Creados los primeros monos transgnicos a medida

Los macacos tienen dos genes silenciados y otro incorporado justo donde los cientficos queran
Los animales transgnicos son el modelo ideal para estudiar enfermedades debidas a
mutaciones del ADN. Pero las tcnicas existentes tenan un problema: se basaban en producir
muchos cambios en el genoma y luego seleccionar los ejemplares adecuados. Este mtodo
puede servir en ratones, que se reproducen mucho (por ello hay mucha variedad en cada
camada y se puede elegir) y maduran pronto, lo que permite una investigacin exhaustiva. Pero
en simios, con camadas muy pequeas y largos tiempos de crianza, eso no era posible. Algo
que puede empezar a cambiar despus del trabajo que ha publicado en Cell el equipo del chino
Jiahao Sha, de la Universidad de Nanjing.

El trabajo se basa en la aplicacin de la llamada tecnologa CRISPR/Cas9, que bsicamente

consiste en utilizar unas bacterias para que hagan de tijeras genticas que sirvan para
introducir los genes que se quieren investigar, con la peculiaridad de que se puede dirigir
exactamente dnde va a producirse la mutacin. Con ello se evita generar animales inviables
(que si bien en los roedores no es algo muy grave desde el punto de vista de la investigacin,
en monos con gestaciones largas es un obstculo) y, adems, se consiguen ejemplares que se
parecen lo ms posible a lo que sucede en la naturaleza.

El nico requisito es que el proceso de modificacin debe hacerse justo despus de la

fecundacin, cuando el futuro macaco es solo un embrin de una clula. De esta manera se
asegura que todo el organismo lleva la mutacin. Ya han nacido dos animales despus de
aplicarle esta tcnica.

El trabajo permitir contar con modelos animales en simios de enfermedades hasta ahora
difciles de investigar, como las degenerativas. Adems permitir contar con ejemplares lo ms
parecido a los humanos posible, con lo que se espera que se reduzcan los fracasos que se
producen actualmente, cuando en muchas investigaciones hay que pasar de resultados en
roedores a humanos, donde la mayora de los trabajos fracasan.

Pero esta aparente ventaja ya ha contado con las crticas de grupos ecologistas, que creen que
con ella se volver a necesitar ms simios para investigar. Y el rechazo al uso de los animales
en ensayos aumenta a medida que estos son ms prximos gentica y evolutivamente a los
humanos.

S, el gen de la gordura existe

Todo el mundo sabe que el truco para mantenerse delgado es comer poco, pero pocos
conocen que esa es solo la mitad de la historia. La otra mitad nos viene puesta de nacimiento:
son los factores genticos de la gordura, que permiten a los privilegiados comer como ceporros
sin engordar y condenan al resto a elegir entre el hambre y el sobrepeso. En un brillante trabajo
detectivesco, cientficos de Chicago y Sevilla han identificado ahora al principal gen del
engorde humano. Se llamairoquois, y se conoce desde hace dcadas, pero nadie haba
imaginado que se dedicara a hacer manteca y contribuyera a la epidemia mundial de obesidad
y diabetes.
Ser esta por fin la verdadera pldora antigrasa? "Faltan dos cosas", responde el lder del
equipo sevillano, Jos Luis Gmez Skarmeta. "Primero tenemos que diseccionar el elemento
de ADN regulador que hemos identificado; y despus ver cul es la red de genes regulados por
l, porque entre ellos estarn las dianas interesantes para probar bateras de nuevos
frmacos". La colaboracin entre el grupo de Skarmeta, del Centro Andaluz de Biologa del
Desarrollo en Sevilla, y el de Marcelo Nbrega, del departamento de gentica humana de la
Universidad de Chicago, se presenta este jueves en la revista Nature.

En los ltimos 10 aos se han hecho decenas de los llamados estudios de asociacin de
amplitud genmica (GWAS por genome-wide association studies) para conocer las
componentes genticas de la obesidad, o de la propensin a adquirirla. Se toman grandes
muestras de una poblacin humana u otra, se secuencia su genoma (actcgtcga y as hasta
3.000 millones de letras) y se buscan correlaciones entre la obesidad y las variantes en el texto
gentico.

El resultado afecta tambin a la diabetes y a otras enfermedades

Estos estudios han identificado 75 posiciones en el genoma humano cuyas variaciones tienden
a ocurrir en las personas gordas. En casi todos los trabajos la asociacin ms fuerte apareca
insistentemente dentro de un gen llamado FTO (fat mass and obesity associated, gen asociado
a la masa de grasa y la obesidad), cuyo nombre deja poco margen de duda sobre su
implicacin. Las bases de datos de la literatura cientfica recogen ms de 2.000 artculos sobre
este gen publicados en los ltimos aos.

Pero la pista, sabemos ahora, era no solo engaosa, sino sofisticadamente engaosa. Es cierto
que el gen FTO est implicado en el metabolismo de la grasa, como se ha comprobado en
modelos animales y experimentos bioqumicos; y es cierto tambin que sus variaciones son el
principal factor de predisposicin hereditaria a la obesidad, la diabetes de tipo 2 (la asociada al
sobrepeso) y todas sus secuelas cardiovasculares, neurodegenerativas y cancerosas.

Pero el gen FTO es inocente: el culpable es otro gen llamado iroquois 3, o IRX3, situado muy
lejos, a medio milln de 'letras' (o bases, las unidades del ADN) de distancia. El gen FTO no
interviene como tal: se limita a aportar un elemento regulador (segmento de ADN que regula a
otros genes) que acta a grandes distancias sobre el otro gen, iroquois 3. Esta es la
contribucin esencial de Nbrega, Skarmeta y sus colegas de Chicago y Sevilla.

Entre el 35% y el 40% de la obesidad es gentica, dice Albert Lacube

El resultado no solo afecta al campo de la obesidad y la diabetes, sino a la mayora de los

estudios de propensin gentica a cualquier enfermedad que se han hecho en los ltimos 10
aos, los mencionados GWAS, o estudios de asociacin de amplitud genmica entre las
variantes del ADN y las enfermedades humanas.

La mayora de estas variantes (o mutaciones) no dan de lleno a ningn gen, sino que aparecen
salpicadas por los vastos desiertos de ADN, lamateria oscura que ocupa la mayora del
genoma pero no contiene ningn gen. El nuevo estudio revela que esas mutaciones pueden
estar regulando la actividad en genes muy lejanos, y ofrece la estrategia bioqumica para
encontrar cules son. "De forma generalizada, se estn mirando los genes errneos", dice
Skarmeta.

El gen iroquois 3, o IRX3, no es una buena diana farmacolgica, porque interviene en muchos
procesos esenciales del desarrollo, y desactivarlo con frmacos no parece una buena idea. Los
investigadores tienen evidencias de que su funcin esencial en la obesidad tiene lugar en el
hipotlamo, el rgano que conecta el cerebro con los sistemas de regulacin hormonal que
armonizan el funcionamiento del resto del cuerpo. Y esperan que las redes genticas que
interactan con IRX3 podrn conducirles hacia las dianas farmacolgicas realmente tiles.s del
sur de Canad y el norte de Estados Unidos.

La Big Pharma ha apostado fuerte por las pldoras antigrasa

Curiosamente, los genes iroquois, los genes Hox y otros genes selectores tienen un origen
comn. Los cientficos lo saben porque todos ellos comparten una secuencia de ADN muy
caracterstica, llamada homeobox. Los genes significan protenas, y la homeobox significa un
segmento de protena que se une con avidez a otros genes, activndolos o silencindolos. De
ah que los cientficos crean que IRX3, el tercer iroqus, ejerza su influencia sobre la obesidad
mediante la regulacin de cientos de otros genes. Y ya estn a su captura.

Un 15% de los cnceres de mama tienen muchas copias de un gen

metastsico

Su bloqueo impedira que el tumor se propagara

El 90% de los cnceres son mortales porque se expanden. Por eso, esta colonizacin de otros
rganos, la metstasis, es uno de los objetivos de los investigadores. El ltimo trabajo al
respecto lo ha publicado Molecular Cell, y lo ha dirigido un equipo de la Universidad de
Cambridge con el que ha colaborado el Idibell (Instituto de Investigaciones Mdicas de
Bellvitge). Consiste en el descubrimiento de que en el 15% de los cnceres de mama hay una
abundancia de copias del gen EMSY, y que esto debilita los controles propios para la
metstasis.

Fiel a la lnea de investigaciones de Manel Esteller, que dirige el Programa de Epigentica y

Biologa del Cncer del Idibell, este trabajo apunta a una posibilidad de regular
epigenticamente la expresin de todos estos genes. La epigentica es el sistema regulador de
la expresin de los genes, una especie de semforo que indica que esas instrucciones
biolgicas pasen de la teora (pueden estar en el genoma pero no manifestarse nunca) a la
prctica.

Los investigadores han visto que si se apagaban las seales y se silenciaban las copias del
gen, la capacidad de este para generar una metstasis desaparece. O, al menos, se debilita.
Este ltimo hallazgo podra despertar el inters en buscar frmacos capaces de bloquear a la
protena EMS comenta Esteller. Adems en este caso aade el investigador sera ms fcil
identificar las pacientes que podran ser sensibles al frmaco ya que en principio seran
aquellas que presentaran una sobredosis de este oncogn EMSY en el anlisis gentico. Sera
un proceso similar al que ya se realiza para la deteccin del marcador HER2 en cncer de
mama que permite su tratamiento con un frmaco especfico.