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Protocole n001117004

Sminaire dEpidmiologie Animale


Analyses de donnes de survie (introduction)

Les mthodes danalyse de donnes de survie

Le contexte
Trois exemples introductifs
Terminologie, la notion de censure
Les diffrents types de censures
Les fonctions de Survie
(la Survie, la force de mortalit, la fonction de risque cumule)
Lestimation de la Survie par la mthode actuarielle
Lestimation de la Survie par la mthode de Kaplan-Meier

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Le contexte

On sintresse au temps ncessaire lapparition dun vnement M.


Condition ncessaire : lvnement finit par se produire.

Initialement , utilisation en contrle de qualit, fiabilit (pannes, dure de vie


dune ampoule)
Depuis la seconde moiti du XXme sicle utilisation en mdecine (oncologie)
Un article majeur (Cox, 1972 ) introduit un modle danalyse de survie, le modle
de Cox.

En pidmiologie
mthodes particulirement adaptes dans le cas de lanalyse de cohortes.

Particularit : lvnement ne sest pas ncessairement produit la fin de la priode


dtude. Cest la notion de censure.

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Quelques exemples introductifs

Exemple 1 : Occurrence de la pneumonie chez le veau (Thysen, 1988)


Etude comparative de lapparition de cas de pneumonie dans deux groupes de douze
veaux logs dans des deux types de btiments diffrents.

Exemple 2 : Comparaison de la tenue de boucles de bovins (Institut)


Dans le cadre de lagrment franais
Comparaison de la tenue de boucles de bovins deux ans par rapport une boucle
de rfrence suivant trois zones {laitire, allaitante, montagne}

Exemple 3 : conduite vlage deux ans et reproduction (Institut)


Incidence de la conduite vlage deux ans sur la reproduction des vaches
Exprimentation Jalogny

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Exemple 1 : Pneumonie des veaux


Obs veau batiment jours pneumonie
1 1 1 27 1
2 2 1 49 1
Btiment = type de btiment 3 3 1 72 1
Jours = nombre de jours de survenue 4 4 1 79 1
5 5 1 90 1
de lpisode de pneumonie 6 6 1 113 1
Pneumonie = indicatrice dvnement 7 7 1 113 1
8 8 1 113 0
9 9 1 117 1
10 10 1 117 0
11 11 1 117 0
12 12 1 150 0
13 13 0 79 1
14 14 0 89 1
15 15 0 101 1
16 16 0 101 0
17 17 0 113 0
18 18 0 113 0
19 19 0 113 0
20 20 0 123 1
21 21 0 150 0
22 22 0 150 0
23 23 0 150 0
24 24 0 150 0

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Exemple 2 : Comparaison de la tenue de boucles de bovins

Priode dtude : janvier 1999 mars 2002


Nouveau modle de boucle (bmodele=1) vs boucle de rfrence (bmodele=0) sur chaque
animal (tas sur oreille).

numanl systeme sexe noreille bmodele date pose date vnement duree24 censur24
142914 1 1 0 1 17/01/1999 . 24 0
142914 1 1 1 0 17/01/1999 . 24 0
141520 0 1 0 1 07/11/1999 01/03/2000 4 1
141850 0 2 1 1 11/11/1999 25/05/2000 7 1
/
143589 1 2 0 0 17/01/2001 15/03/2002 14 1
144008 0 1 0 0 05/09/2001 . 6 0
144008 0 1 1 1 05/09/2001 . 6 0

vnement = mort de la boucle = boucle perdue, dchire ou illisible


duree24 = recul en mois
censur24 = (1 = mort de la boucle / 0 = la boucle est vivante)

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Exemple 2 : Comparaison de la tenue de boucles de bovins

Des entres progressives dans ltude (population ouverte).

date pose janv-99 aot-99 sept-99 oct-99 nov-99 dc-99


Frquence 2 3 3 26 208 320

date pose janv-00 fvr-00 mars-00 avr-00 mai-00 juin-00


Frquence 430 680 672 474 352 152

date pose juil-00 aot-00 sept-00 oct-00 nov-00 dc-00


Frquence 157 341 328 210 114 114

date pose janv-01 fvr-01 mars-01 avr-01 mai-01 aot-01 sept-01


Frquence 52 22 40 14 32 2 2

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Exemple 3 : conduite vlage deux ans et reproduction

Exprimentation mene Jalogny


Comparaison des taux de gestation entre les 2 lots de vaches :
V2 : 108 vaches, V3 : 130 vaches

Dure de lessai : 1999 2005

On prend en compte le nombre dannes avant lapparition dun chec la mise


la reproduction.
ind_gest = 1 : succs (vache gestante) / = 0 chec

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Exemple 3 : conduite vlage deux ans et reproduction

numanim troupeau annee rang recul ind_gest

7198107611 V2 1999 0 1 1
7198107611 V2 2001 2 3 1 perdue de vue en 2002 (recul jusquen 2001, 3me anne)

7198107634 V2 1999 0 1 1
7198107634 V2 2001 2 3 0 chec la repro en 2001, troisime anne de recul

7121028724 V3 2001 0 1 1
7121028724 V3 2004 3 4 1 perdue de vue en 2005 (recul jusquen 2004, 4me anne)

7121028730 V2 2000 0 1 1
7121028730 V2 2001 1 2 0 chec la repro en 2001, deuxime anne de recul

7121028741 V3 2001 0 1 1 perdue de vue en 2002 (recul dun an)

7121028753 V3 2001 0 1 1
7121028753 V3 2002 1 2 1 perdue de vue en 2003 (recul jusquen 2002, 2me anne)

7121028760 V2 2003 3 4 1
7121028760 V2 2004 4 5 0 chec la repro en 2004, cinquime anne de recul

7198107604 V3 2000 0 1 1
7198107604 V3 2005 5 6 1 russite en dernire anne dessai, exclue
exclue-
-vivante

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Terminologie (exemple)
Dbut tude Fin tude

1
Ti dcs

dsi

2
dsi exclu-vivant

3 o perdu de vue
dsi

4
exclu-vivant
dsi

= dcs

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Terminologie

date dorigine (do) : date dentre dans ltude (peut tre spcifique lindividu)
date de point (dp) : date de fin de la priode dtude
date des dernires nouvelles (ddn) : date la plus rcente de recueil dinformations
de lindividu i (remarque : ddn peut tre postrieure la date de point (individu 4))
dure de surveillance (ds) : dlai coul entre la date dorigine et la date des
dernires nouvelles
Temps de participation (tp) :
- Si ddn < dp  tp = ddn do
- Si dp < ddn  tp = dp do
Censures :
- Perdu de vue : individu dont on ne connat pas ltat la date de point
- Exclu-vivant : individu vivant la date de point

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Retour sur lexemple...

ddn
individus do date tat etat(dp) tp censure
1 0,0 6,0 mort mort 6,0 1
2 0,5 >10,0 vivant exclu-vivant 9,5 0
3 1,0 6,6 perdu de vue perdu de vue 5,6 0
4 2,7 >10,0 mort exclu-vivant 7,3 0

dn = dernires nouvelles
dp = date de point
tp = temps de participation
Censure =1 si mort / 0 si censure

Notation : (5.6*, 6.0, 7.3*, 9.5*) (* = censur)

Remarque : lindividu 4 est mort la date 10,4 soit 0,4 unit de temps aprs la date de point. Il est considr
comme vivant la fin de ltude.

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Les diffrents types de censures


[VER]

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Les diffrents types de censures

Les censures par intervalle


Observation priodique des individus pendant toute la dure de ltude
Exemple : Examen des animaux dans les levages priodiques, passage tous les six mois
La seule information disponible est que les vnements se sont produits entre deux passages
ti et ti+1.

Censure gauche
Lvnement sest dj produit avant la premire observation. Lindividu est gnralement
exclu de lanalyse.

Troncature
Des trous dans le suivi des individus pendant lesquels on ne dispose daucune information, ni
sur lvnement considr ni sur les facteurs de risque potentiels.
Impossible avec des vnements dfinitifs (la mort)
Trous en dbut de priode : troncature gauche ; troncature droite = censure droite

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Deux types de censures

Les censures non alatoires


Exemple, exprience carcinogne chimique :
Suivi pendant quatre mois de n portes de rats traits.
Traitement dune porte de rats par jour
Sacrifice des survivants au bout de quatre mois (censure droite)
Pas de perdus de vue

Les censures alatoires


Entre alatoire des individus dans ltude
Enqutes sur population ouvertes, essai cliniques

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Analyses de donnes de survie (introduction)

La variable analyse

Ti = temps au bout duquel apparat lvnement (chec, dcs) pour lindividu i


temps de Survie

tp = temps de participation
= dlai entre la date dorigine et inf(date des dernires nouvelles, date de point).

On peut reprsenter les observations par le couple (ti ; i)


avec : ti=min(Ti ; tpi)
i = 1 si Ti tpi (vnement mort)
0 si Ti > tpi (censure)

Remarque : le temps Ti est considr a priori comme continu.

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Une hypothse fondamentale sur les censures


(cas de censures alatoires)

Il faut supposer que la dure de surveillance ds et le temps au bout duquel se produit


lvnement T sont des variables indpendantes.

Censure non informative

Cela signifie que les perdus de vus ne le sont pas pour des raisons lies lvnement
tudi.

Cest une condition ncessaire pour que les censures ne biaisent pas les rsultats
(et aussi pour que la vraisemblance ne soit pas fonction des temps de censure).

Les censures non alatoires ne posent pas de problmes

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Les fonctions de Survie

T est le temps au bout duquel se produit un certain vnement le mort.


T = temps de Survie

Pour t donn,
la survie t est la probabilit que le temps de survie T soit suprieur t.

S(t) = Pr ( T t )
On dsigne par f(t) la probabilit (1) que lvnement se produise t

Pr ( t T t + dt )
f(t) = lim
dt 0 dt
(1) cest une densit de probabilit

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Les fonctions de Survie

Le risque instantan
Probabilit pour un individu de mourir entre t et t+dt sachant quil est vivant juste
avant t.

On diminue lintervalle jusqu le rendre infiniment petit (dt 0)


On obtient le risque instantan de mort t.

h(t) appel force de mortalit (hazard function)

aussi appele fonction de risque

La force de mortalit est une incidence instantane


Traduction franaise de hazard par hasard proscrire, en anglais hazard signifie risque
Dtail des formules, cf. les Complments

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Les fonctions de Survie

La fonction de risque cumule H(t) (Cumulative Hazard Function)


Cest le cumul des risques instantans h(t) sur une priode donne.

Relations entre S(t), h(t) et H(t)

t
H(t) = h(u) * du
0

S(t) = exp [ H(t)]

Probabilit de mourir dans lintervalle [0 ; t] : Pr(t) = 1 exp [ H(t)]

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Lestimation de la fonction de Survie

Il existe deux mthodes simples .


Ce sont des mthodes non-paramtriques

La mthode actuarielle (Bohmer, 1912)


- Les temps sont discrtiss en intervalles (en gnral des intervalles gaux).
- Calcul de la survie au milieu de lintervalle de chaque classe
- Les perdus de vue sont compts risque pour la moiti de lintervalle.

La mthode de Kaplan-Meier (1958), Product-limit estimates


- calcul de la survie chaque mort
- Les perdus de vue entre deux morts sont comptabiliss risque pour le
premier des deux morts.

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Lestimation de la fonction de Survie

Lide...

tre en vie aprs linstant t,


cest tre en vie juste avant t et ne pas mourir linstant t

Si (t1, t2, t3 , tk) dsigne une srie de temps dexposition quelque chose

Probabilit de survivre au temps t1 : S(t1) = Pr(T > t1) = 1 Pr(Tt1)


Probabilit de survivre au temps t2 : S(t2) = Pr(T > t1) *Pr(T>t2 | T>t1)
= S(t1) *[1 Pr(Tt2 | T>t1)]
Pr(Tt2 | T>t1) est la probabilit de mourir entre lintervalle ]t1 t2] sachant que
lon est vivant jusqu t1. Cest un taux dincidence.

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Lestimation de la fonction de Survie

De proche en proche : S(tj) = S(tj 1) * 1 Pr ( T tj|T > tj 1 )

Gestion des censures


Mthode actuarielle :
- Calcul par intervalles [tj ; tj+1[ fixs a priori
- On compte pour moiti les perdus de vue dans lintervalle.

Mthode de Kaplan-Meier :
- Calcul par intervalles [tj ; tj+1[ chaque fois que se produit un vnement tj
et avant que ne sen produise un autre une date ultrieure tj+1
- Les perdus de vue entre tj et tj+1 sont compts risque tj mais pas tj+1

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Lestimation de la Survie par la mthode actuarielle

Exemple 1 (pneumonie des veaux)

intervalle
t [t1 t2[ N dbut morts censures risque p(t) Survie S(t) dtails
0 24 0 0 24,0 0,000 1,000 S(0) =1
22,5 15 30 24 1 0 24,0 0,042 0,958 S(22,5) = 1 x (23/24)
37,5 30 45 23 0 0 23,0 0,000 0,958 S(37,5) = S(22,5) x (23/23)
52,5 45 60 23 1 0 23,0 0,043 0,917 S(52,5) = S(37,5) x (22/23)
67,5 60 75 22 1 0 22,0 0,045 0,875 S(67,5) = S(52,5) x (21/22)
82,5 75 90 21 3 0 21,0 0,143 0,750 S(82,5) = S(67,5) x (18/21)
97,5 90 105 18 2 1 17,5 0,114 0,664 S(97,5) = S(82,5) x (15,5/17,5)
112,5 105 120 15 3 6 12,0 0,250 0,498 S(112,5) = S(97,5) x (9/12)
135,0 120 150 6 1 0 6,0 0,167 0,415 S(135,5) = S(112,5) x (5/6)
157,5 150 165 5 0 5 2,5 0,000 0,415 S(157,5) = S(135,5) x (2,5/2,5)

Calcul sur des intervalles de temps prdfinis


p(t) = probabilit de mourir t (dans lintervalle [t1 t2[) sachant que lon est vivant juste avant

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Lestimation de la Survie par la mthode actuarielle


(exemple 1 : Pneumonie des veaux)

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Lestimation de la Survie par la mthode de Kaplan-Meier


Exemple 1 (pneumonie des veaux)
intervalle
t [t1 t2[ N risque morts censures p(t) Survie S(t) dtails
0 0 27 24 0 0 0,000 1,000 S(0) = 1
27 27 49 24 1 0 0,042 0,958 S(27) = 1 x (23/24)
49 49 72 23 1 0 0,043 0,917 S(49) = S(27) x (22/23)
72 72 79 22 1 0 0,045 0,875 S(72) = S(49) x (21/22)
79 79 89 21 2 0 0,095 0,792 S(79) = S(72) x (19/21)
89 89 90 19 1 0 0,053 0,750 S(89) = S(79) x (18/19)
90 90 101 18 1 0 0,056 0,708 S(90) = S(89) x (17/18)
101 101 113 17 1 1 0,059 0,667 S(101) = S(90) x (16/17)
113 113 117 15 2 4 0,133 0,578 S(113) = S(101) x (13/15)
117 117 123 9 1 2 0,111 0,514 S(117) = S(113) x (8/9)
123 123 150 6 1 0 0,167 0,428 S(123) = S(117) x (5/6)
150 150 5 0 5 0,000 0,428 S(150) = S(123) x (5/5)

Calcul ds quil se produit un vnement (une mort)


p(t) = Probabilit de mourir dans lintervalle [t1 t2[ sachant que lon est vivant juste avant

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Lestimation de la Survie par la mthode de Kaplan-Meier


(exemple 1 : Pneumonie des veaux)

censures

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Exemple 2 : Comparaison de la tenue de boucles de bovins


(mthode de Kaplan-Meier)

4760 4153 3916 3535 3302 2705 1875 0

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Exemple 3 : conduite vlage deux ans et reproduction

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Lestimation des risques

Le risque instantan h(t) (force de mortalit)

Lorsque les tables de survies sont calcules selon la mthode actuarielle,


La fonction de risque h(t) peut tre estime laide de la formule suivante
(Kimball, 1960)
= mi
h(t)
1 mi
( ti ti 1 ) * ri * 1
2 ri


h(t) est lestimation du risque instantan au milieu de lintervalle [ti-1 ; ti[
mi est le nombre de morts observs en ti
ri est le nombre dindividus risque ti

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Lestimation des risques

Le risque cumul H(t)

Il est estim par le cumul des taux dincidence par intervalle [ti-1 ; ti[

k) = tk h(t)
* (ti ti 1) = tk mi
H(t t1 t1
1
ri mi
2

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Estimation des risques instantans de pneumonie

.
0,020 1,00
fonction de risque instantan h(t)

Fonction de Risque cumul H(t)


0,90
0,80
0,015
0,70
0,60
0,010 0,50
0,40
0,30
0,005
0,20
0,10
0,000 0,00
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150
temps (jours) temps (jours)

h(t) H(t)

(Exemple de fonction de risque non constante)

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Estimation des risques instantans de pneumonie

Le taux dincidence instantan moyen pendant la priode :


K

h(t)
h(t) = = 0,0058
1
K
K = nombre dintervalles (K=9)

= 0,58 cas pour 100 animaux * jours


= 20,9 cas pour 24 animaux * 150 jours

Taux dincidence moyen observ :


m 12
ho(t) = = = 0,0046

150
r(t) 2589
0

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Analyses de donnes de survie (introduction)

lments de bibliographie

Bhmer, P.E. (1912) : Theorie der unabhgigen Wahrscheinlichkeiten Rapports. Mmoires et


procs-verbaux du septime congrs international dactuaires. Amsterdam, 2, 327-43

Cox, D. R. (1972), Regression Models and Life Tables, Journal of the Royal Statistical
Society, Series B, 20, 187220, with discussion.

Kaplan, E.L., Meier, P. (1958) : Non parametric estimation from incomplete observations. J. Am.
Stat. Assoc., 53, 457-481

Kimball, A.W. (1960). Estimation of mortality intensities in animal experiments.


Biometrics, 16, 505-521

Nelson, W.B. (1972) : Theory and applications of hazard plotting for censored data.
Technometrics, 14, 945-965

Thysen, I. Application of event time analysis to replacement, health and reproduction data in dairy
cattle research. Prev Vet Med 1988; 5: 239-250.

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Analyses de donnes de survie (introduction)

lments de bibliographie (livres)

Collett D. (1994) : Modelling survival data in medical research - Chapman & Hall

Cox D.R., Oakes D. (1984) : Analysis of Survival data - Chapman & Hall

Dohoo J., Martin W., Stryhn H. (2003) : Veterinary Epidemiologic Research National Library of
Canada

Hill C., Com-Nougu C., Kramar A., Moreau T., OQuigley J., Senoussi R., Chastang C. :
Analyse statistique des donnes de survie (1990) INSERM Medecine-Sciences - Flammarion

Hougaard P. (2000) : Analysis of Multivariate Survival Data Springer

Kalbfleisch, J. D. and Prentice, R. L. (1980), The Statistical Analysis of Failure Time Data 2d ed, New
York: John Wiley & Sons.

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Analyses de donnes de survie (introduction)

Complments

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Force de mortalit et Survie

Pr ( t < T < t + dt )
f(t) fonction de densit = lim
dt 0 dt

F(t) fonction de Rpartition = Pr ( T t )

S(t) fonction de Survie = 1 Pr ( T t )

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La force de mortalit

Probabilit de dcder entre t et t+dt sachant que lon tait vivant t

h(t) force de mortalit ('Hazard function')

P ( t T t + dt|T t )
h(t) = lim
dt0
dt

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Relation entre force de mortalit et Survie

On a la relation suivante entre la force de mortalit et la fonction de Survie.

1
h(t) = lim P ( t T t + dt | T t )
dt 0 dt

1 P ( t T t + dt et T t )
h(t) = lim
dt 0 dt
P ( T t )

1 P ( t T t + dt ) 1 P ( t T t + dt )
h(t) = lim = lim
dt 0 dt
1 P ( T t ) 1 P ( T t ) dt 0
dt

f(t)
h(t) =
S(t)

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Relation entre la fonction de risque cumul et la Survie

= (Ln ( S(t) ) )
f(t) d
h(t) =
S(t) dt

S(t) = exp h(u)du = exp [ H(t)]


t

H(t) fonction de risque cumul


('cumulative hazard function')

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Relation entre la fonction de risque cumul et la Survie

H(t) fonction de risque cumul

S(t) = exp h(u)du = exp [ H(t)]


t

H(t) = Ln ( S(t) )

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Intervalle de confiance de la fonction de Survie

Lintervalle nest pas calcul sur la fonction de Survie directement mis sur une
transformation de la Survie en raison dune distribution non normale de la Survie.

Plusieurs transformations sont possibles :


Arc Sin Racine(S(t)) ; Log(S(t)) ; Log[-Log(S(t))] ; Logit(S(t))

La transformation z(t) = Log[-Log(S(t))] est celle qui a t utilise dans les calculs.

var ( S(t))
La variance de z(t) scrit : var ( z(t) ) = S2z =
( S(t) * Loge ( S(t)) )
2

Lintervalle de confiance au seuil de 95% est alors dfini par les bornes suivantes :
exp( 1,96*Sz ) exp( +1,96*Sz )
inf = S(t)
S(t) ; sup = S(t)
S(t)

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