La artritis reumatoide desarrollada en una mujer de 25 aos de edad, quien se encontr que tena un factor

reumatoide positivo (150 UI por mililitro); no tena erosiones periarticulares radiolgicos o enfermedad extra
articular. Metotrexato oral se inici de forma incremental y aument a 20 mg semanales. Posteriormente, la
sulfasalazina (Salazotyrin, Pharmacia; Azulf idine, Pf izante) se aadi y se incrementa gradualmente a 2 g al
da. A pesar de los seis meses de la terapia de combinacin, que tena 10 articulaciones inflamadas y
sensibles y una tasa de sedimentacin cito eritro- elevada (54 mm por hora). Doce meses despus de la
aparicin, nos pidieron para evaluar su posible terapia para el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

PROBLEMA CLINICO:

La artritis reumatoide (AR) es una poliartritis crnica inflamatoria. RA se produce en todo el mundo, y el 75
por ciento de los afectados son mujeres. Su prevalencia entre los adultos es de aproximadamente 1 por
ciento, pero vara segn los grupos raciales y tnicos, que refleja la prevalencia de genes predisponentes
tales como el alelo HLA-DR4.

Caracterizada por destruccin de las articulaciones y la erosin progresiva del hueso, es la causa principal de
discapacidad en la AR. Una minora de los pacientes tiene caractersticas extra articulares, tales como
ndulos reumatoides y enfermedad pulmonar. RA se asocia con un mayor riesgo de enfermedad coronaria
arterial, infeccin y linfoma, as como la reduccin de la esperanza de vida.

Los pacientes con AR y la sociedad en general incurrir en costes directos e indirectos para la atencin mdica
y social y para la prdida del empleo. Una revisin sistemtica de los costos de la AR que es anterior a la
introduccin de las terapias biolgicas "" mostr muy altos costos - $ 98 millones a $ 122 millones de dlares
por milln de habitantes - que eran similares en naciones desarrolladas

FISIOPATOLOGA Y EFECTO DE LA TERAPIA

La causa de la artritis reumatoide es desconocida, pero un MODEL3 actual se muestra en la Figura 1. Es

probable que, en personas genticamente predispuestas, un agente infeccioso u otro estmulo se une a los
receptores tipo toll en las clulas dendrticas y los macrfagos perifricos. Esto desencadena una respuesta
rpida por el sistema inmune innato que implica citoquinas y otros mediadores inflamatorios, complemento,
clulas asesinas naturales, y neutrfilos.

Las clulas dendrticas entonces migran a los ganglios linfticos, donde se activan el sistema inmune
adaptativo mediante la presentacin de antgeno a las clulas T, la activacin de clulas T requiere dos
seales: la seal 1 es generada por el antgeno (major-histocompatibilidad-complejo pptido unido en la
clula presentadora de antgeno estimula el receptor de clulas T), mientras que la seal 2 es generado por
CD28 coestimulacin (CD80 o CD86 en la clula presentadora de antgeno interacta con CD28 en la clula
T). Estas clulas T activadas proliferan y migran en la articulacin, donde estimulan una cascada inmune
inflamatoria multimolecular.

Clulas T producen interfern- y otras citoquinas proinflamatorias, que estimulan los macrfagos,
fibroblastos, condrocitos, y osteoclastos. macrfagos y fibroblastos activados liberan factor de necrosis
tumoral (TNF-a), la interleucina-1, interleucina-6, interleucina-15, interleucina-18, y otras citocinas
proinflamatorias que estimulan la produccin de mediadores inflamatorios adicionales (quimiocinas,
prostaglandinas), proteasas, y factores de crecimiento y activar los neutrfilos, clulas B, y clulas
endoteliales. Esta transformacin endotelial perpeta la respuesta inmune mediante la mejora de
reclutamiento de clulas a la articulacin. Finalmente, dao en las articulaciones, asociado con el desarrollo
de tejido de pannus localmente invasivo, se produce a travs de las acciones de proteasas, factores de
crecimiento, y osteoclastos activados.

TNF-, un componente central en la cascada de citocinas inducidas en la AR, ejerce sus efectos mediante la
unin a dos receptores, el tipo 1 del receptor de TNF (p55) y el receptor de TNF tipo 2 (p75), que se
encuentran en inmune, inflamatoria y clulas endoteliales. La razn de la eleccin de TNF- como un objetivo
que se encuentra en alta concentracin en la articulacin reumatoide, que en experimentos in vitro han
demostrado que induce otras citoquinas (inflamatorias) en la red de citoquinas sinovial, y que en los modelos
experimentales de la artritis es suprimido por los inhibidores de TNF.

Inhibidores de TNF fueron autorizadas por primera vez para su uso clnico en 1998; tres han sido aprobados
para el tratamiento de la AR (Fig. 1).
Infliximab (Remicade, Centocor) es un (-murino humano) anticuerpo quimrico IgG1 anti-TNF- que se
administra por va intravenosa. Se une con alta afinidad a soluble y unida a membrana de TNF- e inhibe su
efecto mediante el bloqueo de las interacciones de TNF--receptor. A diferencia de los otros agentes,
infliximab tambin es citotxica para las clulas que expresan TNF-.

El etanercept (Enbrel, Amgen y Wyeth) es un receptor p75 del TNF soluble recombinante: protena de fusin
Fc administra por va subcutnea. Es un dmero de los receptores unidos covalentemente de la mayor
afinidad de tipo 2 del receptor de TNF (p75) ligado a la porcin Fc de la IgG1 humana. El etanercept se une a
TNF-, evitando que la interaccin con su receptor; a diferencia de los otros dos agentes, que tambin apunta
a TNF- (linfotoxina). El adalimumab (Humira, Abbott) es un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado anti-TNF- que se administra por va subcutnea. Se une a TNF- humano con alta afinidad y,
como consecuencia, se detiene la citoquina de la unin a sus receptores.

EVIDENCIA CLINICA

Inhibidores de TNF se han evaluado en una serie aleatoria, ensayos controlados que reclutaron casi 6.000
pacientes con RA. En la mayora de los ensayos, estos agentes fueron estudiados en comparacin con, o
adems de, el metotrexato. En cinco de estos ensayos, los pacientes con AR temprana que no haban sido
tratados con metotrexato fueron estudiados, mientras que en otros seis, se estudiaron pacientes con AR
establecida que no haban tenido una respuesta al metotrexato.

La respuesta clnica al tratamiento de la AR a menudo se evalu mediante la determinacin de la frecuencia

con que los pacientes a lograr una mejora clnica sustancial con la terapia. Una medida estndar de mejora
es la proporcin de pacientes que tienen 70 por ciento o ms de mejora de acuerdo con siete medidas
clnicas y de laboratorio de actividad de la enfermedad segn el Colegio Americano de Reumatologa (ACR).
Estos pacientes se clasifican como teniendo ACR-70 respuestas. ACR-70 respuestas se encontraron en el 19
a 21 por ciento de los pacientes que recibieron monoterapia con metotrexato en los ensayos a principios de
RA pero en 33 a 40 por ciento de los inhibidores del TNF que reciben combinado con metotrexato.

En la AR establecida, ACR-70 respuestas ocurrieron en menos de 5 por ciento de los pacientes que recibieron
monoterapia con metotrexato pero en 10 a 27 por ciento de los que reciben inhibidores de TNF en
combinacin con metotrexato

Inhibidores de TNF reducen sustancialmente el dao erosivo evaluado en radiografia y con imagen de
resonancia magntica Tambin disminuyen la discapacidad auto-evaluarse con el uso de instrumentos tales
como el Cuestionario de Evaluacin de Salud y mejorar la calidad de vida evaluada con el uso del tema
Medical Outcomes Study Short Form Estudio General de Salud. Los pacientes describen efectos globales
altamente positivos.

A la AR y principios de establecida, los inhibidores del TNF en combinacin con metotrexato, el ms utilizado
enfermedad frmaco antirreumtico modificador (DMARD), son ms eficaz que la monoterapia con
metotrexato o un inhibidor de TNF

Una cuestin crucial es si los inhibidores TNF en combinacin con metotrexato son mejores que las
combinaciones de FARME establecidos. Dado que no ha sido slo un nico estudio de cabeza a cabeza, que
mostr slo un modesto beneficio, la cuestin en gran parte est sin respuesta.

USO CLINICO

El tratamiento de la AR se inicia tpicamente con frmacos antiinflamatorios no esteroideos y analgsicos

simples para aliviar el dolor y la rigidez. FAME, que mejoran los sntomas y reducir el dao erosivo, se inician
tan pronto como sea posible. FAME convencionales estndar incluyen metotrexato, sulfasalazina, leflunomida
(Arava, Aventis), hidroxicloroquina (Plaquenil, Sterling Winthrop) y ciclosporina (Sandimmun, Novartis);
metotrexato es el ms ampliamente utilizado. Cada vez hay ms nfasis, especialmente en la enfermedad
grave, sobre el uso de combinaciones de dos o ms DMARDs convencionales.

Los esteroides (intraarticular, intramuscular u oral) se utilizan a menudo para manejar brotes de la
enfermedad. Inhibidores de TNF se dan generalmente a los pacientes con AR activa en los que no ha habido
una respuesta satisfactoria a uno o ms DMARD convencionales tales como metotrexato. Hay diferencias de
opinin sobre lo que constituye la AR activa. Una definicin es de seis y tres o ms articulaciones inflamadas
juntos ya sea con una velocidad de sedimentacin globular ms de 30 mm por hora o por lo menos 45
minutos de la rigidez matinal. Otra definicin es una actividad de la enfermedad de ms de 5,1 (rango de
puntuaciones, 0 a 10, con las puntuaciones ms altas indican una enfermedad ms activa), aunque algunos
expertos han expresado su preocupacin por la variabilidad inherente de estas puntuaciones. Muchos
reumatlogos se basan en la opinin clnica por s sola.

El concepto de fracaso del tratamiento con DMARD tambin se define de forma inadecuada. Muchos
reumatlogos utilizan opinin clnica sola, mientras que otros se basan en las definiciones predeterminadas.
En el Reino Unido, dicho fallo se define como "falta de respuesta a tolerar o ensayos teraputicos adecuados
de al menos dos FARME estndar", con un ensayo teraputico adecuado que incluya al menos seis meses de
tratamiento, a menos limitado por los efectos txicos significativos.

Esta definicin estricta no es universalmente aceptada.

Antes del inicio del tratamiento con inhibidores de TNF, los pacientes deben ser examinados para la
tuberculosis latente, y la profilaxis contra la tuberculosis debe ser considerada para los pacientes en situacin
de riesgo. Los pacientes tambin deben ser evaluados para la evidencia de otras infecciones preexistentes,
que pueden constituir contraindicaciones al tratamiento. Inhibidores de TNF probablemente se deben evitar
en la presencia de ciertas infecciones crnicas tales como la hepatitis B; Sin embargo, el etanercept se ha
utilizado con seguridad en pequeas series de pacientes con infecciones por hepatitis B y hepatitis C. Los
profesionales deben tener mucho cuidado al considerar la posibilidad de prescribir un inhibidor de TNF para
un paciente con una infeccin coexistente y buscar el asesoramiento de expertos. vacunacin viva est
contraindicado en pacientes tratados con inhibidores del TNF, as como en los que recibieron algunos otros
FAME como el metotrexato; cuando una vacuna no son en directo alternativa no est disponible, debe
considerarse la posibilidad de la vacunacin antes de iniciar la terapia con inhibidores de TNF

Otras precauciones que se deben tomar antes de comenzar los inhibidores del TNF incluyen descartar una
enfermedad relacionado significativa (incluidos los que se seala en la seccin sobre los Efectos Adversos).
Aunque los recuentos sanguneos completos y perfiles bioqumicos iniciales no son obligatorias, que se
utilizan generalmente para descartar enfermedades coexistentes graves y porque los pacientes que tomaban
FARME como el metotrexato requieren la supervisin de sangre.

No existen ensayos clnicos que comparaban un inhibidor de TNF con otra. La eleccin del agente depende
por tanto de otros factores, entre ellos 'conveniencia, el acceso al tratamiento, y los pacientes de los
pacientes preferencias. Infliximab requiere la infusin por va intravenosa cada cuatro a ocho semanas
realizados por un profesional de la salud. La dosis habitual es de 3 mg por kilogramo de peso corporal;
algunos pacientes requieren dosis ms altas. Infliximab se administra con metotrexato para evitar la formacin
de anticuerpos antiquimricos humanos (HACA), ya que HACA aumenta la probabilidad de reacciones a la
infusin y acelera aclaramiento infliximab.

Etanercept y adalimumab son auto-administrados mediante inyeccin subcutnea. El etanercept se da a una

dosis de 25 mg dos veces por semana o 50 mg a la semana, y adalimumab se da a una dosis de 40 mg cada
dos semanas. Aunque la terapia concomitante con metotrexato no es esencial con el uso de estos agentes, el
tratamiento combinado es ms eficaz y ahora se recomienda para el adalimumab, a menos que existan
contraindicaciones

Como se ha sealado, los inhibidores de TNF se han estudiado principalmente en comparacin con, o
adems de, el metotrexato. No hay datos de ensayos sobre el uso de inhibidores de TNF con otros FAME
convencionales, pero los estudios observacionales sugieren que esto es prctico y eficaz cuando el
metotrexato no se puede utilizar. No se recomienda la combinacin de inhibidores de TNF con nuevos
agentes biolgicos tales como anakinra (Antril, Synergen) (un antagonista de la interleuquina-1-receptor) y
abatacept (Orencia, Bristol-Myers Squibb) (un inhibidor de clulas T-coestimulacin), ya los estudios han
demostrado un aumento del riesgo de infecciones graves. DMARD tales como metotrexato requieren la
supervisin de seguridad de rutina para detectar sangre y toxicidad heptica, y un control estrictos cuando

Estos agentes se prescriben junto con inhibidores de TNF. Aunque no existen requisitos de control
especficos para el uso de los inhibidores de TNF, los pacientes deben someterse a una evaluacin regular de
evidencia clnica de efectos secundarios graves tales como infeccin y deben ser advertidos de ponerse en
contacto inmediatamente con un mdico en caso de fiebre u otros sntomas de infeccin. Inhibidores del TNF
son caros, con unos costes anuales que van desde $ 10.000 a $ 25.000 o ms por paciente, dependiendo de
las circunstancias y el pas. Los datos suministrados por los fabricantes sugieren que la inhibicin de TNF es
rentable segn un umbral comnmente aplicado de $ 50.000 por ao de vida ajustado por calidad ganado.
Sin embargo, los informes encargados por los reguladores y los informes basados en datos independientes
tanto sugieren que son sustancialmente menos rentable. El gasto relativo de los inhibidores de TNF hace que
su uso universal, poco prctico. Por el contrario, los estudios de coste-efectividad no pueden examinar el caso
moral para garantizar que sigan siendo una opcin de tratamiento potencial.

El tratamiento con inhibidores de TNF debe interrumpirse si hay evidencia de efectos txicos relacionados con
las drogas o ninguna evidencia de la eficacia de tres a seis meses. La definicin de la eficacia clnica tambin
es discutible. Una visin europea sugiere que una cada en la puntuacin de actividad de la enfermedad de
ms de 1,2 indica la eficacia. Si el tratamiento con uno

Inhibidor de TNF se detiene debido a la ineficacia o un evento adverso, hay alguna evidencia de que un
inhibidor de TNF alternativa puede ser eficaz. Tambin se requiere la retirada temporal del tratamiento con
infeccin intercurrente grave y en caso de embarazo. Muchos expertos recomiendan la interrupcin temporal
inhibidores de TNF en el momento de la ciruga debido a la preocupacin acerca de las infecciones, aunque
la evidencia para hacerlo es incompleta.

Efectos adversos

Eventos adversos menores comunes incluyen reacciones injectionsite con etanercept y adalimumab e
infusin reacciones con infliximab. Los eventos raros graves adversos incluyen neuritis ptica, las
exacerbaciones de la esclerosis mltiple quiescente anteriormente, la anemia aplsica, y la enfermedad
pulmonar intersticial; Tambin pueden producirse sndromes similar al lupus y hepatotoxicidad. Las
infecciones graves son motivo de especial preocupacin, especialmente las infecciones respiratorias y de la
piel. Inhibidores de TNF se deben suspender en presencia de infecciones graves. La susceptibilidad a los
patgenos intracelulares se puede aumentar, y la tuberculosis primaria y la reactivacin de la tuberculosis
antes son problemas. As especfica sealada, los pacientes deben ser examinados para la tuberculosis antes
del inicio de la terapia.

El riesgo total de cncer es controvertido. La nica revisin sistemtica, que se centr en los ensayos
aleatorizados y controlados que incluyeron infliximab y adalimumab pero no etanercept, inform de un
aumento del riesgo de cncer de doserelated. A diferencia de, registros nacionales an no han encontrado un
aumento en los cnceres slidos despus del tratamiento con inhibidores del TNF. Un aumento en los
linfomas se ha comunicado con todos los inhibidores de TNF. Sin embargo, debido a que es una asociacin
preexistente de linfomas con AR grave y la inflamacin sistmica, la contribucin exacta de la terapia con
inhibidores de TNF es difcil de diseccionar. Dadas estas incertidumbres, parece razonable utilizar extrema
precaucin al considerar el uso de inhibidores de TNF en muchos pacientes con antecedentes de enfermedad
maligna, o incluso evitar por completo, y para advertir a los pacientes que el riesgo de cncer con esta forma
de restos de terapia desconocido. La Tabla 1 resume los riesgos de infeccin grave y cncer.

Dado que la mortalidad aumenta cuando infliximab utiliza para tratar la insuficiencia cardaca severa en
pacientes sin artritis, los inhibidores de TNF deben usarse con precaucin, en todo caso, cuando la
insuficiencia cardaca leve est presente y es mejor evitar cuando la insuficiencia cardaca es grave. Sin
embargo, no hay evidencia de que los inhibidores de TNF aumentan el riesgo de insuficiencia cardiaca de
nueva aparicin en pacientes con AR. Los pacientes se les aconsejan no concebir al tomar inhibidores de
TNF y para evitar estos tratamientos durante el embarazo o la lactancia. Hasta la fecha no hay eventos
adversos reales se han descrito en los embarazos que se han producido en pacientes que toman inhibidores
de TNF.

reas de incertidumbre

Al igual que otros estudios aleatorizados y controlados en la AR, los ensayos de los inhibidores del TNF se
han inscrito pacientes con AR activa. La generalizacin de los resultados a los pacientes con enfermedad ms
leve en la prctica habitual sigue siendo discutible. Igualmente importante es la preocupacin con respecto a
eventos adversos. En el Reino Unido, Suecia y otros pases europeos, los registros nacionales a largo plazo
no han identificado los principales efectos txicos inesperados durante los primeros cinco aos de
observacin, pero la precaucin sigue siendo esencial.

La reduccin de los inhibidores del TNF cuando los pacientes tienen una buena respuesta sostenida parece
ser racional, pero su viabilidad no se ha examinado en la AR establecida y slo hay evidencia mnima en su
favor en la AR temprana.
La ventaja relativa de la inhibicin de TNF en comparacin con las combinaciones ptimas de FAME
convencionales tampoco se ha evaluado adecuadamente. Las revisiones sistemticas sugieren pequeos
beneficios de la inhibicin de TNF. Slo un ensayo aleatorizado y controlado de la AR en comparacin
principios de tratamiento de combinacin incluyendo la inhibicin de TNF con DMARD combinacin. El
estudio inform actividad de la enfermedad bajo sostenida en porcentaje de los pacientes tratados con un
inhibidor de TNF ms metotrexato, en comparacin con el por ciento de los pacientes que recibieron
tratamiento ptimo combinacin con el uso de metotrexato, sulfasalazina, y prednisolona, lo que sugiere nico
beneficio limitado de la inhibicin de TNF. Por el contrario, por ciento de los pacientes tratados con
monoterapia con metotrexato haba sufrido baja actividad de la enfermedad. Inhibidores de TNF no son la
inmunolgica "bala mgica" que cura la AR; en consecuencia, su utilizacin necesita una reevaluacin
constante, sobre todo porque los datos comparativos con los DMARD de combinacin y los nuevos agentes
biolgicos disponibles. Existe una creciente evidencia de que los nuevos agentes biolgicos como abatacept,
rituximab (Rituxan, Genentech y Biogen Idec), y tocilizumab (Actemra, Roche) son eficaces y pueden usarse
en pacientes que no tienen una respuesta a la inhibicin de TNF. Por ltimo, estos emocionantes avances en
el tratamiento de drogas no deben oscurecer las contribuciones de los mtodos de tratamiento sin frmacos a
la gestin global de la AR. Estos mtodos incluyen la educacin, el ejercicio, los enfoques psicolgicos, y la
ciruga de reemplazo de articulaciones.

Directrices

Muchos grupos internacionales, sociedades especializadas, y los organismos reguladores han elaborado
directrices para el uso de los inhibidores de TNF en pacientes con AR. La mayora de estas directrices
recomiendan que los inhibidores del TNF se deben utilizar en pacientes con AR activa que no han tenido una
respuesta a FAME convencionales, sobre todo metotrexato. Las definiciones de la AR activa y una respuesta
inadecuada a FAME difieren. Un enfoque rgido, ejemplificada por las directrices britnicas, requiere que los
pacientes tienen una respuesta satisfactoria a dos DMARD antes de recibir inhibidores de TNF. Otros pases,
incluyendo los Estados Unidos, han adoptado enfoques ms flexibles.

Recomendaciones

Cuatro enfoques basados en la evidencia han sido considerados. Dado que ninguno de ellos era una mejor
opcin definitiva, las ventajas y desventajas se exploraron con el paciente descrito en la vieta. En primer
lugar, de que pudiera cambiar de metotrexato oral a metotrexato subcutneo, que es ligeramente ms eficaz.
En segundo lugar, un nuevo DMARD, tales como leflunomida, podra ser utilizado. En tercer lugar, se podra
cambiar a una combinacin basada en la evidencia como la hidroxicloroquina o metotrexato-ciclosporina
metotrexato sulfasalazina; combinaciones agresivas con altas dosis de prednisolona no fueron considerados,
ya que se han estudiado slo como tratamiento inicial para la artritis temprana. Por ltimo, el paciente cumpli
directrices U.K. para el inicio de un inhibidor de TNF, que era su opcin preferida. Ella comenz a etanercept
porque prefera frecuentes autoadministracin. Continu tomando metotrexato en dosis de 20 mg semanales;
sulfasalazina se detuvo. factores relacionados con el paciente, tales como la comodidad, la aceptacin del
paciente, y los riesgos (incluidos los riesgos para un futuro embarazo), y cuestiones relacionadas con el
sistema de salud de un paciente, tales como la rentabilidad y el acceso al tratamiento, influyen en la decisin
de si para iniciar un inhibidor de TNF y la eleccin del agente. Recomendamos que, dado que no existe una
clara mejor opcin por razones mdicas, se debe dar prioridad a la preferencia del paciente, de entre las
opciones disponibles a nivel local. Los pacientes deben recibir informacin suficiente que les permita tomar
decisiones informadas genuinamente.

Estos frmacos se denominan frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (DMARD), y son

una parte importante de un plan de tratamiento general. Frmacos modificadores de la enfermedad actan
sobre el sistema inmune a retardar la progresin de la artritis reumatoide . Es por eso que se llaman
"modificadores de la enfermedad." Muchos frmacos diferentes se pueden utilizar como DMARDs en el
tratamiento de la AR, pero algunos se utilizan ms a menudo que otros. La azatioprina ( Imuran ) se utiliza
para muchas condiciones inflamatorias diferentes, incluyendo la AR. Los efectos secundarios ms comunes
son nuseas y vmitos , a veces con dolor de estmago y diarrea. El uso a largo plazo de la azatioprina se
asocia con un mayor riesgo de cncer .
La ciclosporina ( Neoral ) es una droga poderosa que a menudo funciona bien en el retraso de dao en las
articulaciones. Pero debido a que puede daar los riones y tiene otros efectos secundarios potenciales, que
se utiliza generalmente para la AR grave despus de otros medicamentos fallan y no es de uso generalizado
en este momento