Abbas:

Mecanismos de autoinmunidad: Principios Generales

La prdida de la autotolerancia puede ser el resultado de una seleccin o regulacin anormal de los
linfocitos autorreactivos, y de alteraciones en la forma en que se presentan los antgenos propios al
sistema inmunitario.

Alteraciones linfocticas que producen autoinmunidad:

La autoinmunidad puede ser el resultado de alteraciones primarias de las clulas B, las clulas T
o ambas. Recientemente, se ha centrado la atencin sobre el papel de las clulas T en la
autoinmunidad por dos razones fundamentales: 1. Las clulas T colaboradoras son reguladores
cruciales de todas las respuestas inmunitarias a las protenas, y 2. Varias enfermedades
autoinmunitarias estn genticamente ligadas al MHC (el complejo de antgenos leucocitarios
en el hombre [HLA]), y la funcin de las molculas del MHC es la presentacin de antgenos
peptdicos a las clulas T. El fracaso de la autotolerancia en los linfocitos T puede dar lugar a
enfermedades autoinmunitarias en las que las lesiones estn producidas por reacciones
inmunitarias mediadas por clulas. Las alteraciones en las clulas T colaboradoras son
necesarias para la produccin de anticuerpos de alta afinidad contra los antgenos proteicos.
Las alteraciones en los linfocitos que pueden ocasionar autoinmunidad podran afectar a
cualquiera de los mecanismos que normalmente mantienen la autotolerancia. Diferentes
aberraciones pueden dar lugar a autoinmunidad sistmica o especifica de rgano. En la
siguiente exposicin, se consideraran las anomalas inmunolgicas que pueden causar
autoinmunidad, utilizando ejemplos de enfermedades animales y humanas para ilustrar los
puntos clave.
FRACASO DE LA TOLERANCIA CENTRAL:
Con frecuencia se mantiene la hiptesis de que la autoinmunidad es el resultado del fracaso de
los procesos de seleccin que, en condiciones normales, eliminan a los linfocitos inmaduros
especficos para los antgenos propios. Sin embargo, existen pocas pruebas formales que
apoyen esta hiptesis en cualquier enfermedad autoinmunitaria del hombre o experimental. No
se sabe si esto se produce porque incluso si fracasa la tolerancia central, los mecanismos
perifricos son adecuados para mantener la falta de respuesta frente a muchos antgenos
propios.
FRACASO DE LA TOLERANCIA PERIFERICA:
Numerosos modelos experimentales y anomalas genticas, ya sea porque hayan surgido
espontneamente o por alteraciones gnicas dirigidas, apoyan la idea segn la cual la
autoinmunidad puede ser el resultado de un fracaso de la tolerancia perifrica, es decir, anergia
o eliminacin de los linfocitos T especficos para los antgenos propios. Se conoce mucho menos
sobre como la perdida de la tolerancia perifrica en las clulas B puede contribuir a la
autoinmunidad o si lo hace as.

Ruptura de la anergia de las clulas T:

o A principio de este captulo, se coment el concepto segn el cual las APC
tisulares deficientes en coestimuladores que estn en reposo pueden
presentar antgenos tisulares autologos e inducir anergia en las clulas T
autorreactivas. De aqu se deduce que las condiciones que activan a las APC
tisulares pueden romper la anergia de las clulas T aumentando la expresin
de los coestimuladores y la produccin de citoquinas. Esto puede estimular
la proliferacin de clulas T y la diferenciacin de las clulas T hacia
efectores proinflamatorios perjudiciales para los tejidos, lo que origina
reacciones autoinmunitarias contra el tejido. La activacin de las APC puede
deberse a infecciones, necrosis tisular e inflamacin local. Se ha sugerido el
papel de la inflamacin en la induccin de la autoinmunidad al observarse
que las enfermedades experimentales autoinmunitarias mediadas por
clulas T, como la encefalomielitis y la tiroiditis, se desarrollan solo si los
antgenos propios (protenas de la mielinas y tiroglobulina, respectivamente)
se administran con adyuvantes fuertes. Estos adyuvantes pueden activar a
los macrfagos para que expresen B7-1 y B7-2, lo que provoca la ruptura de
la anergia y desarrollo de clulas T efectoras que reaccionan con los
antgenos propios. (La administracin de antgenos propios con adyuvantes
puede reducir tambin la ignorancia clonal, si los antgenos propios son los
que habitualmente son ignorados por los linfocitos autorreactivos). La
demostracin ms formal de la lesin tisular autoinmunitaria que resulta de
la ruptura de la anergia de las clulas T proviene de los modelos en ratones
transgnicos sobre la enfermedad humana diabetes mellitus
insulinodependientes. Se pueden expresar selectivamente varios genes en
las clulas B de los islotes pancreticos como transgenes bajo el control de
los promotores de la insulina. La expresin del coestimulador B7-1, no
conduce por si misma a una insulinitis autoinmunitarias, pero incrementa a
en gran medida la susceptibilidad a la insulinitis cuando se asocia a otras
alteraciones locales. En un modelo experimental, un antgeno extrao, como
una protena viral, se expresa en forma de transgen en las clulas b de los
islotes. Por s mismo, este antgeno propio no desencadena una reaccin
autoinmunitarias. Sin embargo, la coexpresion del antgeno viral y del B7-1
en las clulas de los islotes rompe la tolerancia perifrica en las clulas T
especfica para el antgeno viral, desencadena una respuesta frente al
antgeno y da como resultado una insulinitis. De este modo, la expresin
aberrante de coestimuladores puede predisponer a la lesin tisular
autoinmunitaria rompiendo la anergia en las clulas T autorreactivas. (En
algunos modelos similares, el antgeno viral expresado en las clulas de los
islotes no induce anergia, pero en su lugar parece que es ignorado por el
sistema inmunitario. No se sabe por qu determinados antgenos propios
son capaces de inducir anergia o no desarrollar una respuesta.) Hasta la
fecha, sin embargo, no ha sido posible demostrar que la produccin anormal
de coestimuladores o de citoquinas inflamatorias sea un importante
acontecimiento que inicie cualquier enfermedad autoinmunitaria espontanea
en el hombre o en los animales. La razn principal para esto es que, cuando
la enfermedad clnica ya es aparente, el tejido est gravemente daada por
las reacciones autoinmunitarias, y no se pueden identificar los estmulos
iniciadores. La anergia de las clulas T puede fracasar tambin por
alteraciones en las propias clulas T. Por ejemplo, en los ratones, la
inhibicin gnica selectiva del gen que codifica CTLA-4, el receptor de la
clula T inhibidor de los coestimuladores B7-1 y B7-2, da como resultado un
grave proceso de autoinmunidad con infiltrados de clulas T y destruccin
tisular que afecta al corazn, al pncreas y a otros rganos. La explicacin
para este hallazgo puede ser que para su activacin, las clulas T utilizan el
receptor del CD28 para reconocer las molculas B7 en las APC, mientras que
el reconocimiento del B7-1 o B7-2, por un receptor alternativo, el CTLA-4,
inhibe las respuestas de las clulas T e inducen anergia. En ausencia de
CTLA-4, las clulas T son resistentes a la anergia y se desarrolla
autoinmunidad. Hasta la fecha, no existen ejemplos de defectos
espontneos del CTLA-4 asociados con autoinmunidad en animales de
experimentacin o en el hombre.
 Fracaso de la muerte celular inducida por activacin:
o La primera prueba clara para demostrar que el fracaso de la muerte celular
inducida por activacin da lugar a autoinmunidad la proporcionaron estudios
de dos cepas de ratones singenicos homocigotos llamados lpr/lpr (por
linfoproliferacion) y gld/gld (por enfermedad linfoproliferativa generalizada)
(del ingls, generalized lymphoproliferatuve disease). Estos ratones mueren
a la edad de 6 meses por una grave enfermedad autoinmunitaria sistema
con mltiples autoanticuerpos y nefritis. Fenotpicamente, la enfermedad del
ratn se parece a una enfermedad autoinmunitaria del hombre llamada
lupus eritematosos sistmicos. (Los ratones tambin desarrollan
linfadenopatia y esplenomegalia, que aparentemente no estn relacionadas
con la enfermedad autoinmunitaria). El defecto del lpr se debe a una
anomala en el gen que codifica la molcula inductora de la muerte celular,
el Fas, que reduce la expresin de esta protena, y el defecto del gld
obedece a una mutacin puntual en el ligando de Fas que suprime la
capacidad de sealizacin de esta molcula. Los defectos en el Fas o en el
ligando de Fas producen en un incapacidad para eliminar las clulas T CD4+
maduras mediante muerte celular inducida por activacin. Esto
aparentemente tiene como resultado la supervivencia y persistencia de las
clulas T colaboradoras especficas para los antgenos propios que
normalmente inducen tolerancia por activacin repetida y de esta forma
eliminar a las clulas T especficas. (No se conocen los antgenos propios
que reconocen estas clulas T). De este modo, estas enfermedades en los
ratones se deben al fracaso en los mecanismos de eliminacin de tolerancia
perifrica; los mecanismos de la tolerancia central no parecen implicar al Fas
y aparentemente son normales en estos ratones. Las alteraciones
funcionales de las clulas B pueden contribuir igualmente a la
autoinmunidad en los ratones defectivos en Fas o en el ligando de Fas. Al
menos algunas clulas B anergicas se eliminan normalmente mediantes
muerte dependiente del Fas que resulta de las interacciones con las clulas
T en los tejidos linfoides perifricos, y esta va de eliminacin de clulas B es
defectiva en los ratones homocigotos lpr y gld. Por lo tanto, alteraciones de
los linfocitos T colaboradores y en los linfocitos B contribuyen a la
produccin de autoanticuerpos. Se han identificado unas pocas docenas de
nios con una enfermedad fenotpicamente similar y poseen mutaciones en
el fas o en genes de la va de la muerte mediadas por Fas. Eso da lugar al
fracaso de la muerte celular inducida por activacin. No se han identificado
anomalas en el Fas o en el ligando de Fas en el lupus eritematoso sistmico
tpico del hombro. Los ratones con inhibicin gnica selectiva en la IL-2 o en
la cadena a o b del receptor del IL-2, desarrollan esplenomegalia grave y
linfadenopatia, as como un sndrome autoinmunitario caracterizado por
anemia hemoltica autoinmunitaria y, ocasionalmente, autoanticuerpos anti-
ADN; algunos de estos ratones con inhibicin gnica selectiva desarrollan as
mismo enfermedad inflamatoria intestinal. (Las mutaciones en la cadena
gamma del receptor de IL-2 dan lugar a inmunodeficiencia, debido sobre
todo a la perdida de la actividad linfopoyectica de la IL-7, una citoquina cuyo
receptor utiliza la misma cadena gamma que la IL-2). Se desconoce la
patogenia de esta enfermedad autoinmunitaria. Puede ser el resultado del
fracaso de la muerte celular dependiente de Fas, ya que la IL-2 potencia la
seales apoptoicas mediadas por Fas. Esta hiptesis sugiere que la IL-2
puede actuar como un factor favorecedor de la muerte en algunas
situaciones. Otras cepas distintas de ratones con inhibicin gnica selectiva
desarrollan enfermedad inflamatoria intestinal.
 Fracaso de la supresin mediada por clulas T:
o Si los antgenos propios inducen habitualmente clulas T reguladoras
productoras de citoquinas inmunosupresoras que mantienen la
autotolerancia, entonces la perdida de estas clulas T reguladoras puede
ocasionar autoinmunidad. Sin embargo, no existe enfermedad
autoinmunitaria en el hombre o en los animales en la que la alteracin
primaria sea la perdida de las clulas T reguladoras.
ACTIVACION POLICLONAL LINFOCITARIA:
La autoinmunidad puede ser el resultado de la estimulacin independiente de antgeno de los
linfocitos autorreactivos que no se eliminan durante el desarrollo. Los activadores policlonales
estimulan a muchos clones de linfocitos B o T, independientemente de la especificidad
antignica y, en algunos casos, interactuando con molculas de superficie diferentes a los
receptores para el antgeno. Un buen ejemplo es el lipopolisacarido (LPS) bacteriano, que acta
como un activador policlonal de clulas B en los ratones (pero no en el hombre). La exposicin
al LPS puede estimular muchos clones de linfocitos B, incluyendo las clulas B autorreactivas
que son anergicas. Estas clulas B anergicas son incapaces de responder a antgenos propios
especficos, pero pueden conservar su capacidad para proliferar y diferenciarse en respuesta a
estmulos independientes del receptor antignico, como el LPS. De hecho, los ratones a los que
se inyecta LPS producen mltiples autoanticuerpos (aunque sin la colaboracin de las clulas T,
la mayor parte de ellos son anticuerpos de baja afinidad que no producen enfermedad ). Se
puede inducir la activacin policlonal de las clulas B a travs de productos microbianos que
actan como el LPS, y esto puede ser un nexo de unin entre las infecciones y la
autoinmunidad. Tambin se cree que la activacin policlonal de las clulas T por superantigenos
bacterianos es un mecanismo de autoinmunidad, aunque no existen pruebas adecuadas que
relacionen a los superantigenos con la autoinmunidad.
Existen multitud de fenmenos autoinmunitarios que se asocian a la enfermedad injerto contra
husped crnica, especialmente en modelos animales.
Esta enfermedad se desarrolla despus del trasplante de medula sea que contiene clulas T
alogenicas a un receptor inmunodeficiente. En los receptores de estos trasplantes, las clulas T
colaboradoras injertadas pueden reconocer como extraos a los linfocitos B del husped (una forma de
alorreactividad), dando lugar a interacciones entre clulas B y T relacionadas, activacin policlonal de las
clulas B y produccin de autoanticuerpos en ausencia de estimulacin antignica.

REACCIONES INMUNOLOGICAS CRUZADAS ENTRE LOS ANTIGENOS PROPIOS Y EXTRANOS

Algunas enfermedades autoinmunitarias se inician por respuestas inmunitarias bastante normales frente
a antgenos extraaos, como los microrganismos, pero los anticuerpos o las clulas T que se estimulan
pueden reconocer casualmente una protena propia similar (reaccin cruzada). Un ejemplo es la fiebre
reumtica, que se desarrolla tras infecciones estreptoccicas y es producida por anticuerpos
antiestreptococo que presentan reaccin cruzada con protenas del miocardio humanas, dando como
resultado una miocarditis. Estrictamente hablando, estas enfermedades no son verdaderamente
autoinmunitarias, sino secuelas de las respuestas inmunitarias contra los antgenos extraos. En otras
situaciones pueden estar presentes las clulas B autorreactivas, pero pueden no producir autoanticuerpos
debido a la ausencia de las clulas T colaboradoras. La exposicin a antgenos multideterminantes, en los
que un epitopo es propio y se une a las clulas B, y otro epitopo es extrao y estimula a las clulas T
colaboradoras, puede dar lugar a la activacin de las clulas B y a la produccin de autoanticuerpos.

Las tcnicas de secuenciacin molecular han revelado numerosos tramos cortos de homologa entre
varias protenas propias y microbianas. Esta homologa se denomina mimetismo molecular, y se cree que
es una razn por la que las respuestas inmunitarias contra antgenos extraos pueden conducir a la
reactividad contra lo propio. Sin embargo, no se conoce la importancia de estas secuencias homologas
limitadas, y no existe una evidencia clara que apoye el papel del mimetismo molecular en las
enfermedades autoinmunitarias en el hombre.
JANEWAY:

Cuando la enfermedad puede transmitirse de un individuo enfermo a uno sano mediante la transferencia
de autoanticuerpos o de clulas T autorreactivas, o ambas, esto confirma que la enfermedad es de
carcter autoinmunitario y a la vez demuestra la participacin del material transferido en el proceso
patolgico.

El embarazo es un experimento de la naturaleza que permite demostrar la funcin de los anticuerpos en

la etiologa de la enfermedad. Los anticuerpos IgG, pero no las clulas T, pueden atravesar la placenta. En
algunas enfermedades autoinmunitarias, la trasmisin de autoanticuerpos a travs de la placenta
desencadena enfermedad en el feto o en el neonato. Esto brinda pruebas en el ser humano de que tales
autoanticuerpos ocasionan algunos de los sntomas de la autoinmunidad. Los sntomas de la enfermedad
en los recin nacidos por lo genreal desaparecen con rapidez a medida que el anticuerpo materno es
catabolizado, pero en alguno casos los antucuerpos producen lesin crnica de los rganos antes de ser
retirados, por ejemplo lesin del tejido conductor del corazn en los lactantes de madres con lupus
eritematoso diseminado o sndrome de Sjogren. La depuracin de anticuerpos puede acelerarse mediante
intercambio de sangre o de plasma del lactante (plasmaferesis), aunque esto no tiene utilidad clnica
despus que ha ocurrido la lesin permamente, como en el bloqueo cardiaco congnito.

LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS CRONICAS SE PRESENTAN A TRAVES DE LA

RETROALIMENTACION POSITIVA DERIVADA DE LA INFLAMACION, LA INCAPACIDAD PARA DESPEJAR EL
AUTOANTIGENO Y DE UNA AMPLIACION DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.

Cuando las respuestas inmunitarias normales son reclutadas para destruir un microorganismo patgeno,
el desenlace tpico es la eliminacin del invasor extrao, despus de lo cual cesa la respuesta inmunitaria
y queda solo un conjunto expandido de linfocitos con memoria. Sin embargo, en la autoinmunidad, el
autoantigeno no puede eliminarse con facilidad, en virtud de que se encuentra en gran exceso o es
ubicuo, al igual que con el autoantigeno del SLE, la cromatina. Por consiguiente, un mecanismo muy
importante para limitar la magnitud de una respuesta inmunitaria no puede aplicarse a las enfermedades
autoinmunitarias. En cambio, dichas enfermedades tienden a evolucionar a un estado crnico. No hay
curacin para tales padecimientos una vez que estn bien establecidas (a no ser por un transplante de
medula osea, que reemplaza gran parte del sistema inmunitario de los nuevos conjuntos de clulas
precursoras). Aun esto puede no curar la enfermedad.

En general, las enfermedades autoinmunitarias se caracterixan por una fase de activacin inicial con
participacin de solo algunos autoantigenos, seguida de una etapa crnica. La presencia constante del
autoantigeno provoca inflamacin crnica. Esto a su vez lleva a la liberacin de una mayor cantidad de
autoantigenos como resultado de la lesin de los tejidos, lo cual rompe una barrera importante para la
autoinmunidad que se conoce como secuestro, mediante el cual mucho autoantigenos en genreal se
mantienen apartados del sistema inmunitari. Tambien provoca la atraccin de clulas efectoras no
especificas como macrfagos y neutrfilos que responden a la liberacin de citosinas y quimiocinas de
tejidos lesionados. El resultado es un proceso autodestructivo continuo y en evolucin.

La transicin a la etapa crnica suele acompaarse de una extensin de la respuesta inmunitaria a

nuevos epitopos y el inicio de autoantigeno, asi como a nuevos autoantigenos. A este fenmeno se le
conoce como diseminacin de epitopo y tiene una funcin importante para perpetuar y amplificar la
enfermedad. Las clulas B activadas pueden captar con eficiencia antgenos a travs de endocitosis
mediada por receptores, procesarlos y presentar los pptidos derivados a las clulas T. En consecuencia,
una celula B autorreactiva activadda puede captar y procesar el autoantigeno para el cual es especifica,
lo que revela una diversdiad de epitopos nuevos, previamente ocultos, llamados epitopos crpticos, que
luego pueden presentarse a las clulas T. Las clulas T autorreactivas que responden a estos epitopos
pueden entonces brindar ayuda a cualesquiera clulas B que presentan este pptido, reclutando clonas
adicionales de clulas B en la reaccin autoinmunitaria y dando por resultado la produccin de una mayor
variedad de autoanticuero. Las clulas B fijan y neutralizan su antgeno relacionado reconocido con su
receptor de anticuerpo. Pero al hacerlo tambin pueden interiorizar otras molculas asociadas al antgeno
relacionado. Las clulas B pueden entonces funcionar como linfocitos presentadores de antgeno para
pptidos derivados de protenas diferentes al autoantigeno original que podra haber inicado la reaccin
inmunitaria.
TANTO EL ANTICUERPO COMO LAS CELULAS T EFECTORAS PUEDEN OCASIONAR LESIONES EN LOS
TEJIDOS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS:

Es necesario destacar que tanto las clulas B como las T interviene en todas las enfermedades
autoinmunitarias, incluso en los casos en los que predomina un tipo especifico de respuesta en la
patogenia de la lesin de los tejidos. Las enfermedades auntoinmunitarias difieren de las respuestas de
ipersensibilidad en que las respuestas mediadas por IgE no parecen desempear una funcin importante.
En cambio, es muy comn la autoinmunidad que lesiona tejidos por mecanismos anlogos a las reaciones
de hipersensibilidad de tipo II. En esta forma de autoinmunidad, las respuestads de IgG o de IgM a
autoantigenos situados en als superficies celulares o en la matriz extracelular producen la lesin. En otros
casos de autoinmunidad, la lesin a los tejidos puede deberse a respuestas de tipo III, las cuales implican
complejos inmunitarios que contienen autoanticuerpos contra autoantigenos solubles; estas
enfermedades autoinmunitarias son genreales y se caracterizan por vascuolitis autoinmunitaria
(inflamacin de los vasos sanguneos). En varias enfermedades autoinmuniitarias de rganos especficos,
las clulas Th1 o las clulas T citotoxicas, o ambos a al vez intervienen de forma directa en la patogenia
de la lesin histica.

LA FIJACION DE DOSIS SUBLITICAS DE COMPLEMENTO A LAS CELULAS DE LOS TEJIDOS ESTIMULA UNA
RESPUESTA INFLAMATORIA POTENTE:

La mayora de las clulas en los tejidos estn fijas en su lugar y las clulas del sistema inflamatorio son
atradas a ellas por molculas quimiotacticas. Una de estas molculas es el fragmento del complemento
C5a, que es liberado como resultado de la activacin del complemento desencadenada por la fijacin de
autoanticuerpo. Las clulas a las que se dirige el autoanticuerpo pueden liberar otras sustancias
quimiotacticas como el leucotrieno B4.
Los leucocitos inflamatorios son activados tambin mediante la fijacin a las regiones de Fc del
autoanticuerpo y a los fragmentos C3 del complemento fijados en las clulas de los tejidos. La lesin
histica puede entonces ser resultado de los productos de los leucitos activados y de la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpo mediada por las clulas citoliticas.

FAINBOIM:

Fisiopatologia de las enfermedades autoinmunes:

La clnica de las enfermedades autoinmunes estar determinada por los autoantigenos que son diana del
ataque del sistema inmunitario, por su localizacin, por los mecanismos efectores involucrados y por el
compromiso tisular que estos generan. Los autoantigenos son muy diversos e incluyen antgenos de
membrana, como los asociados con los grupos sanguneos, en la anemia hemoltica autoinmune, enzimas
intracelulares (IA-2 y GAD en la diabetes tipo 1, o TPO , en la tiroiditis de Hashimoto), hormonas (insulina
en TID, T3 en la tiroiditis de Hashimoto) o factores nucleares (Hu, en ataxias paraneoplasicas).

En la mayora de estos casos ,la lesin se produce por la destruccin de las clulas que expresan el
autoantigeno y es mediada por autoanticuerpos o por clulas T autorreactivas.

Una mencin especial merecen los receptores especficos de hormonas y neurotrasmirores. Los
autoanticuerpos actan aqu como antagonistas o agonistas de los receptores, ya se bloqueando o
estimulnando la actividad de estos receptores. En esta categora incluimos el receotror de la acetilcolina,
AChR, que participa en la patogenia de la miastenia grave (mediante un anticuerpo bloqueante) o el de la
tirotrofina, TSHR (mediante un anticuerpo estimulante del receptor), en la enfermedad de Graves. En
estos casos, el cuadro clnico se genera por bloqueo o estimulacin especifica de estos receptores.

Los componentes celulares que presentan una distribucin ubicua generan lesiones que pueden ser
mediadas por complejos inmunes. Entre estos componentes podemos menconar el DNA bicatenario o
monocatenario, el RNA de transferencia, enzimas como la DNA-isomerasa, los ribosomas o algunos
componentes del citoesqueleto. Las lesiones que se producen sern determinadas, en primer lugar, por el
sitio donde se depositan los complejos inmunes. Los sitios de deposito mas frecuentes son las serosas,
generando poliartritis, y derrame pleural y pericrdico, y las redes capilares con fuerte flujo y graduente d
presin, como los plexos coroideos, los gomerulos y la piel.

1. Enfermedades mediadas por anticuerpos dirigidos contra protenas expresadas en la membrana

de la celula diana (hipersensibilidad de tipo II)
a. Anemia hemoltica autoinmune.
 b. Purpura trombocitopenica idioptica.
c. Anemia perniciosa.
d. Sindrome de Goodpasture
2. Enfermedades mediadas por anticuerpos dirigidos contra receptores (hipersensibilidad de tipo II):
a. Miastenia grave.
b. Enfermedad de Graves.
3. Enfermedades mediadas por mecanismos de hipersensibilidad de tipo III:
a. Lupus eritematoso sistmico.
4. Enfermedades mediadas por los linfocitos T:
a. Diabetes de tipo 1 o diabetes mellitus insulinodependiente.
b. Tiroiditis autoinmune.
c. Esclerosis multiple.
5. Enfermedades en las que se reconoce la participacin de las clulas Th17
a. Psoriasis
b. Artritis reumatoide.
c. Enfermedades inflamatorias intestinales.

ETAPAS EN LA PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES: HIPOTESIS DE LOS MULTIPLES PUNTOS

DE CONTROL:

Conocemos poco, en realidad, de la etiopatogenia de las enfermedaes autoinmunes. A fin de brindar un

marco racional a su desarrollo, se ha propuesto un modelo etiopatogenico que comprende varias etapas.
El desarrollo de una enfermedad autoinmune puede involucrar, o no, a todas ellas .

1. Generacion de un exceso de clulas autorreactivas por defectos en los mecanismos propios de la

seleccin negativa durante la ontogenia.
2. Fallas en la actividad tolerogenica mediada por las clulas dendrticas en los rganos linfticos
secundarios, lo que facilita la presentacin de antgenos y de la activacin de clones T
autorreactivos.
3. Fallas en la accin de las clulas T reguladoras en los rganos linfticos secundarios.
4. Excesiva presentacin de autoantigenos en los tejidos perifricos.
5. Formacion de centros germinales en el tejido diana, proceso que contribuir a la cronicidad de la
enfermedad.

REGUEIRO:

Los mecanismos generadores de tolerancia que se han descrito tienen una eficiencia muy elevada. Por
ello, se cree que la autoinmunidad podra reflejar la activacin desafortunada de alguna clulas
potencialemente autorreactivas en estado de anergia o ignorancia inmunolgica. Solo alguno
autoantigenos inducen autoinmunidad, y suelen ser aquellos para los que es difcil generar tolerancia
central o perfierica, por no ser ni muy abundantes ni extremadamente raros, y oara lo que exitsten
linfocitos autorreactivos. Debido a la dependencia de los linfocitos B y Tc respecto a los linfocitos Th, se
considera que la mayor parte de las respuestas autoinmunes comienzan por la activacin de los linfocitos
Th autorreactivos. No se conoce todava la causa o causas concretas que activan los linfocitos T
autorreactivosy desencadenan la autoinmunidad, pero todos los datos que se conocen sgieren que estn
desencadenadas por la accin de un factor ambiental que actual en un individuo genticamente
predisupuesto. Se ha sugerido que las infecciones pueden ser el factor ambiental desencadenante mas
importante. Las infecciones no producen una rotura de la tolerancia central pero se han sugerido diversos
mecanismos por los que pueden romper la tolerancia perifrica:

La similitud estructural entre los antgenos microbianos y autoantigenos (mimetismo molecular),

puede dar lugar a reacciones cruzadas que daen los antgenos propios. En este caso, los
anticuerpos o linfocitos T reconocen, adems de los antgenos del agente infeccioso, otros propios
del organismo de similar estrcutura.
Los linfocitos B capaces de reconocer el antgeno propio interaccionan con el cuando este se
encuantra asociado a la bacteria, que actua como portadora, y pueden recibir, entonces, ayuda de
los linfocitos Th.
Tambien se ha sugerido que la activacin policlonal por superantigenos microbianos de gran
cantidad de linfocitos T o b (algunos de ellos autorreactivos) puede ser un mecanismo de perdida
de tolerancia.
Tambien se pueden liberar autoantigenos secuestrados en sitios inmunolgicamente privilegiados
mediante un traumatismo o una infeccin. Por ejemplo, el dao de la barrera hemato-encefalica
 puede poner en contacto a los autoantigenos del sistema nervioso central con los linfocitos,
disparando la autoinmunidad.
Pueden inducir la activacin inespecfica de los linfocitos T autorreactivos mediante citosinas
(efecto espectador) o la expresin de molculas MHC de clase II y/o seales coestimuladoras en la
celula presentadora de antgeno, que ahora activara especficamente a linfocitos T autorreactivos
a los que antes no podua activar.

KUBY:

Se han propuesto diversos mecanismos para explicar la genera- cin de enfermedades autoinmunitarias
mediada por clulas T Se cuenta con pruebas para cada uno de estos mecanismos, y es probable que la
autoinmunidad no se desarrolle a partir de un solo suceso sino ms bien de varios distintos.

Adems, la susceptibilidad a numerosas enfermedades auto- inmunitarias difiere entre ambos sexos.
Como se observ antes, la tiroiditis de Hashimoto, el lupus eritematoso sistmico, la esclerosis mltiple,
la artritis reumatoide y la esclerodermia afectan sobre todo a mujeres. Los factores propuestos para
explicar esta susceptibilidad preferencial, como las diferencias hormonales entre los sexos y los efectos
potenciales de las clulas fetales que pasan a la circulacin materna durante la gestacin, se estudian en
el enfoque clnico.

La liberacin de antgenos secuestrados puede inducir enfermedad autoinmunitaria

Como se describi en el captulo 10, la induccin de autotolerancia en las clulas T es resultado de la
exposicin de timocitos inmaduros a autoantgenos y la supresin clonal ulterior de los que son
autorreactivos. Como se dijo antes, los antgenos tisulares que se secuestran de la circulacin, y que por
tanto los linfocitos T en desarrollo en el timo no detectan, no inducen autotolerancia. La exposicin
ulterior de clulas T maduras a estos antgenos normalmente secuestrados podra ocasionar su
activacin. La protena bsica de mielina (MBP) es un ejemplo de antgeno normalmente secuestrado del
sistema inmunitario, en este caso por la barrera hematoenceflica. En el modelo de EAE los animales
reciben una inyeccin directa de MBP, junto con coadyuvante, en condiciones que maximizan la
exposicin in- munitaria. En este tipo de modelo animal el sistema inmunitario se expone a autoantgenos
secuestrados en condiciones no fisio- lgicas; sin embargo, la lesin de los tejidos despus de un
accidente o de una infeccin vrica o bacteriana tambin libera hacia la circulacin antgenos
secuestrados. No obstante, despus de una vasectoma algunos antgenos espermticos se liberan hacia
la circulacin y pueden inducir la formacin de autoanticuerpos en ciertos varones. Asimismo, est
demostrado que la liberacin de protena del cristalino tras una lesin ocular, o de antgenos del msculo
cardaco luego de un infarto miocrdico, en ocasio- nes lleva a la formacin de autoanticuerpos.

Los datos disponibles indican que la inyeccin directa en el timo de antgenos secuestrados de la manera
normal puede revertir el desarrollo de enfermedad autoinmunitaria especfica de tejido en modelos
animales. Por ejemplo, la inyeccin intra- tmica de clulas insulares pancreticas previno el desarrollo
de autoinmunidad en ratones diabticos no obesos (NOD). Ms an, se previno la EAE en ratas
susceptibles mediante inyeccin directa previa de MBP en el timo. En estos experimentos la ex- posicin
de clulas T inmaduras a autoantgenos que en condi- ciones normales no se encuentran en el timo al
parecer produjo tolerancia a ellos.
El mimetismo molecular puede contribuir a la enfermedad autoinmunitaria
La suposicin de que agentes microbianos o vricos desempe- an una funcin en la
autoinmunidad resulta muy atractiva por diversos motivos. Se acepta que las poblaciones
humanas migrantes adquieren las enfermedades de la regin a la que se mudan, y que la
incidencia de autoinmunidad se incrementa de manera impresionante conforme las
poblaciones se vuelven ms mviles. Esto, junto con el hecho de que est demostrado que
diversos virus y bacterias poseen determinantes antignicos idnticos o semejantes a los
componentes celulares normales de la clula husped, llev a Michael Oldstone a proponer
que un agente patgeno puede expresar una regin protenica que se parece a un
componente propio particular en la configuracin de la secuencia primaria. Este mimetismo
molecular se observa en gran variedad de organismos (cuadro 16-3). En un estudio se
sometieron a prueba 600 anticuerpos monoclonales distintos especficos para 11 virus
diferentes a fin de valorar su reactivi- dad con antgenos tisulares normales. Ms de 3% de
los anticuerpos especficos de virus investigados se fijaron tambin a los antgenos tisulares
normales, lo que sugiere que el mimetismo molecular es un fenmeno muy frecuente.

El mimetismo molecular se seala como un mecanismo que culmina en autoinmunidad. Uno

de los mejores ejemplos de esta clase de reaccin autoinmunitaria es la encefalitis
subsecuente a la vacunacin contra la rabia, que se desarroll en algunas personas que la
recibieron. Antes el virus de la rabia se haca multiplicar en cultivos de clulas cerebrales de
conejo y los preparados de la vacuna contenan antgenos derivados de dichas clulas. En
una persona vacunada estos antgenos de clulas cerebrales de conejo podan inducir la
formacin de anticuerpos y clulas T activadas, que podan reaccionar de manera cruzada
con las propias clulas cerebrales del receptor, con encefalitis consecuente. Adems se cree
que los anticuerpos con reactividad cruzada son la causa de la lesin cardaca de la fiebre
reumtica, que a veces ocurre tras la infeccin con cepas de Streptococcus. En este caso los
anticuerpos se dirigen contra los antgenos estreptoccicos pero reaccionan de manera
cruza- da con los tejidos cardacos.

Se cuenta con pruebas de imitacin entre MBP y pptidos vricos

El reconocimiento de los pptidos encefalitgenos de la MBP permite valorar la magnitud
con que protenas de otros organis- mos los imitan. Por ejemplo, un pptido de esta protena
miel- nica (residuos 61 a 69) es altamente homlogo de un pptido de la protena P3 del
virus del sarampin (cuadro 16-3). En un estudio se compar la secuencia de otro pptido
encefalitgeno de laMBP (secuencia 66 a 75) con las secuencias conocidas de gran nmero
de protenas vricas. El anlisis de computadora revel homologas de las secuencias entre
este pptido de la MBP y diversos pptidos de virus de animales, como virus de gripe,
polioma, adenovirus, sarcoma de Rous, leucemia de Abelson, poliomielitis, virus de Epstein-
Barr y virus de la hepatitis B.

Fue en particular notable un pptido de la enzima polimerasa del virus de la hepatitis B que
manifiesta homologa de 60% con una secuencia del pptido encefalitgeno de la MBP. Para
some- ter a prueba la hiptesis de que el mimetismo molecular puede generar
autoinmunidad, se inmunizaron conejos con este ppti- do del virus de la hepatitis B. Se
demostr que el pptido induca tanto formacin de anticuerpo como proliferacin de clulas
T que reaccionaban de manera cruzada con la MBP; asimismo el tejido del sistema nervioso
central de los conejos inmunizados mostr la infiltracin celular caracterstica de la EAE.

Estos datos sugieren que la infeccin por ciertos virus que expresan eptopos imitadores de
componentes propios secues- trados, como la protena bsica de la mielina, puede inducir
autoinmunidad contra esos componentes. La susceptibilidad a este tipo de autoinmunidad
tambin puede estar influida por el haplotipo MHC del individuo porque ciertos tipos de mo-
lculas MHC clases I y II pueden ser ms eficaces que otros en la presentacin del pptido
homlogo para la activacin de las clulas T.

Otro ejemplo de mimetismo molecular de gran inters pro- viene de estudios de la

queratinitis estromal del herpes (HSK, del ingls herpes stromal keratinitis). En estos
estudios los in- vestigadores demostraron que la infeccin previa del ratn con virus del
herpes simple del tipo 1 ocasiona la HSK, un padeci- miento de tipo autoinmunitario en el
que clulas T especficas de un pptido vrico particular atacan el tejido corneal y causan
ceguera. Estos datos demostraron con mucha claridad que un eptopo particular del HSV-1
es el causante de la enfermedad, y que las cepas mutantes de HSV-1 que carecen de este
epto- po no producen HSK. La informacin disponible proporciona pruebas slidas de
mimetismo molecular en el desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria especfica.

La expresin inapropiada de molculas MHC clase II puede sensibilizar las clulas T

autorreactivas
Las clulas pancreticas de individuos con diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM)
expresan concentraciones eleva- das de molculas MHC clase I y clase II, en tanto que las
clu- las sanas expresan concentraciones bajas de molculas MHC clase I pero no expresan
molculas clase II. De manera similar, se observa que las clulas acinares tiroideas de
quienes sufren enfermedad de Graves expresan molculas MHC clase II en sus membranas.
Esta expresin inapropiada de molculas MHC clase II, que en condiciones normales ocurre
slo sobre las clulas pre- sentadoras de antgeno, puede servir para sensibilizar las clulas
TH a pptidos derivados de las clulas pancreticas o las clu- las tiroideas, lo que permite
la activacin de las clulas B o TC, o la sensibilizacin de las clulas TH1 a los antgenos
propios.

Otras pruebas sugieren que ciertos agentes pueden inducir a determinadas clulas que no
deben expresar molculas MHC clase II a expresarlas. Por ejemplo, se ha demostrado que el
mi- tgeno de clulas T fitohemaglutinina (PHA, del ingls phyto- hemagglutinin) induce la
expresin de molculas clase II por las clulas tiroideas. Estudios in vitro revelan que
tambin el IFN-y induce aumentos de la concentracin de molculas MHC sobre gran
variedad de clulas, como clulas pancreticas, epiteliales intestinales, de melanoma y
acinares tiroideas. Se plante la hi- ptesis de que el traumatismo o la infeccin vrica de un
rgano pueden inducir una reaccin inflamatoria localizada y por tanto aumento de las
concentraciones de IFN-y en el rgano afectado. Si el IFN-y induce la expresin de MHC clase
II sobre clulas no presentadoras de antgeno, podra sobrevenir la activacin inapropiada de
clulas TH con consecuencias autoinmunitarias.

Es notable que los pacientes con SLE activo tienen ttulos ms elevados de IFN-y que
quienes sufren la enfermedad inactiva. Estos datos sugirieron que el aumento del IFN-y en
tales indi- viduos puede ocasionar la expresin inapropiada de molculas MHC clase II y,
como consecuencia, la activacin de las clu- las T contra diversos autoantgenos.

Un interesante sistema murino transgnico seala la parti- cipacin del IFN-y y la expresin
inapropiada de MHC clase II en la autoinmunidad. En este sistema, un transgn de IFN-y se
someti a ingeniera gentica con el promotor de la insulina, de modo que los ratones
transgnicos secretaran IFN-y desde sus clulas pancreticas (fig. 16-13a). Como el IFN-y
estimula la expresin de MHC clase II, estos ratones transgnicos expresa- ban tambin
tales molculas en sus clulas pancreticas. Los ratones desarrollaron diabetes, que se
acompa de infiltracin de linfocitos y clulas inflamatorias similar a la que se observa en
ratones NOD autoinmunes y en pacientes con diabetes me- llitus insulinodependiente (fig.
16-13b).
Aunque la expresin inapropiada de MHC clase II sobre las clulas pancreticas puede
participar en la reaccin auto- inmunitaria de estos ratones transgnicos, tambin es posible
que participen otros factores. Por ejemplo, se sabe que el IFN-y induce produccin de otras
diversas citocinas, inclusive IL-1 y TNF. Por tanto es posible que el desarrollo de
autoinmunidad en este sistema transgnico comprenda la presentacin de antgeno por
molculas MHC clase II sobre las clulas pancreticas jun- to con una seal coestimuladora,
como IL-1, que puede activar clulas autorreactivas. Tambin se cuenta con datos que sugie-
ren que IL-1, IFN-y y TNF pueden trastornar de manera directa la funcin secretora de las
clulas humanas.

La activacin de las clulas B policlonales puede ocasionar enfermedad

autoinmunitaria
Diversos virus y bacterias pueden inducir la activacin de c- lulas B policlonales
inespecficas. Se sabe que bacterias gram- negativas, citomegalovirus y virus de Epstein-
Barr (EBV) son activadores policlonales de esta clase que inducen proliferacin de
numerosas clonas de clulas B que expresan IgM en ausen- cia de clulas TH. Si las clulas B
reactivas a ciertos autoantge- nos se activan por este mecanismo, pueden aparecer
autoanti- cuerpos. Por ejemplo, durante la mononucleosis infecciosa, que es causada por el
EBV, se producen diversos autoanticuerpos, inclusive autoanticuerpos reactivos contra
clulas T y B, factores reumatoides y anticuerpos antinucleares. De manera similar, los
linfocitos de pacientes con SLE producen grandes cantidades de IgM en cultivo, lo que
sugiere que se activan de manera policlo- nal. Muchos individuos con SIDA muestran
tambin concen- traciones elevadas de anticuerpo inespecfico y autoanticuerpos contra
eritrocitos y plaquetas. Con frecuencia estos pacientes estn coinfectados por otros virus
como EBV y citomegalovirus, que pueden inducir activacin de las clulas B policlonales que
conduce a la produccin de autoanticuerpos.

ROITT:

El autoantigeno est disponible para los linfocitos?

La opinin inicial, al menos respecto de los anticuerpo especficos de rgano, era que los
antgenos eran secuestrados dentro del rgano y debido a la falta de contacto con el
sistema liforrecitular no podan establecer tolerancia inmunitaria. Cualquier percance que
cause una liberacin del antgeno permitir la formacin de autoanticuerpos. Esto ocurre
con algunos constituyentes corporales; en los casos de los espermatozoides, el cristalino y el
corazn, por ejemplo, la liberacin de determinados componentes directamente a la
circulacin puede provocar autoanticuerpos. Pero en general se observo que la inyeccin de
extractos no modificados de los tejidos que intervienen en los trastnornos autoinmunes
especficos de rganos no induce de inmediato la formacin de anticuerpo. De hecho, la
investigacin detallada del autoantigeno tiroideo tiroglobulina permitio descubrir que no
esta secuestrado por completo dentro de la glandula, sino que gana acceso al liquido
extracelular alrededor de los folculos y llega a la circulacin a travs de los linfticos
tiroideos. Incluso, dentro del encfalo, la capacidad para inducir encefalitis de los clones de
clulas T especficios para protena bsica de mielina inyectados en el sitema revela la
exposicin al antgeno blanco. De hecho, en la mayora de los casos (p. ej. Eritrocitos en la
anemia hemoltica autoinmune, RNP y componentes del nucleosoma presentes como
ampollas en la superficie de las clulas apoptosicas de LES, y receptores de superficie en
muchos casos de autoinmunidad especifica de rgano) los linfocitos circulantes acceden con
facilidad a los autoantigenos.

Se supone que los antgenos presentes en concentraciones adecuadas en el liquido

extracelular son procesador por la CPA profesionales; pero en el caso de los autoantigenos
asociados con clulas, los derivados peptdicos solo muestran interaccion productiva con
clulas T especificas si hay molculas de superficie CMH adecuadas, si la concentracin de
pptidos procesados asociados con ellos es significativa y para las clulas T en reposo si se
pueden emitir seales coestimuladoras. Son restricciones importantes.

El control de la celula T helper es esencial:

Se supone que la clave del sistema es el control de las clulas T helper autorreactivas, dado
que las evidencias favorecen con firmeza la dependencia de las clulas T de casi todas las
respuestas autoinmunitarias; asi, la interaccion entre la celula T y el pptido asociado con
CMH se convierte en la consideracin central. Se comienza con la presuncin de que estas
clulas no responden en condiciones normales, debido a la eliminacin clonal, la anergia
clonal, la supresin de clulas T o la presentacin inadecuada del autoantigeno. De
inmediato se puede concebir un grado anormal de respuesta a los autoantigenos, como
consecuencia de la expresin intratimica relativamente baja ade una molecula particular.
Las anomalas de las vas de seal que afectan los umbrales para la seleccin positiva y
negativa en el timo deberan adems afectar los respuestas posteriores a los autoantigenos
perifricos, como tambin en los defectos en la muerte celular programada.

La autoinmunidad puede surgir al sortear las clulas T helper:

Provision de un nuevo determinante portador:

Allison y weigle indicaron en forma independiente que si se induce tolerancia en las clulas
T autorreactivas, por lo que se tornan incapaces para colaborar con las clulas B y generar
autoanticuerpos, el aporte de nuevos determinantes portadores para los cuales no se haba
establecido autotolerancia podra sortear este mecanismo y permitir la produccin de
autoanticuerpos.

1. Modificacin del autoantigeno:

Un portador nuevo podra surgir debido a modificaciones de la molecula, por ejemplo por
defectos de sntesis o por una anomala en el procesamiento lisosomico generadora de un
producto desdoblado que exponga grupos nuevos. Salvo la posibilidad de modificaciones
postraduccionales, como cambios sutiles en los patrones de glucosilacion, como se observa
en la escasa galactosilacion de las cadenas azcar Fc en la artritis reumatoidea, muchos
estudios sobre enfermedades autoinmunes espontaneas han sido incapaces de descrubir
anomalas en el antgeno. Cabe recordar el experimento en el cual pollo de cepa obesa,
recin nacidos timectomizado, elaboran autoanticuerpos si se les inyecta tiroglobulina
preparada de pollos normales, lo que suguiere que seria anormal la respuesta inmune y no
el antgeno. Sin embargo, en esta cepa puede haber defectos en el metabolismo del yodo de
la glandula, trabajos recientes demostraron que la severidad de la tiroiditis disminuye
cuando las aves se alimentan con una dieta con bajo contenido en yodo.

La modificacin tambin se puede lograr a travs de la combinacin con un frmaco. La

anemia hemoltica autoinmune asociada con la administracin de -metildopa se puede
atribuir a la modificacion de la superficie de los eritrocitos, de modo tal que
proporcionan un portador capaz de estimular las celulas B que reconocen el antigen
rhesus. En general se considera que este es un antgeno dbil y es menos probable
que induzca tolerancia en clulas B que los antgenos fuertes presentes en los
eritrocitos. La isoniazida puede producir artritis asociada con anticuerpo nucleares;
a diferencia de la mayora de los casos de autoinmunidad inducida por frmacos, se
dice que la sntesis de estos anticuerpos continua tras la cesacin de la teraputica
farmacolgica. Una proporcin elevada de pacientes sometidos a tratamiento
prolongado con procainamida desarrolla anticuerpos nucleares y el 40% presenta
signos clnicos de LES. Se han descrito miastenia grave y sntomas de pnfigo en
algunos pacientes tratados con penicilamina. No queda claro en cada caso si el
frmaco sirve como portador,a travs de la modifciacion directa del autoantigeno o
de alguna molecula independiente que interviene en el reconocimiento asociativo.
2. Reacciones cruzadas con epitopos para clulas B:

Se conocen muchos ejemplos de la presencia de epitopos para clulas B humanas

con ptencial autoantigenico en un antignico exgeno microbiano que forma
reacciones cruzadas y proporciona el portador nuevo capaz de inducir la formacin
de autoanticuerpos. Dos protenas de envoltura de bajo peso molecular, provenientes
de Yersinio enterocolitica, comparten epitopos con el dominio extracelular del
receptor de la hormona estimuladora del tiroides humana (TSH); en la fiebre
reumtica los anticuerpos formados contra Streptococcus tambin reaccionan contra
el corazn; el suero del 50% de los nios con la enfermedad que desarrollan corea de
Sydenham presentan anticuerpos contra neuronas que se detectan por tincin
inmunofluorescente, los cuales se pueden extraer con membranas estreptococias,
para evitar la reaccin con el sistema nervioso. Se demostr que los anticuerpos
anticolonicos presentes en la colitis ulcerosa forman enlaces cruzados con
Escherichia coli 014. Algunas evidencias avalan la opinin de que los antgenos
comunes a Trypanosoma cruzi, musculo cardiaco y sistema nervioso perifrico
provocan algunas de las lesiones inmunooatologicas que se observan en la
enfermedad de chagas.

3. Mimetismo molecular de epitopos para clulas T:

El incoveniente con el modelo de Allison-weigle de la reaccin cruzada de los epitopos para

clulas B y el aporte de un nuevo portador de clulas T radica en que una vez que el agente
de reaccin cruzada es eliminado del organismo, y con el el epitopo para celula T, la celula B
activada solo puede mantener la autoinmunidad a travs de la captura del autoantigeno
circulante, su procesamiento y su presentacin a la celula T helper. Esto no es posible con
los antgenos asociados a las clulas, pero el vinculo especial con el reconocimiento de las
clulas T los ubica en una situacin totalmente distinta. En este caso, si un agente infeccioso
mimetiza un auntoantigeno mediante la produccin de un epitopo para clulas T que forma
reacciones cruzadas, en teora la autoinmunidad producida contra clulas T persistira
incluso tras la eliminacin de la infeccin. En condiciones normales el autoantigeno ser
presentado a la celula T autorreactica en reposo como un epitopo crptico, y por definicin
ser incapaz de proporcionar una seal de activacin. El agente infeccioso que genera
reaccin cruzada provee cantidad abundante de antgeno sobre las CPA profesionales
capaces de programar la celula T y estimular las molculas de adhesin, por lo que ahora
tiene la avidez para fijarse y ser activado en forma persistente por el autoepitopo crptico
presentado sobre la celula tisular blanco, siempre que este asociada con la molecula CMH
adecuada. Cabe recordar las clulas T citotoxicas transgenicas, capaces de destruir no solo
las clulas pancreticas portadoras de un transgen viral cuando son programadas por una
infeccin viral real y las clulas tumorales, que solo se pueden reconocer mediante clulas T
programadas que no estn en reposo. En teora, las clulas T en reposo tambin se pueden
programar en forma no especifica para el antgeno, mediante un superantigeno microbiano.
Si bien se asigno el papel mas importante de los alelos CMH como factores de riesgo para
las enfermedades autoinmunes a su capacidad para presentar epitopos antignicos clave a
las clulas T autorreactivas, tambin podran operar en una forma muy distina. Cabe
recordar que durante la ontogenia intratimica las clulas T son sometidad a seleccin
positiva a travs de la interaccion dbil con autopeptidos para formar complejos con el CMH.
Dado que alrededor del 50% de los pptidos clase II derivan del CMH, las clulas T maduras
que abandonan el timo habran sido seleccionadas con una fuerte tendencia hacia el
reconocimiento dbil de pptidos CMH propios presentados por la clase II. En consecuencia,
debe haber un pool importante de clulas T autorreactivas, vulnerables a la estimulacin
mediante epitopos derivados por agentes exgenos que forman reacciones cruzadas y que
mimetizan esos pptidos CMH. Y asi es. La secuencia critica QKRAAVDTY del alelo HLA-
CDB1*0401 de susceptibilidad a artritis reumtoidea es bastante similar a la QKRAAYDQY de
la protena del shock trmico dnaJ de E. Coli, y este pptido, presentado por DQ, induce la
proliferacin de clulas T sinoviales en pacientes con AR. De hecho, se identifico gran parte
de las secuencias peptdicas microbianas con grados variables de homologa con las
protenas humanas, si bien en este etapa cabe destacar que solo proporcionan claves para
su estudio posterior. La mera existencia de una homologa no implica seguridad de que la
infeccin por ese microorganismo necesariamente conduzca a la autoinmunidad, dado que
todo depende de varias contingencias, entre ellas la forma de procesamiento de las
protenas por las CPA y hasta el presente no se puede predecir que pptidos sern
presentados y en que concentracin.
4. Epitopos para clulas T transportados a cuestas y dispersin de epitopos.
Un componente de membrana puede ser de ayuda para la respuesta inmune contra otro
(reconocimiento asociativo). En el contexto de la autoinmunidad puede surgir un nuevo
determinante helper a travs de una modificacin farmacolgica, como ya se menciono, o
mediate la insercin del antgeno viral en la membrana de una celula infectada. Se
determino la posibilidad de inicar una reaccin contra un componente celular preexistente, a
partir de estudios sobre la infeccin de un tumor por virus de influenza, que indujo una
resistencia contra las clulas tumorales no infectadas. La aparicin de aglutininas frias, a
menudo con especificidad de grupo sanguneo I, tras una infeccin por Mycoplasma
pneumoniae podra tener una explicacin similar. De modo similar, se puede proporcionar
ayuda de clulas T para molculas como la de DNA, incapaces por si mismas de formar un
epitopo para clulas T, a travs de la generacin de un complejo con un portador
dependiente de T, en este ejemplo una histona, o un idiotipo anti-DNA para el cual estn
sensibilizadas las clulas T. Para que este mecanismo actue, el componente de ayuda debe
permanecer fsicamente adosado al fragmento portador del epitopo para clulas B; cuando
este complejo es reconocido por el receptor de celula B, el componente helper es
trasportado a cuestas hacia el interior de la celula B, procesado y presentado como
epitopo para su reconocimiento para clulas T. De modo similar, la respuesta autoinmune se
puede dispersar a otros epitopos de la misma molecula.

MECANISMOS DE DESVIO DEL IDIOTIPO:

Ya se analizaron las evidencias de redes de idiotipos con regulacin interna, en las que
interviene algn tipo de autorreactividad. Se origina as la posibilidad de relacionar los
linfocitos autorreactivos con respuestas contra agentes exgenos, a travs de conexiones de
la red de idiotipos, en particular dado que algunas enfermedades autoinmunes se
caracterizan a travs de los principales idiotipos de reaccin cruzada.
As, dado que las clulas T helper con especificidad para el idiotipo sobre un receptor de
linfocito pueden contribuir a la estimulacin de esa clula, es concebible que un agente
ambiental, por ejemplo un parasito o un virus, que desencadene un anticuerpo portador de
un idiotipo pblico (idiotipo que forma enlaces cruzados CRI), compartido con el receptor de
una celula T o B autorreactiva, provoque una respuesta autoimune. De modo similar, si es
correcto que los idiotipos de lneas germinativas en los autoanticuerpo generan una amplia
gama de antiidiotipos que median la respuesta a los antgenos exgenos, entonces tambin
seria cierto que los anticuerpos producidos en respuesta a una infeccin pueden reaccionar
con el idiotipo correspondiente sobre el linfocito autorreactivo. Por ejemplo, un hibridoma
proveniente de un paciente con miastenia gravis secretaba un anti-Id contra un anticuerpo
para un receptor de acetilcolina, se determin que este anti-Id reaccionaba con el producto
bateriano 1,3-dextran. Por ltimo, es posible que las interacciones de la red de idiotipos
permitan que una infeccin viral de origen a autoanticuerpos capaces de reaccionar con el
receptor viral. Dado que todos los virus se fijan a receptores complementarios especficos
sobre las clulas que infectan, esta secuencia de procesos puede tener severas
consecuencias, ntese, por ejemplo, que los receptores betaadrenergicos son los blancos
superficiales para ciertos reovirus y que el virus de la rabia se fija al receptor de acetilcolina.

ACTIVACION POLICLONAL:

A menudo los microorganismos exhiben propiedades coadyuvantes, a travs de la posesin

de activadores policlonales de linfocitos, como endotoxinas bacterianas, que proporcionan
seales inductivas no especificas capaces de sortear la necesidad de ayuda por las clulas T
especficas, ya sea a travs de la estimulacin de clulas T CD8 por incentivacin de clulas
dendrticas CD40 o por interaccin indirecta con receptores de mitogeno de clulas B. Esto
puede deberse a una interaccion directa con el linfocito B, o, en forma indirecta, al estimular
la secrecin de factores inespecficos por clulas T o macrfagos. La diversidad de
autoanticuerpos detectados en los casos de mononucleosis infecciosa sin duda se debe
atribuir a la activacin policlonal de las clulas B por el virus de Epstein-Barr (EBV). Tambien
se encuentran en la lepra lepromatosa, en la cual la abundancia de micobacterias reproduce
algunas de las caractersticas del coadyuvante de Freund. Sin embargo, a diferencia de la
situacin habitual en las patologas autoinmunes humanas, estos autoanticuerpos tienden a
ser IgM y en condiciones normales no persisten tras la eliminacin de los componentes
microbianos del organismo. Es probable que en gran parte de las reacciones afecten las
clulas B-1. Es curioso que los linfocitos de muchos pacientes con LES y de ratnes con lupus
espontaneo produzcan cantidades anormalmente elevedas de IgM cuando se cultivan in
vitro, como si estuvieran bajo activacin policlonal. No obstante, es difcil determinar de que
manera la activacin policlonal panespecifica puede dar origen a los patrones de
autoanticuerpos caractersticos de los distintos trastornos autoinmunes sin que opere algn
factor director de antgeno. Ya se hizo referencia a situaciones en las cuales las clulas T y B
activadas en forma policlonal pueden contribuir a una respuesta autoinmune sostenida.

LA AUTOINMUNIDAD PUEDE SURGIR AL SORTEAR LOS MECANISMOS REGULADORES:

Las clulas reguladoras tratan de amortiguar la autoinmunidad:

Cabe destacar que estos mecanismos de evitar las clulas T helper para la induccin de
autoinmunidad no aseguran por si mismos la continuidad de la respuesta, dado que
demostr que los animales normales tienen capacidad para amortiguar la produccin de
autoanticuerpos a travs de interacciones de clulas T reguladoras, por ejemplo en el caso
de autoanticuerpos eritrocitarios inducidos en ratones por la inyeccin de eritrocitos
inducidos en ratones por la inyeccin de eritrocitos de rata. Cuando se deteriora la actividad
de las clulas T reguladoras, mediante la administracin de dosis bajas de ciclofosfamida, o
si se utiliza cepas como SJL, que poseen reguladores de envejecimiento prematuro, la
autoinmunidad inducida es ms prolongada y ms severa. Otro ejemplo es la proteccin
contra diabetes autoinmune y tiroiditis, que se desarrolla en ratas adultas timectomizadas e
irradiadas ante la inyeccin de clulas T CD4, CD45RBba, RT6+ provenientes de un donante
normal. Este fenotipo (Tr1) es caracterstico de las clulas reguladoras mucosas que median
la tolerancia oral, producen IL-10 ante la activacin y favorecen la diferenciacin de las
clulas T, que secretan TGF y desvan las respuestas hacia el polo tipo Th2. Esta nocin
concuerda con los hallazgos de que la generacin de las clulas reguladoras que modulan la
susceptibilidad puede estar influida por la flora intestinal: las ratas Fisher criadas en un
medio libre de patgenos son susceptibles a artritis por coaduyuvante, a menos que se las
traslade a un entorno convencional, si bien esta resistencia se pierde si se las alimenta con
el antibitico neomicina. Adems, la resistencia se puede transferir a ratas susceptibles a
travs de clulas esplnicas estimuladas in vitro con determinantes C-terminales de la
hsp65 micobacteriana. Esto se une a la supresin de diabetes en ratones DNO mediante la
inyeccin de un pptido proveniente de hsp de mamfero. Otro elemento es la clula T NK1,
que en los ratones DNO es deficiente, pero puede impedir el desarrollo de diabetes si se
transfiere de donante F1 (Balb-cxDNO). Por otra parte, pequeas cantidades de un clon de
clulas T encefalitogeneicas vacunaron receptores normales contra las consecuencias
patolgicas de una dosis mayor posterior, lo que indica con claridad un control antiidotipo.
Las interrelaciones entre esta panoplia de reguladores de antgeno, de idiotipo, de hsp y
posiblemente no especficos an se deben clasificar.

LA TIMECTOMIA NEONATAL ELIMINA AUTORREGULADORES POTENCIALES:

En general se debe aceptar que las manipulaciones que reducen las clulas T reguladoras
alientan el desarrollo de autoanticuerpos. Pero el efecto de la timectomia en ratones, dentro
de un estrecho margen de 2-4 das posteriores al nacimiento, es sorprendente, dado que da
origen a una amplia patologa autoinmune especifica de rgano que afecta sobre todo el
estmago, el tiroides, el ovario, la prstata y los espermatozoide; a menudo se detectan
anticuerpos circulantes, y alrededor de las membranas basales se suelen observar depsitos
de Ig y complemento. Las clulas esplnicas provenientes de macho adultos intactos, pero
de hembras, inyectadas en estos ratones timectomizados de 3 das pueden impedir el
desarrollo de prostatitis, aunque ambas pueden impedir la gastritis, de lo que se puede
concluir que el macho adulto posee clulas T supresoras adicionales especficas para la
prstata y activadas por los antgenos prostticos. Ya se hizo referencia a las evidencias de
expresin intratimica de mRNA para todo un conjunto de antgenos nominalmente
especficos de rgano, como insulina, tiroglobulina y protena bsica de mielina, expresadas
en escasas clulas medulares grandes que a menudo se encuentran en el centro de rosetas
de linfocitos y que, se supone, guan la formacin de reguladores supresores especficos de
rgano potenciales entre los das 2 y 4, momento en el cual la timectomia altera el equilibrio
entre las clulas autorreactivas y las supresoras.
Si en realidad la timectomia neonatal elimina la mayor parte de la poblacin de clulas T
supresoras, no sorprende del todo la induccin o la exacerbacin tempranas de los estados
autoinmunes espontaneos en animales susceptibles (Anemia hemoltica autoinmune en
ratones NZB y tiroiditis en pollos de cepa obesa o ratas bufalo).

LOS DEFECTOS EN LA REGULACION CONTRIBUYEN A LA AUTOINMUNIDAD ESPONTANEA:

Esta sera la conclusin, tras la demostracin de que se puede inhibir la transferencia de la

enfermedad desde los esplenocitos de ratones DNO con diabetes reciente a los congnitos
DNO-SCID mediante el subtipo esplnico CD4, CD45RBba (memoria) en animales jvenes y
no diabtico. De modo similar, hace tiempo se demostr que la positividad de la prueba de
Coombs (o sea el estado en el cual los eritrocitos estn recubiertos por autoanticuerpos) se
puede transferir con las clulas esplnicas de un ratn NZB positivo para Coombs a un ratn
negativo joven de la misma cepa; pero la produccin continua de anticuerpos
antieritrocitarios es de corta vida, a menos que se eliminen las clulas T del receptor a
travs de un pretratamiento con suero antilinfocitario.

La prdida progresiva de clulas reguladoras con la edad podra ser responsable de la

incapacidad del ratn NZB para normalizar la induccin experimental de autoinmunidad
eritrocitaria y para la creciente resistencia a la induccin de tolerancia contra protenas
solubles en ratones NZB de edad avanzada, en apariencia asociada con un descenso sbito
de la concentracin plasmtica del pptido timico timulina antes del inicio de la enfermedad
(nota: se dice que la timulina inhibe la respuesta autorreactiva de las clulas esplnicas ante
fibroblastos singenicos en cultivos). Cabe preguntarse si las anomalas de los mecanismos
apoptosicos contribuyen a estos defectos reguladores. Las clulas B y T de los ratones DNO
son resistentes a la apoptosis, al igual que los linfocitos de la cepa murina lupica MRL/lpr,
que contiene una mutacion en el gen fas. Esta mutacion produce la linfoproliferacion
caracterstica y quiz, la incapacidad de limitar la expansin de los clones de clulas T y B
autorreactivas por apoptosis. El modelo lupico gld complementa esta situacin con
mutaciones en el ligando fas.

Las respuestas a clulas T perifricas son muy bien controladas por clulas dendrticas. El
subtipo con fenotipo CD11c+/b-/8a- favorece las clulas Th1, mientras que el CD11
c+/b+/8a- estimula las respuestas Th2. La Il- 4 impide la maduracin de las clulas
dendrticas; la interaccion ulterior de estas clulas dendrticas con clulas T afines induce la
tolerancia perifrica. La seal CD30-CD30L es importante para la eliminacin perifrica de
las clulas T autorreactivas; en consecuencia, la eliminacin de las clulas T CD8 reactivas
de los islotes pancreticos no se produce en ratones por noqueo CD30; son clulas muy
agresivas, tanto que apenas 150 provocan diabetes en receptores adoptivos. La cantidad de
clulas dendrticas en seres humanos en situacin de riesgo de diabetes y en ratones DNO
est muy disminuida, de acuerdo con su papel crtico en la prevencin de la enfermedad al
favorecer las respuestas autorreguladoras. Otra caracterstica curiosa radica en que los
macrfagos de pacientes diabticos y sus parientes con el haplotipo HLA susceptible
expresan en forma constitutiva niveles elevados de la enzima COX-2, responsabale de la
sntesis de prostanoides. En todo eso hay algo oculto, que pronto debera salir a la
superficie.
Ya se llam la atencin sobre las propiedades distintivas de la poblacin B-1 en relacin con
su propensin a la sntesis de autoanticuerpos IgM y su posible relacin ntima con el
establecimiento de la red de idiotipos reguladores, o se debe considerar con seriedad la
hiptesis de que la actividad no regulada por estas clulas sera responsable de ciertos
trastornos autoinmunes. La cepa que recibe el lamentable nombre de apolillada es sometida
a grandes sufrimientos debido a la autoinmunidad; los ratones forman masas de anti-DNA y
antipolimorfonucleares, y mueren con intensa nuemonitis a menudo antes de haber probado
los frutos de la vida. En ellos se observa disminucin de la actividad cataltica de la protena
tirosina fosfatasa 1C debida a mutacin. Los niveles de IgM se elevan en proporcin
asombrosa, unas 25-50 veces los valores normales, y, lo que es extrao, las clulas B son
casi todas CD5+, o sea B-1. Esta poblacin tambin aumenta en el raton NZB y en gran
parte es responsable de la produccin de los autoanticuerpo IgM en esta cepa. Aqu hay un
experimento persuasivo. Cuando se introdujeron trasgenes codificadores de un anticuerpo
antieritrocitario NZB en ratones normales, no se encontraron clulas B-2 y el 50% desarrollo
enfermedad autoinmune. La inyeccin intraperitoneal de eritrocitos elimino las clulas B-1 y
previno la enfermedad, lo que indica que la anemia hemoltica de NZB se debe a
autoanticuerpos antieritrocitarios producidos por las clulas B-1, que esta poblacin solo es
inducida a la tolerancia en forma adecuada cuando el antgeno gana acceso al peritoneo,
donde se desarrolla, y que algunos animales (alrededor del 50%), pero no todos, pueden
controlar los clones autorreactivos.
An queda sin respuesta el interrogante de si las clulas B-1 escapan al control regulador y
sufren una modificacin irrestricta de isotipo hacia los anticuerpos IgG patgenos,
responsables de la enfermedad en otros modelos como el raton NZBxW, si bien la
eliminacin de los linfocitos B-1 disminuye mucho la glomerulonefritis por inmunocomplejos.
Se identific el idiotipo IdD-23, caracterstico de los autoanticuerpos naturales, en una IgG
anti-DNA monoclonal, pero un idiotipo no hace verano, paradiando el refrn.
En seres humanos una proporcin elevada de clulas B-1 elabora factores reumatoideos IgM
(anti Fc ) y anti-DNA mediante genes de linea germinativa. Si bien es los pacientes
con artritis reumatoidea hay cantidades aumentadas de clulas B-1 circulantes, los
factores reumatoideos policlonales sintetizados en general no portan los idiotipos
pblicos de este subtipo. El caso del LES podra ser diferente, debido a que el
idiotipo publico 166, asociado con los genes de lnea germinativa que codifican anti-
DNA, se encuentra en una fraccin significativa del IgG anti-DNA en el suero de los
pacientes. Se pueden requerir secuencias de genes para establecer la relacin entre
las clulas B-1 y la sntesis de autoanticuerpos IgG.
Ademas del circuito de retroalimentacin IL-1/6 hipotalamica defectuosa, ya
descrita, que da origen a bajos niveles de corticoesteroides en pacientes con artritis
reumatoidea, poco se sabe sobre los circuitos reguladores en seres humanos,
aunque hay evidencias crecientes de que la funcin de las clulas T supresoras no
especificas en LES puede estar mal regulada. Los linfocitos B provenientes de
pacientes con enfermedad activa secretan mayores cantidades de lg que las clulas
B normales, cuando se cultivan in vivo. Los supresores no especficos inducidos por
concavalina A estn disminuidos en nmero o ausentes, y las clulas T con
receptores FC , que suprimen los linfocitos estimulados por mitogeno de fitolaca,
son escasas; el defecto es mayor cuanto ms activa es la enfermedad. En estos
pacientes tambin est deprimida la produccin de timulina y de IL-2. Una
proporcin significativa de parientes cercanos sin afeccin clnica tambin tienen
niveles anormales bajos de supresores no especficos, lo que indica que la
deficiencia en pacientes con LES no es consecuencia de la enfermedad o de su
tratamiento y que en la generacin de la enfermedad deben intervenir factores
adicionales.
En todo caso, es difcil considerar la especificad antignica de distintos trastornos
autoinmunes sobre la base de una depresin generalizada del supresor no
especifico aislado, sin invocar defectos de las clulas T supresoras especficas de
antgeno o de idiotipo.

ESTIMULACION DE LAS MOLECULAS DE INTERACCION CON LAS CELULAS T:

La mayora de los autoantigenos especficos de rgano normalmente aparecen en la

superficie de las clulas del rgano blanco en el contexto de las molculas CMH
clase I, pero no en el de las de clase II. En consecuencia, no se pueden comunicar
con las clulas T helper y son silenciosas desde el punto de vista inmunitario . Pujol-
Borrel, Bottazzo y col, razonaron que s, de alguna manera los genes clase II se
desreprimen y ahora se sintetizan las molculas clase II, entonces estas dotaran a
las molculas de superficie de autoantigenicidad potencial. De hecho, puede
demostrar que las clulas tiroideas humanas en cultivo de tejido pueden ser
inducidas a expresar molculas HLA-DR (clase II) en sus superficies, tras la
estimulacin con interfern gamma (IFN ) y adems que el citoplasma de las
clulas epiteliales provenientes de las glndulas de pacientes con enfermedad de
graves (tirotoxicosis) se tie con intensidad con reactivos anti-HLA-DR lo que indica
la sntesis activa de cadenas polipeptidicas clase II. Tambin se inform la expresin
inadecuada de clase II en los conductillos biliares de pacientes con cirorris biliar
primaria y en clulas endoteliales y en algunas clulas B en el pncreas diabtico
de seres humanos y del modelo de rata BB.
An resta la cuestin de si la expresin accidental de clase II en estas clulas, a
travs de la activacin debida, por ejemplo, a IFN inducido por virus, es responsable
de iniciar el proceso autoinmune a travs de la programacin de clulas T helper
autorreactivas, o si la reaccin con clulas T ya activadas incluye clase II por
liberacin de IFN y transforma la clula en un blanco ms atractivo para provocar
dao tisular posterior. Sin embargo, la transfeccion de ratones con los genes H-2A
clase II vinculados con el incentivador de insulina indujo la expresin de clase II en
las clulas de los islotes B del pncreas pero no la autoinmunidad. La ausencia de
molculas coestimuladoras B7 parece ser responsable del fracaso de estas clulas B
clase II positivas para evitar las clulas T no programadas, trabajo que se debe
delegar en las CPA dendrticas profesionales.
EL DESEQUILIBRIO DE CITOCINAS PUEDE INDUCIR LA AUTOINMUNIDAD:

En contraste, la transfeccion con el gen IFN en el estimulador de insulina bajo las

mismas circunstancias produjo una reaccin inflamatoria local en el pncreas con la
expresin aberrante de clase II y diabetes; debe ser consecuencia de
autoinmunidad, dado que un pncreas normal injertado en el mismo animal tuvo un
destino similar. Esto implica que la elaboracin no regulada de citosinas, que
produce una reaccin inflamatoria local, puede iniciar la autoinmunidad,
probablemente por incentivar la presentacin del antgeno de los islote al reclutar y
activar las clulas dendrticas, al incrementar la concentracin de autoantigeno
intracelular procesado disponible para ellas y al aumentar su avidez por clulas T no
programadas a travs de la estimulacin de las molculas de adhesin, quiz se
puede lograr que las clulas antes anergicas respondan al antgeno. Una vez
programadas, las clulas T podrn interactuar con las celulas de los islotes B que
presentaran cantidades aumentadas de clase II y molculas de adhesin para
clulas T en su superficie.
Todo esto parece bastante obvio, pero si bien otras citosinas proinflamatorias, IL-12
y TNF, adems de IFN , pueden estimular la induccin de la enfermedad
autoimmune especifica de rgano en una etapa temprana, a travs de la
programacin de respuestas Th1 patognicas, la expresin tarda de las mismas
citosinas parece inducir la diferenciacin terminal y la muerte de las clulas T
autorreactivas. En consecuencia, se pueden corregir algunos modelos espontneos
de enfermedad autoinmune mediante la inyeccin de citosinas: la Il-1 cura la
diabetes en ratones DNO, el factor de necrosis tumoral (TNF) impide el inicio de los
sntomas de LES en hbridos NZBxW y se sabe que el factor de crecimiento en
transformacin B1 (TGB B1) protege contra la artritis por colgeno y recidivas de
encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Los efectos pleiotropicos de las
citosinas sobre distintos tipos celulares que intervienen en diferentes estadios de
estas enfermedades, y las interacciones reticulares positivas y negativas entre s,
agregan cierta incertidumbre al anlisis y predicen estos complejos procesos.