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Item 127 : Transplantation


d'organes

Association des Collges des Enseignants d'Immunologie


des Universits de Langue franaise

Date de cration du document 2010-2011

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Table des matires


OBJECTIFS ......................................................................................................................................... 4

INTRODUCTION................................................................................................................................ 4

I Aspects pidmiologiques........................................................................................................... 4

II Aspects immunologiques ............................................................................................................ 5

II.1 Le rejet ........................................................................................................................... 5

II.1.1 Le rejet hyperaigu ............................................................................................... 5

II.1.2 Le rejet aigu cellulaire ........................................................................................ 7

II.1.3 Le rejet chronique ............................................................................................... 7

II.2 Mcanismes de la raction allognique ....................................................................... 7

II.2.1 Activation T.......................................................................................................... 8

II.2.2 Infiltration du greffon ......................................................................................... 8

II.2.3 Agression des cellules parenchymateuses .......................................................... 9

III Principes de traitement .............................................................................................................. 9

III.1 Les inhibiteurs de la migration .................................................................................. 10

III.2 Les anticorps anti-lymphocytes T .............................................................................. 10

III.3 Les mdicaments qui bloquent l'activation et la prolifration des lymphocytes ... 11

III.3.1 Les inhibiteurs du premier signal d'engagement du rcepteur T ............ 11

III.3.2 La cyclosporine A (Noral) ....................................................................... 11

III.3.3 Le tacrolimus ou FK506 ............................................................................... 12

III.4 Les inhibiteurs de la costimulation ou inhibiteurs du deuxime signal ................. 13

III.5 Les inhibiteurs du troisime signal d'action de cytokines ....................................... 13

III.6 Les inhibiteurs de la synthse d'acides nucliques pour bases puriques et


pyrimidiques .............................................................................................................................. 15

III.6.1 Les inhibiteurs des bases pyrimidiques ...................................................... 15

III.6.2 Les inhibiteurs des bases puriques .............................................................. 15

III.6.3 Antifoliques ................................................................................................... 16

III.6.4 Alkylants ........................................................................................................ 17

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III.6.5 Les inhibiteurs de l'infiltration du greffon ................................................. 17

III.6.6 Principes thrapeutiques .............................................................................. 18

IV Complications et surveillance .................................................................................................. 18

IV.1 Lhospitalisation .......................................................................................................... 18

IV.2 Les quatre premiers mois ........................................................................................... 20

IV.3 Le long terme ............................................................................................................... 21

V Aspects ethiques et lgaux ........................................................................................................ 23

V.1 Dcision d'inscription d'un patient sur une liste d'attente ...................................... 23

V.2 Le prlvement d'organes........................................................................................... 25

V.3 Dcision d'attribution d'un greffon un patient en liste d'attente ......................... 26

VI Bibliographie ............................................................................................................................. 27

VII Annexes ................................................................................................................................. 27

Bibliographie ...................................................................................................................................... 27

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OBJECTIFS
ENC :

 Expliquer les aspects pidmiologiques et les rsultats des transplantations dorgane


et lorganisation administrative.

 Expliquer les principes de choix dans la slection du couple donneur receveur et les
modalits de don dorgane.

 Argumenter les principes thrapeutiques, et les modalits de surveillance dun sujet


transplant.

 Argumenter les aspects mdico-lgaux et thiques lis aux transplantations


dorganes.

INTRODUCTION
Une meilleure connaissance des mcanismes de rejet et la dcouverte de molcules
immunosuppressives ont permis, dans les annes soixante, le remplacement chez l'homme
d'organes vasculariss non fonctionnels par des organes humains prlevs chez d'autres
hommes (homogreffe ou allogreffe) : d'abord le rein, puis le cur, le foie, le poumon, le
pancras et enfin l'intestin. L'amlioration des rsultats court, puis long terme a cr
progressivement un largissement des indications des transplantations d'organes
aboutissant une situation de pnurie de greffons. Paralllement la ncessit de maintenir
pendant toute la dure de vie du greffon un traitement immunosuppresseur a induit la
survenue de nouveaux problmes cliniques lis en particulier l'immunodficit chronique.

I ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES
En France plus de 30 000 personnes vivent avec un organe transplant. Comme le montre la
figure 1 le nombre de patients transplants chaque anne a rapidement augment tout au
long des annes 80 pour atteindre un maximum en 1991 (3 572) et ensuite diminuer
lgrement en raison de la pnurie de greffons disponibles. Depuis 10 ans ce chiffre est rest
relativement stable aux alentours de 3 000. Le rein reprsente de loin la premire
transplantation d'organe (1 842 en 1999), suivi du foie (699), du cur (321), du poumon (71),
du bloc cur poumons (28), du pancras (49) et de l'intestin (7).

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Cette activit ne permet pas de rpondre aux besoins de sant publique car les besoins
sanitaires exprims travers les inscriptions sur les listes d'attente concernent 4 233 patients
nouvellement inscrits au cours de l'anne 1999, dont 2485 pour une transplantation rnale,
934 pour une transplantation hpatique, 507 pour une transplantation cardiaque, 131 pour
une transplantation pulmonaire, 114 pour une transplantation pancratique et 9 pour une
transplantation intestinale (rapport tablissement Franais des Greffes). Ainsi le nombre de
transplantations ralises ne reprsente que 71,27 % des indications poses dans l'anne. Le
dsquilibre entre l'offre de soins et la demande est encore plus grand puisque les 4 233
nouveaux inscrits s'ajoutent aux 5 345 patients restant inscrits en attente d'un greffon au
31/12/1998. Les consquences de ce dsquilibre impliquent un allongement du dlai
d'attente (seuls 75 % des inscrits sjournent en liste d'attente moins de 42,9 mois pour le
rein, 11,2 mois pour le cur, 7,6 mois pour le foie).

D'autre part environ 300 patients dcdent chaque anne faute d'avoir t transplants
temps. Cette pnurie a probablement entran une modulation spontane des inscriptions
en liste d'attente et la demande de soins est donc encore suprieure aux inscriptions en liste
d'attente. Ceci est d'autant plus regrettable que les rsultats en terme de survie des patients,
des greffons et de qualit de vie continuent s'amliorer rgulirement. Pour un patient
transplant entre 1992 et 1998 la survie tait respectivement de 72,3 % et 77,6 % 1 an,
62,1 % et 68,6 % selon qu'il s'agisse d'une greffe de cur ou de foie. Pendant la mme
priode la survie moyenne d'un greffon rnal tait de 88 % 1 an et de 75,5 % 5 ans.

Au total environ 3 000 patients sont transplants chaque anne en France alors qu'environ
10 000 sont inscrits.

Cette situation de pnurie entrane le dcs d'environ 300 patients inscrits et non greffs.

II ASPECTS IMMUNOLOGIQUES

II.1 LE REJET

La transplantation d'un organe allognique est avant tout caractrise par une rponse
immunitaire contre l'organe, qui conduit au rejet. Il existe schmatiquement trois types de
rejets :

II.1.1 Le rejet hyperaigu

Le rejet hyperaigu survient dans les heures qui suivent la transplantation. Il survient
essentiellement en transplantation rnale et semble plus rare en transplantation cardiaque
ou hpatique. Il est li l'existence d'anticorps prforms qui se fixent sur l'endothlium du

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greffon lors de la revascularisation et entranent la fixation et l'activation du complment,


l'activation de l'endothlium qui exprime sa membrane des molcules d'adhrence et des
molcules pro-coagulantes. La consquence en est au niveau du rein la thrombose des
artres et la ncrose hmorragique du greffon ncessitant la transplantectomie d'urgence. Il
n'existe pas de traitement curatif. Le seul traitement est prventif. Comme la grande
majorit des anticorps responsables du rejet hyper aigu sont les anticorps anti HLA, la
prvention repose sur la recherche d'anticorps anti HLA chez les patients en liste d'attente
et la ralisation d'un cross match juste avant la transplantation (test de cytotoxicit entre les
lymphocytes d'un ganglion du donneur et le srum du receveur potentiel. On ne
transplantera que si ce test est ngatif. Cf. plus bas.

Les anticorps anti-HLA apparaissent essentiellement dans trois circonstances : aprs une
transfusion sanguine, lors d'une grossesse mme non mene terme et lors d'une
transplantation. Il importe donc, chez tout patient transfus atteint d'une insuffisance rnale
et susceptible d'tre un jour transplant, de rechercher l'apparition d'anticorps anti-HLA
dans les semaines suivant la transfusion et de garder le srum positif en srothque en vue
de raliser le cross match. La recherche d'anticorps anti-HLA se fait contre un panel de
cellules (au moins 25) cens reprsenter la population gnrale. Le test standard utilis est
un test de lymphocytoxicit en prsence de complment et dtecte donc les anticorps
d'isotypes IgM et IgG. Les rsultats sont exprims en pourcentage de cellules lyses. Les
patients sont considrs comme immuniss lorsqu'il existe au moins une cellule lyse et
hyperimmuniss lorsque plus de 75 % des cellules sont lyses. Il est bien entendu plus
difficile de trouver un greffon compatible pour un patient hyperimmunis et ces patients
bnficient de priorits pour l'attribution d'un greffon sans incompatibilits HLA. Il importe
de diffrencier les anticorps anti-HLA des auto-anticorps, gnralement des IgM, qui
reconnaissent des structures membranaires lymphocytaires et non endothliales. De
nouvelles techniques Elisa et/ou de cytomtrie de flux permettent de mieux analyser les
spcificits des anticorps anti-HLA et sont en cours d'valuation.

Le cross match consiste rechercher, juste avant la greffe, la prsence dans les diffrents
srums du receveur d'anticorps dirigs contre les antignes HLA du greffon que l'on se
propose de transplanter. L'idal serait d'effectuer le test avec l'endothlium du donneur.
Pour des raisons videntes de facilit de recueil de cellules, le test est effectu avec les
lymphocytes du donneur. C'est un test de lymphocytotoxicit dpendant du complment,
dtectant la prsence d'IgM ou d'IgG. La prsence d'IgG dirigs contre les lymphocytes T
du donneur est une contre-indication la greffe car elle s'accompagnerait de la survenue
d'un rejet suraigu. Lorsque les anticorps sont des IgM, la raction est ngative en prsence
de dthiotreitol qui rompt les ponts disulfures de la molcule IgM et la greffe n'est
gnralement pas contre-indique (dans ce cas les anticorps dtects sont le plus souvent
des anticorps anti-lymphocytes et non des anticorps anti-HLA).

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II.1.2 Le rejet aigu cellulaire

Le rejet aigu cellulaire est d la reconnaissance par les lymphocytes T du receveur des
antignes allogniques du donneur. Les lymphocytes s'activent, prolifrent, envahissent le
greffon pour en anantir la fonction. Le rejet aigu cellulaire ncessite une immunisation et
met donc plusieurs jours survenir (plus de 5 jours). Il prend une expression diffrente
selon l'organe et est inluctable en l'absence de traitement immunosuppresseur.
Actuellement, grce aux traitements immunosuppresseurs, les pisodes de rejet aigu
surviennent dans moins de 20 % des transplantations, n'entranent que des altrations
modestes de la fonction des organes, gnralement bien contrles par une modification du
traitement immunosuppresseur (bolus de mthylprednisolone essentiellement). Le rejet
aigu cellulaire survient essentiellement dans les 3 premiers mois avec un pic de frquence
dans le premier mois. Nanmoins il peut s'observer tout moment en cas d'arrt du
traitement immunosuppresseur (non-compliance). Il est diagnostiqu par la ponction
biopsie de l'organe greff et les lsions observes font l'objet de classifications
internationales (par exemple classification de Banff pour le rein).

II.1.3 Le rejet chronique

Le rejet chronique est une entit mal dfinie qui correspond une dgradation progressive
de la fonction du greffon associe la survenue d'une fibrose, d'une atteinte des vaisseaux
artriels dont la lumire se rtrcit progressivement (vasculopathie du transplant). Les
mcanismes molculaires de ce rejet chronique, qui limite la dure de vie des organes
transplants, sont mal connus. Il s'agit probablement d'une rponse immunitaire chronique,
bas bruit, initie par une prsentation indirecte des alloantignes, et dirige contre les
structures vasculaires, et particulirement endothliales, du greffon. Les processus de
rparation des dommages lis cette agression font appel la synthse de facteurs de
croissance, comme le TGF-?, qui induisent la fibrose et le rtrcissement progressif de la
paroi des vaisseaux.

II.2 MECANISMES DE LA REACTION ALLOGENIQUE

La rponse allognique est particulirement intense puisque l'on considre que 5 10 % des
lymphocytes T sont activs par les antignes allogniques, tant in vitro lors de la culture
mixte lymphocytaire qu'in vivo au cours de la raction de rejet, alors que la frquence des
prcurseurs T vis--vis d'un antigne de l'environnement (par exemple une protine virale)
est de 10-4 10-5. Les principaux alloantignes sont les antignes du complexe majeur
d'histocompatibilit, donc chez l'homme les antignes HLA (Human Leucocyte Antigens).

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Plusieurs thories ont t mises pour expliquer la force de la rponse allognique.

II.2.1 Activation T

L'activation des lymphocytes T qui se produit lors d'un phnomne de rejet de greffe est
strictement identique celle se droulant lors de n'importe quelle autre rponse
immunitaire, et implique une succession de signaux, reus de l'environnement de la cellule,
aboutissant la prolifration lymphocytaire.

II.2.2 Infiltration du greffon

Les lymphocytes activs infiltrent le greffon par un processus en cascade faisant intervenir,
les molcules d'adhrence d'une part, les chimiokines d'autre part. L'expression des
molcules d'adhrence varie au niveau des cellules endothliales dans les phnomnes
inflammatoires, ce qui favorise le recrutement de leucocytes par ailleurs attirs par les
chimiokines. Chaque sous population leucocytaire exprime sa membrane des rcepteurs
de chimiokines diffrents. Cette multiplicit explique la slectivit du recrutement
leucocytaire en fonction du gradient de chimiokines prsentes la surface de l'endothlium
du greffon. Par exemple, en prsence de chimiokines synthtises sous l'influence de
l'interfron g, seuls les lymphocytes ayant leur membrane un rcepteur de ces chimiokines
seront activs.

L'infiltration du greffon comporte 4 tapes successives :

1. La capture et le roulement. L'interaction entre les slectines endothliales P et E


et la molcule PSGL-1 la membrane des lymphocytes T activs entrane un
roulement des lymphocytes T le long de l'endothlium du greffon avec un
ralentissement puis un arrt.

2. L'arrt et l'activation. L'arrt permet un contact intime entre les surfaces


endothliales et lymphocytaires. L'endothlium du greffon activ par les lsions
d'ischmie reperfusion, par les manipulations lors de l'acte chirurgical, a
synthtis des chimiokines qui sont fixes sur les protoglycannes au ple apical
des cellules endothliales. Les chimiokines peuvent donc se lier aux rcepteurs
membranaires lymphocytaires de chimiokines pour entraner un nouveau signal
de transduction intracellulaire (signal 5 ?) qui, par l'intermdiaire de nouvelles
phosphorylations, va entraner des modifications conformationnelles des
intgrines LFA-1 et VLA-4, les faisant passer d'un tat non adhsif un tat
adhsif .

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3. L'adhsion forte est donc la troisime tape indispensable l'infiltration du


greffon. En son absence les lymphocytes se dtachent de l'endothlium et
retournent dans la circulation sanguine. Elle se fait par l'intermdiaire des
liaisons LFA-1/ICAM-1 d'une part VLA-4/VCAM-1 d'autre part.

4. Le passage transendothlial reprsente la quatrime tape.

5. Il ncessite un rarrangement du cytosquelette lymphocytaire ainsi qu'une


modulation de l'adhrence induite par les intgrines. Les signaux induits par les
ligands de CD31 et des JAM acclrent la migration.

II.2.3 Agression des cellules parenchymateuses

Les mcanismes en sont encore mal lucids ; en particulier la part respective des
lymphocytes T cytotoxiques spcifiques des alloantignes du greffon (environ 1 % des
cellules de l'infiltrat) et du reste de l'infiltrat (lymphocytes T helper , NK, B,
monocytes/macrophages, osinophiles). Nanmoins les lymphocytes T qui infiltrent les
cellules parenchymateuses ( tubulite en transplantation rnale) peuvent agresser les
cellules par au moins deux mcanismes :

 un mcanisme scrtoire faisant intervenir la perforine dont la polymrisation


entrane une perforation de la membrane de la cellule cible et le Granzyme B,
enzyme protolytique qui peut alors pntrer dans la cellule et entraner sa
destruction ;

 un mcanisme non scrtoire d'apoptose, la trimrisation et l'activation de la


molcule Fas la surface de la cellule cible par son ligand Fas L la surface des
lymphocytes T activs entranant un signal de mort intracellulaire par
l'intermdiaire de caspases.

III PRINCIPES DE TRAITEMENT


Le traitement vise essentiellement prvenir la survenue d'un pisode de rejet irrversible
sans entraner des complications irrmdiables lies un excs d'immunosuppression. Il est
bas sur la connaissance des mcanismes de la raction allognique.

Les mdicaments immunosuppresseurs

Ils visent actuellement diminuer la raction allognique en :


1. inhibant la migration et/ou l'activation des cellules dendritiques

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2. dtruisant les lymphocytes T

3. empchant l'activation et la prolifration des lymphocytes par inhibition d'un ou


plusieurs des 4 signaux d'activation.

4. bloquant l'infiltration du greffon.

III.1 LES INHIBITEURS DE LA MIGRATION

Les inhibiteurs de la migration et/ou de la maturation des cellules dendritiques sont


actuellement peu utiliss en clinique. Les anticorps monoclonaux anti-CD40L agissent en
partie en bloquant l'activation des cellules dendritiques, la liaison CD40L/CD40 induisant
l'expression membranaire des molcules d'adhrence ICAM-1, VCAM-1 et des molcules de
costimulation B7. Il est probable que certains des effets des corticostrodes, largement
utiliss en transplantation rnale, soient lis leur action sur les cellules dendritiques. Il
pourrait en tre de mme pour le mycophnolate mofetil et les drivs de la vitamine D3.

III.2 LES ANTICORPS ANTI-LYMPHOCYTES T

Les anticorps anti-lymphocytes T soit monoclonaux (OKT3), soit polyclonaux


(thymoglobuline, lymphoglobuline), entranent une lymphopnie T rapide et massive.
La thymoglobuline, prparation d'immunoglobulines G de lapins immuniss par des
thymocytes humains, est largement utilise la posologie de 1,25 mg/kg en perfusion lente
par voie centrale (cathter ou fistule artrioveineuse). La dure d'utilisation est courte
(quelques jours) en raison de la lymphopnie T profonde qu'elle entrane et qui sert en
surveiller l'efficacit. La posologie quotidienne est en effet adapte de faon maintenir le
nombre des lymphocytes T CD3+ sanguins au-dessous de 20 par mm3. Les premires
administrations d'anticorps anti-lymphocytes T peuvent s'accompagner de fivre, avec
frissons, lie la libration de cytokines lors de l'opsonisation par les macrophages des
lymphocytes T recouverts d'anticorps. Le relargage de cytokines, en particulier de TNF,
peut tre massif en cas d'utilisation d'OKT3 et l'origine de manifestations cliniques
svres (syndrome de dtresse respiratoire aigu) et est prvenu par l'utilisation de
corticodes. Les anticorps anti-lymphocytes T, d'origine animale, sont immunisants et
peuvent induire l'apparition d'anticorps contre les protines xenogniques et dclencher
une maladie srique. Celle-ci peut dbuter partir du 7e jour d'utilisation sous forme de
fivre associe des arthralgies, une ruption cutane type de rash ou d'urticaire et une
hypo-complmentmie (baisse du CH50). L'immunisation contre les anticorps anti-
lymphocytes T peut surtout entraner une inefficacit de ceux-ci, marque par une
augmentation rapide du nombre des lymphocytes T CD3+ et un risque de survenue de rejet
cellulaire aigu.

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III.3 LES MEDICAMENTS QUI BLOQUENT L'ACTIVATION ET LA


PROLIFERATION DES LYMPHOCYTES

Les mdicaments qui bloquent l'activation et la prolifration des lymphocytes sont les
mdicaments immunosuppresseurs, actuellement les plus utiliss.

III.3.1 Les inhibiteurs du premier signal d'engagement du rcepteur T

Les inhibiteurs du premier signal d'engagement du rcepteur T sont des inhibiteurs de la


transcription de cytokines. Ils sont reprsents avant tout par les inhibiteurs de la
calcineurine, Noral et Prograf, mais d'autres molcules, en particulier des inhibiteurs de
ZAP 70, sont actuellement l'tude.

III.3.2 La cyclosporine A (Noral)

La cyclosporine A (Noral) est un dcapeptide cyclique lipophile isol en 1970 partir


d'un champignon : Tricoderma polysporum ou Tolypocladium inflatum. C'est une drogue
hautement spcifique du lymphocyte T qui inhibe la translocation de NFAT mais aussi
d'autres facteurs de transcription tels que AP-1 et NF-kB dont l'action dpend en partie de
la calcineurine. Elle diminue la synthse de l'IL-2, mais aussi celle de l'IL-3, de l'IL-4, de l'IL-
5, de l'IL-13, de l'IFNg, du TNFa, du GM-CSF ainsi que l'expression de protines
membranaires telles que le ligand de CD40 CTLA4 et le ligand de Fas. En revanche la
transcription de cytokines rgulatrices , telles que l'interleukine-10 et le TGF-b, n'est pas
diminue. Comme le TGF-b est un puissant inhibiteur de la prolifration lymphocytaire
induite par l'interleukine-2, une augmentation d'expression de TGF-b, telle que celle
observe sous l'action de la ciclosporine dans les lymphocytes activs, pourrait contribuer
expliquer l'action immunosuppressive de la ciclosporine. Elle pourrait aussi rendre compte
de certains de ses effets secondaires nfastes (prolifration fibroblastique et lsions de
fibrose).

Le Noral est administr per os la posologie de 6 mg.kg-1.j-1 en deux prises en raison


d'une demi-vie de 6 20 heures. La biodisponibilit relativement mdiocre observe avec
des capsules (Sandimmun) a t amliore par l'utilisation d'une micromulsion
(Noral). La posologie quotidienne est adapte selon le taux rsiduel gnralement
matinal mesur sur sang total par HPLC ou par mthode immunologique. Le taux rsiduel
efficace de 100 200 ng/ml est gnralement obtenu en 3 5 jours de traitement. La
fourchette thrapeutique relativement troite de la ciclosporine et la possibilit de

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variations de ce taux rsiduel ncessitent une dtermination rgulire de ce taux rsiduel.


En cas d'impossibilit d'administration par voie orale, la voie intraveineuse peut tre
utilise en divisant la posologie quotidienne par 3. Il faut savoir qu'aux doses utilises en
thrapeutique, l'activation calcineurinique intralymphocytaire in vivo n'est diminue que
de 50 % avec des variations allant de 30 70 %. La ciclosporine A est mtabolise en au
moins 20 mtabolites, les 3 principaux tant forms par monohydroxylation (AM1 et AM9)
ou par dmthylation (AM 4N). S'il existe un effet mtabolique de premier passage au
niveau de l'intestin lors de l'absorption, la mtabolisation est essentiellement hpatique au
niveau de l'isoenzyme III A du cytochrome P450, ce qui explique l'existence d'interactions
pharmacocintiques avec un certain nombre de drogues qui sont des inducteurs ou des
substrats du cytochrome P450. La connaissance de l'interaction de ces drogues est
importante connatre car elles peuvent, en diminuant les taux sanguins de ciclosporine, la
rendre inefficace et en l'augmentant, la rendre toxique. La toxicit de la ciclosporine est
essentiellement vasculaire (hypertension artrielle) et rnale (vasoconstriction et lsions
d'ischmies rversibles en cas de toxicit aigu, fibrose et lsions vasculaires irrversibles en
cas de toxicit chronique). L'hypertrophie gingivale et l'hyperpilosit sont par ailleurs des
effets secondaires frquents.

III.3.3 Le tacrolimus ou FK506

Le tacrolimus ou FK506. Le tacrolimus ou FK506 (Prograf) est un macrolide cyclique isol


d'un micro-organisme tellurique : Streptomyces tsukuboensis. Bien qu'il ait une structure
trs diffrente de la ciclosporine et qu'il se fixe sur un autre rcepteur intracellulaire, le
FKBP-12, son mcanisme d'action est assez similaire. Il inhibe la synthse de cytokines par
son action anticalcineurinique. La diffrence avec la ciclosporine pourrait tre la moindre
induction de TGF-b aux doses thrapeutiques utilises.

Le Prograf est administr per os la posologie de 0,1 0,2 mg.kg-1j-1 en deux prises. La
biodisponibilit est suprieure celle de la ciclosporine et la dose thrapeutique est obtenue
en 2 3 jours. La posologie est adapte selon le taux rsiduel (5 10 ng/ml) mesur sur
sang total. En cas d'impossibilit d'administration per os, mme par sonde gastrique, la voie
intraveineuse peut tre utilise en diminuant la posologie par 5. D'autres formes galniques
comme des pommades, peuvent tre utilises. L'efficacit immunosuppressive du Prograf
est peut tre lgrement suprieure celle du Noral. Le tacrolimus est mtabolis par le
foie par le cytochrome P450 IIIA et il prsente les mmes interactions mdicamenteuses que
la ciclosporine. Les effets secondaires (hypertension artrielle, nphrotoxicit) sont assez
similaires ceux de la ciclosporine bien que peut tre moins prononcs. Le Prograf
n'induit pas d'hypertrophie gingivale et d'hyperpilosit. En revanche des effets
neurologiques (tremblements) et des troubles de la glycorgulation peuvent tre observs et
parfois se corriger en diminuant la posologie.

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III.4 LES INHIBITEURS DE LA COSTIMULATION OU INHIBITEURS DU


DEUXIEME SIGNAL

Les inhibiteurs de la costimulation sont reprsents :

 soit par les corticodes qui inhibent la synthse de cytokines en particulier en


inhibant la fixation nuclaire des facteurs de transcription AP-1 et NF-kB (7). Les
corticodes sont lipophiles et peuvent traverser la membrane cellulaire pour
s'associer des rcepteurs intracellulaires. Les complexes corticodes-rcepteurs
activs migrent dans le noyau et se fixent sur des squences rgulatrices de la
transcription de gnes, soit pour le inhiber (jun kinases), soit pour les activer
(lipocortine, I-kB). Les complexes strodes-rcepteurs peuvent aussi s'associer
certains facteurs de transcription (AP-1) et les inhiber, les consquences en sont la
diminution de synthse de mdiateurs lipidiques (prostaglandines, leucotrines), de
cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-13, TNFa, GM-CSF) et
de chimiokines (Rantes, MIP1a, CSF, etc.), et l'inhibition de l'adhrence et de
l'extravasation leucocytaire. Les corticodes peuvent aussi induire la synthse de
PAI-1 et de TGFb. A forte dose, le Solumedrol entrane une apoptose des
lymphocytes T, prfrentiellement des lymphocytes T CD4+- ;

 soit par des molcules (anticorps monoclonaux, protines de fusion) empchant la


liaison de protines membranaires complmentaires la surface des cellules
prsentatrices et des lymphocytes T. Tel est le cas des anticorps antiligand de CD40,
qui bloquent l'interaction CD40-CD40L, ou de CTLA4-Ig, protine de fusion issue
de la recombinaison du gne de CTL4 et du gne g d'une IgG humaine qui bloque la
liaison entre les molcules B7 (CD80, CD86) et CD28. Tel est le cas aussi de certains
anticorps monoclonaux contre certaines molcules d'adhrence (LFA-1). Ces
molcules, qui ne sont pas actuellement commercialises, font l'objet de rsultats
encourageants en greffe d'organes ou de moelle osseuse et dans le traitement de la
polyarthrite rhumatode.

III.5 LES INHIBITEURS DU TROISIEME SIGNAL D'ACTION DE


CYTOKINES

Les inhibiteurs d'action de cytokines bloquent la transduction des signaux intracellulaires


induits par la fixation de l'interleukine-2 sur son rcepteur de haute affinit. Il peut s'agir :

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 soit d'anticorps monoclonaux dirigs contre la chane a (CD25) du rcepteur de


l'interleukine-2 qui empchent la fixation de l'IL-2 sur son rcepteur (Simulect,
Zenapax).

 soit de molcules qui bloquent les signaux intracellulaires de progression du cycle


de la phase G1 la phase S (rapamycine, analogues de la rapamycine, drivs du
leflunomide).

Anticorps antircepteur de l'interleukine-2.

Deux anticorps anti-CD25 sont commercialiss en France et utiliss en prvention du rejet


de greffe d'organes. Ces deux anticorps monoclonaux ont t gntiquement modifis de
faon tre bien tolrs et ne pas faire l'objet d'une immunisation contre les protines
xenogniques. Un anticorps est chimeris et associe des rgions variables de souris et des
rgions constantes d'IgG humaine. Il s'agit du Simulect utilis la dose de 20mg en
perfusion intraveineuse. L'autre est humanis et associe une IgG humaine les seules
rgions hypervariables murines responsables de la reconnaissance de l'IL-2 humaine. Il
s'agit du Zenapax utilis la dose de 1mg/kg par perfusion intraveineuse. Ces deux
anticorps non lymhopniants sont parfaitement bien tolrs et ont une demi-vie proche de
celle des IgG humaines (21 jours).

Rapamycine

La rapamycine (Sirolimus) est un macrolide cyclique issu d'un micro-organisme


tellurique :Streptomyces hygroscopicus. Sa structure est similaire celle du tacrolimus et le
Sirolimus se fixe aussi sur l'immunophiline FK-PB12. En revanche son mode d'action est
trs diffrent. Les cibles de la rapamycine apparaissent tre deux kinases TOR-1 et -2
(Targets Of Rapamycine), associes la progression G1-S du cycle cellulaire. La liaison du
Sirolimus FK-BP 12, inhibe une S6 protine kinase (p70S6K) essentielle la
phosphorylation ribosomale et la dissociation de l'inhibiteur du cycle cellulaire p27 du
complexe cdk/cykline D. Cette inhibition n'est pas spcifique des lymphocytes T car le
Sirolimus inhibe aussi la prolifration des lymphocytes B, des mastocytes, des cellules
musculaires lisses, des fibroblastes et des cellules endothliales.

Le Sirolimus est utilis en une prise orale quotidienne (3 5 mg/m2) en raison d'une
demi-vie longue (t ½ = 57 heures). Sa biodisponibilit est faible (infrieure 15 %) et
dpend de l'excipient. Les taux rsiduels et l'aire sous la courbe apparaissent proportionnels
la dose.

Le Sirolimus ne semble pas nphrotoxique. Les principaux effets secondaires sont la


survenue d'une thrombopnie et d'une hyperlipidmie qui apparaissent sensibles la
rduction de la posologie.

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Un nouveau driv de la rapamycine, le SDZ-RAD, est actuellement en cours d'tude. Ses


proprits immunosuppressives seraient superposables celles du Sirolimus.

III.6 LES INHIBITEURS DE LA SYNTHESE D'ACIDES NUCLEIQUES POUR


BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES

III.6.1 Les inhibiteurs des bases pyrimidiques

Actuellement, il n'existe aucune molcule commercialise.

Le leflunomide et ses analogues sont des inhibiteurs de la dihydro-orotique acide


dshydrognase (DHODH), enzyme cl de la synthse de novo des pyrimidines (6). Le
leflunomide est une prodrogue qui est transforme aprs administration en un driv
malononitrilamide, A77 1726 qui inhibe non seulement la rponse T, mais aussi la rponse B
et la glycolysation de molcules d'adhrence. Des essais de phase 1 effectus la dose de 5,
10 et 20 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatode svre ont sembl
montrer une bonne efficacit et une bonne tolrance. D'autre part, dans des modles
animaux exprimentaux de transplantation d'organe, une bonne efficacit a t constate.
Aussi des essais de phase III sont-ils en cours.

Le brequinar est une fluoro-isoquinoline qui inhibe de faon non comptitive la DHODH et
la cytidinedaminase et bloque la formation d'uridine et de cytidine. Son dveloppement
semble actuellement abandonn.

III.6.2 Les inhibiteurs des bases puriques

L'azathioprine (Imurel) est un imidazol de synthse, transform aprs administration en


6-mercaptopurine (6-MP) puis en 6-thioinosine monophosphate (6-thio-MP). Cet analogue
des bases puriques peut tre incorpor dans les acides nucliques et produire des cassures
chromosomiques ainsi qu'interfrer avec l'action d'enzymes des 2 voies de la synthse des
purines, la voie de novo et la voie de sauvetage (phosphorybosyl phosphatase, inosine
monophosphate dshydrognase, aminidotransfrase et adnosyl succinate synthase).
L'azathiopine inhibe la prolifration des lymphocytes T activs plus que des B activs en
induisant une dpltion en adnosine plutt qu'en guanosine.

L'Imurel est administr par voie orale en une prise quotidienne de 1 2 mg/kg (sans
dpasser 150mg/jour). Il peut tre utilis par voie intraveineuse la mme posologie. Son
limination implique une oxydation par la xanthine oxydase, inhibe par le Zyloric ce qui
explique le risque majeur de mylotoxicit en cas d'administration simultane de ces 2

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mdicaments. Sinon, cette limination se faisant par voie urinaire sous forme de mtabolites
inactifs, l'Imurel ne ncessite pas d'adaptation de posologie en cas d'insuffisance rnale.

Cet immunosuppresseur, largement utilis mais relativement peu puissant, a une toxicit
hpatique mais surtout mdullaire (leucopnie), ncessitant une surveillance des enzymes
hpatiques et une adaptation posologique selon la numration de la formule sanguine. La
mizoribine est un inhibiteur comptitif de l'IMPDH qui bloque la voie de synthse de novo
des bases puriques. Cet antibiotique d'origine fungique produit par Eupenicillium
brefaldianum, a t peu utilis en dehors du Japon.

Le mycophnolate mofetyl (MMF) (Cellcept) est un ester de l'acide mycophnolique


(MPA) initialement isol du genre Penicillium. Le MMF est transform en MPA. Le MPA
est un inhibiteur rversible, spcifique et non comptitif de l'IMPDH, enzyme cl de la
synthse de novo des purines, qui catabolyse la transformation d'inosine monophosphate
en guanosine monophosphate. Le MMF entrane une dpltion lymphocytaire en drivs
guanosine car les lymphocytes sont exclusivement dpendants de cette voie de synthse de
novo. De plus, le MMF inhibe prfrentiellement l'isoforme-2 de l'IMPDH exprim
slectivement dans les lymphocytes activs.

L'effet immunosuppressif repose donc sur un effet antiprolifratif (T mais aussi B) et


galement sur des proprits plus spcifiques : inhibition de la formation d'anticorps,
inhibition de la glycosylation des molcules d'adhrence et inhibition de la prolifration des
cellules musculaires lisses.

Le Cellcept est administr chez l'adulte par voie orale la dose de 2g par jour en deux
prises quel que soit le poids. La biodisponibilit est excellente (94 %) et le Cellcept est
hydrolys rapidement (moins de 30 minutes) et compltement en MPA. Sa demi-vie est
voisine de 16 heures. Le MPA est limin essentiellement (87 %) par voie urinaire, mais
aussi par voie biliaire sous forme de glucurono-conjugus inactifs. Le profil
pharmacocintique du Cellcept peut tre modifi par l'administration concomitante
d'antiacides ou de cholesteramine.

Les principaux effets secondaires sont digestifs (diarrhes, douleurs abdominales),


rgressant gnralement la rduction de la posologie, hpatiques et hmatologiques,
ncessitant une surveillance des enzymes hpatiques et de la numration de la formule
sanguine.

III.6.3 Antifoliques

Les antifoliques inhibent la synthse de la dihydrofolate rductase qui rgule la synthse de


l'ADN. Le mthotrexate, antagoniste de l'acide folique, est un puissant anitprolifratif T et

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B, utilis par voie intraveineuse dans les greffes de moelle osseuse et non utilis en
transplantation.

III.6.4 Alkylants

Les alkylants sont des drivs de moutardes azote qui se fixent par leur radical alcoyl sur
l'ADN et bloquent le cycle cellulaire en phase G2. Il existe un systme de rparation de
l'ADN qui s'oppose l'action des alkylants mais l'efficacit de ce systme est diminue dans
les cellules renouvellement rapide comme les lymphocytes activs. Le cyclophosphamide
(Endoxan) est un driv de la mechloramine avec un phosphamide cyclique. L'Endoxan
doit, pour tre actif, tre transform par le cytochrome P450 hpatique en mtabolites actifs
(4-ktocyclophosphamide et carboxyphosphamide) limins par voie urinaire. L'Endoxan
a une bonne biodisponibilit et est administr par voie orale la dose de 1 2,5 mg.kg1.j-1
en une prise matinale prcde et suivie d'absorption de boisson. Il peut aussi s'administrer
par voie intraveineuse sous forme de bolus mensuels de 10 15 mg/kg. Son action
antiprolifrative touche non seulement les lymphocytes T mais aussi les lymphocytes B et la
production d'anticorps. La leucopnie est l'effet secondaire le plus vident et est utilise en
pratique clinique pour adapter la posologie. D'autres effets secondaires peuvent s'observer :
intolrance digestive, alopcie, amnorrhe et cystite hmorragique qui peut tre prvenue
par une augmentation de la diurse et l'utilisation de mercaptothane sulfonate de sodium
(Uromitexan). Son utilisation est rare en transplantation en dehors de rares formes de rejet
vasculaire.

III.6.5 Les inhibiteurs de l'infiltration du greffon

Les inhibiteurs de l'infiltration du greffon sont actuellement peu utiliss en transplantation


d'organe. Des essais ont t mens avec des anticorps monoclonaux dirigs contre des
molcules d'adhrence, en particulier anti LFA-1 et anti VLA-4, mais surtout des rsultats
trs encourageants ont t observs avec une nouvelle molcule, le FTY 720. Il est possible
aussi que certains des effets observs avec les perfusions des corticodes (Solumdrol)
soient lis une diminution de l'infiltration du greffon, les corticodes pouvant diminuer
la fois la synthse de molcules d'adhrence et la synthse de chimiokines tout en favorisant
l'apoptose des lymphocytes ayant infiltr le greffon.

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III.6.6 Principes thrapeutiques

Les schmas sont extrmement divers selon les organes, l'ge, l'tat d'immunisation des
receveurs et les habitudes des quipes de transplantation. En France, beaucoup d'quipes
utilisent un traitement d'induction par anticorps lymphopniants (Thymoglobuline)
pendant la premire semaine de greffe. Une alternative pourrait tre l'utilisation d'anticorps
non lymphopniants (Simulect, Zenapax) chez les sujets gs et les non immuniss. Le
traitement immunosuppresseur repose par ailleurs sur une trithrapie associant un
anticalcineurinique (Noral ou Prograf), un antiprolifratif (Cellcept plutt qu'Imurel
actuellement) et un corticode (Solupred ou Cortancyl) dont la posologie quotidienne
initialement proche de 1 mg/kg est diminue en quelques semaines 0,15 mg/kg. Cette
trithrapie devient souvent une bithrapie dans le second semestre de la transplantation
(arrt des corticodes ou des antiprolifratifs selon les habitudes des quipes). Les pisodes
de rejets aigus sont gnralement traits par de fortes doses de Solumdrol par voie
intraveineuse (3 5 injections, dose suprieure 20 mg/kg). En cas d'chec, les anticorps
lymphopniants (Thymoglobuline, Lymphoglobuline, ou OKT3) sont utiliss.

IV COMPLICATIONS ET SURVEILLANCE
Les complications sont en partie communes tous les organes transplants (rejets
infections germes opportunistes et cancers) et en partie lies l'organe transplant. Aussi
nous prendrons type d'exemple celles observes en transplantation rnale, en les
individualisant selon trois priodes :

 l'hospitalisation,

 les quatre premiers mois,

 le long terme aprs le 4e mois.

IV.1 LHOSPITALISATION

Pendant la phase d'hospitalisation qui tend diminuer progressivement et qui dure environ
14 jours, cinq types de complications peuvent tre observes :

 chirurgicales : lies l'acte de greffe htrotopique ( en dehors du lieu habituel )


des vaisseaux du greffon sur les vaisseaux iliaques externes et la confection d'une
anastomose urtrovsicale. Les complications chirurgicales sont rares. Les plus
graves sont les thromboses vasculaires, artrielles ou veineuses qui surviennent
dans 1 3 % des cas et qui sont favorises par l'athromatose des vaisseaux du

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donneur et/ou du receveur et l'obsit du receveur. Elles se manifestent par une


anurie avec absence de vascularisation du greffon au Doppler ou l'artriographie
et gnralement imposent une transplantectomie. Les dsunions urtrovsicales ou
ncroses urtrales sont plus rares et peuvent tre prvenues par la mise en place
d'une sonde JJ dans les premires semaines de la greffe. Les lymphocles sont
frquentes mais rarement symptomatiques.

 immunologiques : Le rejet hyper aigu (cf. chapitre 2) est rare (moins de 1 %) et grave
puisque aboutissant la transplantectomie. L encore le Doppler ou l'artriographie
constatent l'absence de vascularisation du greffon. Le rejet aigu cellulaire (cf.
chapitre 2) est plus frquent mais le plus souvent prvenu par le traitement
immunosuppresseur. Cliniquement il est suspect aprs le 5e jour devant une
augmentation de la cratininmie (de plus de 20 %) par rapport au nadir (meilleur
cratininmie observe) ou devant une absence d'amlioration de la fonction rnale.
Il existe rarement des signes cliniques francs tels que fivre ou augmentation de
volume du greffon. Il est mis en vidence par l'tude histologique de la biopsie du
greffon selon une classification internationale (classification de Banff). Il est trait
par des bolus de Solumdrol (en gnral pendant 5 jours conscutifs) et par des
anticorps anti-lymphocytes T en cas de rsistance aux corticodes.

 rnales : la reprise de la fonction rnale est gnralement prcoce dans les heures qui
suivent la transplantation. Nanmoins les lsions d'ischmie-reperfusion du greffon,
lies la ranimation du donneur, au prlvement, la conservation et l'acte de
greffe, peuvent entraner des lsions de ncrose tubulaire pouvant aller jusqu'
l'anurie du greffon. Elles sont facilement diffrencies des thromboses vasculaires et
du rejet hyper-aigu par le Doppler qui montre une vascularisation de l'ensemble du
greffon avec gnralement des rsistances leves. Les consquences en sont un
retard de fonctionnement du greffon, dfini par la ncessit d'au moins une dialyse
dans la premire semaine post-greffe, observ dans environ 25 % des cas, ou une
reprise lente de la fonction du greffon, dfinie par une cratininmie non
spontanment infrieure 250 mol/l pendant la premire semaine. L'ge lev du
donneur (suprieur 60 ans) et une ischmie froide (temps entre la perfusion du
greffon par un liquide de conservation 4C lors du prlvement et la sortie du rein
du liquide de conservation 4C) suprieure 24 heures sont les principaux
facteurs de survenue de ncrose tubulaire.

 infectieuses : Il s'agit essentiellement d'infections nosocomiales (pneumopathies post-


intubation - bactries ou septicmies sur cathter - infections urinaires sur sonde JJ)
gnralement prvenues par une antibioprophylaxie peropratoire et une hygine
rigoureuse.

 cardiaques : La transplantation d'un rein augmente brutalement le dbit cardiaque de


25 %. De plus, en cas de retard de fonctionnement du greffon dans les premiers

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jours il existe une inflation hydrosode. Aussi la survenue de complications


cardiaques et/ou coronariennes n'est pas rare. Elle est prvenue par un bilan pr-
greffe prcis la recherche d'une atteinte coronarienne (ventuellement corrige) ou
cardiaque (fraction de raccourcissement infrieure 30 %).

IV.2 LES QUATRE PREMIERS MOIS

Les quatre premiers mois sont marqus essentiellement :

 soit par la survenue d'un pisode de rejet cellulaire aigu,

 soit par la survenue d'une infection germes opportunistes lie l'immunodficit


essentiellement T.

 le rejet aigu : (cf. chapitre 5.1.2. et chapitre 2 prcdents) prsente un pic de


frquence dans le premier mois et s'observe rarement aprs le 4e mois en
dehors d'une non compliance du traitement immunosuppresseur. La
frquence est actuellement rare (moins de 20 % voire moins de 10 % avec
certains protocoles immunosuppresseurs). Il est ncessaire de le prvenir
dans la mesure du possible car son existence est un des principaux facteurs
de survenue du rejet chronique. Son diagnostic impose de frquents contrles
de la fonction rnale en consultations (1 2 fois par semaine).

 les infections opportunistes : Deux types d'infections sont majeures. La


premire est l'infection Pneumocystis carini, qui induit une pneumopathie
interstitielle hypoxmiante. Elle est actuellement prvenue par
l'administration de Bactrim, 1 comprim par jour pendant les 4 premiers
mois, ce qui a aussi l'avantage de prvenir la survenue d'infection
toxoplasme, nocardia et la majorit des infections urinaires. La seconde est
l'infection cytomgalovirus (CMV). Le risque de survenue de primo-
infection est trs important (70 %) lorsque la srologie du donneur est
positive et celle du receveur ngative. Le risque de rinfection ou de
ractivation est moindre (20 30 %) lorsque la srologie pr-greffe du
receveur est positive. La survenue d'une infection sanguine CMV est
recherche systmatiquement par la pratique hebdomadaire d'une
antignmie (marquage par immunofluorescence des leucocytes infects
l'aide d'un anticorps monoclonal anti pp 65 du CMV) ou d'une PCR, partir
de la 3e semaine jusqu'en gnral la fin du 4e mois. L'infection CMV peut
prendre 3 formes :

 1. infection asymptomatique mise en vidence par une antignmie


positive

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 2. syndrome viral CMV caractris par une fivre suprieure 38C


pendant au moins deux jours conscutifs et l'association d'au moins un des
signes suivants : fatigue, sensation de malaise, augmentation des
transaminases (x 2), leucopnie inexplique (moins de 3000/mm3),
thrombopnie (moins de 100 000/mm3).

 3. maladie CMV avec atteinte tissulaire gnralement respiratoire sous


forme de pneumopathie interstitielle ou digestive sous l'aspect d'une
sophagite, d'une gastrite ou d'une colite. Dans ce cas le CMV est mis en
vidence au niveau du lavage broncho-alvolaire ou de la biopsie
digestive. Le traitement peut tre prventif, premptif ou curatif. L'attitude
adopte par la plupart des quipes est d'utiliser un traitement prventif
chez les patients receveurs srongatifs d'un donneur sropositif
(Donneur+/Receveur), et dans les autres cas un traitement premptif lors
de la positivation de l'antignmie, mme si l'infection reste
asymptomatique. Le traitement prventif est donn per os, faisant appel au
gancyclovir (Cymevan 3 g/j) ou au valacyclovir (Zelitrex 6 8 g/j) La
posologie est adapte la fonction rnale. Il est administr ds la greffe et
poursuivi au moins jusqu' la fin du quatrime mois. Le traitement
premptif ou curatif repose sur l'administration intraveineuse de
Cymevan en perfusion de 5 mg/kg toutes les 12 heures pendant au
moins 14 jours en vrifiant l'efficacit du traitement sur la ngativation de
l'antignmie.

IV.3 LE LONG TERME

Le long terme est marqu avant tout par cinq problmes :

 immunologiques : la survenue de rejet chronique est la consquence inluctable de


toute transplantation d'organe en l'absence de tolrance de la voie indirecte (cf
chapitre II). Elle est marque par une dgradation progressive de la fonction rnale
associe une protinurie et une hypertension artrielle. Les lsions histologiques,
associant fibrose interstitielle et vasculopathie des artres de moyen calibre du
greffon avec rtrcissement progressif de la lumire du vaisseau par paississement
des parois et en particulier de l'intima, sont difficiles diffrencier de celles
entranes par les immunosuppresseurs nphrotoxiques comme les anti-
calcineuriniques. Le traitement, mal codifi, consiste privilgier l'utilisation
d'immunosuppresseurs non nphrotoxiques (Cellcept) associs un traitement

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symptomatique de l'hypertension et de la protinurie, en particulier par les


inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

 infectieux : les infections sont plus frquentes chez les transplants rnaux que dans
la population gnrale. Elles sont de deux ordres :

 bactriennes : Dans ce cas il s'agit essentiellement d'infections urinaires


rcidivantes, avec souvent survenue de pylonphrite, faisant rechercher un
reflux vsico-urtral, ou de pneumopathies qui, lorsqu'elles sont
rcidivantes, font rechercher un dficit en anticorps favoris par le traitement
immunosuppresseur prolong.

 virales : dans ce cas il ne s'agit pas d'infections germes viraux habituels


(virus de la grippe - rhinovirus) dont la frquence et la gravit ne semblent
pas plus importantes chez les transplants mais, ou bien de ractivation de
virus des hpatites B ou C lorsque les patients taient porteurs de ce virus
(situation de 10 15 % des transplants actuellement en France), ou bien
d'infections papovavirus, soit papillomavirus responsables de verrues qui
peuvent tre multiples ou de condolymatoses anognitales qui peuvent tre
gnantes, soit polyomavirus (infection virus BK ou JC) qui surviennent
dans 1 3 % des cas sous forme de nphropathie interstitielle avec
dgradation de la fonction rnale.

 syndromes lymphoprolifratifs et cancers sont les tmoins du dficit immunitaire li


l'immunosuppression chronique.

 les syndromes lymphoprolifratifs surviennent dans 1 % des cas (un peu plus
en transplantation cardiaque). Il s'agit gnralement d'une prolifration de
lymphocytes B lie au virus d'Epstein Barr pouvant toucher le greffon mais
aussi les ganglions et d'autres organes (poumon, foie, cerveau). Le
traitement repose sur la diminution, voire l'arrt du traitement
immunosuppresseur, ce qui suffit dans grand nombre de cas faire
disparatre le syndrome lymphoprolifratif, associ ventuellement la
chirurgie, l'immunothrapie (utilisation d'anticorps monoclonaux anti-
lymphocytes B ou anti IL-6 ou rinjection de lymphocytes T cytotoxiques
spcifiques de l'EBV gnrs ex vivo) ou la chimiothrapie.

 les sarcomes de KAPOSI s'observent aussi avec une frquence plus grande
chez les transplants rnaux et sont lis au virus HHV8.

 les cancers sont essentiellement viro-induits, en premier lieu les cancers


cutans dont la frquence progressivement croissante dans la deuxime
dcennie de la transplantation impose d'une part une prvention solaire
rigoureuse mais aussi une surveillance annuelle de la peau et, en cas de

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rcidive d'pithliomas spinocellulaires, la diminution de


l'immunosuppression.

 les complications cardio-vasculaires sont frquentes en raison de l'ge souvent lev


des patients transplants, de l'existence d'une maladie ayant conduit l'insuffisance
rnale, de parfois plusieurs annes de dialyse avant la greffe, mais aussi de l'action
nfaste de certains mdicaments immunosuppresseurs qui favorisent la survenue
d'hypertension, de troubles lipidiques (corticodes, anticalcineuriniques) et de
troubles glucidiques (corticodes, Prograf). Les transplants doivent tre
considrs comme des patients risque cardio-vasculaire lev et faire l'objet d'un
traitement spcifique : sevrage tabagique absolu, contrle du poids et de l'quilibre
glucidique, contrle de l'hypertension artrielle prsente chez environ 80 % d'entre
eux, correction des troubles lipidiques en particulier par l'utilisation de statines.

 rcidive de maladie rnale : certaines maladies rnales ayant conduit l'insuffisance


rnale terminale peuvent rcidiver sur le greffon et en dtriorer la fonction,
rarement de faon prcoce et aigu (certaines formes de syndrome hmolytique et
urmique, de hyalinose segmentaire et focale ou de cryoglobulinmie) entranant
alors gnralement la perte du greffon mais le plus souvent de faon chronique et
insidieuse (glomrulopathie membranoprolifrative, nphropathie IgA,
glomrulonphrite extramembraneuse). Il est noter que ces affections, dont les
rcidives sont imprvisibles et d'volution lente, ne reprsentant pas des contre-
indications la transplantation. Il en est de mme des nphropathies lupiques dont
l'volution, sauf s'il existe au moment de la transplantation des anticorps
anticardiolipides qui favorisent la survenue de thrombose vasculaire, n'est pas
diffrente des autres causes d'insuffisance rnale terminale.

V ASPECTS ETHIQUES ET LEGAUX


Les problmes se posent essentiellement trois niveaux :

 dcision d'inscription d'un patient sur une liste d'attente,

 prlvement d'organe,

 dcision d'attribution d'un greffon un patient en liste d'attente.

V.1 DECISION D'INSCRIPTION D'UN PATIENT SUR UNE LISTE D'ATTENTE

La meilleure qualit de vie et une esprance de vie suprieure moyen terme, mme chez
les patients gs, font que le principal souhait des insuffisants rnaux dialyss est d'tre

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transplants. Ce souhait pourrait tre bnfique la socit en termes d'conomie de sant,


un patient transplant cotant en moyenne sur 3 4 ans 3 fois moins cher qu'un patient
hmodialys (environ 300 000 F la premire anne, 50 000 F les annes suivantes).
Malheureusement la pnurie d'organes incite inscrire les patients qui tireront le meilleur
bnfice d'une transplantation. L'inscription sera contre indique chez :

 les patients trop gs en sachant que l'ge physiologique n'est pas toujours en
rapport avec l'ge civil et que l'ge limite est difficile dfinir. Nanmoins il est
fix pour la majorit des quipes entre 65 et 70 ans.

 les patients ayant des antcdents de cancer autres qu'un cancer cutan. En effet, le
risque de rcidive brutale et incontrlable est major par le traitement
immunosuppresseur que ncessite la greffe et la plupart des quipes n'inscrivent
que des patients guris de leur cancer depuis au moins trois ans.

 les patients risque cardio-vasculaire majeur, surtout lorsqu'ils cumulent les


facteurs de risque (diabte, obsit, tabagisme, antcdents coronariens). En effet
le risque de dcs dans la premire anne, globalement statistiquement faible
(moins de 1 %) devient chez eux beaucoup plus lev.

 les patients atteints d'infections virales chroniques peu ou pas accessibles aux
antiviraux actuels, comme l'infection par les virus de l'hpatite B ou C, posent aussi
des problmes thiques d'inscription, surtout s'il s'agit de sujets jeunes. En effet ces
infections ne constituent pas une relle contre-indication dans la mesure o le
pronostic de la transplantation court ou moyen terme n'est pas diffrent de celui
des autres patients. Nanmoins le traitement immunosuppresseur chronique tend
favoriser la rplication virale, l'aggravation long terme des lsions hpatiques et la
survenue de manifestations extra hpatiques (glomrulonphrite
membranoprolifrative en cas d'infection par le virus de l'hpatite C). Aussi aura-t-
on tendance prconiser, chez tout insuffisant rnal dont la PCR vis vis du virus C
est positive, un traitement anti viral avant la greffe (car contre indiqu aprs la
greffe) mme si son efficacit en reste actuellement insuffisante (environ 20 40 %
des patients ngativent la PCR avec l'interfron mais la moiti rechutent l'arrt du
traitement).

Aussi l'inscription sur une liste d'attente fait souvent appel la confrontation des points de
vue des diffrents acteurs de l'quipe de transplantation (mdecins, chirurgiens,
anesthsistes) ainsi que celui des mdecins nphrologues qui le suivent en dialyse, du
mdecin traitant et bien sr du patient qui sera averti des risques qu'il encourt. Une fois la
dcision d'inscription prise, le patient rsidant en France et couvert par la scurit sociale
sera inscrit sur une liste gre par l'tablissement Franais des Greffes et mise jour
constamment. Seuls les patients inscrits sur cette liste pourront bnficier un jour d'un
greffon.

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V.2 LE PRELEVEMENT D'ORGANES

Les conditions du prlvement sont rgies par la loi biothique. Il se fait essentiellement sur
une personne dcde de mort encphalique mais dans certaines conditions, en particulier
quand il s'agit d'un organe double comme le rein, il peut se faire sur un donneur vivant.

 Le prlvement d'organes chez le patient en mort encphalique reprsente la grande


majorit des organes prlevs en France. Il s'agit le plus souvent de prlvements
multi-organes (970 prlvements en France ont t effectus en 1999). Les morts
encphaliques reprsentent une situation rare (1 3 % des dcs en France). Les
principales causes en sont les accidents de la voie publique, les accidents vasculaires
crbraux (40 50 % chacun) et les anoxies. Tout mdecin en charge d'un patient en
mort encphalique doit envisager la possibilit d'un prlvement par l'intermdiaire
d'un coordinateur de prlvement (souvent une infirmire) et s'assurer de trois
conditions :

 1/ L'absence de refus de prlvement de la part du dfunt par consultation


du registre national informatis des refus et des papiers personnels
(recherche d'une ventuelle carte de donneur), mais surtout en demandant le
tmoignage de ses proches. En effet d'aprs la loi dite de consentement
prsum , toute personne biothique dcde est suppose consentante au
prlvement de ses organes sauf si elle s'est dclare oppose. Le mdecin
doit tout mettre en uvre pour recueillir l'avis du dfunt auprs de ses
proches. Malheureusement la plupart des patients dcds n'ont pas exprim
leur avis, soit par crit, soit oralement, auprs de leurs proches et c'est donc
souvent la dcision de ceux-ci et non pas celle du dfunt qui sera finalement
prise en compte. Ceci explique en partie la frquence des refus observs
(dans environ un tiers des cas alors que dans les sondages d'opinion seuls 10
15 % des franais sont opposs ce qu'on prlve leur organes aprs leur
mort).

 2/ L'absence de contre-indication mdicale au prlvement lie au risque de


transmission d'une maladie infectieuse (HIV, hpatite B et C) ou de cancer.
Aussi avant le prlvement sont effectues des srologies, une analyse des
antcdents mdicaux, un examen clinique et chographique complet la
recherche d'une tumeur.

 3/ L'analyse de la faisabilit du ou des prlvements par une analyse des


antcdents et de la fonction des organes prlevables. Lorsque la dcision de
prlvement est prise, d'autres examens sont effectus (groupe sanguin,

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groupes HLA, A, B et DR) afin de permettre l'attribution du ou des


greffons. L'anonymat du donneur est bien entendu strictement respect.

 Le prlvement d'organes chez le donneur vivant peut tre envisag uniquement chez les
majeurs gntiquement proches du receveur (pre ou mre, frre ou sur, fils ou
fille) selon la loi franaise actuellement, alors que d'autres pays autorisent le don
entre poux si la compatibilit tissulaire est bonne. Ils peuvent tre effectus en cas
d'organe double (reins voire poumons) ou qui peut rgnrer lorsqu'une partie en a
t prleve (foie). En France, 77 transplantations rnales et 23 hpatiques ont t
effectues en 1999 partir d'organes prlevs chez un donneur vivant. Le
prlvement n'est effectu que lorsque l'organe prlev est indemne de maladie et
ne risque pas de transmettre de maladie infectieuse (HIV, hpatite B, hpatite C)
ou de cancer. Il faut bien sr s'assurer que le prlvement de cet organe ne lsera
pas ou du moins lsera le moins possible la sant du donneur dans la mesure ou
tout prlvement est grev d'une certaine mortalit (considre comme trs faible en
cas de prlvement d'un rein : infrieure 1/10 000) et surtout d'une certaine
morbidit (complications postopratoires). Enfin le consentement du donneur doit
tre recueilli auprs du Tribunal de Grande Instance. Le prlvement chez le
donneur vivant tait trs rare en France contrairement d'autres pays (Pays
scandinaves - USA, o il reprsente 30 50 % des prlvements). Il risque de se
dvelopper dans les annes venir en raison de la pnurie d'organes, mais aussi des
excellents rsultats observs long terme car les organes prlevs sont souvent
d'une excellente qualit fonctionnelle et sont greffs immdiatement avec un temps
d'ischmie froide trs court.

V.3 DECISION D'ATTRIBUTION D'UN GREFFON A UN PATIENT EN LISTE


D'ATTENTE

Cette dcision, mdicale, se fait selon un certain nombre de critres tenant compte des
groupes sanguins (identit entre donneur et receveur), des groupes HLA, des antcdents
du donneur et du receveur, des circonstances du prlvement, de la morphologie du
donneur et du receveur, de la dure d'attente sur la liste, mais aussi de l'ge du donneur et
du receveur de faon apparier le mieux possible organe et receveur. Ces critres sont
dfinis a priori par chaque quipe et les conditions d'attribution des greffons sont
rapportes dans le Journal Officiel. Des priorits ont t dgages pour favoriser l'attribution
d'organes aux enfants de moins de 16 ans, aux hyper immuniss (anticorps anti-HLA contre
plus de 75 % du panel), aux receveurs ayant une parfaite identit HLA avec le donneur, et
pour certains organes aux patients pour qui la notion d'urgence de greffe est vitale (foie en
cas d'hpatite fulminante par exemple).

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VI BIBLIOGRAPHIE
Watier H, Lebranchu Y. Rle de l'endothlium dans le trafic leucocytaire. La revue du
Praticien. 1997 ; 47 (20) : 2245-2250.

Le prlvement et la greffe. La Revue du Praticien, numro spcial. 1997, supplment n18.

tablissement Franais des Greffes (EFG). Rapport d'activit et bilan des activits de prlvement
et de greffe en France en 1999.

VII ANNEXES

BIBLIOGRAPHIE
 Le prlvement et la greffe. La Revue du Praticien, numro spcial. 1997, supplment
n18.

 tablissement Franais des Greffes (EFG). : Rapport d'activit et bilan des activits de
prlvement et de greffe en France en 1999.

 Watier H, Lebranchu Y. : Rle de l'endothlium dans le trafic leucocytaire. La revue


du Praticien. 1997 ; 47 (20) : 2245-2250.

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