INTRODUCCIN.

La gentica mdica ha alcanzado un reconocido papel como la especialidad de la medicina que trata
el diagnstico, tratamiento y manejo de los trastornos hereditarios. Durante la ltima dcada del siglo XX
y los inicios del siglo XXI se ha iniciado el Proyecto Genoma Humano definido como la suma total de la
informacin gentica de nuestra especie contenida en cada clula nucleada del cuerpo, revolucionando
as la gentica humana y mdica, informando sobre enfermedades y promoviendo el desarrollo de
mejores tcnicas de diagnstico, medidas preventivas y mtodos teraputicos en un futuro cercano y
permitiendo as la identificacin de todos los genes humanos por lo que se transitar del paradigma
basado en "diagnstico y tratamiento al de prediccin y prevencin". Por ltimo har posible determinar
cmo la variacin de esos genes contribuye a la salud y la enfermedad.

La importancia que tienen las interacciones entre genes y de los genes con el medio ambiente para
la aparicin de enfermedades, as como el papel de las mutaciones somticas en el cncer y el
envejecimiento, la posibilidad de desarrollar potentes terapias gnicas, son conceptos que se estn
introduciendo en toda la prctica mdica. La Gentica adems de ser reconocida como especialidad
cabe remarcar que se centra no slo en el paciente, sino en toda su familia. Un primer paso importante
en el anlisis de cualquier trastorno, con independencia de que sea gentico, es hacer una exhaustiva
historia familiar, pues es importante el recordar (no hacer una buena historia familiar es mala medicina).

Dentro de las disciplinas de la gentica humana y mdica abarca mltiples campos de inters:

Simbologa del rbol Genealgico.

Thompson & Thompson 5 edicin pag. 54. Gentica mdica G.Sack Jr pag. 32

Simbologa del rbol Genealgico.

 CLASIFICACIN DE LOS TRASTORNOS GENTICOS.

Prcticamente cualquier enfermedad es el resultado de la accin combinada de genes y ambiente,

recordar que el ser humano como individuo es producto de los genes, de la diversidad gentica y de las
influencias ambientales, combinacin de factores que definen la personalidad, capacidades e
incapacidades del mismo.

Entre los trastornos producidos completa o parcialmente por factores genticos se reconocen tres tipos:

Los defectos Monognicos: Afectan al 2% de la poblacin y son responsables de una importante

proporcin de enfermedades y muertes. Son los causados por genes mutantes individuales, la mutacin
puede estar presente en slo un cromosoma del par o en ambos, otros por mutacin del genoma
mitocondrial en lugar de en el nuclear. La causa es un error crtico en la informacin gentica y suelen
presentar un patrn genealgico evidente y caracterstico.

La herencia Multifactorial tienden a recurrir en familias, pero no presentan los patrones genealgicos
caractersticos de los rasgos monognicos, su ndice de incidencia oscila entre el 5% de la poblacin
peditrica y hasta el 60% de la poblacin general. Es responsable de trastornos del desarrollo
produciendo malformaciones congnitas y de enfermedades de la vida adulta; no parece existir un error
puntual de la informacin gentica sino que es el resultado de una combinacin de pequeas variaciones
en los genes.

EXTENSION Y FRECUENCIA

Se sabe que algunos trastornos del humano dependen casi en su totalidad a influencias ambientales
como lesiones traumticas, enfermedades infecciosas exposicin a drogas y toxinas y otras, incluso en
estos casos la constitucin gentica de la personas puede influir en grado notable en la intensidad,
susceptibilidad y manifestaciones del elemento patgeno ambiental.
Se ha podido apreciar que los factores genticos y ambientales y su interaccin pudieran ser el punto
crtico para definir las manifestaciones de la anormalidad (si las hay) en un individuo dado.
La frecuencia global de enfermedades cromosmicas es de 5.6 X 1000 neonatos vivos. De esta
cifra, 2 por 1000 representan aneuploidas de cromosomas sexuales (nmero anormal); 1.7 por
1000 representan aneuploidas autosmicas y 1.9 por 1000 representan predisposiciones
cromosmicas (casi todas de configuracin equilibrada.

Las aberraciones comosmicas son causas de:

1.- Prdidas reproductivas, tanto en el primer trimestre (50%) como en el segundo y tercer
trimestre en el que se ha calculado que 5 de cada 1000 recin nacidos tienen alguna aberacin
cromosmica.

2.- Malformaciones congnitas. Se estima la frecuencia general de las enfermedades autosmicas

dominantes de 2 a 9 por 1000 recin nacidos, de las enfermedades autosmicas recesivas de 2.3
a 2.5 y las ligadas a X de 0.5 a 2.0.

Se ha estimado que las anomalas congnitas est presente en un 3% de los neonatos.

Estas variaciones dependen de:
 a) la variabilidad natural (frecuencia gnetica de la patologa de
diferentes poblaciones.

b) De dificultad tanto en la identificacin clnica como en la

precisin diagnstica y......

c) De la falta de un sistema de informacin epidemiolgica.

BASES MOLECULARES

Considerando los trastornos que originan morbilidad y secuelas graves como incapacidad fsica o
deficiencia mental, las influencias genticas adquieren mayor trascendencia, sto obliga a tener un
mayor conocimiento de los factores genticos y su influencia en la enfermedad humana adems de la
diversidad gentica en poblaciones "normales".

La variabilidad entre los seres vivos tiene como factor comn una notable unidad: LA CELULA, que
contiene en su interior al ncleo y es en ste en donde ocurren los cambios durante el fenmeno de
divisin celular, los cromosomas (del griego chroma, color soma, cuerpo), que son los elementos que
contienen los genes o unidades de herencia y cuyo nmero es constante para cada especie.
La membrana nuclear en su superficie externa se contina con el Retculo Endoplsmatico Rugoso y
posee ribosomas, mientras que en su superficie interna se relaciona con la cromatina, material del que
estn constituidos los cromosomas.
A intervalos regulares, las superficies externa e interna de la membrana nuclear se fusionan y forman los
poros los que permiten el intercambio de informacin entre le ncleo y el citoplasma. A travs de ellos
viajan al citoplasma las distintas clases de ARN mensajero (mARN), de transferencia o soluble (tARN) y
ribo(rARN),ribosomal para participar en la sntesis de protenas.

Parte de la cromatina est condensada y apretadamente enrollada constituyendo los denominados

cromocentros, y se denomina heterocromatina; el resto es la eucromatina, que consiste de fibras
desenrolladas, es electrnicamente plida y metablicamente activa.

La cromatina consiste de fibras de ADN unidas a la protenas (del tipo de histonas), siendo su subunidad
fundamental el nucleosoma. El ADN (cido desoxirribonucleico) es el material, y el cual tiene que
reproducirse de tal manera que la informacin y tambin dirige la sntesis de protenas (polipptidos),
molculas constituidas por secuencias definidas de aminacidos.
 Para cumplir esta funcin, la informacin gentica esta codificada
en el ADN segn la secuencia de las bases nitrogenadas (las que
unidas a una pentosa y enlazadas en la secuencia por radicales
fosfato, forman la doble hlice de cadenas complementarias,
modelo de Watson y Crick), las cuales de 3 en 3 (tripletas) van
formando las palabras del complejo cdigo gentico. Cada tripleta
codifica un aminocido. Un gen es una secuencia de tripletas que
ordena una secuencia de aminocidos con un polipptido. La
sntesis de las protenas se realiza en los ribosomas del
citoplasma.

Los genes o unidades fundamentales de la herencia estn ocupando sitios o (lugares) loci definidos en
los cromosomas y son los responsables de las caractersticas estructurales metablicas de la clula y,
por consiguiente, de los caracteres fsicos o clnicos de un individuo, lo que conocemos como su
fenotipo.
El conjunto de los genes de un sujeto constituye su genotipo; los genes se transmiten de una clula a
otra y de los padres a su descendencia. Los genes estn alineados a lo largo de la estructura
comosmica y los que ocupan los mismos lugares en los cromosomas homlogos se denominan alelos.
Si los dos alelos son iguales, (AA o aa) se dice que individuo es homocigoto para ese par de alelos, si
son diferentes (Aa), el individuo es heterocigoto. El gen que se expresa en estado heterocigoto se llama
dominante, y se designa con letras maysculas (A): el gen que solamente puede expresarse cuando se
encuentra en estado homocigoto (aa), se llama recesivo y se designa con letras minsculas. Por lo cual
el fenotipo se representar:
Dominante: AA= afectado, Aa= adectado, aa= sano
Recesivo: aa= afectado, Aa= sano,AA= sano

DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGA MOLECULAR.

El ADN constituye el depsito fundamental de informacin gentica. Esta informacin es copiada o

trascrita en las molculas de ARN, cuyas secuencias de nucletidos contienen el cdigo para las
secuencias especficas de aminocidos. Entonces se produce la sntesis de las protenas, en un proceso
en el que interviene la traduccin del ARN, "El enlace molecular entre estos dos tipos de informacin
relacionados (el cdigo de ADN de los genes y el cdigo de aminocidos de las protenas) es el
ARN".

La informacin del ADN, el ARN y las protenas est interrelacionada: del ADN, dirige la sntesis y la
secuencia de ARN y ste dirige la sntesis y secuencia de los polipptidos. Asimismo, existen protenas
implicadas en la sntesis y el metabolismo del ADN y ARN. Este flujo de informacin se conoce como el
DOGMA CENTRAL.

1. Sntesis de ARN mediante un proceso: Transcripcin.

2. El ARNm es transportado desde el ncleo al citoplasma donde la secuencia de ARN es
descodificada (traducida) en los Ribosomas los cuales estn compuestos de protenas estructurales
asociadas con un tipo de ARN = ARNr.
3. La traduccin implica a ARNt el cual proporciona el enlace del ARNm y la secuencia de
aminocidos de la protena.
 CITOGENTICA

Con excepcin de las clulas de la lnea germinal, todas las clulas del cuerpo se denominan clulas
somticas. Los 46 cromosomas de las clulas somticas humanas constituyen 23 pares. De stos, 22
son iguales en varones y mujeres, se denominan autosomas. El par restante comprende los cromosomas
sexuales:

XX: en mujeres.
XY: en varones

Los miembros de un par de cromosomas (denominados cromosomas homlogos) contienen informacin

gentica emparejada "genes ordenados en la misma secuencia" pero en cada uno de los loci pueden
tener formas idnticas o ligeramente diferentes del mismo gen, llamadas alelos. Un miembro de cada par
de cromosomas se hereda del padre y el otro de la madre.

Existen dos tipos de divisin celular:

Mitosis: divisin normal de las clulas somticas por la que el cuerpo crece, se diferencia y lleva a
cabo la regeneracin tisular.
 Meiosis: slo se produce en clulas de la lnea germinal. Ocasiona la formacin de clulas
reproductoras (Gametos), cada una con slo 23 cromosomas uno de cada clase de autosomas y un X o
un Y.

CICLO DE UNA CLULA SOMTICA.

La mitosis es la ms corta de las cuatro etapas del ciclo celular.

Posterior a la mitosis la clula entra en una fase denominada:

G1: en la que no se produce sntesis de ADN y puede llevar horas, das o incluso aos, la progresin
del ciclo celular esta gobernado por una serie de puntos de control que determinan la cronologa de cada
paso de la mitosis. Adems, estos controles vigilan y comprueban la precisin de la sntesis de ADN, si
detecta dao en el genoma, estos controles mitticos detiene la progresin del ciclo celular hasta que se
repara o, si el dao es excesivo recibe rdenes de llevar acabo la apoptosis.

La Fase S: etapa de sntesis de ADN la cual se replica y se convierte en un cromosoma bipartido

compuesto por dos cromtides hermanas. Los extremos de cada cromosoma (o cromtide) estn
marcados por telmeros, compuestos por secuencias de ADN especializadas que aseguran la integridad
del cromosoma durante la divisin celular y fsicamente se encuentran unidas por un centrmero el cual
se asocia con una serie de protenas especficas para formar el cinetocoro, el cual sirve para acoplar
cada cromosoma a los microtbulos del huso mittico y gobernar los movimientos cromosmicos durante
la mitosis. Esta fase tiene su tiempo caracterstico de replicacin el cual dura de 6-8hrs.

La fase G2: en esta breve etapa se producen cidos ribonucleicos y protenas, y la clula va creciendo
para, finalmente, doblar su masa total antes de la siguiente mitosis. Esta fase termina cuando la clula
entra en mitosis.

Las fases G1, S y G2, constituyen la interfase. En clulas humanas tpicas, las tres fases duran entre 16
y 24 horas, mientras que la mitosis dura de 1 o 2 horas. Algunos tipos de clulas, como las neuronas y
los glbulos rojos, no se dividen en absoluto una vez que se han diferenciado por completo, y quedan
detenidas de manera permanente durante G1 en una fase conocida como G0.

MITOSIS.

El proceso de la mitosis es continuo, pero se distinguen cinco etapas: Profase, Prometafase, Metafase,
Anafase y Telofase.

Profase: Condensacin gradual de los cromosomas, desintegracin y desaparicin del nuclolo y el

comienzo de la formacin del huso mittico y los centromas se mueven gradualmente hacia los polos de
la clula.

Prometafase: Ruptura de la membrana celular los cromosomas se dispersan por la clula y se acoplan a
los microtbulos del huso mittico. Los cromosomas empiezan a moverse hacia un punto situado a
medio camino "Reunin".

Metafase: Los cromosomas alcanzan su mxima condensacin. Se disponen en el plano ecuatorial de la

clula, equilibrados por las idnticas fuerzas ejercidas sobre los cinetocoros de cada cromosoma por los
microtbulos que surgen de los dos polos del huso.

Anafase: los cromosomas se separan por su centrmero. Las cromtides hermanas de cada cromosoma
se convierten en cromosomas hijos independientes que se mueven hacia los polos opuestos de la clula.

Telofase: Los cromosomas comienzan a descondensarse a partir de su estado altamente condensado,

se empieza a formar una membrana nuclear alrededor de cada ncleo hijo y cada ncleo vuelve de
forma gradual a su estado de interfase.
Para completar el proceso de la divisin celular, el citoplasma se escinde por un proceso denominado
Citocinesis, que comienza cuando los cromosomas se acercan a los polos del huso. Por ltimo, tenemos
dos clulas hijas completas, cada una con ncleo que contiene toda la informacin gentica de la clula
original.

MEIOSIS.

A diferencia de la mitosis, la meiosis permite la reduccin del nmero de cromosomas por medio de dos
sucesivas divisiones celulares denominadas primera y segunda divisiones meiticas slo la primera es
precedida de la duplicacin de los cromosomas. Los cromosomas se aparean ( los homlogos) en la
primera divisin de la meiosis y realizan un proceso de intercambio de material gentico, denominado
entrecruzamiento (crossing-over), que tiene notable importancia en la evolucin y variacin gnica de las
especies que se reproducen sexualmente.
La profase de la primera divisin meitica est a su vez dividida en 5 etapas:

1.- Leptoteno: cromosomas aparecen como delgados filamentos.

2.- Cigoteno, anfiteno o sinapteno: cromosomas homlogos se aparean formando los bivalentes, gracias
a la formacin del complejo sinaptonemal constituido por 3 elementos paralelos, electrodensos, uno
central y dos laterales llamados sinaptmeros.
3.- Paquiteno: Los cromosomas se han ido acortando y cada uno aparece formado por 2 cromtides, por
lo cual el bivalente presenta 4 filamentos (ttradas) en ntima asociacin. En esta fase ocurre el
entrecruzamiento.
4.- Diploteno.- Comienza la separacin de los bivalentes quedando unidos en los llamados quiasmas los
cuales son la manifestacin citolgica del entrecruzamiento. A medida que progresa el diploteno, los
quiasmas parecen moverse hacia los extremos del cromosoma, proceso llamado de terminalizacin de
los quiasmas.
Diacinesis.- Los cromosomas se contraen y los quiasmas se desplazan a los extremos.

En la metafase de la primera divisin meitica los cromosomas bilaterales se colocan en el plano

ecuatorial de la clula.
Durante la Anafase los dos cromosomas miembros de cada par se separan y un miembro va a cada
polo. Esta separacin constituye la base fsica de la segregacin de los alelos.
En la Telofase se completa la primera divisin de meiosis, la cual es seguida, despus de un perodo
intercintico por la MEIOSIS II, sin nueva sntesis de DNA.
Metafase II.- Los cromosomas homlogos, se colocan en el plano ecuatorial de la clula.
Anafase II.- Ocurre divisin longitudinal del centrmero, completndose la migracin hacia los polos
en la Telofase II.
Las dos clulas, con 23 cromosomas cada una y por consiguiente cuatro en total de la segunda
divisin meitica.

La meiosis presenta diferencias importantes segn sea varn o mujer.

En el varn, la esperermatognesis tiene lugar en el testculo, en donde los espermatogonios se
encuentran en la pared de los tbulos seminferos, multiplicndose activamente por mitosis. Los ms
maduros se acercan a la luz del tbulo y se transforman en espermatocitos primario origina dos
espermatocitos secundarios y cada uno de stos, en la segunda divisin de meiosis, dos espermtides
que se transformarn en el proceso de espermiognesis, en los espermatozoides o gametos masculinos.

De los cuatro espermatozoides resultantes, dos llevan cromosoma X y dos cromosoma Y adems de los
22 cromosomas autosomas ( 23 en total).
El ciclo de la espermatognesis dura en el hombre aproximadamente 74 das, y en cada eyaculacin se
liberan alrededor de 200 millones de espermatozoides.

En la mujer el ovocito primario produce un solo gameto funcional, el vulo, que posee mayor cantidad de
citoplasma gracias a una divisin desigual, que adems del vulo produce tres corpsculos polares que
degeneran. El vulo portar slo el gonosoma X. Al nacimiento la nia ha iniciado la primera divisin de
meiosis en sus ms de 300 000 ovocitos primarios, pero la han detenido en un estado que se denomina
dictioteno.

Slo 400 ovocitos primarios continuarn la segunda divisin meitica, ya que partir de la pubertad y
hasta la menopausia, en cada ciclo menstrual un ovocito alcanza su maduracin e inicia la segunda
divisin meitica. Slo los ovocitos secundarios que son fecundados terminan la segunda divisin
meitica. A este proceso le denominamos Oogenesis.

En 30 y 50% de los productos abortados espontneamente en el primer trimestre, se aprecian

anormalidades cromosmicas. En el 1 de cada 200 neonatos vivos (0.5%) es posible identificar una
aberracin cromosmica. En nios con retardo mental grave y malformaciones congnitas se muestra
que de 10 a 15% de dicha poblacin tiene una anormalidad cromosmica.
Utilizando una muestra de sangre o en algunos casos una biopsia de tejido, se puede hacer un cultivo de
clulas sometiendo los cromosomas a anlisis microscpico. Los cromosomas no solo tienen un nmero
constante en cada especie, sino que adems, presentan estructura y morfologa definidas.
Los cromosomas se analizan en la profase tarda o en la metafase, en las cuales cada cromosoma
consta de dos cromtides unidas por una constriccin primaria que es el centrmero
De acuerdo a la localizacin de ste, hay 3 tipos de cromosomas en el humano:
a) Si el centrmero est localizado en la parte media: Metacntrico
b) Si el centrmero est ms cerca de uno de los extremos: Submetactrico.
c) Si est situado muy prximo a uno de los extremos: Acrocntrico.
Los diez cromosomas acrocntricos en el humano tienen, adems, en el brazo corto unas formaciones
que recuerdan palillos de tambor y que se denominan satlites.

El ordenamiento de los cromosomas, de acuerdo con su tamao y con la localizacin del centrmero
se llama cariotipo. Los cromosomas humanos se clasifican en 7 grupos que se designan por letras:

A: Los ms grandes cariotipo e incluye a los pares 1,2 y 3.

El 1 y 3 son metacntricos, y el 2 es submetacntrico.
B: Comprende los ares 4 y 5, submetacntricos
C: Pares del 6 a 12: submetacntricos. Se incluye el gonosoma X.
D: Pares 13..4 y 15: acrocntricos y con satlites en sus brazos cortos.
E: Pares 16,17, y 18: submetacntricos, pero el 16 tiene centr- mero ms hacia
la parte media y constriccin secundaria en su brazo largo.
F: Pares 19 y 20 metacntricos.
G: Pares 21 y 22 los ms pequeos, acrocntricos y con satlites.
Se incluye el gonosoma Y el que carece de satlites.
 Utilizando tcnica de bandas, los cromosomas tien formados por una secuencia de segmentos
claros y oscuros, o fluorescentes y no fluorescente, que forman las denominadas bandas. Con estas
tcnicas se detectan ms las variantes normales o polimorfismos de los cromosomas. La tcnica ms
usada es Bandas G.

Alteraciones

1.- Alteraciones en la estructura:

Los agentes mutagnicos pueden alterar la estructura cromosmica. Estos agentes pueden ser fsicos
(radiaciones), biolgicos (virus) o qumicos (como las mostazas nitrogenadas, los antimetabolitos y
algunos antibiticos).
Se consideran las siguientes alteraciones en la estructura:
Delecin o prdida del material gentico:
Si un cromosoma pierde un segmento de su estructura se dice que tiene.
Si la delecin ocurre en los dos extremos del cromosoma, la porcin que porta el centrmero une sus
extremos rotos y forma un cromosoma en anillo.
Duplicacin: cuando una misma secuencia de genes aparece duplicada en el mismo cromosoma.
Inversin cuando un segmento cromosmico rota 180 sobre s mismo y se coloca en el cromosoma
en forma invertida, quedando la secuencia normal de genes alterada. La inversin puede ser
paracntrica si el segmento invertido no incluye el centrmero o pericntrica si el centrmero queda
incluido.
Translocacin: intercambio de segmentos cromosmicos entre cromosomas no homlogos. Un tipo
especial es la fusin cntrica (translocacin robertsoniana) que ocurre entre cromosomas acrocntricos.
Un isocromosoma es un cromosoma metacntrico formado por dos brazos iguales que se ha originado
por divisin anormal del centrmero.
El cromosoma con dos centrmeros se llama dicntrico.

Sndromes de delecin autosmica:

2.-Alteraciones en el nmero
Las alteraciones en el nmero de cromosmico pueden comprender todo el conjunto haploide de
cromosomas (euploidas) o slo implicar la prdida o ganancia de uno o ms cromosomas
(aneuploidas).
Las euploidas no son compatibles con la vida y son por ejemplo triploidas
(3N)=69 cromosomas, tetraploida (4N) o 92 cromosomas.
Las aneuploidas comprenden:
Monosomas.- Hace falta un cromosoma para completar los 46
Trisomas .- Hay un cromosoma de ms: 47 cromosomas.
Tetrasoma.- Cuando hay 2 cromosomas iguales de ms (48 cromosomas).
Doble trisoma.- Cuando hay 2 cromosomas adicionales pero cada uno de ellos pertenece a un par
diferente.
Las aneuploidas se producen por falta de separacin (no disyuncin) de los cromosomas homlogos
en la meiosis, o durante la divisin mittica dando origen en este ltimo caso a las mixoploidas o
mosaicos.

El rezago anafsico es otra causa de alteracin en nmero.

Nombre de la
Tipo Anormalidad Descripcin
enfermedad
Aneuploidas en Sndrome de Trisoma 13 Defectos mltiples y muerte a la edad de 1 a 3 meses
autosomas Patau Frecuencia 1 en 6000 nacimientos
Riesgo de recurrencia: Si un progenitor es portador 10%
 Poca probabilidad de vida por las malformaciones que
presenta.
Deformaciones del odo, defectos cardiacos,
espasticidad, otras lesiones, muerte a la edad de 1
Sndrome de aoFrecuencia en 4000 nacidos vivos. Ms frecuente en
Trisoma 18
Edwadrs mujeres (2:1)
Poca probabilidad de vida por las malformacionesque se
encuentren
Pliegue cutneo sobre el ojo, grados variables de retardo
mental, corta estatura, lengua saliente, deformidades
cardiacas
Es la cromosomopata ms comn. Frecuencia 1 en 600
94% es por cromosoma adicional. De 3 a 4% tiene
Sndrome de trisoma por traslocacin
Trisoma 21
Down 1-2% Mixoploida
Riesgo de recurrencia:
Trisoma Regular: 1%Trisoma portadora de translocacin
D 21 o 21-22. 10 a 5%. Madre Portadora. Padre portador:
2-5%. Padre o madre portador de translocacin 21-
21:100%
Gonosomopatas.

Corta estatura, arrugas notables en el cuello, algunas veces

retardo mental ligero, degeneracin ovrica que produce
caractersticas sexuales rudimentarias.
Aneuploidas en
Sndrome de Gnero femenino
cromosomas X0
Turner Puede ser monosoma del cromosona X, delecin del
sexuales
brazo corto del cromosoma X (46XXp-), por
isocromosoma del brazo largo del cromosoma X o por
cromosoma X en anillo.
Sndrome de Varn con testculos que degeneran lentamente y
XXY
Klinefelter crecimiento mamario. Infertilidad
Varn anormalmente alto con acn intenso; tendencia al
--- XYY
retardo mental ligero
A pesar de tener 3 cromosomas X, se trata de mujeres
--- XXX
bastante normales, por lo comn frtiles
Sndrome
XXXXY.- severo retardo mental.
XXXXY
Sndrome
XYY. comportamiento disocial o antisocial.
XYY.-
Las mujeres con complemento XXX son fecundadas, y
Sndrome
XXX con sus excepciones, sus hijos tienen complementos
XXX
cromosmicos normales

Tipos de
Ejemplo: Definicin
mutaciones
 Un cromosoma se rompe y uno de los fragmentos se une a un cromosoma
Translocacin t (14-21) no homlogo o bien, dos cromosomas no homlogos pueden intercambiar
partes. Clnicamente. Sndrome de Down si la traslocacin es balanceada
Delecin o Prdida de un segmento del cromosoma. SNDROME 4P- o Sndrome de
4p- .
supresin Wolf.-
SINDROME de Maullido del Gato (Cri du chat): entraa delecin parcial
5p- y un brazo corto del cromosoma 5 por lo que se le conoce como
sndrome 5p-.
Duplicacin Se producen copias extras de uno o ms regiones del cromosoma

Genes contiguos
Se caracterizan por microdeleciones o microduplicaciones de segmentos cromosmicos asociados con
enfermedades genticas ligadas estrechamente. El diagnstico se hace mediante tcnicas de
citogentica molecular cono FISH. Ejemplos de estos sndromes:

Langer Giedon/Tricorrinofalngico del8q24.1

Aniridia/Tumor Wilms/Anomalas genitales del 11p13
Retinoblastoma del 13q14.11
Prader Willi/Angelman del 15q12
Miller Dieker del 17p13.3
Di George/Velo-cardio-facial/Sprintzen del 22q11
Smith-Magenis del 17p11.2
Alagille/Displasia arterioheptica del 20p 11.23 -p12.2
Distrofia Muscular de Duchene y genes contiguos del Xp21
Beckwith- Wiedemann dup11p15

TRASTORNOS AUTOSMICOS DOMINANTES.

Los genes dominantes que producen caracteres anormales o enfermedades en los humanos no son tan
comunes. Estas enfermedades se transmiten en base a patrones de herencia sencillos y pueden
originarse por distintos tipos de mutaciones.
Si un padecimiento clnico heredado es ocasionado por una mutacin de un gen localizado en
cualquiera de los autosomas (Cromosomas 1-22), decimos que tal padecimiento es autosmico. Si
el gen est ubicado en el cromosoma X, hablamos de un padecimiento ligado a X, si el gen
estuviera en el cromosoma y, sera ligado a Y u holndrica.

LAS CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE SON:

FACTORES QUE MODIFICAN LA EXPRESIN GNICA:
 EJEMPLOS CLNICOS DE PADECIMIENTOS AUTOSMICOS DOMINANTES.
PADECIMIENTO.
Acondroplasia.
Acrocefalosindactilia.(Sndrome de
Apert).
Enfermedad de Huntington.
Disostosis craneofacial.(Sndrome de
Crouzon).
Disostosis Mandibulofacial.(Sndrome
de Treacher-Collins).
CARACTERSTICAS.
Es la condrodisplasia ms comn, 1:26,000 RN. 90% se trata de
mutacin de novo, relacin con edad avanzada paterna. Talla
baja desproporcionada, megalocefalia, frente prominente, puente
nasal deprimido e hipoplasia facial media, agujero magno
pequeo, hiperlordosis lumbar y mano corta (presenta "signo del
tridente").
Incidencia de 1:160,000 RN la mayora son mutacin de
novo.Craneosinostosis + sindactilia de manos y pies, retraso
mental, acrocefalia, frente alta, hipertelorismo, estrabismo.Se
localiza en 10q25 y se denomina FGFR2 (receptor del factor de
crecimiento de fibroblastos tipo 2).
Enfermedad degenerativa del SNC, movimientos coreicos,
deterioro mental progresivo, se puede presentar en edad
avanzada, la muerte ocurre de 4 a 20 aos despus de los
sntomas. Ocurre fenmeno de anticipacin en el que la edad de
inicio se va modificando en cada generacin hasta a ver casos
infantiles.
Tiene expresividad variable, 25-30% son mutacin de novo. El
efecto del gen afecta solo en rea craneofacial.Proptosis ocular
con hipoplasia de las rbitas, estrabismo divergente,
hipertelorismo, prominencia frontal, nariz en pico de loro, paladar
estrecho, craneoestenosis en sutura lambdoidea, coronal y
sagital.
Manifestaciones ms importantes son las mandibulofaciales, se
caracteriza con penetrancia casi del 100%. Hendidura palpebral
antimongoloide con coloboma de prpado inferior, ausencia
parcial o total de pestaas inferiores, huesos malares y
mandibulares con hipoplasia, atresia de conducto auditivo
externo y sordera conductiva. Gen causal TCOFI localizado en
5q32

Hipercolesterolemia Familiar.
Sndrome de Marfan.
Enfermedad de Von Recklinghausen.
(Neurofibromatosis).
TRASTORNOS AUTOSMICOS RECESIVOS.
Se caracteriza por concentraciones altas de lipoprotenas de
baja densidad (LDL) por mutaciones en el receptor de LDL. Es la
enfermedad gentica ms comn con incidencia de 1:500.
presentan xantomas, opacidad corneal, arterioesclerosis
mltiple, infarto al miocardio. Edad de presentacin es alta entre
la 3ra y 4ta dcada.
Enfermedad del tejido conectivo con anormalidad de la fibrilina
codificada por gen 15q15 FNB1. talla alta, extremidades largas y
delgadas, escasa grasa subcutnea, hipotona muscular leve,
dolicocefalia, subluxacin temporosuperior de cristalino, miospa,
desprendimiento de retina y esclerticas azules. Presentan
defectos cardiovasculares
Una de las ms comunes con incidencia de 1:3000 RN. El 48%
por mutacin de novo, probable relacin con edad paterna
avanzada. Expresividad variable, manchas caf con leche (ms
de seis) neurofibromas subcutneos en trayectos

En la herencia autosmica recesiva puede verse la reserva de genes normales y anormales que posee el
ser humano y la manera en que se modifica la expresin de la herencia por los diferentes modos de
cruzamiento en la especie humana.

Se expresan nicamente en presencia de una doble dosis del gen mutante (o en raros casos en una sola
dosis, cuando el alelo normal sufre delecin o es omitido del cromosoma homlogo). En trminos
generales entraan deficiencias de enzimas, incluidos casi todos los errores innatos de metabolismo. Se
caracterizan por una situacin en la que los progenitores heterocigotos son fenotpicamente normales y
en sus hijos se observa una proporcin de un hijo afectado por tres clnicamente normales (de los cules
dos son portadores y uno es genotpicamente normal). Las personas afectadas por lo general pertenecen
a una sola generacin, excepto en el caso de cruces endogmicos en que un hijo afectado puede
casarse con un pariente portador y existe la posibilidad de 50/50 de que cada uno de sus hijos a su vez
sean afectados (herencia pseudominante).Los rasgos autosmicos recesivos son ms frecuentes en la
prole de matrimonios entre consanguneos pues aumenta la posibilidad de que los dos cnyuges tengan
el mimo gen reces. As heredamos sus genes de un ancestro comn.

Los padres de un hijo afectado se consideran portadores y por lo tanto sus futuros los hijos tienen la
posibilidad de uno de cuatro de ser afectados. La deteccin de portador actualmente es posible en gran
nmero de transtornos recesivos pero no lo es todava en muchos otros, y solo se cuenta con cifras
empricas de riesgo. Ms de 300 padecimientos se conocen en el humano que tienen este tipo de
herencia. Ejemplos de ellos la Mucoviscidosis (fibrosis qustica del pncreas), la galactosemia, la
fenilcetonuria, la tirosinosis, al albinismo, el sndrome de Morquio, el sndrome de Hurler, la glucogenosis
y la enfermedad de Tay Sachs. Se considera el riesgo de recurrencia de 25% por cada embarazo.

LAS CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA SON:

 EJEMPLOS CLNICOS DE PADECIMIENTOS AUTOSMICOS RECESIVOS.

Trastorno recesivo ms comn que afecta a nios de raza caucsica. Mutacin del gen
CF su Incidencia 1:2500 y portadores 1:25. se caracteriza por afectar a los canales de
Fibrosis Qustica.
Cl localizados en la membrana apical de las clulas epiteliales.Pncreas excrino y
pulmones son los ms afectados. Se caracteriza por elevacin de NaCl en sudor.
Trastorno del catabolismo de la fenilalanina por mutaciones en el gen que codifica la
PAH enzima que convierte la fenilalanina en tirosina de la cual existe un incremento en
Fenilcetonuria. el cido fenilpirvico. Altera el desarrollo del sistema nervioso central en la infancia
temprana e interfiere con la funcin del cerebro maduro. La alteracin neurolgica
puede evitarse casi completamente mediante modificaciones dietticas.
Se divide en tipo 1 y tipo 2. El tipo 1se caracteriza por la ausencia de pigmento en el
Albinismo. cabello, piel y ojos. No hay predileccin por razas. Muestran nistagmus, fotofobia y
agudeza visual disminuda.
Tay-Sachs. Alteracin en la enzima Hexosaminidasa A, generando una enfermedad por
acumulacin lisosomal las gangliosidosis GM2 imposibilitando la degradacin de
 esfingolpidos (ganglisido GM2). Los genes que juegan el papel primordial de esta
patologa son HEX-A y HEX-B. La poblacin primordialmente afectada son los Judos
Ashkenazis.Los nios afectados parecen normales hasta los 3-6 meses de vida,
posteriormente sufren un progresivo deterioro neurolgico el cual conduce hasta la
muerte entre los 2-4 aos de edad.
Perteneciente a las mucopolisacaridosis donde los mucopolisacridos o
glucosaminoglicanos (dermatn, heparn y condroitnsulfato) se acumulan en los
Sndrome de
lisosomas por deficiencia de la alfa-L-iduronidasa. Su acumulacin genera tosquedad
Hurler
de los rasgos faciales (Gargolismo), retraso mental, anomalas esquelticas y estatura
corta.
Trastorno heredado del colgeno tipo I afectando a la colgena alfa-1 y alfa-2
primordialmente; predisponiendo al paciente a presentar fracturas seas an con
Osteognesis pequeos traumatismos as como deformidades esquelticas. La osteognesis
Imperfecta imperfecta tipo II de carcter recesivo y letal. Su incidencia es de alrededor 1:10,000 su
caracterstica primordial es que posee heterogeneidad de locus (AD y AR) como
heterogeneidad de alelo (200 formas alternas).
Error innato del metabolismo de los hidratos de carbono. Existe la imposibilidad de
metabolizar la galactosa (azcar de la leche) por deficiencia de la enzima galactosa-1-
fosfato uridiltransferasa (GALT). Los pacientes son normales en el momento de nacer,
Galactosemia.
se desarrolla la patologa con problemas gastrointestinales, cirrosis heptica y cataratas
a las semanas de alimentarse con leche.Causa retardo mental grave y/o la muerte si no
se suspende la ingesta de leche oportunamente.
La incidencia en heterocigotos es de 1:300Trastorno recesivo, es la forma ms comn
de anemia aplsica congnita, se caracteriza por pancitopenia,anemia macroctica,
prpura trombocitopnica y anormalidades fsicas. Aparentemente mltiples genes son
Anemia de responsables por lo menos 8 en su totalidad (FA-A a FA-H), en el 60-65% el FA-A es el
Fanconi. responsable. La edad media de diagnstico es entre 6-9 aos. Caractersticas clnicas
incluyen manchas hipopigmentadas, manchas caf claro, microcefalia, hipogonadismo y
estatura baja. La complicacin se presenta en la mayora a los 10 aos de edad con
falla de medula sea.
Trastornos ligados a x recesivos

Dependen de genes situados en el cromosoma X, que se expresan slo en ausencia del alelo normal.
Los varones tienen un solo cromosoma X, y los que tienen un gen mutante sufrirn la enfermedad
manifiesta, por lo tanto ya que son hemicogotos siempre sern afectados.
Las mujeres tienen dos cromosomas X, y en el caso que surja una mujer afectada, tendr
seguramente una doble dosis del gen mutante o slo un cromosoma X.
Los varones tienen la enfermedad, y las portadoras no afectadas son las que transmiten el rasgo.
Ninguno de los hijos de un varn afectado recibe el cromosoma X del padre, y por tal, la transmisin de
varn a varn no es posible. La mujer tiene la probabilidad de 50/50 de ser portadora.
A menudo se detecta el estado de portador en una mujer expuesta a riesgo, pero es prcticamente
imposible excluirlo por completo (por la aplicacin y consecuencias de la hiptesis de Lyon).La hiptesis
de Lyon seala que en toda clula dada solamente un cromosoma X es el activo y el otro es el inactivo.
La masa cromatnica nuclear (corpsculo de Barr) representa al cromosoma X inactivado.

En las mujeres heterocigotas en quienes el cromosoma X normal queda inactivado, casi todas las clulas
tienen alguna manifestacin del ataque clnico. Las nias con un solo cromosoma X tambin muestran la
expresin completa de rasgos mutantes ligados a X.
Ejemplo: Sndrome de Hunter, Distrofia Muscular de Duchenne, Hemofilia A y B, Deficiencia Glucosa 6
fosfato Deshidrogenasa.
 Trastornos Ligados a x Dominantes

Dependen de genes mutantes que son transportados en el cromosoma X, que se expresan en dosis
nicas, por lo tanto sufren el padecimiento las mujeres heterocigotos y los varones sern normales, en
tanto que las hijas sufrirn el trastornos.
 Malformaciones congnitas de etiologa multifactorial

Las malformaciones congnitas ocupan un lugar preponderante dentro de la patologa humana, tanto
por su relativa frecuencia, como por las repercusiones estticas, funcionales, psicolgicas y sociales se
implican.
Malformaciones congnitas los defectos estructurales presentes al nacimiento. Se consideran 3
categoras.-

1. Malformacin.- existencia de una alteracin intrnseca del tejido afectado.

malformacin aislada.- al defecto estructural nico presente al nacimiento Ejem: craneosinostosis, labio
hendido, microtia, polidactilia, etc.
campo de desarrollo.- aquella porcin de un embrin que reacciona en forma coordinada, como una
unidad, ante los eventos del crecimiento y la diferenciacin, formndose as los llamados complejos o
secuencia malformativas.
complejo malformativo.- dos o ms malformaciones vecinas provenientes del mismo origen embriolgico
o secuenciales.
sndrome polimalformativo.- presenta malformaciones en reas distantes y embriolgicamente no
relacionadas, ocasionadas por un mismo defecto subyacente. Es necesario que se presente un efecto
pleiotrpico embrionario, (diversas manifestaciones del mismo agente etiolgico).

2. Deformacin.- alteracin en la forma o posicin de un rgano o regin anatmica causada por fuerzas
mecnicas exernas, siendo el tejido afectado, intrnsicamente normal.

3. Disrupcin.- falta de continuidad anatmica de uno o varios tejidos especficos, independientemente

de la causa que la origin. Ejemplo alteraciones producidas por las bandas amniticas. Labio y paladar
hendido son otros ejemplos de estos.

Existe ntima relacin entre los tres tipos de defectos al nacimiento, y que una malformacin puede
ocasionar una deformacin secundaria, o una disrupcin, o ambas y viceversa: como ocurre con el
sndrome de Pierre Robin (micrognatia-glosoptosis-paladar hendido).

Las causas de las malformaciones congnitas son diversas y variables,reunindose en tres grandes
grupos:

1.- Genticas
Herencia Monognica
Herencia Polignica.-representa interacciones entre genes menores. Dichos genes se denominan de
predisposicin gentica. Ejem: defecto de cierre de tubo neural., labio leporino y/o paladar hendido,
microtia,
Herencia cromosmica.

2.- Causas ambientales.

Debidas a teratgenos

3.- Causas an desconocidas

En la herencia multifactorial se consideran los genes en comn:

Enfermedades multifactoriales con repercusin sistmica, enfermedades COMPLEJAS

Enfermedades Infecciosas diseminadas: Ejemplo.-fiebre reumtica

tifoidea
lepra
poliomielitis
SIDA
Enfermedades del SNC:
Ejemplo.- enfermedades psicosomticas
alteraciones de pensamiento y conducta
Adicin o Farmacodependencia
Alcoholismo
Arterioesclerosis
Obesidad
Diabetes Sacarina
Senilidad
Hipertensin

CANCER:
Se considera que la mayora de los cnceres son heredados de una forma multifactorial y en
aproximadamente un 10% de una forma heredada.

NEOPLASIAS MALIGNAS EN NIOS Y JOVENES:

LEUCEMIA RETINOBLASTOMA
NEUROBLASTOMA TUMOR DE WILMS
HEPATOBLASTOMA HEPATOCARCINOMA
SARCOMAS TERATOMAS
SARCOMA EWING SARCOMA OSTEOGENICO
LINFOMA ENFERMEDAD DE HODGKIN,
TERATOGNESIS.

La teratologa es la ciencia relacionada con el estudio de las causas, mecanismos y manifestaciones en

el proceso de desarrollo que alteran su naturaleza y estructura normal. Refirindonos entonces a todas
esas consecuencias generadas antes del nacimiento.

Actualmente se conocen ciertas causas y/o agentes teratognicos, cerca de 600 agentes en animales y
menos de 25% de estos en humanos por lo que es extremadamente limitada su causa y prevencin.

70% de las malformaciones son de origen desconocido.

20% se relaciona con mutaciones gnicas.
Del 8-7% con aberraciones cromosmicas.
Menos del 3% por teratgenos comprobados.

Existen 2 causas generales para que se genere una malformacin por agente teratognico:

1. Exgeno (fsico, qumico, biolgico y nutrimental)

2. Endgeno (metabolitos producidos por la madre, el feto o ambos)

La induccin de un teratgeno especfico depende de varios factores de entre los cuales se consideran:

Susceptibilidad gentica.
Etapa del desarrollo al momento de la exposicin.
Dosis del teratgeno.
Especificidad del agente teratgeno.

El proceso de la teratognesis puede resumirse por la secuencia de tres etapas: causas, mecanismos y
manifestaciones.

Las causas estn presentes en todo el entorno y actan de manera directa o indirecta en las clulas
germinales, embriones o fetos, alterando uno o varios procesos bsicos del desarrollo.

MECANISMO Y MANIFESTACIN DE UNA REACCIN TERATOGNICA.

 TERATGENOS EN HUMANOS.

FSICOS.

AGENTE DEFECTO MAYOR.

Una cantidad igual o mayor de 30 rads es suficiente para generar daos teratognicos,
generando mutaciones de novo, alteraciones en la fase M, muerte celular, reemplazo y
Radiacin
retardo del crecimiento celular.Los generadores de estas alteraciones son principalmente
Ionizante.
rayos UV, rayos X, rayos Gamma, protones, neutrones, partculas alfa.El hallazgo clnico
comn es microcefalia, anomalas oculares, retraso mental y anomalas del SNC.
Algunos estudios en humanos sugieren que la presencia de fiebre en el primer trimestre
puede vincularse con defectos del tubo neural y sndromes dismrficos.Actualmente el nivel
Hipertermia
teratognico sugerido es una temperatura de aproximadamente 40c o ms refirindose en
relacin a medio ambiental y de trabajo.
Como traumatismo directo o indirecto el cual puede causar trastorno por ruptura uterina,
Mecnicos. desprendimiento placentario o incluso el ser tan intenso que compromete la vida del
producto.
 QUMICOS.

AGENTE DEFECTO MAYOR.

Sedante hipntico y antiemtico. Se Observ que juega un papel en la interaccin con
el metabolismo del cido flico, sntesis de cidos nucleicos, supresin inmune e
Talidomida.
inhibicin de la fosforilacin oxidativa. Produce primordialmente defectos en
extremidades, retraso mental por dao a la cresta neural y neuronas sensitivas.
Estrgeno utilizado para combatir aborto y parto prematuro. Se ha identificado como
Dietilbestrol. agente causal de adenocarcinoma de clulas claras de vagina y cerviz, as como
adenosis vaginal.
Perodo crtico de exposicin entre la 3ra y 5ta semanas de embarazo. Genera
cido Retinoico. malformaciones craneofaciales, paladar hendido, defectos del tubo neural,
malformaciones cardiovasculares, aplasia de timo entre otras.
Anticonvulsivante que actua a nivel del metabolismo de los folatos causando
cido Valproico. mielomeningocele y encefalocele, en menor grado frente prominente, hipoplasia facial
media, malformaciones de odo y retardo del crecimiento posnatal.
Frmaco antineoplsico Antagonista del cido flico, actua a nivel de la enzima
Metotrexato.. dehidrofolato reductasa lo que determina una inhibicin de la sntesis de DNA y divisin
celular. Por lo que muestra su efecto a nivel del cierre de tubo neural.
Anticoagulante antagonista de la vitamina K. Su perodo crtico de exposicin se sita
entre la sexta y novena semanas posterior a la concepcin. Genera alteraciones de
Cumarnicos. crecimiento craneofacial, microcefalia, hipoplasia de la zona central de la cara,
hipoplasia nasal, atrofia ptica, opacidades corneales, anomalas esquelticas,
alteraciones en SNC y retraso mental.
Esta embriopata se caracteriza por retraso del crecimiento pre y posnatal, retraso
Difenilhidantona. mental leve, ptosis palpebral, estrabismo, hipertelorismo, puente nasal ancho, labio y
paladar hendido, uas hipoplsicas y pulgar digitalizado.

BIOLGICOS.

AGENTE DEFECTO MAYOR.

Perodo crtico de exposicin entre las 0-12 semanas de gestacin, presentan retardo
Rubola. del crecimiento intrauterino, retardo mental, trombocitopenia, microcefalia, cataratas,
coriorretinitis, sordera, cardiopata congnita.
Perodo crtico de exposicin entre la 4-28 semanas de gestacin, presentan retraso
Citomegalovirus. mental, calcificaciones intracraneales, microcefalia, coriorretinitis y
hepatoesplenomegalia.
Perodo crtico de exposicin entre la 8-28 semanas de gestacin, retraso mental,
Toxoplasmosis.
microcefalia, hidrocefalia, coriorretinitis y hepatoesplenomegalia.
Perodo crtico de exposicin entre la 8-9 semana de gestacin, retardo del crecimiento
Varicela. intrauterino, retraso mental, crisis convulsivas, atrofia cortical, coriorretinitis, cicatrices
cutneas congnitas, hipoplasia de miembros, braquidactilia.

ENFERMEDADES MATERNAS.
 AGENTE DEFECTO MAYOR.
Insulinodependiente o no insulino dependiente mal controlada durante el embarazo se
relaciona con malformaciones esquelticas, cardiopatas congnitas, alteraciones del SNC.
Diabetes.
La alteracin es generada por las cifras altas de glucemia y no por alteracin en cifras de
insulina.
Las crisis convulsivas generan hipoxia en el feto y retardo en el crecimiento intrauterino por
lo que las alteraciones ms frecuentes enmarcan microcefalia, retraso mental y del
Epilepsia.
crecimiento, labio y paladar hendido, alteraciones cardiacas, hipotona muscular y defectos
en tubo neural.
Se relaciona con alta incidencia del crecimiento intrauterino, desprendimiento prematuro de
Hipertensin.
la placenta y sufrimiento fetal secundario a hipoxia intrauterina.

EXPOSICIN SOCIAL.

AGENTE DEFECTO MAYOR.

Provoca defectos fsicos y mentales al nacimiento ya que atraviesa la placenta y entra al
Alcoholismo. sistema circulatorio fetal, hay constriccin de vasos sanguneos induciendo malnutricin
inutero e hipoxia fetal (sndrome de embriopata por alcohol).
Existe presencia de retardo en el crecimiento intrauterino, desnutricin inutero, aborto y
Tabaquismo.
labio paladar hendido.
Estimulante del SNC y vasoconstrictor por lo que existe alta incidencia de infarto en el feto
(insuficiencia vascular), perforacin intestinal con atresia ileal, alteraciones en placenta,
Cocana
ausencia de ortejos, abortos espontneos, microcefalia y retardo en el crecimiento
intrauterino.

CONTROL PRENATAL.

El propsito del diagnstico prenatal no es slo detectar anomalas de la vida fetal y permitir terminar la
gestacin cuando el feto presenta un defecto.

Los objetivos del diagnstico prenatal son:

1. Permitir una eleccin informada a las parejas con riesgo de tener un hijo con una anomala.
2. Proporcionar tranquilidad y reducir la ansiedad, en especial entre grupos de alto riesgo.
3. Permitir a las parejas con riesgo de tener un hijo con defectos congnitos especficos, que de otra
forma decidiran no tener hijos. Muchas parejas con riesgo de tener un hijo con in trastorno gentico grave
han podido tener hijos sanos debido a la disponibilidad del diagnstico prenatal.
4. Posibilitar el tratamiento prenatal del feto afectado.

INDICACIONES DEL DIAGNSTICO PRENATAL.

Edad materna avanzada.

Hijo previo con anomala cromosmica de novo.
Presencia de una anomala cromosmica estructural en uno de los progenitores.
 Historia familiar de un trastorno gentico que puede ser diagnosticado mediante anlisis bioqumico o
del AND.
Riesgo de defecto del tubo neural.
Cribado en suero materno y ecografa (si se encuentran anomalas y/o alteraciones).

METODOS DE DIAGNSTICO PRENATAL.

Amniocentesis.

Consiste en extraer lquido amnitico a travs del abdomen del cual se obtienen
clulas fetales que pueden cultivarse para hacer pruebas diagnsticas. Se realiza
entre las 15 o 16 semanas de gestacin aunque otros lo realizan desde la semana 10.

Biopsia de
Corion.
Consiste en extraer biopsia de las vellosidades terciarias del corion frondoso entre las
10 y 12 semanas de gestacin. La extraccin se lleva acabo transcervical o
transabdominal. Al igual que la amniocentesis se cultivan las clulas para hacer
pruebas diagnsticas, su ventaja unicamente es que se puede realizar semanas de
gestacin antes que la amniocentesis.

Cordocentesis. Obtener sangre fetal directamente del cordn umbilical con gua ecogrfica. Se cultivan
las clulas para hacer pruebas diagnsticas. Se utiliza en situaciones en las que se han detectado
anomalas fetales por ecografa y ha fallado el cultivo de clulas del lquido amnitico. Se realiza entre las
semanas 19 y 21.
Diagnstico gentico preimplantacional.

Alfafetoprotena en suero materno. Se mide por inmunoanlisis, mtodo relativamente simple y

econmico. Cuando el feto presenta defectos de tubo neural abierto es probable que la concentracin de
AFP sea superior a lo normal. Hay que tomar en cuenta factores que pueden alterar este mtodo de los
cuales puede ser: infraestimacin de la edad gestacional, la concentracin de AFP es mayor a las 12-14
sdg, otra causa es la posible contaminacin de la muestra, muerte fetal, gestacin gemelar.
Cribado en suero materno. Llamado tambin triple cribado o triple screening mide 3 marcadores
sanguneos y est disponible para la mayora de las gestantes entre las 15-20 sdg. Sirve para identificar
Sndrome Down, trisoma 18 y DTN. Los tres marcadores utilizados son: AFP, estriol no conjugado (uE3) y
la gonadotropina corinica humana (HCG).
Ecografa. Permite la determinacin precisa de la edad fetal, identifica los embarazos mltiples y verifica
la viabilidad del feto. En el 1er trimestre se utiliza para detectar anomalas mayores como higroma qustico
y anencefalia.
Aislamiento de clulas fetales de la circulacin materna. Se pueden aislar varios tipos de clulas fetales
para realizar anlisis cromosmico, determinacin del sexo y el trastorno molecular para trastornos
monognicos. An esta tcnica se encuentra en estudio.
 DIAGNSTICO MOLECULAR.

TCNICA. CARACTERSTICAS.
Permite amplificar con gran rapidez segmentos relativamente cortos de DNA por medio de
tcnicas de calentamiento y enfriamiento. La combinacin de los oligonucletidos descritos
PCR en el inciso de hibridacin molecular y sondas gnicas para la identificacin rpida de
mutaciones puntuales. La limitacin es que solo amplifica la porcin del gen en la que se
sabe que hay una mutacin concreta pero no informa nada sobre el resto del gen.
Identificacin de un gen por: 1) el DNA se purifica y se trata con una o varias enzimas de
restriccin. 2)se fracciona DNA en mltiples segmentos uno de los cuales contiene el gen,
SOUTHERN
se somete a electroforesis, 3)se desnaturalizan estos segmentos separando las cadenas
dobles de DNAt, 4)se realiza la hibridacin y 5)se realiza deteccin.
El procedimiento es idntico a Southern, pero el cido nucleico analizado es el RNA. Se
NORTHERN emplea principalmente para obtener informacin sobre tamao de Rnas y sobre el mtodo
de expresin de genes especficos.
Su similitud mecanstica y tcnica es similar a las 2 anteriores. Se utiliza para detectar
protenas presentes en una muestra. Son sometidas a electroforesis en gel de
WESTERN poliacrilamida y transferidas a una membrana (Western blot). La deteccin de las bandas
proteicas en la membrana o filtro se realiza ala unin especfica de un anticuerpo contra la
protena o regin proteica que se quiera estudiar.
Hibridacin in situ por fluorescencia se realiza sobre preparaciones en porta de
cromosomas metafsicos o prometafsicos, la deteccin se realiza bajo microscopio de
FISH
fluorescencia. Esta tcnica se ha convertido en una tcnica con elevado potencial
diagnstico en cromosomopatas, genes tumorales, virologa, trasplantes, etc.. ...
PRIN-S
GENTICA Y CNCER.

El cncer es un proceso patolgico que se caracteriza por una proliferacin celular incontrolada que
provoca la formacin de una masa o tumor el cual es maligno lo que significa que su crecimiento es
incontrolado y el tumor es capaz de invadir tejidos vecinos y/o diseminarse (Metstasis) a lugares ms
lejanos.

Existen 3 tipos de cncer:

Sarcomas: El tumor surge del tejido mesenquimtico como hueso, msculo o tejido conectivo.
Carcinomas: Se origina de tejido epitelial (intestino, bronquios o conductos mamarios.
Hematopoyticos y linfoides: mdula sea, sistema linftico y sangre perifrica.

Los procesos de divisin y muerte celular estn regulados por una gran serie de genes. Las mutaciones
en genes que controlan la proliferacin y la muerte son las responsables del cncer.

El protooncogn: acta como mediador de la divisin celular, la cual si se altera activar al oncogn.
El oncogn: es un gen mutante cuya funcin o expresin alterada provoca una estimulacin anormal
de la divisin y la proliferacin celulares.
El gen supresor tumoral: bloquea el desarrollo del tumor regulando el crecimiento celular. La prdida
de funcin de las protenas codificadas por los genes supresores de tumor produce una divisin celular
incontrolada y crecimiento celular anmalo o una apoptosis alterada.

Es importante el remarcar que continuamente se producen nuevas mutaciones durante la divisin celular
las cuales son moderadas y/o controladas por los sistemas de reparacin (Gen supresor cuidador) los
cuales reparan el ADN y mantienen integridad genmica si estos se alteran generan cncer en forma
indirecta y por otro lado los genes supresores (guardianes) regulan el crecimiento celular que si son
alterados generan cncer en forma directa. En general los oncogenes y genes supresores de tumor son
ms mutables que otros.

LA BASE GENTICA DEL CNCER.

LISTADO DE PATOLOGAS.

Anomala citogentica denominada cromosoma filadelfia (Ph1) producto de

translocacin 9/22. genera que el protooncogn ABL se traslade del cromosoma 9q
Leucemia Mieloide
al gen BCR (regin de acumulacin de puntos de rotura) en el cromosoma 22,
Crnica.
generando actividad aumentada de la tirosincinasa de la nueva protena quimrica y
generando as el desarrollo de la leucemia mieloide crnica.
Tumor de clulas B de la mandbula generado por translocacin del gen MYC
localizado en 8q24 a una posicin distal al locus de la cadena pesada de la
Linfoma de Burkitt
inmunoglobulina en 14q32. esto genera una expresin no regulada que produce un
crecimiento celular incontrolado.
Retinoblastoma Causada por mutacin en un gen supresor del tumor. Tumor maligno que se
desarrolla en la retina de los infantes, su incidencia 1:20,000 nacidos. Alelo mutante
RB1 cromosoma 13 regin 13q14 debido a delecin o translocacin citogentica
del cromosoma 13. heredado a travs de lnea germinal, es heredado como rasgo
dominante.Los nios con retinoblastoma heredable tienen un riesgo muy elevado
 (400 veces) de desarrollar tumores mesenquimticos, como sarcomas
osteognicos, fibrosarcomas y melanomas.
Son casos en los que existe sorprendentemente un historial familiar de muchos
tipos de cncer (sarcomas de hueso, de tejidos blandos, cncer de mama,
tumores cerebrales, leucemia y carcinoma adrenocortical). A este fenotipo tan
variable se le conoce como Sx. Li-fraumeni, donde el gen implicado es el gen
supresor tumoral TP53; es un polipptido de enlace con DNA componente
Sx. Li-Fraumeni importante de la respuesta celular al dao en el DNA, acta como factor de
transcripcin que activa los genes que detienen la divisin celular y permiten la
reparacin del dao en el ADN, adems de estar implicado en la induccin de
apoptosis en clulas que han sufrido un dao irreparable. en ms del 70% de los
casos son portadores de una forma mutante de TP53 el cual es heredado en lnea
germinal.
El riesgo de padecer una mujer Ca de mama se incrementa 3 veces si est afectado
un pariente de primer grado y hasta ms de 10 veces si hay ms de un pariente de
primer grado afectado. Los riesgos se aumentan ms si el inicio de la enfermedad del
pariente se produce antes de los 41 aos de edad. Alrededor del 20% de todos los
casos tienen un importante componente polignico o multifactorial y por otra
Ca. De Mama parte, parece haber una pequea proporcin de que se deban por predisposicin
mendeliana dominante. Es causado por mutaciones en gen BRCA1 cromosoma
17q21 y el BRCA2 cromosoma 13q12.3. Los productos gnicos del BRCA 1 y 2 son
protenas nucleares que pertenecen al mismo complejo multiprotenico. Este
complejo ha sido implicado en la respuesta celular frente a roturas de la doble
cadena de ADN.
Neoplasia del epitelio del colon y el recto. Afecta a ms de 15,000 individuos al ao y
responsable del 15% de todos los tipos de cncer. Es debido por poliposis
adenomatosa familiar (PAF) y/o Sx de Gardner los cuales son de carcter
autosmico dominante. El gen responsable APC ubicado en el cromosoma 15q, el
Sx de Gardner es una variante allica por mutacin en el mismo cromosoma e
incluye adems osteoma de mandbula y desmoides.El gen APC codifica una
Ca. De Colon
protena citoplasmtica que regula la catenina-B la cual funciona como enlace en
la porcin citoplasmtica de las molculas de adhesin (caderinas y citoesqueleto
actina) y como activador de transcripcin. Cuando se pierde el gen APC provoca una
acumulacin de catenina-B libre citoplasmtica, que es transportada al ncleo,
donde activa la transcripcin de genes de proliferacin celular, incluido el gen MYC,
el mismo que se sobre expresa en el linfoma de Burkitt.
TERAPIA GNICA Y FARMACOGENTICA.

Como toda terapia, el objetivo de tratar enfermedades genticas es eliminar o reducir los efectos del
trastorno no slo en el paciente, sino en la familia. Adems la familia debe ser informada sobre el riesgo
de que la enfermedad aparezca en otros miembros.

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES.
Tanto el componente ambiental como el gentico de la mayora de enfermedades multifactoriales son
poco conocidos. Cuando se reconoce un factor ambiental, tenemos una oportunidad de efectuar una
intervencin efectiva, ya que a menudo la exposicin puede modificarse.
La mayora de las enfermedades con herencia compleja son susceptibles a alguna forma de tratamiento
mdico o quirrgico, aunque ste puede no tener necesariamente un enfoque gentico.

ENFERMEDADES MONOGNICAS.
El tratamiento tristemente deficiente en la actualidad pues hoy en da es efectiva en el 12% de los casos
debido a que en el 75% de las enfermedades genticas no se conoce el locus mutante y en resto no se
conoce bien los mecanismos patognicos de la enfermedad (factores Bioqumicos) con exactitud.
El tratamiento ptimo de los defectos monognicos requiere un inusual grado de precisin diagnstica, a
menudo en la molcula afectada.

Las enfermedades genticas pueden tratarse a muchos niveles, a veces alejados del gen mutante.

La estrategia de tratamiento se enmarca en la siguiente pgina.

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO.

Grado de intervencin Estrategia de Tratamiento

FRECUENCIA DE UTILIZACIN TERAPUTICA.

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES GENTICAS POR MANIPULACIN METABLICA.
TERAPIA GNICA.

La terapia gnica consiste en la introduccin de un gen en una clula para producir un efecto teraputico.
Todava no se ha conseguido una cura gentica permanente de una enfermedad humana heredada.
 INMUNOGENTICA.

La organizacin y el control del sistema inmunitario presenta varias caractersticas genticas inusuales
que son diferentes a las del resto de los sistemas: un gran polimorfismos en la expresin de protenas,
una evidente relacin evolutiva entre sus componentes y, especialmente, una singular manera de
generar una gran diversidad utilizando relativamente pocos loci. Los genes del sistema inmunitario tienen
importancia clnica por su implicacin en los trasplantes, las enfermedades autoinmunes y la respuesta a
infecciones, as como porque son responsables de varios trastornos monognicos.

Gran parte de la singularidad inmunolgica humana depende de la expresin de los genes del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad (CMH) el cual esta compuesto de un gran grupo de genes localizados en el
brazo corto del cromosoma 6 y se clasifican en tres clases:

Clase I: comprende Antgeno Leucocitario Humano (HLA) y comprende a HLA-A, HLA-B y HLA-C que
codifican antgenos que son parte integral de la membrana plasmtica de las clulas nucleadas. Se
compone de 2 subunidades de polipptido, una cadena pesada codificada en el CMH y un polipptido no
polimrfico.
Clase II: Son constitutivas de la membrana celular y se compone de varias subregiones que codifican
antgenos de superficie celular, como los HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR y protenas polimrficas TAP y
LMP implicadas en el procesamiento de antgenos para la presentacin de pptidos. Se expresan en un
principio en los linfocitos B, los macrfagos y los linfocitos T activados. Cada molcula clase II es un
heterodmero compuesto por subunidades alfa y beta codificadas por el CMH y se sintetizan en retculo
endoplsmico y liberados por los endosomas.
Clase III: No son HLA, pero incluyen genes de protenas sricas polimrficas y receptores de
membrana.

Aunque no se conoce la base de la mayor parte de las asociaciones HLA-Enfermedad, la evidencia

existente hasta el momento sugiere que los genes HLA no slo son responsables de determinadas
enfermedades , sino que adems pueden contribuir, junto con otros factores genticos y ambientales, a
la predisposicin a enfermedades. Las molculas HLA son parte integral del mecanismo de
reconocimiento del antgeno de la clula T, se ha especulado con que su papel en la patogenia de las
enfermedades puede estar relacionado con diferencias en la capacidad de estas protenas polimrficas
para interactuar con el antgeno y el receptor de la clula T en el inicio de la respuesta inmunitaria.

INMUNOGLOBULINAS.

Los anticuerpos son inmunoglobulinas que se forman en respuesta a un estmulo de un antgeno extrao
y pueden reconocer y enlazar el antgeno facilitando su eliminacin. Son mediadores de la respuesta
inmunitaria relacionadas por HLA. La importancia gentica es por su propiedad singular en el
reordenamiento somtico, por el que cortando y pegando secuencias de DNA en las clulas precursoras
de linfocitos.

Las molculas de inmunoglobulinas se componen de cuatro cadenas de polipptidos:

2 cadenas pesadas (H).

 2 cadenas ligeras (L).

Las cuales se mantienen unidas por enlaces bisulfuro intercatenarios . segn las diferencias
estructurales en la porcin carboxilo terminal, las cadenas H se dividen en 5 isotipos:

IgG
IgA
IgM
IgD
IgE

Imagen Fig 14-4 pag 296 Thompson & Thompson.

Cada cadena H y L de una protena de inmunoglobulina se compone de 2 segmentos:

Regin constante (C).

 Regin Variable (V).

Las regiones variables V de las cadenas H y L forman el sitio de enlace con el antgeno y determinan la
especificidad del anticuerpo.
Las posibilidades de diversificacin producidas por el emparejamiento de diferentes cadenas H y L por
los reordenamientos del ADN que unen diferentes segmentos de genes V, D y L de la lnea germinal se
originan durante el desarrollo embrionario de las clulas B. Sin embargo si una mutacin en una clula B
incrementa la afinidad de una molcula de anticuerpo por un antgeno, esa clula B recibe estimulacin
adicional y ampla su produccin de anticuerpo mejorado.

Siendo tan complejo, no es extrao que el sistema inmunitario pueda tener un gran nmero de defectos
que producen fenotipos muy pleotrpicos de intensidad variable. Se han descrito un gran nmero y
variedad de trastornos monognicos del sistema inmunitario y se estn identificando un nmero creciente
de genes responsables. Algunos genes de inmunodeficiencia estn implicados en las vas de
sealamiento celular implicadas en la maduracin de los linfocitos.

Tabla 14-4 pag 300 Thompson & Thompson.

 Patrones No Clsicos De Herencia Mendeliana

Adems de los patrones clsicos de herencia mendeliana, cromosmica y polignica, en estos ltimos
aos se estn considerando otras formas de herencia que complementan a aquellas e interpretan ciertos
mecanismos hereditarios que no se ajustan a las formas clsicas. Estos son:

IMPRONTA GENOMICA.- Tanto la madre como el padre contribuyen a travs de sus gametos con su
material hereditario, pero la expresin de los genes puede ser distinta segn el sexo parental del que
provengan. A esta expresin diferencial, ya sea a nivel de alelos, segmentos cromosmicos o
cromosmas homlogos.
 Ejemplo Sndrome de Prader Willy (delecin paterna, Sndrome de Angelman, delecin materna.

DISOMIA UNIPARENTAL.- Se refiere a la presencia de un par de cromosomas homlogos derivados

del mismo progenitor(heterodisoma). Cuando el mismo cromosoma est presente en duplicado, se habla
entonces de una isodisoma.
De esta manera se pueden heredar dos dosis de gen mutado de las enfermedades autonmicas
recesivas.
Ejemplo S. Prader Willy- disoma materna, S. Angelman: disoma paterna.

HERENCIA MITOCONDRIAL.- Una pequea parte de DNA est localizado en la mitocondria. Su

herencia es exclusivamente materna. A diferencia de los genes nucleares que estn presentes a razn
de dos copias por clula, los genes mitocondriales existen en un nmero mayor de 200 copias por clula.
La variabilidad de la expresin es dada por la heteroplasmia (mitocontrias afectadas y normales) o la
homoplasmia (todas las mitocondrias normales o todas afectadas). Ejemplo LHON, LEBER.

MOSAICISMO GERMINAL.- Las mutaciones se encuentran en la lnea de clulas germinales de uno

de los padres por lo cual ninguno de los progenitores mostrarn la enfermedad. Ejemplo S. Crouzon
(AD).

Trinucletidos (tripletes) repetidos Se encuentran tripletes repetidos lo que ser la causa de las
entidades.