Captulo 1
Historia de la psicofarmacologa
Introduccin
A lo largo de la historia de la psicofarmacologa
se ha observado que muchos de sus descubrimientos
no obedecen a un desarrollo lgico, puesto que la
etiologa de muchos trastornos psquicos an sigue
sin conocerse: slo cierto nmero de hiptesis patog-
nicas, somticas o psicolgicas han sido formuladas.
De tal modo, la causalidad de estos trastornos debe
interpretarse como factorial. As, el tratamiento bio-
lgico no constituye ms que una parte, que incluye
igualmente una dimensin psicolgica y social. Por
otra parte, el tratamiento medicamentoso, modalidad
esencial de los tratamientos somticos, conlleva dos
efectos conjugados, el propio efecto farmacolgico
y un efecto placebo. Este efecto placebo es, al mis-
mo tiempo, somtico y psicolgico, que se aade o
se resta al efecto propio del frmaco e introduce en
la relacin teraputica una variable dependiente: la
psicologa de quien lo prescribe.
Asimismo, otra circunstancia frecuente en la
historia ha sido el descubrimiento de nuevos cono-
cimientos en relacin con los trastornos psquicos,
Figura 11
Horace Walpole
(Londres,
17171797).
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I. Eguluz Uruchurtu
mediante la respuesta objetivada en el organismo
ante determinados psicofrmacos. Horace Walpole
(fig.11), en 1754, emple por primera vez el trmino
serendipity, que designa un descubrimiento realizado
tanto por accidente como por sagacidad, a propsito
de algo que no se buscaba.
Como veremos, stos y otros fenmenos sern
una constante tanto en la historia ms remota como
en los hallazgos ms recientes, y su conocimiento nos
permitir realizar un mejor enfoque teraputico de
los trastornos mentales.
La psicofarmacologa ha evolucionado a lo largo
de los ltimos 50aos hasta convertirse en una dis-
ciplina mdica. Su desarrollo en el tiempo ha esta-
do ntimamente ligado a la historia de la medicina.
Acontinuacin vamos a realizar un recorrido por las
diferentes etapas histricas de esta disciplina.
Medicina pretcnica
Se denomina medicina pretcnica a la que todava
no es formalmente tcnica, en el sentido que los
griegos del siglov comenzaron a dar este adjetivo,
es decir, la que ante la enfermedad y el tratamiento
presenta actitudes que hoy denominamos mgicas.
Tomada la medicina hipocrtica en su conjunto, es
cierto que en ella perduran prcticas teraputicas y
disposiciones mentales cuya condicin mgica no
puede ser negada.
Las culturas primitivas consideraban la enfer-
medad mental como algo sobrenatural, relacionado
con violaciones de tabes, prdida del alma o intro-
duccin en el cuerpo de un espritu, y los enfermos
eran sometidos a ritos que contenan mtodos ho-
meopticos, danzas, sacrificios expiatorios, exorcis-
mos, etc., generalmente realizados por un chamn
o hechicero.
La cultura china consideraba que la conducta
correcta era guiada por el tao y el perfecto equilibrio
psquico dependa del yin y el yan. En un texto de
medicina que data del 1000a.C. se hace referencia a
diversas patologas mentales, recomendando para su
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tratamiento la acupuntura (que restableca el perfecto
fluir del yin y el yan por los canales del cuerpo) y
ritos de exorcismo.
En el Atharva Veda (700a.C.) se encuentran las
primeras referencias a la enfermedad mental en
la cultura hind. La prdida de la salud mental se
daba cuando prevalecan la pasin y la oscuridad,
que desequilibraban el microcosmos que constituye
la persona. Como mtodos teraputicos utilizaban
ritos de ayuno y purificacin, y las drogas extradas
de las plantas como la sarpaganda (rauwolfia serpen-
tina). En la cultura judaica ya aparecen menciones a
la locura en textos como Talmaud y el Deuteronomio.
Esencialmente aparecan por dos causas, bien por
efecto divino, bien como castigo por actos llevados
a cabo por la persona.
La utilizacin de psicofrmacos se inicia con las
antiguas civilizaciones, y se describe en los primeros
textos de Babilonia y Egipto, as como en grabados
precolombinos. El opio, la coca, el cannabis o el pe-
yote fueron las primeras drogas consumidas por el
hombre, sin poder establecer un orden cronolgico
entre ellas. El empleo de drogas con objeto de in-
ducir modificaciones conductuales, emotivas o del
humor es una prctica tan antigua como el propio
hombre.
En la orientacin general de la actividad terapu-
tica se pueden distinguir dos lneas de actuaciones
principales, ms o menos fundidas entre s, y con
predominio de una u otra: el empirismo y la ma-
gia. El empirismo consiste en recurrir a un reme-
dio slo porque su empleo ha sido o ha parecido ser
favorable en casos semejantes al que se considera.
Ala realidad de la magia, entendida como actitud
mental genrica, pertenecen dos notas bsicas: la con-
viccin de que los fenmenos naturales, sean stos
favorables, como la buena lluvia, o nocivos, como la
enfermedad, se hallan determinados por la accin
de entidadesfuerzas, y la certidumbre de que la ac-
cin de esas entidadesfuerzas puede ser en alguna
medida gobernada por el hombre. Con respecto a las
prcticas empricas, las prcticas mgicas parecen ser
de aparicin ms tarda.
En la Grecia clsica se desarrolla el primer mo-
delo mdico de la locura. La concepcin mgica y
sobrenatural de las enfermedades mentales se man-
tiene hasta Hipcrates (460355a.C.), quien seala la
naturaleza puramente humana de estos procesos,
incluyndolos en el mbito mdico (fig.12). Hip-
crates era partidario de la teora de los humores,
ya que pensaba que las alteraciones mentales eran
debidas a excesos de algn humor, generalmente la
bilis negra (melania chole, trmino del que deriva la
palabra melancola). Describi varios cuadros en sus
obras, habl de la epilepsia o enfermedad sagrada,
de algunos casos de psicosis, de la melancola, etc.
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Figura 12
Hipcrates
(Isla de Cos,
460370a.C.).
La teraputica mental de la poca clsica se basaba
sobre todo en la liberacin catrtica de las emociones,
bien por medio del teatro, bien mediante prcticas
msticas grupales, dentro de la tradicin dionisaca
o individualidades dentro de la tradicin pitagrica.
Se daba gran importancia a la funcin teraputica de
los sueos y a las sustancias homeopticas, como el
helboro negro, purgante que restableca el exceso
de bilis negra.
Siguiendo con la teora humoral, el tratamiento iba
dirigido a la eliminacin del humor sobrante, y as
se prescriban dietas compensadoras, evacuantes,
baos y, en general, tratamientos hidroterpicos, muy
valorados por Hipcrates, como ventosas, sangras,
emticos, diurticos y todo aquello que pudiera con-
tribuir a recuperar el equilibrio perdido. Desde el
punto de vista psquico, el tratamiento se limitaba
a intentar invertir el sentido de la pasin alterada
del sujeto, bien por sugestin, bien por tratamientos
de choque.
Un principio de psicoterapia lo constituiran las
tcnicas practicadas por los dos grandes filsofos
de la poca: Platn, con la llamada catarsis verbal
persuasiva, y Aristteles, con la catarsis verbal
violenta, diferencindose una de la otra slo en el
carcter de la intervencin.
Durante la poca romana se repiten la mayora de
los esquemas griegos. Asclepiades (s.ia.C.), fundador
de la escuela metdica, rechaza la teora de los humo-
res y se adscribe a la teora atomista de Demcrito.
En su obra aparecen la frenitis (excitacin mental
con fiebre) y la mana (excitacin mental sin fiebre)
y diferenci las ideas delirantes de las alucinaciones.
No obstante, fue Galeno, la figura ms relevante de
la poca romana, quien realiz numerosas aporta-
ciones al pensamiento mdico de la poca, aunque
la ms significativa fue la teora de los espritus, la
cual mantiene que los espritus naturales o fsicos
transportados por la sangre, como resultado de las
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funciones digestivas y reproductivas, se transforman
inicialmente en espritus vitales en las venas y el
corazn, bajo la influencia de las funciones circula-
torias y respiratorias, y por ltimo se transfiguran
en el espritu animal o psquico por un proceso de
destilacin que se lleva a cabo en el cerebro y en los
nervios.
Edad Media
La doctrina vigente en esta poca es el galenismo,
que se sustenta en la teora hipocrtica. As, el humo-
ralismo es la teora principal, que se ve enriquecida
por las aportaciones bizantinas y rabes. Al igual
que en otras reas, en la psicofarmacologa se iden-
tifican dos perodos claramente diferenciados: el que
se extiende hasta finales del sigloxi y comienzos del
xii (Alta Edad Media) y el que comienza a partir de
entonces (Baja Edad Media).
Alta Edad Media
En relacin con los niveles alcanzados en el pe-
rodo grecorromano, la actividad mdica en esta
poca supuso un considerable retroceso. Las ideas
religiosas y mgicas caracterizan el concepto de la
locura en ese tiempo. Como ejemplo, cabe destacar el
concepto de histeria o sofocacin uterina, enfermedad
que se crea debida a la retencin del menstruo, por
lo que no era infrecuente la realizacin de diversos
conjuros para tratar ese endemoniamiento. Una
de las figuras ms representativas de esta poca fue
San Agustn, quien realiz una excelente descripcin
de su propia psicologa, muy influida por el pensa-
miento platnico.
Baja Edad Media
A partir del sigloxi se asiste a un cambio signifi-
cativo en la medicina medieval y, consecuentemente,
en el tratamiento de las enfermedades psquicas. En
ese momento se produce la progresiva asimilacin
por el Occidente latino de los escritos de Aristteles,
Hipcrates y Galeno, y con ellos la de los principa-
les autores islmicos medievales. De esta forma, el
galenismo alcanz un perodo de esplendor en el
Occidente latino. Este proceso de maduracin se
tradujo en una conjuncin de los dos modelos de la
Antigedad, el filosfico y el mdico, en uno nuevo:
el del galenismo bajo medial, reforzado adems por
los provenientes de las culturas bizantina, rabe y
cristiana.
Los rabes crearon escuelas mdicas florecien-
tes que heredaron el saber griego y adoptaron una
actitud ms humanitaria hacia el enfermo mental,
quizs influidos por la creencia musulmana de que
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el loco es amado por Dios y ha sido escogido para
decir la verdad.
Entendiendo el alma como algo inmaterial, su
abordaje naturalista y la concepcin de las enfer-
medades anmicas como trastornos corporales con
afectacin de las facultades del alma determinaron
dos rasgos bsicos en el tratamiento de la patologa
anmica: la primaca del tratamiento fsico sobre
el psquico y la utilizacin de las terapias psicol-
gicas.
La terapia fsica se centr en una serie de reco-
mendaciones relacionadas con el rgimen de vida
en torno a las situaciones vitales (el aire, la comi-
da, la bebida, el dormir, el descanso, el movimiento,
etc.). Aesta serie de prescripciones se aadan, si se
consideraba oportuno a la vista de la evolucin de
la enfermedad, algunos medicamentos (heleboro,
opio) e incluso procedimientos quirrgicos (sangras,
cauterio).
El tratamiento psquico recay casi exclusivamen-
te en manos de telogos o sacerdotes y estuvo prin-
cipalmente dirigido a suscitar pasiones generadoras
de cualidades opuestas a las surgidas por el proceso
morboso del individuo. Uno de los trastornos en los
que se emplearon estos tratamientos psicolgicos fue
la enfermedad conocida como amor heroico o mal
de amores, en la que la consigna era la rpida actua-
cin para evitar que el mal de amor se convirtiera,
primero, en melancola y posteriormente, en mana.
La teraputica deba actuar tanto sobre la causa como
sobre los sntomas acompaantes.
Renacimiento
El perodo comprendido entre la Edad Media y
el Renacimiento no fue especialmente creativo, ni
en cuanto a las teoras ni en cuanto a los mtodos
de tratamiento. En esta poca conviven, junto a las
creencias mdicas, la supersticin, la brujera y la ma-
gia, lo que ocasion que muchas veces los pacientes
fueran objeto de atencin ms de inquisidores y exor-
cistas que de los propios mdicos, atribuyndose la
enfermedad mental tanto a posesin diablica como
a posesin divina. En este perodo existieron pocas
innovaciones y se mantuvieron fundamentalmente
los tratamientos clsicos. No obstante, surgen algu-
nos autores que defienden corrientes mdicas, como
Laguna, Crdeno, Cornelio y Weyer, quien public,
en 1563, De Praestigiis Daemonium, donde identifica
a hechiceros y posesos como enfermos mentales y
recomienda que sean atendidos primero por un m-
dico y despus por un sacerdote. Son numerosos los
autores que consideran a Weyer el fundador de la
psiquiatra moderna, por sus contribuciones tanto
en el campo de la clnica como en el del tratamiento
(relacin teraputica, comprensin, observacin, etc.).
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Paralelamente, se desarrolla una corriente de
opinin que plantea la necesidad de un acercamien-
to racional a los trastornos mentales, incluida una
actitud ms humanitaria ante los enfermos, siendo
un representante de esta corriente Luis Vives, quien
cuestion el origen demonaco de las enfermedades
mentales.
Paracelso, debido a su formacin alquimista, in-
trodujo un nmero importante de remedios basados
en productos qumicos, entre los que destacan las
arcanas, compuestos a base de opio, mandrgora,
heleboro, alcanfor, etc.; uno de los ms conocidos fue
el oleum arcani. Otros de los preparados bsicos eran
las quintaesencias, muy utilizadas en los lunatici,
mientras que para los vesani recomendaba tratamien-
tos sedantes y especficos. Apesar de lo anterior,
Paracelso reconoca al diablo como causa de la enfer-
medad y aconsejaba penitencia como remedio.
Pese a estos aportes cientficos, la mayor aporta-
cin del Renacimiento a la historia de la psiquiatra
fue la creacin de movimientos asistenciales. As,
en 1409se fund en Valencia el primer hospital psi-
quitrico del que se tiene constancia, gracias al padre
mercenario Fray Juan Gilaberto Jofr.
Siglosxvii y xviii
La poca barroca se considera un perodo de
transicin entre los planteamientos renacentistas y
la definitiva eclosin psiquitrica al amparo de los
postulados de la Ilustracin.
La medicacin empleada en las enfermedades del
espritu no se distingue, en general, de la que tiene
como objeto las enfermedades del cuerpo, salvo por
la dimensin complementaria introducida en ese
campo por la agitacin que es necesario controlar.
Todo ello hizo que numerosos tratamientos ganaran
fama de calmantes.
Un ejemplo reseable es el opio, empleado des-
de la Antigedad, y cuyo uso se generaliz en el
sigloxvii gracias a Thomas Sydenham. El opio, que
tena fama de suspender los accesos de furor y de
restablecer el orden en las ideas, se asoci a otras mu-
chas sustancias de origen vegetal, animal o mineral,
como la datura, el beleo, la belladona y el alcanfor, cuya
accin se ejerce rpida e inmediatamente sobre todo
en el sistema nervioso, o la asaftida, el almizcle, el cas-
treo, el cobre amoniacal y las flores de cinc, con virtudes
ms particularmente antiespasmdicas. Sydenham
fue, sin lugar a dudas, la figura clave de este perodo,
iniciador del enfoque clnico en medicina. Llev a
cabo un magistral estudio sobre la histeria y plante
formulaciones tericas sobre las vesanias teoras
yatrognicas y yatroqumicas, junto con Willis, ms
cercanas ambas a los supuestos atomistas y en franca
oposicin al humoralismo.
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En esta poca se hace uso tambin de las propie-
dades de los evacuadores, purgantes y emticos, cuyo
objetivo es desviar o evacuar la bilis y los humores
cidos para desembarazar la economa animal, sin
contar con los movimientos orgnicos que provocan
en el tubo digestivo.
Asimismo, se utilizaron irritantes, cauterios,
moxas y sedales, ventosas y vesicantes, fricciones y
cataplasmas, incluso cera de sellert hirviente o pelo
para raspar, aplicados lo ms cerca del cerebro para
desviar los malos humores. En las mujeres histri-
cas se aplicaban tambin en el bajo vientre o la cara
interna de los muslos.
Los tnicos se reservaron para los estados de alie-
nacin complicados con agotamiento: melancola,
idiocia o demencia, asocindose a un rgimen res-
taurador, consistente en arroz, smola y huevos fres-
cos, vinos amargos con quina, ajenjo y genecia. Los
terapeutas ms agresivos recurrieron, por su parte,
al mercurio o a los polvos de cantrtida, recomendados
por Mason Cox en los casos en que la demencia
se complique con un ligero grado de parlisis en la
vejiga, enfermedad a la que estn muy expuestos
los alienados.
El sigloxviii se caracteriz por importantes des-
cubrimientos mdicos que tuvieron gran influencia
en el cambio de la mentalidad clnica. En esa poca
tambin nacen las bases de la posterior psicoterapia.
Desde el punto de vista teraputico, no se lograron
grandes avances, sino que se mantuvieron los reme-
dios mgicos y religiosos utilizados desde el sigloix,
predominando todava los santuarios religiosos y las
consiguientes peregrinaciones a ellos. No obstante,
ciertos tratamientos sintomticos comienzan a ser
muy valorados. Es el caso de los medicamentos cal-
mantes, que atenan la fenomenologa clnica y con
ellos, la peligrosidad de los pacientes agitados. Otras
sustancias sedantes, e incluso narcticas, entraron a
formar parte del arsenal teraputico de la medicina
de las enfermedades mentales, como el estramonio, el
beleo, la belladona o la valeriana.
La psiquiatra de la Ilustracin introduce una
serie de nuevos planteamientos en el estudio de las
enfermedades mentales. Es una psiquiatra esencial-
mente clnica y teraputica. Considera la locura como
una enfermedad mental, definindola como una alte-
racin funcional del sistema nervioso, sometida a las
mismas leyes que las dems enfermedades, dentro
de la concepcin del enfermar. Esta fundamentacin
somtica de la locura se hizo gracias a la inclusin del
concepto de enfermedad nerviosa de Willis y Syden-
ham y a partir del trmino neurosis, introducido
por Cullen en 1777, para designarlo. En el sigloxviii
se establecieron los planteamientos tericos y la me-
todologa necesaria para el definitivo despegue de la
psiquiatra como ciencia en el sigloxix.
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Sigloxix
El sigloxix se caracteriz por la aparicin de una
forma nueva de enfocar la enfermedad mental, ms
prxima al modelo mdico anatomopatolgico. Uno
de los mximos exponentes de esta poca fue Pi-
nel, quien fusion el punto de vista somtico y el
psicolgico y adopt una actitud ms comprensiva
del enfermo mental, estableciendo criterios objetivos
para realizar estrategias teraputicas ms eficaces. En
este sentido, redujo las entidades patolgicas a cuatro
grandes grupos: mana, melancola, demencia e idio-
cia. Otros, como Esquirol, defendan que la estrategia
que se deba seguir con cada enajenado no tena que
limitarse a establecer el tipo de alienacin mental que
padeca, sino que deba individualizarse lo ms po-
sible cada caso, pues no hay tratamiento especfico
de la locura. Por tanto, aunque no renuncia al tra-
tamiento farmacolgico, Esquirol le otorga un lugar
accesorio en el tratamiento de la alienacin. Para l,
el tratamiento no deba limitarse a la administracin
de ciertos medicamentos, sino que la medicina moral
sera a menudo preferible. Morel, Kahlbaum, Griesin-
ger, etc., fueron otros autores relevantes de la po-
ca. Finalmente llegamos a E. Kraepelin y E. Bleuler.
Kraepelin, discpulo de Griesinger, fue, sin lugar a
dudas, la figura ms destacada del sigloxix. Eclctico,
con tendencia somaticista, dio gran importancia a
la herencia, restndosela a los factores psicolgicos.
Orden las enfermedades mentales siguiendo una
base etiolgica y adopt la distincin realizada por
Mbius (1982) entre cuadros exgenos y endgenos.
Este slido edificio creado durante el sigloxix sufrir
importantes crticas durante la primera dcada del
sigloxx. Autores como Bleuler, Bnhoffer, etc., sern
sus ms destacados revisores. En el rea farmacolgi-
ca, bajo su direccin, se experiment por vez primera
con bromuro, trional, alcohol y cafena.
Figura 13
Eugen Bleuler
(18571939).
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Adems, Bleuler fue el primero en dar nombre a
la nueva ciencia de los psicofrmacos. Impuso sus
teoras en Francia y reelabor la teora de Kraepelin
sobre la demencia precoz, dndole un nuevo nombre:
esquizofrenia (fig.13).
En el sigloxix no se produjeron cambios significa-
tivos en los recursos teraputicos y se mantuvieron
los tratamientos clsicos, aunque con una aplicacin
ms selectiva y racional. La posicin que ocuparon
los frmacos durante este sigloestuvo marcada, ini-
cialmente, por la nueva sensibilidad que la sociedad
occidental comenz a manifestar hacia quienes esta-
ban bajo los efectos de tan inquietante fenmeno. El
humanitarismo ilustrado, junto al nuevo tipo de modelo
de sociedad impulsado por la Revolucin Francesa,
facilit el desarrollo del tratamiento moral. Con l, los
frmacos pasaran a ocupar un papel ms secundario
frente al abordaje teraputico de corte ms psicol-
gico. En este sentido, cabe destacar, en Inglaterra, a
John Conolly, quien a pesar de su escepticismo acer-
ca del valor de la mayora de los remedios mdicos
en el tratamiento de la enfermedad mental y de su
convencimiento en el valor del tratamiento moral,
marc un hito en el tratamiento de los enajenados
al aplicar una poltica non restraint, de ausencia
completa de aplicacin de cualquier tipo de sujecin
mecnica sobre los pacientes.
Los fenmenos de ansiedad durante el perodo
previo al sigloxix estuvieron incluidos nosolgi-
camente en la melancola. Apartir del sigloxviii,
estuvieron a caballo entre la melancola y las neu-
rosis, siendo el tratamiento ms habitual el opio. La
conceptualizacin de los trastornos de ansiedad, tal
y como son entendidos en la actualidad, no se inici
hasta finales del sigloxix. En esa poca, la ansiedad
se entenda como un estado emocional secundario a
alteraciones del sistema nervioso vegetativo. Durante
la primera mitad del sigloxix, era un sntoma ms,
presente en otros cuadros como la neurastenia, la
melancola, la histeria o la demencia. Tambin fue
en este siglocuando la ansiedad pas a considerarse
como un estado emocional de la vida normal, que
cuando se presentaba de forma intensa o manteni-
da daba lugar a verdaderos trastornos psquicos. La
ansiedad fue considerada, a la vez, causa de enferme-
dad mental y entidad clnica, aunque en el contexto
de sus distintos correlatos somticos.
La presencia de estos sntomas dio lugar a que los
opiceos, los bromuros, la electroterapia, el cloral, el
paraldehdo y la estimulacin electroterpica fueron
las tcnicas ms utilizadas.
Aunque los trminos melancola y mana se em-
pleaban desde la Antigedad, hasta el sigloxix no
se estableci la actual conceptualizacin sobre ellos.
Sin embargo, este sigloaport escasas novedades
al tratamiento de los trastornos afectivos, predomi-
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nando los tratamientos clsicos mencionados con
anterioridad. En general, los tratamientos consistan
en medidas higinicodietticas: dietas reforzantes, au-
sencia de alcohol, hidroterapia, ejercicio y distraccin
del paciente, etc.
Un personaje esencial de esta poca fue, sin duda,
S. Freud (18491936), quien desarroll la doctrina del
psicoanlisis, vigente en la actualidad y un comple-
mento inexcusable en numerosas patologas a los
tratamientos farmacolgicos.
Sigloxx
Terapias previas al desarrollo de los neurolpticos
Aunque ya desde los inicios de la Historia se
haban utilizado sustancias como el opio, la coca, el
cannabis, etc., fue en el sigloxix cuando se inici el
conocimiento de los principios activos de cada una
de ellas. El aislamiento de la morfina por Derosne, en
1804, marca el primer hito en la carrera para su eluci-
dacin estructural, realizada ms de 80aos despus
por Knorr, teniendo que esperar hasta 1952para su
sntesis total, realizada por Gates. Anlogamente,
el aislamiento de la cocana por Niemann, en 1860,
represent un problema de asignacin estructural,
fundamentalmente estereoqumico, que pudo ser
resuelto totalmente gracias a su sntesis inequvoca,
realizada por Willtter en 1923.
Wagner von Juaregg, en 1895, propuso la hiptesis
de que los enfermos mentales que reaccionaban con
una mejora psquica a la tuberculina tenan un foco
tuberculoso en relacin gentica con su psicosis. Para
l y otros autores, el trastorno mental se sustentaba
en un proceso txico del que describi tres tipos po-
sibles: txicos de origen metablico, toxinas de origen
bacteriano y toxinas de origen qumico. En 1922, F.
Robertson tambin apoy la etiologa infecciosa de la
psicosis. En 1925, Weichbrodt estableci una conexin
directa entre la esquizofrenia y ciertas afecciones
articulares, por lo que lleg a recomendarse el sali-
cilato de sosa para el tratamiento de la psicosis. Fi-
nalmente, Cotton sugiri que la herencia desempea
un papel importante en la gnesis de la enfermedad,
pero en menor grado de lo atribuido hasta entonces.
Este grupo de autores proponen, desde el punto de
vista teraputico, la extraccin de toda la pieza dental
afectada y de las amgdalas, y si la infeccin fuese
gstrica, el tratamiento consistira en reducir el pH
y en la aplicacin de vacunas autgenas.
Otros autores centraron su atencin en diferentes
alteraciones metablicas. As, Shaw, en 1922, descubri
en los pacientes psicticos un estado de acidosis al
detectar la presencia de cuerpos cetnicos en orina.
Posteriormente, Walker, en 1924, y Langfeldt, en 1927,
confirmaron el descenso del metabolismo basal de
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los pacientes psicticos. Todo ello propici la apli-
cacin de corriente diatrmica en el tratamiento de la
esquizofrenia, cuyo efecto no era otro que producir
calor y, por lo tanto, un aumento del metabolismo,
aunque se observ que el efecto era transitorio.
Tambin se relacion la esquizofrenia con altera-
ciones glandulares, lo que dio origen a una actividad
teraputica denominada opoterapia, que inclua
tratamientos diversos: desde la administracin de
preparados de derivados tiroideos y glndulas geni-
tales hasta tratamientos con extractos hepticos o con
preparados paratifoideos, al relacionar los sntomas
catatnicos con una funcin deficiente de las parati-
roides y una disminucin del calcio en sangre. Los
resultados fueron totalmente negativos.
Pascal y Davesne, en 1926, consideraban las psi-
cosis como reacciones anafilcticas provocadas por
estmulos traumticos fsicos o psquicos, en indivi-
duos con predisposicin hereditaria. Estos autores
propusieron tratamientos como la piretoterapia,
mediante la inoculacin de agentes que ocasionaban
enfermedades febriles, sobre todo la malaria. No obs-
tante, el descubrimiento de la piretoterapia se atribuye
a Wagner von Jauregg, por cuyos trabajos se le adjudi-
c el premio Nobel de Medicina en 1927. Tambin se
utilizaron los choques leucognicos, consistentes en la
produccin de abscesos de fijacin con trementina, como
medio de producir leucocitosis, o bien el nucleinato de
sodio, empleado por primera vez por Lundvall, en 1907,
y el ter, por la denominada eterizacin, que consista
en someter al paciente a una atmsfera caliente con
ter. Finalmente, los mtodos fsicos para producir
hipertermia fueron menos utilizados. Entre los de uso
ms frecuente, cabe citar los baos calientes, de hasta
43C, precedidos de una inyeccin de cloruro sdico
al 25%, y la posterior envoltura en sbanas calientes.
En 1931, Menninger recopil todos los casos publica-
dos encontrando resultados poco concluyentes.
Aunque la mayor parte de los frmacos emplea-
dos en el tratamiento de la enfermedad mental no se
mostraron, ni de lejos tan eficaces como sus mentores
pretendan, algunas de las nuevas sustancias que se
pusieron en manos de los alienistas pudieron resultar
de utilidad para resolver con mayor eficacia algunos
de los problemas que la custodia de los enfermos
mentales lleva aparejados.
Terapias convulsivas
En 1924, Von Meduna observ las modificacio-
nes que experimentaba el cerebro en las intoxicacio-
nes. Examinando preparaciones de tejido cerebral
de pacientes epilpticos y esquizofrnicos, observ
un antagonismo entre ellas. Nyro, en 1929, propuso
el tratamiento de la epilepsia utilizando sangre de
esquizofrnicos, y Jablousky, ese mismo ao, consi-
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Tabla 11 Fechas clave en psicofarmacologa (segunda mitad del sigloxx)
1949
1950
1951
1952
1953
1955
1956
Figura 14 Sala para terapia electroconvulsiva.
1957
Instituto Philippe Pinel (IPP).
1958
deraba que tena mejor pronstico la epilepsia si se 1959
asociaba a una esquizofrenia. Muller, en 1930, cit
1962
dos casos de curacin en esquizofrnicos tras pade-
cer crisis convulsivas.
En 1936, Meduna realiz el primer trabajo sobre
1963
el uso del cardiazol, en el que destac un mejor pro-
nstico cuanto menor era la dosis necesaria y cuan- 1964
to menor nmero de choques requera el paciente.
En 1935, M. Sakel utiliz la insulina en el sndrome 1966
de abstinencia de la morfinomana y comprob que
cuando la dosis era excesiva y se produca una hi- 1967
poglucemia acusada, exista un cambio psquico y 1970
caracterolgico muy favorable. Posteriormente, uti-
liz los comas insulnicos como terapia de choque en la 1971
esquizofrenia. La dosis de insulina era muy variable, 1972
la duracin del tratamiento oscilaba de 3a 6meses y
la mortalidad era del 0,51,4%. La tcnica clsica de 1975
Sakel tuvo diferentes modificaciones, siendo la ms
utilizada la asociacin de insulina con cardiazol.
1976
En 1938, Cerletti y Bini descubrieron el electroshock
o terapia electroconvulsiva, en principio como trata-
1977
miento de los estados esquizofrnicos agudos, pero
que rpidamente revel una eficacia extraordinaria
1984
en los estados melanclicos graves (fig.14).
1989
Otras terapias 1990
19911993 Comercializacin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de
En 1936, Egas Moniz utiliz la leucotoma de los serotonina (paroxetina, sertralina y citalopram)
lbulos prefrontales como tratamiento de ciertas 1994
psicosis, lo que le supuso el premio Nobel. Cierta-
1995
mente, estos mtodos no son de naturaleza medica-
mentosa. Sus mecanismos eran desconocidos y las 1996
teoras propuestas por sus autores eran de lo ms
variadas, como el antagonismo entre epilepsia y es-
quizofrenia para Sakel, la secrecin en el diencfalo 2000
y sustancias vitales en el curso del coma postelectros-
hock para Cerletti, etc., pero eran indiscutiblemente
2002
eficaces, sobre todo en la psicosis. Demostraban la
posibilidad de tratar la psicosis actuando sobre la 2003
biologa cerebral. Modificada de F. LpezMuoz y C. lamo (1998).
Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana
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I. Eguluz Uruchurtu | Historia de la psicofarmacologa 9
Introduccin del litio en el manejo de cuadros manacos y
esquizofrnicos
Sntesis de la clorpromazina y del meprobamato
Aislamiento de la reserpina
Introduccin de la clorpromacina en medicina:
En el cctel de ltico Laborit con prometacina y dolantina
En el tratamiento de cuadros manacos
Como agente antipsictico, en solitario
Introduccin clnica de la reserpina y del meprobamato
Sntesis de la imipramina
Publicacin del primer tratado de psicofarmacologa (de Boor)
Introduccin de la imipramina. Descubrimiento del carcter
neurotransmisor de la dopamina
Sntesis e introduccin clnica del haloperidol. Sntesis de la clozapina
Sntesis del diazepam
Introduccin clnica de la clozapina. Utilizacin de la imipramina
en fobias y crisis de angustia. Utilizacin de los inhibidores de la
monoaminooxidasa en las fobias
Introduccin del enantato de flufenazina retard
Estudio del National Institute of Mental Health (EE.UU.) sobre la eficacia
de los neurolpticos
Primeros datos sobre el efecto antimanaco del cido valproico.
Sntesisde la mianserina
Sntesis de sulpirida. Hiptesis catecolaminrgica de la depresin
Demostracin de las propiedades profilcticas del litio en la psicosis
maniacodepresiva. Hiptesis serotoninrgica de la depresin
Utilizacin de la carbamazepina como regulador del estado de nimo
Sntesis de la fluoxetina. Utilizacin de la clorimipramina en el trastorno
obsesivocompulsivo
Retirada de la comercializacin de la clozapina por la induccin de
agranulocitosis
Hiptesis del bloqueo receptorial dopaminrgico como mecanismo de
accin de los neurolpticos
Descubrimiento de los receptores benzodiazepnicos en el sistema
nervioso central
Sntesis de la risperidona
Comercializacin de la fluoxetina
Reintroduccin clnica de la clozapina
Introduccin clnica de la risperidona
Comercializacin de la olanzapina
Comercializacin de venlafaxina (inhibidor de la recaptacin de
serotonina y noradrenalina) y mirtazapina (antidepresivo noradrenrgico
y serotoninrgico especfico)
Comercializacin de la quetiapina y amisulprida. Primeros estudios
como estabilizadores del estado de nimo con gabapentina, topiramato
y oxcarbazepina
Comercializacin de la ziprasidona
Indicacin como regulador del estado de nimo para la lamotrigina
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 10 Orgenes y tendencias | Historia y futuro de la psicofarmacologa

ocasiones. En la tabla11 quedan reflejadas las fechas

clave de la psicofarmacologa en la segunda mitad
del sigloxx.
No obstante, cabe destacar lo concerniente a las
circunstancias en las que se realizaron estos descu-
brimientos. En los casos ms tpicos, un laboratorio
haba desarrollado un frmaco con un fin muy aleja-
do de la psiquiatra: la clorpromazina era, en realidad,
un antihistamnico; la iproniazida, un antituberculo-
so; y el meprobamato, un curarizante de sntesis. Por
distintas razones, estos frmacos se administraron a
enfermos psiquitricos, y los clnicos constataron y
especificaron su accin teraputica sobre los trastor-
nos mentales. En los pases de habla inglesa se desig-
na la cualidad de la que hicieron gala estos clnicos
con el nombre de serendipity, trmino que fue tomado
de un cuento ingls de tema oriental, antepasado de
la novela policaca moderna, donde el empleo de cier-
tos ndices permita, por un razonamiento inductivo,
llegar hasta el hallazgo del culpable.
La historia se remonta a 1883, cuando Bernthsen
descubre el ncleo fenotiacnico base de la clorpro-
mazina. Pasaron muchos aos hasta que ese descu-
brimiento tuvo un rendimiento prctico. H. Laborit,
cirujano en busca de nuevos anestsicos, comenz a
probar derivados fenotiacnicos junto con la morfina
de sntesis. En febrero de 1952, se publica la primera
comunicacin del empleo de la clorpromazina como
Figura 15 Jean Delay (con abrigo) y Pierre Deniker.
un nuevo estabilizador neurovegetativo. Ese mismo
ao, P. Deniker y J. Delay la utilizan por primera
Antipsicticos vez en pacientes psiquitricos (fig.15). En 1957, P.
Janssen, buscando analgsicos ms eficaces, sinteti-
La historia de los descubrimientos que marcaron za la primera butirofenona: el haloperidol. Desde ese
el nacimiento de la psicofarmacologa, entendida se- momento y por muchos aos ha sido el frmaco de
gn criterios actuales, se ha descrito en numerosas eleccin en el tratamiento de las psicosis.
Desde entonces, se han desarrollado distintos
neurolpticos que han originado otras tantas clasi-
Tabla 12 Clasificacin de los neurolpticos (Denniker, 1977)
ficaciones segn su mecanismo de accin, efectos
Tipos Frmacos Familia qumica secundarios, etc. En la tabla12 se refleja la clasifica-
Sedativos Clorpromazina Fenotiazinas alifticas cin de Deniker de 1977.
Levomepromazina Todos los neurolpticos se caracterizan por blo-
quear los sistemas dopaminrgicos centrales, tanto el
Medios Reserpina Reserpnicos
nigroestriado como el mesolmbico, el mesocortical y el
Clotiapina Dibenzoazepinas tuberoinfundibular. Algunos tambin actan sobre
Properazina, tioridazina Fenotiazinas, piperidnicas los sistemas colinrgico y noradrenrgico: sus efectos
Polivalentes Pipotiazina neurolgicos, neurovegetativos, neurohormonales
y, en particular, el aumento de la prolactina y los
Haloperidol Butirofenonas
efectos cardiovasculares observados en la clnica,
Tripoperazina Piperaznicos son buena prueba de ello. Sin embargo, cada vez pa-
Proclorperazina rece ms verosmil que los efectos antipsicticos slo
Perfenazina estn relacionados con la accin antidopaminrgica
Desinhibidores Trifluperidol Butirofenonas de los neurolpticos sobre los sistemas mesolmbico
y mesocortical.
Sulpirida Benzamida
En 1960, la introduccin de la clozapina supuso
Carpipamina un cambio radical en el planteamiento de las bases
Adaptada de D. Ginestet y P. PeronMagnan (1981). farmacolgicas de la esquizofrenia: el concepto de

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 I. Eguluz Uruchurtu | Historia de la psicofarmacologa 11

Tabla 13 Criterios de atipicidad de los antipsicticos propiedades farmacodinmicas altamente selectivas,

Experimentales
Eficacia en mtodos de evaluacin de
frmacos
Ausencia de induccin de catalepsia
Ausencia de induccin al alza de
receptores D2 en tratamiento crnico
Ausencia de tolerancia al incremento
de recambio dopaminrgico en
tratamiento crnico
Adaptada de J. Vallejo (2002).
Clnicos
Eficacia antipsictica
Eficacia en sntomas negativos
Eficacia en pacientes resistentes
Ausencia de extrapiramidalismos
No elevacin de niveles de
prolactina
supuso otra nueva revolucin en el tratamiento de
los trastornos afectivos: inhibidores selectivos de la re-
captacin de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos y re-
versibles de la monoaminooxidasa (RIMA), antidepresivos
noradrenrgicos y serotoninrgicos especficos (NaSSA),
inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrena-
lina (IRNS) y agentes que combinan la inhibicin de
la recaptacin de serotonina con el bloqueo de los
receptores postsinpticos 5HT2 (nafazodona).
Sales de litio y reguladores del humor

atipicidad aparece con la demostracin de la efi-
cacia antipsictica de este producto, desligada de su
potencial antagonismo dopaminrgico. La incorpo-
racin del trmino atpico no se produjo hasta la
dcada de 1980.
La atipicidad de estos frmacos no puede ser atri-
buida a una accin selectiva sobre un determinado
receptor; los denominados atpicos o nuevos for-
man un grupo igualmente heterogneo.
En la tabla13 se presentan los criterios de ati-
picidad de los antipsicticos.
Con la llegada de los antipsicticos atpicos se pro-
duce la ltima revolucin farmacolgica, abrindose
una gran ventana de esperanza en el tratamiento de
la esquizofrenia u otras psicosis.
Antidepresivos
Con anterioridad a la introduccin de los prime-
ros antidepresivos, las herramientas farmacolgicas
empleadas en el manejo de los trastornos del humor
eran muy reducidas. Aprincipios del sigloxx, se em-
pleaban el hidrato de cloral, los barbitricos, las anfeta-
minas e incluso el ludano en pacientes melanclicos
agitados. Posteriormente, se introdujeron algunos
preparados qumicos inespecficos, como el dinitrito
succnico, el nitrito malnico o el cido lctico, aunque
con resultados igualmente negativos.
Es en la dcada de 1950cuando se producen avan-
ces histricos en el tratamiento de los trastornos afec-
tivos: se descubren los antidepresivos tricclicos (ADT),
cuyo principal mecanismo de accin es la modifica-
cin de los niveles de monoaminas en la hendidura
sinptica, debido a su capacidad para inhibir la recap-
tacin neuronal de monoaminas, y los inhibidores de
la monoaminooxidasa (IMAO). En la dcada de 1960se
utilizaron las sales litio en el tratamiento y profilaxis
de los trastornos del humor. Durante la dcada de
1970se introdujeron los denominados antidepresi-
vos atpicos, heterocclicos o de segunda generacin.
Finalmente, desde finales de la dcada de 1980, la
incorporacin al arsenal teraputico antidepresivo de
una serie de nuevas familias de frmacos, con unas
La primera referencia al litio aparece en los ma-
nuscritos de Sorasmus de Efeso (100a.C.), donde se
recoge el hecho de que ciertas aguas alcalinas eran
beneficiosas para el tratamiento de determinadas
enfermedades, entre ellas, al parecer, la mana. El
litio fue aislado en 1817por los suecos Arwedson
y Barcelius, a partir de un mineral conocido como
petalita. Su incorporacin a la teraputica se produjo a
mediados del sigloxix, cuando comenz a utilizarse
en el tratamiento de distintas patologas, tanto de
tipo orgnico (gota y cncer) como neurolgico (epi-
lepsia). Sin embargo, su aplicacin en el tratamiento
de los trastornos afectivos no se llev a cabo hasta
finales de la dcada de 1940, gracias a los experimen-
tos del australiano J. F. Cade, quien en 1949public
las siguientes conclusiones: eficacia en el tratamiento
de la mana, eficacia en el tratamiento de las mani-
festaciones manacas de la demencia precoz, escasa
eficacia en la depresin crnica y reaparicin de los
sntomas tras su retirada.
A pesar de sus perspectivas, las sales de litio no
llegaron a ser ampliamente utilizadas hasta media-
dos de la dcada de 1960, gracias al trabajo del dans
M. Schou. Hasta hoy, las sales de litio constituyen el
tratamiento de primera eleccin de las fases mana-
cas de los trastornos afectivos bipolares, as como un
tratamiento indispensable en la profilaxis de episo-
dios cclicos de la enfermedad maniacodepresiva.
Datos que avalan la importancia de su utilidad son:
un aumento del 152% en el consumo entre 1985y
1994, siendo el segundo incremento despus del de
la clorimipramina (180%); ms de 9.500referencias
bibliogrficas hasta 1982, etc.
Desde la dcada de 1970, la carbamazepina y el cido
valproico han ido ganando inters como alternativas
al litio; aunque con eficacia algo inferior pero mucha
mejor tolerancia. Los ltimos frmacos en incorpo-
rarse al tratamiento de la enfermedad bipolar han
sido los nuevos antiepilpticos: gabapentina, topirama-
to, oxcarbazepina, lamotrigina, tiagabina y otros. Hasta
la fecha, aunque las expectativas son elevadas, slo
la lamotrigina ha sido registrada como estabilizador
del humor.

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 12 Orgenes y tendencias | Historia y futuro de la psicofarmacologa

Ansiolticos de la psicofarmacologa ha sido ms difusa y ha ido

de la mano de la evolucin de lo que puede deno-
Hasta 1950, los barbitricos fueron los agentes ms minarse la ideologa psiquitrica. La contribucin de
frecuentemente utilizados como inductores del sue- Estados Unidos ha sido significativa en el desarrollo
o y sedantes. Dado su estrecho margen teraputico histrico, no porque el movimiento se haya limitado
entre dosis til y letal y su alto potencial de abuso, a ese pas, sino porque, por razones particulares, las
se iniciaron investigaciones en busca de otros com- transformaciones han sido ms brutales. Desde el
puestos con propiedades ansiolticas, las cuales lle- final de la Segunda Guerra Mundial, la psiquiatra
varon al descubrimiento del meprobamato y de dos se ha visto dominada por las teoras dinmicas de-
benzodiazepinas: el clordiazepxido y el diazepam. La rivadas del psicoanlisis. La psicognesis haba sido
mayor seguridad de las benzodiazepinas en caso de invocada como etiologa en la mayor parte de los
sobredosis y su menor potencial de dependencia de- trastornos mentales. Fueron numerosos los profe-
terminaron que este grupo farmacolgico desplazase sionales de esa orientacin que se volvieron hacia
a los frmacos ansiolticos utilizados con anteriori- una orientacin ms biolgica durante la dcada de
dad. La clasificacin de las benzodiazepinas queda 1970, frustrados por unas expectativas teraputicas
reflejada en la tabla14. que no se cumplieron. Era una perspectiva indita
En la dcada de 1980se sintetiz un ansioltico que se convertira en fuente de esperanza renovada.
no relacionado qumicamente con los restantes an- Si bien las tendencias biolgicas no estaban ausen-
siolticos: la buspirona. Posee efectos en varios sis- tes antes del nacimiento de la psicofarmacologa, las
temas, especialmente en el serotoninrgico y en el tendencias psicolgicas y sociales le sobrevivieron.
dopaminrgico, por lo que no es sedante, no posee Pero lo que se modific de forma significativa fue el
interacciones peligrosas con el alcohol y no deteriora abordaje multidisciplinario de los trastornos mentales,
la ejecucin psicomotora. denominados hoy como abordaje biopsicosocial. El
predominio biolgico se mantiene desde hace ms
Psicofarmacologa en la actualidad de 20aos, pero su supervivencia depender, sin
duda, de su aptitud para responder a las expectativas
Se ha observado que, a lo largo del desarrollo puestas en ella.
histrico de la psicofarmacologa, ha primado la in- Se han visto a lo largo de la historia las dificul-
vestigacin de la bioqumica cerebral tanto de forma tades para desarrollar nuevos frmacos de accin
directa (estudio del modo de accin de los frmacos) verdaderamente originales a partir de las hiptesis
como de forma indirecta (estudio de las bases bioqu- de la psiquiatra biolgica y con la ayuda de tcnicas
micas de los trastornos mentales). Pero la influencia de la farmacologa animal. Para algunos autores,
la fascinacin que ejercen los mecanismos de la
neurotransmisin intersinptica es excesiva y hace
Tabla 14 Clasificacin de las benzodiazepinas falta explorar otras perspectivas. Es seguro que la
Benzodiazepinas Comienzo de accin Indicacin psicofarmacologa continuar interactuando con la
Semivida larga Clobazam Intermedio Ansioltico nosologa y que este intercambio generar profun-
(>30h) dos cambios en ambas disciplinas. Sin embargo,
Clorazepato Rpido Ansioltico
faltan estudios objetivos sobre las mejores estrate-
Clordiazepxido Intermedio Ansioltico gias teraputicas, especialmente en los tratamientos
Diazepam Rpido Ansioltico a largo plazo, y son necesarios nuevos esfuerzos
Flurazepam Rpido Hipntico para evaluar el efecto de los tratamientos, no so-
Ketazolam Rpido Hipntico
lamente desde el punto de vista de la reduccin
de los sntomas, sino tambin de aquel mucho ms
Semivida Broamzepam Lento Ansioltico
global relativo a la calidad de vida. Incluso si nos
intermedia
Flunitrazepam Lento Hipntico contentramos con las sustancias que poseemos en
(=30h)
Nitrazepam Lento Hipntico la actualidad, deberamos realizar intentos para me-
Semivida corta Alprazolam Intermedio Ansioltico jorar su utilizacin y ampliar los efectos de eso que
(>1024h) se califica como revolucin psicofarmacolgica
Bentazepam Intermedio Ansioltico
en psiquiatra.
Lorazepam Intermedio Ansioltico
Lormetazepam Lento Hipntico
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