Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas

Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences

vol. 44, n. 2, abr./jun., 2008

Radiofarmcia e radiofrmacos no Brasil: aspectos sanitrios e fabris para

a construo de uma linha de produo de radiofrmacos PET

Ralph Santos Oliveira, Clayton Augusto Benevides, Suy Ferreira Hwang,

Roberto Paulo Cmara Salvi, Ione Maria Acioly Teixeira Ricarte de Freitas

Diviso de Produo de Radiofrmacos, Comisso Nacional de Energia Nuclear,

Centro Regional de Cincias Nucleares do Nordeste

*Correspondncia:
R. S. Oliveira
Diviso de Produo de
Radiofrmacos
Comisso Nacional de Energia
Nuclear
Centro Regional de Cincias
Nucleares do Nordeste
Av. Prof Luiz Freire, 200 - Cidade
Universitria
50.740-540 Recife - PE, Brasil
E-mail: roliveira@cnen.gov.br
Unitermos
O aumento do uso de radiofrmacos PET (Psitron Emission
Radiofarmcia
Tomography) vem chamando a ateno dos profissionais da rea Radiofrmacos/produo
de Medicina Nuclear e Farmcia, assim como das agncias Radiofrmacos/
reguladoras. O objetivo prover parmetros estruturais e legais projetos fabris
mnimos como uma referncia nacional em radiofarmcia, que
possam auxiliar as agncias regulatrias, focando principalmente
no projeto fabril.

INTRODUO do de Fallais, Siverwright e Ogle (1997), que considera fun-

De acordo com Mather (2001), Radiofarmcia ci-
entificamente reconhecida como essencial para a Medici-
na Nuclear. Sem os radiofrmacos, procedimentos
radiodiagnsticos ou radioteraputicos no poderiam ser
realizados atravs da Medicina Nuclear. Os radiofrmacos
em uso corrente no mundo so os mesmos, salvas algumas
excees relacionadas ainda pesquisa e ao desenvolvi-
mento de novos radiofrmacos. Segundo Tewson e Krohn
(1998), os radiofrmacos so utilizados como substncias
marcadas para observar alteraes fisiolgicas e/ou distri-
buio anormal de um determinado composto administra-
do em um ser vivo, ou ainda como compostos de ao te-
raputica na clnica mdica.
A preparao de um produto final radiativo, a prepa-
rao da dose a ser administrada e a administrao dessa
dose ao paciente devem ser feitas no menor intervalo de tem-
po possvel. Assim, todas essas etapas devem respeitar
parmetros de qualidade e eficcia. Para tanto, profissionais
devidamente treinados e capacitados devem realizar as eta-
pas dessa tarefa. Sendo assim, deve-se observar o enuncia-
damental a oficializao do profissional radiofarmacutico
assim como a incluso dessa disciplina na grade curricular
do curso de Farmcia de forma a se obter profissionais ap-
tos a trabalharem com esse tipo de medicamento.
A produo de radiofrmacos PET tem vrias peculi-
aridades e envolve dois aspectos fundamentais: a proteo
radiolgica e o trabalho em condies especiais de assepsia
e controle ambiental. O manuseio de radiofrmacos PET
potencialmente perigoso, devido s suas caractersticas ra-
dioativas, contudo o nvel de risco depende particularmente
da emisso de radiao e do tempo de meia-vida do
radionucldeo usado. Ateno especial deve ser dada ao ris-
co da contaminao cruzada, assim como ao rejeito produ-
zido no final de cada linha de produo, ambos de suma
importncia para a elaborao de uma linha de produo de
radiofrmacos. Por serem medicamentos injetveis, os
radiofrmacos PET devem cumprir com todas as condies
exigidas aos medicamentos estreis; para tanto o ambiente de
produo e controle de qualidade devem ser classificados e
monitorados. A manuteno dos parmetros aceitveis de
controle ambiental, assim como das especificaes do pro-
182 R. S. Oliveira, C. A. Benevides, S. F. Hwang, R. P. C. Salvi e I. M. A. T. R. Freitas
duto final, feita utilizando-se de vrios recursos e equipa-
mentos, dentre eles: fluxo laminar e filtros de ar HEPA (High
Efficiency Particulate Air), alm de procedimentos de lim-
peza e esterilizao adequados e pertinentes manuteno da
assepsia e da classificao das salas limpas, e do produto
final (Westera, 2003).
A produo conta ainda com rigoroso controle de
processo (realizado em todas as etapas crticas da produ-
o do radiofrmaco PET como, por exemplo, no envase do
produto acabado), que deve ser feito preconizando a no
contaminao cruzada, o menor grau de exposio do ope-
rador e a eficcia do produto final. O controle de qualida-
de por sua vez inclui: integridade da embalagem do produto
final, pureza radioqumica e esterilidade entre outros. To-
dos esses parmetros devem ser rigorosamente analisados,
para tanto se faz o uso de tcnicas rotineiras de anlise, a
saber: Cromatografia Lquida de Alta Resoluo,
Cromatografia Gasosa e Teste de Esterilidade e
Apirogenicidade (Oliveira, 2006; Tochon-Danguy et al.
1999).
Uma das principais caractersticas dos radiofrmacos,
em especial dos radiofrmacos PET, sua independncia da
massa. Neste tipo de frmaco, a sua principal caracterstica
est expressa em atividade e no em uma concentrao
massa-dependente (Finn,1999). Tal fato conduz a outro tipo
de problema que tem reflexos diretos na sua regulamentao
legislativa, que a produo de lotes. De acordo com Finn
(1999), um lote de radiofrmacos PET pode representar
apenas uma dose de produto acabado.
O objetivo deste trabalho propor parmetros estrutu-
rais, baseados nas legislaes sanitrias vigentes para medi-
camentos, ou uma referncia nacional bsica, de estrutura f-
sica de uma linha de produo de radiofrmacos PET, de modo
a cumprir as exigncias legais tanto no mbito da vigilncia
sanitria, como o de segurana radiolgica e de Boas Prticas
de Fabricao (BPF) de medicamentos injetveis.
MATERIAL E MTODOS
A metodologia utilizada foi a realizao de anlise
dos padres de qualidade nacionais e internacionais refe-
rente s BPFs (Boas Prticas de Fabricao) de medica-
mentos injetveis, assim como das normas nacionais de
vigilncia sanitria, em especial a RDC (Resoluo de
Diretoria Colegiada) 210/03 e as normas de segurana e
proteo radiolgica, assim como segurana do trabalho.
A anlise foi realizada sobre a planta baixa da Diviso de
Produo de Radiofrmacos do Centro Regional de Cin-
cias Nucleares em fase de implantao.
Os parmetros foram separados por categoria e espe-
cialidade e grupos de especialistas ficaram responsveis
pela avaliao da planta de acordo com os parmetros es-
tipulados.
As normas utilizadas para a anlise da planta foram:
Srie ISO (International Standards Organization) 9000,
14000, 18000, a srie OHSAS (Occupational Health and
Safety Assessment Series) em especial a 18001, as leis
sanitrias, em especial a RDC 210/03 da ANVISA (Agn-
cia Nacional de Vigilncia Sanitria), e as normas da
CNEN (Comisso Nacional de Energia Nuclear) de insta-
laes radiativas e segurana radiolgica: NE-6.02, NE-
6.05, NE-6.06, NE-6.09, NE-5.01 e NN-3.01, NE-2.01
Os grupos formados foram divididos por suas diver-
sas especialidades, a saber: fsicos, engenheiros (civil, el-
trico, segurana do trabalho, hidrulico e qumico) e farma-
cuticos. Cada grupo ficou responsvel pela anlise de
acordo com sua especialidade e tendo como base as normas
nacional ou internacional referente a sua especialidade.
Embora diversos grupos tenham participado e feito
suas anlises, a parte farmacutica, neste trabalho, ser a
descrita devido principalmente a sua relevncia sanitria e
a falta, at o momento, de legislao especfica.
RESULTADOS E DISCUSSO
A planta baixa analisada (Figura1) e resultado do
estudo dos grupos formados teve diversos pontos relevan-
tes questionados, em especial quanto a rea farmacutica
(grupo farmacutico). O primeiro deles foi referente ao
controle de qualidade do produto acabado.
De acordo com a RDC210/03 no sub-tem 11.3.5 e
11.3.6, corroborado pelo seu tem 3 (Controle de Qualida-
de) sub-tem 3.2 letra h:
[...] amostras suficientes das matrias-primas e
dos produtos terminados devem ser retiradas, a fim
de que, se necessrio, possam ser feitos exames futu-
ros do produto, as amostras retidas de produto termi-
nado devem ser mantidas em suas embalagens finais,
nas condies de armazenamento estabelecidas, a
menos que as mesmas sejam excepcionalmente gran-
des[...]
Esta exigncia formal remete necessidade de uma
sala de contra-provas no projeto fabril, entretanto, embo-
ra seja um tem formal, no se aplica a instalaes de pro-
duo de radiofrmacos PET, pois os produtos acabados
no ultrapassam a quantidade de alguns mililitros e com um
prazo de validade de, no mximo, alguns dias.
No tocante ainda ao seu tem 13.10 (Padres de Re-
ferncia) corroborado pelo tem 3 (Controle de Qualidade),
sub-tem 3.3:
Radiofarmcia e radiofrmacos no Brasil
[...] O controle de qualidade tem ainda outras atri-
buies, tais como: estabelecer, validar e implementar
seus procedimentos para avaliar, manter e armazenar
os padres de referncia [...]
Os produtos radiofarmacuticos no possuem ainda
nenhum padro de referncia nacional, o que mais um
obstculo ao cumprimento da norma para linhas de produ-
o de radiofrmacos e radiofrmacos PET.
Conforme consta na RDC 210/03 no seu sub-tem
11.6.1, 11.6.2 e 11.6.3, os laboratrios de controle de qua-
lidade requerem especial ateno, principalmente quanto
segregao e manuteno das condies de limpeza. Embora sentido, foi utilizado material resistente gua e com alta
em uma linha de produo de radiofrmacos PET, a produ-
o ocorra em um ambiente segregado dos demais, nos seus
mdulos de sntese (cabines blindadas), ainda assim, foi es-
tabelecido a segregao fsica entre o local de
posicionamento dos mdulos de sntese e a rea responsvel
pelo controle de qualidade, de modo a se prevenir os riscos
de contaminao cruzada. De maneira suplementar norma
vigente, foi estabelecido a segregao entre os dois controle
de qualidade, a saber: fsico-qumico e microbiolgico, desta
forma assegurando a qualidade do produto acabado.
Outro ponto bem discutido tambm foi o referente a
equipamentos. Estes, de acordo com a Legislao Brasileira,
devem ser projetados, construdos, adaptados, instalados, lo-
calizados e mantidos de forma a facilitar as operaes a serem
realizadas. Seguindo estas orientaes, o grupo farmacutico
estabeleceu as posies dos equipamentos de forma a reduzi-
rem a interferncia eltrica, mecnica e magntica; para tan-
to, bancadas especiais revestidas com PVP (polivinilpir-
FIGURA 1 Planta baixa projeto fabril da linha de produo de radiofrmacos. Fonte: CNEN/CRCN, 2007.
183
rolidona) e rede eltrica prpria foram desenvolvidas. Desta
forma, pretende-se minimizar os riscos de erros e interfern-
cia externa, assim como permitir a limpeza adequada.
Em relao ao tpico 11.1 (Generalidades) da legis-
lao nacional, especial ateno foi dispensada, de modo a
se obter o melhor resultado possvel. Neste sentido, cada
sub-tem foi devidamente analisado e as operaes resul-
tantes dessa anlise encontram-se abaixo discriminadas.
O sub-tem 11.1.3, que versa sobre a limpeza das
instalaes, vrias medidas foram tomadas de forma a se
obter o melhor resultado, que no caso em tela representa-
va a melhor forma de se alcanar padres de limpeza. Neste
resistncia a produtos sanitizantes em especial o cloro
(hipoclorito de sdio), o que representou a opo pelo uso
da tinta epxi em paredes e pisos. Ainda de forma a se
maximizar o processo de limpeza, tetos rebaixados com
forro de PVC (cloreto de polivinil) e lmpadas embutidas
em campnula de vidro foram escolhidas.
Quanto ao sub-tem 11.1.5, sistema de ar-condicio-
nado central com filtragem por filtros de alto desempenho
(HEPA) nas salas de produo e controles de qualidade
foram preferidos, por apresentarem maior eficcia, princi-
palmente relativo a sua higienizao e controle dos filtros
quando comparados com os aparelhos de ar-condicionado
individuais. A iluminao escolhida foi a com luzes flu-
orescentes embutidas, protegidas por campnula de vidro
(menor adeso de sujeira e maior facilidade de limpeza).
O sub-tem11.1.6 foi contemplado fazendo-se uma
tubulao sifonada, desta forma a entrada de vetores re-
duzida em 90% dos casos.
184 R. S. Oliveira, C. A. Benevides, S. F. Hwang, R. P. C. Salvi e I. M. A. T. R. Freitas
FIGURA 2 Fachada da diviso de produo de
radiofrmacos. Fonte: CNEN/CRCN, 2007.
As reas auxiliares, previstas no tem 11.2 da norma
nacional de projetos fabris (RDC210/03), foram contem-
pladas em sua totalidade, tanto para as salas de descanso
que foram devidamente separadas das demais reas da f-
brica, assim como para os vestirios, lavatrios e sanitri-
os, que foram dimensionados conforme as normas nacio-
nais e regionais especficas.
Vrios outros aspectos foram debatidos, como as
questes de segurana do trabalho e estruturao, contudo
no fazem parte do escopo deste trabalho.
CONCLUSO
A anlise da legislao sanitria vigente para medi-
camentos (RDC 210/03), doravante aplicada aos
radiofrmacos PET, mostra uma situao muitas vezes
impraticvel e impossibilitante do desenvolvimento de pro-
jetos fabris para radiofrmacos PET, pois itens especficos,
quando aplicados realidade dos radiofrmacos PET no
so cabveis. Em termos de engenharia do projeto, embo-
ra haja muitas especificaes que por muitas vezes dificul-
tam a execuo do plano diretor, ainda h a possibilidade
de adequao. Entretanto, mister se faz ressaltar que, para
o registro do produto, assim como para rotulagem e aes
rotineiras da linha de produo, diretrizes especficas de-
vem ser elaboradas, para que, desta forma, mantenha-se
padres de qualidade compatveis com o produto, assim
como permita a viabilizao de projetos fabris de linhas de
produo de radiofrmacos PET no Brasil.
ABSTRACT
Radiopharmacy and radiopharmaceuticals in Brazil:
sanitaries aspects related to a project of an industry
of PET radiopharmaceuticals
The increasing use of radiopharmaceuticals for PET
(Positron Emission Tomography) has come to the attention
of nuclear medicine staff and regulatory bodies. The aim
of this study is to provide a national reference in
radiopharmacy that could help all nuclear medicine staff
and specially the Brazilians regulatory bodies focused on
the industrial project.
UNITERMS: Radiopharmacy. Radiopharmaceuticals/
production. Radiopharmaceuticals /industrial projects.
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Recebido para publicao em 19 de janeiro de 2007
Aceito para publicao em 11 de dezembro de 2007