Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia.

Comunicacin a profesionales sanitarios sobre

Metoclopramida y Discinesia tarda.
Alerta No 8 Junio 2009

La metoclopramida es un frmaco gastrocintico con propiedades antiemticas. Aunque sta

qumicamente emparentado con la procainamida, la metoclopramida no posee efectos
antiarrtmicos ni anestsicos locales. La metoclopramida fue inicialmente desarrollada para el
tratamiento de las nuseas del embarazo, pero tambin es utilizada en el tratamiento de las
nuseas y los vmitos inducidos por la quimioterapia, en la gastroparesia diabtica y en todos
aquellos desrdenes en los que el trnsito digestivo est disminuido.

Es una benzamida sustituida derivada del acido para aminobenzoico (figura 1), uno de los
procinticos verdaderos mas antiguos, su administracin origina contracciones coordinadas
que mejoran el transito. Favorece la transmisin colinrgica en el msculo liso de la pared
gastrointestinal al facilitar la liberacin de acetilcolina en el plexo mientrico, como
consecuencia, aumenta el tono del esfnter esofgico inferior, as como el tono y la amplitud de
las contracciones, del estmago, relaja el esfnter pilrico y aumenta la peristalsis; reduce el
tono muscular basal del duodeno y de ese modo facilita el vaciamiento gstrico de slidos y
lquidos.

Figura 1. Estructura qumica de la metoclopramida.

El mecanismo de accin de la metoclopramida es complejo y ha sido muy debatido facilita la

liberacin de acetilcolina a partir de neuronas entricas, accin mediada indirectamente por la
supresin de interneuronas inhibidoras por antagonismo de los receptores 5- HT3, y
estimulacin de neuronas excitatorias por medio de la accin agonista de receptores 5-HT4.
Si a la accin anti 5-HT3 se suma la accin central anti-D2, se explica la actividad antiemtica
de la metoclopramida, objetivable frente a vmitos de origen muy diverso 1, 2. La accin anti-D2
en el sistema nervioso central (SNC) es limitada, por ello carece de accin neurolptica y
antipsictica, si bien es capaz de provocar aumento de la secrecin de prolactina en la
hipfisis, facilitar la produccin de movimientos anormales por bloqueo dopaminrgico en el
neostriado y restringir la activacin del centro del vmito por bloqueo en la zona
quimiorreceptora del centro del vmito (en el rea postrema)3.

La metoclopramida se absorbe casi por completo por va oral, con un tmx de 0,5-2 horas, pero
su biodisponibilidad es muy variable, del 32-98 % debido a su metabolismo presistmico. Se
distribuye ampliamente con un VD de 2,2 a 3,4 l/kg, se une a protenas pobremente (40 %) y se
metaboliza extensamente, siendo excretada por orina de forma activa en el 20 %. El
aclaramiento total plasmtico es de 4-7 l/kg. La semivida es de 2,5 a 5 horas (media de 4,5
horas), similar en nios y adultos, pero si existe insuficiencia renal, aumenta hasta 14 horas.
Pasa a la leche materna, pero las concentraciones alcanzadas en el nio al parecer son muy
pequeas 3.
Los efectos secundarios reportados a este frmaco frecuentes son cefalea, mareos,
somnolencia, depresin, reacciones de hipersensibilidad (erupcin, broncospasmo),
constipacin, diarrea, cansancio y debilidad no habitual. Si se emplean dosis elevadas en
lactantes, nios y adolescentes, pueden originarse trastornos extrapiramidales transitorios
con espasmos de los msculos de la cara, cuello o lengua, agitacin motora y temblores que
desaparecen al disminuir la dosis. Metahemoglobinemia en recin nacidos. En tratamientos
prolongados puede producir: en ancianos disquinesias tardas o parkinsonismo,
hiperprolactinemia, galactorrea, amenorrea, ginecomastia y/o impotencia, sndrome
neurolptico maligno, alteraciones de la conduccin cardaca tras administracin endovenosa.
Raras: agranulocitosis, hipotensin arterial, hipertensin arterial (HTA), taquicardia.4
Los efectos adversos que limitan el uso de la metoclopramida se deben a sus efectos en el
sistema nervioso central (SNC). Estos efectos se presentan en el 10-20 % de los pacientes, su
gravedad vara desde la leve (ansiedad, depresin, nerviosismo e insomnio) hasta sntomas
ms incapacitantes con marcada ansiedad, confusin, desorientacin y alucinaciones. La
accin antidopaminrgica ocasiona manifestaciones extrapiramidales. Las agudas pueden
manifestarse en forma de acatisia, que aparece poco despus de iniciado el tratamiento y cede
al suspender la medicacin, pero en nios son ms frecuentes las distonas con trismo,
tortculis, espasmo facial, opisttonos, crisis oculgiras, que ceden con anticolinrgicos
centrales o con diazepam. El parkinsonismo y la discinesia tarda es ms frecuente en los
ancianos sometidos a tratamientos prolongados5.
La disquinesia tarda es una alteracin hipercintica que aparece con relativa frecuencia en
pacientes tratados con frmacos bloqueantes de los receptores de la dopamina a dosis
elevadas, o durante periodos prolongados. Entre ellos, los neurolpticos tpicos o atpicos
(haloperidol, risperidona, etc) son los que habitualmente se relacionan con estos
acontecimientos adversos, aunque no son los nicos.
Un estudio reciente realizado en un centro especializado de EEUU describa que la
metoclopramida haba pasado a ser entre el 2000 y 2006 el frmaco que con mayor frecuencia
se asociaba a las disquinesias tardas atendidas, desplazando al haloperidol 6, y un anlisis
realizado por la agencia reguladora, Food and Drug Administration (FDA) advierte que el 20%
de los pacientes, a los que se les prescribe metoclopramida, la toman durante periodos de ms
de tres meses. En base a estos y otros estudios similares, la FDA ha decidido ahora incluir una
advertencia a los pacientes en todas las especialidades que contienen este principio
activo recomendando que, excepto casos muy concretos, se procure evitar su uso crnico 7.
La Food and Drug Administration (FDA) anunci que los fabricantes de metoclopramida, deben
aadir una alerta a su hojas informativa sobre el riesgo de discinesia tarda, (lo que incluye
movimientos involuntarios y repetitivos del cuerpo) con el uso a largo plazo y de dosis altas. El
desarrollo de esta condicin est directamente relacionada con la longitud de tiempo que un
paciente est tomando metoclopramida y el nmero de dosis tomadas. Aquellos con mayor
riesgo son los ancianos, especialmente mujeres mayores, y personas que han estado
recibiendo el frmaco durante mucho tiempo. Estos sntomas rara vez son reversibles y no se
conoce ningn tratamiento. Sin embargo, en algunos pacientes, los sntomas pueden disminuir
o resolver despus de la interrupcin del tratamiento.
La FDA en su nota del 29 de febrero del 2009 refiere que los pacientes y los profesionales de la
salud conozcan acerca de este riesgo para que puedan tomar decisiones sobre el tratamiento,
y que el uso crnico de la metoclopramida debe evitarse, y vigilarse en aquellos casos en que
el beneficio se considere que compensa los riesgos.7
En nuestro pas contamos en el Cuadro Bsico de Medicamentos (CBM) con la
metoclopramida tab 10 mg producido por el laboratorio medsol, metoclopramida gotas 2 mg/ml
fco por 15 ml por el laboratorio Medilip, y metoclopramida ampolletas por 2 ml por el
laboratorio Juan R Franco, disponible en la red de farmacias de nuestro pas, (venta por receta
medica).
Teniendo en cuenta la alerta internacional existente se realiza consulta a la Base de Datos
Nacional de Farmacovigilancia desde el ao 2003 a diciembre del 2008, con el fin de
caracterizar las reacciones adversas a la metoclopramida reportadas en ese periodo y su
relacin con la notificacin de discinesia tarda en nuestro pas.
Durante este periodo se recibieron 1119 notificaciones de reacciones adversas
medicamentosas (RAM) a la metoclopramida , notificndose 1998 RAM a razn de 1.8 RAM
por notificacin.
En la tabla 1 se observa el comportamiento de las notificaciones segn grupos de edades.
Tabla 1: Distribucin de notificaciones de metoclopramida por grupo de edad. UCNFv 2003 -
2008

Grupo de edad Notificaciones %

Pediatra 137 12.2

Adultos 835 74.6

Geriatra 147 13.2

Total 1119 100

Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

La distribucin por sexo sigue igual comportamiento que el resto de los frmacos reportados,
siendo el sexo femenino el ms relacionado con sospechas de efectos adversos (764
notificaciones, 68.3 %), mientras que el sexo masculino estuvo menos afectado (355
notificaciones, 31.7%). El patrn de notificacin se manifiesta similar al resto de los frmacos
reportados al sistema, siendo los ms notificados los adultos, y el sexo femenino.
El nivel de atencin que ms reportes realizo fue APS (1038, 92.8%), la AS reporta en un 7.2
% (81 reportes).
La relacin de Causalidad se muestra en la tabla 2 siendo el 73.6 % reacciones probables.

Tabla 2. Distribucin de las reacciones adversas a la metoclopramida segn causalidad. 2003 -

2008.

Causalidad No %

Definitivas 22 2.0

Probables 824 73.6

Posibles 123 11.0

Condicionales 141 12.6

No Relacionadas 9 0.8

Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

En la Tabla 3 se muestran la distribucin de las notificaciones segn severidad durante el

periodo de estudio, donde predominaron las reacciones adversas leve a moderadas en un
99.6%, no existiendo casos mortales.

Tabla 3. Distribucin de las reacciones adversas a la metoclopramida segn severidad. 2003 -

2008.

Severidad No %

Leves 579 51.7

Moderadas 535 47.9

Graves 5 0.4

Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

Las reacciones adversas graves estuvieron dadas en el ao 2003 por un caso con prdida del
conocimiento, movimientos tnico clnicos, espasmos de la musculatura de la cara y vista fija
con una secuencia temporal de horas, evaluada como probable y no descrita la reaccin
principal.
En el ao 2006 se reportaron 3 casos graves dados por dos casos con extrapiramidalismos
evaluados como ocasionales y probables con una secuencia temporal de minutos y un caso de
broncoespasmo acompaado de extrapiramidalismo y sialorrea, con una secuencia temporal
de minutos, evaluada la reaccin principal como frecuente por ser expresin de una reaccin
de hipersensibilidad y probable.
En el ao 2007 la reaccin grave reportada consisti en un caso con ritmo cardiaco bajo,
hipotensin arterial, parlisis facial, rigidez bucal, con una secuencia temporal de das, y
evaluada como probable y rara.
En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas reportadas donde predominaron las que
afectan el sistema nervioso central en un 43.2 %, seguido por las que afectan el aparato
cardiovascular en un 14.2% y en tercer lugar las reacciones psiquitricas con 12.1 % del
reporte.
TABLA 4: Distribucin de RAM por metoclopramida segn sistema de rgano afectado UCNFv
2003 2008.
Sistema de rgano No %
afectado
SNC 483 43.2
Aparato 159 14.2
cardiovascular
Psiquitricos 136 12.1
Generales 120 10.7
Digestivo 104 9.3
Piel 58 5.2
Respiratorio 19 1.7
Visin 16 1.4
Otros: SOMA, SNA, 24 2.0
Endocrino
Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia
Las reacciones adversas del sistema nervioso central se muestran en la tabla 5, las cuales se
justifican por su mecanismo de accin (bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 en ganglios
basales y mesolimbico), al igual que las Psiquitricas que estuvieron dadas por ansiedad,
agitacin, alucinaciones, depresin, irritabilidad, somnolencia.
Las RAM del sistema cardiovascular fueron crisis hipertensivas, hipotensin arterial, dolor
precordial, taquicardia, ritmo cardiaco bajo, opresin precordial, hipotensin ortosttica, pudiera
estar justificado por su antagonismo 5HT3 vagal y central y por la sensibilizacin de receptores
muscarnicos en el msculo liso, lo que traera una mayor afinidad de la acetilcolina por sus
receptores produciendo en los vasos sanguneos vasodilatacin y en el corazn disminucin
de la frecuencia, de la contractilidad y de la conduccin.
Dentro de las reacciones adversas que afectan al cuerpo como un todo (general) estuvieron
cansancio, debilidad, edemas, frialdad, fatiga, decaimiento, lipotimia, sudoracin. Las
reacciones digestivas fueron constipacin, diarreas, nauseas, dolor epigstrico. En piel se
presento eritema, erupcin cutnea, habones. El aparato respiratorio estuvo afectado por
broncoespasmo y disnea, que pudieron haber sido expresin de reacciones de
hipersensibilidad o por la sensibilizacin de receptores muscarnicos en el msculo liso
bronquial produciendo broncoconstriccin.
TABLA 5: Distribucin de RAM del SNC por metoclopramida segn tipo de RAM. UCNFv
2003 2008.
Tipo de RAM No %
Extrapiramidalismo 140 29.0
Mareos 88 18.2
Temblor 48 9.9
Discinecia 37 7.7
Cefalea 28 5.8
Somnolencia 22 4.5
Vrtigo 22 4.5
Lenguaje tropeloso 20 4.1
Parestesias 18 3.7
Distonias 15 3.1
Alteraciones de conciencia 9 1.9
Otros: Disartria, desorientacin, 33 6.8
intranquilidad, ataxia, relajacin de esfnter,
confusin, convulsiones,
Total 483 100

Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

La presencia de RAM del SNC relacionado con la edad se muestra en la tabla 6, donde se
muestra un predominio franco en adultos, sin embargo es importante destacar que el 58.3 % de
las reacciones adversas ocurridas en nios afectaron al SNC y de igual manera el 45.5 % de
las reacciones adversas en los ancianos a la metoclopramida eran del SNC, lo cual si muestra
estas poblaciones con mayor susceptibilidad de desarrollar estos efectos adversos, lo cual se
correspondera en cierta manera con lo referido por la FDA en su nota de alerta.
TABLA 6: Distribucin de RAM del SNC por Metoclopramida segn grupo de edad. UCNFv
2003 2008.
RAM del SNC % RAM del SNC
Total de RAM a la
No (%) respecto al total
Grupo de edad Metoclopramida
de RAM por grupo
No (%)
de edad*.
Nios 137 (12.2) 80 (16.6) 58.3
Adultos 835 (74.6) 336 (69.6) 40.8
Geritricos 147 (13.2) 67 (13.8) 45.5
Total 1119 (100.0) 483 (100) 43.2

Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia.

*respecto al total de RAM segn grupo de edad.

El comportamiento de la aparicin de la RAM segn la secuencia temporal se muestra en la
tabla 7 donde se observa que las reacciones adversas a la metoclopramida aparecen
aproximadamente en un 80 % entre horas y das, con la limitante que se desconoce si el
notificador reporto tomando como referencia la ultima dosis o se refiere al tratamiento desde
un inicio. Especficamente analizando las RAM del SNC estas guardan una relacin temporal
con predominio de horas en un 53.8 %, no reportndose ningn evento con una secuencia
temporal de meses y aos, lo cual no se corresponde con la alerta realizada por la FDA.
TABLA 7: Distribucin de RAM por Metoclopramida segn secuencia temporal. UCNFv 2003
2008.
RAM del SNC % RAM del SNC
Total de RAM a la
Secuencia No (%) respecto al total de
Metoclopramida
Temporal RAM segn secuencia
No (%)
temporal*
Minutos 210 (18.8) 97 (20.0) 46.2
Horas 602 (53.8) 260 (53.8) 43.2
Das 300 (26.8) 124 (25.7) 41.3
Semanas 5 (0.4) 2 (0.5) 40.0
meses 1 (0.1) - -
Aos 1 (0.1) - -
Total 1119 (100) 483 (100) 43.2
Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia
*respecto al total de RAM segn secuencia temporal
La tabla 8 muestra la relacin de las reacciones adversas con el rango de dosis. La dosis por
va oral en el adulto es de 10-20 mg cada 8 horas, administrada antes de las comidas. Por va
parenteral es preferible no rebasar los 10 mg en cada dosis, que puede repetirse cada 6-8
horas. En los vmitos por citotxicos muy emetizantes, las dosis sern mayores. En los nios,
la dosis mxima diaria no debe superar a los 0,5 mg/kg/da; las dosis recomendadas son las
siguientes: hasta 1 ao de edad, 1 mg 2 veces al da; 1-3 aos, 1 mg 2-3 veces al da; 3-5
aos, 2 mg 2-3 veces al da, y 5-9 aos, 2,5 mg 3 veces al da.
Existi un predominio de RAM asociadas a la dosis de 30 mg diarios, considerada promedio,
no obstante en aquellos esquemas donde la dosis superaba los 30 mg un 63.0% se relaciono
con reacciones adversas del SNC, de igual forma un 78.3 % de los pacientes que recibieron
dosis de 2.5 a 5 mg (que se correspondi con nios) presentaron RAM en este mismo sistema.
TABLA 8: Distribucin de RAM por Metoclopramida segn rango de dosis empleada. UCNFv
2003 2008.
RAM del SNC % RAM del SNC
Total de RAM a la
No (%) respecto al total de
Rango de dosis Metoclopramida
RAM segn rango
No (%)
de dosis*
2.5 5 mg 23 (2.0) 18 (3.7) 78.3
 10 mg 315 (28.1) 152 (31.5) 48.2
20 mg 168 (15.0) 85 (17.6) 50.6
30 mg 567 (50.7) 199 (41.2) 35.1
Mas de 30 mg 46 (4.2) 29 (6.0) 63.0
Total 1119 (100) 483 43.2
Fuente: Unidad Nacional Coordinadora Farmacovigilancia
*respecto al total de RAM segn rango de dosis
Conclusiones:
Independientemente que nuestro pas no muestra un comportamiento semejante a lo reportado
en la alerta realizada por la FDA en cuanto a la aparicin de discinesias tardas, no se debe
descuidar la aparicin de reacciones adversas del sistema nervioso central, las cuales se
observaron en mas de un 40 %, es decir predominaron por encima de otros sistemas aun sin
estar relacionadas con dosis elevadas. Las discinesias reportadas se clasificaron como
tempranas o agudas.
Se evidenci que la poblacin peditrica y geritrica muestran mayor relacin con el
predominio de reacciones adversas del sistema nervioso central, no obstante la poblacin
adulta no debe quedar excluida, pues ms de la mitad de las reacciones adversas del sistema
nervioso central reportadas ocurrieron en este grupo de edad. Se debe mantener el reporte y la
vigilancia activa por ser un frmaco de uso muy extendido en la poblacin.
Bibliografa
1. Goodman and Gilman. Las bases farmacolgicas de la Teraputica: 10ma Ed. Mxico:
Mc Graw Hill interamericana; 2001; Vol 1.
2. Goodman & gilman's the pharmacological basis of therapeutics(CD-ROM) - 11th ed.
(2006) :
3. Goodman and Gilman. Las bases farmacolgicas de la Teraputica: 9na Ed. Mxico:
Mc Graw Hill interamericana; 1998; Vol 1.458-65
4. Colectivo de autores. Formulario Nacional de Medicamentos. Ministerio de Salud
Pblica. CDF. La Habana. Editorial Ciencias Mdicas Cuba 2006.
5. Martindale. The complete drug reference. 32. ed. London: Pharmaceutical Press; 1999.
https://www.medicinescomplete.com/mc/martindale
6. Kenney C, Hunter C, Davidson A, Jankovic J. Metoclopramide, an increasingly
recognized cause of tardive dyskinesia. J Clin Pharmacol. 2008 Mar;48(3):379-84.
Epub 2008 Jan 25

7. FDA Requires Boxed Warning and Risk Mitigation Strategy for

Metoclopramide-Containing Drugs. Disponible en:
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2009/safety09.htm#Metoclopramide

Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia

Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa.