicos, o respuestas far
macolgicas a una intervencin teraputica. Por
lo tanto, un biomarcador puede emplearse para
diagnosticar una enfermedad, para establecer su
gravedad (estadiaje), para seguir su progresin
o para monitorizar la respuesta a las medidas
teraputicas. Asimismo, se entiende por crite
rio de valoracin (endpoint) a la variable prede
finida que permite cuantificar el efecto de una
intervencin. Un criterio de valoracin clnico
(CVAC) sera una caracterstica o variable que
refleja la vivencia del paciente, su funcionamien
to o su supervivencia. Un criterio de valoracin
clnico indirecto (surrogate endpoint) es un sub
tipo de biomarcador que sustituye con mayor
o menor acierto a un criterio de valoracin
Biomarcadores en la
enfermedad de Alzheimer
En las ltimas dcadas se ha realizado un gran
esfuerzo en la bsqueda de un biomarcador de
la EA que pudiese ser considerado un criterio
indirecto de valoracin clnica (CIVAC), de ma
nera que se han propuesto como tales un buen
nmero de determinaciones bioqumicas en l
quido cefalorraqudeo (LCR), plasma y orina.
Tambin se han propuesto exploraciones rea
lizadas con tcnicas de neuroimagen o marca
dores genticos [4]. Sin embargo, los resultados
obtenidos hasta ahora, aunque prometedores, no
han conseguido alcanzar un reconocimiento ge
neralizado entre la comunidad cientfica [5]. En
realidad, no resulta fcil encontrar un biomar
cador que funcione bien como un CIVAC en la
EA, tanto desde el punto de vista prctico como
estadstico. Unos problemas mayores derivan del
hecho de que la misma definicin de los criterios
de valoracin clnicos resulta complicada en el
caso de la EA, tanto en la evaluacin como en la
cuantificacin. Los criterios de referencia de los
CVAC en los ensayos clnicos en la EA es decir,
las escalas cognitivas, funcionales y de sntomas
neuropsiquitricos, son incapaces de distinguir
entre intervenciones que producen un alivio sin
tomtico de aquellas que realmente modifican
el curso de la enfermedad, y los mtodos que
se emplean para paliar estas carencias como el
cese y la reintroduccin de la intervencin alea
torizados ofrecen en el mejor de los casos slo
pruebas indirectas. Otra gran fuente de proble
mas deriva del hecho de que el diagnstico de la
EA sea fundamentalmente clnico y slo pueda
realizarse, de acuerdo con los criterios aceptados
ms comnmente, cuando el sndrome demen
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Marcadores
Referencias
Plasma
[5,63,80]
Neuroimagen
[10,26,81-83]
Lquido cefalorraqudeo
[49,84-86]
Orina
[5,63,72,74,75,78-80]
Tipos de biomarcadores
En los ltimos 5 10 aos han aparecido en la lite
ratura cientfica una lista de sustancias larga y tc
nicas propuestas como potenciales biomarcadores
en la EA, desde pruebas de sensibilidad ocular a
marcadores genticos, pasando por distintas de
terminaciones en LCR, plasma u orina, hasta una
multitud de parmetros de neuroimagen. Entre
tanta abundancia, hay que recordar que se han
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Marcadores bioqumicos
Los marcadores basados en determinaciones
bioqumicas pueden llevarse a cabo en diferentes
compartimentos, especialmente en LCR, plasma
y orina. La facilidad de obtencin y de procesa
miento hace que este tipo de biomarcadores ten
ga ms posibilidades de convertirse en el marca
dor estndar en la EA, aunque precisamente por
el mismo motivo requieren un trabajo adicional
importante en cuanto a la protocolizacin de los
procedimientos de extraccin y anlisis.
Lquido cefalorraqudeo
El LCR est en contacto directo con el espacio
extracelular cerebral, por lo que puede suponer
se que los procesos fisiopatolgicos bsicos que
ocurren en la EA deben dejar su huella en ste.
La obtencin de LCR mediante puncin lumbar
ha sido un procedimiento clsico en el mbito
de la neurologa, aunque la introduccin de otras
tcnicas menos invasivas lo ha relegado a mbi
tos ms especficos, tpicamente los orientados
hacia la investigacin. En general se tolera bien,
salvo por la produccin de cefaleas en ms del
5% de los casos [42]. La bsqueda de biomar
cadores de la EA en el LCR tiene una larga tra
dicin, y el nmero de sustancias propuestas ha
sido muy alto y sigue creciendo. A continuacin
resumiremos los hallazgos mejor establecidos,
basndonos especialmente en los ltimos traba
jos de revisin realizados [19,43-46].
Niveles de protena -amiloide. Diversos estudios
han mostrado de forma consistente que los nive
les de A42 estn disminuidos en la EA un 50%
con relacin a los niveles de la poblacin control,
mientras que los niveles de A40 y A total no
difieren de los de los controles [47]. La sensibili
dad de la medida vara entre el 55-100% (media:
86%), mientras que la especificidad para distin
guir los pacientes con EA de los controles oscila
entre el 67-100% (media: 89%). Sin embargo, la
prueba no es muy til en el diagnstico diferen
cial del tipo de demencia, ya que encontramos
tambin niveles disminuidos en otras formas de
demencia (p. ej., demencia vascular, demencia
frontotemporal, etc.) [48]. Algunos trabajos han
valorado el rendimiento de la determinacin de
A42 en el momento de distinguir los sujetos
con DCL que van a evolucionar a demencia, y
los resultados han sido positivos, de manera que
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Conclusiones
La EA constituye uno de los retos sanitarios y
sociales que caracterizan las sociedades occi
dentales en el comienzo del siglo xxi. Pese a los
importantes avances registrados en la ltima
dcada, todava hay que afrontar desafos muy
importantes tanto en el terreno del diagnstico
como en el de la teraputica. Uno de ellos es el
descubrimiento de biomarcadores de diagns
tico, progresin y respuesta teraputica. Los
campos ms explorados en este sentido son la
neuroimagen funcional y las determinaciones
bioqumicas en el LCR de protena -amiloide
y tau, pero ambos tipos de pruebas tienen en
comn la dificultad de su aplicacin en un en
torno clnico habitual, y su uso parece limitado
hoy por hoy a centros especializados o de inves
tigacin. La bsqueda de marcadores en fluidos
perifricos puede beneficiarse de los avances en
reas como la protemica o la metabolmica,
pero estas tcnicas, aunque prometedoras, han
proporcionado hasta ahora nicamente resulta
dos preliminares.
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