Vous êtes sur la page 1sur 110

MASTER 2 RECHERCHE VEM

UE8

COURS DE CHIMIE VERTE

Sylvain ANTONIOTTI
LCMBA UMR 6001 CNRS,
Bat. Recherche Chimie, bureau 417
28 avenue de Valrose, 06108 Nice cedex 2, FRANCE

sylvain.antoniotti@unice.fr
2011-2012 0492076172

Quest ce que la Chimie Verte ?


Ensemble des principes et des techniques visant rduire ou liminer l'usage ou la
formation de substances dangereuses et/ou toxiques dans la conception, la production et
l'utilisation des produits chimiques.

1999 2007 2008


Vol. 107, No. 6
(pp 653)

Dveloppement durable :
un dveloppement qui rpond aux besoins des gnrations du prsent sans compromettre
la capacit des gnrations futures rpondre aux leurs.

1
Les 12 principes de la Chimie Verte :

1. Eviter les dchets,


2. Maximiser lconomie datomes,
3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses,
4. Concevoir des produits chimiques plus srs,
5. Utiliser des solvants et des conditions de raction plus srs,
6. Augmenter lefficacit nergtique,
7. Utiliser des matires premires renouvelables,
8. Eviter dutiliser des drivs chimiques,
9. Utiliser des catalyseurs, pas des ractifs stchiomtriques,
10. Concevoir des produits chimiques qui se dgradent aprs utilisation,
11. Analyser en continu pour viter la pollution inutile,
12. Limiter les risques daccidents.

7 principes de la Chimie Verte dintrt particulier en chimie


organique de synthse :

1. Eviter les dchets

2. Maximiser lconomie datomes

3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses

6. Augmenter lefficacit nergtique

7. Utiliser des matires premires renouvelables

8. Eviter dutiliser des drivs chimiques

9. Utiliser des catalyseurs

2
Comment valuer le caractre co-compatible dune raction ?

Amont Aval
Raction

Trace des produits de dpart Recyclage des ractifs

Trace des ractifs Scurit Devenir des produits

Economie datomes Dchets (recyclables?)


Solvants
Efficacit (rendement)
Solvants
Paramtres nergtiques

Pas dquation magique intgrant chaque composante, mais des indicateurs bas
sur la masse comme le E-factor (R. Sheldon) E=masse des dchets/masse de
produit ou la RME (reaction mass efficiency) intgrant conomie datomes (AE), un
facteur stoechiomtrique (SF) et un paramtre de rcupration en masse (MRP).
1
RME = AE MRP
SF

Withgreatpowerscomesgreatresponsability
StanLee,SpiderMan,1962.

3
PLAN du COURS

1. Catalyse
a) Catalyse homogne
b) Catalyse htrogne/supporte
c) Catalyse doxydation

2. Biocatalyse
a) Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivants
b) Utilisation des enzymes pour la synthse organique

3. Organocatalyse
a) Gnralits
b) Exemples de ractions

4. Milieux non-usuels
a) Chimie dans leau
b) Fluides supercritiques
c) Milieux fluors

5. Matires premires renouvelables


a) Drivs ptrochimiques : tat des lieux
b) Sous-produits industriels pour la chimie des intermdiaires
c) Hmisynthse et chimie fine

6. Economie datomes
Principe et exemples

1. Catalyse

4
Introduction
Dfinitions dun catalyseur :
1. CHIM. Corps qui catalyse. 2. Fig. Elment qui provoque une raction par
sa seule prsence ou par son intervention. Petit Larousse

Un catalyseur est une espce qui augmente la vitesse d'une transformation,


sans figurer dans l'quation de la raction et sans modifier la composition du
systme l'tat final. http://www.web-sciences.com/

Molcule qui, en petite quantit,


acclre la vitesse d'une raction et
qui revient sa forme initiale la fin
de la raction. Les enzymes sont des
catalyseurs biologiques. http://www.futura-
sciences.com/

Introduction

A quoi sert la catalyse ?

- Rduire les quantits de dchets par rapports aux ractions


stchiomtriques (effet de premier degr)

- Apporter la slectivit dans les ractions (effet de second degr) :

O O
Chimioslective

Rgioslective

+ Diastroslective

HO OH HO OH

Enantioslective
HO OH

5
Introduction
Comment obtenir cette slectivit ?

Catalyse organomtallique : souvent base sur un mtal de transition et une


combinaison de ligands qui vont permettre de crer un environnement
molculaire strique et lectronique parfait pour orienter la ractivit vers une
raction donne : EtOOC
THF
COOEt OAc

COOEt
Br
+ Na+ -
OAc COOEt
COOEt
(Ph3P)4Pd
Br COOEt
THF

N N
N N Au
Mn
Cl PCy3 Ph O O
Ru O Cl O N
F S S F
Cl PCy
3 O O
FF FF
Grubbs
1re genration Catalyseur de Jacobsen Catalyseur avec ligand NHC

Introduction
Comment obtenir cette slectivit ?

Organocatalyse : formation favorise dun tat de transition chiral par action


dun catalyseur bifonctionnel comme la L-proline, qui va catalyser des
ractions daldolisation en formant un intermdiaire covalent avec laccepteur.

O O O
O
L-proline O
H
O +
O O N N
COO- O
COOH
H

L-proline
N
CHO + O H
H
O
N
H
O O O H
O O OH O
H H

6
Introduction
Un seul stroisomre actif ?

Synthse nantioslective du L,L-aspartame, le seul stroisomre sucr

O O
O O O O
N N
H H
O NH3+ OMe O NH3+ OMe

L,L-aspartame L,D-aspartame
sucr insipide

O O
O O O O
N N
H H
O NH3+ OMe O NH3+ OMe

D,L-aspartame D,D-aspartame
amer insipide

Introduction
Un seul stroisomre actif ?

Synthse nantioslective du L,L-aspartame, le seul stroisomre sucr

O O
O O O O
N N
H H
O NH3+ OMe O NH3+ OMe

L,L-aspartame L,D-aspartame
sucr insipide

O O

- Dose
O
N utile divise par N4 et +
H H
OO O

O NH +
- Couts diminus
OMe
3 O NH + OMe 3

- Quantit libre dans lenvironnement


D,L-aspartame D,D-aspartamedivise par 4
amer insipide

7
Introduction
Comment valuer la performance dun catalyseur ?

TON : TurnOver Number = nombre de moles de substrat converties par le


catalyseur avec son inactivation. En pratique, pour une raction totale, cest
linverse du taux catalytique. Ce nombre est sans dimension.

TOF : TurnOver Frequency = nombre de moles de substrat converties par le


catalyseur par unit de temps, cest--dire le TON par unit de temps. Ce
nombre est dimensionn en s-1.

Si catalyseur support, et donc recyclable :

Nombre de cycles : nombre de fois ou le catalyseur recycl dune raction


peut tre engag dans une nouvelle raction en conservant sa performance

Et ventuellement :

Leaking : fraction de catalyseur (souvent de mtal) perdue chaque cycle

1. Catalyse
a) Catalyse homogne

8
1. a) Catalyse homogne

Dans les ractions procdant par catalyse homogne, le catalyseur est une
entit soluble dans le milieu ractionnel (liquide le plus souvent).
Le mlange ractionnel est donc homogne = une seule phase
Ex. : lhydrolyse dun ester en acide carboxylique par catalyse acide
O O
H+
R + HO H R + HO Et
OEt OH

La catalyse homogne se distingue ainsi de la catalyse htrogne, dans


laquelle le catalyseur est solide, et mis en contact avec un fluide (liquide ou
gaz) qui contient les substances transformer.
Le mlange ractionnel est donc htrogne = 2 ou plusieurs phases
H+
OH OH
O H H
+ +
R HO H R OH R OH
OEt OEt OEt

OH O O
R OH + H+ R OH R
OEt OEt OH
H +

1. a) Catalyse homogne

Dans les ractions procdant par catalyse homogne, le catalyseur est une
entit soluble dans le milieu ractionnel (liquide le plus souvent).
Le mlange ractionnel est donc homogne = une seule phase
Ex. : lhydrolyse dun ester en acide carboxylique par catalyse acide
O O
H+
R + HO H R + HO Et
OEt OH

La catalyse homogne se distingue ainsi de la catalyse htrogne, dans


laquelle le catalyseur est solide, et mis en contact avec un fluide (liquide ou
gaz) qui contient les substances transformer.
Le mlange ractionnel est donc htrogne = 2 ou plusieurs phases

H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H

Surface du m tal Surface du m tal Surface du mtal

Approche de lalcne cis-hydrognation Diffusion de lalcane form

9
Formation de liaisons carbone-htroatome

Le plus souvent, la formation de liaisons carbone-htroatome procdent par


addition lectrophile de composs htrofonctionnaliss, faisant appel aux
doublets non-liants de lhtroatome.

Alkoxyle
hydrogne

R
O H R O H
cat.
+ = Hydroalkoxylation

Carboxyle
hydrogne
R
O R
O H O H
cat.
+ O = Hydrocarboxylation

Amine
hydrogne

R
H
N H R N H
H cat.
+ = Hydroamination

1. a) Catalyse homogne

Hydroalkoxylation dolfines catalyses par des acides de Lewis

catalyseur
MeOH, 60 C
+
O O O
O
10%
O 90%
Intermolculaire
Voie directe
Protonolyse interne

+
H
_
O
O O Me AL O
Me H
AL +O O
AL
+ H

+
Me OH -H

+
H
_
O
Me AL Voie indirecte
O Protonolyse externe

10
1. a) Catalyse homogne

Hydroalkoxylation dolfines catalyses par des acides de Lewis

H H
Cat. Processus 6-endo-trig
O
CH3NO2, reflux
O

Intramolculaire

H Acidification H H
O O O + [AL]
[AL ] [AL ]

mcanisme LBA : Lewis acid-assisted Bronsted Acid

Rgles de Baldwin pour les cyclisations :

- le chiffre pour la taille du cycle form (3 7)


- endo- ou exo- selon que la liaison modifie soit dans ou hors du cycle
- dig, trig ou tet pour lhybridation du carbone attaqu sp, sp2 ou sp3

1. a) Catalyse homogne

Hydroamination dolfines et de dines-1,3 catalyses par des sels dor

NHGP Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol% NGP


H
AgOTf 5 mol%
Ph
dioxane, 60 C
Ph
Ph Ph

Rle des sels dargent :

+ -
-
P
Au Cl + AgOTf
Au
+
OTf + AgCl
P

Pr-catalyseur Catalyseur actif

11
1. a) Catalyse homogne

Hydroamination dolfines et de dines-1,3 catalyses par des sels dor

NHGP Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol% NGP


H
AgOTf 5 mol%
Ph
dioxane, 60 C
Ph
Ph Ph

NHGP
Ph
Ph AuL+
NHGP
H+
Ph
Ph

NGP
Ph
Ph
AuL+

AuL+

H+
NGP

Ph H
Ph

[Au] [Au]
[Au]

Acide de Lewis -electrophile

12
1. a) Catalyse homogne

Cas des nols

H
H
N AuCl3 (5 mol%) N N
[Au] R2
CH3CN, 45 C O
O O

Au[P(C6F5)3]Cl (5 mol%) O
t BuO
O O AgSbF6 (5 mol%) O
O O Ph
O Ph DCE, 0 C
O Ph

Et AuCl3 (0,1 mol%)


Et Et
MeCN, <5 minutes O Et
O

1. a) Catalyse homogne
Par addition sur des allnes

HO
O Au, Pd, Ru, Ag
R COOEt AuCl3 5 mol% R
COOEt
CH2Cl2, rt R
R R
R

Enantioslective
Cl
OH Ph Au tBu

Ph [Au*] 2,5 mol% O MeO PAr2


AgOTs 5 mol% Ph [Au*]= Ar= OMe
Ph MeO PAr2
Au
Toluene, 25 C Cl tBu

ee=93%
Tandem

Ph Ph
Pd(OAc)2 (5 mol%)
Br
+ DMA
HN N
Ts Ts

13
Raction tandem ?

Ph

NH -Ts

Ph PdL2
H+, L-

HN
Ts Ph

N Ts
LPd
PdL, Br-

Br
Ph

N
Ts

1. a) Catalyse homogne

Formation de liaisons C-X par addition sur des triples liaisons

Monoaddition, intermolculaire ([Ru], [Pt], [Pd], [Ag], [Zn], [Hg])


R3 O H
R3 O [M] cat.
R1 H + H
Anti-add
R1 H

Double addition, intermolculaire ([Cu], [Au], [Hg])


R3 O H
R3 O [M] cat.
R1 H + 2
H O H
R1 H
R3

Monoaddition, intramolculaire ([Ru], [Mo], [Pd], [Cu], [Ag], [Au], [Zn])


OH O
[M] cat. O
ou

5-exo-dig 6-endo-dig
Double addition, intramolculaire ([Au])
OH
O
[M] cat.
R R
O
OH

14
R O OH
R

O
OH

Protonolysis
Protonolysis externe
interne
[Au] H
R O H+ R O
H+ [Au]

O OH
[Au]-
syn-addition

H
R O +
R O
[Au]-
+ [Au]-
O OH
H

+
R O Migration H 1,3
[Au]-
OH
H

1. a) Catalyse homogne
Formation de liaisons carbone-carbone

Par rarrangement de dines ou dnynes

Catalys par des complexes de mtaux de transition

E
[(PPh3)3RhCl]
E
CHCl3, HCl

E PdCl2 E

E CHCl3, HCl E
[(PPh3)3RhCl]
EtOH, HCl

15
1. a) Catalyse homogne

E E E

E E E

[Ru], [Pd], [Ti], [Pt], [Au]


E

1. a) Catalyse homogne

Applications dans la synthse de produits naturels bioactifs

Ts Ts
N N HN

PtCl2
O
N
H
O MeO N

Ts Ts
Cyclomtallation
oxydante N N ()-streptorubin
(antibiotique)
O O
[PtIV]

16
1. a) Catalyse homogne

Applications dans la synthse de produits naturels bioactifs

OMe OMe OH
OMe OMe OH
[M]
O

()-salviasperanol

AcO
PtCl2
HO
H
H
AcO H H

(-)-cubebol
Mcanisme avec assistance de lactate voisin : Arme

O O
+
O O
Pt
Pt

1. a) Catalyse homogne

Formation de liaisons C-C par cyclisation dalcynes


[Co], [Ni], [Rh], [Fe], [Pd]
Egalement appele cyclotrimrisation

R R
[M]
R
R
R R

Mcanisme via metallacycle :

M M M M

M
M ou +M

17
R1 R1 R2
CpCo(CO)2
+ +
N N R2 N R1
R2

COOMe
COOMe
COOMe COOMe
Pd(0)
O + O
COOMe COOMe
COOMe
COOMe

CpCo(CO)2

1. a) Catalyse homogne Mtathsedesolfines

[M]
+ +
M=Ru, Mo, W, Re

M
R R

R=Et, alkyl

M
R

M R.L.Banks,G.C.Bailey,I&ECProd.Res.
M Dev.,1964,170173.
R
R

M
R

18
1. a) Catalyse homogne Mtathsedesolfines

Mtathsecroise(crosscoupling metathesis)

Cetteractionestdifficile rendreslective:rpartitionstatistiquedesmotifs
R1
R1 R1
+ Homocouplage
R1
Z E

R1 R2 R2
+ R2 R2
+ Homocouplage
R2
Z E

R1
R1 R2
+ Htrocouplage
R2
Z E

Rendementthoriqueattendupourchaqueproduit(distributionalatoire)=17%

1. a) Catalyse homogne Mtathsedesolfines

Mtathse croise (cross-coupling metathesis)

Orientation de la raction par effets striques :

OTBDMS O OTBDMS O
[Ru] (5 mol%)
Ph
+ CH2Cl2, 40 C
+
OH Ph OH

3 eq.
83%, E/Z=20/1

TBDMS=tert-butyldimethylsilyl
Si
O =
encombrement strique
limite l'homocouplage
Ph

N
[Ru]= Ru O Catalyseur d'Hoveyda-Grubbs
N Cl Cl

19
1. a) Catalyse homogne Mtathsedesolfines

Mtathsecyclisante (RingCosing Metathesis,RCM)

Versionintramolculaire delamtathsedesolfines,ellepermetdeconstruiredescyclesde5 30
chanonsettolreungrandnombredegroupementsfonctionnels,cequienafait unoutiltrsutilis en
synthseorganique.

[Ru]
+

N N
N N
Cl PCy3 Ph Mes Mes Cl
Ru Cl Ph Ru
Cl PCy Cl P Ru Cl P
3 Ru Cl PCy
3
Cl P
Grubbs
Grubbs
1re genration
2me genration

1. a) Catalyse homogne Mtathsedesolfines

Mcanismedelamtathse

M
R
M M M

M M
R M
R
M Cycle catalytique Initiation

M
M M M
M
R
R

20
1. a) Catalyse homogne Mtathsedesolfines

Applicationsdelamtathse

Tolrancedegroupefonctionnels
Conditionsstrictespasncessaire(solvantanhydre,atmosphrecontrle)
Macrocyclisation enconditionsdedilution

PNBO
O NO2 PNBO
B oc
Cl
N COOMe Ru B oc
O H N Cl 0,1 mol%
N SIMes N COOMe
O O H N
O toluene, 110 C N
O O
0,01-0,2 M O 93%
O

BILN2061
inhibiteurdelaprotaseduVHC

1. a) Catalyse homogne Mtathsedesolfines

Applicationsdelamtathse

Tolrancedegroupefonctionnels
Conditionsstrictespasncessaire(solvantanhydre,atmosphrecontrle)
Macrocyclisation enconditionsdedilution

O O

Catalyseur
1/
de Grubbs
2/ H2 Pd/C
O

(R)(+)citronellal (R)()muscone

21
1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium

Pd : [Kr] 5s0 5p6 4d10


Mtaux nobles
(coinage metals)

Pd0, PdII
Cot en bourse :
470 $ / oz (mars 2010)
(1 oz = 31,10 g)

Toxicit : RAS

Extraction minire (4-7 g /tonnes de minerai extrait)


Traitement : thermique, lectrolytique
Production annuelle (2006) : 230 t Chimie
Pays producteurs Russie (70%) AFS (20%) Dentaire
Electronique
Joaillerie
Demande (2006) : Autres
Automobile

1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

RactiondeHeck : [PdL2] cat.


Base (> 1 equiv.)
X + R R
E/Z R

X=Cl, Br, I R=Ar, COOR', CN, ... ou ou


ou
ArX Ar
L=mono, diphosphine Ar
Base=Et3N, K2CO3, AcONa R
R
E/Z

Et3N.HX X
Et3N
P P
Pd

P P P P
Pd Pd
H X X

P P
Pd
X R
R
H R

22
1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

RactiondeHeck : [PdL2] cat.


Base (> 1 equiv.)
X + R R
E/Z R

X=Cl, Br, I R=Ar, COOR', CN, ... ou ou


ou
ArX Ar
L=mono, diphosphine Ar
Base=Et3N, K2CO3, AcONa R
R
E/Z

Applicationsindustrielles(>1t/an): COONa

CO2Na
S
O
Naproxen (AINS) Cl N
O
O
S O O
O
CF3 N N
H
N N O
Montelukast sodium
H OH
N (Merck andCo
O 2Ethylhexylpmethoxycinnamate Singulair)
Prosulfuron (herbicide) (filtreUVcosmtique)

1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

RactiondeSuzukiMiyaura :

R [Pd] cat.
B(OH)2 R
Base (> 2 equiv.)
+
X

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ... Br

Applicationsindustrielles: O O
N

B
NC

H (Clariant) H
Cl N N
OH N N N N
N
N N N NLOmaterials
N N
O

Losartan (Merck andCo) Irbesartan (SanofiAventis/BMS)

23
1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

RactiondeSonogashira :

[Pd] cat.
[CuI] cat.
X
Base (> 1 equiv.)
R + R

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

Applicationsindustrielles:
O
O
N CF3
H
N HN

O N

Terbinafin (antimycosique, HO
NovartisLamisil)
DNAsequencing agent(DuPont)

1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

RactiondeBuchwaldHartwig :

R H [Pd] cat. R R'


R' N
X + N
R" R"
X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

O
Applicationsindustrielles: CN N N O

O Br N NH2
HN N
N N
R
O
Arylpiprazines (Bayer) O
N N

Antitumoral
CF3

Traitementdsordrecardiovasculaire

24
1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

RactiondeTsujiTrost :

X [Pd0] cat. Nu
+ NuH

X=OAc, Br, OCO2R

OMe
O
OMe OMe OMe
OH
OMe OMe
[Pd(PH3)4]
-
(4 mol%) O Me
O Me OMe O Me H
THF, 25 C H O
OMe OMe
O O
+ H
Ph3P Pd
Colombiasin A
PPh3

1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

RactiondeTsujiTrost :

X [Pd0] cat. Nu
+ NuH

X=OAc, Br, OCO2R

OTES
t BuO2C OTES
t BuO2C MeO O
OTES
[Pd2(dba)3] (10 mol%)
O O
O OTES THF, 45 C
TMSO
TMSO

25
1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

Ractiondetlomrisation dubutadine:

OMe

OMe
L Pd
2

-
MeO
OH
L Pd
L Pd
H2
Pd/C

OH
H+
L Pd

1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium
Lesgrandesractionsdecouplage

Raction de Stille :

[Pd] cat.
R X + R' SnBu3 R R'

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

Raction de Negishi :
[Pd] cat.
ou
[Ni] cat.
R X + R' ZnX' R R'

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ... X'=Cl, Br

aussi avec Al, Zr

26
1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium

Palladiumrsidueldanslesprincipesactifspharmaceutiques(APIs)
Ph H
O
O PdCl2(PPh3)3
CuI, Et3N N
H
N
H DME, 120 C Pd rsiduel = 700 ppm
Br

CN
I O O
O
O OH
O N O N O
Pd(PPh3)4
N O
Na2CO3

DME/EtOH/H2O H
N N
N
CN N
B(OH)2

Pd rsiduel = 2100 ppm Valsartan

1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium

Recherchedetauxcatalytiqueslesplusbas

RactiondeSuzukiMiyaura :

H OMe [Pd], 50 ppm MeO


N H
(HO)2B KOtBu N
Cl + iPrOH, 80 C, 3 h
91%
N N

iPr iPr

N N Complexeavecligandde
typecarbene
[Pd] : iPr iPr Nhtrocyclique(NHC)
Pd
Cl

27
1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium

Recherchedetauxcatalytiqueslesplusbas

RactiondeBuchwaldHartwig :

[Pd], 10 ppm
N N
KOtBu
Br + HN O
DME, 80 C, 12 h
N O 91%

iPr iPr

N N

iPr iPr Complexeavecligandde


[Pd] : Pd typecarbene
Cl
Nhtrocyclique(NHC)

1. a) Catalyse homogne
Chimiedupalladium

Recherchedetauxcatalytiqueslesplusbas

28
1. a) Catalyse homogne
Chimiedufer

Fe : [Ar] 4s2 3d6


35% de la composition de la
terre (5% de la croute
terrestre)

FeII, FeIII
Cot :
1,66 / oz (mars 2010)
(1 oz = 31,10 g)

Toxicit, cotoxicit : quasi-


Extraction minire (FeO, Fe2O3, Fe3O4) nulle
Traitement : haut-fourneau
Production annuelle (2005) : 1 300 000 000 t
Pays producteurs Brsil (22%) Chine (15%)
Australie (20%) Inde (11%)

Demande (2005) : = production

1. a) Catalyse homogne
Chimiedufer
Ractionsdecouplagecrois :
TypeGrignard(espcecatalytiquement active[Fe(MgX)2]
Ar-X

BrMg [Ar-Fe(MgX)] + MgX2


( )7
OMe Fe(acac)3 OMe
(5 mol%)
[Fe(MgX)2]
THF, 0 C-RT
N Cl N ( )7 RMgX

Ar-R
R

[Ar-Fe(MgX)]

TypeFriedelCrafts
O
O

O O
O HO FeCl3 (5 mol%)
+ O CH2Cl2, RT OH O
99%, dr 94:6
O OH

MeO OMe MeO OMe


OMe OMe

29
1. a) Catalyse homogne
Chimiedufer
Ractionsdecouplagecrois :
Typepalladium
FeCl2 (20 mol%)
proline (0,8 equiv.)
t-BuOK (4 equiv.)
I + DMSO, 60 C, 3 h
85%
5 equiv.
MeO

FeCl3 (15 mol%)


I DMEDA (30 mol%)
MeO Cs2CO3 (2 equiv.)
H
+ toluene, 135 C, 3 j
99%
1,5 equiv.

B(OH)2
A C TED FeCl3 (10 mol%)
KF (3 equiv.)
+
RETR
CF3 I CF3 98%
EtOH, 100 C, 16 h

2 equiv.

1. a) Catalyse homogne
Chimiedelor

Pd : [Xe] 4f14 5d10 6s1


Mtaux nobles
(coinage metals)

AuI, AuIII
Cot en bourse :
1110 $ / oz (mars 2010)
(1 oz = 31,10 g)

Toxicit : RAS

Extraction minire (1-30 g /tonnes de minerai extrait)


Traitement : Hg, NaCN
Production annuelle (2004) : 2300 t (120 000 t en circulation)
Pays producteurs USA (24%) AFS (22%)
Monnaie
Australie (13%) Japon (10%) Joaillerie
Demande (2006) : Banque
Industrie

30
1. a) Catalyse homogne
Chimiedelor

[Au]
[Au] [Au]

AcidedeLewislectrophile

1200
Mot-cls : Gold + Catalysis
Nombre d'articles

1000
800
600
400 Mot-cl : catalysis (normalis)
200
0
1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010
Anne

X10en10ans
Source:SciFinder CAS

1. a) Catalyse homogne
Chimiedelor
Crationdecomplexit molculaire:
Ractions tandem

TsN
[Au] 4liaisonsformes
TsN

[Au] [Au]
TsN
TsN

-
[Au] [Au]
TsN
TsN

31
1. a) Catalyse homogne
Chimiedelor
Crationdecomplexit molculaire:
Ractions tandem

Cycloisomrisationdnyne1,5etinsertiondeCsp3H
H
t-Bu3PAuCl (2 mol%)
AgSbF6 (2 mol%)
H
CH2Cl2, TA, 15 min
H
H

Cycloisomrisationdnyne1,8asymtriqueavecrarrangementactatepropargylique

OAc
L*(AuCl)2 (2,5 mol%) OAc
AgSbF6 (5 mol%)
MeNO2, -25 C
94%, ee 92%

L*=(R)-3,5-xylyl-BINAP

1. a) Catalyse homogne

Crationdecomplexit molculaire:
Ractions tandem

Ph Ph
[Ir(cod)Cl]2 HO Hydroalkoxylation
HO
intra- et
MeOH O intermolculaire
HO
O

Cycloisomrisation O H
OH AuCl3 O
dnyne-1,6 et
hydroalkoxylation
intramolculaire Ph
Ph
Ph AuCl3
+

OMe

Ph OMe
Cycloisomrisation MeOOC [Ph3PAuCl]
dnyne-1,6 et + OMe
Friedel Crafts MeOOC H
OMe MeOOC Ph

MeOOC

32
1. a) Catalyse homogne
Chimiedelor
Crationdecomplexit molculaire:

Cycloaddition [4+3]desterspropargyliques etNphenylimines


R' Ar
R' Ar N
BzO N PicAuCl2 (5 mol%)
+ CH2Cl2, TA
R
R
OBz

O
PicAuCl2= N
Cl Au O
Cl

1. a) Catalyse homogne
Hydrognation

Certains catalyseurs solubles basedeplatine,palladiumou rhodium,permettent


deraction lhydrognation catalytique enphasehomogne.
Cest lecas ducatalyseur deWilkinsonOsborn:RhCl(PPh3)3

RhCl(PPh3)3 cat. H H
H2 (1 atm)
Addition syn

Solventsdhydrognation :EtOH/benzne,toluene

Laraction procde parunmcanisme impliquant additionoxydante etlimination


rductrice,avecune tape dhydromtallation quiconduit une stroslectivit
syn.

33
1. a) Catalyse homogne
Hydrognation

H
H
H H

RhI
Addition oxydante

Elimination rductrice

H
H H Rh
Rh H

H
Hydromtallation Rh
H

1. a) Catalyse homogne
Hydrognation

Lhydrognation peut tre ralise enprsence deligandschiraux quivont


transmettre leur chiralit auxproduits forms.Lescatalyseurs sont basede
rhodium,ruthnium,platine,palladium.

H H

Les ligands chiraux utiliss dans


ces ractions sont souvent des
H H phosphineschirales,prsentantun
O O centre,ouunaxedesymtrie.On
*
parle alors de phosphines chirales
paratropoisomrie.

H H
NH N
*

34
1. a) Catalyse homogne
Hydrognation

Phosphines chirales

P OMe
O
PPh2 PPh2
O PPh2 PPh2 P OMe

(S,S)-DIOP
(S)-BINAP
(R,R)-DIPAMP

P P P P

P P

(R,R)-tBu-MiniPHOS
TangPHOS DuanPHOS
PPh2
PPh2 PPh2
Ph
N
PPh2 PPh2 PPh2

(S,S)-CHIRAPHOS (S,S)-SKEWPHOS DEGUPHOS


(Degussa)

1. a) Catalyse homogne
Hydrognation

En2001,leprixNobeldechimie at attribu WilliamS.Knowles,Ryoji Noyori


et BarryK.Sharpless pourleurtravailsurlesractionscatalytiques
nantioslectives.

R.Noyori anotammenttravaill surlesligandsatropoisomres drivsdu


binaphtol,etutilis ceuxcienhydrognationasymtrique.

()-BINOL

35
1. a) Catalyse homogne
Hydrognation

Applications:synthse delaparadisone (procd GentFirmenich)

MeOOC MeOOC

[Ru / L*] (1 mol%) rdt=99%


de>98%
H2 (P=90 bars) ee>60%
CH2Cl2
O O

P P

L*=(R,R)-MeDuPHOS

Raction diastroselective (cis vs trans avec98%dexcs)etnantioslective (SS


vs RR avec60%dexcs).

1. a) Catalyse homogne
Hydrognation

Applications:synthse delaparadisone (procd GentFirmenich)

MeOOC cisRS =85%


cisSR=9%
rdt=9
transRR=5%
de>9
transSS=1%
ee>6
O

36
1. a) Catalyse homogne
AcidedeLewis

Oxazaborolidinium

H Ph Ph H Ph Ph H Ph Ph

O O + O
N N N
+ B + B B
H H3C Al Br3
- - -
X X X

H Ph Ph
Cycloaddition [4+2]
O
N
+ B
H
- H
Tf2N
CHO
+ CH2Cl2, -95 C
O
O
76%
ee 96%
()(1R,2S)Georgyone
SubstanceactivedeGeorgywood (Givaudan)

1. Catalyse
b) Catalyse htrogne, supporte

37
1. b) Catalyse htrogne

Dans les processus de catalyse htrogne, le catalyseur est solide et la phase


ractive est fluide (liquide ou gazeuse). Ces ractions interviennent linterface,
est font appel des notions de chimie de surface comme ladsorption, la
dsorption, mais aussi les notions de surface spcifique, porosit.

De nombreux procds industriels font appel la catalyse htrogne, en


particulier dans des ractions de raffinage, craquage, et autre transformation de
chimie des intermdiaires.
Souvent, ces catalyseurs sont actifs dans des conditions de temprature et de
pression assez levs, pour des raliser des transformations de base :

-Craquage, vapo-craquage
-Reformage catalytique
-Conversion mthane/syngas
-Procd Fischer-Tropsch
-Synthse du mthanol
-Procd Monsanto de synthse de lacide actique
-Hydroformylation des alcnes, procd OXO
-Zolithes
-Hydrognation catalytique

Distillation du ptrole

Gaz liqufiables
C3-C4 : jusqu 20 C

Ether de ptrole
C5-C6 : de 20 C 60 C

Naphta
C6-C7 : de 60 C 100 C

Essence Fioul
Brut C6-C12 : de 60 C 200 C
Huiles de
Krosne graissage
C12-C18 : de 175 C 275 C
Paraffines
Gasoil
> C18 : plus de 275 C Bitume

Distillation pression Distillation sous


atmosphrique pression rduite

38
ETHYLENE
PROPENE

NAPHTA VAPOCRAQUAGE

Butne
PETROLE Isobutne
BRUT Butadine

BENZENE
GASOIL
REFORMAGE
CATALYTIQUE Tolune
Xylnes

DEPARAFFINAGE Paraffines

1. b) Catalyse htrogne
Craquage catalytique

Le craquage catalytique est un processus dans lequel des alcanes longue


chaines se brisent lorsquils sont ports 500 C environ en prsence de
catalyseurs platine-molybdne. En rsulte un alcane et un alcne de masse
molaire plus faible.
Pt-Mo
naphta Alcanes, alcnes
500 C, 2-3 atm
Vapocraquage

Les produits de dpart sont gnralement du naphta, mais peuvent galement tre
de l'thane ou du GPL. Mlangs avec de la vapeur d'eau, ils sont amens
environ 800 C par passage dans des tuyaux en acier (25% chrome, 20% nickel) et
fragmentent en produit insaturs, principalement thylne et propylne, selon la
charge utilise.

Pt-Mo
naphta CH4, CH2=CH2, CH3-CH=CH2
800 C, 1 atm
17% 34% 16%

39
1. b) Catalyse htrogne

Reformage catalytique
Le reformage catalytique est un processus dans lequel les composs naphtniques
dont le cyclohexane, sont dshydrogns 550 C sous haute pression en
prsence de catalyseurs base de platine.
Pt
naphta Benzne, aromatiques, essence
550 C, 20-40 atm

1. b) Catalyse htrogne

Conversion mthane/syngas

Le gaz de synthse est un mlange de CO et H2 form par chauffage (1000 C) de


carbone solide et de vapeur deau sous O2.
Par chauffage en prsence de catalyseur base de nickel, on peut galement
former le gaz de synthse :

Ni
CH4 H2O CO 3 H2
700-1100 C

La proportion CO/H2 peut tre module par la raction du gaz leau (syngas
reaction) :

CO2 H2 CO H2O

40
1. b) Catalyse htrogne

Procd Fischer-Tropsch

Au cours du procd Fischer-Tropsch, monoxyde de carbone et dihydrogne


(syngas) sont convertis en hydrocarbures (C4, C5 et jusqu C9). Les catalyseurs
les plus courants sont base de fer ou de cobalt.

Co, Fe
n CO (2n+1) H2 CnH2n+2 n H2O
, 1-150 atm

Cette mthode a t value comme source ventuelle dessence de synthse,


mais cette raction conduit la formation disomres, de 1-alcnes, est quelques
composs oxygns (aldhydes, ctones, .), et reste bien plus onreuse que
lessence issue des raffineries.

1. b) Catalyse htrogne

Synthse du mthanol

Il sagit lorigine dun procd trs ancien (BASF, 1923) de synthse du mthanol
partir du gaz de synthse sur des catalyseurs de type ZnO et Cr2O3.

ZnO/Cr2O3
CO 2 H2 CH3OH
, atm

Aujourdhui, le procd a t amlior avec notamment lutilisation dun catalyseur


au cuivre ( 250 C et sous 15-150 bars).

Procd METHANEX

La production de mthanol reprsente 36 Mtonnes par an (en 2006). Le mthanol


peut servir de substance de base la production dessence synthtique (procd
MTG, methanol to gasoline sur zolithes)

41
Procd Monsanto de synthse de lacide actique

La socit Monsanto (St-Louis, USA) dispose dun procd de synthse dacide


actique partir du mthanol par carbonylation en prsente de catalyseur au
colbalt (HCo(CO)4) ou au rhodium ([(CO)2RhI2].Ph4As) 200 C sous 30-40 atm.
CH3COOH
H2O
+ HI
MeOH + HI

-
CO
MeI + H2 O
CO

limination
rductrice addition oxydante

- -
CO CO
CO
CO

CO - migration

Demande mondiale : CO
6,5 Mtonnes/an

1. b) Catalyse htrogne

Hydroformylation des alcnes, procd OXO

Comme son nom lindique, la raction consiste en laddition dun hydrogne (hydro)
et dun groupe CHO (formyle) une double-liaison C-C.

catalyseur
CO H2
120-200 C
200-300 atm
CO/H2 1:1
linaire branch
(ramifi)

La formation du linaire (le plus demand industriellement) est striquement


favorise. On peut donc contrler le rapport linaire/ramifi en ajoutant au
catalyseur des ligands.

Cette raction peut tre ralise par catalyse homogne ou htrogne.

Catalyseurs : HRh(CO)(PPh3)2, HCo(CO)4 ( HCo(CO)3)

42
1. b) Catalyse htrogne Zolithes

Une zolithe est un minral appartenant la famille des aluminosilicates hydrats


de mtaux des groupes IA et IIA, tels le calcium, le magnsium et le potassium.
Les proprits acides remarquables des zolithes et la slectivit que leur donne
leur structure poreuse en ont fait des catalyseurs trs utilies pour les
transformations d'hydrocarbures (raffinage et ptrochimie). Une autre proprit
essentielle des zolithes est leur grande adaptabilit. La taille des pores et leur
tortuosit peuvent tre lgrement modifies permettant le tamisage souhait des
molcules de ractifs ou de produits. Ces catalyseurs htrognes sont utiliss
comme catalyseurs acides.

Applications : conversion MeOH essence par HZMS5 (MTG), zolithes dopes


par des mtaux (Ti, Pt, ), craquage catalytique, alkylation du benzne
(ethylbenzne, cumne), isomrisation de coupes

1. b) Catalyse htrogne Hydrognation catalytique

Les liaisons multiples, doubles ou triples peuvent tre hydrognes par


H2 en prsence dun catalyseur.

H H

H H

H H
O O

H H
N N NH2

43
1. b) Catalyse htrogne Hydrognation catalytique

a) Palladium ou platine support

On connat depuis longtemps lhydrognation catalyse par le


palladium sur charbon. Cest une raction catalytique htrogne, au cours
de laquelle le catalyseur nest pas solubilis dans le milieu ractionnel, et qui
intervient la surface de ce dernier.

Les principaux mtaux utiliss pour cette raction sont le palladium


et le platine, plus rarement le nickel, finement divis, supports sur charbon
une teneur de 5 ou 10%. Souvent, ils se trouvent ltat doxydation 0, mais
on peut aussi utiliser Pd(OH)2, ou dautres sels supports.

Le catalyseur de Lindlar est un palladium empoisonn , cest--


dire trait au pralable par une substance qui va diminuer son activit, en
loccurrence le sulfate de barium, BaSO4, ou lactate de plomb, Pb(OAc)4.
Cette modification permet dhydrogner les triples liaisons, plus ractives, en
sarrtant aux alcnes forms.

H H

H H H
H

H
H H H
H H
H H H H
H H H H H
H H H H H H H
H H H
H H
Surface du mtal Surface du mtal Surface du mtal

Diffusion dH2 Adsorption de H2

H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H

Surface du mtal Surface du mtal Surface du mtal

Approche de lalcne cis-hydrognation Diffusion de lalcane form

44
1. b) Catalyse htrogne Catalyse supporte

Dans les processus de catalyse htrogne, le catalyseur est solide et


la phase ractive est fluide (liquide ou gazeuse). Ces ractions interviennent
linterface, est font appel des notions de chimie de surface comme ladsorption,
la dsorption, mais aussi les notions de surface spcifique, porosit.

Dans les processus de catalyse supporte, des catalyseurs homognes


sont lis des supports solides insolubles de faon profiter de la slectivit et
de lefficacit de la catalyse homogne pour la chimie fine, tout en profitant aussi
de la simplicit de traitement en fin de raction et de la recyclabilit des
catalyseurs htrognes.

Il est possible dimmobiliser des


catalyseurs sur des supports insolubles
pour les utiliser dans des ractions de
catalyse htrogne.

1. b) Catalyse htrogne Catalyse supporte

Immobilisation sur des supports organiques ou minraux (charbon, alumine, clite,


cellulose, verre poreux, rsines organiques, polystyrne) par :
adsorption (interactions de faible nergie)
liaison covalente
agrgation

ou pigeage dans des rseaux :


gel (hydrogel, xrogels, )
rsines
dendrimres
micelles
nanotubes de carbone

Mlange 1 minute Equilibre


Rsine
(CH2Cl2) (2-3 minutes)

45
1. b) Catalyse htrogne Catalyse supporte
Le principe dimmobilisation des catalyseurs a pour but un gain en stabilit, mais
galement de les sparer facilement des substrats et produits en fin de raction.
On peut parvenir au mme rsultat en attachant le substrat un support, et en
laissant le catalyseur libre en solution.
On utilise les rsines organiques de la chimie en phase solide :

- Polystyrene, PL

- Polystyrene, htropolymre avec :


2% PolyTetraHydroFuran (PTHF)
= Jandajel
PEG + acrylamide = PEGA
50-70% PEG = Tentagel

-PEG1500

portant une fonction chimique qui sert de


site dancrage
(0,2-1,0 mmol/g de support) www.rapp-polymere.com

1. b) Catalyse htrogne Cas des liquides ioniques

Les liquides ioniques (en anglais RTILs, Cation Anion


Room Temperature Ionic Liquids) sont
des sels forms partir de cations F
F
organiques et sont liquides F
-
B

temprature ambiante. F BF4


BMIM

Ces liquides se caractrisent par une N + N FF


trs faible pression de vapeur, une forte F P-
F

polarit et dans certains cas une forte FF PF6


hydrophobie. Ils ne sont pas solubles
dans les solvants organiques usuels. + O
-
N
CF3 S N O
S
Ces caractristiques en font des O CF3
O
solvants intressants pour des BMP Tf2N
ractions biphasiques. O-
O N O
Les principaux intrts sont le recyclage
du catalyseur; que lon dit squestr
dans le liquide ionique.

46
1. Catalyse
c) Catalyse doxydation

c) Catalyse doxydation

Loxydation consistant en la perte dlectron(s), elle ne peut se faire quen


prsence dun accepteur dlectrons qui devra donc tre prsent en quantit
stchiomtrique ou en excs.

Loxydation catalytique est donc lutilisation de catalyseur comme agent de


transfert des lectrons entre le substrat organique et loxydant terminal, qui
sera le plus souvent O2, H2O2 ou NaOCl. La prsence du catalyseur va
permettre dactiver ces oxydants terminaux et dobtenir une bonne slectivit
dans les produits doxydation

Substrat oxyd
oxydant rduit
2 H+
substrat 1/2 O2 H2O
Mx 2 H+
H2O2 2 H2O
Oxydant 2 H+
ROOH ROH + H2O
Mx
Mx-2 2 H+
substrat NaOCl NaCl + H2O
substrat oxyd

47
c) Catalyse doxydation E (V)ESH
MnO4-/MnO2 +1.68
MnO4-/Mn2+ +1.51
On cherche utiliser des mtaux dont les
MnO2/Mn2+ +1.21
potentiels redox E vont tre compatibles Ru4+/Ru3+ +0.49
avec les potentiels des substances OsO4/Os +0.85
organiques. Fe3+/Fe2+ +0.77
Cu+/Cu +0.52
Fe : Fe2+ Fe3+ + 1 e- Cu2+/Cu +0.34
(4s24p64d6) Fe Fe2+ + 2 e- Cu2+/Cu+ +0.15
Sn4+/Sn2+ +0.15
Fe Fe3+ + 3 e-
Sn2+/Sn -0.14
Ru : Ru2+ Ru3+ + 1 e- Bi3+/Bi -0.23
(5s25p64d6) Ru Ru3+ + 3 e-
Fe2+/Fe -0.44
Os : Os6+ Os8+ +2 e- RuO2/Ru -0.80
(6s26p64f145d6)
Al3+/Al -1.66
Mn : Mn Mn2+ + 2 e-
(4s24p63d5) Sm3+/Sm -2.01
Sc3+/Sc -2.08
Trop bas Mg2+/Mg -2.37
Ca2+/Ca -2.87

c) Catalyse doxydation

Dans la Nature, ces mtaux participent aussi aux processus doxydation de


substrats organique :

Hemoglobine

N
Cytochrome P450
N Fe N

N MeOOC O
RO

O
N N
N Porphyrine Mg
N N
N Mn N

N
Peroxydase Chlorophylle

48
c) Catalyse doxydation

a) Systme au fer

Deux type dactivation dH2O2 peuvent intervenir avec le fer :

Raction de Fenton (1894) :


Coupure homolytique du peroxyde radicaux

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HO . + HO-

Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

Formation dintermdiaires de type mtal-oxo


Coupure htrolytique du peroxyde

Fe2+ + H2O2 Fe4+ + H2O


O

c) Catalyse doxydation

a) Systme au fer

Cest le couple Fe3+/Fe2+ qui est impliqu dans la plupart des processus
doxydation catalytique, biologique ou chimique, en association avec loxygne
molculaire O2 ou lhydroperoxyde dhydrogne H2O2.

Raction de Fenton (1894) : Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HO . + HO-


Coupure homolytique du peroxyde radicaux

Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

O OH
Fe(ClO4)2 (10 mol%)
+ H2O2 +
CH3CN

90 10

49
c) Catalyse doxydation

a) Systme au fer

Mcanisme radicalaire
H
.
Abstraction dhydrogne : + HO . + H2O

. +

Oxydation 1 e- : + Fe3+ + Fe2+

OH
+
+ H2O + H+
Addition dhydroxylate :
OH OH

+ HO .
. +
Abstraction dhydrogne : H2O

OH O

Oxydation 1 e- : .
++ Fe3+ H+ + Fe2+

c) Catalyse doxydation

a) Systme au fer

O III] (1 mol%)

O
Cl)2, O2

OH

50
c) Catalyse doxydation

b) Systme au ruthnium

Activation de C-H dalcanes

RuCl3 (5 mol%) OH
NaIO4 (4 equiv.)

(Espce catalytiquement active : RuO4)

OAc RuCl3 (20 mol%) OAc

NaIO4 (3 equiv.)

c) Catalyse doxydation

b) Systme au ruthnium

Oxydation dalcynes
RuCl3 (10 mol%) O O O OH
GPO OGP NaOCl (2 equiv.)
CH2Cl2 GPO OGP
O

Furanol

Oxydation de fonctions oxygnes

OH O
RuCl3 (5 mol%)
NaOCl (2 equiv.)
H2O, rt

OH O

51
c) Catalyse doxydation

c) Systme au manganse

Coupure oxydante lalcnes

HOOC O
KMnO4 (cat.)
NaIO4 (1 equiv.)
t-BuOH/H2O HOOC
O O O O

HO

HO

OAc OH
KMnO4 (15 mol%)
NaIO4 (6 equiv.)
HOOC
t-BuOH/H2O

O O
Acetate de testostrone

c) Catalyse doxydation

c) Systme au manganse

Epoxydation asymtrique de Jacobsen

[Mn] cat.
4-PPNO O
NaOCl (1 equiv.) ee 95%
COOEt CH2Cl2 COOEt cis/trans = 3.5/1

N N
Mn
O Cl O
+
N
O-

Catalyseur de Jacobsen 4-PPNO

52
c) Catalyse doxydation

Epoxydation asymtrique de Jacobsen (mcanisme)

E -
[MnII] O
R +N
O
NaOCl

Ph

NaCl
R N
E

[MnIV]
O Ph
MnIV
O O
Mn V R . R
MnIV E E
O O
R ou Mn III
+ ou
R . E MnV
E O O

. E
E
R
R

c) Catalyse doxydation

d) Systme losmium

Oxydation en de carbonyle (ou leurs quivalents)

OsO4 (2 mol%)
Me3SiO R2 1/ O OH
NMMO (1 equiv.) R2
acetone
R1 R4 R1 R4
2/ H3O+

Oxyamination dolfines

OsO4 (1 mol%) HO NHTs


+ TsNClNa
t -BuOH, O2

53
c) Catalyse doxydation

d) Systme losmium

Oxydation en de carbonyle (ou leurs quivalents)

O OTMS OsO4 (4 mol%) O O OH


O
NMO (2 equiv.)
O O OH O OH
N H N H N H

Pancracine
(hypotenseur)

Coupure oxydante lalcnes

O O
OsO4 (5 mol%) HO O
HO HO H
H H
NaIO4 (0,5 equiv.)
O O O
H OH
H H
(-)-corioline
(antitumoral)

Catalyse : Applications industrielles

a) Fischer - Tropsch

Le procd Fischer-Tropsch est une raction impliquant le monoxyde de


carbone et le dihydrogne pour les convertir en hydrocarbures. Les catalyseurs
utiliss pour cette raction sont base de fer ou de cobalt le plus souvent.
L'intrt de la conversion tant de produire du carburant liquide synthtique
partir de charbon et de gaz.

Gaz de synthse :
1000 C
Cs + H2O CO + H2

Raction de Fischer Tropsch :

(2n + 1) H2 + n CO CnH2n+2 + n H2O

20 barils/jour

54
Catalyse : Applications industrielles
b) Hydroformylation / hydrocarboxylation

Il sagit de laddition dun hydrogne (hydro-) et dun groupement CHO (formyl)


sur une double liaison, catalyse par des complexes du rhodium ou du cobalt
(Procd OXO). Cette raction fait galement appel au gaz de synthse
(syngas).
[M] cat. CHO
R + CO + H2 + CHO
100 - 200 C R R
200 - 300 bars

branch linaire

Lespce catalytiquement active est un hydrure mtallique, et le mcanisme


implique une hydromtallation, insertion de CO, addition oxydante et
limination rductrice.

Catalyse : Applications industrielles


b) Hydroformylation / hydrocarboxylation

Application : synthse de libuprofne et du naproxne

CHO COOH
[Rh], L*
CO, H2 Ox. *
*

[Rh], L* CHO COOH


CO, H2 Ox.
* *
MeO
MeO MeO

55
Catalyse : Applications industrielles

Pour lhydrocarboxylation, on remplace H2 par H2O, ROH, NHR2 pour former


les acides, esters ou amides correspondant selon un mcanisme similaire.

Application : synthse de lacide acrylique partir de lacetylne.

Ni(CO)4, HCl
CO, H2O
COOH
EtOH/THF

Lacide acrylique est un monomre pour la fabrication de polymre acrylique,


utilis dans lindustrie textile.

Catalyse : Applications industrielles


Procd Monsanto

Synthse de lacide actique partir CO


du mthanol (plusieurs millions de [Rh] ou [Co] cat.
tonnes par an) HI
Me OH Me COOH
200 C, 30-40 bars
O
CH3CI CH3I

[Rh(CO)2I2]-

O
[CH3CRh(CO)2I3]- [CH3Rh(CO)2I3]- H 2O
H 2O

CO [CH3CRh(CO)I3]-

HI
CH3COOH CH3OH

56
Catalyse : Applications industrielles
Synthse du menthol (socit Tagasako)

Li, Et2NH
NEt2
myrcene dithylgeranylamine

(S)-BINAP-Rh H3O+
NEt2 CHO
(R)-citronellal enamine (R)-citronellal

ZnBr2 H2, Ni

OH OH

isopulegol (-)-menthol

Catalyse : Applications industrielles


Procd Wacker

[PdII] cat.
O
[CuII] cat. O
R
R + 1/2 O2
R +
HCl, H2O H

2- -
Cl II Cl Cl II
Cl
O Pd Pd
Cl Cl - Cl- Cl
H + H2O
CH3
- Cl- - HCl
+ H2O
- H+ Cl II
OH2 -
Pd H
2 HCl + 1/2 O2 2 CuCl Cl HO H
+
H H Cl Pd
II
H - H+ H
H2O 2 CuCl2 Cl H
II
Cl Pd OH
H Cl II OH -
Cl Pd
Cl

H - -
H
Cl Pd
II H OH
Cl OH Cl Pd
II
- H
H OH Cl H
II
Cl Pd
Cl

57
2. Biocatalyse
a) Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivants

b) Biocatalyse : Nature et fonction des enzymes

Acides amins Protines

On appelle couramment acides amins les acides -amins (ou 2-aminoacides) de


formule gnrale :

R H

H2N COOH

La configuration des acides amins est presque toujours S, on parle de L-acides


amins.
R est la chaine latrale, et cest la seule diffrence entre les acides amins. R peut-
tre un substituant :

alkyle (Me, iPr, iBu, )


aromatique (Ph-CH2, 4-OH-C6H4-CH2)
htrofonction ((CH2)2COOH, CH2OH, CH2SH, (CH2)4NH2)
un simple atome dhydrogne
ou dautres groupes plus compliqus (guanidinium, indole, imidazole, )

58
Cette diversit des chaines latrales est trs importante dans lauto-organisation de
ces polymres dacides amins en polypeptides.
Il existe 20 acides amins essentiels qui rentrent dans la composition des protines,
plus quelques autres utiliss dans le mtabolisme des organismes vivants.
Chaine latrale plutot : O O OH O O O
O
HO O
OH OH HO OH HS OH
Acides (donneurs H) :
OH OH NH2 NH2 NH2 NH2
NH2
ac. glutamique ac. aspartique thronine serine cystine

O O O O O
H3C
OH OH OH OH OH
Hydrophobes :
NH2 NH2 NH2 NH2 NH

valine alanine leucine isoleucine proline

O
O O
OH
Aromatiques : OH OH
NH2
NH2 N NH2
HO
H
phenylalanine tryptophane tyrosine

NH
H2N H2N O O
O
N N
H OH OH
OH NH2 NH2
N
NH2 H
Divers (polaires, accepteurs H, ...) : arginine lysine histidine

O O O O
S O
H2N O H
OH OH OH
NH2 OH NH2 NH2 NH2
NH2
methionine glutamine asparagine glycine

S
La protine est un polymre dont le
SH
OH NH2
monomre est lacide -amin :
O HN
H3C O N
O
O
NH 1
N HN H O OH
NH2 H HN H
HN O N Nonapeptide
O
H
HN (9 acides amins)
HN O N
O
N O
H2N

0,5 nm Hexaicosapeptide
(16 acides amins)

=1 acide -amin
50 nm

Protine (200-300 acides amins, record : 27000)

59
b) Biocatalyse : Nature et fonction des enzymes
Lordre denchainement des acides -amins = squence, ou structure primaire.

Organisation spatiale par liaisons de faibles nergies O

N
H
liaison hydrogne ~20 kJ/mol ex :
O O

H
N

liaison van der Waals ~4 kJ/mol ex : diple-diple induit

Et un certain type de liaisons covalentes impliquant un acide amin particulier, la


cystine, capable dtablir des ponts disulfure

liaison covalente S-S ~150 kJ/mol ex : R-S-S-R

Une fois organise, la structure de la protine ne va plus voluer que dans une
sorte de respiration conformationelle base sur une somme de petites
variations de longueurs et dangles de liaisons, coordonnes autour de leau de
constitution des protines, qui joue le rle de lubrifiant lintrieur de celle-ci.

La fonction des protines dcoule de cette organisation qui confre ldifice une
architecture fonctionnelle. On classe la fonction des protines en trois types :
structure, transport et mtabolisme, les enzymes entrant dans la troisime
catgorie.

Structure : collagne, kratine, glycoprotines,

VIH

Transport : canaux ioniques, odor binding protein, hmoglobine,

60
Protines ayant une activit chimique : les enzymes

Les enzymes sont des protines doues de proprits de catalyseurs des


ractions chimiques du mtabolisme.

Pour chaque enzyme, on peut dfinir une raction chimique associe et le plus
souvent un substrat caractristique.

Ces proprits sont la cl qui permet aux enzymes daccomplir une grande partie
du mtabolisme des organismes vivants en ralisant les ractions chimiques
indispensables telles que la dtoxification, lactivation de mdiateurs chimiques, la
digestion, etc.

On distingue six classes denzymes correspondant six grandes catgories de


ractions :

1. Oxydorduction Oxydorductases
2. Transfert de groupements Transfrases
3. Hydrolyses Hydrolases
4. Coupure de liaisons Lyases
5. Isomrisation Isomrases, synthtases
6. Couplage Ligases

Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molcules indispensables lactivit des enzymes. Ils peuvent avoir
un rle daccepteurs ou donneurs de protons, dlectrons, et vont permettre lenzyme,
modifie au cours de la raction quelle catalyse, de retrouver sa forme initiale afin de pouvoir
entrer dans un nouveau cycle catalytique.

Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions mtalliques (Mg2+, Fe3+, )

H2O 1/
2 H2O2

enzyme enzyme
OH oxyde reduite
O

Peroxydase
Les cofacteurs sont naturellement prsent dans les cellules des organismes vivants do sont
extraites les enzymes. Limportance des cofacteurs peut poser un problme pour lutilisation
denzymes purifies dans des applications en synthse organique.

61
Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molcules indispensables lactivit des enzymes. Ils peuvent avoir
un rle daccepteurs ou donneurs de protons, dlectrons, et vont permettre lenzyme,
modifie au cours de la raction quelle catalyse, de retrouver sa forme initiale afin de pouvoir
entrer dans un nouveau cycle catalytique.

Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions mtalliques (Mg2+, Fe3+, )

Nicotinamide Adnine
O
NH2 O
NH2
H2N Dinuclotide N H2N
+ N
H+, 2e-
N
N
N O O
O O N N O O
N O O N
O P O P O N
OH OH O P O P O
OH OH
HO OH HO OR
HO OH HO OR
R=H

Remarque : si R=PO3H, on a alors NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate H).

Les cofacteurs sont naturellement prsent dans les cellules des organismes vivants do sont
extraites les enzymes. Limportance des cofacteurs peut poser un problme pour lutilisation
denzymes purifies dans des applications en synthse organique.

Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molcules indispensables lactivit des enzymes. Ils peuvent avoir
un rle daccepteurs ou donneurs de protons, dlectrons, et vont permettre lenzyme,
modifie au cours de la raction quelle catalyse, de retrouver sa forme initiale afin de pouvoir
entrer dans un nouveau cycle catalytique.

Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions mtalliques (Mg2+, Fe3+, )

O
Acyl N NH2
HO O
S
O O O P N N
O O
P N
N N O O
H H HO
OH O
HO P O OH

O HO O HO

CoA O CoA

Acetyl-CoA Malonyl-CoA CoA


Les cofacteurs sont naturellement prsent dans les cellules des organismes vivants do sont
extraites les enzymes. Limportance des cofacteurs peut poser un problme pour lutilisation
denzymes purifies dans des applications en synthse organique.

62
Rle des enzymes dans le mtabolisme : cas du pyruvate CH3COCOO-

http://www.brenda-enzymes.info/

2. Biocatalyse
b) Utilisation des enzymes pour la synthse organique

63
b) Biocatalyse : utilisation des enzymes en synthse

Les enzymes sont constitues dacides amins chiraux, et sont donc elles-mmes
chirales.

1. Pour laccs la chiralit

Une application importante de la catalyse enzymatique en synthse organique est


donc laccs la chiralit par ddoublement enzymatique de racmiques.

COOMe Pig Pancreatic lipase S COOMe R COOMe


PPL
+
Solution tampon
COOMe COOH COOMe

ee=73% ee=95%

|[S] - [R]|
ee= Rgio- et nantioslectivit
[S] + [R]

Ddoublement enzymatique de racmiques


Au cours de la raction, les deux nantiomres ragissent avec une cintique
diffrente, ce qui permet lnantioslectivit de la raction.

Cette diffrence de cintique est la consquence directe des contraintes


structurales imposes par le site actif de lenzyme. La gne strique dont sera
victime le mauvais nantiomre va entrainer une hausse de lnergie
dactivation de la raction impliquant ce dernier compar la raction du
bon nantiomre.
Enantiomre 1 E Enantiomre 2
bon mauvais

COOMe COOMe
ET2
H3C H CH2COOMe
CH2COOMe H3C
H
ET1

D D
E1, E2
A B
C A C
A B C A C
P1, P2

B Raction B
Interactions favorables Interactions dfavorables

64
Ddoublement dynamique de racmiques
Le ddoublement de racmiques a une limite de rendement de 50%, puisquon
ne sintresse qu lun ou lautre des deux nantiomres qui composent
chacun la moiti du mlange.
Des stratgies de ddoublement dynamique ont t labores afin de
supprimer cette limite en faisant appel des ractions simultanes de
racmisation du substrat non-converti. Le substrat reste ainsi sous forme de
racmique jusqu ce que la conversion soit totale.
racmique

COOR COOR COOH


alcalase
+ + R' OH
H2N R' H2N R' t-BuOH/H2O (19:1)
H2N R'

H O
racmisation in situ par la formation d'un base de Schiff avec un aldhyde aromatique
prsent dans le milieu en quantit rduite (catalyseur) HO
2-
PO3
O

NH
+

COOR COOR
O COOR
+ N R' N R'
H H2N R'
H

Diffrentiation de substrats prochiraux

Le ddoublement permet donc de sparer deux nantiomres existant en


mlange dans un racmique en transformant slectivement un seul des deux.

Une autre application enzymatique est la diffrentiation de substrats


prochiraux. Dans ces ractions, le centre de chiralit est cre au cours de la
raction enzymatique.

MeO MeO

MeO COOMe Pig Liver Esterase MeO COOH


R
Solution tampon
COOMe +cosolvant COOMe

achiral
cosolvant : aucun -> ee=25%
DMSO -> ee=93%

Pig Pancreatic Lipase


S ee=99%
Solution tampon
OAc OAc
/toluene OAc OH

65
Diffrentiation de substrats meso

La diffrentiation de substrats meso a lieu lorsque lenzyme sattaque


prfrentiellement lun des deux groupes fonctionnels. Dans ces ractions, le
centre de symtrie planaire est dtruit, ce qui conduit la formation de produits
chiraux.

Pig Liver Esterase


Solution tampon AcO OH
S R

AcO OAc

Pig Pancreatic Lipase


pro-S pro-R
Solution tampon HO OAc
S R

plan de symtrie

La lipase : la rolls des enzymes en synthse organique

EC 3.1.1.3
Classe des hydrolases
Nombreuses origines vgtales et animales
Catalyse lhydrolyse de triglycrides
O

O O lipase O
O O HO OH + 3
H2O, pH8 OH Sus scrofa Lipase
O OH
50 C (PDB ID: 1ETH)

Triade catalytique de type Serine/Histidine/Ac. Aspartique (serine hydrolase)


Enzyme Enzyme Enzyme Enzyme

O O O O

Site actif Site actif Site actif Site actif


NH N NH N NH N NH N
H H H H
O H N H N H N H N
N N N N
O H O O O O O O O O O O
H H H
O R O O O O
H O R O R
R O O O
O HN O HN O HN O O HN
H R' R' H H H
O
R'

Enzyme + substrat Acylation Complexe acyl-enzyme Attaque dun nuclophile

66
Enzyme

Site actif
NH N
H
O H N
N
O H O
O
R O
O HN
H
O
R'

Enzyme + substrat

Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
R O O
H
O O HN
R'

Acylation

67
Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
O
R O
O O HN
R' H

Complexe acyl-enzyme

Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
O
R O

O O HN
H H

Attaque dun nuclophile

68
Enzyme

Site actif
NH N
H
O H N
N
O O
H
O O
R
O O HN
H H

Libration du produit, et rgnration du site actif

Enzyme
En suspension dans des solvants
organiques, les lipases conservent
O leur activit et acceptent une plus
Site actif
large gamme de substrats, et
N
notamment dautres nuclophiles que
NH H leau dans ltape finale (ici ROH).
H N
N
O O O
H
O
R O Ractions de transestrification :
O O HN
R' H

O
Lipase 1 % w/w O O
HO
+ O +
OH toluene, 25 C O
200 rpm, 48 h H

Nuclophile Donneur d'acyle


(irrversible)

69
Si on remplace ROH par un autre nuclophile tel que ROOH, RNH2, le produit de
condensation est obtenu :
O
O
+ H OOH R O peracides
R X
OH

O
O
+ H NHR R NH amides
R X
R'

O
O
+ H NH2 R NH2 amides
R X

O
O
+ H NH-NH2 R N NH2 hydrazides
R X H

O
O
+ H NHOH R N OH acides hydroxamiques
R X H

Avec les thiols ou les oximes, il ny a pas de raction.

Utilisation des enzymes pour la synthse organique

De nombreuses enzymes appartenant principalement la classe des


hydrolases et la classe des oxydo-reductases ont t employes pour des
applications en synthse organique

2. Pour la synthse slective de molcules complexes

- ractions hydrolytiques (lipases, estrases, phosphatases, poxide


hydrolases, protinases, nitrilases)
- ractions de rduction
- ractions doxydation (peroxydases, oxygnases)
- ractions de couplage C-C
- ractions daddition et dlimination
- ractions dhalognation et de de dhalognation

70
Ractions hydrolytiques (lipases)

Cette classe de ractions est la plus frquemment employe


en synthse organique.
Elle permet lhydrolyse de fonctions esters, amides et
poxydes ainsi que la synthse desters, damides ou de
drivs dans certaines conditions. Les enzymes utilises pour
ces ractions ont limmense avantage de ne pas ncessiter
de cofacteurs, en plus de leur nantioslectivit dj vue
dans un chapitre prcdent.
Actylation slective dalcools primaires :
O
Candida antartica lipase B (CALB)
O
O
Voie enzymatique
CALB 2% w/w O

toluene
OH OMe
OH

O
OMe
O
OH Pyridine
CH2Cl2
Voie chimique OMe
O O
O O
O

Ractions hydrolytiques (estrases)

Hydrolyse slective de substrats sensibles : Pig Liver Esterase

COOH
PLE

tampon Les conditions enzymatiques plus douces


permettent disoler ce substrat sensible
COOEt
qui se dcompose dans les conditions
habituelles de dcarboxylation par voie
chimique.
KOH
EtOH
+ + CO2

Les centres chiraux sont


prservs de la racmisation
O
qui pourrait se produire en
O
milieu acide ou basique.
COOMe PLE
COOH
HO tampon HO
Prostaglandine E1
HO HO

71
Ractions hydrolytiques (phosphatases)

Hydrolyse slective desters phosphoriques sensibles :

O
O aldolase
HO O S S O S S OH O
P + O
OH O
O H P
OH
OH O

phosphatase acide
pH 4,8

O S S OH O
OH
O
OH
(+)-exo-brevicomine

(phromone)

Ractions hydrolytiques (phosphatases)

Hydrolyse nantioslective desters phosphoriques :

NH2 NH2
N N
O
N N
5'-ribonucleotide
HO P O N phosphohydrolase HO N
N N
O

OH OH OH OH

racmique
+
NH2
N
N
O
N O P OH
N
O

OH OH

72
Ractions hydrolytiques (epoxide hydrolases)

Hydrolyse nantioslective dpoxydes terminaux :

O MEH O HO OH
+
tampon

ee>99% ee>99%

MEH=Microsomial Epoxide Hydrolase

O HO OH
HEH

tampon

ee=94%

HEH=Hepatic Epoxide Hydrolase

Ractions hydrolytiques (protinases)

Des enzymes de la classe des hydrolases ont la capacit de


cliver les liaisons amides des peptides. Ce sont les
peptidases, ou protinases (-chymotrypsine, papane,
thermolysine, subtilisine ...). Leur rle dans le vivant est de
fragmenter les protines.

Cependant, pour lutilisation en synthse organique et notamment pour la


rsolution dacides -amins, des estrases sont galement utilises.
COOMe COOH COOMe
estrases ou protases
NH2 NH2 + NH2
R tampon
R R

Acide amin D Acide amin L

Intrt des acides -amins chiraux :


Synthse nantioslective du
O S,S-aspartame = sucr
O O
O H Les autres isomres ne produisent
OH + OH O
N pas l'effet sucr recherch :
NH2
OH NH2 OH NH2 R,S-aspartame = amer
O S,R-aspartame = insipide
MeO R,R-aspartame = insipide
ac. aspartique phenylalanine
5000 t/an 5000 t/an

73
Ractions hydrolytiques (nitrilases)

Le groupe fonctionnel nitrile peut tre hydrolys par


deux voie enzymatiques distinctes :
2 H2O

Nitrilase O
R N R
OH
Les hydrolyses de nitriles peuvent
conduire des produits chiraux par
Nitrile
ddoublement :
hydratase O Amidase
R OH Alcaligenes faecalis nitrilase OH
NH2
Ph CN H2O Ph COOH
H2O H2O
ee>99%

ou diffrenciation de substrats prochiraux :

nitrile hydratase amidase


H2N NH2 H2N OH
NC CN O O O O

rdt=95%
ee=95%

Ractions de rductions

Les enzymes appartenant la classe des oxydo-rductases ncessitent lemploi


de cofacteurs redox, ce qui affecte leur applicabilit.
Ces cofacteurs sont NADH (ou NADPH) le plus souvent, largement plus employs
que les flavines (FMN) ou les pyrroloquinoline quinones (PQQ).

O
NADH, NADPH NH2
H2N N
N
N O O
O O N N
O P O P O
OH OH
HO OH HO OR

OH COOH
HO O
HO HN
Vitamine B2 OH
(riboflavine)
OH HO
N N O N O
O O
NH
N
O PQQ

74
Ractions de rductions

Dshydrognases

Les enzymes de la famille des dshydrognases sont des


mtalloenzymes, cest--dire quelle possdent un ou
plusieurs cations mtalliques au niveau de leur site actif (Cu,
Fe, Zn, ...). Elles sont capables dhydrogner les doubles
liaisons C=O de ctones et daldhydes ainsi de certaines
liaisons C=C.
Lhydrognation des ctones se fait de manire nantioslective selon le modle
de Prelog : [H-] O OH
Dshydrognases
S L S L

NAD(P)H NAD(P)+

Ceci peut conduire des ractions diastroslectives :


O HLADH OH OH

+
S R S R S R

NAD(P)H NAD(P)+ ee=100% ee=100%

Ractions de rductions

Dshydrognases

Le cofacteur est consomm de faon stoechiomtrique, ce qui


constitue une limite au dveloppement de cette mthode.

On peut cependant amliorer ce paramtre en recyclant le


cofacteur in situ, avec un rducteur chimique comme le
dithionite de sodium Na2S2O4 :

HLADH
O O O OH

ee>98%
NAD(P)H NAD(P)+

Na2S2O6 Na2S2O4

Dans ce cas, on nutilise quune quantit rduite de NADH, qui est donc catalytique.

75
Ractions doxydation

Quatre familles denzymes sont susceptibles de raliser des ractions doxydation


de substrats organiques :

Les dshydrognases
enzyme
Subtrat Produit
cofacteur

Les oxygnases
mono-oxygnase
Subtrat + O2 Produit + H2O
cofacteur

di-oxygnase
Subtrat + O2 Produit

Les oxydases
enzyme
Subtrat + O2 Produit + H2O2

Les peroxydases
enzyme
Subtrat + 1/
2 H2O2 Produit + H2O

Ractions doxydation

Dshydrognases

Les exemples de ddoublement enzymatiques par des


dshydrognases existent, et ncessitent toujours la
prsence de cofacteurs comme NADH/NAD+.

OH OH OH
HLADH OH
O
Et
OH NAD+ recycl Et
OH + O + Et
Et
OH

ee>97%

Aldehyde deshydrogenase
NAD+ recycl

76
Ractions doxydation

Dshydrognases

En prsence de substrats prochiraux ou meso-, une


diffrenciation est observe :

OH HLADH OH spontan HLADH O


O
OH NAD+ recycl O NAD+ recycl
O
OH
ee=100%

OH OH

HLADH spontan HLADH


O O
NAD+ recycl NAD+ recycl

OH O OH O
ee=100%

Ractions doxydation

Monooxygnases

Loxydation dalcnes par des mono-oxygnases conduit


des composs carbonyls par coupure oxydante dans une
raction quivalente une ozonolyse.

Trametes hirsuta mono oxygenase


Tampon pH6, O2

OMe
OMe

Ces enzymes sont des mtalloenzymes, souvent prsentant un atome de fer dans
leur site actif, leur permettant dactiver loxygne molculaire O2. Beaucoup dentre
elles appartiennent la famille drive de cytochrome P-450.
Les enzymes de type P-450 sont trs prsentes dans les organismes vivant pour
accomplir des tches de dgradations de molcules organiques par multi-
oxydation (foie, reins, ).

77
Ractions doxydation

Dioxygnases

Laction des dioxygnases sur une double liaison conduit


laddition de dioxygne. Mme le benzne, pourtant trs
stable, peut tre substrat de ce type denzymes :

OH
di oxygenase O rduction
O
OH

Les lipoxygnases sont actives dans la dgradation oxydante


des lipides :
COOH COOH

Soybean lipoxygenase hydroperoxydation allylique


O2 OOH
Z Z Z

Acide linolique ee>95%

Ractions doxydation

Peroxydases

Les peroxydases catalysent labstraction dun hydrogne


une molcule de type phnolique pour conduire un radical
phenoxyle :

H2 O 1/
2 H2 O 2

enzyme enzyme
OH oxyde reduite O O
homocouplage O OH
non-enzymatique
CH

O OH

Des polymres phnoliques ont t prpars par cette voie :


O

HC
OH Transfert OH OH OH O OH OH
de radical CH

OH O O O OH

78
Ractions de couplage : formation de liaisons C-C

Aldolases

Les aldolases de type I catalyse des ractions daldolisation


via la formation dintermdiaires de type enamines par
raction nuclophile entre une lysine de lenzyme et le
partenaire donneur de la raction daldolisation ; elle ne
ncessitent pas de cofacteurs ni de cations mtalliques :

Aldolase

O
H
N
O

Enzyme O R' Enzyme


N Enzyme O
O N N Enzyme
H2N X
X H X *
X R X R
R R R
HH
H2O HO * R'
HO R'
H2O
X=H, OH, NH2 Enz-B:

Deux carbones asymtriques contigus sont crs.

Ractions de couplage : formation de liaisons C-C

Autres aldolases

Les aldolases de type II sont dpendantes de la prsence de


pyruvate (CH3C(O)COOH/CH3C(O)COO-) dont elles
catalysent laddition.
O O OH
O aldolase
O O
+ R
H R
OH OH

acide pyruvique

Les aldolases de type III catalysent laddition dactaldhyde.


OH OH
O
O OPO3H DER aldolase H OPO3H
+
H
H O OH

Celles de type IV utilisent la glycine comme donneur.


COOH
O
aldolase
+ H2N COOH R
NH2
R H
OH

79
Autres ractions

Addition
Les lyases catalysent laddition deau ou dammoniac des doubles liaisons C=C
ou C=O ainsi que laddition de cyanure des C=O. Plus particulirement, les
fumarases catalysent des ractions lectrophiles daddition deau sur des doubles
liaisons.

Glycosylation
Les glycosyltransferases et glycosidases permettent de lier des motifs sucres
(glucides) des fonctions alcools.

Halognation
Certaines peroxydases comme la chloroperoxidase peuvent catalyser
lhalognation de liaisons multiples (alcne, alcynes, aromatiques) en prsence
dhalognures (Cl-, Br-, ..) et dH2O2. Dans certains cas, des mthylnes trs
activs peuvent tre halogns (-dictones).

3. Organocatalyse

80
Organocatalyse

Lorganocatalyse, comme son nom lindique, est lacclration de ractions


chimiques (catalyse), par laddition de composs organiques en quantit sous-
stchiomtrique. Elle sest dveloppe ces dernires annes, en particulier dans
des ractions nantioslectives.

Les grandes familles dorganocatalyseurs :

*
Les alcaloides de type cinchona *
N
* H
Ces sont des produits naturels, Y Y=OH, R=OMe : Quinine, Quinidine
* Y=OH, R=H : Cinconidine, Cinconine
abondants et peu chers. Ils prsentent R
plusieurs carbones asymtriques, mais
on utilise surtout deux couples de N
diastromres que sont quinine /
quinidine et cinconidine / cinconine.

161

Organocatalyse

Les organocatalyseurs actuels se caractrisent par :

-La prsence simultane de sites acides (Bronsted) et basiques (Bronsted et/ou


Lewis) qui en font des catalyseurs bi-fonctionnels

-Une utilisation des proportions leves (jusqu 20 mol%) par comparaison avec
les catalyseurs organomtalliques ou enzymatiques

-Une limitation dans lactivation des ractions (efficaces pour des Ea faibles)

-Une efficacit dans laspect nantioslectivit

162

81
Organocatalyse

Les grandes familles dorganocatalyseurs :

Les acides -amins ou drivs de peptides, galement naturels

A base de proline

R=COOH : proline
N R R=COOMe
N
R=CH2OH
H N

A base de petits peptides


S
H
Ph N
N N
H H
O N

HO

OMe

163

Organocatalyse

Les grandes familles dorganocatalyseurs :

Les drivs azots synthtiques

O
N N
Ph N Ph
N
N N
CHO

Les drivs phosphors synthtiques

H
N O H ..
P P Ph
N N
H
H

164

82
Organocatalyse

Raction daldolisation

O O O
O
L-proline O
H
O +
O O N N
COO- O
COOH
H

L-proline
N
CHO + O H
H
O
N
H
O O O H
O O OH O
H H

165

Organocatalyse

Aldolisation de type Mukaiyama


H
N O
P
N N
OSiCl3 H O OH
N
cat. N P N
+ Ph CHO Ph
O Cl
H
O Si Cl
O Cl
Ph

ou Mukaiyama vinylogue

O
+
N

H
N
OTMS O Cl- OH O
cat.
OEt + H OEt

166

83
Raction de Knoevenagel
H
N
O O
O O R cat.
+ O EtO OEt
EtO OEt H
R

O O
R
EtO OEt H O
N H
R

H2O

O O
H R
EtO OEt +
H N

B R N+
H

O O
O O
EtO OEt
EtO OEt
H
H+ R N

167

Raction de Morita - Baylis Hillman

N
N
O OEt OH O
cat.
+ R OEt
R H O

Catalyse par une amine tertiaire. Des phosphines ont aussi t utilises pour catalyser cette raction.

OH O
OEt
N
R OEt
N O

H+

N OEt N - OEt
Base N N
O R + O + O
N H OEt
+
N
O O

R H 168

84
Organocatalyse

Ouverture dpoxydes par des chlorosilanes


H

N Ph
N
P
O Ar cat. Cl
Cl Si Cl OH
1/ SiCl4
O O
2/ KF + OMe N Cl
O P H
N
Ph
Cl-

Decarboxylation-reprotonation

OMe

OH
N
cat.
N
COOH
N N COOMe
COOMe
O O
169

Organocatalyse

Protonation nantioslective dnolates : Charles Fehr, Firmenich

LDA LDA
(2 quiv.) (2 quiv.)
OH O
O OLi
N
Ph
(R), ee=87%
2,6 quiv.

AlCl3 LiAlH4 H2SO4

O OH

d.r.=8/2
O ee=83%
CAN (S,S)-()-vulcanolide, 83% ee
H
(nantiomre le + actif)

170

85
Organocatalyse

Diels-Alder

Cat. 20 mol% endo/exo = 95:5


ee=98%
CH2 Cl2
- 55 C

Cat. :

Baisse la LUMO

Augmente lHOMO
171

Organocatalyse

Hydrognation H H
EtOOC COOEt

N
H

N Ar N
H
O
O
P
O OH
ee 97%

Ar

5 mol%

(+)-Cuspareine (-)-Angustureine (+)-Galipinine


172

86
Peptides catalyseurs ?

173

Peptides catalyseurs

Addition-1,4 daldhyde des nitro-olefins

H
N CO2H
N
O O
N
O O H O R
2
H
NH 1 mol%
NO2 NO2
H + R
2

CHCl3:i-PrOH 9:1
H
1 1
R TA R

syn:anti 6:1 99:1


90-98% ee

H
N CO2H
N
O O
N
O H
H
NH Catalyse namine/ac.carboxylique

87
Peptides catalyseurs

Dsymtrisation dun bisphnol par actylation nantioslective

O O

O
2,5 mol% cat
CHCl3, -30 C

HO OH HO OAc

80%
95% ee

N Catalyseur :
N
O O Ph
H H
N N Ph
BocNH N N
H H
O O O NHTs
O
NHTrt

Acides amins catalyseurs

Addition dallenoates des ctones ,-insatures

O
BocNH
OMe
O COOBn
O
PPh2
OBn Ph 94%
+ Ph
95/5 e.r.
Ph Ph
H O

88
Acides amins catalyseurs
Aldolisation transannulaire

R er

N CO2H
O H O

20 mol%

O OH
F

F #

N CO2H
O O
H
H HH
10 mol% N O
O NaOH
H
O Et2O
DMSO, TA
H H OH
O H
H

O O
H H H
Li, NH3, THF Ph3P=CH2
(+)-hirsutene
puis MeI
H H H H H

Acides amins catalyseurs

Raction tricompose de Ugi


CF3
O
+ + t-BuNC
Ph H H2N

O CF3
P
Ph OH
H HN
(10 mol%)
NH t-Bu
toluene, 80 C Ph
O

178

89
Acides amins catalyseurs

Raction de Mannich catalyse par la proline

179

Acides amins catalyseurs

Raction dpoxydation olfines actives


O
O
Entr Ca Con er
cat. (10 mol%)
+ H2O2 e t. v. %
O
1 1b 73 62:3
8
NH2 NH2
2 1c 92 44:5
CO2t-Bu
NH2 6
.TFA
NH2 .X NH2
i-Pr NH2 NH2 3 2a 93 82:1
.TFA
.X 8
1b, 1c 2a
3a 4a, 4b, 4c 4 3a 71 38:6
i-Pr i-Pr a, X=TFA
X=TFA, (R)-TRIP, (S)-TRIP
2
b, X=(R)-TRIP
5 4a 95 95:5
i-Pr
c, X=(S)-TRIP
O O H +
P
O OH
N 6 4b 98 96:4
i-Pr
NR2
H 7 4c 49 90:1
(S)-TRIP O 0
i-Pr i-Pr
O
H 180

90
Acides amins catalyseurs

Raction d-nitroalkylation daldhydes par oxydation :

20 mol% cat.
O Et CAN (2 quiv.) O NO2 O NO2
- H2O (2 quiv.)
+ O
H + H N H Et +H Et
Base, solvant
n-Bu OSiMe3 n-Bu n-Bu

O
cat. : N

N
Ph H
.TFA

181

4. Milieux non-usuels

91
Les 12 principes de la Chimie Verte :

1. Eviter les dchets,


2. Maximiser lconomie datomes,
3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses,
4. Concevoir des produits chimiques plus srs,
5. Utiliser des solvants et des conditions de raction plus srs,
6. Augmenter lefficacit nergtique,
7. Utiliser des matires premires renouvelables,
8. Eviter dutiliser des drivs chimiques,
9. Utiliser des catalyseurs, pas des ractifs stchiomtriques,
10. Concevoir des produits chimiques qui se dgradent aprs utilisation,
11. Analyser en continu pour viter la pollution inutile,
12. Limiter les risques daccidents.

Les solvants usuels en chimie :

Hydrocarbures (pentane, hexane, cyclohexane, thers de ptrole, benzne, tolune ...)


apolaires, aprotiques

Oxygns, alcools, thers, esters (mthanol, thanol, ther, THF, actate dthyle ...)
polaires, aprotiques ou protiques

Autres fonctions chimiques (DMSO, DMF, nitromthane, ...)


souvent polaires, aprotiques

Halogns, (chloroforme, dichloromthane, tetrachlorure de carbone ...)


moyennement polaires, aprotiques

Tous sont de bons solvants, dont on a lhabitude de se servir selon la nature des
soluts, mais :

92
Le phnomne de solvatation

La solvatation est un phnomne au cours duquel la cohsion dune substance


(solide, liquide ou gazeuse) est dstructure par les interactions entre le solvant et
le solut. Des interactions de faible nergie (liaison H, forces de van der Waals,
interactions hydrophobes, ) stablissent entre plusieurs molcules de solvant et
une molcule de solut.

Substance pure Substance solvate

a) La chimie dans leau

Bien que leau soit le solvant des cellules vivantes, et donc le solvant universel, la
chimie dans leau ne sest dveloppe que rcemment, principalement cause de la
trs faible solubilit des composs organique dans leau, et aussi en raison de la
sensibilit de nombreuses ractions la prsence deau.

Lorsque cela est possible, leau peut jouer un rle de solvant polaire, pure ou
mlange avec un co-solvant (alcool, actonitrile, tolune a chaud, ).

Exemple, la raction de Mukaiyama aldol :

Bi(OTf)3 (1 mol%)
OSiMe3 ligand chiral (3 mol%) R O
O bipyridine (5 mol%)
H DME/H2O (9:1) HO H
R H

ee 91%

N N

OH HO

ligand chiral

93
a) La chimie dans leau

Autre exemple, avec des contre-ions amphiphiles dans de leau pure :

Sc(DS)3 (1 mol%)
H2 O

DS=dodecyl sulfate :
SO4 -

Amphiphile (=surfactant=tensio-actif) cre une mulsion

a) La chimie dans leau

Autre possibilit pour la catalyse organomtallique : faire appel des ligands


hydrosolubles :
NaO3 S LiO2 C

P SO3Na P CO2 Li

SO3 Na CO2 Li

TPPTS TPPTC

H
ClH2N N NaO3 S

NMe2 Me2 N NH2 Cl

P NH P SO3 Na

HN NMe2 SO3Na

NH2 Cl

GUAPHOS TXPTS

94
a) La chimie dans leau

Autre possibilit : faire appel des ligands hydrosolubles associs des mtaux de
transition

Pd(OAc)2 (2,5 mol%)


I TPPTS (5 mol%)
Et3N (2,5 equiv.)
CH(OH)C5H11 CH(OH)C5H11
OH CH3CN/H2O, 60 C O

Pd(OAc)2 (1 mol%) OH
MeOOC I TPPTC (4 mol%)
Et3N (2,5 equiv.)
MeOOC
NH OH CH3 CN/H2O, 60 C
2
NH
2

Liquides ioniques

Les liquides ioniques (RTILs, Room Cation Anion


Temperature Ionic Liquids) sont des
sels forms partir de cations F
F
organiques et sont liquides F
-
B

temprature ambiante. F BF4


BMIm

- trs faible pression de vapeur N + N FF


- forte polarit F P-
F

- dans certains cas une forte FF PF6


hydrophobie
- insolubles dans les solvants + O
-
N
organiques usuels CF3 S N O
S
- thermostabilit O CF3
O
BMP Tf2N
Ces caractristiques en font des O-
solvants intressants pour des O N O
ractions enzymatiques.
Les principaux intrts sont le recyclage
de lenzyme, une stabilit accrue et [BMIm][BF4], [BMP][PF6],
parfois une slectivit modifie.
190/

95
Biocatalyse en milieu liquides ioniques

Du point de vue thorique :


- Stabilisation de ltat de transition par la polarit
- Effet kosmotropique et chaotropique des ions (kosmotrope~dur stabilise
structure de leau, ce qui a un effet de dstabilisation de la conformation sur la
protine, chaotrope~mou)

191/

Biocatalyse en milieu liquides ioniques

-Du point de vue pratique :


-Applications en milieu biphasique solvant/liquide ionique
-Applications en milieu liquide ionique contenant une petite quantit deau
(nearly anhydrous)

thermolysine
Synthse de [BMIm][PF6 ]
laspartame Z- H2 O 5%
protg

192/

96
b) Milieu fluides supercritiques

Un fluide est dit supercritique lorsqu'il


est plac dans des conditions de
temprature et de pression au-del de
son point critique.

Les fluides supercritiques ont une


viscosit proche de celle des gaz, une
densit proche de celle des liquides, et
une diffusivit leve.

Ainsi, les fluides supercritiques ont un


pouvoir solvant dit " gomtrie
variable" : la solubilit des composs
volue avec les conditions de pression Il a t montr quon pouvait utiliser des
et de temprature du fluide. enzymes dans ces milieux, avec les
avantages de ce type particulier de
De nombreux fluides supercritiques ont solvant qui sont principalement le
t tudis, en particulier l'eau et le recyclage, en plus de lavantage quil y a
propane, mais le plus communment utiliser des solvants en rgle gnrale
utilis reste le CO2. pour des ractions enzymatiques.

Schma dun bioracteur industriel continu pour la production


desters naturels par biocatalyse solide/gas

97
c) Milieu fluors

Les chaines fluoroalkyles confrent des aux


matriaux des proprits la fois hydrophobes et
lipophobes.
Les composs fluors sont non-miscibles leau
et aux solvants organiques. Lutilisation de liquides
fluors constitue un milieu ractionnel alternatif
La catalyse biphasique en milieu fluor est un
concept rcent de catalyse homogne ncessitant
l'emploi de catalyseurs solubles dans les
perfluorocarbures. Le catalyseur se trouvant dans
une phase diffrente du substrat et des produits de
raction, il peut tre recycl par une simple
dcantation.

c) Milieu fluors

98
c) Milieu fluors

5. Matires premire renouvelables

99
OH O
HO OH HO OH

Glycrol
(co-produit du biodiesel)

O
HO

O
Cl

Brique de construction C3

O OH
O O
H Rsines

Furfural
(sous-produit de lindustrie du bois)

SH
O O Armes

Solvants

100
Extraits naturels riches en une substance en particulier

O
O

Pulgone Nepeta lactone


CHO

Styrne Citral Limonene

Sous-produits de lindustrie de la parfumerie

HH
O H
OH

Carotol Pinenes H
Lupenone

Hemisynthse
COOH

HO OH
OH
Ac. shikimique COOEt
Badiane chinoise
(Illicium verum)

O NH2
NHAc

Oseltamivir
(phosphate=tamiflu)

Quinquina Ac. quinique


(Cinchona sp.)

101
Aspirine

Ecorce de myrte ou dagonis (Egypte ancienne)

HO O HO O
Acide
O O
salicylique HO

Aspirine
OH (acide
OH actylsalicylique)
O O
HO
HO
HO OH
OH
Salicine

Camphre

Huile essentielle du bois

Feuilles de camphrier
(Cinnamonum camphora)

102
Camphre

Huile essentielle du bois

Feuilles de camphrier
(Cinnamonum camphora)

OAc OH

H H

a-pinne

Morphine et drivs

Opium
(latex exsud de la capsule florale
et sch)

HO

O
Papaver somniferum H N
H H MeO
(pavot somnifre ou pavot opium)
HO
MeO
O

MeO
N Morphine H N
9-21% H H
OMe
HO

Papavrine OMe Codine


0.2-3.3% 0.8-2.5%

103
Morphine et drivs
O MeO
O

O
O H N
H H
O H N
H H HO
O Codine
HO
Hrone
O

H N
H H
HO
HO MeO

Morphine
O O

H N H N
HO H H
O MeO

Naloxone Thbane

Muscs
Le musc est un substance naturelle odorante
secrte pendant les priodes de rut par des
glandes sous-cutanes du chevrotin porte-
musc (Moschus moschiferus) vivant en Asie.
Il faut prlever les scrtions de 40 chevrotins
pour obtenir 1 kg.
Le principe odorant du musc naturel est la
muscone.

NO2
O

O O
O2N O
O O

(-)-(R)-muscone Musk ketone Galaxolide Helvetolide

104
Ambregris

Lambregris est une scrtion pathologique


intestinale O du cachalot O (Physeter
macrocephalus) qui est rcolte en mer ou
sur les rivages
O des iles deO Sumatra,
OH OH Oxydation + ctes du Pacifique.
Madagascar, des
Le principe odorant de lambregris est
lambrox.
H H
H
sclarol
OH

OH O
Rduction

H H

Ambrox

Ambregris

O O

O O
OH OH Oxydation +

H H
H
sclarol
OH

OH O
Rduction

H H

Ambrox

105
Ambregris

O O

O O
OH OH Oxydation +
Produit naturel extrait de la sauge sclare (Salvia
sclarea L.).
H H
H
sclarol
OH

OH O
Rduction

H H

Ambrox

Musc et ambregris

106
Histoire du taxol et du taxotere

Tests haut dbit


Extrait dcorce
anti-cancer

Taxus brevifolia
(If du pacifique)
O
Ph Ph AcO O OH
38 000 arbres = 25 kg N
H
O

HO O

H O
Paclitaxel HO AcO
(Taxol) OBz

Histoire du taxol et du taxotere

Franoise
Gueritte
Pierre Potier
HO O OH
Extrait des feuilles
HO

H O
3000 kg 1 kg HO
OBz
AcO

10-deacetylbaccatin III
Taxus baccata
(If commun)
O
O Ph Ph AcO O OH
O Ph N O
HO O OH H
N O
H HO O
HO O O
H
O
Paclitaxel HO AcO
Docetaxel HO
H
AcO (Taxol) OBz
(Taxotere) OBz

107
Histoire du taxol et du taxotere

Franoise
Gueritte
Pierre Potier
Institut de Chimie des Substances Naturelles
CNRS

O
O Ph HO O OH Cancer du sein, cancer des
N O
H poumons
HO O Chiffre daffaire mondial en
Docetaxel H O 2005 : 1 609 M$
HO AcO
(Taxotere) OBz

6. Economie datomes

108
Masse molaire du produit
%Economie datomes=
Masse molaire des ractifs

Exemples de ractions conomie datomes

Cycloaddition, ex. : Diels-Alder

z z

Isomrisation, ex. : cycloisomerisation

+
[M] - H+ ou + NuH
ou Nu

109
Synthse totale sans groupes protecteurs ?

I
F

FIN
FI

110