RECUPERACIN ESPONTNEA Y REVERSIN

FARMACOLGICA DE LOS RELAJANTES MUSCULARES

Dr. Ricardo Bustamante Bozzo
Hospital de Urgencia Asistencia Pblica
Santiago Chile

Recuperacin espontnea.
El grado de recuperacin de un relajante muscular se mide especialmente a travs del
ndice de recuperacin 25%-75%, que se define como el tiempo transcurrido entre la recuperacin
de la respuesta al estmulo nico al 25% y al 75% del control. El ndice de recuperacin es una
medida objetiva del grado de acumulacin de los relajantes musculares.

El trmino no acumulativo, usado para caracterizar algunos relajantes musculares es

impreciso y equvoco. Es as como todos los relajantes pueden ser acumulativos o no acumulativos
dependiendo de la relacin entre la dosis administrada y su grado de eliminacin: la droga se
acumula cuando la dosis administrada sobrepasa la velocidad de eliminacin, pero no cuando es
menor.

Desde el punto de vista farmacodinmico se dice que un relajante no se acumula cuando el

ndice de recuperacin (25%-75% y 5%-95%), es independiente de la dosis y la duracin del
bloqueo. Desde el punto de vista clnico sin embargo, el trmino no acumulativo se refiere
habitualmente a que la duracin de accin de un relajante, no aumenta con dosis de repeticin.
Esto puede medirse objetivamente con la razn de acumulacin: duracin de la ltima dosis de
mantenimiento / duracin de la primera dosis de mantenimiento. Mientras ms cercana a 1 sea
esta razn, y mientras ms alto el nmero de dosis con que se calcule, menor ser la acumulacin
del relajante.

De acuerdo al ndice de recuperacin 25%-75%, los bloqueadores neuromusculares no

despolarizantes pueden clasificarse en: altamente acumulables (ndice de recuperacin 40 a 45
minutos), de acumulacin mnima (ndice de recuperacin 12 a 14 minutos), y no acumulables
(ndice de recuperacin 7 a 10 minutos) (Tabla I).

Tabla I.

ACUMULABLES MINIMA ACUMULACIN NO ACUMULABLES

Relajante IR25%-75% Relajante IR25%-75% Relajante IR25%-75%
(min) (min) (min)

Pancuronio 45 Vecuronio 12 Mivacurio 7

Pipecuronio 45 Rocuronio 12 Atracurio 9
Doxacurio 42 Cisatracurio 10

Tabla I: Clasificacin de los relajantes de acuerdo a su ndice de recuperacin 25%-75% o grado

de acumulacin.

En trminos generales, los relajantes musculares de ms larga duracin y metabolizados

en mayor proporcin por los rganos (hgado y rin), tienen potencialmente mayor posibilidad de
acumularse que los de corta duracin y con menor grado de metabolizacin por los rganos. El

1
ndice de recuperacin 25%-75% en los relajantes no acumulables es independiente de la dosis y
de la forma de administracin

El efecto acumulativo puede ser tambin explicado desde el punto de vista

farmacocintico. La recuperacin de los relajantes musculares es paralela a la disminucin de sus
concentraciones plasmticas. Despus de una sola dosis de un relajante con poco grado de
metabolizacin en el plasma, la concentracin plasmtica cae rpidamente a causa de la
redistribucin desde los compartimentos centrales a los perifricos. Con dosis subsecuentes, la
cantidad de relajante que est en los compartimentos perifricos limita esta fase de distribucin, y
la disminucin de las concentraciones plasmticas es el resultado del metabolismo o excrecin de
la droga: por esto el pancuronio, el pipecuronio y el doxacurio, y en menor grado el vecuronio y el
rocuronio tienen efecto acumulativo. En los relajantes no despolarizantes con mayor grado de
metabolizacin en el plasma, como el mivacurio, el atracurio y el cisatracurio, el anlisis
farmacocintico demuestra que no hay una clara fase de distribucin, con una rpida disminucin
de las concentraciones plasmticas, por lo que la recuperacin del bloqueo depende ms del
metabolismo que de la redistribucin: por esto la recuperacin de estas drogas es similar en la
1
primera dosis que en las dosis de repeticin .

El efecto acumulativo de los relajantes musculares tambin est relacionado con el efecto
bloqueador de algunos de sus metabolitos. Un ejemplo tpico es el efecto bloqueador
neuromuscular del metabolito 3 desacetil vecuronio, que puede actuar incluso con las dosis
clnicas habituales.

En trminos generales la recuperacin espontnea es ms rpida en los nios de 1 a 10

aos que en los adultos, y es ms lenta en los nios menores de 1 ao que en los nios de 1 a 10
2,3,4,5
aos . En los nios menores de 1 ao el vecuronio se comporta como un relajante de larga
duracin en su forma de recuperarse, probablemente debido al mayor volumen de distribucin de
6,7
la droga en los nios .

La recuperacin total de un relajante muscular puede definirse como el estado clnico en

que cualquier test clnico (capacidad de levantar la cabeza por 5 segundos), o modelo de
estimulacin nerviosa (relacin T4/T1>0,7), produce una respuesta indiferenciable de la observada
en pacientes que emergen de una anestesia general comparable, en la que no se utiliz relajantes
musculares. El problema es dilucidar la especificidad y sensibilidad de los tests clnicos y de
8
estimulacin . En el caso de los tests clnicos debe contarse con la plena participacin del paciente
y en el caso de los modelos de estimulacin, debe tenerse presente que incluso operadores
experimentados pueden no ser capaces de distinguir una declinacin de un 40% de la respuesta al
tren de cuatro estmulos (TOF).

El desarrollo de tests ms especficos y su comparacin con ndices clnicos de

recuperacin ha ido variando en el transcurso del tiempo. Hasta hace algn tiempo la relacin
T4/T1>0,7 se correlacionaba con la recuperacin clnica total, demostrndose una capacidad vital y
9,10
esfuerzo inspiratorio normales . En la actualidad se ha demostrado que slo una relacin
11
T4/T1>0,9 no produce una atenuacin de la respuesta a la hipoxemia .

El uso de relajantes musculares de duracin intermedia ha hecho disminuir el bloqueo

residual en las salas de recuperacin de un 0 a 10% cuando se usa atracurio o vecuronio, a un 20
12,13,14,15,16,17,18,19,20
a 50% cuando se usa d-tubocurarina, galamina, alcuronio o pancuronio . Parece
ser que los nios tienen menos posibilidad de recurarizarse en el postoperatorio; la nica
21
publicacin realizada en pacientes peditricos reporta una incidencia de 0% de bloqueo residual .
La Tabla II es un resumen de los resultados obtenidos en diferentes estudios al utilizar distintos
relajantes musculares, que muestra que el bloqueo residual promedio es significativamente menor
cuando se usa atracurio y vecuronio (4,4%), que cuando se usa relajantes de larga duracin
(31,3%).

2
 El bloqueo neuromuscular residual producido por relajantes de larga duracin produce una
incidencia significativamente mayor de complicaciones pulmonares postoperatorias (17%), que el
20
bloqueo residual producido por relajantes de duracin intermedia (4%) . Es as que sigue
habiendo muertes anestsicas por bloqueo residual. En un reporte de un total de 32 muertes
ocurridas en los 6 primeros das despus de una anestesia general, un tercio de ellas se debi a
insuficiencia respiratoria en el postoperatorio, en la mitad de las cuales se consider que el
22
bloqueo residual contribuy en la causa de muerte .

Tabla II

Larga Duracin Duracin Intermedia

Autor
N % N %
Viby-Mogensen (1979)12 72 42
Lenmarken (1984)13 48 25
Beemer (1986)14 100 21
Anderson (1988)15 30 20 30 0
Bevan (1988)16 47 36 103 6
Howard-Hansen (1989)17 10 50 9 0
Jensen (1990)18 159 39 329 2
Brull (1991)19 29 48 24 8
Berg (1997)20 226 26 450 24

TOTAL 721 31,3 945 4,4

Tabla II: Comparacin de los resultados de diferentes de publicaciones relacionadas

con bloqueo neuromuscular residual en salas de recuperacin de anestesia entre
relajantes de larga duracin (d-tubocurarina, galamina, alcuronio y pancuronio), y
relajantes de duracin intermedia (atracurio y vecuronio): N= Nmero de casos
estudiados, %=Porcentaje de pacientes con relacin T 4/T1<0,7 al TOF.

Reversin farmacolgica.
Los anticolinestersicos actan acelerando la recuperacin espontnea. La efectividad de
la reversin farmacolgica se mide comparando el ndice de recuperacin 25%-75% espontneo,
con el ndice de recuperacin 25%-75% forzado con algn anticolinestersico. A diferencia de lo
que ha ocurrido con los relajantes musculares, que en los ltimos aos han aparecido y
desaparecido, llegndose a drogas de un gran margen de seguridad, desde hace bastante tiempo
las drogas usadas en la reversin siguen siendo tres: neostigmina, piridostigmina y edrofonio.

La clsica explicacin de la reversin del bloqueo sobre la base de una competencia entre
la acetilcolina y los relajantes, es sin duda alguna actualmente considerada una sobre-
simplificacin. Los diferentes agentes utilizados no inhiben la colinesterasa por el mismo
mecanismo. El edrofonio se une al grupo aninico de la acetilcolinesterasa mediante una unin de
tipo electrosttica: no se forma de este modo un enlace qumico, y la acetilcolina puede fcilmente
competir con el edrofonio para revertir la inhibicin. Por el contrario, la neostigmina y la
piridostigmina, transfieren un grupo carbamato a la enzima, que se une qumicamente al grupo
ster: as, la acetilcolina puede unirse nuevamente a la enzima, slo despus que ha sido
hidrolizado este enlace. Esta reaccin resulta en la formacin de los primeros metabolitos, que no
contribuyen significativamente a la reversin.

3
 Para complicar un poco ms las cosas, otros mecanismos, adems de la inhibicin de la
colinesterasa, estn envueltos en el antagonismo: el aumento de la acetilcolina, como resultado de
la accin de los anticolinestersicos, puede producir una descarga repetitiva de la terminacin
nerviosa motora; los anticolinestersicos per s, pueden despolarizar la terminacin nerviosa
motora y adems, convertir una despolarizacin axonal simple, en una respuesta repetitiva. De
este modo, la reversin del bloqueo neuromuscular, es el resultado final de todos estos aspectos.

Independientemente del mecanismo del antagonismo, la velocidad de disociacin del

complejo relajante-receptor y la gradiente de concentracin del relajante entre el receptor y la
sangre, pueden controlar la recuperacin del bloqueo neuromuscular despus de la administracin
del antagonista. A menos que exista esta gradiente, el antagonismo es imposible sea cual sea la
23
dosis de antagonista, a no ser que la sangre y el receptor estn en equilibrio dinmico . Aunque
esta gradiente puede aumentar el grado de recuperacin espontnea y de esta forma facilitar el
antagonismo, no parece el factor mas importante que controla el antagonismo; parecen ms
24
importantes la concentracin del relajante en los receptores y la propia constante de disociacin .

La reversin es ms rpida y la dosis de anticolinestersico para producir un efecto

equivalente es menor en los nios menores de 1 ao y en los nios mayores de 1 ao que en los
25
adultos . En los viejos en cambio, aunque existe una disminucin de la velocidad del clearance de
los relajantes musculares y los anticolinestersicos, el tiempo de reversin no es diferente al de los
adultos jvenes si los anticolinestersicos son administrados al mismo nivel de bloqueo
26
neuromuscular .

Se ha determinado la potencia de los anticolinestersicos en base a la dosis activa 50

(DA50), que es la cantidad de droga necesaria para revertir un bloqueo del 50% de la respuesta al
-1 -1
estmulo nico. La DA50 de la neostigmina es 0,022 mgkg , de la piridostigmina 0,098 mgkg y del
-1
edrofonio 0,125 mgkg : la neostigmina es entonces 4,4 veces ms potente que la piridostigmina y
27,28
5,7 veces ms potente que el edrofonio . Sobre esta base, las dosis equivalentes para un
individuo de 70 kilos son: 3 mg de neostigmina, 15 mg de piridostigmina y 35 mg de edrofonio. Sin
embargo esta relacin vara si las curvas dosis-respuesta son hechas a DA 25 , DA50 y DA75. El
hecho de que las curvas no sean paralelas, se podra deber a una diferencia en el mecanismo de
accin, ya que el edrofonio parece tener preferentemente un efecto presinptico, aunque esto no
ha sido demostrado en seres humanos.

Un estudio detallado de la farmacocintica y farmacodinmica de los anticolinestersicos

se hace en el captulo correspondiente. Aqu el tema se circunscribir a los aspectos clnicos de la
reversin farmacolgica con anticolinestersicos.

El futuro pudiera ser el uso de drogas que no actan por inhibicin enzimtica, que
evitaran los efectos laterales de la acumulacin de acetilcolina en lugares diferentes a la placa
motora. Se ha hecho el intento con drogas como la 4-aminopiridina, gelantamina y germina, pero
sus efectos colaterales o su efectividad en la antagonizacin no han logrado desplazar a los
clsicos anticolinestersicos. La situacin ideal es un antagonista que no tuviera efectos
muscarnicos o un relajante que no necesitara reversin.

La 4-aminopiridina ha sido el antagonista no anticolinestersico ms investigado. Su uso es

limitado pues su efecto es lento y dbil. Adems atraviesa la barrera hemato-enceflica, y tiene un
efecto analptico sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, en pequeas dosis puede
potenciar el efecto de la neostigmina, especialmente en el bloqueo producido por la asociacin de
29
bloqueadores no despolarizantes y algunos antibiticos .

Monitorizacin y pruebas clnicas durante la reversin.

4
 Ha sido ampliamente demostrado que todos los relajantes musculares no despolarizantes
de uso en clnica, ya sea de duracin larga, intermedia o corta, muestran el modelo tpico de
modificacin del TOF en relacin a la profundidad del bloqueo: es decir, a medida que el bloqueo
se profundiza, desaparece la cuarta respuesta del TOF cuando la respuesta al primer estmulo
corresponde aproximadamente a un 75% de bloqueo, desaparece la tercera con un 80% de
bloqueo y la segunda con un 90% de bloqueo. El TOF constituye por lo tanto un excelente
parmetro para estimacin de la profundidad del bloqueo neuromuscular al comienzo de la
anestesia.

Durante la reversin sin embargo, existe una diferencia de comportamiento entre los
relajantes de larga duracin y los de duracin intermedia y corta. La recuperacin es mucho ms
rpida en el caso de los relajantes de duracin intermedia, o comienza a ocurrir en el momento
mismo de su administracin como el mivacurio o rapacuronio. Por esta razn la monitorizacin se
hace imprescindible con estos agentes para evitar la aparicin de montes y valles durante el
perodo de relajacin, y para evaluar con precisin el bloqueo residual durante la reversin
espontnea o farmacolgica.

La normalidad del TOF no implica normalidad de la funcin de la placa motora; un nmero

significativo de receptores pueden estar ocupados por el relajante, pudiendo no haberse
30
recuperado el margen de seguridad completo de la transmisin neuromuscular . Adems es difcil
detectar fatiga del TOF cuando las cuatro respuestas son similares, incluso para operadores
experimentados.

Para la estimacin de bloqueos superficiales se ha descrito la estimulacin en doble rfaga

(DBS). Este modelo est basado en el concepto de que una estimulacin tetnica muy corta
(rfaga), resulta clnicamente en una respuesta nica, que es algo mayor que la respuesta al
estmulo nico: se produce entonces una verdadera amplificacin de la respuesta, de modo que la
diferencia de intensidad de las 2 sacudidas es ms fcil de detectar que la diferencia entre el
primero y el cuarto estmulo del TOF.

Normalmente la respuesta observada son 2 sacudidas iguales, sin fatiga. En un bloqueo no

despolarizante superficial, la respuesta a la segunda rfaga es menor que la de la primera, lo que
se correlaciona perfectamente con la fatiga observada en el TOF, pero se hace ms perceptible
por el efecto de amplificacin descrito. La relacin con el TOF, demuestra que el DBS tiene un
96% de sensibilidad (capacidad de discriminar la fatiga entre las dos sacudidas) cuando la relacin
T4/T1 es menor que 0,5, un 60% de sensibilidad cuando la relacin T4/T1 est entre 0,5 y 0,6 y un
31
44% cuando la relacin T4/T1 est entre 0,61 y 0,7 . Sin embargo, tambin se ha reportado que la
fatiga del TOF es indetectable incluso por operadores experimentados en 14 de 37 observaciones
32
con relacin T4/T1 entre 0,4 y 0,5 ; slo con una relacin T4/T1<0,4 puede detectarse curarizacin
33
residual con razonable certeza . Con todo, parece ser un modelo ms sensible que el TOF, si no
se cuenta con sistema de registro.

En el momento de la reversin farmacolgica del bloqueo, el TOF determina la profundidad

del bloqueo a partir de la cual se parte la descurarizacin: 2 respuestas se correlacionan con el
20% de recuperacin. El DBS sirve en cambio para determinar la indicacin de la reversin: si no
hay fatiga, la mayor parte de las veces no es necesario revertir cuando se usa relajantes de
duracin intermedia o corta.

El msculo ms adecuado para monitorizar la reversin es el aductor del pulgar, porque es

ms sensible y se recupera despus que el orbicular de los prpados, los msculos de la laringe o
los msculos de la eminencia hipotenar. Cuando el aductor del pulgar se ha recuperado
totalmente, puede asumirse que no hay parlisis residual ni en el diafragma ni en los msculos
34
larngeos .

Todo esto sugiere que la monitorizacin del aductor del pulgar, asociada a tests clnicos de
recuperacin, como la capacidad del paciente para levantar la cabeza durante 5 segundos, la

5
fuerza al empuar la mano, la capacidad de sacar la lengua o de tragar, indican un grado suficiente
de recuperacin para proteger la va area superior contra la obstruccin o la aspiracin de
35
contenido gstrico . Todos los tests clnicos sin embargo requieren de la activa cooperacin del
paciente y por lo tanto de un estado suficiente de recuperacin de la conciencia.

La prueba clnica ms sensible para evaluar la reversin es la capacidad de levantar la

cabeza durante 5 segundos. Cuando la capacidad de levantar la cabeza es slo de un 4%, la
fuerza al empuar la mano es un 36% y la presin inspiratoria un 70%; es decir, la fuerza de la
musculatura respiratoria est preservada cuando la capacidad de levantar la cabeza est casi
36
totalmente abolida . Aunque otros estudios demuestran una mayor sensibilidad de la fuerza al
37
empuar la mano , hay suficientes argumentos de que la capacidad de mantener la cabeza por 5
26
segundos indica suficiente fuerza muscular en los pacientes normales para proteger la va area .
Adems, aunque la fuerza de la mano sea ms sensible, requiere el uso de un dispositivo
especializado (dinammetro) y de valores control, de modo que es clnicamente menos utilizable.

Tratando de correlacionar estos signos clnicos con parmetros de funcin respiratoria,

aunque antes se aceptaba que una fuerza inspiratoria de 20 cmH2O constitua una reserva
ventilatoria adecuada, y cifras de 25 a 30 20 cmH2O se aceptaban como una reversin total del
bloqueo, se ha demostrado que una fuerza inspiratoria de 25 cmH2O no garantiza una
38
recuperacin total de la va area .

Factores que comandan la velocidad de reversin.

Los factores que comandan mayormente la velocidad de la reversin son: profundidad del
bloqueo, tipo de antagonista administrado, dosis del antagonista y eleccin del relajante (su
duracin de accin, su velocidad de recuperacin espontnea intrnseca y su forma de
administracin).

1. Profundidad del bloqueo:

Clnicamente la magnitud del antagonismo es ms dependiente del nivel de recuperacin

del bloqueo en el momento de la administracin del anticolinestersico, que de la dosis total de
relajante o de la duracin del bloqueo. Mientras ms intenso el bloqueo, ms largo el tiempo
requerido para el antagonismo, existiendo una relacin biexponencial entre el grado de bloqueo
neuromuscular competitivo y el tiempo que transcurre hasta la recuperacin total despus de la
administracin de un anticolinestersico. Esta relacin refleja la diferente contribucin de los dos
39
procesos ms importantes que determinan el tiempo de reversin de un relajante muscular :
- Antagonismo directo por los anticolinestersicos: constituye el proceso primario a grados
superficiales de bloqueo (% de reversin de T1 / recuperacin de T1 >30%).
- Recuperacin espontnea del bloqueo: es el proceso predominante que determina el tiempo de
reversin a grados profundos de bloqueo (% de reversin de T1 / recuperacin de T 1 entre 0-
10%).

Los anticolinestersicos tienen un techo del bloqueo que pueden revertir, ms all del
cual la reversin depende exclusivamente de la recuperacin espontnea y por lo tanto de la
farmacocintica de cada relajante muscular. El aumento de la dosis de anticolinestersico aumenta
el techo del bloqueo que se puede revertir, hasta llegar a un plateau con dosis de neostigmina de
-1
0,08 mgkg y de edrofonio de 1 mgkg, siendo el techo de la neostigmina significativamente ms
alto que el del edrofonio.

El inicio del antagonismo es igualmente dependiente del grado de recuperacin

40
espontnea . Variando la recuperacin espontnea basal de un bloqueo con atracurio desde un

6
 -1
90% a un 10%, el tiempo de recuperacin a un 95% despus de la administracin de 0,05 mgkg
41
de neostigmina vara de 1 a 16 minutos .

La profundidad del bloqueo altera enormemente la respuesta al edrofonio, y en menor

grado a la neostigmina. Bloqueos intensos desplazan la curva dosis-respuesta del edrofonio a la
derecha, de modo que antagonizar un bloqueo ms profundo requiere ms dosis de edrofonio (1
-1 -1
mgkg ), que bloqueos menos intensos (0,5 mgkg ), para llegar a una reversin equivalente. A
bloqueos profundos, ambas drogas tienen un inicio de accin ms lento, siendo la magnitud de la
42
disminucin de la velocidad de reversin variable segn el relajante . Incluso, a partir de una
43
recuperacin de un 10%, el edrofonio a cualquier dosis es incapaz de llegar a una reversin total .

El tiempo de recuperacin total (recuperacin espontnea + tiempo de reversin

farmacolgica) no puede acortarse cuando se revierte administrando precozmente neostigmina
-1
durante un bloqueo profundo con atracurio. As, el tiempo de recuperacin con 0,06 mgkg de
neostigmina a partir de un bloqueo con slo 3 a 4 respuestas al conteo post-tetnico vara entre 36
44
y 60 minutos y a partir de un bloqueo con ms de 11 respuestas vara entre 34 y 47 minutos . La
descurarizacin a partir de un bloqueo profundo no slo prolonga el tiempo de reversin, sino que
tambin aumenta las variaciones individuales de los tiempos de reversin.

Si se descurariza a partir de un nivel profundo de bloqueo y no hay respuesta despus de

un tiempo en que el anticolinestersico debiera haber actuado, no debe insistirse en aumentar la
dosis, y debe ventilarse mecnicamente hasta que haya evidencia de respuesta, y slo entonces
se repetir la dosis. Un bloqueo muy profundo, no debe ser prolongado en el tiempo a no ser que
el paciente vaya con seguridad a ventilacin mecnica. El bloqueo profundo se evita monitorizando
la relajacin, no administrando sobredosis y permitiendo una recuperacin espontnea antes de
iniciar la recuperacin: lo recomendable es administrar el anticolinestersico con 2 a 3 respuestas
al TOF.

2. Tipo de antagonista:

Debe preferirse neostigmina cuando hay menos de 4 respuestas al TOF. Puede usarse
edrofonio slo cuando la reversin espontnea est bien restablecida. La Tabla III brinda una
orientacin sobre la droga a utilizar y su dosis en relacin a la profundidad del bloqueo medida con
45
el TOF en el aductor del pulgar, aunque sin considerar el relajante muscular utilizado .

Tabla III.

Dosis
Respuesta al TOF Anticolinestersico
(mgkg-1)

TOF2 respuestas Neostigmina 0,07

TOF>2 respuestas Neostigmina 0,04
TOF 3 respuestas Edrofonio 1,00
TOF 4 respuestas con fatiga ++ Edrofonio 0,50
TOD 4 respuestas con fatiga + Edrofonio 0,25

Tabla III: Eleccin del anticolinestersico de acuerdo a la respuesta al tren de cuatro estmulos
(TOF).

Puesto que el edrofonio es incapaz de revertir los bloqueos con que habitualmente
terminan las intervenciones quirrgicas, no es posible aprovechar sus potenciales ventajas: inicio
de accin ms rpido y menor efecto bradicardizante. De este modo la mayora de las
publicaciones se han centrado en la neostigmina.

7
 3. Dosis del antagonista:

Si la reversin farmacolgica se hace necesaria, la neostigmina es la droga ms universal,

ya sea para antagonizar relajantes de larga duracin como de duracin intermedia, en dosis de
-1
0,04 a 0,06 mgkg , acompaado por la mitad de la dosis de atropina o la cuarta parte de la dosis
-1
de glicopirrolato. Se ha usado en dosis desde 0,02 hasta 0,1 mgkg , pero una dosis de 0,04
-1
mgkg parece apropiada en la mayora de las situaciones clnicas. Cuando se usan agentes
halogenados, especialmente enfluorano, se recomienda aumentar la dosis, debido al efecto
deletreo aditivo de los halogenados sobre el funcionamiento de los canales inicos de los
receptores nicotnicos.
-1
El edrofonio en dosis de 0,5 a 1 mgkg , durante mucho tiempo se pens que tena un
efecto fugaz, sin embargo su duracin de accin es similar a la neostigmina, aunque su efecto es
ms precoz. Aunque tiene menor efecto muscarnico y slo basta acompaarlo con dosis de 0,005
-1
a 0,01 mgkg de atropina, tiene una menor eficiencia que la neostigmina en bloqueos ms
profundos.

La piridostigmina, debido a su relativo lento inicio de accin, no tiene indicacin en la

reversin farmacolgica de los relajantes de duracin intermedia o corta, aunque su uso en dosis
-1
de 0,2 a 0,3 mgkg para antagonizar los relajantes de larga duracin est perfectamente
indicado.

4. Eleccin del relajante muscular.

Duracin de accin: La facilidad con que es antagonizado un bloqueador no despolarizante

depende del tipo de relajante utilizado (larga, intermedia o corta duracin). La velocidad de
46
reversin con neostigmina de la d-tubocurarina y el pancuronio son similares , en cambio
el atracurio y vecuronio, que tienen una recuperacin espontnea ms rpida, tienen una
47
velocidad de reversin que parece facilitada comparada con el pancuronio .
Velocidad de recuperacin espontnea intrnseca: Este concepto sugiere que el
antagonismo de los bloqueadores no despolarizantes es simplemente la aceleracin de un
modelo de recuperacin ya establecido espontneamente (metabolismo-eliminacin). Si el
modelo es rpido, la reversin parece ser ms rpida. Esto se hace ms aparente en el
caso del mivacurio y rapacuronio, sobre todo si se compara con los agentes de larga
duracin.
Forma de administracin: Un relajante muscular ideal para ser usado en forma de infusin
debera poder ser revertido en el mismo tiempo indistintamente al ser usado en forma de
bolo o infusin. Los relajantes con mayor grado de metabolizacin (mivacurio, atracurio y
cisatracurio) son los ms cercanos a esta situacin ideal, sin embargo en la prctica la
facilidad con que es antagonizado un bloqueador no despolarizante depende de su forma
48,49
de administracin (dosis nica, dosis de repeticin o infusin) .

Factores que alteran la reversin.

1. Edad.

Los nios requieren 1/2 a 1/3 menos de neostigmina que los adultos, e igual dosis de
edrofonio. Los pacientes aosos, tienen una curva dosis-respuesta al edrofonio similar a la de los
adultos jvenes, pero el inicio de la recuperacin es ms lenta. La respuesta a la neostigmina
aparece inexplicablemente potenciada, como en los nios.

8
 El anlisis multivarianza de un estudio sobre los tiempos de recuperacin de diferentes
relajantes, demostr que la edad con el atracurio y el vecuronio, y la duracin del bloqueo con el
50
vecuronio son predictores significativos del retardo de la reversin .

En un bloqueo inducido con doxacurio no se encontr diferencias entre jvenes y ancianos

51
en la dosis de neostigmina para obtener una relacin T4/T1 de 0,7 en 10 minutos . Sin embargo,
usando un protocolo distinto se ha demostrado que en un bloqueo inducido por vecuronio, con una
-1
dosis de 0,045 mgkg de neostigmina no se logr una relacin T4/T1 de 0,8 en 10 minutos en los
52
ancianos, y se obtuvo tan slo en 6 minutos en los paciente jvenes .

2. Balance cido-bsico e hidroelectroltico.

Una acidosis respiratoria significativa previa a la reversin potencia el bloqueo no

despolarizante e inhibe la accin de la neostigmina, de modo que la reversin es ms lenta y no se
alcanza un completo antagonismo, an aumentando la dosis. Una acidosis respiratoria despus de
la reversin en el postoperatorio, producto de una hipoventilacin por anestesia residual o efecto
de narcticos, puede hacer evidente un bloqueo residual e impedir su antagonismo. Toda acidosis
respiratoria debe ser corregida con ventilacin antes de administrar ms anticolinestersicos.
Curiosamente no ocurre lo mismo con la acidosis metablica, sino que el antagonismo es inhibido
53
por una alcalosis metablica .

El efecto de la alcalosis metablica se ha demostrado en forma experimental, aumentando

el pH con bicarbonato en animales de experimentacin. Sin embargo esto probablemente no es un
reflejo de lo que ocurre en clnica, en que la alcalosis es un proceso crnico asociado a trastornos
electrolticos. La significacin de la alcalosis metablica no es clara, pero es aconsejable restituir el
estado cido-bsico normal si hay un retardo de la reversin.

El bloqueo no despolarizante puede ser potenciado por una hipermagnesemia, hipokalemia

e hipocalcemia. La administracin crnica de diurticos produce una hipokalemia que hace
54
disminuir la dosis de relajante y aumentar la de antagonistas .

3. Interaccin de drogas.

Algunas drogas usadas durante la anestesia o en el preoperatorio pueden interferir con una
adecuada reversin. Lo difcil o imposible es diferenciar qu proporcin de un bloqueo residual es
atribuible a la interaccin de drogas o al relajante muscular.

En trminos generales, las drogas que producen potenciacin del bloqueo se asocian a
una prolongacin de la recuperacin por lo que la reversin pudiera estar afectada. Sin embargo
hay pocos estudios que demuestran fehacientemente esta interaccin.

Algunos antibiticos aminoglucsidos (gentamicina, kanamicina, neomicina, tobramicina),

polimixina B, clindamicina y lincomicina, pueden producir bloqueo neuromuscular solos o
combinados con relajantes musculares. Este bloqueo es muy difcil de antagonizar, y dosis altas de
neostigmina pueden revertirlo slo parcialmente o en algunos casos empeorarlo. El calcio puede
tambin contribuir parcial pero fugazmente con la reversin. El tratamiento debe consistir en
ventilacin mecnica hasta que el bloqueo remita espontneamente.

La anestesia general inhalatoria residual con enfluorano e isofluorano pueden interferir con
55
la reversin . Debe comenzarse la reversin una vez suspendidos los anestsicos inhalatorios, y
no intentar aumentar la dosis de anticolinestersicos si la reversin se prolonga al haber usado
halogenados. El isofluorano ejerce una potenciacin que es muy poco revertida por los

9
anticolinestersicos. Los agentes inhalatorios menos solubles, y especialmente el desfluorano
interfieren en mucho menos proporcin.

En todo caso es poco probable que una interaccin de drogas produzca un problema
clnico significativo si el bloqueo es adecuadamente monitorizado y tanto los relajantes musculares
26
como los anticolinestersicos son bien indicados y bien dosificados .

Criterios de Reversin Clnica.

1. Anticolinestersicos:

El uso de edrofonio parece limitado a condiciones clnicas muy especficas, siendo la

neostigmina el agente de primera eleccin en el antagonismo del bloqueo neuromuscular no
despolarizante, debido a su mucho mayor potencia y capacidad de antagonizar adecuadamente
bloqueos ms profundos.

En insuficiencia renal: La excrecin renal es responsable del 75% del clearance de

56
piridostigmina, del 70% del edrofonio y del 50% de la neostigmina . El clearence no-renal de la
neostigmina corresponde a un 50% del clearence total, el del edrofonio un 30% y el de la
piridostigmina un 25%. De este modo, la droga de eleccin en pacientes con insuficiencia renal
es la neostigmina, pero debe tenerse presente que el clearence disminuye marcadamente, y
las vidas medias de eliminacin estn prolongadas. Esta disminucin del clearence de los
anticolinestersicos es mayor que aqulla que ocurre con los relajantes musculares que
dependen mayormente de la funcin renal para su eliminacin, lo que da un margen de
seguridad en cuanto a la posible recurarizacin de este tipo de pacientes. La recurarizacin
puede ocurrir sin embargo, por interacciones de drogas como antibiticos o diurticos con un
bloqueo muscular residual. Estas interacciones no son bien antagonizadas por los
anticolinestersicos y pueden producir debilidad muscular a pesar de una adecuada
57,58
antagonizacin .

En insuficiencia heptica: El efecto de la insuficiencia heptica puede ser significativo al

disminuir el clearance de los relajantes musculares metabolizados principalmente en el hgado,
45
y as aumentar su vida media de eliminacin y retardar su recuperacin espontnea . La
reversin puede retardarse paralelamente a la recuperacin espontnea en relajantes de
eliminacin heptica como el vecuronio y el rocuronio, y cuando hay dao renal concomitante
tambin en relajantes que usan el hgado como va alternativa, como la d-tubocurarina, el
pancuronio, el pipecuronio y el doxacurio.

2. Relajantes musculares:

Con una monitorizacin adecuada y una dosificacin adecuada en cuanto a cantidad y

momento de administracin, es posible en algunos casos en que se usa relajantes de duracin
intermedia y la mayora de las veces que se usa relajantes de corta duracin, debido a su rpido
modelo de recuperacin, evitar el uso de antagonizacin farmacolgica, con su posible repercusin
cardiovascular.

Los agentes de reversin deben ser administrados casi siempre, a menos que se est
seguro de una recuperacin total. Como los criterios actuales estiman que la recuperacin total
ocurre a una relacin T4/T1>0,9 y pequeos grados de bloqueo son difciles de detectar
clnicamente, debe administrarse anticolinestersicos siempre que se tenga alguna duda de un
eventual bloqueo residual. Sin embargo, la forma de abordar el problema es diferente con los
distintos relajantes musculares:

10
 De larga duracin: pancuronio, pipecuronio y doxacurio. En trminos generales, todo paciente
en que de administra alguno de estos relajantes, debe recibir anticolinestersicos, asociados o
no a colinrgicos, antes, durante o despus, dependiendo de las condiciones basales de la
frecuencia cardaca, a no ser que vayan a ventilacin mecnica en el postoperatorio.

De duracin intermedia: atracurio, vecuronio, rocuronio y cisatracurio. Debido a su

recuperacin habitualmente rpida, y en tiempos bastante predeterminados, el criterio es
administrar anticolinestersicos "cuando est indicado". Si los relajantes son administrados
racionalmente, en muchos pacientes no ser necesaria la reversin, al usarse, atracurio y
cisatracurio aunque sea con dosis de incremento, o vecuronio y rocuronio al administrarse una
sola dosis. Sin embargo, cualquier bloqueo residual debe ser revertido. Debe tenerse presente
que aunque el DBS sea normal, muchos receptores pueden estar ocupados, debido al alto
margen de seguridad de la transmisin neuromuscular, quedando a criterio del anestesista, de
acuerdo al relajante administrado, las dosis usadas y el tiempo transcurrido, la necesidad de
reversin. La mayora de las veces en que no hay que descurarizar, es bastante obvia la
inutilidad de la reversin. En trminos generales, las indicaciones de reversin son:

- Casi siempre si no se monitoriza.

- Siempre si hay una alteracin del DBS, aunque la relacin T4/T1 sea normal.
- Siempre que exista alguna duda.

De corta duracin: mivacurio y rapacuronio. Una de las grandes ventajas de estos relajantes,
es la posibilidad casi segura de que no sea necesario revertirlos. El mivacurio puede no tener
que ser revertido al ser administrado tanto en bolo como en infusin, en tanto que el
rapacuronio puede acumularse al ser usado en infusin por el efecto bloqueador
neuromuscular de su principal metabolito.

- Mivacurio: A pesar de ser metabolizado por la colinesterasa, el bloqueo residual del

mivacurio, tanto en bolo como en infusin, puede ser revertido con anticolinestersicos,
aunque proporcionalmente a una menor velocidad si se compara con otros relajantes
59
musculares no despolarizantes . Una vez que comienza la recuperacin espontnea, es
recomendable observar cuanto tiempo transcurre entre la aparicin de la primera a la
tercera respuesta al tren de cuatro estmulo, es decir el tiempo de recuperacin 5-25%. El
tiempo habitual es de 3 minutos, y este tiempo sirve para predecir la recuperacin 5-95%,
que ocurre en aproximadamente 4 veces este intervalo (12-15 minutos). Si el tiempo de
recuperacin 5-25% es mayor de 5 minutos, se recomienda la reversin farmacolgica,
pues se ahorrarn ms de 10 minutos.
- Rapacuronio: Se ha tratado de disminuir la duracin de accin de una dosis de intubacin
de rapacuronio administrando precozmente anticolinestersicos, para obtener
caractersticas farmacodinmicas similares a la succinilcolina: corto inicio de accin y breve
-1
duracin. Efectivamente la recuperacin de un bloqueo intenso con 1,5 mgkg de
rapacuronio, es acelerada significativamente al administrar 2 a 5 minutos despus una
-1
dosis de 0,5 mgkg de neostigmina; la duracin clnica disminuye de 23 a 11-12 minutos y
60
la duracin total de 54 a 26-32 minutos .

3. Anticolinrgicos.

Debido a que los anticolinestersicos no slo actan a nivel de los receptores nicotnicos
de la placa neuromuscular, sino tambin en los receptores muscarnicos del corazn (bradicardia),
de glndulas salivales (salivacin) e intestino (aumento de la motilidad), es necesario en muchas
ocasiones acompaarlos de anticolinrgicos. Los anticolinrgicos son eficaces en bloquear la
bradicardia y algo menos la salivacin, pero los resultados son contradictorios en cuanto a su
61,62
capacidad de bloquear el aumento de la peristalsis . La combinacin de un anticolinrgico y un
anticolinestersico disminuye la presin de barrera (presin del esfnter esofgico inferior menos
presin intragstrica), por lo que se ha reportado una mayor incidencia de vmitos cuando se usa

11
 63
la mezcla que cuando no se usa . Los anticolinestersicos solos producen broncoconstriccin,
aumentando la resistencia de la va area. Los anticolinrgicos reducen este efecto, pero el efecto
de la mezcla es incierto. Los criterios del uso de anticolinrgicos son:

Antes, durante o despus:

Desde el comienzo del uso de los anticolinestersicos como antagonistas, se ha reportado

64
arritmias y paros cardacos . Se ha descrito una serie de tcnicas para evitar o prevenir esta
situacin:
- hiperventilacin, para producir una alcalosis respiratoria
- administracin de la atropina antes de la neostigmina
- administracin simultnea de atropina y neostigmina
- lenta administracin de neostigmina y atropina en proporcin 2,5:1
- mezcla comercial de neostigmina y glocopirrolato en proporcin 5:1
- mantencin de una oxigenacin adecuada durante la reversin

El paro cardaco ocurre secundariamente al efecto muscarnico de lo los

anticolinestersicos, por administracin de atropina insuficiente o a destiempo. El uso de
neostigmina y atropina ocasiona una serie de arritmias (Tabla IV). No est claro si estas arritmias
estn ms relacionadas con la neostigmina, la atropina o su asociacin.

Tabla IV.

ARRITMIAS
Inversin de Onda P
Bloqueo AV Segundo Grado Tipo I (Wenckebach)
Extrasistola Auricular
Ritmo Nodal
Disociacin Aurculo-Ventricular
Extrasistola Ventricular
Bigeminismo
Tabla IV: Arritmias reportadas tras la administracin de neostigmina-
atropina.

Se ha publicado muchos estudios demostrando las ventajas y desventajas del uso de

anticolinrgicos antes de la administracin de anticolinestersicos, conjuntamente con su
administracin, o despus. Nada est muy claro. Lo que parece lgico es usarlos causando el
menor cambio posible en la frecuencia cardaca, y por razones de irrigacin miocrdica, evitando
ms bien las taquicardias que las bradicardias. En el caso diario, usando dosis fraccionada o
dividida, parece preferible partir con el anticolinestersico, a no ser que el paciente tenga una
bradicardia basal o est en tratamiento con bloqueadores beta adrenrgicos. En bastantes
oportunidades, como la antagonizacin del bloqueo coincide con la superficializacin de la
anestesia, no es necesaria la administracin de anticolinrgicos. En la mayora de las veces sin
embargo, dependiendo de la dosis de anticolinestersico utilizada, debe usarse un colinrgico,
titulando la dosis para mantener la frecuencia similar a los niveles basales.

Lo importante no es cuando administrar el colinrgico, sino una permanente monitorizacin

del paciente durante la reversin, para hacerlo en el momento adecuado. Es un contrasentido
elegir un relajante por su carencia de efectos vagolticos al comienzo de la anestesia, y usar a
larga mano un colinrgico al final de la anestesia.

Atropina o glicopirrolato:

12
 Los dos agentes tienen la misma duracin de accin (30 a 60 minutos), pero la atropina
tiene un tiempo de inicio de accin ms rpido (1 minuto) que el glicopirrolato (2 a 3 minutos).
Debido a estas latencias, la asociacin ms lgica parece ser neostigmina con atropina (ambos de
latencia corta) y edrofonio con glicopirrolato (ambos de latencia un poco mayor).

Para complicar an ms las cosas, se ha demostrado que la atropina en dosis mayores a

-1
0,1 mgkg , facilita la capacidad de reversin de la neostigmina de un bloqueo inducido con
vecuronio. Estos resultados sugieren que la reversin con neostigmina puede ser ajustada por
drogas como la atropina, que interactan con la regulacin presinptica de la liberacin de
65
acetilcolina, pero su significacin clnica es incierta .

Puesto que la atropina tiene un gran efecto taquicardizante, parece lgico titular su
dosificacin para disminuir al mximo la cantidad administrada, o reemplazarla por un
anticolinrgico con menos efecto sobre la frecuencia cardaca como el glicopirrolato. Esto se
traduce en menos taquicardia, pero persisten los ritmos de la unin, aunque sin repercusin
hemodinmica.

Varias publicaciones han demostrado las ventajas del glicopirrolato sobre la atropina en su
efecto para bloquear el efecto bradicardizante de los anticolinestersicos, sin producir una
66,67,68
taquicardia desproporcionada, y en su efecto bloqueador de las secreciones salivales . El
glicopirrolato produce menos taquicardia y disminuye significativamente la incidencia de arritmias
69
tanto al ser usado con neostigmina, edrofonio o piridostigmina . Probablemente el glicopirrolato
bloquea el estmulo arritmognico de los anticolinestersicos ms eficientemente que la
neostigmina. La asociacin neostigmina-glicopirrolato ha sido la mezcla de eleccin, debido a la
70
mayor estabilidad de la frecuencia cardaca y el mejor control de las secreciones , especialmente
en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente en quienes se ha reportado una menor
incidencia de depresin del segmento ST y una mejor estabilidad del producto frecuencia cardaca
71
x presin sistlica .

4. Reversin del bloqueo en fase II.

El bloqueo en fase II puede aparecer despus de la administracin de succinilcolina en

infusin o de dosis altas en bolo o dosis de repeticin. Las dosis de succinilcolina necesaria para
-1 -1
producir bloqueo en fase II, varan entre 2 mgkg en 30 minutos, hasta 13 mgkg en bolo durante
130 minutos, o infusiones de 60 a 90 minutos segn las diferentes publicaciones. El uso de dosis
-1
menores de 2 mgkg es poco probable que produzca signos de bloqueo en fase II.

Por ser un bloqueo de naturaleza no despolarizante, puede ser revertido con

72,73
anticolinesterricos . Diferente es el caso en pacientes con colinesterasa atpica, en los que
tambin puede haber fatiga al TOF en el perodo de recuperacin, pero en los que el efecto de los
74
anticolinestersicos es impredecible , por lo que es ms seguro continuar con la ventilacin
mecnica hasta la recuperacin total del bloqueo, que no es ms larga que la de un bloqueador no
despolarizante de larga duracin.

5. Contraindicaciones.

La asociacin anticolinestersico-anticolinrgico puede estar contraindicada en algunos

pacientes debido a sus potencialmente peligrosos efectos secundarios, por lo que es de primordial
importancia elegir el bloqueador ms adecuado, monitorizar y hacer una perfecta dosificacin.
Tambin las drogas utilizadas en la reversin pueden ocasionar empeoramiento de algunas
patologas especficas. Algunas de estas situaciones son:
- pacientes en tratamiento con bloqueadores beta adrenrgicos, en los que puede producirse
bradicardias extremas o empeoramiento del tono bronquial
- pacientes con glaucoma no tratado, en los que se produce un significativo aumento de la
presin intraocular

13
- asma bronquial con compromiso funcional importante que no responde a broncodilatadores
- insuficiencia coronaria con capacidad funcional limitada
- insuficiencia cardaca izquierda, derecha o global descompensada
- angina de Prinzmetal
- alergia a la atropina

Priming con anticolinestersicos.

Se ha demostrado en un modelo experimental de msculo de rata, que los
anticolinestersicos producen una facilitacin de la transmisin neuromuscular que es proporcional
a la concentracin plasmtica de anticolinestersico y a la inhibicin de la colinesterasa. Cuando la
enzima es inhibida menos de un 85% esta facilitacin no ocurre, pero entre el 85% y el 98% existe
75
una relacin lineal entre la facilitacin y la inhibicin de la enzima .

Esto sugiere un margen de seguridad en la inhibicin enzimtica, similarmente a lo que

ocurre con la ocupacin de receptores en el bloqueo no despolarizante. De la misma forma en que
existe un gran margen de seguridad en cuanto al nmero de receptores que deben ser bloqueados
para producir relajacin, se ha descrito tambin un margen de seguridad similar en la inhibicin de
la acetilcolinesterasa, de modo que puede haber una cantidad importante de acetilcolinesterasa
inhibida, sin efecto en la reversin. Esto se ha constituido en el fundamento del uso de priming o
dosis de cebado con anticolinestersicos y puede explicar el trmino del efecto farmacolgico ante
la presencia de un significativo grado de inhibicin enzimtica.

As como hubo un gran entusiasmo en el uso de una dosis de cebado para acelerar el
inicio de accin de los bloqueadores no despolarizantes, se ha publicado una serie de trabajos en
que se usa el mismo principio para la reversin. De este modo, el antagonismo del bloqueo no
despolarizante puede ser acelerado usando dosis divididas de anticolinestersicos, en relacin a
una sola dosis en bolo. En el caso del atracurio, el uso de priming acelera 2,5 veces la reversin de
la neostigmina, dejndola en condiciones similares al edrofonio en una sola dosis.

Los tiempos de reversin son significativamente ms cortos, especialmente cuando se usa

edrofonio. El tiempo ideal de latencia entre el priming y la dosis definitiva recomendado es de 3
minutos para la neostigmina y 1 minuto para el edrofonio. Las mezclas de anticolinestersicos
usando priming, no ofrecen ventajas en relacin a una sola droga dividida en dos dosis. La tabla V
muestra las dosis recomendadas de priming, que corresponden a la quinta parte de la dosis total.

Estos estudios han sido realizados por el grupo del King Fahd Hospital en Arabia
76,77,78,79,80
Saudi . El grupo del Royal Victoria Hospital sin embargo no ha logrado reproducir estos
81,82
resultados o ha encontrado solo pequeas diferencias, sin significacin estadstica , pero otros
83
autores han podido comprobar la eficacia del priming con anticolinestersicos , por lo que parece
una prctica recomendable en la medida que no ocasiona ningn riesgo agregado para los
pacientes
Tabla V.

Droga Dosis Priming Dosis Definitiva Dosis Total

(mgkg-1) (mgkg-1) (mgkg-1)

Neostigmina 0,012 0,048 0,06

Edrofonio 0,2 0,8 1,0

Tabla V: Dosis de anticolinestersicos usando priming.

14
Bibliografa.
1
Miller RD. Vecuronium. En: Muscle Relaxants: Basic and clinical aspects, ed. RL Katz, Grune & Stratton,
Orlando 1985:103-115.
2
Bevan JC, Donati F, Bevan DR. Attempted acceleration of the onset of action of pancuronium. Effects of
divided doses in infants and children. Br J Anaesth 1985;57:104-1208.
3
Meretoja OA, Kalli I. Spontaneus recovery of neuromuscular function after atracurium in pediatric patients.
Anasth Analg 1986;65:1042-1046.
4
Fisher DM, Miller RD. Neuromuscular effects of vecuronium (ORG NC45) in infants and children during N2O,
halothane anesthesia. Anesthesiology 1983;58:519-523.
5
Woelfel SK, Brandom BW, Cook DR y Sarner JB. Effects of bolus administration of Org 9426 in children
during nitrous oxide-halothane anesthesia. Anesthesiology 1992;76:939-942.
6
Fisher DM, Castagnoli K, Miller RD. Vecuronium kinetics and dynamics in anesthetized infants and children.
Clin Pharmacol Ther 1985;37:402-406.
7
Meistelman C, Agoston S, Kersten UW, Saint-Maurice C, Bencini AF et al. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of vecuronium and pancuronium in anesthetized children. Anesth Analg 1986;65:1319-
1323.
8
dHollander AA, Baurain MJ. Reversal of non depolarizing neuromuscular blockade. Curr Opinion Anaesth
1993;6:726-729.
9
Lee C. Train-of-4 quantitation of competitive neuromuscular block. Anesth Analg 1975;54:649-653.
10
Ali HH, Wilson RS, Savarese JJ, Kitz RJ. The effect of tubocurarine on indirectly elicited train-of-four muscle
response and respiratory measurements in humans. Br J Anaesth 1975;47:570-574.
11
Eriksson LI, Lennmarken C, Wyon N, Johnson A. Attenuated ventilatory response to hipoxaemia at
vecuronium induced partial neuromuscular block. Acta Anaesthesiol Scand 1992;36:710-715.
12
Viby-Mogensen J, Jorgensen BC, Ording H. Residual curarization in the recovery room. Anesthesiology
1979;59:539,541.
13
Lennmarken C, Lfstrm JB. Partial curarization in the post-operative period. Acta Anaesthesiol Scand
1984;28:260-262.
14
Beemer GH, Rozental P. Postoperative neuromuscular function. Anaesth Intensive Care 1986;14:41-45.
15
Anderson BN, Madsen JV, Schurizek BA, Juhl B. Residual curarization: A comparative study of atracurium
and pancuronium. Acta Anaesthesiol Scand 1988;32:79-81.
16
Bevan DR, Smith CE, Donati F. Postoperative neuromuscular blockade: A comparison between atracurium,
vecuronium and pancuronium. Anesthesiology 1988;69:272-276.
17
Howardy-Hansen P, Rasmussen JA, Jensen BN. Residual curarization in the recovery room: Atracurium
versus gallamine. Acta Anaesth Scand 1989;33:167-169.
18
Jensen E, Engbaeck J, Anderson BN. The frequency of residual neuromuscular blockade following
atracurium (A), vecuronium (V), and pancuronium (P): A multicenter randomized study. Anesthesiology
1990;73:A914.
19
Brull SJ, Ehrenwerth J, Cronnelly R, Silverman DG. Assesment of residual curarization using low-current
stimulation. Can J Anaesth 1991;38:164-168.
20
Berg H, Viby-Mogensen J, Roed J, Mortensen CR, Engbaek J et al. Residual neuromuscular block is a risk
factor for postoperative pulmonary complicatios. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1095-1103.
21
Baxter MRN, Bevan JC, Samuel J, Donati F, Bevan DR. Post-operative neuromuscular function in pediatric
day-care patients. Anesth Analg 1991;72:504-508.
22
Lunn JN, Hunter AR, Scott DB. Anesthesia-related surgical mortality. Anaesthesia 1983;38:1090-1096.
23
Feldman SA, Agoston S. Failure of neostigmine to prevent tubocurarine neuromuscular block in the isolated
arm. Br J Anaesth 1980;52:1199-1203.
24
Agoston S, Feldman SA, Miller RD. Plasma concentrations of pancuronium and neuromuscular blockade
after injection into the isolated arm, bolus injection, and continuous infusion. Anesthesiology 1979;51:119-122.
25
Fisher DM, Cronnelly R, Miller RD, Sharma M. The neuromuscular pharmacology of neostigmine in infants
and children. Anesthesiology 1983;59:220-225.
26
Bevan DR, Donati F, Kopman A. Reversal of neuromuscular blockade. Anesthesiology 1992;77:785-805.
27
Miller RD, van Nyhuis LS, Eger EI, Vitez TS, Way WL. Comparative times to peak effect and duration of
action of neostigmine and pyridostigmine. Anesthesiology 1974;41:27-33.
28
Cronnelly R, Morris RB, Miller RD. Edrophonium: duration of action and atropine requirement in humans
during halothane anesthesia. Anesthesiology 1982;57:261-266.
29
Booij LHDJ, Miller RD, Crul JF. Neostigmine and 4-amonopyridine antagonism of lincomycin-pancuronium
neuromuscular blockade in man. Anesth Analg 1978;57:316-321.
30
Waud BE, Waud DR. The relationship between the response of train-of-four stimulation and receptor
occlusion during competitive neuromuscular block. Anesthesiology 1972;37:413-416.

15
31
Engbaek J, Ostegaard D, Viby-Mogensen J. Double burst stimulation (DBS): A new pattern of nerve
stimulation to identify residual neuromuscular block. Br J Anaesth 1989; 62:274-278.
32
Graham GG, Morris R, Pybus DA, Torda TA, Woodey R. Relationship of train-of-four ratio to twitch
depression during pancuronium-induced neuromuscular blockade. Anesthesiology 1986;65:579-583.
33
Saddler JM, Bevan JC, Donati F, Bevan DR, Pinto SR. Comparison of double-burst and train-of-four
stimulation to asses neuromuscular blockade in children. Anesthesiology 1990;73:401-403.
34
Meistelman C, Plaud B, Donati F. Rocuronium (Org 9426) neuromuscular blockade at the adductor muscles
of the larynx and adductor pollicis in humans. Can J Anaesth 1992;39:665-669.
35
Meistelman C. Monitoring of neuromuscular transmision. Curr Opinion Anaesth 1993;6:720-725.
36
Johansen SH, Jorgensen M, Molbech S. Effect of tubocurarine on respiratory and nonrespiratory muscle
power in man. J Appl Physiol 1965;19:990-994.
37
Gal TJ, Goldberg SK. Relationship between respiratory muscle strength and vital capacity during partial
curarization in awake subjects. Anesthesiology 1981;54:141-147.
38
Pavlin EG, Holle RH, Schoene RB. Recovery of airway protection compared with ventilation in human after
paralysis with curare. Anesthesiology 1989;70:381-385.
39
Beemer GH, Bjorksten AR, Dawson PJ, Dawson RJ, Heenan PJ et al. Determinants of the reversal time of
competitive neuromuscular block by anticholinesterases. Br J Anaesth 1991;66:469-475.
40
Miller RD, Larson CP, Way WL. Comparative antagonism of d-tubocurarine-, gallamine- and pancuronium-
induced neuromuscular blockades by neostigmine. Anesthesiology 1972;37:503-509.
41
Ramsey FM, White PA, Stullken EH, Linebarry CG, Allen LL. Clinical use of atracurium during N 2O/O2,
fentanyl, and N2O/O2, enfluorane anesthesia regimens. Anesthesiology 1984;61:328-331.
42
Rupp SM, McChristian JW, Miller RD, Taboada JA, Cronnelly R. Neostigmine and edrophonium antagonism
of varying intensity neuromuscular blockade induced by atracurium, pancuronium or vecuronium.
Anesthesiology 1986;64:711-717.
43
Kopman AF. Recovery times following edrophonium and neostigmine reversal of pancuronium, atracurium
and vecuronium steady-state infusions. Anesthesiology 1986;65:572-578.
44
Engbaek J, Ostergaard D, Skovgaard LT, Vivy-Mogensen J. Reversal of intense neuromuscular blockade
following infusion of atracurium. Anesthesiology 1990;72:803-806.
45
Bevan DR. Monitoring, new drugs, and reversal of neuromuscular blocking drugs. Can J Anaesth
1991;38:R89-R93.
46
Miller RD, Larson CP, Way WL. Comparative antagonism of d-tubocurarine, gallamine and pancuronium-
induced neuromuscular blockade by neostigmine. Anesthesiology 1972;37:503-509.
47
Gencarelli PJ, Miller RD. Antagonism of Org NC45 (vecuronium) and pancuronium neuromuscular blockade
by neostigmine. Br J Anaesth 1982;54:53-56.
48
Diefenbach C, Mellinghoff H, Grond S, Buzello W. Atracurium and vecuronium: repeated bolus injection
versus infusion. Anesth Analg 1992;74:519-522.
49
Martineau RJ, St-Jean B, Kitts JB, Curran MC, Lindsay P et al. Cumulation and reversal with prolonged
infusions of atracurium and vecuronium. Can J Anaesth 1992;39:670-676.
50
Beattie WS, Bucley DN, Forrest JB. Continuous infusions of atracurium and vecuronium, compared with
intermittent boluses of pancuronium: dose requirements and reversal. Can J Anaesth 1992;39:925-931.
51
Koscielniak-Nielsen ZJ, Law-Min JC, Donati F, Bevan DR, Clement P et al. Dose-response relations of
doxacurium and its reversal with neostigmine in young adults and healthy elderly patients. Anesth Analg
1992;74:845-850.
52
McCarthy GJ, Cooper R, Stanley JC, Mirakhur RK. Dose-response relationships for neostigmine antagonism
of vecuronium-induced neuromuscular block in adults and the elderly. Br J Anaesth 1992;69:281-283.
53
Miller RD, Van Nyhuis LS, Eger EI. The effect of acid-base balance on neostigmine antagonism of d-
tubocurarine-induced neuromuscular blockade. Anesthesiology 1975;42:377-383.
54
Miller RD, Roderick L. Diuretic-induced hipokalaemia, pancuronium neuromuscular blockade and its
antagonism by neostigmine. Br J Anaesth 1978;50:541-544.
55
Baurain MJ, dHollander AA, Melot C, Dernovoi BS, Barvais L. Effects of residual concentrations of
isofluorane on the reversal of vecuronium-induced neuromuscular blockade. Anesthesiology 1991;74:474-478.
56
Cronnelly R, Stanski DR, Miller RD, Sheiner LB, Sohn YJ. Renal function and the pharmacokinetics of
neostigmine in anesthetized man. Anesthesiology 1979;51:222-226.
57
Fogdall RP. Prolongation of a pancuronium-induced neuromuscular blockade by polymyxin. Anesthesiology
1974;40:84-87.
58
Fogdall RP. Prolongation of a pancuronium-induced neuromuscular blockade by clindamycin.
Anesthesiology 1974;41:407-408.
59
Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Embree PB, Scott RP et al. The clinical neuromuscular pharmacology of
mivacurium chloride (BW B1090U). Anesthesiology 1988; 68:723-732.
60
Purdy R, Bevan DR, Donati F, Lichtor L. Early reversal of rapacuronium with neostigmine. Anesthesiology
1999;91:51-57.

16
61
Aitkenhead AR. Anaesthesia and bowel surgery. Br J Anaesth 1984;56:95-102.
62
Child CS. Prevention of neostigmine-induction colonic activity. A comparison of atropine and glicopyrronium.
Anaesthesia 1984;39:1083-1085.
63
King MJ, Milazkiewics R, Carli F, Deacock AR. Influence of neostigmine on postoperative vomiting. Br J
Anaesth 1988;61:403-406.
64
Bain WH, Broadvent JZ. Death following neostigmine. Br Med J 1949;1:1137.
65
Baurain MJ, Dernovoi BS, dHollander AA, Barvais L. The influence of atropine dose on recovery from
vecuronium-induced neuromuscular blockade. Anesthesiology 1992;77:17-20.
66
Ramamurthy S, Shaker MH, Winnie AP. Glycopyrrolate as a substitute for atropine in neostigmine reversal
of muscle relaxant drugs. Can J Anaesth 1972;19:399-411.
67
Cozanitis DA, Dundee JW, Merrett JD, Jones CJ, Mirakhur RK. Evaluation of glycopyrrolate and atropine as
adjuncts to reversal of non-depolarizing neuromuscular blocking agents in a true-to-life situation. Br J
Anaesth 1989;52:85-89.
68
McCubbin TD, Brown JH, Dewar KMS, Jones CJ, Spence AA. Glycopyrrolate as a premedicant: Comparison
with atropine. Br J Anaesth 1979;51:885-889.
69
Klingenmaier CH, Bullard R, Thompson D, Watson R. Reversal of neuromuscular blockade with a mixture of
neostigmine and glycopirrolate. Anesth Analg 1972;51:468-472.
70
Mirakhur RK, Dundee JW, Clarke RSJ. Glycopyrrolate-neostigmine mixture for antagonism of
neuromuscular block: comparison with atropine-neostigmine mixture. Br J Anaesth 1977;49:825-829.
71
Mostafa SM, Vucevic M. Comparison of atropine and glycopyrronium in patients with pre-existing cardiac
desease. Anaesthesia 1984;39:1207-1213.
72
Ramsey FM, Lebowitz PW, Savarese JJ, Ali HH. Clinical characteristics of long-term succinylcholine
neuromuscular blockade during balanced anesthesia. Anesth Analg 1980;59:110-116.
73
Donati F, Bevan DR. Long-term succinylcholine infusion during isoflurane anesthesia. Anesthesiology
1983;58:6-10.
74
Viby-Mogensen J. Succinylcholine neuromuscular blockade in subjects homozygous for atypycal plasma
cholinesterase. Anesthesiology 1981;55:429-434.
75
Barber HE, Calvey TN, Muir KT. The relationship between the pharmacokinetics, cholinesterase inhibition
and facititation of twitch tension of the quaternary amonium anticholinesterase drugs, neostigmine,
pyridostigmine, edrophonium and 3-hidroxyphenyltrimetylamonium. Br J Anaesth 1979;66:525-530.
76
Naguib M, Abdulatif M, Absood G. The optimal priming dose for atracurium. Can J Anaesth 1986;33:453-
457.
77
Abdullatif M, Naguib M. Accelerated reversal of atracurium blockade with divided doses of neostigmine. Can
J Anaesth 1986;33:723-728.
78
Naguib M, Abdullatif M, Absood GH. Accelerated reversal of atracurium blockade with priming doses of
edrophonium. Anesthesiology 1987:66:397-400.
79
Naguib M, Abdullatif M. Priming with anticholinesterases the effect of different combinations of
anticholinesterases and different priming intervals. Can J Anaesth 1988;35:47-52.
80
Naguib M, Abdullatif A. Priming with anticholinesterases the effects of different priming doses of
edrophonium. Can J Anaesth 1988;35:53-57.
81
Donati F, Smith CE, Bevan DR. Priming with neostigmine: failure to accelerate reversal of single twitch and
train-of-four responses. Can J Anaesth 1989;36:30-34.
82
Szalados JE, Donati F, Bevan. Edrophonium priming for antagonism of atracurium neuromuscular blockade.
Can J Anaesth 1990;37:197-201.
83
Liu CH, Lin IS, Liu CG, Peng TH, Yeh YJ et al. Priming reversal of profound atracurium blockade by
edrophonium and neostigmine. Kao Hsiung I Hsueh Ko Hsueh Tsa Chih 1995;11:257-264.

17