C 1 grupo de los opiáceos ha revestido es- farmacológica lo cual se evidencia al irse des-

pecial interés en los últimos años por su uso mantelando al retirar una porción de ella y obte-
endovenoso aunque la historia de su empleo ner el grupo de los benzomorfanos y, más aun,
se remonta a 1665 cuando Eisholtz intentó por al obtener sustitutos ya sea en orientación a o (3
primera vez obtener un estado de inconciencia en el carbono 14 correspondiente a la morfina
utilizando opio intravenoso. La morfina es el y lograr características de acción específica. Al
opiáceo prototipo cuya estructura química está retirar el puente metileno del benzomorfano, nos
constituida por cinco anillos entrelazados los queda la estructura esencial de la molécula de la
cuales llevan diversos grupos funcionales en su morfina, la estructura de la fenil-piperidina.
periferia y cuya modificación cambia las pro- La molécula se desdobla reorientando el
piedades farmacológicas y bioquímicas. anillo aromático ya sea hacia una posición
Parece esencial para la actividad narcótica el ecuatorial sobre el anillo de piperidina, o hacia
tener un grupo básico amino unido por una cadena una posición axial. Encontramos, entonces,
de etileno a un carbono cuaternario. La variación una' nueva subclase de opiáceos de los cuales
del grupo metilo unido al nitrógeno de la morfina
para crear una amina secundaria (normorfina), o
cuaternaria, da como resultado una amplia dismi-
nución de su actividad. Ahora bien, los antago-
nistas narcóticos se originan por una sustitución
del grupo metilo nitrogenado por ciertos grupos
alquilos de cadena corta, por ejemplo, alilo, ciclo-
propilmetilo, ciclobutilmetilo, etc.
Tales grupos poseen electrones en un estado
de energía elevado que les confiere suficiente
potencia para interactuar en un sitio determina-
do sobre el receptor opiáceo mediando su efecto
antagonista; algunos investigadores consideran
que estos antagonistas reorientan el par de elec-
trones solitarios del nitrógeno lejos del sitio ago-
nista (figura 8-1). Algunas partes de la molécula
de la morfina no se relacionan con su actividad FIGURA 8 - 1
 "C Opiáceos
su prototipo es la meperidina. Estos compues-
tos con diferente conformación que la morfina,
interactúan con el receptor de forma similar
según diversos resultados publicados. Exis-
ten compuestos tipo morfina agonistas puros,
antagonistas agonistas y antagonistas puros.
En realidad, los que revisten mayor interés en
la anestesia clínica son las supermorfinas, es
decir, el fentanilo, el alfentanilo, el sufentanilo
y el remifentanilo.
- Actividad celular y analgesia
Los opiáceos son analgésicos ya que al-
teran los patrones de comunicación entre las
neuronas. El enlace de los receptores de los
opiáceos desencadena un proceso comple-
jo que inhibe selectivamente la liberación de
transmisores de los impulsos de excitación de
las terminales de los nervios que conducen los
estímulos dolorosos.
A diferencia de la transmisión neuromuscu-
lar, en la cual el receptor acetilcolina se aco-
pla directamente a un canal iónico, las señales
opiáceas se transmiten por diversos mensajeros
secundarios. Hay indicios de la importancia del
calcio como mensajero secundario clave para
las acciones opiáceas in vitro e in vivo.
Los receptores opiáceos están acoplados
a la proteína G y de preferencia a la proteí-
na G,/G 0 , sensible a la toxina de Bordetella
pertussis, influyendo sobre una o más de las
vías de los tres segundos mensajeros: el cal-
cio libre citoplasmático (Ca++), el sistema Ca ++
fosfatidil inositol y el nucleótido AMPc (figu-
ra 8-2).
El acople entre el receptor opiáceo y el canal
de potasio parece ser a través de una proteína
reguladora nucleótido de guanina (G o N).
Las proteínas G son un sistema de segundo
mensajero ampliamente distribuido y de gran
importancia para el opiáceo y su acción neu-
rotransmisora. Las proteínas G son importan-
tes para las acciones del opiáceo en virtud de
su asociación con los canales iónicos y a que
aumentan o disminuyen los niveles de 5-mono-
fosfato-adenosina cíclica intracelular (AMPc)
al combinarse y regular la actividad de la subu-
nidad catalítica de la adenilatociclasa. Dado
que la forma activa de la adenilatociclasa es la
que se acopla al trifosfato de guanosina (GTP)
y la forma inactiva al difosfato de guanosina,
cada una de las proteínas G es una GTPasa.
El calcio intracelular actúa por sí mismo y,
también, después de unirse a proteínas regula-
doras, como la calmodulina, para mediar los
procesos celulares esenciales, como la libera-
ción de los neurotransmisores o la liberación
del potencial de acción.
La calmodulina es una proteína de bajo peso
molecular (del orden de 17.000), de pequeño ta-
maño (148 aminoácidos), presente en el citosol
de todas las células en donde interviene cada
vez que la concentración intracelular de calcio
aumenta captando los iones en exceso; la cal-
modulina es el receptor cálcico intracelular. El
complejo formado -tal como un mensajero- se
fija sobre uno o varios de los sistemas enzimá-
ticos cuya actividad sólo aparece en presencia
de calcio ionizado.
Cuando una célula nerviosa o muscular es
estimulada, o cuando un huevo es fecundado,
uno de los primeros fenómenos que se puede
medir es el aumento transitorio pero neto de la
concentración cálcica intracelular que la célula
integra y después expresa a través de una res-
puesta apropiada: contracción muscular, libe-
ración de un mediador, reacción acrosómica,
etc. De la misma manera, numerosas hormo-
nas provocan un influjo cálcico en las células
blanco. En fin, el calcio interviene en activida-
des tan diversas como la división celular, los
movimientos de los cilios o de los flagelos, la
Extracelular
FIGURA 8 - 2 Receptores acoplados a la proteína G.
El receptor R es un ligando unido a la membrana.
El ligando L puede ser un péptido, un péptido no endóge-
no, una hormona o un fármaco exógeno.
La membrana receptora interactúa con la proteína G que
transduce ia señal desde ei receptor hacia el efector E.
La energía derivada de ia hidrólisis de la GTP facilita a la
protema G para que interactúe con ia molécula efectora
cambiando la química intracelular y, por tanto, ocasionan-
do un efecto fisiológico.
QMír) -C
producción energética, etc. Se coloca al lado de
los nucleótidos cíclicos en el centro de las vías
de regulación metabólica intracelular.
El ion calcio no actúa directamente en
forma libre. La calmodulina asegura el mante-
nimiento necesario para la vida de una concen-
tración intracelular cálcica débil, y el control
de todas las funciones celulares "dependientes
del calcio" y, en particular, la activación de los
microtúbulos implicados en el movimiento de
las células, los diferentes procesos de morfo-
génesis, la cariocinesis, los movimientos de la
membrana (exocitosis), el metabolismo de los
nucleótidos cíclicos, la síntesis y la liberación
de las hormonas, la producción energética y la
contracción de la musculatura lisa (figura 8-3).
Esta proteína puede por sí misma actuar
sobre enzimas de estructura tan diversa como
las fosfodiestearasas, la adenilciclasa, diferen-
tes cinasas, la calcio ATPasa, la 5-triptófano
monooxigenasa, o la fosfolipasa A2
Los opiáceos influyen no sólo sobre el in-
flujo del calcio per se sino también sobre las
consecuencias de estos flujos, como en la acti-
vación de la calmodulina.
Los bloqueadores de los canales del calcio
in vivo potencian la analgesia opiácea produci-
da por los fármacos y suprimen el síndrome de
abstinencia de la morfina.
Las acciones de los opioáceos son primor-
dialmente inhibitorias al cerrar el voltaje en de-
terminados canales del calcio y abrir los canales
del potasio; todo esto ocasiona hiperpolarización
y reducción de la excitabilidad neuronal.
Adenosintrifosforilasa
Calmodulina
Proteinacinasa
FIGURA 8-3 Reducción de la actividad del calcio.
ANESTESIA INTRAVENOSA J
Para los agonistas opiáceos K, estas acciones
pueden reflejar un enlace directo de los opioá-
ceos hacia los mismos canales del calcio y aun
a un subtipo específico de canal del mismo cal-
cio. Por el contrario, los agonistas del tipo ¡x o
8 tienen un efecto primario de incremento de
la conductancia del potasio acortando, por lo
tanto, la duración del potencial de acción y dis-
minuyendo secundariamente la conductancia
del calcio. Hay también evidencia de que algu-
nos canales del Ca++ pueden ser inhibidos por
los receptores opiáceos |x pero no por los 8.
Los canales del potasio acoplados a los re-
ceptores |A y 8 no parecen solamente ser idén-
ticos entre sí, sino que también se acoplan a
otros receptores de neurotransmisores para la
acetilcolina, la norepinefrina, la dopamina, la
adenosina y la somatostatina.
Los efectos inhibitorios de los opiáceos
sobre la producción neuronal de AMPc han
sido ampliamente estudiados utilizando una
línea de células nerviosas que contienen única-
mente receptores 8.
• Esquema adenilciclasa
y opiáceos
Los opiáceos inhiben la adenilciclasa la
cual convierte el trifosfato de adenosina a 3,5-
monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) dis-
minuyendo la concentración del trifosfato de
adenosina. Los cambios en ésta pueden ser los
OPIACEOS
Acción
—•
Interferencia con el flujo del Ca+-
Fosfodiestearasa
Adenilciclasa

responsables de la modulación de la liberación
del neurotransmisor (sustancia P).
El AMPc activa y regula, también, la proteí-
na cinasa C la cual altera la producción de genes
primitivos intermedios tales como el c-fos; éste
es un marcador de actividad en las neuronas
que están asociadas con la percepción del dolor
y su producción se deprime por la morfina.
Aunque la exposición aguda de las células a
los opiáceos disminuye la actividad de la adeni-
lato ciclasa y los niveles del AMPC, éstos retor-
nan a la normalidad con la exposición continua
del fármaco para exceder los valores normales
únicamente durante la suspensión del medica-
mento, siendo otro posible modelo de depen-
dencia opiácea.
Los opiáceos tienen también efectos de
excitación que comprenden la desinhibición
de las interneuronas y la excitación directa de
las mismas neuronas. Las concentraciones na-
nomolares actúan por vía de las proteínas G 5
estimulando la actividad de la adenilciclasa en
ciertas neuronas. Esta puede ser la causa de al-
gunas respuestas a los opiáceos, como la hipe-
ralgesia paradójica y el prurito.
Otro efecto estimulante importante es el in-
cremento transitorio en el C a ^ libre citoplasmá-
tico secundario al influjo del Ca ++ por apertura
de su propio canal, como también la moviliza-
ción del Ca++ a partir de los depósitos intracelu-
lares sensibles de trifosfato de inositol.
Además, los agonistas ¡a pueden estimular
la entrada del Ca++ por vía de la activación del
acople de la proteína G con la fosfolipasa C
para aumentar la producción del trifosfato de
inositol secundario al influjo del Ca++ mediado
por vía de la apertura de sus canales.
Los cambios en el C a ^ pueden contribuir a
la inhibición inducida por el opiáceo de la li-
beración a partir de las terminales periféricas
y centrales de las aferencias primarias de las
sustancias excitadoras responsables de la mo-
dulación de la percepción del dolor, como la
sustancia P y el glutamato.
Los cambios inducidos por los opiáceos
sobre el Ca++ son, posiblemente, un componen-
te del mecanismo fundamental de la anestesia
con opiáceos.
Los cambios en los niveles del AMPc intra-
celular, del monofosfato cíclico de guanina, del
calcio o la calmodulina activan diversas cinasas
de proteínas, las cuales son enzimas que fos-
forilan los substratos extendiéndose desde los
receptores hormonales por los canales iónicos
— < - 249~
a las proteínas G. Las cinasas de proteínas son.
por lo tanto, efectores celulares regulados por
segundos mensajeros e influenciados por los opa-
ceos entre muchos otros fármacos y hormonas.
Las funciones de una multitud de mole ; olas
biológicas clave, en particular, proteínas exc:
bles de membrana, son alteradas y, por lo tan:
reguladas por la fosforilación dependiente de .a
cinasa de proteína. Una proteína cinasa mak:-
funcional (proteína cinasa C) está ampliamente
distribuida en todos los tejidos enriquec
con membranas sinápticas cerebrales y su ac-
tivación provoca el enlace del medícame:::: s
hormona al receptor a través de otro segunda
mensajero importante, el sistema de la mem-
brana fosfolipídica.
El enlace de muchos neurotransmisc-rei -
sus receptores activa rápidamente una ios fe-
pasa específica (fosfato de inositol) por medí:
de una protema G o un intermediario similar.
La fosfolipasa ocasiona la descomposieu n
del 4,5,bifosfatofosfatidil de inositol en i.2 dia-
cil glicerol (DAG), e 1,4,5 trifosfato de mo-..
(IP3). Ambos, DAG e ÍP3 son segundes men-
sajeros con acciones fisiológicas. El DAG per-
manece dentro de la membrana para activar la
proteína cinasa C mientras que el IP ; libera los
iones calcio a partir de los depósitos intracel ala-
res los cuales, a su vez, promueven la trans :x
ción de la proteína cinasa C desde el citoplasma
hacia la membrana. Puede fosforilar pr .._•
específicas y modular la actividad de la prote:n
cinasa C, se pueden deducir de algunos datos : a;
tienen acciones análogas a las de los opiácec
Es posible que la acción primaria de los
opiáceos consista en aumentar la concerní a n : _:
intracelular del calcio provocando hiperpoia-
rización presináptica y postsináptica con una
disminución de la permeabilidad para los cari >
nes sodio y un aumento selectivo para los iones
más pequeños (potasio y cloruro); se constitu-
ye, entonces, un potencial postsináptico inhibi-
torio. Inhiben, además, los aumentos inducido-:
por las prostaglandinas del 3-5 monofosfato de
adenosina (AMP cíclico) que, a su vez. depen-
de de la presencia del trifosfato de guanosina e
cual - c o m o se sabe- es una proteína regulado-
ra responsable de la activación del componente
catalítico de la adenilciclasa.
De acuerdo con los coeficientes de difusic-r.
partición, los opiáceos tienen mayor o menor
actividad sobre el sistema nerivioso central
como, también, según las propiedades de mayor
o menor carga que los convierten en elementos
 c ANESTESIA
polares hidrófilos; la morfina, por ejemplo, se
une a la molécula de agua constituyendo el ion
hidronio, a diferencia de las supermorfinas que
son elementos eléctricamente simétricos y que
tienden a formar uniones hidrofóbicas no cova-
lentes que pueden pasar, por lo tanto, más fácil-
mente la barrera hematoencefálica para fijarse
en los diferentes receptores fx, 8, k, etc.
La fijación sobre dichos receptores bien
puede ser en la sustancia gelatinosa, supliendo
la acción o estimulando algunos endopéptidos
(endorfinas), o inhibiendo la sustancia P, o bien
más rostralmente en la sustancia gris alrededor
del acueducto sobre los diversos núcleos inte-
grantes de las vías espino-bulbares secretoras
de 5-hidroxitriptamina y noradrenalina y facili-
tando su acción antálgica.
• Propiedades generales
La morfina y todos los agonistas puros pro-
ducen un síndrome opiáceo cualitativamente
similar, en el que se encuentran efectos depre-
sores y estimulantes. Importa mucho notar que
los opiáceos ejercen sus efectos mediante ac-
ciones selectivas sobre poblaciones neuronales
específicas. La morfina, por ejemplo, estimula
los núcleos del nervio vago y la zona iniciadora
de los quimiorreceptores, a la vez que depri-
me los centros bulbares próximos respiratorio
y vasomotor.
Los opiáceos en dosis no tóxicas no produ-
cen la depresión cortical general ni los efectos de
membrana que se observan con los barbitúricos,
el alcohol o los anestésicos volátiles. Los efectos
opiáceos específicos son mediados por receptores
y, por definición, son contrarrestados completa-
mente por la naloxona.
Efectos d e p r e s o r e s
Sistema respiratorio
Deprimen la amplitud y frecuencia por baja
del metabolismo neuronal con disminución de
la eficacia de los centros por trastornos inespe-
cíficos, elevándose considerablemente el um-
bral de los centros respiratorios inferiores para
sus estímulos.
Las enfermedades pulmonares que producen
retención de C0 2 pueden producir alteraciones
en la cinética de los fentanilos a consecuencia de
una expansión del volumen de dilución inicial.
INTRAVENOSA
La analgesia y la hipnosis -y, eventual-
mente, la relajación muscular- son la base de
la anestesia general. Los agonistas opiáceos ¡x
puros son únicos en su capacidad de producir
una potente analgesia dependiente de la dosis.
Puede obtenerse un control total de la respuesta
al estrés con estos agentes. Mientras que otros
fármacos anestésicos como los agentes inha-
lados pueden impedir la respuesta al estrés en
presencia de depresión hemodinámica signifi-
cativa, los opiáceos pueden usarse en altas dosis
sin comprometer la contractilidad miocárdica.
La ausencia de reacciones alérgicas, hiper-
termia maligna o toxicidad orgánica, son otras
características que hacen atractivos a los opiá-
ceos. Pueden, también, usarse para la sedación
durante anestesia local o regional brindando
ansiólisis y analgesia adicional con mínimos
efectos hipnóticos o amnésicos cuando se titula
cuidadosamente la dosis.
Los opiáceos potentes agonistas p tienen
efectos colaterales que pueden limitar su uso:
depresión respiratoria, prurito, náuseas y vómi-
to. La acción sedante de los opiáceos es com-
pleja: aun a concentraciones muy elevadas, la
inconciencia no es segura y la anestesia con un
solo opiáceo tiene un alto riesgo de vigilia.
Por todo esto, no son usuales como agentes
inductores únicos. Además, la administración du-
rante la inducción reduce la necesidad del hipnó-
tico y facilita la intubación aun sin usar relajantes.
En la mayoría de los pacientes, los opiáceos brin-
dan sedación y pueden causar retardo significati-
vo en el proceso de recuperación. La calidad de la
sedación es mucho menos predecible, comparada
con la producida por los agentes hipnóticos clási-
cos como los barbitúricos o las benzodiacepinas.
Algunos pacientes pueden presentar disfo-
ria después de la administración del opiáceo.
Los efectos de los opiáceos sobre el sueño
incluyen, también, supresión de la fase REM
que puede ocasionar un fenómeno de rebote y
trastorno de la calidad del sueño durante va-
rios días después de descontinuar su adminis-
tración. Por lo tanto, mientras que los opiáceos
tienen muchas características únicas muy útiles
durante la anestesia general, su uso en grandes
dosis se ha limitado por el temor de los efectos
colaterales postoperatorios. Este fenómeno ha
llevado a una estrategia anestésica en la cual la
dosis del opiáceo se mantiene frecuentemente
tan baja como sea posible y se combina con
altas dosis de hipnóticos como el propofol o de
agentes inhalados o ambos.
 "C Opiáceos
Protección del estrés
La agresión quirúrgica capaz de provocar
una respuesta endocrina secretora exagerada
puede ser contrarrestada por dosis elevadas de
opiáceos con un bloqueo selectivo de los estí-
mulos sobre los receptores opiáceos endógenos
localizados en el hipotálamo, lo cual impide el
disparo sobre la corteza suprarrenal y frena la
respuesta endocrina.
Sistema cardiovascular
Los compuestos tipo morfina actúan sobre
el centro vagal cardioinhibidor y éste, a su vez,
sobre las terminado nes nerviosas miocárdicas,
lo cual resulta en un efecto de cronotropismo
negativo que favorece la acción muscarínica
de la acetilcolina al impedir su hidrólisis; hay,
además, una acción vasodilatadora capilar con
disminución de la presión arterial y con au-
mento de la amplitud del pulso. Las supermor-
finas potentes no son cardiodepresoras a dosis
elevadas, pero en dosis masivas tienen impor-
tantes acciones simpáticas y metabólicas. Los
compuestos tipo morfina débiles son cardio-
depresores y poseen un nivel convulsivo bajo
a diferencia de los potentes, que presentan un
gran índice de seguridad metabólica paralelo a
su potencia, e igual sucede con las dosis equia-
nalgésicas de los antídotos opiáceos agonistas.
Los sistemas reguladores cardiovasculares
y del dolor están estrechamente acoplados y la
activación de cualquiera de ellos produce cam-
bios en el otro a través de vías neuroquímicas y
anatómicas que coinciden. En experiencias con
preparaciones en las cuales se preserva la iner-
vación cardiaca, los opiáceos inhiben la con-
tractilidad y el cronotropismo inducidos por la
catecolamina tal como ocurre normalmente en
presencia del isoproterenol.
Al observar las acciones opiáceas sobre
neuronas aisladas, estos efectos miocárdicos
inhibitorios se asocian con una reducción en
el influjo del calcio a través de las membranas
miocíticas que siguen ordinariamente a la ex-
posición a las catecolaminas.
Los antagonistas opiáceos, tales como la na-
loxona o el nalmefene, incrementan en forma
aguda la inotropia y el cronotropismo, parti-
cularmente cuando la línea basal de la presión
sanguínea se mantiene por el flujo simpático,
por ejemplo, después de una oclusión aguda bi-
lateral de la arteria carótida o en una falla car-
diaca congestiva.
Estos resultados con antagonistas contra-
dicen la probabilidad bien reconocida de la
hipotensión después de la administración de
morfina a pacientes o animales con tono sim-
pático elevado de reposo. El circuito neural que
mantiene estos efectos (inhibición o excitación
de la neurotransmision) refleja esta presencia no
sólo en el miocardio inervado sino también en
muchas sinapsis en las cuales, por ejemplo, los
opiáceos inhiben la liberación de la sustancia P
en el cuerno dorsal de la médula espinal, la de
dopamina en el tálamo y los ganglios basales y
la de norepinefrina en el locus coeruleus.
Los reflejos cardiovasculares opiáceos
sensibles participan en la función circulatoria
normal y son cruciales durante la exploración
hemodinámica, la tensión de los grandes vasos
y cámaras cardiacas, la presión arterial o los ín-
dices indirectos de perfusión tales como el pH
sistémico. Sus productos son autónomos, neu-
rales u hormonales. Un reflejo prototipo de gran
importancia clínica es el reflejo barorreceptor;
este reflejo recibe impulsos barorreceptores
que entran a través del nervio vago y responden
a elevaciones de la tensión arterial disminuyen-
do el paso eferente simpático e incrementando
el parasimpatico y, por lo tanto, disminuye la
frecuencia cardiaca. Las concentraciones de los
receptores opiáceos, especialmente tipo ¡x y K,
son relativamente altas dentro de los núcleos
vagales y la vagotonía reversible con la naloxo-
na que los opiáceos ocasionan diariamente en la
sala quirúrgica se explica bien por sus enlaces
a estos sitios para amplificar el flujo del reflejo
parasimpático dependiente del barorreceptor.
Varios estudios determinan un uso clínico
correlacionado con el barorreceptor estable-
cido por inducción opiácea y es la protección
contra la fibrilación ventricular. Este efecto de
la morfina se pierde después de la administra-
ción de atropina o la vagotomía. El fentanilo
es protector en forma similar y más durante el
estrés que bajo condiciones basales; su efecto
también se pierde después de la vagotomía.
Contrario a la morfina, la acción del fentani-
lo depende del tráfico aferente del vago, refle-
jo del efecto profibrilatorio de la naloxona y,
también, de acuerdo con la mejoría del reflejo
barorreceptor por otros agentes protectores. Si
la presión arterial, las presiones de llenado o
el gasto cardiaco disminuyen, entonces, en vez
de la facilitación del flujo parasimpático del
barorreceptor, sucede un incremento del tono
simpático. Esto se manifiesta por elevación de
'\2S2j — (' ANESTESIA
los niveles circulantes de catecolaminas y reni-
na, y aumento de la resistencia vascular y de la
contractilidad miocárdica.
Estas respuestas, a su vez, reflejan la activa-
ción del núcleo paraventricular del hipotálamo
(un sitio clave para la integración de la res-
puesta neuroendocrina y autónoma) y el locus
coeruleus pontino, donde se origina la mayoría
de las proyecciones noradrenérgicas centrales y
en las cuales muchos de los estudios definieron
los flujos de potasio iónico inducidos en los re-
ceptores (x. Ambos sitios anatómicos son ricos
en receptores opiáceos y su ocupación lleva a
la simpaticólisis, a diferencia de la vagotomía
que sigue del enlace opiáceo al núcleo vagal.
En esta forma, como se mencionó inicialmen-
te, los opiáceos disminuyen la tensión arterial
cuando el tono simpático está elevado.
En individuos sanos sin premedicación y
en reposo, la morfina produce taquicardia e
incremento de la contractilidad ventricular por
medio de un efecto simpaticomimético que se
puede prevenir por bloqueo (3 adrenérgico. El
efecto de excitación de la morfina en los in-
dividuos normales sin estrés puede reflejar la
liberación central aguda del factor liberador
de corticotropina, el cual se sabe que produce
activación central simpática o efectos sobre las
neuronas simpáticas espinales.
En vista de la diversidad del sistema opiá-
ceo, no es sorprendente que diferentes tipos de
receptores opiáceos tengan efectos específicos
en el estado de choque y también bajo condi-
ciones basales.
Como regla, las acciones cardiovasculares
de los opiáceos y sus funciones en otros pro-
cesos complejos -desde la termorregulación
hasta la homeostasis endocrina- son siempre
factibles de descomponer en una serie de res-
puestas moduladoras reflejas preexistentes in-
hibitorias o, en ocasiones, facilitadoras.
Algunas veces estas acciones modulado-
ras no se evidencian bajo condiciones basales
puesto que sus substratos pueden ser reflejos
que emergen solamente durante el estrés.
Sistema nervioso central
Las formaciones límbicas y amigdalianas,
estrechamente sometidas al control de la cor-
teza frontal, regulan las respuestas más ele-
mentales del comportamiento a los estímulos
de percepción del dolor y, por intermedio de
sus proyecciones hipotalámicas, las reaccio-
nes vegetativas y endocrinas. Los opiáceos que
INTRAVENOSA D
actúan allí elevan el umbral de la percepción
dolorosa y deprimen las reacciones psicoafec-
tivas, neurovegetativas y motrices que lo acom-
pañan, creando un estado de indiferencia a la
sensación dolorosa (figura 8-4).
Los fentanilos no aumentan el volumen del
líquido cefalorraquídeo y permiten que éste
disminuya como respuesta a la expansión del
volumen sanguíneo cerebral o del volumen ti-
sular, bajando la resistencia a su reabsorción
sin interferir con su formación. Disminuyen,
también, el flujo sanguíneo cerebral en grado
menor que el tiopental, pero más que los ha-
logenados y la ketamina, e igualmente dismi-
nuyen el volumen sanguíneo cerebral en 7% a
10%; en cambio, los anteriores lo aumentan.
Durante la hipocapnia, la mayor reexpansión
del volumen sanguíneo cerebral se presenta
con el halotano y, la menor, con el fentanilo.
Por lo tanto, los fentanilos son ideales para
la cirugía intracraneana por ocasionar disminu-
ción de la masa cerebral, de la presión intracra-
neaba y de la rata metabólica cerebral.
Opiáceos y temperatura
Todos los anestésicos generales inhiben sig-
nificativamente el control termorregulador. Los
anestésicos volátiles, el propofol y los fentanilos
producen patrones similares de este trastorno.
Electroencefalograma
El trazado electroencefalográfico de los
opiáceos al producir sueño es similar al de los
barbitúricos: ondas lentas y amplias de sincroni-
zación marcada. Los opiáceos tienen un efecto
OPIÁCEOS
Umbral de la percepción dolorosa
_ Motrices
Deprimen reacciones ^ Neurovegetativas
Psicoafectivas
i
indiferencia a la reacción dolorosa
 --( Opiáceos
neuroexcitador que en los animales culmina en
convulsiones; los sitios de dichas convulsiones
se han localizado en áreas subcorticales del hi-
pocampo y otras partes del sistema límbico; a la
vez, se conoce una respuesta bimodal a la dosis:
a dosis muy bajas no sucede y a dosis elevadas
se suprime, aunque parece que en humanos este
efecto neuroexcitador no ocurre, lo cual podría
deberse a una dosis insuficiente para producirlo.
Hay muchas posibles explicaciones para esto:
1. La droga puede producir diferentes efectos
en diferentes especies.
2. La dosis utilizada puede ser muy baja.
3. Puede ser que el agente no se haya inyecta-
do con la suficiente rapidez como para pro-
ducir un nivel pico elevado.
Una posibilidad más es que no se registren
las cosas correctas en el sitio correcto. Por
ejemplo, un agente puede producir convulsio-
nes en áreas profundas dentro del cerebro, de
tal suerte que no podemos detectarlas con un
electroencefalograma superficial, el cual única-
mente percibe unos pocos milímetros por deba-
jo de la superficie del cráneo.
Así que no es fácil detectar la actividad
metabólica asociada con convulsiones cuando
éstas se presentan.
Dos opiáceos son claramente convulsionantes:
la codeína y la meperidina, aunque también la ma-
yoría de los agentes inhalados (éteres, principal-
mente) producen convulsiones a dosis elevadas.
Las acciones centrales de los opiáceos y las
benzodiacepinas tienen muchos efectos conver-
gentes. Aumentando los niveles GABA en el
cerebro se aumenta la analgesia opiácea y, ade-
más, el mismo GABA tiene propiedades anal-
gésicas que no dependen del sistema opiáceo.
Hay también una relación entre las benzodiace-
pinas y los mecanismos opiáceos endógenos. El
tratamiento agudo se asocia con una liberación
reversible con naloxona de encefalina estriatal
y algunos de los efectos del comportamiento
de las benzodiacepinas son revertidos por los
antagonistas opiáceos. Los opiáceos producen
comúnmente rigidez muscular y las benzodia-
cepinas pueden inhibir este efecto.
• Farmacocinética
yfarmacodinamia
Los cambios en la farmacocinética pueden
alterar la intensidad y la duración del efecto
<253;
del fármaco al modificar su concentración en
los puntos de acción. Pero, además, el efecto
puede alterarse al aumentar o disminuir la sen-
sibilidad de los receptores; esto es, se puede
producir una respuesta mayor o menor que la
normal frente a una misma concentración del
fármaco en su punto de acción. Es posible que
esta sensibilidad de los receptores sea distinta
en los ancianos o que varíe como consecuencia
de procesos patológicos.
Por razones obvias, los cambios en la sensi-
bilidad de los receptores son de difícil, si no de
imposible, medida y debido a esta limitación
se suele suponer que las variaciones en la far-
macocinética del fármaco corresponden con
los cambios en el efecto del mismo; pero esto
puede ser ser cierto o no serlo pues, también, es
posible que un cambio en la sensibilidad del re-
ceptor haga variar la farmacocinética de aquél.
Igualmente, se suele suponer que la utilización
del fármaco en la sangre corresponde con la
utilización en el sitio donde actúa. Esto puede
ocurrir o puede no hacerlo y, por ejemplo, las
concentraciones de morfina en el cerebro no
son las mismas que en el plasma, lo cual expli-
ca la impresión clínica de que la duración de la
analgesia producida por la morfina es mayor de
lo que podría indicar su vida media.
Además, es muy probable que el factor que
más influya en la liberación del opiáceo a sus
puntos de acción en el cerebro sea la liposolu-
bilidad. La petidina y el alfentanilo son mucho
más liposolubles que la morfina, de ahí que
aquéllos sean absorbidos más rápidamente en
el cerebro y en mayores cantidades que esta
última.
La farmacocinética y la farmacodinamia
están ambas sujetas, no sólo a la edad del
paciente, sino también a su estado físico y al
modo de administración, y varían según la li-
posolubilidad, la depuración, el coeficiente de
ionización, la unión a las proteínas, etc.; estos
factores vendrán a influir sobre el volumen de
distribución y la fijación en el tejido graso, con-
diciones que varían en todos ellos: el alfenta-
nilo es de acción más rápida pero más corta y,
en cambio, el sufentanilo es más poderoso en
analgesia que el fentanilo y tiene, a su vez, un
tiempo de eliminación más corto. La gran afini-
dad por las proteínas plasmáticas puede impri-
mir alguna restricción sobre la depuración de
los opiáceos.
Todos los fentanilos tienen una dependencia
del pH para su enlace proteico y éste se favore-
( " 2 5 0 — C ANESTESIA
ce con el incremento del pH, lo cual sugiere que
las interacciones hidrofóbicas de la base con las
proteínas contribuyen ampliamente a este pro-
ceso. El alfentanilo es diferente en cuanto que
el cambio en el pH origina tan sólo un pequeño
cambio clínico con los enlaces.
A pH fisiológico de 7,4 hay una importante
diferencia entre los fentanilos en relación con su
distribución en la sangre entre el agua plasmáti-
ca, los eritrocitos y las proteínas. Esto se refleja
en su relación de concentración entre sangre y
plasma, la cual tiene una relación inversa con la
fracción unida a las proteínas plasmáticas, pre-
sentando una mayor avidez por la glicoproteína
ácida ct[ y poca unión con las lipoproteínas. En
común con otros fármacos básicos, la albúmina
parece tener poca capacidad pero gran afinidad
para los fentanilos.
También, la liposolubilidad de ácidos y de
bases débiles depende sobre todo del grado de
ionización. Esto es aplicable a los opiáceos,
que son bases débiles, con valores de pK muy
próximo al pH fisiológico. Para estos fármacos,
la proporción entre el no ionizado y el ioniza-
do, es igual a 10(pH-Ka).
Así, la alcalosis aumenta la cantidad de fár-
maco no ionizado y su liposolubilidad, mien-
tras que con la acidosis ocurre lo contrario.
Este hecho puede explicar porqué las concen-
traciones de fentanilo son más altas en el ce-
rebro en perros hiperventilados. Sin embargo,
ésta puede ser una visión demasiado simplista
de la situación, toda vez que los cambios de
la p C 0 2 y del pH afectan no sólo el grado de
ionización del fármaco sino, también, el flujo
sanguíneo cerebral, el pH del tejido cerebral,
la capacidad de fijación del tejido cerebral y la
fijación a las proteínas plasmáticas. Por ello,
no debe sorprender que las concentraciones de
morfina en el cerebro de perros sean más altas,
tanto en estado de hipercapnia o de hipocapnia
como en estado de normocapnia.
Todos estos parámetros han sido registrados
mediante modelos farmacocinéticos de dos y
tres compartimentos y con las curvas plasmá-
ticas de concentración y tiempo.
• Metabolismo
La eliminación de un fármaco se refiere a
los procesos de biotransformación y excreción.
Para muchos fármacos, incluidos los opiáceos,
el metabolismo precede a la excreción. Esto se
INTRAVENOSA
ha demostrado al observar que la excreción uri-
naria de metabolitos de morfina y de fentanilo
disminuye de modo espectacular en perros des-
pués de la hepatectomía, lo cual indica que el
hígado es el lugar más importante de biotrans-
formación de los opiáceos.
El metabolismo del fármaco en el hígado
se produce por dos vías fundamentales que
reciben el nombre de fase 1 y fase 2. En las
transformaciones de la fase 1 los fármacos son
oxidados, reducidos o hidrolizados, procesos
que tienden a producir un compuesto más polar
y menos liposoluble. Las transformaciones de
la fase 2 son de tipo sintético y en ellas, los
substratos endógenos, como el glucurónido o el
sulfato, se combinan con el fármaco para pro-
ducir compuestos muy polares y, generalmente,
inactivos.
El fentanilo y la petidina, por ejemplo, son
inactivados por reacciones oxidativas de la fase
1, mientras que la morfina es biotransformada
fundamentalmente por una reacción de con-
jugación de la fase 2. Los metabolitos hepáti-
cos de los tres opiáceos son excretados por la
orina.
Entonces, el metabolismo hepático es por
N-dealquilación oxidativa o por conjugación
con ácido glucurónico y la eliminación es renal;
además, puede encontrarse secreción del opiá-
ceo por vía biliar, lo cual remotamente explica-
ría en parte la depresión respiratoria tardía. La
actividad de los opiáceos se puede prolongar en
los pacientes con enfermedad hepática crónica,
pues tienen una baja depuración; en cambio,
los pacientes con enfermedad renal grave tie-
nen una mayor depuración por presentar una
disminución de la viscosidad sanguínea, lo cual
ayuda a la depuración por aumento del flujo
sanguíneo hepático.
• Papel de ios analgésicos tipo
morfina en la anestesia
Los analgésicos tipo morfina ocupan un
papel importante como analgésicos intraveno-
sos en anestesia y, según algunos, se clasifi-
can de acuerdo con su uso como: anestésicos
primarios, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y
remifentanilo; como anestésicos analgésicos,
morfina, hidromorfona, oximorfona; y como
analgésicos suplementarios, meperidina, butor-
fanol, nalbufina y buprenorfina.
 "C O p i á c e o s
La dosificación depende de las necesidades
intraoperatorias y las posibilidades de control
postoperatorias.
Los más utilizados en la actualidad son los
anestésicos primarios y sus principales dife-
rencias están en su potencia y la duración del
efecto analgésico. La liberación de histamina
es poco frecuente y existe una gran estabili-
dad cardiovascular y una analgesia postope-
ratoria prolongada. Hay un incremento en la
temperatura periférica y el pulsograma digi-
tal, de tal manera que el corazón puede traba-
jar contra una resistencia vascular periférica
reducida.
Se destaca la superioridad de las técnicas
analgésicas intravenosas sobre los anestésicos
inhalados en cuanto al trabajo cardiaco; así, por
ejemplo, el halotano puede provocar hipoten-
sión y depresión miocárdica, y, según Barach,
el enfluorano, hipertensión y luego depresión
ventricular izquierda, mientras que el fentanilo
puede reducir la tensión arterial discretamente
y mantenerla normal o aumentar la contractili-
dad del ventrículo izquierdo. Flake y Hug com-
pararon las ventajas de los fentanilos sobre la
morfina y la meperidina en la anestesia analgé-
sica; el producto de la frecuencia por la presión
está en favor de los primeros; además, con ellos
las concentraciones de catecolaminas plasmáti-
cas son más bajas.
Los estudios recientes establecen que la libe-
ración de histamina ocupa aún el primer puesto
de las muertes en anestesia, pero dicho riesgo
es supremamente bajo con las supermorfinas.
Otra ventaja con el uso de éstas en anestesia es
el hecho de que el nivel máximo de un opiáceo
está directamente relacionado con su potencia
y, en muchos casos, al utilizar compuestos tipo
morfina de baja potencia no puede obtenerse
una analgesia lo suficientemente profunda pues
el incremento de la dosis no es seguido por una
mayor analgesia. Los niveles máximos impiden
un aumento del efecto analgésico y es ésta la
razón por la cual los antagonistas agonistas,
como la pentazocina, el butorfanol, la bupre-
norfina y otros, son analgésicos pobres para la
anestesia analgésica; sus efectos máximos se
presentan con dosis relativamente bajas y al
incrementarlas aparecen los efectos de excita-
ción, convulsiones y falta de analgesia.
Los opiáceos producen rigidez torácica, fe-
nómeno de aumento de los refejos medulares que
puede verse con todos los compuestos tipo mor-
fina puros y que dificulta la respiración asistida
manualmente. La rigidez también obedece al
efecto tónico sobre el músculo estriado.
El espasmo del esfínter de Oddi durante la
cirugía se ha atribuido a estos fármacos; esto
es correcto para opiáceos débiles y dosis bajas
pero no para las dosis corrientes de las super-
morfinas. Además, pueden aumentar la fre-
cuencia de náuseas y vómito, pero éste no es el
caso durante la anestesia analgésica corriente,
pues el centro del vómito se deprime con las
dosis altas; sin embargo, las náuseas pueden
aparecer muchas horas después de la anestesia,
en el momento en que las concentraciones plas-
máticas del opiáceo bajan y el centro del vó-
mito en la zona gatillo quimiorreceptora puede
activarse por el dolor o por los movimientos
con el correspondiente estímulo de los canales
semicirculares.
Hay menor sensibilidad de los centros va-
somotor y respiratorio con depresión de la res-
puesta al C0 2 .
Algunos pacientes pueden presentar una
resistencia anormal a los opiáceos, como los
jóvenes musculosos, los fumadores y los dro-
gadictos; en otros casos, la agresión quirúrgica
puede ser tan intensa que aun los más potentes
y en grandes dosis son insuficientes (esterno-
tomía). Entonces, son incapaces de impedir
las reacciones hipercinéticas con hipertensión,
taquicardia y vasoconstricción periférica, es
decir, el síndrome de estrés por activación de
la formación reticular que estimula el sistema
cromafínico en la glandula pituitaria, lo cual
conduce a un aumento general de diversas hor-
monas y del metabolismo. Sin embargo, hay
tres excepciones en la hipersecreción: la testos-
terona, el estradiol y la insulina, los cuales son
inhibidos.
Se activan también los sistemas neurotrans-
misores centrales y periféricos. La corrección
en estos casos consiste en añadir un halogena-
do (isofluorano) o un hipnótico potencializador
(óxido nitroso) o un neuroléptico (DHBP, ha-
loanisone, clorprotixeno) o un alfalítico (cloni-
dina, dexmedetomidina) o un antiserotonínico
(ketanserina, butanserina), o una benzodiacepi-
na (midazolam), etc.
La anestesia analgésica se indicaba en la
cirugía de corazón, la neurocirugía, las ciru-
gías muy prolongadas, en pacientes muy de-
teriorados o en aquéllos con agotamiento de
las glandulas suprarrenales. Desde luego que
los opiáceos son utilizados en otras técnicas al
combinarse con diferentes medicamentos. La
( 2 5 6 ) - — — ( .ANESTESIA
neuroleptoanalgesia fue la técnica inicial de las
supermorfinas, combinando el fentanilo con el
dehidrobenzoperidol, y todavía algunos lo em-
plean en cirugías que requieren colaboración
del paciente en determinados momentos del
acto operatorio.
El ingreso y la salida de los estímulos hacia
el sistema nervioso central y procedentes del
mismo, son modulados por los neurotransmi so-
res, pero inhibidos por los opiáceos. Con el ad-
venimiento de productos más modernos, se han
adoptado técnicas que buscan siempre menos
efectos colaterales; así, tenemos: neurolépticos
(neuroleptoanalgesia), tranquilizantes (atara-
nalgesia), benzodiacepinas (diazanalgesia),
alfalíticos (alfaleptoanalgesia), gangliopléjicos
(sinaptanalgesia), antiserotonínicos, bloquea-
dores de los canales del calcio y ATP.
Se perfeccionaron las técnicas de infusión
continua mediante las cuales se obtiene una
concentración plasmática inicial activa, man-
tenida inicialmente mediante bombas elec-
trónicas que calculan según la distribución, la
redistribución y transferencia.
La utilidad de los compuestos tipo morfina
no se limita únicamente a estas técnicas, pues
también tienen gran aplicación práctica en la
analgesia postoperatoria utilizándolos por vía
espinal. Wang fue el primero en preconizar esta
técnica mediante el uso de la morfina intratecal;
posteriormente se emplearon las supermorfinas
y se llegó así a la técnica peridural, la cual ha
demostrado ser más segura y, además, facilita
el uso del catéter para el suministro de dosis
adicionales.
La depresión respiratoria es prácticamente
nula a dosis bajas y, en algunos casos, se puede
apreciar una disminución discreta y transitoria
del volumen corriente. Puede ocasionar otros
efectos secundarios, como prurito, exantema,
náuseas, vómito y retención urinaria, que no se
presentan en todos los casos y que, según las
manifestaciones de los propios pacientes, no
son obstáculo para aceptar nuevamente estos
métodos analgésicos.
• F a r m a c o c í i i é t i c a o p i á c e a
Los opiáceos son muy liposolubles y atra-
viesan rápidamente la barrera hematoencefá-
lica. Las diferencias en las características de
enlace intracerebral resultan en un retardo
variable en el inicio del efecto clínico máxi-
INTRAVENOSA >
mo, desde 1 a 1,5 minutos (remifentanilo y
alfentanilo) hasta 4 a 6 minutos (fentanilo y
sufentanilo). La eliminación se limita por la
degradación hepática a metabolitos hidrofí-
licos que se excretan por los ríñones. Como
resultado, con la administración repetida o la
infusión continua los opiáceos se acumulan.
Este fenómeno gana relevancia clínica cuando
se aumenta la duración de la infusión. El tiem-
po de vida media sensible al contexto se utili-
za para describir este proceso: éste incorpora
tanto la predistribución como la depuración y
generalmente se correlaciona con la duración
de la administración.
• Opiáceos y dolor
El dolor es la contraparte subjetiva de los
intrincados procesos fisiológicos que se reali-
zan a través del neureje, generalmente como
respuesta a una lesión. No tiene peso molecu-
lar, secuencia de ADN, constantes de enlace o
perfil cromatográfico, pero hasta ahora ningún
proceso fisiológico se ha analizado con tanto
detalle como éste.
Como se describió anteriormente -por
ejemplo, para la modificación de los reflejos
cardiovasculares-, la arquitectura celular de los
efectos benéficos de los opiáceos sobre el dolor
es aquélla en la cual ellos ordinariamente inhi-
ben la función de los elementos de excitación
de los plexos neurales en virtud de su acción
sobre los procesos celulares. El umbral de sen-
sibilidad gana y el tamaño del campo receptor
de estos plexos, normalmente se incrementa
durante la estimulación de la percepción del
dolor y permanece elevada por algún tiempo
después.
Como es verdad para otros reflejos, los
opiáceos interfieren con estas adaptaciones
continuas dentro del sistema del dolor.
Algunos estudios sugieren la posibilidad de
que ciertos efectos de los opiáceos comienzan
en la periferia en el receptor del dolor o cerca
de él o sobre la conducción del impulso aferen-
te. Otros estudios atribuyen un papel para los
opiáceos endógenos y otros neuropéptidos en
la modulación de las respuestas inmunes a la
agresión y, por lo tanto, alteran indirectamente
el dolor que resulta de la inflamación.
Las fibras A8 -cubiertas de mielina- condu-
cen el primer dolor, es decir, el agudo; las fibras
C, el segundo dolor, o dolor burdo, y las fibras
 í _ Opiáceos
A(3, los impulsos sensoriales que no perciben la
sensación dolorosa sino táctil.
Las neuronas espinales que responden úni-
camente al dolor (que perciben el dolor, espe-
cíficas o de alto umbral) son más densas en el
área superficial, mientras que aquellas células
que responden a estímulos variados con niveles
por debajo del umbral doloroso (neuronas de
amplio rango dinámico) son más abundantes en
las capas profundas.
Los opiáceos tienen acciones únicas en el
cuerno dorsal.
Los opiáceos aplicados sistémica o espi-
nalmente, reducen la liberación de neurotrans-
misores (sustancia P) dentro de la sinapsis de
las aferencias primarias y, también, reducen
el tamaño de los campos receptores cutáneos
evocados por los impulsos de las fibras A8 y
C sin mielina de conducción lenta (modulación
del segundo dolor), pero con muy poco efecto
sobre el dolor primario, o sea, las respuestas
evocadas por las fibras pequeñas aferentes mie-
linizadas AS. Los opiáceos inhiben las respues-
tas de las fibras C, más que las producidas por
los estímulos AS.
La transmisión de las señales periféricas de
percepción del dolor en el cuerno dorsal por vía
de las fibras C, comprende la liberación presi-
náptica de neuropéptidos como las taquicininas
(sustancia P y neurocinina A) y el glutamato.
Las taquicininas se unen a los receptores de
neurocinina postsinápticos NK t y N K : y el
glutamato a los receptores AMPA y NMDA, lo
que permite la despolarización y los cambios
en los segundos mensajeros.
La liberación de estos neurotransmisores
a partir de las terminales aferentes de las fi-
bras sensoriales se inhibe por la activación
de los receptores presinápticos |x, 8 y K. Los
opiáceos hiperpolarizan directamente las
membranas postsinápticas de las neuronas
del cuerno dorsal. También interfieren con la
acción de las prostaglandinas a nivel periféri-
co y, particularmente, los agonistas (i, inhiben
la hiperalgesia inducida por la prostaglandina
PGE 2 .
La activación de los receptores opiáceos su-
praespinales da como resultado la transmisión
de impulsos descendentes que bloquean los
reflejos espinales de percepción del dolor, in-
hiben las neuronas espinales de percepción del
dolor y producen analgesia. A nivel supraespi-
nal, la acción del receptor ^ (relacionado prin-
cipalmente con el bloqueo de la percepción del
< 2 5 7 )
dolor y la analgesia) se reduce dramáticamente
por los antagonistas ¡JL,, como la naloxazona o
la naloxonazina. Los ligandos 8 pueden tener
un efecto modulador más que un efecto anal-
gésico primario.
La sustancia gris de alrededor del acueduc-
to contiene una gran densidad de receptores ¡.i
y es el sitio principal de la analgesia opiácea
supraespinal. Recibe proyecciones inhibidoras
a partir del hipotálamo y del núcleo del rafe
magnus en la formación reticular que median
la inhibición descendente de la transmisión de
percepción del dolor. Las vías inhibidoras des-
cendentes utilizan la noradrenalina y la 5-hi-
droxitriptamina como neurotransmisores en la
médula espinal más que los péptidos opiáceos.
Recientemente, se han demostrado los tres
tipos de receptores opiáceos en las terminales
periféricas de los nervios sensoriales. Dichos
axones sensoriales penetran a través de la der-
mis dentro de la epidermis, donde terminan
como terminales nerviosas libres. La activación
de dichos receptores parece requerir una reac-
ción inflamatoria pues los opiáceos aplicados
localmente no producen analgesia en el tejido
sano. Esto puede deberse a la alteración de la
impermeabilidad normal del perineuro, oca-
sionada por la inflamación, junto con una exa-
gerada regulación - e n los estados tardíos- del
transporte de estos receptores dirigido periféri-
camente hacia los receptores del cuerno dorsal.
El proceso inflamatorio también puede inacti-
var algunos receptores.
Más significativamente, los opiáceos redu-
cen la rata de aumento del potencial de exci-
tación postsináptica que resulta normalmente
del impulso prolongado de las fibras C y, por lo
tanto, bloquean la excitación neuronal del cuer-
no dorsal como respuesta a este impulso.
Esta acción sobre el potencial de excitación
postsináptica se presenta con dosis bajas de
morfina y se manifiesta in vivo como la preven-
ción del condicionamiento del reflejo flexor por
estímulo de las fibras aferentes C. Se requieren
dosis 10 veces mayores para revertir esta facili-
tación de las fibras C para el reflejo de retiro una
vez establecido.
La inhibición opiácea del cuerno dorsal del
potencial de excitación postsináptica puede funda-
mentar dos observaciones clínicas importantes:
1. el refuerzo de la anestesia sensorial de las
dermatómeras adicionales por la morfina
sistémica durante la infusión epidural del
anestésico local y
(258; < ANESTESIA
2. la prevención del dolor postoperatorio por
la técnica combinada de premedicación
opiácea más bloqueo nervioso por el anes-
tésico local.
• Actividad opiácea analgésica
local
Hiperaigesia y t r a u m a perifárico
Después de un trauma local, como una que-
madura o una abrasión de la piel, frecuente-
mente se observan tres elementos:
1. un dolor continuo que puede ser descrito
como embotamiento o palpitación;
2. una sensibilización en el sitio del trauma a es-
tímulos nocivos posteriores (hiperaigesia), y
3. alodinia, localizada en los sitios adyacentes
al trauma, en los cuales un ligero toque se
interpreta como incómodo o doloroso.
Si se hace un registro de las fibras perifé-
ricas C que vienen de la piel o de las articu-
laciones, puede verse que después del trauma
los receptores del dolor, normalmente silentes,
muestran una actividad espontánea y, además,
que los estímulos de umbral relativamente bajo
pueden inducir una actividad pronunciada.
Después del daño tisular, el espacio extrace-
lular local contiene una gran variedad de pro-
ductos activos. Estos agentes incluyen productos
derivados de la sangre (plaquetas con 5-hidroxi-
triptamina, adenosina, bradicinina, acetilcolina,
factores de coagulación), productos de trauma
celular (potasio, protones de pH reducido, pros-
taglandinas), productos liberados a partir de las
células inflamadas (citocinas como las interleu-
cinas) y productos liberados de las terminales
nerviosas sensoriales (sustancia P).
Hay evidencias de que estos productos pue-
den mediar en el incremento de actividad de las
fibras C, a saber:
1. Estos productos aumentan en el tejido des-
pués del trauma local.
2. La aplicación directa de estos productos en
la terminal nerviosa causa activación de las
fibras C y sensibilización de las terminales
al estímulo.
3. Los receptores para estos diversos produc-
tos, particularmente la serotonina, las pros-
taglandinas y la adenosina, están presentes
en las fibras periféricas C.
INTRAVENOSA
4. La inyección intradérmica de estos produc-
tos evoca una conducta dolorosa espontánea
e hiperaigesia en humanos y animales de
experimentación.
Los productos enunciados anteriormente
sirven para aumentar la regulación de la acti-
vidad de la aferencia. Es claro que hay otras
familias de receptores presentes en las termina-
les periféricas, que pueden actuar similarmente
pero para disminuir la regulación de la activi-
dad de las fibras C espontáneamente activas
después de un trauma local. Se han identificado
varios receptores en las terminales periféricas
y, quizá, los más interesantes sean los p-, S y
K. Esto es concomitante con la presencia del
ARN mensajero para los tres receptores en las
células del ganglio de la raíz dorsal de estas
aferencias sensoriales. Las sustancias de enla-
ce de los opiáceos se sintetizan, por lo tanto,
en el ganglio y se transportan hacia la terminal
periférica.
Como ya se mencionó, la inducción de un
trauma local ocasiona una actividad espontánea
significativa en la fibra sensorial C que viene de
la piel o de una articulación inflamada. Se ha
demostrado que la aplicación local de agonis-
tas opiáceos p,, k, y, en menor extensión, 8 en
la piel o mediante inyección en la articulación
de la rodilla, reduce el estímulo espontáneo de
estas fibras sensoriales C.
Estos efectos del fármaco provocados en el
sitio del trauma, parecen representar los efectos
de un receptor opiáceo local y son revertidos
por la naloxona.
Se ha demostrado que la respuesta autóno-
ma generada por compresión de la articulación
de la rodilla inflamada de la rata o la reducción
del umbral para evocar el retiro de la pata in-
flamada, son sensibles al suministro local de
los agonistas opiáceos. Esta actividad se ha de-
mostrado efectivamente mediante la reducción
de la respuesta hiperalgésica observada en una
diversidad de modelos preclínicos de trauma
tisular.
Se ha observado lo siguiente:
1. Los efectos de los agonistas furon rutinaria-
mente congruentes con su relativa potencia
como agonistas opiáceos en el respectivo
receptor.
2. Los efectos se revirtieron rutinariamente
con dosis bajas de naloxona sistémica.
3. Los efectos pueden obtenerse por dosis
bajas del fármaco administrado en el sitio
 f Opiáceos
de la inflamación, más que cuando se dan
en forma sistémica.
Los primeros dos criterios sugieren que
los efectos son mediados por una acción local
en el sitio del trauma, contrario a un efec-
to central. Recientemente se ha demostrado
que la loperamida (antidiarreico de acción
periférica opiácea (JL) es capaz de revertir, en
una forma que se puede contrarrestar con la
naloxona, la hiperalgesia inducida por la in-
flamación de la articulación de la rodilla y
por el trauma provocado por una temperatura
elevada.
Todo lo anterior viene a recalcar que la far-
macología de la acción opiácea local está me-
diada por un efecto local sobre los receptores
opiáceos. Una pregunta importante es si este
efecto está mediado por una acción general
"tipo anestésico local". Grandes dosis de agen-
tes como el sufentanilo pueden bloquear el po-
tencial de acción (que no se puede revertir con
la naloxona), lo que se piensa que es una acción
anestésica local del agente liposoluble. Por lo
tanto, el fentanilo y el sufentanilo inducen
dicho efecto; sin embargo, la potencia de los
dos agentes para reducir el potencial de acción
es idéntica, a pesar de poseer diferente poder
de actividad.
Dada la presencia de receptores opiáceaos
en el terminal periférico, la capacidad de los
opiáceos para reducir la excitabilidad de las ter-
minales periféricas se evidencia por una caren-
cia de liberación de péptidos a partir de estas
terminales y parece probable que las acciones
se realizan sobre la aferencia. Por otro lado, es
posible, por ejemplo, que los opiáceos puedan
actuar sobre las células inflamatorias que están
presentes y liberan citocinas, y sobre los pro-
ductos que activan o sensibilizan el terminal
nervioso.
Se ha descrito un modelo de analgesia des-
cendente mediada por opiáceos de tal manera
que la sustancia gris del alrededor del acueduc-
to del mesencéfalo, el núcleo del rafe y los nú-
cleos adyacentes en la médula oblongata estén
densamente ocupados por receptores opiáceos
y, a su vez, descienden por el tracto o vía dorso-
lateral para inhibir el cuerno dorsal.
Los receptores opiáceos en este sistema -por
ejemplo, en la sustancia gris de alrededor del
acueducto- son predominantemente de tipo jx.
Como la sección no reduce el efecto analgé-
sico de los agonistas K en la médula distal, los
V <259)
receptores K parecen menos activos en esta vía
analgésica descendente.
Las vías analgésicas opiáceas descendentes
normalmente en reposo, se activan mediante el
desafío ambiental para producir analgesia indu-
cida por el estrés.
Sin embargo, los péptidos no opiáceos o las
vías de monoamina mantienen la analgesia pro-
ducida por algunos factores de estrés.
La importancia de las monoaminas, como
la serotonina y la norepinefrina, para la anal-
gesia descendente mediada por los opiáceos
se ha deducido de estudios en los cuales las
monoaminas se deprimen, su transformación
se aumenta o sus receptores se bloquean o
activan.
Se sabe que la administración simultánea
de opiáceos y monoaminas, o sustitutos tales
como la clonidina o la dexmedetomidina, son
clínicamente promisorios.
Otros sitios más rostrales (hipocampo, gan-
glios basales, hipotálamo y coiteza) son ricos
en opiáceos y sus receptores participan indu-
dablemente en el complejo cognoscitivo y la
magnitud del dolor clínico.
En general, podemos concluir que el uso
de los compuestos tipo morfina en anestesia,
aunque ofrece una gran ayuda por la poten-
cia y variabilidad de técnicas, no es el ideal,
así como tampoco lo son los anestésicos inha-
lados. No existe en la actualidad una técnica
que nos pueda ofrecer una absoluta seguridad
fisiológica y farmacológica y, a pesar de que
la anestesia equilibrada es una gran alternati-
va gracias al gran número de fármacos con los
cuales contamos hasta hoy, con el advenimien-
to del nuevo opiáceo remifentanilo podemos
utilizar anestesia intravenosa total sin recurrir
a los halogenados o supliendo el hipnótico con
uno de ellos (anestesia mixta).
• A n a l g e s i a preventiva
Patrick Wall fue el primero en plantear la
posibilidad de que el dolor postoperatorio po-
dría disminuirse administrando analgésicos o
anestésicos locales antes de iniciar la cirugía
(figura 8-5).
La idea no es simplemente reducir el dolor
durante el procedimiento, sino también en el
postoperatorio. La hipótesis es que la trans-
misión del impulso aferente nocivo a partir
de la periferia (ocasionado por el dolor y los
 2 6 0 . £ ANESTESIA
Estímulo
Q S 5 3 1 I I 3 T e r m i n a l aferente p r i m a r i a .
El estímulo del daño local ocasiona el disparo de las aferencias
finas y la activación local de células inflamatorias. Las fibras
aferentes provocan la liberación antidrómica de neuropépti-
dos. Hormonas tales como la bradicinina, prostanglandinas y
citocinas o el K*/H' liberados de las células inflamatorias, o los
productos de extravasación del plasma ocasionan estimula-
ción y sensibilización de las terminales nerviosas.
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subsecuentes eventos nocivos intraoperato-
rios) hacia la médula espinal, induce un estado
prolongado de sensibilización neural central o
hiperexcitabilidad, el cual amplifica el corres-
pondiente impulso a partir de la herida y lleva
a un incremento del dolor postoperatorio. Al
interrumpir la transmisión del impulso nocivo
perioperatorio hacia la médula espinal, se su-
pone que la analgesia preventiva impide que
se establezca la sensibilización central y da
como resultado la reducción del dolor y de la
necesidad de administrar analgésicos después
de que los efectos analgésicos de los agentes
(preventivos) hayan desaparecido.
Al extender el tratamiento preventivo en
el periodo postoperatorio utilizando analgesia
multimodal equilibrada, se puede prolongar la
ventaja inicial del bloqueo perioperatorio, lo
cual posiblemente interfiere con el desarrollo
del dolor de larga duración.
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