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CURSO DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA (EPOC)

UNIDAD 3. ASPECTOS TERAPUTICOS

Frmacos anticolinrgicos
Inmaculada Alfageme Michavila, Nuria Reyes Nez, Mercedes Merino Snchez
y Javier Gallego Borrego
Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Espaa.

El control colinrgico de la va area en pacientes con en- Anticholinergic agents

fermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) hace que
los frmacos anticolinrgicos sean el tratamiento de eleccin
Because cholinergic activity contributes to airway narrowing
de la obstruccin crnica del flujo areo en estos pacientes.
in patients with chronic obstructive pulmonary disease
El tiotropio, un anticolinrgico de accin prolongada y con
(COPD), anticholinergic agents are the treatment of choice of
afinidad especfica por los receptores M3, permite una dosi-
chronic airway obstruction in these patients. Tiotropium, a
ficacin nica que, junto con la ausencia de efectos secunda-
long-acting anticholinergic agent with a marked affinity for the
rios y la carencia de taquifilaxia, favorece el cumplimiento y
M3 receptor, allows once-daily dosing, which, together with the
lo convierte en el frmaco de eleccin en el tratamiento de la
absence of adverse effects and the lack of tachyphylaxis, favors
EPOC estable. Este frmaco ha demostrado diversas accio-
compliance and makes this drug the treatment of choice in
nes beneficiosas como efecto broncodilatador, con mejora
stable COPD. This drug has been demonstrated to have several
del volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la
beneficial effects such as a bronchodilatory effect (with
capacidad vital forzada; reduccin de la hiperinsuflacin
improvement of forced expiratory volume in 1 second and
pulmonar; disminucin del nmero, la intensidad y la gra-
forced vital capacity), reduction of lung hyperinflation and the
vedad de las exacerbaciones agudas de la EPOC, as como
number, intensity and severity of acute COPD exacerbations,
mejora de la disnea, de la tolerancia al ejercicio y de la cali-
and improvement of dyspnea, exercise tolerance and health-
dad de vida relacionada con la salud. Su asociacin con ago-
related quality of life. The association of this drug with long-
nistas 2 de larga duracin y su efecto sobre la cada del flu-
acting beta-2 agonists and its effect on airflow reduction seem
jo areo parecen las acciones ms prometedoras.
to be its most promising actions.

Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Key words: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
(EPOC). Broncodilatadores. Disnea. Ejercicio. Calidad de vida. Bronchodilators. Dyspnea. Exercise. Quality of life. Treatment.
Tratamiento.

Control colinrgico de la va area jidos diana, como la musculatura lisa o las glndulas
submucosas. La estimulacin del nervio vago provoca
El sistema nervioso parasimptico desempea un pa-
la liberacin de acetilcolina de las fibras posgangliona-
pel esencial en la regulacin del tono bronquial, ya que
res. La inervacin colinrgica es mayor en las grandes
la principal inervacin vegetativa de las vas areas en la
vas areas que en las perifricas, aunque en humanos
especie humana es de tipo parasimptico. La estimula-
se han encontrado receptores muscarnicos tanto en las
cin del nervio vago produce la liberacin de acetilcoli-
vas areas grandes como en las pequeas3-5. En condi-
na de las terminaciones nerviosas, que activa los recep-
ciones normales existe una baja actividad tnica basal
tores muscarnicos del msculo liso y de las glndulas
de la musculatura bronquial que depende del tono coli-
produciendo broncoconstriccin y secrecin de moco1,2.
nrgico. La actividad parasimptica aumenta a travs de
Las fibras nerviosas colinrgicas presinpticas parten
reflejos nerviosos vagales broncoconstrictores, que se
del ncleo motor del nervio vago en el sistema nervioso
desencadenan por la estimulacin de las terminaciones
central y discurren a travs del nervio vago hasta los
sensoriales prximas a las clulas epiteliales. La bron-
ganglios nerviosos perifricos localizados en las pare-
coconstriccin producida por estimulacin vagal cum-
des de las vas areas inferiores. Desde estos ganglios,
ple una funcin fisiolgica, ya que el aumento del tono
donde se produce la sinapsis neuronal, surgen fibras
de las vas areas ayuda a prevenir el colapso de aque-
posganglionares cortas, que inervarn los diferentes te-
llas vas areas que no tienen cartlago y mejora el tono
de las vas cartilaginosas. Aunque la broncoconstriccin
produce obstruccin de la va area, es necesario un pe-
Correspondencia: Dra. I. Alfageme Michavila.
Bobby Deglan, 5, 3. D. 41001 Sevilla. Espaa. queo aumento del tono del msculo para mantener las
Correo electrnico: ialfageme@separ.es vas areas permeables, especialmente para evitar que
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ALFAGEME MICHAVILA I ET AL. FRMACOS ANTICOLINRGICOS

Mecanismo de accin de los frmacos

SNC
anticolinrgicos
Los frmacos anticolinrgicos bloquean de forma
Nervio vago competitiva el efecto de la acetilcolina sobre los recep-
tores de la musculatura lisa del rbol bronquial produ-
Ganglio ciendo broncodilatacin. La eficacia broncodilatadora
parasimptico
depender del grado en que el reflejo colinrgico bron-
coconstrictor contribuya al broncospasmo que presenta
ACh Transmisin
M1
cada paciente, por lo que son especialmente tiles en la
ganglionar
EPOC. La actividad anticolinrgica se manifiesta con
Epitelio independencia de cul sea la causa de aumento del tono
M1 Nervio parasimptico vagal. Se ha propuesto un potencial efecto inhibitorio
posganglionar
Secrecin de algunos mediadores inflamatorios en estudios in vi-
M3 tro, pero se desconoce su relevancia en la prctica clni-
Glndula Liberacin ACh ca. A diferencia de lo que sucede en el asma, en que la
submucosa M2 obstruccin de la va area se debe a mltiples factores,
+ la inhibicin del tono muscular de la va area puede ser
ACh
el principal, si no el nico, medio farmacolgico de au-
M3 mentar el flujo areo en pacientes con EPOC. Tambin
Msculo liso hay evidencia de un tono colinrgico aumentado en la
va area de los pacientes con EPOC9. Este tono puede
Contraccin abolirse con los anticolinrgicos y, dado que la resisten-
cia depende de la cuarta potencia del radio, puede tener
un impacto clnicamente importante en estos pacientes.
Fig. 1. Esquema de la inervacin colinrgica en la va area y localizacin Por ello los anticolinrgicos pueden producir una bron-
de los receptores muscarnicos M1, M2 y M3. Receptores M1: en el ganglio
parasimptico. Receptores M2: en las fibras presinpticas posgangliona- codilatacin igual o superior a la de los agonistas 2 en
res de las vas areas. Receptores M3: de localizacin postsinptica en el pacientes con EPOC. Por otro lado, tienen un efecto fa-
msculo liso de la va area, en las glndulas submucosas y en los vasos vorable adicional bloqueando la hipersecrecin mucosa.
sanguneos. ACh: acetilcolina; SNC: sistema nervioso central.
De este modo, los anticolinrgicos en la EPOC pueden
producir un efecto clnico favorable a travs de diversos
mecanismos que incluyen un efecto broncodilatador, re-
se colapsen durante la espiracin. No obstante, un tono
duccin de la hipersecrecin mucosa y proteccin de la
vagal excesivo puede ser responsable de al menos parte
va area frente a estmulos broncoconstrictores. Parale-
de la obstruccin de la va area que se observa en algu-
lamente, la eficacia teraputica no se valora slo a partir
nos pacientes6.
del incremento de los valores del volumen espiratorio
forzado en el primer segundo (FEV1), sino mediante la
Subtipos de receptores muscarnicos inclusin de otros parmetros, como la mejora de los
sntomas, de las actividades de la vida cotidiana y de la
Se han reconocido al menos 5 subtipos de receptores
capacidad de ejercicio, adems de la reduccin de las
muscarnicos. En las vas areas de humanos se han
exacerbaciones10,11.
identificado 3 subtipos de estos receptores, que tienen
Por ltimo, la acetilcolina podra tener un papel im-
diferentes funciones fisiolgicas y que participan en el
portante en la remodelacin del msculo liso in vivo,
control del calibre de la va area. Su localizacin y
que se consideraba producido principalmente por facto-
funciones7 se recogen en la figura 1 y tabla I1,8.
res de crecimiento y otros mediadores de la inflamacin;
TABLA I este fenmeno sera inhibido por el tiotropio, lo que se
Tipos de receptores muscarnicos presentes traducira en un efecto preventivo de la hiperreactividad
en los pulmones1,8 crnica y en la prevencin del declinar de la funcin pul-
Receptor Localizacin Accin
monar en el asma alrgica12.
M1 Ganglios parasimpticos Facilita la transmisin Frmacos disponibles: bromuro de ipratropio,
sinptica oxitropio y tiotropio
Glndulas mucosas Aumenta la secrecin
Pared alveolar (?) El frmaco antimuscarnico ideal para tratar las en-
M2 Nervios posganglionares Autorreceptor: inhibe fermedades de las vas areas debera bloquear los re-
la liberacin de ceptores muscarnicos M1 y los M3 del msculo liso
acetilcolina bronquial, sin bloquear los receptores M2.
Msculo liso bronquial Los antagonistas muscarnicos derivados del amonio
M3 Msculo liso bronquial Broncoconstriccin cuaternario, como el bromuro de ipratropio, presentan
Glndulas mucosas Aumento de la secrecin una serie de ventajas frente a los derivados del amonio
Clulas epiteliales terciario como la atropina, que los hace idneos para su
Clulas endoteliales uso en las enfermedades respiratorias. Su principal ven-
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taja radica en que carecen de efectos sistmicos al ad-
ministrarse por va inhalatoria, debido a que prctica-
mente no se absorben; no producen efectos sobre el sis-
tema nervioso central porque no atraviesan la barrera
hematoenceflica, y apenas producen efecto inhibidor
del aclaramiento mucociliar.
Existen 3 frmacos estructuralmente similares a la
atropina con efecto broncodilatador: el bromuro de
ipratropio (1982), el bromuro de oxitropio (1990) y el
bromuro de tiotropio (2002). Los 3 poseen unas propie-
dades farmacolgicas similares a las de la atropina, pero
con la ventaja de que, al tener una mnima absorcin
sistmica, cuando se administran por va inhalada lo-
gran un efecto mximo sobre el aparato respiratorio, sin
apenas efectos secundarios.
Bromuro de ipratropio
El bromuro de ipratropio antagoniza los efectos de la
acetilcolina al bloquear los receptores muscarnicos co-
linrgicos. Este bloqueo ocasiona una reduccin de la
sntesis del guanosinmonofosfato cclico, sustancia que
en las vas areas reduce la contractilidad de los mscu-
los lisos, por sus efectos sobre el calcio intracelular. El
ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de
receptores muscarnicos, de manera que ejerce acciones
farmacolgicas parecidas a las de la atropina sobre los
msculos lisos bronquiales, las glndulas salivares, el
aparato digestivo y el corazn cuando se administra de
forma sistmica. Sin embargo, administrado por inhala-
cin, sus efectos se limitan al aparato respiratorio, y es
2 veces ms potente que la atropina como broncodilata-
dor. Por esta va de administracin sus efectos sistmi-
cos son mnimos. El bromuro de ipratropio no posee
efectos antiinflamatorios. La administracin intranasal
de ipratropio produce unos efectos parasimpaticolticos
locales que se traducen en una reduccin de la hiperse-
crecin de agua de las glndulas mucosas de la nariz.
De esta manera, el ipratropio alivia la rinorrea asociada
al resfriado comn y a las rinitis, ya sean alrgicas o no.
Su principal inconveniente es que su efecto es relativa-
mente corto (de 4 a 6 h), por lo que son necesarias 2 o
3 administraciones al da. La dosis recomendada de bro-
muro de ipratropio en la EPOC es de 20 a 40 g 3 o 4 ve-
ces al da.
Bromuro de oxitropio
Es un antagonista de la acetilcolina de accin similar
al ipratropio. Sus propiedades farmacolgicas son simi-
lares a las de ste, si bien se admite que su efecto es li-
geramente ms rpido. El efecto broncodilatador mxi-
mo se alcanza a los 15 min de la inhalacin, pero
igualmente son necesarias 3 o 4 administraciones al da.
Bromuro de tiotropio
El bromuro de tiotropio es un agente anticolinrgico
sinttico cuaternario de accin prolongada, con una
gran afinidad hacia los receptores M1 y M3. En las vas
respiratorias inhibe los receptores M3 de las clulas
musculares lisas, lo que ocasiona una broncodilatacin.
En los estudios in vitro e in vivo previene los efectos
broncoconstrictores de la metacolina de manera depen-
diente de la dosis, con una duracin de la accin mayor
de 24 h13. In vitro muestra una afinidad parecida hacia
los 3 tipos de receptores muscarnicos (M1, M2 y M3),
pero se disocia unas 100 veces ms lentamente que el
ipratropio de los receptores M1 (14,6 frente a 0,14 h) y
M3 (34,7 frente a 0,26 h)14, mientras que la disociacin
de los receptores M2 es similar. En consecuencia, tiene
una mayor duracin broncodilatadora, lo que permite su
administracin en una sola dosis al da. En cambio, el
inicio de su efecto es mucho ms lento que el del bro-
muro de ipratropio y de oxitropio, por lo que es inade-
cuado para el tratamiento de una crisis.
El bromuro de tiotropio se utiliza por inhalacin y
acta localmente. Por este motivo, en la mayor parte de
los casos las concentraciones plasmticas se encuentran
por debajo de los lmites de deteccin. Alrededor del
20% de una dosis inhalada se deposita en los pulmones;
las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan
en los primeros 5 min, disminuyen rpidamente hasta
ser inapreciables al cabo de 1 h y desaparecen por com-
pleto en 5 das, con independencia de la dosis utiliza-
da15. Slo el 2-3% del tiotropio ingerido se absorbe en
el tracto gastrointestinal; el 70% se une a las protenas
plasmticas y no atraviesa la barrera hematoenceflica.
En torno al 7% de la dosis de tiotropio administrado se
elimina en la orina sin alterar. En el estado de equilibrio,
la semivida de eliminacin plasmtica es de 5 a 6 das.
En los estudios in vitro, el tiotropio es 10 veces ms po-
tente que el ipratropio y su efecto se produce ms lenta-
mente (se alcanza el 50% del efecto mximo a los 35
min, frente a los 8 min del ipratropio), pero dura 6-7 ve-
ces ms (el 50% del efecto desaparece a los 540 min,
frente a 81 min con ipratropio)16, por lo que es el primer
broncodilatador colinrgico administrado por inhala-
cin y de larga duracin, que permite una sola adminis-
tracin al da. Los trabajos de Littner et al17,18 permitie-
ron establecer la dosis de tiotropio en 18 g, una vez al
da, que se administra mediante la inhalacin de polvo
seco.
Eficacia clnica de los anticolinrgicos
El efecto beneficioso de los anticolinrgicos inhala-
dos en el tratamiento de la EPOC se demostr para el
ipratropio hace ms de 20 aos. Sin embargo, la apari-
cin del tiotropio, con ventajas farmacodinmicas tales
como la dosificacin una vez al da y la ausencia de
efectos sistmicos y adversos de importancia, ha hecho
que se vuelva a plantear la eficacia clnica de estos fr-
macos.
Los trabajos de Littner et al17,18 permitieron estable-
cer la dosis de tiotropio en 18 g una vez al da, por su
seguridad y eficacia. Adems, observaron que al inte-
rrumpir la administracin el FEV1 volvi lentamente,
durante un perodo de 3 semanas, a los valores previos.
Este hecho implica que olvidar una dosis no influye en
el control de la broncodilatacin que produce el tiotro-
pio18.
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TABLA II ridad del tiotropio tanto en la mejora del FEV1 como

Resumen de los efectos clnicos del tiotropio de la FVC, que adems se mantuvieron por encima de
Efecto Autores, ao los valores basales (el 9,6 y el 11,6%, respectivamente),
lo que no ocurri con el ipratropio. La mejora de la
Mejora de la espirometra Casaburi et al19, 2002 FVC puede indicar que, adems del efecto broncodila-
(FVC, FEV1) Vincken et al20, 2002 tador de los anticolinrgicos sobre las vas respiratorias
Donohue et al21, 2002
Brusasco et al22, 2003 centrales, stos podran contribuir a la disminucin del
Tashkin y Kesten23, 2003 efecto de atrapamiento areo secundario al cierre tardo
ODonnell et al24, 2004 de las vas respiratorias de pequeo calibre. Dado que el
Van Noord et al25 2006 efecto farmacolgico de ambos frmacos es similar, las
Reduccin de la hiperinsuflacin Celli et al26, 2003 razones aducidas para justificar esta superioridad posi-
Verkindre et al8, 2006 blemente haya que buscarlas en la vida media ms pro-
ODonnell et al24, 2004 longada del tiotropio y en la facilidad para cumplir con
Maltais et al27, 2005 el tratamiento, de modo que los pacientes consiguen
Reduccin de las exacerbaciones Casaburi et al19, 2002 ms fcilmente la dosis adecuada.
Vincken et al20, 2002 Comparado con salmeterol. Donohue et al21 demos-
Brusasco et al22, 2003 traron que el tiotropio a dosis estndar consigui una
Niewoehner et al28, 2005
Dusser et al29, 2006 mejora del FEV1 estadsticamente significativa frente al
salmeterol (administrado a dosis de 50 g cada 12 h), en
Mejora de la disnea Casaburi et al19, 2002 un estudio de 6 meses. Posteriormente, Brusasco et al22
Vincken et al20, 2002
Brusasco et al22, 2003 analizaron la eficacia y tolerabilidad del tiotropio com-
ODonnell et al24, 2004 parado con salmeterol inhalado, y observaron que ambos
Mejora de la tolerancia al ejercicio ODonnell et al24, 2004
frmacos fueron superiores al placebo y que el efecto
Maltais et al27, 2005 del tiotropio fue significativamente mayor que el del sal-
Casaburi et al8, 2005 meterol. La asociacin de ambos frmacos tambin ha
Mejora de la calidad de vida Casaburi et al19, 2002
demostrado un efecto broncodilatador superior al de
relacionada con la salud Vincken et al20, 2002 cada uno por separado cuando se administraban junto a
Brusasco et al22, 2003 fluticasona inhalada32.
FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital Comparado con formoterol. El mismo efecto bron-
forzada. codilatador superior se ha demostrado frente al formo-
terol33. En 71 pacientes con EPOC, el tiotropio produjo
El resumen de los trabajos que analizan la eficacia cl- una mejora del FEV1 significativamente mayor que el
nica del bromuro de tiotropio se recoge en la tabla II8,19-29. formoterol en la media diurna y sin diferencias entre la
media nocturna. Los mejores efectos se conseguan con
la asociacin de ambos frmacos administrados una y
Broncodilatacin
2 veces al da, respectivamente, incluso sobre el efecto
Estudios comparados con placebo. Casaburi et al, en de cada uno administrado de forma individual. Poste-
sendos estudios de 3 meses30 y un ao de duracin19, riormente el mismo grupo de Van Noord et al25, en 95
evaluaron el efecto broncodilatador del tiotropio com- pacientes con EPOC moderada-grave en fase estable,
parado con placebo. En el primero30 encontraron una compararon la monoterapia con tiotropio frente a la
mejora del FEV1, que se mantuvo durante los 3 meses asociacin de tiotropio y formoterol (1-2 veces al da),
del estudio, y una reduccin en la dosis de salbutamol y encontraron mayor beneficio con dicha asociacin no
necesaria para el control adicional de los sntomas. En slo por lo que se refera al FEV1, sino tambin a la
el segundo estudio19 estos efectos se mantuvieron a lo FVC y la capacidad inspiratoria, al tiempo que dismi-
largo del perodo de tratamiento de 12 meses y no se nua la necesidad del uso de broncodilatadores de resca-
observaron signos de taquifilaxia. te en estos pacientes. Estos hallazgos ya haban sido
descritos en estudios previos de Cazolla et al34,35 .
Estudios comparados con otros broncodilatadores:
Comparado con ipratropio. Los estudios compara-
Efecto sobre los volmenes pulmonares y la tolerancia
tivos entre tiotropio y otros broncodilatadores en la
al ejercicio
EPOC ofrecen una visin de la efectividad broncodila-
tadora relativa de este frmaco y de su valor aadido. Aunque el hecho fisiopatolgico de la EPOC es la li-
Van Noord et al31 compararon, en 288 pacientes con mitacin del flujo espiratorio, el FEV1 no siempre est
EPOC, 18 g de tiotropio en dosis nica diaria frente a relacionado con la intensidad de la disnea y la tolerancia
40 g de ipratropio cada 6 h. En este estudio el tiotro- al ejercicio de los pacientes que la presentan36. El atrapa-
pio produjo un incremento del pico de flujo espiratorio miento areo resultante del retraso en el vaciamiento del
tanto matutino como nocturno, del FEV1 y de la capaci- pulmn y el aumento del volumen pulmonar al final de
dad vital forzada (FVC), y una menor necesidad de sal- la espiracin se agravan con el ejercicio e impiden satis-
butamol de rescate, todo ello con una tasa de efectos se- facer las demandas ventilatorias incrementadas. La in-
cundarios similar. Posteriormente Vincken et al20, en un tensidad de la disnea aumenta y slo puede alcanzarse
estudio de un ao de duracin, demostraron la superio- un posterior incremento de la ventilacin por medio de
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ALFAGEME MICHAVILA I ET AL. FRMACOS ANTICOLINRGICOS

un incremento de la frecuencia respiratoria. Esto ocasio- Exacerbaciones agudas de EPOC

na un crculo vicioso al provocar mayor hiperinsufla-
Las exacerbaciones agudas (EA) de la EPOC son un
cin, que obliga a la reduccin de la actividad fsica, que
factor negativo en la morbilidad y mortalidad de la en-
a su vez se traduce en discapacidad muscular y empeora-
fermedad, adems de suponer un coste econmico im-
miento de la enfermedad. Se sabe que los broncodilata-
portante, ya que la mayor carga econmica que ocasio-
dores pueden reducir los volmenes pulmonares estti-
nan los pacientes con EPOC deriva del uso hospitalario
cos en la EPOC, lo que ha llevado a diversos autores a
por EA de la enfermedad. Por tanto, las intervenciones
analizar los volmenes pulmonares como un parmetro
que disminuyan la tasa de EA o su gravedad son esen-
de eficacia de estos frmacos37. En esta lnea, Celli et
ciales en el manejo global de la enfermedad. Desde los
al26 demostraron que en pacientes con EPOC estable e
primeros trabajos publicados, como los de Brusasco et
hiperinsuflacin, tras 4 semanas de tratamiento con tio-
al22 y Tashkin y Kesten23, se encontr una reduccin del
tropio, la capacidad inspiratoria aument significativa-
nmero de EA por paciente y ao de hasta un 28% en
mente frente a placebo. ODonnell et al24 compararon
los que utilizaban tiotropio, junto con un aumento signi-
tiotropio con placebo en 187 pacientes con EPOC mode-
ficativo del tiempo hasta la primera EA, comparado con
rada-grave e hiperinsuflacin (capacidad residual fun-
placebo, aunque la diferencia entre el tiotropio y el sal-
cional del 120%) evaluando mltiples variables: toleran-
meterol no fue significativa. Estos resultados se han
cia al ejercicio, hiperinsuflacin tanto esttica como
confirmado en las revisiones de los ensayos recientes
dinmica e intensidad de la disnea con el ejercicio. Se
ms relevantes39-42 que comparan el tiotropio con place-
observ una reduccin significativa de la capacidad resi-
bo o ipratropio. Estos resultados se siguen confirmando
dual funcional tanto en reposo como en ejercicio y una
en estudios cada vez de mayor duracin, como el de
mejora de la tolerancia al ejercicio, que persisti tras las
Niewoehner et al28, de 6 meses, que corrobora la reduc-
6 semanas de tratamiento. Esto se traduce en una mejora
cin significativa del porcentaje de pacientes con EA y
de la disnea, la tolerancia al ejercicio y el estado de sa-
de las hospitalizaciones ocasionadas por este motivo.
lud38. Esta mejora permitira a los pacientes con EPOC
Adems, se retrasa la aparicin de la primera EA y se
aumentar sus actividades diarias y as revertir el ciclo de
reduce el uso de recursos sanitarios (hospitalizacin, vi-
inactividad crnica y discapacidad muscular.
sitas mdicas no programadas y das de antibiticos).
Por ltimo, el grupo MISTRAL29 ha publicado los re-
Efectos sobre el estado de salud y calidad de vida sultados de un amplio estudio aleatorizado con tiotropio
controlado con placebo, de un ao de duracin. Encon-
Estudios comparados con placebo. La EPOC se consi-
traron que el uso del tiotropio produca un retraso de
dera una enfermedad sistmica. La prdida de toleran-
100 das hasta la primera EA, una reduccin del 17% en
cia al ejercicio y la disnea, junto a otros sntomas gene-
el grupo de pacientes con ms de una EA, una disminu-
rales, determinan el estado de salud y la calidad de vida
cin del 35% del nmero total de EA y una reduccin
de estos pacientes. Los trabajos publicados19,27 hasta el
del 35% de los das de exacerbacin. Adems, el uso de
momento han demostrado que el tiotropio se asocia con
este frmaco se asoci a un menor empleo de medica-
mejoras significativas y clnicamente relevantes de di-
cin respiratoria concomitante (antibiticos y esteroides
versos parmetros, como son: la disnea valorada me-
orales) y tambin disminuy el nmero de visitas mdi-
diante cuestionarios, la tolerancia al ejercicio y el esta-
cas no programadas, lo que implicara un importante
do de salud. Tashkin y Kesten23 demostraron mejoras
ahorro en los recursos sanitarios.
significativas en la disnea y el estado de salud incluso
En general, se observa beneficio con el uso de anticoli-
en pacientes con escasa reversibilidad inicial con el tio-
nrgicos inhalados, como indica un controvertido anlisis
tropio, definida como un incremento del FEV1 menor
conjunto de 22 ensayos, con un total de 15.276 partici-
del 12% o de 200 ml con respecto al valor basal tras la
pantes, que encontr que los anticolinrgicos inhalados
primera dosis de tiotropio.
en pacientes con EPOC reducan significativamente las
EA graves (riesgo relativo = 0,67; intervalo de confian-
Estudios comparados con otros broncodilatadores:
za del 95%, 0,53-0,86) y las muertes de causa respirato-
Comparados con ipratropio. Vincken et al20 encuen-
ria (riesgo realtivo = 0,27; intervalo de confianza del
tran que el tiotropio mejora significativamente la puntua-
95%, 0,09-0,81), comparados con placebo y agonistas
cin final del ndice transicional de disnea y los domi-
243.
nios fsicos del cuestionario SF-36 en comparacin con
el ipratropio, aunque esta mejora no alcanz el intervalo
Otras acciones
de relevancia clnica.
Comparados con salmeterol. En el estudio de Do- Quedan otras acciones prometedoras que debern eva-
nohue et al21, donde se analizaron parmetros de calidad luarse en el futuro, tales como el posible efecto que el
de vida y estado de salud, el tiotropio fue superior al uso continuado de anticolinrgicos de accin prolongada
salmeterol en la mejora del ndice transicional de dis- podra tener sobre el desarrollo de la remodelacin de
nea. Sin embargo, Brusasco et al22 encontraron que el las vas finas. Estos frmacos, al bloquear los receptores
tiotropio y el salmeterol producan mejoras significati- muscarnicos M344, impediran la liberacin de factores
vas comparados con placebo, pero muy similares si se de crecimiento, lo que desembocara en el desarrollo de
comparaban los 2 frmacos entre s, segn el ndice enfermedad de vas finas, que se ha identificado como
transicional de disnea. un precursor de la EPOC, aunque de momento esto slo
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se ha demostrado en animales. Otro efecto sera la in-
fluencia sobre la cada del flujo areo en los pacientes
tratados con tiotropio45, que sera un hecho que modifi-
cara la historia natural de la enfermedad.
Seguridad y efectos secundarios
Tanto el tiotropio como el ipratropio se absorben esca-
samente a travs del tracto gastrointestinal y tienen muy
escasa biodisponibilidad, lo que permite un amplio mar-
gen teraputico. El efecto adverso ms frecuente en los
ensayos19,20-22 ha sido la sequedad de boca, un tpico efec-
to anticolinrgico; se presenta entre el 2% (con el oxitro-
pio) y el 16% (con el tiotropio) de los pacientes, suele ser
moderada y desaparece espontneamente sin necesidad
de interrumpir la medicacin. En el caso del bromuro de
ipratropio se observa tos en el 5% de los casos. Otros
efectos anticolinrgicos observados ocasionalmente son
retencin urinaria, disuria, alteraciones prostticas, mareos,
somnolencia y estreimiento. Los 3 frmacos pueden au-
mentar la presin intraocular y exacerbar una hiperten-
sin ocular o el glaucoma de ngulo cerrado, por lo que
es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes.
Tambin pueden exacerbar los sntomas de hiperplasia
prosttica. Como ocurre con todos los frmacos que se
administran por inhalacin, los broncodilatores anticoli-
nrgicos pueden inducir broncospasmo paradjico. No se
han descrito interacciones desfavorables entre tiotropio y
otros medicamentos o frmacos46. Son raras las reaccio-
nes alrgicas, que se manifiestan como urticaria, exante-
ma, prurito o edema, y se deben a una hipersensibilidad a
la atropina y derivados.
Un metaanlisis reciente a partir de 19 estudios alea-
torizados a doble ciego de tiotropio con placebo en pa-
cientes con EPOC47, que inclua a 4.435 personas trata-
das con tiotropio y a 3.384 que recibieron placebo,
encontr en el primer grupo mayor riesgo de sequedad
bucal y retencin urinaria, y menor riesgo de disnea y
exacerbacin de la EPOC, comparado con los que reci-
ban placebo. Adems, encontr que los efectos tras la
aprobacin y posterior comercializacin del tiotropio
son los mismos que en los ensayos clnicos previos, y
concluye que es un frmaco seguro.
Estudios de farmacoeconoma
La EPOC es actualmente una de las enfermedades
respiratorias que generan mayor morbilidad y mortali-
dad, lo que obliga a un elevado consumo de recursos sa-
nitarios48 y, en consecuencia, a la necesidad de evaluar
las opciones de tratamiento desde la perspectiva no slo
de la eficacia, sino tambin de la eficiencia. Hasta aho-
ra, debido a las escasas opciones teraputicas, no haba
estudios de farmacoeconoma en esta enfermedad, dado
que no se dispona de opcin comparativa. Sin embar-
go, tras la aparicin de nuevos frmacos hay cada vez
ms informacin acerca de la idoneidad de cada medi-
camento. La valoracin econmica total incluye, ade-
ms del coste econmico del producto, anlisis de mini-
mizacin de costes, de coste-eficacia, de coste-utilidad
y de coste-beneficio49.
8 Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 4:3-10
Oostenbrink et al50 valoraron las consecuencias eco-
nmicas de sustituir ipratropio por tiotropio en pacien-
tes con EPOC mediante un anlisis prospectivo de cos-
te-eficacia de un ao de duracin en Holanda y Blgica.
Encontraron una reduccin del nmero de exacerbacio-
nes (0,74 en el grupo de tiotropio frente a 1,01 en el
grupo del ipratropio); una mejora del 51,2% en el St.
Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) frente al
34,6%, y una reduccin del nmero de hospitalizaciones,
das de estancia hospitalaria y visitas no programadas del
46, el 42 y el 36%, respectivamente, con un incremento
de 180 por paciente y ao en el grupo tratado con tio-
tropio.
En EE.UU. Friedman et al51, que compararon a un
grupo de pacientes con EPOC que reciban los cuidados
habituales y a otro que adems reciba tiotropio, encon-
traron que estos ltimos presentaban una reduccin sig-
nificativa del 20% en las exacerbaciones, del 40% en
las hospitalizaciones y del 50% en los das de estancia
hospitalaria, sin variacin en el uso de los otros recur-
sos diferentes de la hospitalizacin entre ambos grupos.
Dado que la hospitalizacin contribuye en gran medida
al coste global de la EPOC, la adicin de tiotropio a las
medidas habituales podra reducir el gasto global de la
EPOC, si bien los autores no consideran el coste de la ad-
quisicin del tiotropio.
DSouza et al52 realizan una crtica metodolgica de
la evidencia farmacoeconmica en el tratamiento farma-
colgico de la EPOC analizando 7 estudios. Los resul-
tados considerados en la EPOC fueron: a) medidas fi-
siolgicas; b) medidas clnicas y sntomas; c) medidas
de calidad de vida, y d) medidas de esperanza de vida.
De los broncodilatadores, el tiotropio se consider ms
coste-efectivo que el ipratropio, aunque no se alcanz
ninguna conclusin con respecto a los agonistas 2 de
larga duracin.
En Espaa, 2 anlisis realizados en pacientes con
EPOC respaldan la mejor relacin coste-eficacia del tio-
tropio, uno de ellos comparado con el ipratropio53 y el
segundo realizado desde la perspectiva del Sistema Na-
cional de Salud54. En este ltimo, que consider nica-
mente los costes directos sanitarios, se encontr que el
tiotropio era ms efectivo que el ipratropio y el salmete-
rol tanto en parmetros clnicos objetivos (FEV1) y sub-
jetivos (como el SGRQ y el ndice transicional de dis-
nea) como en la disminucin de estancias hospitalarias
y en la de exacerbaciones. En todos los casos result
ms coste-efectivo que sus alternativas, lo que supone
un importante ahorro en el mbito hospitalario.
Papel en el tratamiento de las guas clnicas
de la EPOC
Los objetivos del tratamiento en la EPOC son: a) re-
ducir la progresin y mortalidad de la enfermedad;
b) mejorar los sntomas, la tolerancia al ejercicio y la
calidad de vida relacionada con la salud, y c) prevenir
las exacerbaciones y complicaciones. Los broncodilata-
dores son los frmacos ms utilizados y eficaces para
controlar los sntomas en la EPOC y constituyen el n-
cleo fundamental del tratamiento. Se administran a de-
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manda para el alivio de sntomas persistentes o empeo-
ramiento de stos, o de forma reglada para prevenir o
reducir los sntomas o las exacerbaciones. La va inha-
lada es la preferida por su escasez de efectos secunda-
rios y el rpido comienzo de accin. Desde que se ela-
boraron las primeras guas clnicas, los frmacos
anticolinrgicos se han incluido como tratamiento far-
macolgico de primera lnea. El tratamiento regular con
broncodilatadores de accin prolongada es ms efectivo
y conveniente que el tratamiento con los broncodilata-
dores de accin corta. La combinacin de broncodilata-
dores con diferente mecanismo de accin y duracin de
sta puede aumentar el grado de broncodilatacin con
menos efectos secundarios, logrando lo que algunos au-
tores han denominado un efecto de reduccin de volu-
men pulmonar farmacolgico55.
Recomendaciones clnicas
Las guas internacionales de prctica clnica56-58 reco-
miendan tiotropio o agonistas 2 de larga duracin
como tratamiento de primera lnea en la EPOC8. Si bien
en la eleccin del agente pueden influir las caractersti-
cas individuales del paciente, debe considerarse la capa-
cidad del tratamiento para mejorar no slo la funcin
pulmonar, sino tambin otros parmetros centrados en
el paciente, como la disnea, la tolerancia al ejercicio, las
exacerbaciones y la calidad de vida relacionada con la
salud39. El tiotropio tiene 2 propiedades importantes: su
selectividad funcional por los receptores muscarnicos
que median la contraccin del msculo liso de la va a-
rea, y una duracin de accin extremadamente larga,
con lo cual es suficiente una dosis diaria19.
En definitiva, los anticolinrgicos de larga duracin
son el tratamiento de mantenimiento de eleccin en la
EPOC estable, pues anan eficacia clnica y ventajas far-
macolgicas. Queda por comprobar si estos frmacos se-
rn capaces de modificar la historia natural de la enfer-
medad mediante su efecto sobre la remodelacin de las
vas finas y sobre la cada del flujo areo a largo plazo.
BIBLIOGRAFA
1. White MV. Muscarinic receptors in human airways. J Allergy
Clin Immunol. 1995;95:1065-8.
2. Barnes PJ. State of the art. Neural control of human airways in he-
alth and disease. Am Rev Respir Dis. 1986;134:1289-314.
3. Mak JC, Barnes PJ. Autoradiographic visualization of muscarinic
receptor subtypes in human and guinea pig lung. Am Rev Respir
Dis. 1990;141:1559-68.
4. Mak JC, Baraniuk JN, Barnes PJ. Localization of muscarinic re-
ceptor subtype mRNAs in human lung. Am J Respir Cell Mol
Biol. 1992;7:344-8.
5. Barnes PJ. Bronchodilators: basic pharmacology. London: Chap-
man and Hall; 1995. p. 391-417.
6. Brusasco V. Reducing cholinergic constriction: the major reversi-
ble mechanism in COPD. Eur Respir Rev. 2006;15:32-6.
7. Abad Santos F, Novalbos J, Gallego Sandn S, Glvez Mgica
MA. Regulacin del tono bronquial en la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC): papel de los receptores muscarnicos.
An Med Interna (Madrid). 2003;20:201-5.
8. Beeh KM, Welte T, Buhl R. Anticholinergics in the treatment of ch-
ronic obstructive pulmonary disease. Respiration. 2002;69:372-9.
9. Gross NJA, Skorodin MS. Cholinergic bronchomotor tone in
COPD: estimates of its amount in comparison to normal. Chest.
1989;96:984-7.
10. Calverley PM, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW.
Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmo-
nary disease. Thorax. 2003;58:659-64.
11. Izquierdo Alonso JL, Malo de Molina R. Otras formas de bronco-
dilatacin. Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:23-9.
12. Gosens R, Bos IST, Zaagsma J, Meurs H. Protective effects of tio-
tropium bromide in the progression of airway smooth muscle re-
modeling. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1096-102.
13. Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium bromide. Drugs. 2002;62:
1195-203.
14. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest.
2000;117 Supl 2:63-6.
15. Witek TJ, Souhrada JF, Serby CW, Disse B. Tiotropium (Ba 679).
Pharmacology and early clinical observations. En: Spector SS,
editor. Anticholinergic agents in the upper and lower airways.
New York: Marcel Dekker; 1999. p. 137-52.
16. Takahashi T, Belvisi MG, Patel H, Ward JK, Tadjkarimi S, Ya-
coub MH, et al. Effect of Ba 679 BR, a novel long-acting anticho-
linergic agent, on cholinergic neurotransmission in guinea pig and
human airways. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1640-5.
17. Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, Friedman M, Serby CW,
Menjoge SS, et al. Long-acting bronchodilation with once-daily
dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmo-
nary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1136-42.
18. Littner M, Auerbach D, Campbell S, Dunn L, Friedman M, Illowi-
te J, et al. The bronchodilatator effects of tiotropium in stable
COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:A282.
19. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWa-
llack RL, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tio-
tropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J.
2002;19:217-24.
20. Vincken W, Van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S,
Korducki L, et al. Improved health outcomes in patients with
COPD during 1 yrs treatment with tiotropium. Eur Respir J.
2002;19:209-16.
21. Donohue JF, Van Noord JA, Bateman ED, Langley SJ, Lee A,
Witek TJ, et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing
lung function and health status changes in COPD patients treated
with tiotropium or salmeterol. Chest. 2002;122:47-55.
22. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kes-
ten S. Health outcomes following treatment for six months with
once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in pa-
tients with COPD. Thorax. 2003;58:399-404.
23. Tashkin D, Kesten S. Long-term treatment benefits with tiotro-
pium in COPD patients with and without short-term bronchodila-
tor responses. Chest. 2003;123:1441-9.
24. ODonnell DE, Fluge T, Gerken F, Hamilton A, Webb K, Aguila-
niu B, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea,
and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J. 2004;23:832-40.
25. Van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ,
Mueller A, et al. Effects of tiotropium with and without formote-
rol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients
with COPD. Chest. 2006;129:509-17.
26. Celli B, ZuWallack R, Wang S, Kesten S. Improvement in resting
inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD
patients with increased static lung volumes. Chest. 2003;124:
1743-8.
27. Maltais F, Hamilton A, Marciniuk D, Hernndez P, Sciurba FC,
Richter K, et al. Improvements in symptom-limited exercise per-
formance over 8 h with once daily tiotropium in patients with
COPD. Chest. 2005;128:1168-78.
28. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper JA Jr, Kor-
ducki L, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholi-
nergic bronchodilator:a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;
143:317-26.
29. Dusser D, Bravo ML, Iacono P on behalf the MISTRAL study
group. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in
patients with COPD. Eur Respir J. 2006;27:547-55.
30. Casaburi R, Briggs DD, Donohue JF, Serby CW, Menjoge SS,
Witek TJ. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tio-
tropium in stable COPD. A 13-week multicenter study. Chest.
2000;118:1294-302.
Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 4:3-10 9
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 11/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
ALFAGEME MICHAVILA I ET AL. FRMACOS ANTICOLINRGICOS
31. Van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, Korducki L, Cornelissen
PJ. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipra-
tropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax. 2000;55:284-94.
32. Baloira Villar A, Vilarino Pombo C. Eficacia broncodilatadora de
la asociacin de salmeterol y tiotropio en pacientes con EPOC.
Arch Bronconeumol. 2005;41:130-4.
33. Van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Smeets JJ, Verhaert J,
Disse B, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol
twice daily and both combined once daily in patients with COPD.
Eur Respir J. 2005;26:214-22.
34. Cazzola M, Di Marco F, Santus P, Boveri B, Verga M, Matera
MG, et al. The pharmacodynamic effects of single inhaled doses
of formoterol, tiotropium and their combination in patients with
COPD. Pulm Pharm Ther. 2004;17:35-9.
35. Cazzola M, Noschese P, Salzillo A, De Giglio C, DAmato G,
Matera MG. Bronchodilator response to formoterol after regular
tiotropium or to tiotropium after regular formoterol in COPD pa-
tients. Respir Med. 2005;99:524-8.
36. ODonnell DE, Lam M, Webb KA. Spirometric correlates of im-
provement in exercise performance after anticholinergic therapy in
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care
Med. 1999;160:542-9.
37. Taube C, Lehnigk B, Paasch K, Kirsten DK, Jorres RA, Magnus-
sen H. Factor analysis of changes in dyspnea and lung function
parameters after bronchodilation in chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:216-20.
38. ODonnell DE. Impacting patient-centred outcomes in COPD: bre-
athlessness and exercise tolerance. Eur Respir Rev. 2006;15:37-41.
39. Tashkin D, Cooper CB. The role of long-acting bronchodilators in
the management of stable COPD. Chest. 2004;125:249-59.
40. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FSF. Tiotropio inhalado
para la enfermedad pulmonar obstructiva crnica estable (Revi-
sin Cochrane traducida). En: En: La Biblioteca Cochrane Plus.
Nmero 4, 2006. Oxford, Update Software Ltd.
41. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram F. Tiotropium for stable
chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax.
2006;61:854-62.
42. Rodrguez-Roisin R. Impacting patient-centred outcomes in COPD:
exacerbations and hospitalisations. Eur Respir Rev. 2006; 15:47-50.
43. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholi-
nergics, but not beta-agonists, reduce severe exacerbations and res-
piratory mortality in COPD. J Gen Intern Med. 2006;21:1011-9.
44. Corsico A, Milanese M, Baraldo S, Casoni GL, Papi A, Riccio
AM, et al. Small airway morphology and lung function in the tran-
sition from normality to chronic airway obstruction. J Appl Phy-
siol. 2003;95:441-7.
10 Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 4:3-10
45. Anzueto A, Tashkin D, Menjoge S, Kesten S. One-year analysis
of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD re-
ceiving tiotropium. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18:75-81.
46. Gross NJ. Tiotropium Bromide. Chest. 2004;126:1946-53.
47. Kesten S, Jara M, Wentworth C, Lanes S. Pooled clinical trial
analysis of tiotropium safety. Chest. 2006;130:1695-703.
48. De Miguel Dez J, Izquierdo Alonso JL, Rodrguez Gonzlez-
Moro JM, De Lucas Ramos P, Molina Pars J. Tratamiento farma-
colgico de la EPOC en dos niveles asistenciales. Grado de ade-
cuacin a las normativas recomendadas. Arch Bronconeumol.
2003;39:195-202.
49. Basic types of economic evaluation. En: Drummond M, OBrien
BJ, Stoddart GL, et al, editors. Methods for the economic evalua-
tion of health care programmes. New York: Oxford University
Press; 1997. p. 2-26.
50. Oostenbrink JB, Rutten-Van Mlken MP, AI MJ, Van Noord JA,
Vincken W. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipra-
tropium to treat chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir
J. 2004;23:241-9.
51. Friedman M, Menjoge SS, Anton SF, Kesten S. Healthcare costs
with tiotropium plus usual care versus usual care alone following
1 year of treatment in patients with chronic obstructive pulmonary
disorder (COPD). Pharmacoeconomics. 2004;22:741-9.
52. DSouza AO, Smith MJ, Miller LA, Kavookjian J. An appraisal of
pharmacoeconomic evidence of maintenance therapy for COPD.
Chest. 2006;129:1693-708.
53. De Lucas Ramos P, Miravitlles M, Rodrguez Gonzlez-Moro JM,
De Miguel Dez J, Lpez Martn S, Snchez Muoz G. Anlisis
coste-efectividad del empleo de tiotropio versus ipratropio en el
tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
crnica. Pharmacoeconomics Spanish Research Articles. 2004;1:
123-30.
54 Garca Ruiz AJ, Leiva Fernndez F, Martos Crespo F. Anlisis del
coste-eficacia del tiotropio frente al ipratropio y salmeterol. Arch
Bronconeumol. 2005;41:242-8.
55. ODonnell DE. Is sustained pharmacologic lung volume reduction
now possible in COPD? Chest. 2006;129:501-3.
56. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global
strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease. Disponible en: www.goldcopd.
com
57. Sutherland ER, Cherniack RM. Management of chronic obstructi-
ve pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350:2689-97.
58. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideli-
ne on management of chronic obstructive pulmonary disease in
adults in primary and secondary care. Managing stable COPD.
Thorax. 2004;59 Suppl 1:39-130.